BRPI0415348B1 - 3-beta-aminonortropanos N-substituídos e processo para preparação dos mesmos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3-BETA- AMINONORTROPANOS N-SUBSTITUÍDOS E PROCESSO PARA PRE- PARAÇÃO DOS MESMOS".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. CAMPO TÉCNICO A invenção refere-se a um processo para preparação de 3β- aminonortropanos N-substituídos de fórmula I na qual R1 apresenta o significado indicado nas reivindicações, a partir do respectivo 3-oxonortropano ou do respectivo 3 α-aminonortropano, sendo que esse é convertido com uma arilmetilamina ou um arilaldeído na respecti- va imina, e essa é tautomerizada ou isomerizada e em seguida hidrolisada.

2. ESTADO DA TÉCNICA

Os compostos de fórmula I são produtos intermediários valiosos na síntese química das diversas substâncias ativas farmacêuticas (por e- xemplo A. Nuhrich et ai., Eur. J. Med. Chem. 31, 12, 1996, 957-964), ou a- presentam eles próprios substâncias ativas farmacêuticas, particularmente moduladores do receptor de NMDA (por exemplo, A. H. Lewin et al., J. Med.

Chem. 1998,41, 988-995). A partir da hidrogenação de tropanona-oximas na presença de um catalisador de platina e um diluente hidrogenado sob pressão elevada, (por exemplo S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, 4677), são obtidos 3- aminonortropanos N-substituídos, principalmente na forma a. A partir da reação de tropanona-oximas com sódio metálico em um álcool (por exemplo A. Nuhrich et al., loc. cit) originam-se principalmente os β-isômeros dos 3-aminonortropanos N-substituídos.

No entanto, esse processo é apropriado apenas para uma pro- dução em grande escala por motivos de segurança técnica.

Foi tarefa da presente invenção, portanto, indicar um processo de preparação para 3β-3ΐτιίηοηοιΐΓορ3ηο5 N-substituídos de fórmula I, os quais podem ser realizados com grandes rendimentos e rendimentos espa- ço-tempo favoráveis em escala industrial. Além disso, a invenção tinha como tarefa fundamental colocar à disposição 3p-aminonortropanos de fórmula I, que estão essencialmente livres dos respectivos isômeros 3a.

Essa tarefa foi solucionada, de acordo com a invenção, pela preparação de um processo no quai, partindo de um respectivo 3- oxonor- tropano substituído ou um 3a-aminonortropano respectivamente substituído, obtém-se 3p-aminonortropanos. O processo de acordo com a invenção permite preparar 3β- aminonortropanos em escala técnica industrial com grandes rendimentos e pureza.

RREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Objeto da invenção é um processo para preparação de 3β- aminonortropanos N-substituídos de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido, onde, R1 representa um radical opcionalmente substituído escolhido do grupo que consiste em Ci-Cg-alquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquila e Ce-Cio-aril-CrCs-alquila, sendo que ou (a) um respectivo 3-oxonortropano da fórmula IIA

é reagido com uma arilmetilamina de fórmula IIIA onde Ar representa um radical fenila opcionalmente substituído ou um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com pelo menos um heteroátomo escolhido do grupo N, O e S; ou (b) um 3a-aminonortropano de fórmula IIB

é reagido com um arilaldeído de fórmula IIIB 0=CH-Ar (IHB);

a imina respectivamente obtida das fórmulas IVA ou IVB é convertida no tautômero ou isômero termodinamicamente estáveis de fór- mula V em seguida é hidrolisada e opcionalmente convertida em um sal de adição de ácido.

Além disso, a invenção diz respeito a novos compostos de fór- mula V onde R1 e Ar apresentam os significados indicados, assim como seus tautô- meros ou isômeros das fórmulas IVA e IVB.

DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O termo Ci-C8-alquila sozinho ou juntamente com outros grupos ou radicais, anteriormente e posteriormente, representa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com 1 até 8 átomos de C, de preferência 1 até 6 átomos de C, particularmente 1 até 4 átomos de C. Por exemplo sejam men- cionados metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc- butila, n-pentila, neopentila e n-hexila. De modo muito particularmente prefe- ridos são metila e etila. O termo C2-C8 alquenila representa anteriormente e posterior- mente um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada com 2 até 8 átomos de C, de preferência 2 até 6 átomos de C, particularmente 2 até 4 átomos de C. Por exemplo sejam mencionados vinila, prop-1-enila, prop-2-enila (alila), but-1-enila e pent-1-enila. De modo muito particularmente preferidos são vinila e alila. O termo C3-C8-cicloalquila representa, anteriormente e posteri- ormente, um grupo cilcoalquila com 3 até 8 átomos de C, de preferência 3 até 6 átomos de C, particularmente 5 ou 6 átomos de C. Como exemplo se- jam mencionados ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo Ce-Cio-arila sozinho ou juntamente com outros grupos ou radicais representa, anteriormente e posteriormente, um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído por CrCe-alquila, CrC6-alcóxi, amina, Cr Ce-alquilamino, di-(Ci-C6-alquil)-amino ou halogênio, de preferência fenila não-substituída ou fenila substituída por 1 até 3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em CrC4-alquila, CrC4-alcóxi, amina, CrC4-alquilamino e di-(CrC4-alquil)-amino. O grupo Ar representa um grupo arila anteriormente definido ou representa um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros não-substituído ou substituído por CrCe-alquila, CrC6-alcóxi, amina, Ci-C6-alquilamino, di- (CrC6-alquil)-amino ou halogênio substituído por um radical heteroaromático com 5 ou 6 membros, com pelo menos um heteroátomo escolhido do grupo N,OeS.

De preferência o radical heteroaromático representa pirrol, fura- no, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina ou pirazina.

É preferido o processo de acordo com a invenção no qual R representa um radical escolhido do grupo consistindo em CrCe-alquila, par- ticularmente metila ou etila e fenil-Ci-C3-alquila, particularmente benzila.

Além disso é preferido o processo de acordo com a invenção no qual Ar representa um radical fenila substituído uma ou duas vezes por C-r Ce-alcóxi, particularmente metóxi, etóxi ou isopropóxi e/ou di-(Ci-C6-alquil)- amino, particularmente dimetilamino ou dietilamino. Muito particularmente preferido, esses substituintes encontram-se na posição para em relação ao grupo metilamino (Fórmula IIIA) ou ao grupo carbaldeído (Fórmula IIIB).

De preferência as etapas individuais do processo de acordo com a invenção são executadas respectivamente em um diluente escolhido do grupo que consiste opcionalmente em hidrocarbonetos halogenados como por exemplo benzeno, tolueno, xileno, metilciclohexano ou diclorometano, amidas como por exemplo acetamida ou dimetilacetamida, nitrilas como por exemplo acetonitrila ou propionitrila, sulfóxidos como por exemplo sulfóxido de dimetila (DMSO), éteres como por exemplo dietiléter, ferc-butilmetiléter (TBME) ou tetrahidrofurano (THF) e misturas das mesmas.

Em uma forma de execução preferida do processo de acordo com a invenção realiza-se a reação entre o composto de fórmula IIA e o composto de fórmula IIIA, ou entre o composto da fórmula IIB e o composto de fórmula IIIB, sob condições de desidratação.

Em regra reage-se 0,5 até 2,0 equivalentes, de preferência 0,8 até 1,2 equivalente de um composto de fórmula IIA ou IIB relativos a um e- quivalente de fórmula IIIA ou IIIB. De preferência trabalha-se com quantida- des eqüimolares dos compostos de fórmula IIA ou IIB relativamente aos de fórmula IIIA ou IIIB.

Como condições desidratantes sejam mencionadas as reações na presença de agentes ligados por água, como por exemplo, pentóxido de fósforo, tetracloreto de titânio, ou uma peneira molecular ou reação na pre- sença de um ácido inorgânico ou orgânico à temperatura elevada, e separa- ção da água formada por destilação azeotrópica. Particularmente preferida é a precipitação de água com o auxílio de ácido p-toluenossulfônico (p-TsOH) em tolueno.

De preferência as iminas das fórmulas IVA ou IVB obtidas na reação na presença de uma base são convertidas no tautômero da fórmula V.

Particularmente preferidas são as novas imidas de fórmula V1 na qual R1 apresenta o significado indicado para a fórmula I, e R2 representa H, Ci-C6-alcóxi, particularmente metóxi ou di-(Ci- C6-alquil)-amino, particularmente dimetilamino.

Bases apropriadas são bases fortes, particularmente alcoolatos metálicos, como por exemplo metanolato de sódio, etanolato de sódio, eta- nolato de potássio, ferc-butanolato de sódio, ferc-butanolato de potássio, neopentanolato de sódio, neopentanolato de potássio, particularmente ferc- butanolato de potássio.

Em regra a isomerização é realizada na presença de um diluente inerte. São preferidos solventes polares, apróticos, como por exemplo sulfó- xido de dimetila, acetonitrila, dimetilacetamida, N,N-dimetiletilenoureia (DEPU) Ν,Ν-dimetilpropilenouréia (DMPU) ou suas misturas. Em uma forma de execução particularmente preferida, a reação é realizada com terc- butanolato de potássio na presença de THF e DMSO. A reação é realizada, em regra, a uma temperatura de 0 até 120°C, de preferência a 25 até 100°C, particularmente a 40 até 80°C. Sob as condições indicadas a isomerização é terminada em 1 até 15 horas.

Em regra realiza-se a hidrólise do composto de fórmula IV na presença de um ácido. Preferidos são ácidos fortes inorgânicos ou orgâni- cos, como por exemplo ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido trifluoracético. Particularmente preferido realiza-se a hidrólise em um sistema de duas fases consistindo em um solvente orgânico, miscível com menos água, particularmente tolueno ou diclorometano, água e o respectivo ácido, particularmente ácido sulfúrico. A hidrólise é realizada em regra a uma temperatura de 0 até 100°C, de preferência a 10 até 60°C, particularmente a 15 até 30°C. Sob as condições indicadas, a hidrólise é terminada em 15 até 360 minutos.

Em uma forma de execução particularmente preferida a fase a- quosa do produto bruto assim obtido é separada, e ajustada com uma base apropriada, de preferência com um hidróxido alcalino, particularmente com lixívia de soda cáustica fracamente alcalina, de preferência um valor de pH de 7,5 até 9,5, particularmente cerca de 8,0. A fase aquosa assim obtida é extraída com um solvente não miscível em água, de preferência um hidro- carboneto alifático ou aromático, particularmente tolueno. A fase orgânica assim obtida pode ser empregada para recuperação de materiais de partida. A fase aquosa é separada, e fortemente ajustada alcalinamente com uma base apropriada, de preferência um hidróxido alcalino, particular- mente com lixívia de soda cáustica, de preferência em um valor de pH de 10,0 até 14,0, particularmente cerca de 12,7. A fase aquosa assim obtida é extraída opcionalmente com um solvente não miscível com água, de prefe- rência um hidrocarboneto alifático ou aromático opcionalmente halogenado, particularmente tolueno ou diclorometano. As fases orgânicas unificadas as- sim obtidas são concentradas. Obtém-se assim o composto de fórmula I na forma das bases livres.

Esses podem ser convertidos no respectivo sal ácido de adição de ácido por um processo análogo conhecido por tratamento com um ácido inorgânico ou orgânico. De preferência para isso a base livre é absorvida em um solvente polar, de preferência um álcool como por exemplo metanol, eta- nol, ou isopropanol, água ou uma mistura deles, particularmente uma mistu- ra de etanol e água, e com o respectivo ácido, de preferência um ácido inor- gânico como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ajustado a um valor de pH fracamente básico. O precipitado do sal assim formado é separado, lavado com um solvente polar e secado. Obtém-se assim o produto na forma pura cristalina sem purificação adicional.

Outros aspectos vantajosos do modo de procedimento de acor- do com a invenção são os elevados rendimentos espaço-tempo no presente processo assim como o elevado rendimento e pureza dos respectivos produ- tos intermediários, que podem ser posteriormente processados sem purifica- ção cromatográfica.

Os exemplos que se seguem servem como exemplo para ilus- tração do processo realizado para preparação do composto de fórmula I.

Assim deve-se compreender os modos de procedimento apresentados como exemplo, apenas como possíveis, sem que seu conteúdo limite a invenção.

Exemplo 1 Hemissulfato de N-metil-3-p-aminonortropano Uma mistura de 17,0 g de N-metil-3-a-aminonortropano, 18,7 g de 4-dimetilamino-benzaldeído, 125 ml de tolueno e 0,125 g de p-TsOH é aquecida até a ebulição por 5 horas no separador de água. A mistura de re- ação é concentrada. Obtem-se 36,2 g de N-metil-3-a-(4-dimetilaminobenzi- lidenamino)-tropano, que é posteriormente processada sem maior purifica- ção.

Uma mistura de 36,2 g de N-metil-3-a-(4- dimetilaminobenzilidenaminoj-tropano, 100 ml de DMSO, 13,8 g de uma so- lução 24% de ferc-butanolato de potássio em THF é aquecida por 10 horas a 65 até 70°C. A mistura de reação é agitada em 500 ml de acetonitrila e filtra- da, e lavada com acetonitrila. O resíduo de filtração é dissolvido em 300 ml de tolueno e lentamente agitado em uma mistura de 200 ml de água e 10 ml de ácido sulfúrico concentrado.

Após 45 minutos de agitação à temperatura ambiente, as fases são separadas, a fase aquosa é ajustada com lixívia de soda caustica no pH 8,0 e lavada com 100 ml de tolueno. As fases são separadas e a fase aquo- sa é reagida com 150 ml de diclorometano e ajustada com lixívia de soda cáustica no pH 12,9, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída tres vezes com 150 ml de diclorometano. As fases orgânicas unificadas são con- centradas. Obtem-se 8,8 g de um óleo marrom. Esse óleo é absorvido em 150 ml de etanol, ajustado ao pH 7,5-6,5 com ácido sulfúrico semiconcentra- do e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. Obtêm-se 14,45 g do sal com um ponto de decomposição de 320°C.

Exemplo 2 Hemissulfato de N-metil-3-B-aminonortropano Uma mistura de 17,0 g de N-metil-3-a-aminonortropano, 17,0 g de 4-metoxibenzaldeído, 125 ml de tolueno e 0,125 g de p-TsOH é aquecido no separador de água por 5 horas até a ebulição. A mistura de reação é concentrada. Obtem-se 33,5 g de N-metil-3-a-(4-metoxibenzilidenoamino)- tropano, que é posteriormente processado sem purificação adicional.

Uma mistura de 33,5 g de N-metil-3-a-(4- metoxibenzilidenamino)-tropano, 100 ml de DMSO, 8,5 g de uma solução 24% de ferc-butanolato de potássio em THF é aquecida por 5 horas a 65 até 70°C. A mistura de reação é agitada em uma mistura de 500 ml de acetoni- trila e 600 ml de água, extraída três vezes com 300 ml de tolueno e concen- trada. O resíduo é absorvido em 200 ml de água, a fase aquosa é extraída três vezes com 200 ml de diclorometano. Os extratos unificados são concen- trados, absorvidos em 200 ml de tolueno e gotejados em uma solução de 10 ml de ácido sulfúrico concentrado em 300 ml de água.

Após 45 minutos de agitação à temperatura ambiente as fases são separadas, a fase aquosa é ajustada com lixívia de soda cáustica para pH 8,0, extraída com 50 ml de tolueno e duas vezes 50 ml de diclorometano. A fase aquosa é misturada com 150 ml de diclorometano e ajustada com lixívia de soda cáustica no pH 12,9. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída 6 vezes com 60 ml de diclorometano. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída 6 vezes com 60 ml de diclorometano. As fases orgâ- nicas unificadas são secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas.

Obtêm-se 17,1 g de um óleo marrom dourado. Esse óleo é absorvido em 200 ml de etanol, ajustado no pH 7,0- 6,5 com ácido sulfúrico semiconcen- trado e agitado por 30 minutos à temperatura ambiente. Obtêm-se 17,5 g do sal com um ponto de decomposição de 320°C.

Exemplo 3 Hemissulfato de N-benzit-3-B-aminonortropano Uma mistura de 75,5 g de cloridrato de N-benzil-nortropinona, 60 ml de água, 173 ml de tolueno e 22,5 ml de lixívia de soda cáustica é agitada à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com 87 ml de tolueno. Uma mistura das fases de tolueno unificadas, 41,2 g de 4-metóxibenzilamina e 0,22 g de p-TsOH é aquecida no separador de água por 5 horas até a ebulição. A mistura de reação é concentrada. Obtêm- se 95 g de N-benzil-3-(4-metóxibenzilimino)-tropano, que é posteriormente elaborado sem purificação adicional.

Uma mistura de 95 g de N-benzil-3-(4-metóxibenzilimino)- tropano, 240 ml de DMSO, 16,8 g de uma solução 24% de terc-butanolato de potássio em THF é aquecida por 5 horas a 65 até 70 °C. A mistura de reação é distribuída entre 300 ml de tolueno e 900 ml de água, a fase aquo- sa é extraída duas vezes cada uma respectivamente com 300 ml de tolueno.

As fases de tolueno unificadas são lentamente agitadas em uma mistura de 960 ml de água e 21,7 ml de ácido sulfúrico concentrado.

Após 60 minutos de agitação à temperatura ambiente as fases são separadas, a fase aquosa é ajustada com lixívia de soda cáustica ao pH 8,0, lavada com 300 ml de tolueno e saturada com cloreto de sódio. A fase aquosa é misturada com 150 ml de diclorometano e ajustada com lixívia de soda cáustica ao pH 12,9, as fases são separadas e a fase aquosa é extraí- da três vezes com 150 ml de tolueno. As fases orgânicas unificadas são con- centradas. Obtêm-se 54,5 g do produto na forma de um óleo marrom.

Essa é extraída em uma mistura de 330 ml de etanol e 6,67 ml de água e ajustada ao pH 8,6 com 35 ml de um ácido sulfúrico 32%. O pre- cipitado formado é filtrado e lavado com 265 ml de etanol. O sólido obtido é secado a 50°C. Obtêm-se 53,8 g do sal na forma de cristais brancos com um ponto de fusão de 283,4-284,9°C.

Exemplo 4 Hemissulfato de N-benzil-3-8-aminonortropano Uma mistura de 89,5 g de hemihidrato de cloridrato de N-benzil- 3-a-aminonortropano, 100 ml de água e 172 ml de tolueno é misturado com 45 ml de uma lixívia de soda cáustica a 45% e agitada. As fases são sepa- radas e a fase aquosa é extraída com 86 ml de tolueno. As fases de tolueno unificadas são misturadas com 44,8 g de 4-dimetilaminobenzaldeído e 0,22 g de p-TsOH e aquecidas até a ebulição por 4 horas no separador de água. A mistura de reação é concentrada. Obtêm-se 104,2 g de N-benzil-3-a-(4- dimetilaminobenzilidenoamino)-tropano, que é posteriormente elaborado sem maior purificação.

Uma mistura de 104,2 g de N-benzil-3-(a-dimetilaminobenzili- denoamino)-tropano, 239 ml de DMSO, 24 g de uma solução a 24 % de terc- butanolato de potássio em THF é aquecida por 4 horas e 15 minutos a 65 até 70°C. A mistura de reação é distribuída entre 300 ml de tolueno e 900 ml de água, na qual 21 g de cloreto de sódio são diluídos, a fase aquosa é ex- traída duas vezes, cada qual respectivamente com 300 ml de tolueno. As fases de tolueno unificadas são lavadas com 300 ml de água, nos quais dis- solve-se 7 g de cloreto de sódio, A fase orgânica assim obtida é agitada len- tamente em uma mistura de 875 ml de água e 21,8 ml de ácido sulfúrico concentrado.

Após 60 minutos de agitação à temperatura ambiente as fases são separadas, a fase aquosa é ajustada ao pH 8,0 com lixívia de soda cáustica e lavada com 300 ml de tolueno. As fases são separadas e a fase aquosa é misturada com 300 m! de tolueno e ajustada ao pH 12,7 com lixívia de soda cáustica. A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída duas vezes com 300 ml de tolueno. As fases orgânicas unificadas da extra- ção ao pH 12,7 são concentradas. Obtêm-se 58,77 g (90,6% do teórico) do produto na forma de um óleo amarelo.

Isto é absorvido em uma mistura de 330 ml de etanol e 6,67 ml de água e ajustado no pH 8,6 com 35 ml de ácido sulfúrico a 32%. O precipi- tado formado é filtrado e lavado com 265 ml de etanol. O sólido obtido é se- cado a 50°C. Obtêm-se 66,65 g (83,7 % do teórico) do sal na forma de cris- tais brancos com um ponto de fusão de 283,4-284,9 C.

Claims (8)

1. Processo para preparação de 3p-aminonortropanos N- substituídos de fórmula I ou um sal de adição de ácido do mesmo, na qual: R1 representa um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo consistindo em CrC8-alquila, C2-C8-alquenila, C3-C8- cicloalquila e C6-Cio-aril-CrC8-alquila, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que: (a) um correspondente 3-oxonortropano de fórmula IIA: é reagido com uma arilmetilamina de fórmula MIA: H2N-CH2-Ar (MIA) na qual: Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído ou um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo N, O e S; ou (b) um correspondente 3a-aminonortropano de fórmula IIB: é reagido com um arilaldeído de fórmula IIIB: 0=CH-Ar (IIIB); a imina de fórmula IVA ou IVB: obtida em cada caso é convertida, na presença de uma base, no tautômero ou isômero de fórmula V: em seguida é hidrolisada e opcionalmente convertida em um sal de adição de ácido.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo selecionado a partir do grupo consistin- do em CrC6-alquila e fenil-CrC3-alquila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ar representa um grupo fenila mono ou di-substituído por CrC6-alcóxi e/ou di-(Ci-C6-alquil)-amino.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação entre o composto de fórmula IIA e o composto de fórmula IIIA, ou entre o composto de fórmula IIB e o compos- to de fórmula IIIB, é realizada sob condições de desidratação.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a hidrólise do composto de fórmula V é rea- lizada na presença de um ácido.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que as etapas individuais, em cada caso, são realizadas em um diluente inerte selecionado a partir do grupo consistindo opcionalmente em hidrocarbonetos halogenados, amidas, nitrilas, sulfóxidos, éteres, e misturas dos mesmos.

7. 3-p-(arilmetilideno)-aminonortropano N-substituído, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula V: na qual: R1 representa um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo consistindo em Ci-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C3-C8- cicloalquila e C6-Cio-aril-C-i-C8-alquila; e Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído ou um grupo heteroaromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo N, O e S.

8. 3-p-(arilmetilideno)-aminonortropano de acordo com a reivin- dicação 7, caracterizado pelo fato de que: R1 representa um grupo selecionado a partir do grupo consistin- do em CrC6-alquila e fenil-CrC3-alquila, e Ar representa fenila não-substituída ou um grupo fenila mono ou di-substituído por CrC6-alcóxi e/ou di-(CrC6-alquil)-amino.