BRPI0416404B1 - Composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, seu processo de preparação, e uso de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida - Google Patents

Composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, seu processo de preparação, e uso de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida Download PDF

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Abstract

"processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral". a presente invenção refere-se a um processo para a produção de uma composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, contendo 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)2-tiofenocarboxamida em forma hidrofilizada, bem como seu uso para a profilaxia e/ou tratamento de doenças.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, APLICÁVEL POR VIA ORAL, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E USO DE 5-CLORO-N-({(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]-l,3OXAZOLIDIN-5-IL}-METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA (51) Int.CI.: A61K 9/20; A61K 31/5377 (30) Prioridade Unionista: 27/11/2003 DE 103 55 461.0 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH.
(72) Inventor(es): KLAUS BENKE (85) Data do Início da Fase Nacional: 29/05/2006
1/14
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, APLICÁVEL POR VIA ORAL, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E USO DE 5-CLORO-W-({(5S)2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-IL}METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA.
[001] A presente invenção se refere a um processo à preparação de uma composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, contendo 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida em forma hidrofilizada, bem como seu uso à profilaxia e/ou tratamento de doenças.
[002] 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I) é um inibidor de baixo peso molecular, aplicável por via oral, do fator de coagulação do sangue Xa, que pode ser usado à profilaxia e/ou tratamento de diversas doenças tromboembólicas (vide para este fim, o WO-A 01/47919, cuja publicação é incluída, por este meio, por referência). Quando a seguir, se tratar da substância ativa (I), neste caso, então, são abrangidas todas as modificações de 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I), bem como os respectivos hidratos.
[003] A substância ativa (I) apresenta uma hidrossolubilidade relativamente má (cerca de 7 mg/L). Com isso, podem resultar dificuldades na biodisponibilidade oral, bem como uma alta variabilidade biológica das taxas de absorção.
[004] Para aumentar a biodisponibilidade oral, descreveram-se antigamente diversos conceitos: assim, freqüentemente são aplicadas soluções de substâncias ativas, que podem ser enchidas por exemplo, em cápsulas de gelatina macia. Com base na má solubilidade da substância ativa (I) em solventes adequados para este fim, essa opção porém, não é aplicável no presente caso, pois na intensidade de dosaPetição 870170092847, de 30/11/2017, pág. 5/24
2/14 gem necessária resultariam tamanhos de cápsulas, que não poderiam ser mais engolidas.
[005] A amorfisação da substância ativa representa um processo alternativo. Neste caso, tanto o método de solução comprova-se como sendo problemático, pois a substância ativa (I) também é pouco solúvel em solven-tes farmaceuticamente aceitáveis, tal como etanol ou acetona. Também uma amorfisação da substância ativa através do método de fusão é desfavorável devido ao elevado ponto de fusão da substância ativa (cerca de 230°C), pois forma-se um a fração indesejavelmente alta de componentes de degradação durante a preparação. [006] Além disso, foi descrito um processo à hidrofilização de substâncias ativas hidrófobas no exemplo do hexobarbital e fenitoína (Lerk, Lagas, Fell, Nauta, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 67, n° 7, julho de 1978, 935 - 939: Effect of Hydrophilization of Hydrophobic Drugs on Release Rate from Capsules; Lerk, Lagas, Lie-A0Huen, Broersma, Zuurman, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 68, n° 5, maio de 1979, 634-638: In Vitro and In Vivo Availability of Hydrophilized Phenytoin from Capsules). Nesse caso, as partículas de substâncias ativas são misturadas em um misturador evitando-se amplamente um estágio de aglomeração, com uma solução de metil- ou hidroxietilcelulose e depois, secadas. Em seguida, a substância ativa obtida desta maneira é trasfegada sem outro tratamento, para cápsulas de gelatina sólida.
[007] Surpreendentemente, verificou-se agora, que um tratamento especial da superfície da substância ativa (I) no âmbito da granulação úmida, realiza um melhor poder de absorção. O uso da substância ativa (I) em forma hidrofilizada na preparação de composições farmacêuticas sólidas, aplicáveis por via oral, leva um aumento significativo da biodisponibilidade da formulação obtida desta maneira.
[008] O objetivo da presente invenção é um processo à preparaPetição 870170092847, de 30/11/2017, pág. 6/24
3/14 ção de uma composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, contendo 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida em forma hidrofilizada, sendo que (a) inicialmente é preparado um granulado contendo a substância ativa (I) em forma hidrofilizada mediante granulação úmida, e (b) em seguida, o granulado, eventualmente com adição de aditivos farmaceuticamente adequados, é transformado na composição farmacêutica.
[009] A granulação úmida no estágio de processo (a) pode ser efetuada em um misturador (= granulação por mistura) ou em um leito fluidizado (= granulação em leito fluidizado), pse refere à granulação em leito fluidizado.
[0010] Na granulação úmida, a substância ativa (I) ou pode ser previamente introduzida como matéria sólida na pré-mistura (preparação) ou ela é suspensa no líquido de granulação. Preferentemente, a substância ativa (I) é introduzida na granulação úmida suspensa no líquido de granulação (processo de suspensão).
[0011] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a substância ativa (I) é aplicada em forma cristalina.
[0012] Em uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção, a substância ativa cristalina (I) é aplicada em forma micronizada. A substância ativa (I) com isso, preferentemente um tamanho de partículas médio X50 menor do que 10 pm, especialmente entre 1 e 8 pm, bem como X90 (fração de 90%) menor do que 20 pm, especialmente menor do que 15 pm.
[0013] O líquido de granulação usado de acordo com a invenção, contém um solvente, um adesivo hidrófilo e eventualmente um umectante. Neste caso, o adesivo hidrófilo está disperso no líquido de graPetição 870170092847, de 30/11/2017, pág. 7/24
4/14 nulação ou preferentemente dissolvido no mesmo.
[0014] Como solventes do líquido de granulação pode ser usados solventes orgânicos, tal como por exemplo, etanol ou acetona ou água ou misturas dos mesmos. A água é preferentemente usada como solvente.
[0015] Como adesivos hidrófilos do líquido de granulação utilizamse aditivos hidrófilos farmaceuticamente adequados, preferentemente aqueles, que se dissolvem no solvente do líquido de granulação.
[0016] Neste caso, aplicam-se preferentemente polímeros hidrófilos tais como por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (sais de sódio e cálcio), etilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, etilhidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), LHPC (HPC de baixa substituição), polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polímeros do ácido acrílico e seus sais, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila (por exemplo, Kollidon® VA64, BASF), gelatina, goma guar, amido parcialmente hidrolisado, alginatos ou xantana. O HPMC é particularmente preferido como adesivo hidrófilo.
[0017] Com isso, o adesivo hidrófilo pode estar contido em uma concentração de 1 a 15% (com relação à massa total da composição farmacêutica), preferentemente de 1 a 8%.
[0018] Com umectantes do líquido de granulação eventualmente presentes são usados umectantes farmaceuticamente adequados (agentes tensoativos). Por exemplo, são mencionados: sais de sódio de sulfatos de álcool graxo, tais como laurilsulfato de sódio, sulfossuccinatos tal como dioctilsulfossuccinato de sódio, ésteres de ácido graxo parciais de álcoois polivalentes tal como monoestearato de glicerina, ésteres de ácido graxo parciais do sorbitano tal como monolaurato de sorbitano, ésteres de ácido graxo parciais do polihidroxietilenossorbitano, tal como monolaurato, monoestearato ou monooleato de polietilenoglicol-sorbitano, éteres de álcool polihidroxietileno-graxo, ésteres
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5/14 de ácido polihidroxietileno-graxo, copolímeros por blocos de óxido de etileno-óxido de propileno (Pluronic®) ou triglicerídeos etoxilados. O laurilsulfato de sódio é preferentemente usado como umectante.
[0019] O umectante é usado, caso necessário, em uma concentração de 0,1 a 5% (com relação à massa total da composição farmacêutica), preferentemente de 0,1 a 2%.
[0020] Na pré-mistura (preparação) da granulação úmida estão contidos outros aditivos farmaceuticamente adequados. Por exemplo, são mencionados:
[0021] materiais de enchimento e adesivos secos, tais como celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microcristalina cimentada, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, trissilicato de magnésio, maltitol, sorbitol, xilitol, lactose (anidra ou como hidrato, por exemplo, monohidrato), dextrose, maltose, sacarose, glicose, frutose ou maltodextrina. [0022] promotores de decomposição (agentes explosivos), tais como carboximetilcelulose, croscarmelose (carboximetilcelulose reticulada transversalmente), crospovidone (polivinilpirrolidona reticulada transversalmente), L-HPC (hidroxipropilcelulose de baixa substituição), carboximetil-amido de sódio, glicolato de sódio do amido de batata, amido parcialmente hidrolisado, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz ou amido de batata.
[0023] No caso de formulações de comprimidos com liberação de substância ativa modificada (retardada), ao invés dos promotores de decomposição (agentes explosivos) podem estar contidas substâncias, que influenciam a taxa de liberação. Por exemplo, são mencionados: hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose, galactomanana, xantano, glicerídeos, ceras, copolímeros de éster de ácido acrílico e/ou de éster de ácido metacrílico com metilacrilato de trimetilamônio, copolímeros de ácido dimetilaminometacrílico e ésteres de ácido metacrílico neutros, polímeros de
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6/14 ácido metacrílico ou de ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de éster etílico de ácido acrílico-éster metílico de ácido metacrílico ou copolímeros de ácido metacrílico-éster metílico de ácido acrílico.
[0024] O granulado obtido no estágio de processo (a) é transformado em seguida, no estágio de processo (b) na composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[0025] O estágio de processo (b) abrange por exemplo, a preparação do comprimido, enchimento em cápsulas, preferentemente cápsulas de gelatina sólidas ou enchimento como sachets, em cada caso por métodos usuais, correntes ao técnico, eventualmente com adição de outros aditivos farmaceuticamente adequados.
[0026] Como aditivos farmaceuticamente adequados mencionamse por exemplo:
[0027] lubrificantes, deslizantes, agentes reguladores do fluxo tal como ácido fumárico, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio, álcoois graxos de peso molecular mais elevado, polietilenoglicóis, amido (amido de trigo, arroz, milho ou batata), talco, dióxido de silício altamente disperso (coloidal), óxido de magnésio, carbonato de magnésio ou silicato de cálcio [0028] promotores de decomposição (agentes explosivos) tal como carboximetilcelulose, croscarmelose (carboximetilcelulose reticulado transversalmente), crospovidone (polivinilpirrolidona reticulada transversalmente), L-HPC (hidroxipropilcelulose de baixa substituição), carboximetil-amido de sódio, amido parcialmente hidrolisado, amido de trigo, amido de milho, amido de arroz ou amido de batata.
[0029] Outro objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, contendo 5-cloro-N-({(5S)-2oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2tiofenocarboxamida em forma hidrofilizada (I).
[0030] A composição farmacêutica oral, aplicável por via oral,
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7/14 abrange preferentemente e por exemplo, granulados, cápsulas de gelatina sólida ou saches enchidas com granulado, bem como comprimidos que liberam a substância ativa (I) rapidamente ou modificada (retardada). São preferidos comprimidos, especialmente comprimentos que liberam a substância ativa (I) rapidamente. No âmbito da presente invenção, os comprimidos de rápida liberação são especialmente aqueles, que de acordo com o método de liberação USP com aparelho 2 (paddle), tal como descrito na parte experimental no capítulo 5.2.2, possuem um valor Q (30 minutos) de 75%.
[0031] A substância ativa (I) pode estar presente na composição farmacêutica de acordo com a invenção, em uma concentração de 0,1 até 60%, preferentemente em uma concentração de 1 até 40%, com relação à massa total da formulação. Neste caso, a dose da substância ativa (I) importa preferentemente em 1 até 100 mg.
[0032] Eventualmente, os granulados ou comprimidos de acordo com a invenção, são laqueados em um outro estágio, com condições usuais, correntes ao técnico. O laqueamento é efetuado com adição de adesivos de laca e formadores de filme usuais, correntes ao técnico, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila (por exemplo, Kollidon® VA64, BASF), goma-laca, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e/ou metacrílico com metilacrilato de trimetilamônio, copolímeros de ácido dimetilaminometacrílico e ésteres de ácido metacrílico neutros, polímeros de ácido metacrílico ou ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de éster etílico de ácido acrílico-éster metílico de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, éster metílico de ácido acrílico, propilenoglicol, polietilenoglicol, triacetato de glicerina, citrato de trietila e/ou aditivos tintoriais/pigmentos, tais como por exemplo, dióxido de titânio, óxidos de ferro, indigotina ou lacas corantes adequadas.
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8/14 [0033] Outro objeto da presente invenção é o uso da composição farmacêutica de acordo com a invenção, à profilaxia e/ou tratamento de doenças, especialmente de doenças tromboembólicas tais como infarto do coração, angina do peito (inclusive angina instável), reoclusões e restenoses após uma angioplastia ou bypass aorta-coronária, derrame cerebral, ataques isquêmicos transitórios, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares ou tromboses venosas profundas.
[0034] A seguir, a invenção é detalhadamente esclarecida por exemplos de realização preferidos, aos quais no entanto, ela não está limitada. Desde que não seja indicado de outro modo, os dados quantitativos abaixo referem-se a% em peso.
PARTE EXPERIMENTAL
1. PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS COM GRANULADOS CONTENDO A SUBSTÂNCIA ATIVA (I) EM FORMA HIDROFILIZADA/PROCESSO DE GRANULAÇÃO EM LEITO FLUIDIZADO
1.1 COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO (EM MG/COMPRIMIDO) substância ativa (I), micronizada 20,0 mg celulose microcristalina 35,0 mg monohidrato de lactose 22,9 mg croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FMC) 3,0 mg hidroxipropilmetilcelulose, 5 cp 3,0 mg laurilsulfato de sódio 0,5 mg estearato de magnésio 0,6 mg hidroxipropilmetilcelulose, 15 cp 1,5 mg polietilenoglicol 3.350 0,5 mg dióxido de titânio 0,5 mg
87,5 mg
1.2 PRODUÇÃO [0035] Hidroxipropilmetilcelulose (5 cp) e laurilsulfato de sódio são
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9/14 dissolvidos em água. Nesta solução suspende-se a substância ativa (I) micronizada. A suspensão produzida desta maneira é aspergida como líquido de granulação no âmbito de uma granulação em leito fluidizado sobre a preparação de celulose microcristalina, monohidrato de lactose e croscarmelose. Após a secagem e peneiração (0,8 mm de largura da malha) do granulado formado, é acrescentado estearato de magnésio e misturado. A mistura pronta à prensagem obtida desta maneira é prensada para formar comprimidos com 6 mm de diâmetro e uma resistência à ruptura de 50 - 100 N. O laqueamento seguinte dos comprimidos é efetuado com dióxido de titânio, que está suspenso em uma solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose (15 cp) e polietilenoglicol.
2. PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS COM GRANULADOS CONTENDO A SUBSTÂNCIA ATIVA (I) EM FORMA HIDROFILIZADA/PROCESSO DE GRANULAÇÃO EM MISTURADOR DE ALTA
VELOCIDADE
2.1 COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO (EM MG/COMPRIMIDO) substância ativa (I), micronizada 5,0 mg celulose microcristalina 40,0 mg monohidrato de lactose 33,9 mg croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FMC) 3,0 mg hidroxipropilmetilcelulose, 3 cp 2,0 mg laurilsulfato de sódio 0,5 mg estearato de magnésio 0,6 mg hidroxipropilmetilcelulose, 15 cp 1,5 mg polietilenoglicol 400 0,5 mg óxido de ferro amarelo 0,1 mg dióxido de titânio 0,4 mg
87,5 mg
2.2 PRODUÇÃO [0036] Em um misturador de alta velocidade misturam-se as subsPetição 870170092847, de 30/11/2017, pág. 13/24
10/14 tâncias de aplicação celulose microcristalina, monohidrato de lactose e croscarmelose (preparação do granulado). A hidroxipropilmetilcelulose (3 cp) e o laurilsulfato de sódio são dissolvidos em água. Nesta solução suspende-se a substância ativa (I) micronizada. A suspensão produzida desta maneira é acrescentada como líquido de granulação à preparação do granulado e com auxílio do agitador de alta velocidade é uniformemente misturada com a preparação do granulado. Depois de efetuar a mistura, o granulado úmido é peneirado (4 mm de largura da malha) e secado no leito fluidizado. Após a peneiração do granulado seco (0,8 mm de largura da malha), acrescenta-se estearato de magnésio e mistura-se. A mistura pronta à prensagem obtida desta maneira é prensada para formar comprimidos com 6 mm de diâmetro e uma resistência à ruptura de 50 - 100 N. O laqueamento seguinte dos comprimidos é efetuado com dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo, sendo que os pigmentos são previamente suspensos em uma solução aquosa de hidroxipropil-metilcelulose (15 cp) e polietilenoglicol.
3. PRODUÇÃO DE GRANULADOS CONTENDO A SUBSTÂNCIA
ATIVA (I) EM FORMA HIDROFILIZADA E ENCHIMENTO COMO
SACHÊS
3.1 COMPOSIÇÃO DO GRANULADO (EM MG/SACHÊ) substância ativa (I), micronizada 50,0 mg manitol 662,0 mg croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FMC) 15,0 mg hidroxipropilmetilcelulose, 5 cp 15,0 mg laurilsulfato de sódio 1,0 mg dióxido de silício altamente disperso (Aerosil® 200, Degussa) 2,0 mg aroma de morangos, secado por atomização 5,0 mg
750,0 mg
3.2 PRODUÇÃO
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11/14 [0037] A hidroxipropilmetilcelulose (5 cp) e laurilsulfato de sódio são dissolvidos em água. Nesta solução suspende-se a substância ativa (I) micronizada. A suspensão produzida desta maneira é aspergida como líquido de granulação no âmbito de uma granulação em leito fluidizado, sobre a preparação de manitol e croscarmelose. Após secagem e peneiração (0,8 mm de largura da malha) do granulado formado, acrescentam-se dióxido de silício altamente disperso (Aerosil®) e aroma de morangos e mistura-se. A mistura obtida desta maneira é enchida em cada caso até 750 mg com auxílio de uma máquina para encher sachê, em bolsas de sachê.
4. PRODUÇÃO DE GRANULADOS CONTENDO A SUBSTÂNCIA
ATIVA (I) EM FORMA HIDROFILIZADA E ENCHIMENTO EM CÁPSULAS DE GELATINA SÓLIDA
4.1 COMPOSIÇÃO DO GRANULADO (EM MG/CÁPSULA) substância ativa (I), micronizada 20,0 mg celulose microcristalina 30,0 mg monohidrato de lactose 79,5 mg amido de milho 25,0 mg hidroxipropilmetilcelulose, 5 cp 4,5 mg laurilsulfato de sódio 0,5 mg dióxido de silício altamente disperso (Aerosil® 200, Degussa) 0,5 mg
160,0 mg
4.2 PRODUÇÃO [0038] A hidroxipropilmetilcelulose (5 cp) e laurilsulfato de sódio são dissolvidos em água. Nesta solução suspende-se a substância ativa (I) micronizada. A suspensão produzida desta maneira é aspergida como líquido de granulação no âmbito de uma granulação em leito fluidizado sobre a preparação de celulose microcristalina, monohidrato de lactose e amido de milho. Após secagem e peneiração (0,8 mm de largura da malha) do granulado formado, acrescenta-se dióxido de silíPetição 870170092847, de 30/11/2017, pág. 15/24
12/14 cio (Aerosil®) e mistura-se. A mistura obtida é enchida em cada caso até 160 mg em cápsulas de gelatina sólida com tamanho de cápsula 2.
5. COMPARAÇÃO DE COMPRIMIDOS COM/SEM SUBSTÂNCIA
ATIVA (I) HIDROFILIZADA
5.1 COMPOSIÇÃO, PRODUÇÃO DO COMPRIMIDO [0039] Para examinar as propriedades dos comprimidos e a melhor biodisponibilidade de formulações com substância ativa (I) hidrofilizada, os comprimidos não laqueados são produzidos com 10 mg de teor de substância ativa (I) da seguinte composição (em mg/comprimido):
substância ativa (I), micronizada 10,0 mg celulose microcristalina 40,0 mg monohidrato de lactose 27,9 mg croscarmelose (Ac-Di-Sol®, FMC) 3,0 mg hidroxipropilmetilcelulose, 5 cp 3,0 mg laurilsulfato de sódio 0,5 mg estearato de magnésio 0,6 mg
85,0 mg [0040] Comprimido A: produzido mediante preparação de comprimido direto sem granulação [0041] Comprimido B: produzido pelo processo de granulação/suspensão em leito fluidizado descrito em 1.2.
[0042] A mistura para o comprimido A e o granulado para o comprimido B são prensados em cada caso para formar comprimidos com um diâmetro de 6 mm e uma resistência à ruptura de cerca de 70 - 80 N.
5.2 PROPRIEDADES DOS COMPRIMIDOS
5.2.1 TEMPO DE DECOMPOSIÇÃO EM ÁGUA (APARELHO DE
TESTE DE DESINTEGRAÇÃO USP, ERWEKA):
[0043] comprimido A: cerca de 1,5 minuto
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13/14 [0044] comprimido B: cerca de 6,5 minutos
5.2.2 LIBERAÇÃO IN-VITRO [0045] Na tabela 1 abaixo, são reproduzidas as quantidades de substância ativa liberadas com relação ao teor total declarado dos comprimidos:
TABELA 1: Liberação in-vitro
15 min. 30 min. 45 min. 60 min.
comprimido A 87% 92% 93% 94%
comprimido B 94% 95% 96% 96%
(USP-Paddle, 900 ml de tampão acetato pH 4,5 + 0,5% de laurilsulfato de sódio, 75 rotações por minuto)
5.2.3 BIODISPONIBILIDADE [0046] Para examinar a biodisponibilidade, foram administrados a três cães em cada caso, três comprimidos A ou três comprimidos B cross-over. Na seguinte tabela 2, estão listados os parâmetros farmacocinéticos correspondentes após administração oral de 3 mg de substância ativa (I)/kg:
TABELA 2: Parâmetros farmacocinéticos de substância ativa (I)
Animal Média geo- métri- ca Desvio padrão geomé- trico Média arit- mética Desvio padrão aritmé- tico
Comprimido A 1 2 3
AUC(0-24) [mg-h/L] 1,39 2,31 3,34 2,21 1,55 2,35 0,974
AUC(0-24)norm [kg-h/L] 0,464 0,770 1,11 0,735 1,55 0,782 0,325
Cmax [mg/L] 0,299 0,398 0,430 0,371 1,21 0,376 0,0684
Cmax, norm [kg/L] 0,0997 0,133 0,143 0,124 0,21 0,125 0,0228
C(24)/Cmax [%] 12,2 2,99 55,1 12,6 4,29 23,4 27,8
tmax [h] 1,00 1,50 0,750 1,04 1,42 1,08 0,382
Comprimido B
AUC(0-24) [mg-h/L] 2,82 3,03 3,73 3,17 1,16 3,19 0,476
AUC(0-24)norm [kg-h/L] 0,938 1,01 1,24 1,06 1,16 1,06 0,159
Cmax [mg/L] 0,478 0,513 0,321 0,428 1,29 0,437 0,102
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Animal Média geo- métri- ca Desvio padrão geomé- trico Média arit- mética Desvio padrão aritmé- tico
Comprimido A 1 2 3
Cmax, norm [kg/L] 0,159 0,171 0,107 0,143 1,29 0,146 0,0341
C(24)/CmaX [%] 26,4 1,17 93,4 14,2 9,53 40,3 47,7
tmax [h] 1,00 1,50 0,750 1,04 1,42 1,08 0,382
[0047] Resultado: Apesar da decomposição mais lenta (vide 5.2.1) e liberação in-vitro muito semelhante (vide 5.2.2) do comprimido B em comparação com o comprimido A, o comprimido B possui vantagens nítidas na absorção e com isso, uma biodisponibilidade aumentada em cerca de 35%. Simultaneamente, verifica-se uma nítida redução da variabilidade. A única diferença entre o comprimido A e o comprimido B é a hidrofilização da substância ativa (I) no comprimido B com auxílio do processo de suspensão no âmbito da granulação úmida.
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1/2

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para produção de uma composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, contendo 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2tiofenocarboxamida (I), em forma hidrofilizada, caracterizado pelo fato de que:
    (a) inicialmente, são preparados granulados contendo a substância ativa (I) em forma hidrofilizada mediante granulação úmida, sendo que a substância ativa (I) é usada em forma micronizada, e (b) os granulados são, então, convertidos na composição farmacêutica, se apropriado, com adição de aditivos farmaceuticamente adequados, sendo que método de granulação úmida utilizado é granulação em leito fluidizado, sendo que a dita substância ativa (I) suspensa no líquido de granulação é introduzida na granulação úmida, sendo que a dita substância ativa (I) está presente em uma concentração de 1 a 60% em relação à massa total da formulação;
    sendo que a dita composição contém laurilsulfato de sódio, como umectante, em uma concentração de 0,1 a 5% em relação à massa total; e sendo que a dita composição contém hidroxipropilmetilcelulose, como adesivo hidrófilo, em uma concentração de 1 a 15% em relação à massa total.
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância ativa (I) é usada na forma cristalina.
  3. 3. Composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, caracterizada pelo fato de que é produzida pelo processo como definido na reivindicação 1 ou 2.
  4. 4. Composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, caracterizada pelo fato de que contém 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3Petição 870180024560, de 27/03/2018, pág. 4/9
    2/2 oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I), em forma hidrofilizada, obtenível por uma processo como definido na reivindicação 1 ou 2.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que contém a substância ativa (I) na forma cristalina.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém a substância ativa (I) na forma micronizada.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido de liberação rápida.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que o comprimido é revestido com uma laca.
  10. 10. Uso de 5-cloro-W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I), como definido na reivindicação 1, na forma hidrofilizada, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas.
    Petição 870180024560, de 27/03/2018, pág. 5/9
BRPI0416404A 2003-11-27 2004-11-13 composição farmacêutica sólida, aplicável por via oral, seu processo de preparação, e uso de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida BRPI0416404B8 (pt)

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