BRPI0414780B1 - composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para preparar um composto - Google Patents

Abstract

"composto, uso do mesmo , composição farmacêutica, e, métodos para a terapia da dor em um animal de sangue quente, e para preparar um composto". compostos da fórmula (i) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, e r^ 4^ são como definidos no relatório descritivo assim como os sais e as composições farmacêuticas incluindo os compostos são preparados. eles são úteis na terapia, em particular no controle da dor.

Description

(54) Título: COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO (51) lnt.CI.: C07D 235/08; C07D 405/06; A61K 31/4184; A61P 25/00 (30) Prioridade Unionista: 26/09/2003 SE 0302573-1 (73) Titular(es): ASTRAZENECA AB (72) Inventor(es): ZIPING LIU; DANIEL PAGÈ; CHRISTOPHER WALPOLE; HUA YANG (85) Data do Início da Fase Nacional: 24/03/2006 “COMPOSTO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO”

FUNDAMENTOS PA INVENÇÃO

1. Campo da invenção

A invenção diz respeito aos compostos terapêuticos, composições farmacêuticas contendo estes compostos, seus processos de fabricação e seus usos. Particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos que podem ser eficazes em tratar a dor, câncer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, coréia de Huntington, doença de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, distúrbios gastrointestinais e/ou distúrbios cardiovasculares.

2. Debate da Tecnologia Relevante

O controle da dor foi um campo importante de estudo durante muitos anos. Foi bem conhecido que os ligandos do receptor de canabinóide (por exemplo, receptor de CB_b receptor de CB₂) incluindo os agonistas, antagonistas e agonistas inversos produzem o alívio da dor em uma variedade de modelos animais por interação com os receptores de CBi e/ou CB₂. No geral, os receptores de CBi estão localizados predominantemente no sistema nervoso central, ao passo que os receptores de CB₂ estão localizados principalmente na periferia e são principalmente restritos às células e tecidos derivados do sistema imune.

Embora os agonistas do receptor de CB_b tais como (Δ⁹tetraidrocanabinol (A⁹-THC) e anadamida, sejam úteis nos modelos de antinocicepção em animais, eles tendem a exercer efeitos colaterais no SNC indesejados, por exemplo, efeitos colaterais psicoativos, o potencial de abuso, dependência e tolerância à droga, etc. Estes efeitos colaterais indesejados são conhecidos ser mediados pelos receptores de CB! localizados no SNC. Existem linhas de evidência, entretanto, que sugerem que os agonistas de CBi que agem nos sítios periféricos ou com exposição do SNC limitada podem manejar a dor em seres humanos ou animais com perfil global in vivo muito melhorado.

Portanto, existe uma necessidade para novos ligandos do receptor de CBj tais como os agonistas que podem ser úteis em manejar a dor ou tratar outros sintomas ou doenças relacionados com efeitos colaterais no SNC indesejáveis reduzidos ou mínimos.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO

A presente invenção fornece os ligandos do receptor de CBi que podem ser úteis no tratamento da dor e/ou outros sintomas ou doenças relacionados.

A menos que de outro modo especificado dentro deste relatório descritivo, a nomenclatura usada neste relatório descritivo no geral segue os exemplos e regras determinados na Nomenclature of Organic Chemistry, Seções A, B, C, D, E, F, e H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que é incorporada por referências aqui para seus nomes de estrutura química exemplares e regras em nomear as estruturas químicas.

“Receptores de CBi/CB₂” significam os receptores de CBi e/ou CB₂.

O termo “C_m__n” ou “grupo C_m„_n” usado sozinho ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo que tenha m a n átomos de carbono.

O termo “hidrocarboneto” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a qualquer estrutura que compreende apenas átomos de carbono e hidrogênio de até 14 átomos de carbono. O termo “radical hidrocarboneto’' ou “hidrocarbila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a qualquer estrutura como um resultado da remoção de um ou mais hidrogênios de um hidrocarboneto.

O termo “alquila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se aos radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalentes que compreendem 1 a cerca de 12 átomos de carbono. A menos

que de outro modo especificado, “alquila” no geral inclui tanto o alquila saturado quanto o alquila insaturado.

O termo “alquileno” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se aos radicais hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada bi vai entes que compreendem 1 a cerca de 12 átomos de carbono, que servem para ligar duas estruturas juntas.

O termo “alquenila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que compreende pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono.

O termo “alquinila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que compreende pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono.

O termo “cicloalquila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente que compreende pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono. “Cicloalquila” inclui tanto as estruturas de hidrocarboneto monocíclicas quanto as multicíclicas. A estrutura de hidrocarboneto multicíclica inclui os anéis não fundidos, fundidos e ligados em ponte.

O termo “cicloalquenila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que compreende pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono. “Cicloalquenila” inclui tanto as estruturas de hidrocarboneto monocíclicas quanto as multicíclicas. A estrutura de hidrocarboneto multicíclica inclui os anéis não fundidos, fundidos e ligados em ponte.

O termo “cicloalquinila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que compreende cerca de 7 até cerca de 12 átomos de carbono.

O termo “arila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados) e que compreende 5 até cerca de 14 átomos de carbono, em que o radical está localizado em um carbono do anel aromático.

O termo “grupo não aromático” ou “não aromático” usado sozinho, como um sufixo ou como prefixo, refere-se a um grupo ou radical químico que não contém um anel tendo caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados).

O termo “arileno” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto bivalente tendo um ou mais anéis de carbono poliinsaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados) e que compreende 5 até cerca de 14 átomos de carbono, que serve para ligar as duas estruturas juntas.

O termo “heterociclo” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de, O, P e S, como uma parte da estrutura de anel e que inclui pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel(éis). O heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais ligações duplas, e o heterociclo pode conter mais do que um anel. Quando um heterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. No geral, os anéis fundidos referem-se a pelo menos dois anéis que compartilham dois átomos entre si. O heterociclo pode ter caráter aromático ou pode não ter caráter aromático.

O termo “heteroalquila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical formado como um resultado da substituição de um ou mais átomo de carbono de um alquila com um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, P e S.

O termo “heteroaromático” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multi valentes, independentemente selecionados de N, O, P e S, como uma parte da estrutura de anel e incluindo pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel(éis), em que a estrutura ou molécula contendo anel tem um caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocados).

O termo “grupo heterocíclico”, “porção heterocíclica”, “heterocíclico,” ou “heterociclo” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical derivado de um heterociclo pela remoção de um ou mais hidrogênios deste.

O termo “heterociclila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical derivado de um heterociclo pela remoção de pelo menos um hidrocarboneto de um carbono de um anel do heterociclo.

O termo “heterociclileno” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical bivalente derivado de um heterociclo pela remoção de dois hidrogênios deste, que serve para ligar as duas estruturas juntas.

O termo “heteroarila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclila tendo caráter aromático, em que o radical do heterociclila está localizado em um carbono de um anel aromático do heterociclila. Um heteroarila pode conter os tanto os anéis aromáticos quanto os não aromáticos neste. Estes anéis podem ser fundidos ou de outro modo ligados juntos.

O termo “heterocicloalquila” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclila que não tem caráter aromático.

O termo “heteroarileno” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclileno tendo caráter aromático.

O termo “heterocicloalquileno” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclileno que não tem caráter aromático.

O termo “de seis membros” usado como um prefixo refere-se a um grupo que tenha um anel que contém seis átomos no anel.

O termo “de cinco membros” usado como um prefixo refere-se a um grupo que tenha um anel que contém cinco átomos no anel.

Um heteroarila de anel de cinco membros é um heteroarila com um anel tendo cinco átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de N, O e S.

Os heteroarilas de anel de cinco membros exemplares são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4tiadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila.

Um heteroarila de anel de seis membros é um heteroarila com um anel tendo seis átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de N, O e S.

Os heteroarilas de anel de seis membros exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.

O termo “substituído” usado como um prefixo refere-se a uma estrutura, molécula ou grupo, em que um ou mais hidrogênios são substituídos com um ou mais grupos hidrocarbonetos Cm₂, ou um ou mais grupos químicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, S, F, Cl, Br, I, e P. Os grupos químicos exemplares contendo um ou mais heteroátomos incluem heterociclila, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, C(=O)R, -C(O)0H, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(-O)NR₂, -NRC(=O)R, oxo(-O), imino(=NR), tio(=S), e oximino(=N-OR), em que cada “R” é um hidrocarbila Ci_₂. Por exemplo, o fenila substituído pode referir-se a nitrofenila, piridilfenila, metoxifenila, clorofenila, aminofenila, etc., em que os grupos nitro, piridila, metóxi, cloro, e amino podem substituir qualquer hidrocarboneto adequado no anel fenílico.

O termo “substituído” usado como um sufixo de uma primeira estrutura, molécula ou grupo, seguido por um ou mais nomes de grupos químicos refere-se a uma segunda estrutura, molécula ou grupo, que é um resultado da substituição de um ou mais hidrogênios da primeira estrutura, molécula ou grupo com um ou mais grupos químicos nomeados. Por exemplo, um “fenila substituído por nitro” refere-se a nitrofenila.

O termo “opcionalmente substituído” refere-se a ambos os grupos, estruturas, ou moléculas que são substituídos e àqueles que não são substituídos.

O heterociclo inclui, por exemplo, os heterociclos monocíclicos tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2,3-diidrofurano, 2,5-diidrofurano tetraidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetraidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-diidropirano, tetraidropirano, 1,4-diidropiridina, 1,4dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepina homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-diidro-l,3-dioxepina, e óxido de hexametileno.

Além disso, o heterociclo inclui os heterociclos aromáticos, por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, e 1,3,4-oxadiazol.

Adicionalmente, o heterociclo abrange os heterociclos policíclicos, por exemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, diidrocumarina, benzofurano, 2,3-diidrobenzofarano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, ísoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, qumoxalina, quinazolina, cmolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, benzimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, e quinolizidina.

Além dos heterociclos policíclicos descritos acima, o heterociclo inclui os heterociclos policíclicos em que a fusão de anel entre dois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Os exemplos de tais heterociclos ligados em ponte incluem quinuclidina, diazabiciclo [2,2,1]heptano e 7-oxabiciclo[2,2,l]heptano.

O heterociclila inclui, por exemplo, os heterociclilas monocíclicos, tais como: aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, dioxolanila, sulfolanila, 2,3 -diidrofuranila, 2,5 -diidrofuranila, tetraidrofuranila, tiofanila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidro-piridiniIa, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, 2,3diidropiranila, tetraidropiranila, 1,4-diidropiridinila, 1,4-dioxanila, 1,3dioxanila, dioxanila, homopiperidinila, 2,3,4,7-tetraidro-1 H-azepinila, homopiperazinila, 1,3-dioxepanila, 4,7-diidro-l,3-dioxepinila, e hexametileno oxidila.

Além disso, o heterociclila inclui os heterociclilas aromáticos ou heteroarila, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, furazanila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila.

Adicionalmente, a heterociclila abrange as heterociclilas policíclicas (incluindo tanto as aromáticas quanto as não aromáticas), por exemplo, indolila, indolinila, isoindolinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, 1,4-benzodioxanila, cumarinaíla, diidrocumarinaíla, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, isobenzofuranila, cromenila, cromanoíla, isocromanoíla, xantenila, fenoxatiinaíla, tiantrenila, indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, fenantridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 1,2benzisoxazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirolizidinila, e quinolizidinila.

Além das heterociclilas policíclicas descritas acima, a heterociclila inclui as heterociclilas policíclicas em que a fusão do anel entre dois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Os exemplos de tais heterociclilas ligadas em ponte incluem quinuclidinila, diazabiciclo [2,2,l]heptila; e 7-oxabiciclo[2,2,l]heptila.

O termo “alcóxi” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se aos radicais no geral da fórmula -O-R, em que -R é selecionado de um radical hidrocarboneto. O alcóxi exemplar inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi, e propargilóxi.

O termo “arilóxi” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se aos radicais no geral da fórmula -Ο-Ar, em que -Ar é um arila.

O termo “heteroarilóxi” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se aos radicais no geral da fórmula -O-Ar’, em que -Ar’ é um heteroarila.

O termo “amina” ou “amino” usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se aos radicais no geral da fórmula -NRR\ em que R e R’ são independentemente selecionados de hidrocarboneto ou de um radical hidrocarboneto:

O “acila” usado sozinho, como um prefixo ou sufixo, significa -C(=O)-R, em que -R é um hidrocarbila, hidrocarboneto, amino ou alcóxi opcionalmente substituídos. Os grupos acila incluem, por exemplo, acetila, propionila, benzoíla, fenil acetila, carboetóxi, e dimetilcarbamoíla.

O halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

“Halogenado”, usado como um prefixo de um grupo, significa que um ou mais hidrogênios no grupo são substituídos com um ou mais halogênios.

“RT” ou “rt” significam temperatura ambiente.

Um primeiro grupo do anel sendo “fundido” com um segundo grupo do anel significa que o primeiro anel e o segundo anel compartilham pelo menos dois átomos entre si.

“Ligação”, “ligado”, ou “ligando”, a menos que de outro modo especificado, significa covalentemente ligado ou unido.

Quando um primeiro grupo, estrutura, ou átomo está “diretamente conectado” a um segundo grupo, estrutura ou átomo, pelo menos um átomo do primeiro grupo, estrutura ou átomo forma uma ligação química com pelo menos um átomo do segundo grupo, estrutura ou átomo.

“Carbono saturado” significa um átomo de carbono em uma estrutura, molécula ou grupo em que todas as ligações conectadas a este átomo de carbono são ligações simples. Em outras palavras, não existe nenhuma ligação dupla ou tripla conectada a este átomo de carbono e este átomo de carbono no geral adota uma hibridização orbital atômica sp³.

“Carbono insaturado” significa um átomo de carbono em uma estrutura, molécula ou grupo em que pelo menos uma ligação conectada a este átomo de carbono não é uma ligação simples. Em outras palavras, existe pelo menos uma ligação dupla ou tripla conectada a este átomo de carbono e este átomo de carbono no geral adota uma hibridização orbital atômica sp ou sp².

Em um aspecto, uma forma de realização da invenção fornece um composto da Fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável deste, diastereómeros, enantiômeros, ou misturas destes:

I >15 em que

R¹ é selecionado de alquila Cwo, alquenila C2_io, alquinila C2. ,0, lÚIÚN-alquila Ci.s, R^sO-alquila Cw, R⁵C(=O)N(-R6)-alquila Cw, R⁵R⁶NS(=O)2-alquila C,.₆, R⁵CS(=O)2N(-R⁶)-alquila Cw, R⁵R^SNC(=O)N(R⁷)-alquila CiR⁵R⁶NS(=O)2N(R⁷)-alquila C|_6, arila C^io-alquila Ci.g, arila C₆-io-C(=0)-alquila Ci_₆, cicloalquila C₃,io-alquila Ci_₆, cicloalquenila C₄.₈~ alquila C[_₆, heterociclila C₃.₆-alquila C_h6, heterociclila C₃__ó-C(=O)-alquila Ci. ₆, hidrocarbilamino Cwo, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)2-, R⁵CS(=O)2N(-R⁶)-, R⁵R^óNC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R^óNS(=O)2N(R⁷)-, arila C6__I0, arila Cô.io-C(=0)-, cicloalquila C₃.i₀, cicloalquenila C₄._s, heterociclila C₃.₆ e heterociclila C₃.₆-C(=O)-; em que os ditos alquila Ci_io, alquenila C₂_io, alquinila C₂.i₀, arila C₆.i₀-alquila Cw, arila C₆-io-C(=0)-alquila Ci_₆, cicloalquila C₃qo-alquila Ci.₆, cicloalquenila C₄.₈-alquila Ci_₆, heterociclila C₃_ 6-alquila Ομ₆, heterociclila C3.₆-C(=O)-alquila Ci_6, hidrocarbilamino Cm₀, arila Có-io, arila C6q₀-C(=O)-, cicloalquila C₃_io, cicloalquenila C₄_₈, heterociclila C₃,₆ ou heterociclila C₃.₆-C(=O)- usados na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

R² é selecionado de alquila Cmo, alquenila C2.io> alquinila C2. 10) cicloalquila C3.10, cicloalquila C3-i0-alquila C[_6, cicloalquenila C^g-alquila heterocicloalquila C3-ó-alquila Ct^, cicloalquenila C4-8, R⁵R⁶N-, heteroarila C3.5, arila C6-io e heterocicloalquila C₃_₆, em que os ditos alquila Cmo, alquenila C₂.i₀, alquinila C₂-io, cicloalquila C₃.₈, cicloalquila C₃_₈-alquila Ci.₆, cicloalquenila C₄-s-alquila Ci.₆, heterocicloalquila C₃_₆-alquila Ci_₆, cicloalquenila C₄.₈, heteroarila C₃_₅, arila C_ó.i₀ ou heterocicloalquila C₃.₆ usados na definição de R² são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

em que R⁵, R⁶ e R⁷ são independentemente selecionados de -H, alquila Ci_₆, alquenila C₂„₆, alquinila C₂_₆, e um grupo Ci.₆ bivalente que junto com um outro R⁵, R^ó ou R⁷ bivalente forma uma porção de um anel;

R³ é selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C₂_i₀, alquinila C₂_io, cicloalquila C₃_io₅ cicloalquila C3.₁₀-alquila Ci.₆, cicloalquenila C₄_₈alquila Ci._ó, heterocicloalquila C₃_6,

M a >_e ^RV opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila Cm, halogênio, amino e alcóxi Ci_₆; cada um de R^s e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2.i0, alquinila C2-10, cicloalquila C3.[0, cicloalquila C3.i0-alquila Cm, heterociclila C3.6, arila Có_to, heterociclila C3_6-alquila Cm, arila C6_i0-alquila Cm, e um grupo C)_6 bivalente que junto com um outro grupo bivalente selecionado de R⁸ e R⁹ forma uma porção de um anel, em que os ditos alquila Cmo, alquenila C2-io, alquinila C₂-io, cicloalquila C₃_₁₀, cicloalquila C₃-io-alquila Cm, heterociclila C₃.₆, arila C_Ó__IO, heterociclila C₃._ó-alquila Cm, arila C<M₀-alquila Ci.₆, ou grupo Ci_6 bivalente são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶; e

R⁴ é selecionado de -H, alquila Cm o, alquenila C₂-io, alquinila C₂-io, cicloalquila C₃_i₀, cicloalquila C₃.io-alquila Cm, e cicloalquenila C₄_8alquila Cm·

Uma outra forma de realização da invenção fornece compostos da Fórmula I, em que R^l é selecionado de alquila Cm, alquenila C₂-e, alquinila C₂.₆, fenil-alquila Cm, cicloalquila C₃,io-alquila Cm, cicloalquenila C^galquila Cm, heterociclila C₃_6-alquila Cm, arila Có-io, cicloalquila C₃.i₀, heterociclila C₃._õ e cicloalquenila C₄^, em que os ditos alquila Cm, alquenila C₂_6, alquinila C₂_₆, fenil-alquila Cm, cicloalquila C₃_io-alquila Cm, cicloalquenila C₄_6-alqúíla Cm, arila C₆_io, heterociclila C₃.₆-alquila Cm, cicloalquila C₃-io, heterociclila C₃.₆ e cicloalquenila C₄_6 usados na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

R² é selecionado de alquila Cm, alquenila C2-6, cicloalquila C3. 6, cicloalquila C3_6-alquila Cm, cicloalquenila C4_6-alquila Cm, heterocicloalquila C3.6-alquila Cb4, cicloalquenila C4.6, heteroarila C3-5, R⁵R⁶N-, e fenila, em que os ditos alquila Cm, alquenila C2-6, cicloalquila C₃_₆, cicloalquila C₃_₆-alquila Cm, cicloalquenila C₄_õ-alquila Cm, heterocicloalquila C₃.₆-alquila Cm, cicloalquenila C₄._õ, heteroarila C₃.₅, R⁵R⁶N-, e fenila usados na definição de R² são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R⁶;

R³ é selecionado de -H, alquila Cm, alquenila C₂.₆, cicloalquila C₃.₆, heterocicloalquila C₃.₆, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila Cm e halogênio;

cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila Cm, alquenila C₂-6, cicloalquila C3.6, cicloalquila C₃_₆-alquila Cb₆, heterociclila C₃_6 e heterociclila Cs^-alquila Cm, em que os ditos alquila Cm, alquenila C₂-6, cicloalquila Cm, cicloalquila C₃.₆-alquila Cm» heterociclila C₃.

heterociclila C₃_6-alquila Cm, e um grupo Cm bivalente que junto com um outro grupo bivalente selecionado de R⁸ e R⁹ forma uma porção de um anel, em que os ditos alquila Cm, alquenila C2_6, cicloalquila C3.6, cicloalquila C3.6alquila Cm, heterociclila C3.6 e heterociclila C3.6-alquila Cm? ^em que os ditos alquila Cm, alquenila C2-6, cicloalquila C₃.₆,cicloalquila C₃.₆-alquila Cm, heterociclila C3.6, heterociclila C₃_õ-alquila Cm, ou grupo Cm bivalente são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R⁶; e

R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente selecionados de -H e alquila Ci_₃.

Uma outra forma de realização da invenção fornece compostos da Fórmula I, em que R¹ é selecionado de alquila Cm, alquenila C₂.₆, fenilalquila Cm, cicloalquila C₃.io-alquila Cm, cicloalquenila CM-alquila C_M, heterocilcoalquila C₃_₆-alquila Cm, arila C₆-io, cicloalquila C₃._l0, e cicloalquenila C«, em que os ditos alquila Cm, alquenila C₂_₆, fenil-alquila Ci_4, cicloalquila C₃_i₀-alquila Cm, cicloalquenila C₄.₆-alquila Cm, heterocilcoalquila C₃.₆-alquila C_M, arila C₆-io, cicloalquila C₃_₁₀, e cicloalquenila C4.6 usados na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

R² é selecionado de alquila Cm, alquenila C₂.₆, cicloalquila C₃_ õ e cicloalquila C₃_₆- alquila C_M, cm que os ditos alquila Cm, alquenila C₂.₆, cicloalquila Cm c cicloalquila C₃_₆-alquila Cm usados na definição de R² são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R^Ó;

R³ é selecionado de alquila C₂-5, heterocicloalquila C₃.6, _e ^RkoA opcionalmente substituídos com um ou mais alquila C\.₆; em que o dito heterocicloalquila C₃^ contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e 0 radical do heterocicloalquila C3.0 está localizado em pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, e cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila Ci_₆, morfolinil-alquila Ci_ 3, pirrolidinil-alquila Ci,₃, e piperidinil-alquila C4.3, em que os ditos alquila Ci. ₆, morfolinil-alquila Ci_₃, pirrolidinil-alquila Ci_₃, e piperidinil-alquila Ci_₃ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R^Ó; e R⁴, R⁵ e R^ó são independentemente selecionados de -H e alquila C1.3.

Uma outra forma de realização da invenção fornece compostos da Fórmula I, em que

R¹ é selecionado de ciclo-hexilmetila, ciclopentilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropilmetila, ciclo-hexiletila, ciclopentiletila, 4,4difluorociclo-hexilmetila, tetraidropiranilmetila, tetraidropiraniletila, tetraidrofuranilmetila, 1 -piperidiniletila, N-metil-2-piperidinilmetila;

R² é selecionado de t-butila, n-butila, 2-metil-2-butila, isopentila, 2-metóxi-2-propila, 2-hidroxil-propila, trifluorometila, 1,1difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1 -metil-propila, 1,1 -dimetil-propila, 1,1dimetil-3-buten-l-ila, etila, e 2-propila;

R³ é alquila C3.5 e r^3>1V em que R⁴, R^s e R⁹ são selecionados de -H e alquila Ci_₃.

Será entendido que quando os compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos da invenção podem existir em, e ser isolados como, formas enantioméricas ou diastereoméricas, ou como uma mistura racêmica. A presente invenção inclui quaisquer enantiômeros, diastereômeros, racematos possíveis ou misturas destes, de um composto da Fórmula I. As formas opticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas, por exemplo, por separação cromatográfica quiral de um racemato, por síntese de materiais de partida opticamente ativos ou por síntese assimétrica com base nos procedimentos depois descritos.

Também será avaliado que certos compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos, por exemplo os isômeros E e Z de alcenos. A presente invenção inclui qualquer isômero geométrico de um composto da Fórmula I. Ainda será entendido que a presente invenção abrange os tautômeros dos compostos da Fórmula I.

Também será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, assim como não solvatadas. Ainda será entendido que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas dos compostos da Fórmula I.

Dentro do escopo da invenção também estão os sais dos compostos da Fórmula I. No geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo reagindo-se um composto suficientemente básico, por exemplo um alquil amina com um ácido adequado, por exemplo, HCI ou ácido acético, para fornecer um ânion fisiologicamente aceitável. Também pode ser possível fabricar um metal alcalino correspondente (tal como sódio, potássio, ou lítio) ou um sal de metal alcalino terroso (tal como um cálcio) tratando-se um composto da presente invenção que tenha um próton adequadamente ácido, tal como um ácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso (tal como o etóxido ou metóxido), ou uma amina orgânica adequadamente básica (tal como colina ou meglumina) em um meio aquoso, seguido por técnicas de purificação convencionais.

Em uma forma de realização, o composto da Fórmula I acima pode ser convertido a um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste, particularmente, um sal de adição ácida tal como um cloridreto, bromidreto, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, metanossulfonato ou ptoluenossulfonato.

Verificou-se agora que os compostos da invenção têm atividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores ou ligandos tais como agonistas, agonistas parciais, agonista inverso ou antagonistas de receptores CBi. Mais particularmente, os compostos da invenção exibem atividade como agonista dos receptores CBi e são úteis na terapia, especialmente para o alívio de várias condições de dor tais como dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor do câncer, dor causada por artrite reumatóide, enxaqueca, dor viceral etc. Esta lista entretanto não deve ser interpretada como completa. Adicionalmente, os compostos da presente invenção são úteis em outros estados de doença em que a disfunção dos receptores CB_t está presente ou implicada. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para tratar o câncer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, coréia de Huntington, doença de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, distúrbios gastrointestinais e distúrbios cardiovasculares.

Os compostos da invenção são úteis como imunomoduladores, especialmente para as doenças autoimunes, tais como artrite, para enxertos de pele, transplantes de órgão e necessidades cirúrgicas similares, para doenças de colágeno, várias alergias, para o uso como agentes anti-tumor e agentes anti-virais.

Os compostos da invenção são úteis nos estados de doença onde a degeneração ou disfunção dos receptores de canabinóide estão presentes ou implicadas neste paradigma. Isto pode envolver o uso de versões isotopicamente rotuladas dos compostos da invenção em técnicas de diagnóstico e mecanismos de visualização tais como a tomografia de emissão de pósitron (PET).

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de distúrbios relacionados à diarréia, depressão, ansiedade e estresse tais como distúrbios de estresse pós traumático, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade não generalizado, fobia social, e distúrbio obsessivo compulsivo, incontinência urinária, ejaculação precoce, várias enfermidades mentais, tosse, edema pulmonar, vários distúrbios gastrointestinais, por exemplo constipação, distúrbios gastrointestinais funcionais tais como Síndrome do Intestino Irritável e Dispepsia Funcional, doença de Parkinson e outros distúrbios motores, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, cardioproteção seguindo infarto miocárdico, lesão espinhal e vício em drogas, incluindo o tratamento de abuso de álcool, nicotina, opióide e outra droga e para os distúrbios do sistema nervoso simpático por exemplo hipertensão.

Os compostos da invenção são úteis como um agente analgésico no geral para o uso durante o cuidado com anestesia e anestesia monitorada. As combinações dos agentes com propriedades diferentes são fireqüentemente usadas para se obter um equilíbrio dos efeitos necessários para manter o estado anestésico (por exemplo amnésia, analgesia, relaxamento muscular e sedação). Incluídos nesta combinação estão os anestésicos inalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer um dos compostos de acordo com a Fórmula I acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições debatidas acima.

Um outro aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente que sofre de qualquer uma das condições debatidas acima, com o qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula

I acima, é administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento.

Assim, a invenção fornece um composto da Fórmula I, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste, como mais acima definido para o uso na terapia.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da Fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste, como mais acima definido na fabricação de um medicamento para o uso na terapia.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo “terapia” também inclui “profilaxia” a menos que exista indicações específicas ao contrário, O termo “terapêutico” e “terapeuticamente” deve ser consequentemente interpretado. O termo “terapia” dentro do contexto da presente invenção abrange ainda administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, para mitigar um estado de doença pré existente, agudo ou crônico, ou uma condição recorrente. Esta definição também abrange as terapias profiláticas para a prevenção de condições recorrentes e terapia contínua para distúrbios crônicos.

Os compostos da presente invenção são úteis na terapia, especialmente para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas não limitadas a: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor lombar, dor do câncer, e dor viceral.

No uso para a terapia em um animal de sangue quente tal como um ser humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer via incluindo oral, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, íntratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricularmente e por injeção nas articulações.

Em uma forma de realização da invenção, a via de administração pode ser oral, intravenosa ou intramuscular.

tf

A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, idade e peso do paciente e de outros fatores normalmente considerados pelo médico assistente, quando da determinação do regime individual e do nível de dosagem no máximo apropriada para um paciente particular.

Para preparar as composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, os veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos e líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersíveis, cápsulas, comprimidos, e supositórios.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes de desintegração de tablete; ele também pode ser um material encapsulante.

Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está em um mistura com o composto fínamente dividido da invenção, ou o componente ativo. Nos tabletes, o componente ativo é misturado com o veículo tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.

Para preparar as composições de supositório, uma cera de fusão baixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau primeiro é fundida e o ingrediente ativo é dispersado nesta, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida depois é vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada resfriar e solidificar.

Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximentil celulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e outros.

O termo composição também é intencionado a incluir a formulação do componente ativo com o material encapsulante como um veículo que fornece uma cápsula em que o componente ativo (com ou sem outros veículos) é circundado por um veículo que assim está em associação com ele. Similarmente, os comprimidos são incluídos.

Os tabletes, pós, comprimidos, e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólida adequadas para a administração oral.

As composições de forma líquida incluem as soluções, suspensões, e emulsões. Por exemplo, as soluções de propileno glicol aquosas estéreis ou aquosas dos compostos ativos podem ser preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas na solução em solução de polietileno glicol aquosa.

As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se adequada corantes, agentes flavorizantes, estabilizantes, e agentes espessantes como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como as gomas naturais e sintéticas, resinas, metil celulose, carboximentil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos para a técnica de formulação farmacêutica.

Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente incluirá de 0,05 % a 99 % em peso (por cento em peso), mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso sendo fundamentadas na composição total.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática da presente invenção pode ser determinada, pelo uso de critérios conhecidos incluindo a idade, peso e resposta do paciente individual, e interpretada dentro do contexto da doença que está sendo tratada ou que está sendo prevenida, por uma pessoa de habilidades comuns na técnica.

Dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da Fórmula I como definido acima para a fabricação de um medicamento.

Também dentro do escopo da invenção está o uso de qualquer composto da Fórmula I para a fabricação de um medicamento para a terapia da dor.

Adicionalmente fornecido está o uso de qualquer composto de acordo com a Fórmula I para a fabricação de um medicamento para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas não limitadas a: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor lombar, dor do câncer, e dor viceral.

Um outro aspecto da invenção é um método para a terapia de um paciente que sofre de qualquer uma das condições debatidas acima, com o qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I acima, é administrada a um paciente em necessidade de tal terapia.

Adicionalmente, tem sido fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Particularmente, tem sido fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável para a terapia, mais particularmente para a terapia da dor.

Além disso, tem sido fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um uso de veículo farmaceuticamente aceitável em qualquer uma das condições debatidas acima.

Um outro aspecto da invenção é um método de preparar os compostos da presente invenção.

Em uma forma de realização, o método da invenção é um método para preparar um composto da Fórmula I,

í que compreende a etapa de reagir um composto da Fórmula II,

com um composto de R²COX, na presença de uma base, tal como uma alquilamina, e opcionalmente um reagente de ligação, tal como

HATU, EDC, seguido pelo tratamento com um ácido tais como AcOH, em que

X é selecionado de Cl, Br, F e OH;

R¹ é selecionado de alquila Cmo, alquenila C2-io, alquinila C2. 10, R⁵R⁶N-alquila Ci_6, R⁵O-alquila C,.6) R⁵C(=O)N(-R^s)-alquila C,.6,

R⁵R⁶NS(=O)2-alquila Cw, R⁵CS(=O)2N(-R⁶)- alquila C,.6, R⁵R⁶NC(=O)N(R⁷)-alquila Cw, R⁵R⁶NS(=O)2N(R⁷)-alquila Ci-β, arila C6.io-alquila Cq.6, arila Cô40-C(=O)-alquila Ci.₆, cicloalquila C₃_io-alquila Ci__ó, cicloalquenila C₄.₈alquila Ci_₆, heterociclila C₃-ó-alquila Cm, heterociclila C₃_6-C(=O)-alquila C_t. ₆, hidrocarbilamino Cmo, R⁵R⁶N-, R^sO-, R^sC(=O)N(-R⁶)-, R^sR⁶NS(=O)₂-,

R⁵CS(=O)2N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)2N(R⁷)-, arila C₆.₁₀, arila C₆_io-C(=0)-, cicloalquila C3-10, cicloalquenila C₄._s, heterociclila C₃.₆ e heterociclila C₃_₆-C(=0)-; em que os ditos alquila Cmo, alquenila Ο₂._ω, alquinila C₂.io, arila C₆.i₀-alquila Ο_μ6, arila C₆_io-C(=0)-alquila Cm, cicloalquila C₃.io-alquila Cm, cicloalquenila C₄.₈-alquila Cm, heterociclila C₃.

₆-alquila Cm» heterociclila C₃.6-C(=O)-alquila Cm, hidrocarbilamino Cm o, arila C₆.io» arila C₆-io-C(=0)-, cicloalquila C₃_i₀, cicloalquenila C₄.₈, heterociclila C_3v6 ou heterociclila Gm-C(=O)- usados na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

R² é selecionado de alquila Cmo, alquenila C2.io, alquinila C2_ io, cicloalquila C3.i0, cicloalquila C3_I0-alquila Cm, cicloalquenila C^-alquila Cm, heterocicloalquila C^-alquila Cm, cicloalquenila C4_8, R⁵R⁶N-, heteroarila C3.₅, arila C₆_i₀ e heterocicloalquila C₃_6, em que os ditos alquila Cmo, alquenila C₂-io, alquinila C₂-io> cicloalquila C₃.₈, cicloalquila C₃-₈-alquila Cm, cicloalquenila C₄.₈~alquila Cm, heterocicloalquila C₃_₆-alquila Ci_6, cicloalquenila C₄.₈, heteroarila C₃.₅, arila C₆q₀ ou heterocicloalquila C₃_o usados na definição de R são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R^Ó;

em que R⁵, R⁶ e R⁷ são independentemente selecionados de -H, alquila Cm, alquenila C₂.₆, alquinila C₂_6, e um grupo Cm hivalente que junto com um outro R⁵, R⁶ ou R⁷ bivalente forma uma porção de um anel;

R³ é selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C₂.₁₀, alquinila C₂.io, cicloalquila Cmo, cicloalquila C₃_₁₀-alquÍla Cm, cicloalquenila C₄.₈alquila Cm» heterocicloalquila C₃.₆,

¹ 9

OR⁹

opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila Cm, halogênio, amino e alcóxi Cm;

cada um de R⁸ e R⁹ é Índependentemente selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C₂-io, alquinila C₂_i₀, cicloalquila C₃.i₀, cicloalquila C₃_ ₁₀-alquila Cm, heterociclila C₃.₆, arila C₆_i₀, heterociclila C₃,₆-alquila Cm, arila Có_io-alquila Ci_<5, e um grupo Cm bivalente que junto com um outro grupo bivalente selecionado de R⁸ e R⁹ forma uma porção de um anel, em que os ditos alquila C_Wo, alquenila C₂-io, alquinila C₂.i₀, cicloalquila C₃_io, cicloalquila C₃_i₀-alquila Ci.₆, heterociclila C₃.₆, arila C₆-io, heterociclila C₃.₆alquila C_b6, arila Cô-io-alquila Cm, ou grupo Cm bivalente são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶; e

R⁴ é selecionado de -H, alquila Cm₀, alquenila C₂.io, alquinila C₂_io, cicloalquila C340, cicloalquila C₃.jo’alquila Cm, e cicloalquenila C4-8alquila CmParticularmente, o método da invenção é um método de preparar um composto da Fórmula I, em que

X é selecionado de Cl, Br, F e OH;

R¹ é selecionado de alquila Cm, alquenila Cm, fenil-alquila C_b4, cicloalquila C₃_io-alquila C_M, cicloalquenila C₄.₆-alquila C_b4, arila C₆._I0, heterociclila C₃_6-alquila C_b4, cicloalquila C₃go, e cicloalquenila C₄_₆, em que os ditos alquila Cm, alquenila C₂.₆, fenil-alquila Cm, cicloalquila C₃.io-alquila Cm, cicloalquenila C₄.₆-alquila Cm, arila C₆qo, heterociclila C₃.₆-alquila Cm, cicloalquila C3-10, e cicloalquenila C₄.₆ usados na definição de R¹ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

R² é selecionado de alquila Cm, alquenila C₂_₆, cicloalquila C₃. ₆ e cicloalquila C₃_₆-alquila Cm, em que os ditos alquila C_b6, alquenila C₂_₆, cicloalquila C₃,₆ e cicloalquila C₃.₆-alquila Cm usados na definição de R² são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R⁶;

R³ é selecionado de -H, alquila C₂.₅, heterocicloalquila C₃__ó,

R^s

R^sZJV _e ^RkO^ opcionalmente substituídos com um ou mais alquila Cm;

em que o dito heterocicloalquila C₃.₆ contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e o radical de heterocicloalquila C₃_₆ está localizado em pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, e cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila C^, morfolinil-alquila Ci, ₃, pirrolidinil-alquila Ci_₃, e piperidinil-alquila Ci_₃, em que os ditos alquila Q. ₆, morfolinil-alquila Ci_₃, pirrolidinil-alquila Ci.₃, e piperidinil-alquila Ci.₃ são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R⁶; e

R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente selecionados de -H e alquila Ci_₃.

Os compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas como representado no Esquema 1.

Esquema 1.

h₂n

OC

RCOCI i DIPEA solvente, por exemplo CH₂CI₂ /CP

R¹NH, , por exemplo, Et₃N Q Ü

R* solvente, por exemplo, EtOH 50 a 150°C

1) redução, por exemplo, H₂, Pd solvente, por exemplo, EtOAc R

2) R₂COY J quando Y = Cl ^υ base, por exemplo DMAP solvente, por exemplo CH₂CI₂ quando Y = OH base, por exemplo DIPEA solvente, por exemplo DMF reagente de ligação, por exemplo, HATU

3) solvente, por exempio, AcOH ácido, por exemplo, AcOH aquecimento no fcmo de microondas, 100 a 190°C quando R = OMe

1) agente de redução, por exemplo, LiAIH₄ solvente, por exemplo, THF

2) R³-SO₂CI base, por exemplo DMAP solvente, por exemplo, CH₂CI₂

R-S

O? » ,N

XA·

R¹ quando R = Me 1) ácido, por exemplo, HCI solvente, por exemplo,

1,2-dicloroetano

2) R-SO₂CI base, por exemplo DMAP solvente, por exemplo, CH₂CI₂

R¹, R², R³ e R⁴ são como definidos no relatório descritivo

Avaliação Biológica

Ligação do receptor de hCB₁ e hCB₂

As membranas do receptor de CBi humano do Receptor Biology (hCBi) ou do receptor de CB₂ humano da BioSignal (hCB₂) são descongeladas a 37° C, passadas 3 vezes através de uma agulha de extremidade abrupta de calibre 25, diluídas no tampão de ligação de canabinóide (50 mM de Tris, 2,5 mM de EDTA, 5 mM de MgCl₂, e 0,5 mg/ml de BSA isento de ácido graxo, pH 7,4) e alíquotas contendo a quantidade apropriada de proteína são distribuídas em placas de 96 reservatórios. A IC50 dos compostos da invenção em hCBi e hCB₂ é avaliada a partir de curvas de resposta de dose de 10 pontos feitas com ³H-CP5 5,940 a 20000 a 25000 dpm por reservatório (0,17 a 0,21 nM) em um volume final de 300 μΐ. A ligação total e não específica é determinada na ausência e presença de 0,2 μΜ de HU210 respectivamente. As placas são turbilhonadas e incubadas durante 60 minutos na temperatura ambiente, filtradas através de Unifilters GF/B (pré molhados em polietilenoimina a 0,1 %) com o colhedor Tomtec ou Packard usando 3 ml de tampão de lavagem (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl₂, 0,5 mg de BSA pH 7,0). Os filtros são secos durante 1 hora a 55° C. A radioatividade (cpm) é contada em um TopCount (Packard) depois de adicionar 65 μΐ/reservatório de líquido de cintilação MS-20.

Ligação de GTPyS de hCBj e hCB₂

As membranas do receptor de CBj humano da Receptor

Biology (hCBi) ou do receptor de CB₂ humano (BioSignal) são descongeladas a 37° C, passadas 3 vezes através de uma agulha de extremidade abrupta de calibre 25 e diluídas no tampão de ligação de GTPyS (50 mM de Hepes, 20 mM de NaOH, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de MgCl₂, pH 7,4, 0,1 % de BSA). A EC₅₀ e E_max dos compostos da invenção são avaliadas a partir das curvas de resposta de dose de 10 pontos feitas em 300 μΐ com a quantidade apropriada de proteína de membrana e 100000 a 130000 dpm de GTPg³⁵S por reservatório (0,11 a 0,14 nM). A ligação estimulada básica e máxima é determinada na ausência e presença de 1 μΜ (hCB₂) ou 10 μΜ (hCBi) de Win 55.212-2 respectivamente. As membranas são pré incubadas durante 5 minutos com 56,25 μΜ (hCB₂) ou

112,5 μΜ (hCBi) de GDP antes da distribuição em placas (15 μΜ (hCB₂) ou μΜ (hCBi) de GDP final). As placas são turbilhonadas e incubadas durante 60 minutos na temperatura ambiente, filtradas em Unifilters GF/B (pré molhados em água) com o colhedor Tomtec ou Packard usando 3 ml de tampão de lavagem (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl₂, 50 mM de NaCl, pH

7,0). Os filtros são secos durante 1 hora a 55° C. A radioatividade (cpm) é contada em um TopCount (Packard) depois de adicionar 65 μΐ/reservatório de líquido de cintilação MS-20. Estudos de inversão de antagonista são feitos do mesmo modo exceto que (a) uma curva de resposta de dose de agonista é feita na presença de uma concentração constante de antagonista, ou (b) uma curva de resposta de dose de antagonista é feita na presença de uma concentração constante de agonista.

Com base nos ensaios acima, a constante de dissociação (Ki) para um composto particular da invenção para um receptor particular é determinada usando a equação seguinte:

Ki = IC_5O/(1 + [rad]/Kd),

Em que a IC₅₀ é a concentração do composto da invenção em que 50 % de deslocamento foi observado;

[rad] é uma concentração de ligando radioativo padrão ou de referência neste momento; eKd é a constante de dissociação do ligando radioativo para o receptor particular,

Usando os ensaios acima mencionados, a Ki para os receptores de CBi humanos para a maioria dos compostos da invenção é medida para estar na faixa de 5 a 25 nM. A Ki para os receptores de CB₂ humanos para a maioria dos compostos da invenção é medida para estar na faixa de cerca de 0,7 a 3,5 nM. A EC₅₀ para os receptores de CB_t humanos para a maioria dos compostos da invenção é medida para estar na faixa de cerca de 24 a 84 nM. A E_max para os receptores de CBi humanos para a maioria dos compostos da invenção é medida para estar na faixa de cerca de 105 a 116 %.

EXEMPLOS

A invenção será ainda descrita em mais detalhe pelos Exemplos seguintes que descrevem os métodos com os quais os compostos da presente invenção podem ser preparados, purificados, analisados e biologicamente testados, e que não devem ser interpretados como limitando a invenção.

Exemplo 1

N-[2-terc-butiI-l-(ciclo-hexilmetil)-lH-benzimidazol-5-iI]-N,N’,N’trimetilsulfamida

Etapa A. N-[2-terc-butil-l-(ciclo-hexilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] 10 Ν,Ν’,Ν’-trimetilsulfamida

2-terc-butil-l-(ciclo-hexilmetil)-N-metil-lH-benzimidazol-5amina (40 mg, 0,133 mmol) (para a preparação, ver as etapas B, C, D, E e F seguintes) e cloreto de dimetilsulfamoíla (0,020 ml, 0,173 mmol) foram agitados em 3 ml de diclorometano contendo uma quantidade catalítica de

DMAP durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 20 a 80 % de CH₃CN/H₂O e depois liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 36 mg (52 %); *H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,22 (m, 5H), 1,62 (m, 2H), 1,65 (s, 9H), 1,67 (m, 1H),

1,75 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 4,44 (d, J - 7,62 Hz,

2H), 7,64 (dd, J = 9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,90 (d, J 30

8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M + H)⁺ 407. 3; Anal. Calculado para C₂iH₃₄N₄O₂S + 1,3 TFA + 0,3 H₂O: C, 50,60; H, 6,46; N, 10,00. Encontrado: C, 50,64; H, 6,47; N, 10,15.

Etapa B. (4-Fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metila

Cloroformiato de metila (13,2 ml, 170,2 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de diclorometano (200 ml) fria (0° C) de

4-fluoro-3-nitro anilina (24,15 g, 154,7 mmoles) e DIPEA (35 ml, 201 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.

A solução depois foi diluída com 200 ml de diclorometano e lavada com HCl 2M, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O solvente foi concentrado e o produto foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 35,5 g (99 %); *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 3,81 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,72 (d, J =

8,59 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 6,35, 2,64 Hz, 1H).

Etapa C. {4-[(Ciclo-hexilmetil)amino]-3-nitrofenil}carbamato de metila

(4-Fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metila (1,00 g, 4,67 mmoles) e ciclo-hexilmetil amina (0,730 ml, 5,60 mmoles) foram agitados em EtOH (20 ml) contendo TEA (1,0 ml, 7,00 mmoles) a 75° C durante 24 horas.

O solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de KHSO₄ a 5 %, solução de NaHCO₃ saturada, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante usando 4:l/hex:EtOAc em gel de sílica. Rendimento: 1,05 g (73 %); RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,04 (ddd, J = 24,02, 12,11, 2,93 Hz, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 6,44, 5,66 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,46 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H).

Etapa D. {3-Amino-4-[(ciclo-hexilmetil)amino]feniI}carbamato de metila

{4-[(Ciclo-hexilmetil)amino]-3-nitrofenil} carbamato de metila (1,05 g, 3,42 mmoles) foi dissolvido em 30 ml de EtOAc contendo uma quantidade catalítica de Pd/C a 10 %. A solução foi agitada em um aparelho de hidrogenação Parr sob atmosfera de H₂ (40 psi (276 kPa)) na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada através de Celite e o solvente evaporado.

O produto foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 950 mg (99 %). MS (ESI) (M + H)⁺ 277,9.

Etapa E. [2-terc-butil-l-(ciclo-hexilmetil)-lH-benzimidazol-5-il] carbamato de metila

{3 -Amino-4-[(ciclo-hexilmetil)amino]fenil} carbamato de metila (950 mg, 3,43 mmoles) e DMAP (100 mg, 0,858 mmol) foram dissolvidos em 25 ml de diclorometano. Cloreto de trimetilacetila (0,460 ml, 3,77 mmoles) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura

3* ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrado. O resíduo foi dividido em duas porções e cada uma delas foi dissolvida em 3 ml de AcOH glacial em um tubo selado. As soluções foram aquecidas a 150° C usando um instrumento de microondas Personal Chemistry Smith Synthesizer durante três intervalos de 30 min (3 x 30 min). Os conteúdos dos dois tubos foram combinados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO₃ saturada, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante usando 3:l/diclorometano:éter dietílico. Rendimento: 656 mg (56 %); *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,08 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 5,96, 3,22 Hz, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (d, J = 7,42 Hz, 2H), 6,64 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,59 (d, J - 1,76 Hz, 1H).

Etapa F. 2-terc-butil-l-(ciclo-hexilmetil)-N-metil-lH-benzimidazol-5amina

[2-terc-butil-1 -(ciclo-hexilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]carbamato de metila (650 mg, 1,89 mmol) foi dissolvido em 20 ml de THF a 0° C sob nitrogênio. HCl/éter 1 M (2,65 ml, 2,65 mmoles) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada a 0° C durante 15 min. LÍA1H4 (360 mg, 9,45 mmoles) depois foi adicionado lentamente e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente a 0° C pela adição de MeOH (5 ml) seguido por água (10 ml). A solução foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO₃ saturada, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O solvente foi evaporado e o produto foi usado diretamente para a Etapa A sem outra purificação. Rendimento: 544 mg (96 %). Ή RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,08 (s, 2H), 1,17 (m, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 4,06 (d, J - 7,62 Hz, 2H), 6,60 (dd, J - 8,69, 2,25 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 1H).

Exemplo 2

N-[2-terc-butil-l-(ciclo-hexilmetil)-lH-benzimidazol-5-iI]-N’_?N’-dietil-Nmetilsulfamida

Uma solução de dietilamina (0,103 ml, 1,00 mmol) em 1 ml de diclorometano e TEA (0,140 ml, 1,00 mmol) foram adicionado seqüencialmente a uma solução fria (0° C) de SO₂C1₂ (0,160 ml, 2,00 mmoles) em diclorometano (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução depois foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi lavada com solução de KHSO₄ a 5 %, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O solvente foi concentrado. O resíduo depois foi dissolvido em 1 ml de diclorometano, ao qual uma solução de 2-terc-butil-l-(ciclo-hexilmetil)-Nmetil-lH-benzimidazol-5-amina (25 mg, 0,0835 mmol) e DMAP (catalítico) em 1 ml de diclorometano foi adicionada às gotas. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 30 a 80 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento; 15 mg (33 %); ^lH RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,13 (t, J = 7,13 Hz, 6H), 1,24 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 4,46 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M + H)⁺ 435,2; Anal. Calculado para C23H38N4O2S + 1,2 TFA + 0,8 H2O: C,

52,07; Η, 7,02; Ν, 9,56. Encontrado: C, 52,00; Η, 7,01; Ν, 9,55.

Exemplo 3 1$

N’-[l-(ciclo-hexilmetil)-2-(l,l-dimetilpropil)-lH-benzimidazol-5-il]-N,Ndimetil-sulfamida

Etapa A. N’-[l-(ciclo-hexilmetil)-2-(l,l-dimetilpropil)-lH-benzimidazol5-iIl-N_?N-dimetil-sulfamida

DMAP (80,1 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(ciclo-hexilmetil)-2-(l, 1-dimetilpropil)- lH-benzimidazol-5-amina (69,5 mg, 0,18 mmol) (para a preparação, ver as etapas B, C, D, E e F seguintes) em acetonitrila (10 ml) a 0° C, seguido pela adição de cloreto de dimetilsulfamoíla (22 μΐ, 28,7 mg, 0,20 mmol). A mistura resultante foi aquecida no refluxo durante 20 horas e depois resfriada bruscamente com MeOH (2 ml). Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavado com solução aquosa de NaCI (10 ml) e seco em

Na₂SO₄. Depois da filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 como o eluente em gel de sílica) para fornecer o composto título como um sólido branco (56,2 mg, 76 %), que foi convertido a um sólido branco como um sal de TFA. *H RMN (400 MHz, CD₃OD): δ 0,84 (t, J = 7,52 Hz, 3 H), 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,71 (m, 1

H), 1,78 (m, 2 H), 2,01 (q, J - 7,55 Hz, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,82 (s, 6 H),

4,44 (d, J - 7,81 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺: 407,3; Anal.

Calculado para C₂₁H₃4N₄O₂S + 1,0 TFA + 0,2 H₂O: C, 52,70; H, 6,81; N, 10,69. Encontrado: C, 52,70; H, 6,66; N, 10,45.

Etapa B. N-(441uoro-3-nitrofenil)acetamida ^H2N'X5-^N°²

4-Fluoro-3-nitro-anilina (45,0 g, 288,2 mmoles) foi adicionado às porções ao anidrido acético (150 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido branco foi coletado e seco a vácuo para fornecer o composto título (42,0 g, 70 %). Ή RMN (400 MHz, CDC1₃): δ 2,23 (s, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,50 (s amplo, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 6,44, 2,73 Hz, 1 H).

Etapa C. N-{4-[(cicIo-hexiImetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida

Ciclo-hexilmetilamina (2,86 ml, 2,49 g, 22,0 mmoles) foi adicionado a uma mistura de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida (3,96 g, 20,0 mmoles) e carbonato de sódio (4,66 g, 44 mmoles) em EtOH (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida durante 48 horas a 60° C, e diluída com H₂O (800 ml). O sólido alaranjado foi precipitado e coletado para fornecer o produto desejado (6,60 g, 100 %). MS (ESI) (M + H)⁺: 292,32.

Etapa D. N-{3-amino-4-[(ciclo-hexilmetil)amino]fenil}acetamida

O produto bruto acima N-{4-[(ciclo-hexilmetil)amino]-320 nitrofenil}acetamida (6,60 g) foi hidrogenado em acetato de etila (300 ml) catalisado por Pd/C a 10 % (0,5 g) a 20 a 30 psi (138 a 207 kPa) de H₂ em agitador Parr durante 4,5 horas na temperatura ambiente. Depois da filtração através de celite e da concentração, 5,08 g (97 %) de um sólido purpúreo foi obtido que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. *H RMN (400

MHz, CDCI3): δ 1,00 (m, 2 H), 1,24 (m, 3 H), 1,59 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,91 (d, J - 6,64 Hz, 2 H), 3,37 (s amplo, 3 H), 6,56 (d, J - 8,40 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J - 8,30, 2,25 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H),

7,12 (d, J = 2,34 Hz, 1 H). MS (ESI) (M + H)⁺: 262,31.

Etapa E. N-[l-(ciclo-hcxilnietil)-2-(l,l-dinietilpropil)-lH-benzimidazo!-5il]-acetamida

A

B

DMAP (0,65 g, 5,3 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de N-{3-amino-4-[(ciclo-hexilmetil)amino]fenil}acetamida (2,09 g, 8,0 mmoles) em diclorometano (40 ml) a -10° C, seguido pela adição de 2,2cloreto de dimetilbutirila (1,51 g, 11,2 mmoles). A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois da evaporação do solvente, 4,14 g de um sólido marrom foram obtidos, que foram consistentes com o produto de ligação desejado A. MS (ESI) (M + H)⁺ = 360,07.

308,1 mg do produto bruto A acima foram dissolvidos em 1,2dicloroetano (5 ml) em um tubo de teste coberto com Teflon. O vaso foi irradiado por microondas durante 3 horas a 170° C. Na evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml), lavado com solução aquosa de NaOH 2 N (10 ml), solução aquosa de NaCI saturada (10 ml) e seco em Na₂SO₄. Depois da filtração e evaporação, 0 resíduo foi purificado por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 como o eluente em gel de sílica) para fornecer 0 composto título como um sólido amarelo claro (111,0 mg, 55 %), que foi convertido a um sólido branco como um sal de TFA. ^!H RMN (400 MHz, CD₃OD): δ 0,84 (t, J = 7,52 Hz, 3 H), 1,25 (m, 5 H), 1,63 (m, 2 H), $

1,66 (s, 6 H), 1,70 (m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 2,01 (q, J = 7,42 Hz, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 4,44 (d, J = 7,81 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,98, 1,95 Hz,

1 H), 7,84 (d, J = 9,18 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,76 Hz, 1 H). MS (ESI) (M +

H)⁺: 342,05.

Etapa F. l-(ciclo-hexilmetil)-2-(l,l-dimetilpropil)-lH-benzimidazol-5amina

N-[ 1 -(ciclo-hexilmetil)-2-( 1,1 -dimetilpropil)-1H10 benzimidazol-5-il]acetamida (110,0 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml) e HC1 2 N (2 ml) em um tubo de teste coberto com Teflon. O vaso foi irradiado por microondas durante 45 min. a 120° C. Na evaporação do solvente, o composto título foi obtido como um sólido branco acinzentado (117,8 mg, 100 %). ^!H RMN (400 MHz, CD₃OD): δ 0,87 (t, J = 7,52 Hz, 3

H), 1,27 (m, 5 H), 1,66 (m, 3 H), 1,71 (s, 6 H), 1,78 (m, 2 H), 2,05 (q, J = 7,42

Hz, 2 H), 2,13 (m, 1 H), 4,53 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J = 8,79, 1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺: 300,05.

Exemplo 4

N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5-iI]-Nmetilbutano-l-sulfonamida

Etapa A: N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lHbenzimidazol-5-il]-N-metiIbutano-l-sulfonamida

2-terc-butil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hbenzimidazol-5-amina (para a preparação ver as Etapas B, C, D, E e F seguintes) (38 mg, 0,126 mmol) e cloreto de 1-butanosulfonila (0,025 ml, 0,189 mmol) foram agitados em 3 ml de DCM contendo uma quantidade catalítica de DMAP na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 60 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo 0 composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 39 mg (58 %). ^lH RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ 0,88 - 0,94 (m, J = 7,42, 7,42 Hz, 3 H), 1,43 (dq, J = 15,06, 7,41 Hz, 2 H), 1,53 - 1,59 (m, 2 H), 1,59 - 1,66 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H),

1.71 - 1,77 (m, 2 H), 2,35 - 2,42 (m, 1 H), 3,10 - 3,16 (m, 2 H), 3,35 (dt, J = 11,52, 2,73 Hz, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,93 (d, J = 3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J =

3.71 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J - 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 422,2; Anal. Calculado para C2₂H3₅N₃O3S + 1,3 TFA + 1,2 H₂O: C, 49,96; H, 6,60; N, 7,10. Encontrado: C, 49,98; H, 6,67; N, 6,83.

Etapa B: (4-Fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metila

Cloroformiato de metila (13,2 ml, 170,2 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de diclorometano (200 ml) fria (0° C) de 4-fluoro-3-nitro anilina (24,15 g, 154,7 mmoles) e DIPEA (35 ml, 201 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução depois foi diluída com 200 ml de diclorometano e lavada com HCl 2 M, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O solvente foi concentrado e o produto foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação.

Rendimento: 35,5 g (99 %). ‘H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 3,81 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 6,35, 2,64 Hz, 1H).

Etapa C: {3-Nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} carbamato de metila

(4-Fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metila (2,0 g, 9,32 mmoles) e 4-aminometil tetraídropirano (1,28 g, 11,2 mmoles) foram agitados em 50 ml de EtOH contendo TEA (2,0 ml, 14,0 mmoles) a 75° C durante 48 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com KHSO₄ a 5 % aquoso, solução de NaHCO₃ aquoso saturada, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica usando 1:1/hexanos:EtOAc como o eluente. Rendimento: 2,53 g (88 %). 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 1,42 (ddd, J = 25,24, 12,06, 4,49 Hz, 2 H), 1,73 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 1,76 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 1,88 - 2,01 (m,l H), 3,22 (dd, J = 6,74, 5,57 Hz, 2 H), 3,42 (td, J = 11,86, 2,05 IIz?2 II). 3,78 (s, 3 H), 4,01 (d, J = 4,30 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 3,51 Hz, 1 H), 6,48 (br. s, 1 H), 6,85 (d, J = 9,37 Hz, 1 H), 7,65 (br. s, 1 H), 8,03 - 8,09 (m, 2 H).

Etapa D: {3-Amino-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} carbamato de metila

{3-Nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metila (2,53 g, 8,18 mmoles) foi dissolvido em 50 ml de EtOAc contendo uma quantidade catalítica de Pd/C a 10 %. A solução foi agitada sob atmosfera de H₂ (40 psi) usando um aparelho de hidrogenação Parr durante a noite na temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,29 g (99 %). ^lH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 1,40 (ddd, J = 25,09, 12,01, 4,49 Hz, 2 H), 1,70 1,74 (m, 1 H), 1,74 - 1,77 (m, 1 H), 1,81 - 1,92 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 6,64 Hz, 2 H), 3,34 (br. s, 2 H), 3,41 (dt, J - 11,81, 2,15 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,99 (d, J = 3,51 Hz, 1 H), 4,02 (d, J - 3,51 Hz, 1 H), 6,38 (br. s, 1 H), 6,55 - 6,60 (m, 1 H), 6,62 - 6,68 (m, 1 H), 6,95 (br. s, 1 H).

Etapa E: [2-terc-butil-l -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-l H-benzimidazol5-il] carbamato de metila

{3 - Amino-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil} carbamato de metila (2,29 g, 8,20 mmoles) e DMAP (0,20 g, 1,64 mmol) foram dissolvidos em 75 ml de DCM. Cloreto de trimetilacetila (1,10 ml, 9,02 mmoles) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi lavada com solução de NaHCO₃ aquosa, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O resíduo foi dissolvido em 25 ml de AcOH e foi aquecido a 125° C durante 1 hora usando um aparelho de microondas Personal Chemistry. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCCh aquosa, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando 4:3/hexanos:acetona como o eluente. Rendimento: 1,81 g (64 %). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 1,48 - 1,54 (m, 4 H) 1,56 (s, 9 H) 2,23 - 2,35 (m, 1 H) 3,27 - 3,35 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,96 (t, J = 2,93 Hz, 1 H) 3,99 (t, J - 3,03 Hz, 1 H) 4,18 (d, J = 7,42 Hz, 2 H) 6,63 (br. s, 1 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 7,41 (br. s, 1 H) 7,61 (d, J - 1,95 Hz, 1 H).

Etapa F: 2-terc-butil-N-metiI-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiI)-lH-

[2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hbenzimidazol-5-il]carbamato de metila (1,80 g, 5,21 mmoles) foi dissolvido em 75 ml de THF a 0° C. HCl/éter 1 M (7,3 ml, 7,29 mmoles) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada a 0° C durante 15 min. LiAlH₄ (988 mg, 26,1 mmoles) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente a 0° C pela adição de MeOH (5 ml) seguido por água (10 ml) e a solução foi deixada agitar na temperatura ambiente durante 30 min. Na₂SO₄ anidro (10 g) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min adicionais. A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO₃ aquosa, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O solvente foi evaporado. Rendimento: 1,54 g (98 %). 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 1,49 - 1,53 (m, 4 H), 1,53 1,57 (m, 9 H), 2,22 - 2,32 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 3,26 - 3,35 (m, 2 H), 3,95 (t, J = 3,03 Hz, 1 H), 3,97 - 4,00 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 6,61 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1 Η), 6,99 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 1 H).

Exemplo 5:

N-[2-terc-butiI-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazoI-5-il]-N-

2-terc-butil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hbenzimidazol-5-amina (30 mg, 0,0996 mmol) foi dissolvido em 2 ml de DCE contendo piridina (0,012 ml, 0,149 mmol). Cloreto de 2-cloro-letanossulfonila (0,012 ml, 0,129 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. Pirrolidina (0,080 ml, 0,996 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi lavada com solução de NaHCO₃ aquosa saturada, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 50 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 44 mg (77

%). ’H RMN (400 MHz, METANOL-D₄): δ 1,50 - 1,56 (m, 2 H), 1,56 - 1,64 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,00 - 2,08 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 2,32 - 2,43 (m, 1 H), 3,06 - 3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J = 11,67, 2,25 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,63 - 3,77 (m, 6 H), 3,93 (d, J = 3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J = 8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 1,56

Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 463,1.

Exemplo 6:

N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetiI)-lH-benzimidazol-5-iI]-Nmetil-2-morfolin-4-iletanossulfonamida

Seguindo o mesmo procedimento como no Exemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5amina (36 mg, 0,119 mmol), cloreto de 2-cloro-l-etanossulfonila (0,015 ml, 0,143 mmol), piridina (0,015 ml, 0,179 mmol) e morfolina (0,050 ml, 0,595 mmol) em 3 ml de DCE. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 50 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 42 mg (50 %). *H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,51 - 1,57 (m, 2 H), 1,58 - 1,66 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 2,33 - 2,42 (m, 1 H), 3,31 - 3,40 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 3,57 - 3,63 (m, 2 H), 3,68 - 3,75 (m, 2 H), 3,89 (br. s, 2 H), 3,93 (d, J = 3,51 Hz, 1 H), 3,96 (d, J - 2,34 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 479,0; Anal. Calculado para C₂₄H_3SN₄O₄S + 2,5 TFA + 1,0 H₂O: C, 44,56; H, 5,48; N, 7,17. Encontrado: C, 44,53; H, 5,38; N, 7,26.

Exemplo 7

N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazoI-5-il]-Nmetil-2-piperidin-l-iletanossulfonamida

Seguindo 0 mesmo procedimento como no Exemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5amina (130 mg, 0,431 mmol), cloreto de 2-cloro-l-etanossulfonila (0,054 ml, 0,517 mmol), piridina (0,052 ml, 0,647 mmol) e piperidina (0,213 ml, 2,16 mmoles) em 5 ml de DCE. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 50 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 52 mg (20 %). ‘H RMN (400 MHz, METANOL-D₄): δ 1,52 - 1,58 (m, 2 H), 1,59 - 1,68 (m, 2 H), 1,70 (s, 9 H), 1,73 - 1,84 (m, 3 H), 1,88 - 1,97 (m, 2 H), 2,34 - 2,42 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 11,72 Hz, 2 H) 3,35 (td, J = 11,57, 2,44 Hz, 2 H) 3,45 (s, 3 H) 3,50 - 3,53 (m, 2 H), 3,54 - 3,59 (m, 2 H), 3,68 - 3,74 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 477,0; Anal. Calculado para CzsKtoNAS + 3,4 TFA + 0,9 H₂O: C, 43,38; H, 5,17; N, 6,36. Encontrado: C, 43,41; H, 5,14; N, 6,36. Exemplo 8

N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazoI-5-il]-2metóxi-N-metiletanossuIfonamida

Seguindo o mesmo procedimento como no Exemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-5amina (60 mg, 0,199 mmol), cloreto de 2-cloro-l-etanossulfonila (0,024 ml, 0,299 mmol), piridina (0,024 ml, 0,299 mmol) e NaOMe/MeOH 2 M (0,5 ml) em 3 ml de DCE. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO₃ aquosa saturada, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 50 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente, Rendimento: 20 mg (20 %). ^[Η RMN (400 MHz, METANOL-D₄): δ 1,52 - 1,57 (m, 2 H), 1,57 - 1,63 (m, 2 H), 1,67 (s, 9 H), 2,35 - 2,41 (m, 1 H), 3,32 - 3,35 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H),

3,75 (t, J = 5,57 Hz, 2 H), 3,93 (d, J = 3,51 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 3,71 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 5 (

1,95 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,18 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 424,0; Anal. Calculado para C21H33N3O4S + 1,2 TFA + 0,9 H₂O: C, 48,74; H, 6,29; N,

7,29. Encontrado: C, 48,69; H, 6,19; N, 7,50.

Exemplo 9

Produto A: N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-lHbenzimidazol-5-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-metiletanossulfonamida Produto B: 2-(2-Aminoetóxi)-N-[2-terc-butil-l-(tetraidro-2H-piran-410 iImetíl)-lH-benzimidazol-5-il]-N-metiletanossulfonamida

Seguindo 0 mesmo procedimento como no Exemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5 amina (33 mg, 0,109 mmol), cloreto de 2-cloro-l-etanossulfonila (0,014 ml, 0,131 mmol), piridina (0,013 ml, 0,164 mmol) e etanolamina (0,066 ml, 1,09 mmol) em 3 ml de DCE. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 50 % de CH3CN/H2O e liofilizado fornecendo os compostos do título como os sais de TFA correspondentes. Rendimento: Produto A: 37 mg (60 %); Produto B: 14 mg (23 %). Produto A: *H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,51 - 1,57 (m, 2 H), 1,56 - 1,63 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H),

2,33 - 2,42 (m, 1 H), 3,16 - 3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J = 11,57, 2,44 Hz, 2 H),

3,45 (s, 3 Η), 3,49 - 3,55 (m, 2 Η), 3,59 - 3,64 (m, 2 Η), 3,75 - 3,80 (m, 2 Η), 3,93 (d, J - 3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 2,73 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 453,0; Anal. Calculado para C22H36N4O4S + 2,6 TFA + 1,5 H2O: C, 42,10; H, 5,40; N, 7,22. Encontrado: C, 42,02; H, 5,25; N, 7,41. Produto B: ^!H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,50 - 1,56 (m, 2 H), 1,55 - 1,64 (m, 2 H), 1,66 (s, 9 H), 2,33 - 2,41 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 3,18 (t, J - 5,66 Hz, 2 H), 3,31 - 3,40 (m, 4 H), 3,62 (t, J = 5,57 Hz, 2 H), 3,90 - 3,97 (m, 4 H), 4,47 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 9,37, 2,34 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 453,0; Anal. Calculado para C₂₂H₃₆N₄O₄S + 1,5 TFA: C, 48,15; H, 6,06; N, 8,97. Encontrado: C, 48,34; H, 6,22; N, 8,57.

Exemplo 10

N-[2-terc-butil-l-(tetraÍdro-2H-piran-4-ilmetíl)-lH-benzimidazol-5-il]-Nmetiletilenossulfonamida

Seguindo o mesmo procedimento como no Exemplo 5 usando 2-terc-butil-N-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-benzimidazol-5amina (49 mg, 0,163 mmol), cloreto de 2-cloro-l-etanossulfonila (0,022 ml, 0,212 mmol), piridina (0,020 ml, 0,245 mmol) e amônia/EtOH 2 M (0,5 ml) em 3 ml de DCE. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO₃ aquosa saturada, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 60 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo o composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 34 mg (41 %). *H RMN (400 MHz, METANOL-D₄): δ 1,52 - 1,58 (m, 2 H), 1,58 - 1,67 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 Η), 2,34 - 2,43 (m, 1 Η), 3,32 (s, 3 Η), 3,33 - 3,39 (m, 2 Η), 3,93 (d, J = 3,12 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 3,52 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 6,10 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J - 16,50, 10,06 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J - 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 7,96 (d, J =

8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 392,0; Anal. Calculado para C20H29N3O3S + 1,3 TFA + 0,3 H₂0: C, 49,79; H, 5,71; N, 7,71. Encontrado: C, 49,81; H, 5,77; N, 7,74.

Exemplo 11

N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}10 N-metilbutano-l-sulfonamida

Etapa A: N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lHbenzimidazoI-5-il}-N-metilbutano-l-sulfonamida

2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-N-metil- 1Hbenzimidazol-5-amina (para a preparação ver as Etapas B, C, D, . E, E e G 15 seguintes) (46 mg, 0,137 mmol) e cloreto de 1 -butanossulfonila (0,063 ml,

0,411 mmol) foram agitados em 3 ml de DCM contendo uma quantidade catalítica de DMAP na temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi evaporado e 0 produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 75 % de CH₃CN/H₂O e liofilizado fornecendo 0 composto título como o sal de TFA correspondente. Rendimento: 48 mg (62 %). Ή RMN (400 MHz,

METANOL-D₄): δ 0,92 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,43 (td, J = 14,94, 7,42 Hz, 2 H), 1,52 - 1,63 (m, 2 H), 1,69 (s, 9 H), 1,70 - 1,76 (m, 4 H), 1,76 - 1,84 (m, 2 H), 2,02 - 2,12 (m, 2 H), 2,22 - 2,31 (m, 1 H), 3,10 - 3,17 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 4,56 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,82 (d, J =

1,76 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,18 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 456.

Etapa B: [(4,4-Difluorociclo-hexiI)metiI]carbamato de terc-butila

4-N-Boc-aminometil ciclo-hexanona (1,00 g, 4,4 mmoles) foi dissolvido em 30 ml de DCM a 0° C. DAST (1,45 ml, 11,0 mmoles) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução foi lavada com solução de KHSO₄ aquoso a 5 %, solução de NaHCO₃ aquosa saturada, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando 3:l/hexanos:EtOAc como o eluente. Rendimento: 508 mg (46 %). ^]H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 1,19 - 1,36 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,51 15 1,56 (m, 1 H), 1,59 - 1,75 (m, 2 H), 1,75 - 1,84 (m, 2 H), 2,01 - 2,16 (m, 2 H),

3,03 (t, J = 6,54 Hz, 2 H), 4,62 (br. s, 1 H).

Etapa C: Cloridreto de [(4,4-difluorociclo-hexiI)metil]amina

F F F F [(4,4-Difluorociclo-hexil)metil]carbamato de terc-butila (505 mg, 2,03 mmoles) foi agitada em 5 ml de HCl/AcOH 1 M na temperatura 20 ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter, filtrado e seco. Rendimento: 330 mg (88 %). ^lH RMEN (400 MHz,

METANOL-D4): δ 1,28 - 1,40 (m, 2 H), 1,71 - 1,82 (m, 2 H), 1,84 (d, J 49

3,12 Hz, 2 Η), 1,86 - 1,89 (m, 1 Η), 2,03 - 2,15 (m, 2 Η), 2,85 (d, J = 7,03 Hz, 2H).

Etapa D: (4-{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil) carbamato de metila

F F

YCC

'NH

Seguindo o mesmo procedimento como na Etapa C do Exemplo 4 usando cloridreto de [(4,4-difiuorociclo-hexil)metil]amina (210 mg, 1,12 mmol), (4-fluoro-3-nitrofeníl)carbamato de metila (200 mg, 0,934 mmol) e TEA (0,390 ml, 2,80 mmoles) em 10 ml de EtOH. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando éter/DCM a 5 % como o eluente. Rendimento: 200 mg (62 %). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ 1,34 - 1,47 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 1,78 - 1,85 (m, 1 H), 1,90 - 1,93 (m, 1 H), 1,94 - 1,97 (m, 1 H), 2,10 - 2,21 (m, 2 H), 3,23 (dd, J - 6,64, 5,66 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 6,48 (br. s, 1 H), 6,83 (d, J = 9,18 Hz, 1 H), 7,66 (br. s, 1 H), 8,05 (br. s, 1 H), 8,07 (d, J = 2,54 Hz, 1 H).

Etapa E: (3-Amino-4-{l(4,4difluorociclo-hexil)metil]amino}fenil) carbamato de metila

ΥΐΥ'⁰'

NH

Seguindo o mesmo procedimento como na Etapa D do Exemplo 4 usando (4- {[(4,4difluorociclo-hexil)metiljamino} -3 -nitrofenil)carbamato de metila (200 mg, 0,583 mmol) e uma quantidade catalítica de Pd/C a 10 % em 20 ml de EtOAc. Rendimento: 185 mg (99 %). MS (ESI) (M + H)⁺314,29.

Etapa F: {2-terc-butiI-l-[(4,4-difluorocicIo-hexil)inetil]-lH-benzimidazol5-iI}-carbamato de metila

I H

V •o

ve

(3-Amino-4- {[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino} fenil)carbamato de metila (185 mg, 0,590 mmol) e DMAP (15 mg, 0,118 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de DCM. Cloreto de trimetilacetila (0,080 ml, 0,649 mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi lavada com solução de NaHCO₃ aquosa, salmoura e seca em MgSO₄ anidro, O solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 4 ml de DCE e P₂O₅ (catalítico) foi adicionado e a solução foi aquecida a 125° C durante 1 hora usando um aparelho de microondas Personal Chemistry. A solução foi lavada com solução de NaHCO₃ aquosa, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando 50 a 75 % de EtOAc/hexanos. Rendimento: 122 mg (54 %); ^]Η RMN (400 MHz,

CLOROFÓRMIO-D): δ 1,43 - 1,52 (m, 2 H), 1,55 (s, 9 H), 1,57 - 1,66 (m, 2 H), 1,67 - 1,74 (m, 2 H), 2,08 - 2,18 (m, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,19 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 6,63 (br. s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 1 H), 7,62 (d, J = 1,76 Hz, 1 H).

Etapa G: 2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-N-metil-lH20 benzimidazol-5-amina

F F {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorociclo-hexil)metil] -1H51 benzimidazol-5-il}carbamato de metila (115 mg, 0,303 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF a 0° C. HCl/éter 1 M (0,425 ml, 0,424 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 0° C durante 15 min. LiAlH₄ (57 mg, 1,52 mmol) foi adicionado lentamente e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente a 0° C pela adição de MeOH (1 ml) e água (2 ml). Na₂SO₄ anidro (5,0 g) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de NaHCO₃ aquosa saturada, salmoura e seco em MgSO₄ anidro. Rendimento: 95 mg (93 %). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIOD): δ 1,41 - 1,51 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H), 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,68 - 1,76 (m, 3 H), 2,07 - 2,17 (m, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 4,15 (d, J = 7,42 Hz, 2 H), 6,61 (dd, J = 8,59, 2,34 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,59 Hz, 1 H). Exemplo 12

N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}N- metiI-2-piperidin-l-iletanossulfonamida

2-terc-butil-l~[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-N-metil-lHbenzimidazol-5-amina (45 mg. 0,134 mmol). ^..„ρΜάίιΐ3^ζΟ,.022^ιιζΗ),2Δ8_. mmol) foram dissolvidos em 3 ml de DCE. Cloreto de 2-cloro-letanossulfonila (0,021 ml, 0,201 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Piperidina (0,066 ml, 0,670 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 75° C durante 2 horas. A solução foi lavada com solução de NaHCO₃ aquosa saturada, salmoura e seca em MgSO₄ anidro. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando 10 a 50 % de CH3CN/H2O e liofilizado fornecendo o composto título como 0 sal de TFA correspondente. Rendimento: 40 mg (48 %). *H RMN (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,53 - 1,63 (m, 3 H), 1,68 (s, 9 H), 1,71 - 1,77 (m, 4 H), 1,77 - 1,85 (m, 3 H), 1,90 - 1,97 (m, 2 H), 2,03 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 - 2,30 (m, 1 H), 2,94 - 3,04 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,51 - 3,59 (m, 4 H), 3,67 - 3,73 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)⁺ 511,0; Anal. Calculado para Cjj^o^OzSFj + 2,7 TFA + 1,0 H₂O: C, 45,08; H, 5,39; N, 6,70. Encontrado: C, 45,01; H, 5,32; N, 7,00.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto de Fórmula I i

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

   R¹ é selecionado de ciclohexilmetila, ciclopentilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropilmetila, 4,4-difluorciclohexanemetila, ciclohexiletila, ciclopentiletila, tetrahidropiranilmetila, tetrahidrofuranilmetila, 1-piperidiniletila, N-metil-2-piperidinil-metila e benzila;

   R² é selecionado de t-butila, n-butila, 2-metil-2-butila, isopentila, 2-metoxi-2-propila, 2-hidroxi-propila, trifluormetila, 1,1difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 1-ciclopropil-etila, 1-metil-propila, 1,1dimetilpropila, l,l-dimetil-3-buteno-l-ila, etila, e 2-propila;

   R³ é selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquila C3-io-alquila C1-6, cicloalquenila C4-8alquila C1-6, heterocicloalquila C3-6,

   R* r^{b n}V or - e o^J opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6, halogênio, amino e alcóxi C1-6;

   cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3-10, cicloalquila C310-alquila C1-6, heterociclila C3-6, arila Có-io, heterociclila C3-6-alquila C1-6, arila

   Có-io-alquila C1-6, e um grupo C1-6 bivalente que junto com um outro grupo bivalente selecionado de R⁸ e R⁹ forma uma porção de um anel, em que os

   Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 10/16 ditos alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3.10, cicloalquila C3_io-alquila Ci_6, heterociclila C3.6, arila Ce-10, heterociclila C3.6alquila Ci_6, arila Ce io-alquila Ci_6, ou grupo Ci_6 bivalente são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro,

   5 metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

   R⁴ é selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila

   C2-10, cicloalquila C3.10, cicloalquila C3-io-alquila Ci_6, e cicloalquenila C4-8alquila C1-6;

   em que R⁵, R⁶ e R⁷ são independentemente selecionados de -H,

   10 alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e um grupo Ci_6 bivalente que junto com um outro R⁵, R⁶ ou R⁷ bivalente forma uma porção de um anel;

   em que heterocicloalquila e heterociclila compreendem um ou mais heteroátomos selecionados independentemente de Ν, O, P e S.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

   15 pelo fato de que

   R³ é selecionado de -H, alquila Ci_6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3.6, _e opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-6 e halogênio;

   20 cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6, heterociclila C3-6 e heterociclila C3-6-alquila C1-6, em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6-alquila C1-6, heterociclila C36, heterociclila C3-6-alquila C1-6 e um grupo C1-6 bivalente que junto com um

   25 outro grupo bivalente selecionado de R⁸ e R⁹ forma uma porção de um anel, em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6alquila C1-6, heterociclila C3-6 e heterociclila C3-6-alquila C1-6, em que os ditos

   Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 11/16 alquila Ci_6, alquenila C2-6, cicloalquila C3.6, cicloalquila C3_6-alquila Ci_6, heterociclila C3.6, heterociclila C3_6-alquila Ci_6 ou grupo Ci_6 bivalente são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R⁶; e

   5 R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente selecionados de -H e alquila C1.3.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de

   R³ é selecionado de alquila C2-6, heterocicloalquila C3.6 e

   10 opcionalmente substituído com um ou mais alquila C1-6, e;

   em que o dito heterocicloalquila C3-6 contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e o radical de heterocicloalquila C3-6 está locabzado em pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, e em que cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila C1-6, morfolinil15 alquila C1-3, pirrobdinil-alquila C1-3, e piperidinil-alquila C1-3, em que os ditos alquila C1-6, morfobnil-alquila C1-3, pirrobdinil-alquila C1-3, e piperidinilalquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi e -NR⁵R⁶; e

   R⁴, R⁵ e R⁶ são independentemente selecionados de -H e

   20 alquila C1-3.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

   R³ é alquila C2-
5. 5 e R⁸R⁹N-, em que R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados de -H, e alquila C1-3.

   25 5. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

   N- [2-terc-butil-1 -(ciclo-hexilmetil)- ÍH-benzimidazol-5-il]N,N’ ,N’ -trimetilsulfamida;

   N- [2-terc-butil-1 -(ciclo-hexilmetil)- ÍH-benzimidazol-5-il]Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 12/16

   Ν’ ,Ν’ -dietil-N-metilsulfamida;

   Ν’ - [ 1 -(ciclo-hexilmetil)-2-( 1,1 -dimetilpropil)-1Ηbenzimidazol-5-il] -Ν,Ν-dimetil-sulfamida;

   Ν- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1Η5 benzimidazol-5-il]-N-metilbutano-l-sulfonamida;

   N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1Hbenzimidazol-5-il]-N-metil-2-pirrolidin-l-iletanossulfonamida;

   N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1Hbenzimidazol-5-il]-N-metil-2-morfolin-4-iletanossulfonamida;

   10 N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1Hbenzimidazol-5-il]-N-metil-2-piperidin-l-iletanossulfonamida;

   N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1Hbenzimidazol-5-il]-2-metóxi-N-metiletanossulfonamida;

   N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H15 benzimidazol-5-il] -2- [(2-hidroxietil)amino] -N-metiletanossulfonamida;

   2-(2-Aminoetóxi)-N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)-lH-benzimidazol-5-il]-N-metiletanossulfonamida;

   N- [2-terc-butil-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1Hbenzimidazol-5-il]-N-metiletilenosulfonamida;

   20 N- {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1Hbenzimidazol-5-il} -N-metilbutano-1 -sulfonamida;

   N- {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-1Hbenzimidazol-5-il}-N-metil-2-piperidin-l-iletanossulfonamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   25
6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
7. 7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a terapia da dor.

   Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 13/16
8. 8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de ansiedade.
9. 9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, coréia de Huntington, doença de Alzheimer, distúrbios gastrointestinais e distúrbios cardiovasculares.
10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Método para preparar um composto da Fórmula I,

    I caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto da Fórmula II,

    II com um composto de R²C(=O)X, na presença de uma base e opcionalmente um reagente de acoplamento, seguido pelo tratamento por um ácido; em que

    X é selecionado de Cl, Br, F e OH;

    R¹ é selecionado de ciclohexilmetila, ciclopentilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropilmetila, 4,4-difluorciclohexanemetila,

    Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 14/16 ciclohexiletila, ciclopentiletila, tetrahidropiranilmetila, tetrahidrofuranilmetila, 1-piperidiniletila, N-metil-2-piperidinil-metila e benzila;

    R² é selecionado de t-butila, n-butila, 2-metil-2-butila, 5 isopentila, 2-metóxi-2-propila, 2-hidroxi-propila, trifluormetila, 1,1difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, 1-ciclopropil-etila, 1-metil-propila, 1,1dimetilpropila, l,l-dimetil-3-buteno-l-ila, etila, e 2-propila;

    R³ é selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila

    C2-10, cicloalquila C3.10, cicloalquila C3_io-alquila Ci_6, cicloalquenila C4-8alquila Ci_6, heterocicloalquila C3.6,

    OR opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila Ci_6, halogênio, amino e alcóxi Ci_6;

    cada um de R⁸ e R⁹ é independentemente selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3.10, cicloalquila C3. 10-alquila Ci_6, heterociclila C3.6, arila Có-io, heterociclila C3_6-alquila Ci_6, arila Cô-io-alquila Ci_6, e um grupo Ci_6 bivalente que junto com um outro grupo bivalente selecionado de R⁸ e R⁹ forma uma porção de um anel, em que os ditos alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3.10, cicloalquila C3_io-alquila Ci_6, heterociclila C3.6, arila Có-io, heterociclila C3.6alquila Ci_6, arila Ce io-alquila Ci_6, ou grupo Ci_6 bivalente são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, nitro, metóxi, etóxi, metila, etila, hidróxi, e -NR⁵R⁶;

    R⁴ é selecionado de -H, alquila Cmo, alquenila C2-10, alquinila C2-10, cicloalquila C3.10, cicloalquila C3_io-alquila Ci_6, e cicloalquenila C4-8alquila Ci_6;

    em que R⁵, R⁶ e R⁷ são independentemente selecionados de -H,

    Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 15/16 alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, e um grupo Ci_6 bivalente que junto com um outro R⁶ ou R⁷ bivalente forma uma porção de um anel; e em que heterocicloalquila e heterociclila compreendem um ou mais heteroátomos selecionados independentemente de N, O, P e S.

    Petição 870180065236, de 27/07/2018, pág. 16/16