BRPI0720937A2 - Dispersão sólida de um antagonista de neuroquinina - Google Patents

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BRPI0720937A2
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solid dispersion
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tablet
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BRPI0720937-1A
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Anke Diederich
Carsten Timpe
Angelika Ries
Isabel Ottinger
Irene Mueller
Michael Herbig
Helmut Schuetz
Jay Parthiban Lakshman
Oskar Kalb
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Novartis Ag
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Description

15
20
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPERSÃO SÓLIDA DE UM ANTAGONISTA DE NEUROQUININA".
A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuti- cas compreendendo um antagonista de neuroquinina, em particular uma acilaminoalquenileno amida.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma dis- persão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro- benzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato da mesma como ingrediente far- macêutico e um veículo. O referido ingrediente farmacêutico também é co- nhecido como N-[(R,R)-(E)-1 -(3,4-diclorobenzil)-3-(2-oxoazepan-3-il)-carba- moil]-alil-N-metil-3,5-bis (trifluorometil)-benzamida e tem a estrutura química de fórmula I
O composto de fórmula I, especialmente o semi-hidrato do mesmo, é útil no tratamento de inúmeras condições associadas a neuroqui- ninas (substância P, neuroquinina A, neuroquinina B), por exemplo (i) distúr- bios de motilidade funcional das vísceras incluindo aqueles associados à hipersensibilidade visceral e/ou a respostas motoras alteradas (incluindo secreção de eletrólitos/água), por exemplo distúrbios intestinais funcionais e distúrbios gastrointestinais funcionais, tais como síndrome do intestino irrita- do (IBS), constipação, diarréia, dispepsia funcional, doença do refluxo gas- troesofágico, distensão abdominal funcional, e dor abdominal funcional, ou- tras condições associadas à hipersensibilidade visceral tais como dor visce- ral pós-operatória, espasmos do músculo liso visceral, e bexiga irritável e outros distúrbios intestinais funcionais (não necessariamente associados à hipersensibilidade visceral ou a respostas motoras anormais) como descrito no pedido de patente internacional WO 03/66062, ou (ii) distúrbios da bexiga urinária tais como incontinência urinária, que podem ser por exemplo, incon- 5 tinência de urgência, incontinência de tensão, incontinência mista de urgên- cia/tensão, ou incontinência neurogênica (detrusor instável e hiper-reflexia do detrusor, complacência diminuída da bexiga, urgência sensorial, dor vis- ceral relacionada à bexiga) como descrito no pedido de patente internacio- nal WO 05/39563. A invenção é de particular importância para o tratamento 10 de síndrome do intestino irritável (IBS), especialmente IBS com diarréia pre- dominante, e dispepsia funcional (FD). Um método para a preparação do composto de fórmula I está descrito no pedido de patente internacional WO 98/07694, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência.
Este composto apresenta dificuldades altamente específicas em 15 relação à administração de um modo geral e à preparação de composições galênicas em particular, que incluem em particular problemas de biodisponi- bilidade do fármaco e variabilidade na dose resposta inter- e intrapacientes, sendo necessário o desenvolvimento de uma forma de dosagem não- convencional com respeito às propriedades praticamente insolúveis em á- 20 gua do composto.
Foi agora descoberto que a N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]- amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4- (3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico pode ser formulada como uma dispersão sólida, oferecendo uma estabilidade física e química vantajosa e um perfil de biodisponibilidade superior.
Em um primeiro aspecto a presente invenção oferece uma dis- persão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de á- cido (4R)-4-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro- benzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo.
O termo "dispersão sólida" conforme usado neste relatório signi- fica um sistema em um estado sólido que compreende pelo menos dois in- gredientes, em que um componente está dispersado de forma fisicamente uniforme no outro componente ou ingredientes. Este termo inclui soluções sólidas ou vítreas, isto é, a dispersão dos ingredientes é tal que o sistema é quimicamente e fisicamente uniforme ou homogêneo ou consiste em uma 5 fase (conforme definida em termodinâmica). Uma "dispersão sólida" pode compreender um coprecipitado ou cofundente de um ingrediente ativo e um meio veículo, em que o ingrediente ativo está dispersado de forma substan- cialmente uniforme em todo o sistema veículo. O ingrediente ativo pode es- tar presente em um estado amorfo vítreo ou em uma forma dispersada cris- 10 talina e fina. Ele pode estar presente como uma mistura de formas amorfa e cristalina. O termo dispersão sólida também pode abranger sistemas que consistem em mais de uma fase. Isto significa que o ingrediente ativo pode existir em várias fases tais como uma fase de fármaco puro e/ou em fases ricas em fármaco e/ou fases pobres em fármaco. Em tais sistemas multifási- 15 cos também é possível haver fases sem fármaco. O termo "dispersão sóli- da" conforme usado neste relatório também abrange misturas eutéticas do ingredientes ativo. Dispersões sólidas, que incluem soluções sólidas ou ví- treas são bastante conhecidas e estão bem documentadas na técnica ante- rior, por exemplo A. T. M. Serajuddin "Solid Dispersion of Poorly Water- 20 Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems and Recent Breakt- hroughs" J. Pharm. Sei. 88:1058-1066 (1999); C. Leuner & J. Dressman "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions" European Journal of Pharmaeeutics and Biopharmaceutics 50:47-60 (2000) ou Chou & Riegelman, J. Pharm. Sei. 60, 1281s. (1971).
Em todo este relatório e nas reivindicações que se seguem, a
menos que de outra forma requerido pelo contexto, deve ficar entendido que a palavra "compreender", ou variações tais como "compreende" ou "com- preendendo" implica a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas indicado porém não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
O composto de fórmula I inclui todas as formas isotopicamente marcadas e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atônico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isó- topos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isóto- 5 pos de hidrogênio, por exemplo, 2H e 3H, carbono, por exemplo, 11C, 13C e 14C, cloro, por exemplo, 36CI, flúor, por exemplo, 18F, iodo, por exemplo, 123I e 125I, nitrogênio, por exemplo, 13N e 15N, oxigênio, por exemplo, 15O, 17O e 18O, e enxofre, por exemplo, 35S.
Algumas formas isotopicamente marcadas do composto de fór- mula I, por exemplo aquelas incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos teciduais. Os isóto- pos radioativos trítio (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente úteis para tanto tendo em vista sua fácil incorporação e fácil meio de detecção. Substi- tuição com isótopos mais pesados tais como deutério (2H) pode proporcio- nar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade meta- bólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas, e portanto pode ser preferida em algumas circunstâncias. Substi- tuição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O, e 13N pode ser útil em estudos de topografia de emissão de pósitrons (PET) para verificar a ocupação de receptores do substrato.
Formas isotopicamente marcadas do composto de fórmula I ge- ralmente podem ser preparadas por técnicas convencionais conhecidas pe- los versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos a seguir usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente usado.
Em um segundo aspecto a presente invenção oferece uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, a referida dispersão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro- 30 benzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo.
Em um terceiro aspecto a presente invenção oferece um método para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio tratável com um antago- nista de neuroquinina compreendendo administrar uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo a dis- persão sólida, a referida dispersão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon- 5 caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil- benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato far- maceuticamente aceitável do mesmo e um veículo a um indivíduo com ne- cessidade de tal tratamento.
Em um quarto aspecto a presente invenção oferece um método 10 de tratamento de um indivíduo sofrendo de (i) distúrbios gastrointestinais, especialmente IBS com diarréia predominante e dispepsia funcional, (ii) dis- túrbios da bexiga urinária, especialmente incontinência de urgência, ou (iii) doenças respiratórias, especialmente asma compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica 15 compreendendo a dispersão sólida, a referida dispersão sólida compreen- dendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'- (3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
A dispersão sólida da presente invenção pode ser preparada por
inúmeros métodos.
Em um primeiro método, a substância farmacológica ou ingredi- ente ativo é dissolvido em um solvente ou em uma mistura de solventes com um ou mais veículos. Alguns dos excipientes ou todos eles (por exemplo 25 agentes antiaderentes, cargas inertes, tensoativos, agentes umectantes, modificadores de pH ou aditivos) também podem estar presentes no solven- te ou na mistura de solventes dissolvidos ou em um estado suspendido ou intumescido. A solução ou suspensão de alimentação resultante pode ser seca por secagem por aspersão ou por aplicação de um processo de granu- 30 lação por aspersão para formar uma dispersão sólida. O termo secagem por aspersão refere-se a processos que envolvem a atomização da suspensão ou solução de alimentação em pequenas gotas e a rápida remoção do sol- vente da mistura em uma câmara processadora em que existe uma grande força motriz para a evaporação dos solventes (isto é, gás seco quente ou vácuo parcial ou combinação dos mesmos). O termo granulação por asper- são refere-se a processos em que a solução ou suspensão de solvente as- 5 pergida em uma carga quimicamente e fisicamente inerte adequada, isto é, Iactose seca por aspersão ou manitol usando tipicamente bicos de duas vias ou de três vias.
Em um segundo método, a solução ou suspensão de alimenta- ção é atomizada e seca na câmara processadora de uma secadora por as- persão ou de uma secadora por aspersão fluidificada para formar partículas primárias que são subsequentemente aglomeradas em um leito fluido.
Em um terceiro método, a solução ou suspensão de alimenta- ção é seca atomizando-se a mesma em uma câmara processadora de um processador do tipo leito fluido ou um aparelho de revestimento do tipo ta- 15 cho que é carregado com material de carga inerte. Durante a secagem a carga fica aglomerada e/ou revestida e/ou transformada em camada pela dispersão sólida. Pode-se usar um modo de aspersão inferior ou um modo de aspersão superior, de preferência um modo de aspersão inferior.
Em um quarto método a dispersão sólida é preparada por fusão 20 da substância farmacológica e/ou do veículo. Atomização e ressolidificação da dispersão derretida é feita em um processador de leito fluido adequado (método de congelamento por aspersão). Alternativamente usa-se um pro- cesso de granulação por fusão típico em um misturador de alto cisalhamen- to aquecível.
Em um quinto método, a solução ou suspensão de alimentação
é seca e/ou seca e cortada a uma temperatura elevada e/ou vácuo parcial por exemplo em um processador semelhante a um rotavaporizador ou pro- cessadores do tipo secadora de pás.
Em um sexto método, dispersões sólidas são preparadas por fusão da substância farmacológica e/ou do veículo usando um extrusor por fusão.
Em um sétimo método dispersões sólidas são preparadas por fusão da substância farmacológica e/ou do veículo na presença de um ma- terial de carga em que as partículas são aglomeradas e/ou revestidas usan- do um extrusor por fusão.
Em um oitavo método dispersões sólidas são preparadas por 5 dissolução da substância farmacológica usando um solvente ou um material de baixo ponto de fusão (por exemplo: um polímero, plastificante, cera, ten- soativo) e em seguida misturando a mesma em um veículo usando um ex- trusor por fusão.
Em um nono método dispersões sólidas são preparadas por dis- solução da substância farmacológica usando um solvente e secagem da mesma à pressão reduzida, por exemplo usando elementos vedantes antes e depois do orifício de vácuo no extrusor por fusão.
Em um décimo método dispersões sólidas são preparadas por precipitação, por exemplo, por misturação rápida da solução ou suspensão de alimentação com CO2, ou qualquer outro não-solvente/antissolvente.
Solventes adequados para os métodos de evaporação de sol- vente são álcoois tais como etanol, metanol, n-propanol, isoproponal e buta- nol. Cetonas tais como acetona e metil etilcetona e vários outros solventes como cloreto de metileno. Misturas destes solventes também podem ser 20 usadas. O solvente ou a mistura de solventes também pode conter até 40% em água para aumentar 0 intumescimento do veículo polimérico selecionado no alimento e dessa forma finalmente otimizar o grau de dispersão do pro- duto (= dispersão sólida).
As dispersões sólidas da invenção podem ser ainda processa- 25 das na forma de comprimidos ou cápsulas ou podem ser processadas para formar sistemas multiparticulares, por exemplo, minicomprimidos ou granu- lados que derretem na boca ou pós orais para constituição. Uma outra pos- sibilidade seria dispersar a dispersão sólida em um diluente adequado em combinação com outros excipientes (isto é, polímeros inibidores de recrista- 30 lização/precipitação, ingredientes mascaradores de sabor etc.) para dar uma formulação de suspensão pronta para uso para tratamento pediátrico com estabilidade em uso limitada. Em uma modalidade da presente invenção foi oferecida uma dispersão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro- benzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do 5 mesmo, e um veículo polimérico como veículo.
Veículos poliméricos adequados incluem polímeros solúveis em água, de preferência um derivado de celulose tal como hidroxipropilmetilce- Iulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) ou polivinilpirrolidona (PVP) ou copovidona (copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila). É possí- 10 vel obter bons resultados usando HPMC com uma viscosidade dinâmica aparente baixa, por exemplo, de cerca de 0,01 cps a cerca de 100 cps me- dida a 20°C para uma solução aquosa a 2% em peso, por exemplo, de cer- ca de 0,01 cps a cerca de 50 cps, de preferência de cerca de 0,01 cps a cerca de 20 cps, por exemplo, HPMC 3 cps. A HPMC é bastante conhecida 15 e está descrita, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, páginas 229 a 232, cujo conteúdo está aqui incorporado a título de referência. HPMC, incluindo HPMC 3 cps, en- contra-se comercialmente disponível sob a marca comercial Pharmacoat® 20 603 na ShinEtsu company. PVP encontra-se disponível, por exemplo, sob a marca comercial Povidona® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, pági- nas 392-399), e um PVP com um peso molecular médio entre cerca de 8.000 e cerca de 50.000 Dáltons é preferido, por exemplo PVP K30.
Veículos poliméricos adequados também incluem polímeros que 25 mostram um intumescimento pH-dependente e por conseguinte podem di- minuir ou evitar a liberação de fármaco da dispersão sólida em ambiente gástrico mas intumescer ou dissolver em suco intestinal. Exemplos desses polímeros que são aplicados para revestimento entérico de comprimidos incluem os derivados de celulose succinato de acetato de hidroxil-propil me- 30 tileelulose (HPMCAS), por exemplo Aqoat MF ou HF e ftalato de hidroxipro- pilmetilcelulose (por exemplo, HPMCP-.HP50 ou HPMC-HP55). Veículos poliméricos adequados também incluem um copolímero formado a partir de monômeros selecionados do grupo que consiste em ácido metacrílico, éste- res de ácido metacrílico, ácido acrílico e ésteres de ácido acrílico, por exem- plo, como aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis sob a marca comercial Eudragit® da Rohm Pharma GmbH. Um polímero especialmente 5 preferido é o copolímero 1:1 ou 1:2 formado a partir de monômeros selecio- nados do grupo que consiste em ácido metacrílico e ésteres alquílicos inferi- ores de ácido metacrílico, tais como o copolímero 1:1 ou 1:2 formado a partir de ácido metacrílico e metacrilato de metila. Os copolímeros 1:1 estão dis- poníveis sob a marca comercial Eudragit® L, os copolímeros 1:2 estão dis- 10 poníveis sob a marca comercial Eudragit® S. Um polímero particularmente preferido é o copolímero 1:1 de ácido metacrílico e éster etílico de ácido a- crílico conhecido e comercialmente disponível sob a marca comercial Eu- dragit®L 100-55. Os polímeros entéricos também podem ser usados em combinação com polímero que não são resistentes ao suco gástrico (por 15 exemplo, HPMC ou PVP) para possibilitar otimizar as concentrações de fár- maco localmente disponíveis no trato gastrointestinal e assim otimizar a bio- disponibilidade.
Em uma outra modalidade o veículo polimérico compreende:
(i) hidroxipropilcelulose (HPC) ou um derivado da mesma. Exemplos de derivados de HPC incluem aqueles com viscosidade dinâmica
baixa em meio aquoso, por exemplo água, por exemplo de cerca de 0,01 cps a cerca de 400 cps, por exemplo de cerca de 0,01 cps a cerca de 150 cps medida em uma solução aquosa a 2% a 25°C. Os derivados de HPC preferidos têm um grau de substituição baixo, e um peso molecular, por e- 25 xemplo, entre cerca de 5000 e cerca de 200.000 Dáltons, por exemplo entre cerca de 50,000 e cerca de 150.000 Dáltons. Exemplos de HPC comercial- mente disponíveis incluem Klucel® LF, Klucel® EF e Klucel® JF da Aqualon company; e Nisso® HPC-L disponível na Nippon Soda Ltd.;
(ii) uma ciclodextrina, por exemplo, uma beta-ciclodextrina ou uma alfa-ciclodextrina. Exemplos de beta-ciclodextrinas adequadas in- cluem metil-beta-ciclodextrina; dimetil-beta-ciclodextrina; hirdroxipropil-beta- ciclodextrina; glicosil-beta- ciclodextrina; maltosil-beta-ciclodextrina; sulfo- beta-ciclodextrina; sulfo-alquil éteres de beta-ciclodextrina, por exemplo sul- fo-C[1-4]-alquil éteres. Exemplos de alfa-ciclodextrinas incluem glucosil-alfa- ciclodextrina e maltosil-alfa-ciclodextrina;
(iii) um polietileno glicol (PEG). Exemplos incluem PEGs 5 com um peso molecular entre 1000 e 9000 Dáltons, por exemplo entre cerca
de 1800 e 7000, por exemplo PEG 2000, PEG 4000 ou PEG 6000 (Handbo- ok of Pharmaceutical Excipients, páginas 355-361);
(iv) um polimeticrilato (não-resistente ao suco gástrico); e
(v) um polímero de álcool polivinílico e copolímeros do mesmo com PVP ou outros polímeros.
Em uma outra modalidade o veículo é um veículo não-polimérico compreendendo substâncias de baixo peso molecular que podem formar um vidro amorfo tais como sacaroses, por exemplo, manitol, sorbitol ou subs- tâncias como ureia.
O veículo pode compreender ainda um ou mais tensoativos ou
agentes umectantes, por exemplo um tensoativo não-iônico, iônico, aniônico ou anfotérico. Exemplos de tensoativos/agentes umectantes adequados in- cluem copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e copolímeros em blo- cos conhecidos, por exemplo, sob as marcas comerciais Pluronic® ou Polo- 20 xamer®, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano que incluem mono- e tri-lauril, palmitil, estearil e oleil ésteres do tipo conhecido sob o nome comercial Tween®, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno que incluem ésteres de ácido esteárico de polioxietileno do tipo conhecido sob o nome comercial Myrj®, alquil éteres de polioxietileno conhecidos sob a mar- 25 ca comercial Brij®, alquil sulfatos e sulfonatos de sódio, e alquil aril sulfona- tos de sódio, ésteres de ácido succínico de tocoferil polietileno glicol (TPGS) solúveis em água, ésteres de ácidos graxos de poliglicerol, éteres ou ésteres de alquileno poliol, ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol glicerila, esteróis e derivados dos mesmos, glicerídeos de ácido caprílico-cáprico po- 30 Iioxietilado e transesterificado, ésteres de ácidos graxos de açúcares, PEG esterol éteres, fosfolipídios, sais de ácidos graxos, sulfatos e sulfonatos de ácidos graxos, sais de ácidos graxos, sulfatos e sulfonatos de ácidos graxos, sais de alquila de cadeia média ou longa, por exemplo, C6-C18, sal de amô- nio, ácido biliar ou sal do mesmo; por exemplo ácido cólico, ácido glicólico ou um sal, por exemplo, colato de sódio e monoésteres de polioxietileno de um ácido graxo saturado de Ci0 a C22·
5 Em uma outra modalidade, a presente invenção oferece uma
composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, a referida dispersão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dicloro- benzil)-but-2-enoico ou um sal farmacêutico da mesma, um veículo poliméri- 10 co e um modificador de pH tal como ácidos, bases ou tampões que podem retardar ou melhorar 0 intumescimento do veículo polimérico no trato gastro- intestinal e dessa forma possibilitar direcionar a liberação do fármaco no lo- cal desejado. Além disso aditivos convencionais tais como cargas, desinte- grantes, antioxidantes, aglutinantes ou agentes antiaderentes podem fazer 15 parte da dispersão sólida. Quando estes aditivos são incluídos como parte da dispersão eles podem ser dissolvidos ou suspensos ou misturados no alimento a partir da qual a dispersão sólida é formada ou alternativamente podem ser usados como material iniciador (carga), por exemplo, em apare- lhos de revestimento do tipo tacho ou processadores de leito fluido.
Modificadores de pH adequados incluem porém sem limitação
ácido cítrico, ácido láctico, ácidos succínicos e bases como acetato de só- dio, óxido de cálcio, hidróxido de sódio e sistemas tamponantes.
Materiais de carga (ou diluentes) adequados incluem porém sem limitação compostos solúveis em água ou insolúveis em água tais como Iac- 25 tose, sacarose, amilose, dextrose, manitol e inositol, xilitol, celulose micro- cristalina, mas de preferência lactose, manitol ou celulose microcristalina. Celulose microcristalina encontra-se comercialmente disponível sob a marca comercial Avicel®, Pharmacel®, Emcocell®, Vivapur®, de preferência Avicel®, disponível por exemplo, na FMC Corporate (Handbook of Pharmaceutical 30 Excipients, páginas 84-87). As cargas também podem ser usadas na forma de partículas grosseiras mais ou menos esféricas como glóbulos ou péletes; Cellets®, Celsphere® que são materiais de partida preferidos para a tecnolo- gia de revestimento ou formação de camadas. Cargas e agentes antiaderen- tes adequados também incluem dióxido de silício coloidal como Aerosil®200 ou talco.
Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in- 5 cluem, porém sem limitação, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo polivinil pirrolidona reticulada ou crospo- vidona, por exemplo, POLIPLASDONE XL da International Specialty Pro- ducts (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL da FMC; e carboximetilcelulose cálcica re- 10 ticulada; polissacarídeos da soja; e goma guar.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir excipientes adicionais que são comumente empregados na prepara- ção de formas de dosagem, tais como desintegrantes, lubrificantes, desli- zantes, aglutinantes e cargas.
Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e desli-
zantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbona- to de magnésio, óxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó, bee- 20 nato de glicerila, ácido esteárico, óleo de rícino hidrogenado, monoestearato de glicerila, estearil fumarato de sódio.
Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em, porém sem limitação, amidos; celuloses e seus derivados, por exemplo celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH da FMC (Philadelphia, 25 PA), hidroxipropil celulose hidroxiletil celulose e hidroxil-propilmetil celulose METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacarose; dextrose; xa- rope de milho; polissacarídeos, e gelatina.
Exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, açúcar de con- feiteiro, açúcar prensável, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, ce- lulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir ainda aditivos ou ingredientes, tais como antioxidantes (por exemplo, palmitato de ascorbila, butil hidróxi anosol (BHA), butil hidróxi tolueno (BHT), tocoferóis, gaiato de propila e ácido fumárico), agentes antimicrobianos, ini- bidores de enzimas, estabilizantes (por exemplo, ácido malônico) e/ou agen- tes conservantes.
O ingrediente ativo pode estar presente em uma quantidade em peso da composição de cerca de 0,01% a cerca de 80%; por exemplo, em uma quantidade em peso de cerca de 0,01% a cerca de 80%, 0,1% a cerca de 70%, tal como 1% a 60%, por exemplo 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, ou 60%.
Na dispersão sólida de acordo com a invenção a proporção em peso do veículo:ingrediente farmacêutico (isto é, N-[(R)-épsilon-caprolactam-
3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-
4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato da mesma) é de 1:0,01 a 1:0,8, de preferência de 1:0,2 a 1:0,8.
O veículo, de preferência o veículo polimérico pode estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,1% a 99,99% em peso da compo- sição.
Quando um plastificante ou tensoativo está presente, ele geral- mente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 50%, por exemplo de cerca de 1% a cerca de 30% em peso, por exem- plo, 5% a 20% em peso da composição.
Quando um desintegrante está presente na composição farma- cêutica, ele geralmente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30% em peso da composição, de cerca de 5 % a cerca de 10% a cerca de 20% em peso da composição.
Quando uma carga está presente, ela geralmente pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 99% em peso da composição, por exemplo de cerca de 0,5 a cerca de 70% em peso, tal co- mo cerca de 30%, 40% ou 50% a cerca de 60% em peso da composição.
Quando um lubrificante está presente, ele geralmente pode estar presente em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição; ao passo que o deslizante, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso da compo- sição.
Quando aditivos, por exemplo antioxidantes, estão presentes e- 5 Ies geralmente podem compreender cerca de 0,05-5%, de preferência 0,05-
1 % em peso da composição.
Quando agentes modificadores de pH estão presentes eles ge- ralmente podem compreender cerca de 0,05-20% em peso da composição.
Quando necessário, as dispersões sólidas da invenção são de preferência compostas em forma de dosagem unitária, por exemplo como um comprimido, uma cápsula ou um sistema multiparticulado tais como grâ- nulos ou granulados ou um pó, para administração. Quando a composição está em forma de dosagem unitária, cada dosagem unitária vai conter ade- quadamente de 0,1 e 150 mg de agente ativo, por exemplo 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, ou 100 mg, por exemplo entre 5 e 100 mg do agente ativo. Tais formas de dosagem unitária são adequadas para ad- ministração 1 a 5 vezes ao dia dependendo da finalidade particular da tera- pia, da fase da terapia entre outros. Sistemas multiparticulados (isto é, mini- comprimidos) mostraram reduzir ainda mais as quantidades de desintegran- tes tipicamente altamente higroscópicos necessários (com respeito a sua área superficial maior) e podem portanto ter o potencial de maior estabilida- de física com respeito a propriedades de absorção de água mais baixa comparados às formas de dosagem monolíticas.
A forma de dosagem usada, por exemplo, um comprimido, mini- 25 comprimidos, glóbulos, péletes, grânulos, granulados ou pó pode ser reves- tida, por exemplo usando um revestimento entérico. Revestimentos adequa- dos podem compreender, porém sem limitação, ftalato de acetato de celulo- se; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; um copolímero de ácido polimetila- crílico, por exemplo Eudragit L ou Eudragit S; ou succinato de acetato de 30 hidroxil-propil metilcelulose, por exemplo Aqoat MF ou HF.
As doses unitárias da composição farmacêutica da invenção são de preferência compartimentalizadas em uma embalagem tipo bolha ade- quada para evitar absorção de umidade que induz a formação de cristais e afeta negativamente a estabilidade da composição de um modo geral. Isto é particularmente importante quando a composição contém substâncias hi- droscópicas tais como certos desintegrantes.
As composições farmacêuticas da invenção apresentam propri-
edades especialmente vantajosas quando administradas por via oral; por exemplo em termos de consistência e alto nível de biodisponibilidade obti- dos em testes de biodisponibilidade tradicionais. Tais testes são realizados em animais, por exemplo ratos ou cães ou voluntários saudáveis usando métodos cromatográficos, por exemplo, HPLC.
A invenção está ilustrada nos exemplos não-limitativos a seguir.
Exemplos
Nestes exemplos o "Composto A" é N-[(R)-épsilon-caprolactam- 3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N,-(3,5-bistriflúor-metil-benzoil)-amino]- 4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico semi-hidratada micronizada.
Uma formulação de controle compreendendo os ingredientes listados na Tabela 1 abaixo é preparada como uma mistura em pó em uma cápsula de gelatina dura.
Tabela 1
Componente Massa (mg/HK) Composto A (ingrediente ativo) 20,0 Lactose (carga) 49,0 Crospovidona (desintegrante) 10,0 Lauril sulfato de sódio (tensoativo) 20,0 Aerosil 200 (deslizante) 0,5 Estearato de magnésio (lubrificante) 0,5 Exemplo 1
Dispersões sólidas secas por aspersão
As dispersões sólidas 1A e 1C a 1K são produzidas em um apa- relho Buechi-Minispary.
1A, 1D, 1E, 1F e as dispersões sólidas 1G-1K são preparadas dissolvendo-se o Composto A em uma mistura 1:1 de acetona e etanol (abs). Para a dispersão sólida C uma mistura 1:1 de acetona e etanol 94% den. (= qualidade do etanol com água e isopropanol) é usada.
Depois de ter se formado uma solução límpida, os outros ingre- 5 dientes listados nas Tabelas 2 e 3 são adicionados a esta mistura para dar uma suspensão ou solução de alimentação. As proporções típicas de sólido para líquido nesses alimentos são de 1:5 a 1:7. O alimento é atomizado em uma atmosfera de nitrogênio gasoso quente de uma secadora por aspersão para remover os solventes a uma temperatura do produto em torno de 90°C. 10 A dispersão sólida é coletada do processador como pó.
A dispersão sólida 1B é preparada na secadora por aspersão Pilot Niro-Mobile Minor. Uma mistura 1:1 de acetona e etanol 94% den. (= qualidade do etanol com água e isopropanol) é usada.
Depois de ter se formado uma solução límpida, HPMC é adicio- 15 nado a esta mistura para dar uma suspensão de alimentação. Depois da adição do polímero o alimento é vigorosamente agitado por pelo menos uma hora. Subsequentemente ela é passada por um moinho IKA (Pilot SN1102) para moagem por via úmida. O alimento resultante é atomizado no nitrogê- nio quente da secadora por aspersão para remover os solventes a uma 20 temperatura do produto de aproximadamente 90-1OO0C. A dispersão sólida seca é coletada como pó na válvula de descarga do ciclone.
abela 2
Componente 1A 1B 1C 1D 1E 1F Composto A (ingrediente ativo) 20% 40% 60% 80% 40% 20% HPMC-3cps (veículo polimérico) 80% 60% 40% 20% 55% 70% Myrj 59 (tensoativo) 5% Poloxamer 188 (tensoativo) 10% Ta Dela 3 Componente 1G 1H 1J 1K Composto A (ingrediente ativo) 80% 40% 60% 20% PVP K30 (veículo polimérico) 20% 60% 40% 80% Algumas dessas dispersões sólidas são combinadas com os excipientes listados na Tabela 4 ou 5 e em seguida a mistura combinada é prensada para formar comprimidos (T) ou introduzida em cápsulas de gela- tina dura (H).
Tabela 4
Componente 1L 1M 1N 1P Comprimido comprimido 2x comprimi¬ comprimi¬ dos do Dispersão sólida 100 mg1A 50 mg 1B 62,5 mg 1B 166,65 mg (20%) (40%) (40%) 1C (60%) Lactose (carga) 210,8 mg 175,5 mg 156,25 mg 274,35mg Carboximetil amido 80 mg 18,75 mg 25,0 mg 50,0 mg sódico (desintegrante) Sílica coloidal (lubrifi¬ 6,0 mg 3,75 mg 3,75 mg 4,0 mg cante) Estearato de magnésio 3,2 mg 2,0 mg 2,5 mg 5,0 mg (lubrificante) A massa do Composto A contida nos comprimidos/cápsulas 1L, 1M, 1N e 1P é 20 mg, 20 mg, 25 mg e 100 mg respectivamente.
Tabela 5
Componente 1Q 1R 1S Comprimido Cápsulas de comprimido gelatina dura Dispersão sólida 50mg 1E (40%) 125 mg 1F 166,7 mg 1J (20%) (60%) Lactose (carpa) 175,5 mg 125 mg 275,3 mg Carboximetil amido sódico (desinte- 18,75 mg - 150,0 mg qrante) Sílica coloidal (lubrificante) 3,75 mg _ 4,0 mg Estearato de magnésio (lubrificante) 2,0 mg - 4,0 mg A massa do Composto A contida nos comprimidos/cápsulas 1Q, 1R e 1S é 20 mg, 25 mg e 100 mg respectivamente.
A taxa de dissolução de alguns dos comprimidos/cápsulas é de- terminada dando os resultados mostrados na Tabela 6 abaixo. Em cada ca- 5 so o comprimido/cápsula é adicionado a uma solução contendo 1000 ml_ de HCI 0,1 N e 0,3% de Tween® 20, pá a 50 rpm, 37°C.
Tabela 6
Tempo Controle (%) 1L (%) 1N (%) 1Q (%) 1R (%) min 63,5 ± 10,8 80,2 ± 5,5 n.d. . 91,2 ±4,4 min 69,4 ± 11,9 90 ±3,7 98,6 ±1,5 83 ± 1 100,9 ± 1,1 60 min 74,4 ± 13,6 94 ±0,3 101,2 ±0,5 87 ± 0,5 101,2 ±0,5 em que n.d. = não determinado
A Tabela 6 mostra que é observado um aumento significativo na taxa de dissolução das dispersões sólidas em comparação ao controle.
As dispersões sólidas e os comprimidos são armazenados a 25°C e 60% de umidade relativa em recipientes fechados e abertos e a 40°C e 75% de umi- dade relativa em recipientes fechados e abertos. Contudo em cada caso não foram observadas alterações na estrutura do cristal durante 3 meses medida 15 por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e difração de raios X em pó (XRPD). Isto indica que as dispersões sólidas continuam amorfas mesmo em condições aceleradas (isto é, 40°C/75% de umidade relativa aberta). Estudos de Supersaturacão
A dissolução in vitro da dispersão sólida à base de HPMC 1B (Componente 1B) e aquela da dispersão sólida à base de HPMC-P entérica 2D (Componente 2D) foram estudadas em meios diferentes e comparadas ao composto A cristalino hemi-hidratado ou ao composto A amorfo. Tabela 7
Composto A cristalino Composto A a- Componente 1B (hemi-hidratado) morfo Composto A (mg/ml) ~ 4mg/ml = 100% de liberação Meio Tempo Concentração [mg/ml] Concentração Concentração [mg/ml] [mg/ml] SGF 10 min 0,000 0,491 1,817 30 min 0,000 0,000 1,675 60 min 0,000 0,000 1,407 180 min 0,000 0,000 0,000 FaSSIF 10 min 0,000 0,102 0,191 30 min 0,000 0,063 0,258 60 min 0,000 0,009 0,240 180 min 0,000 0,000 0,048 FeSSIF 10 min 0,062 0,531 1,378 30 min 0,054 0,575 1,279 60 min 0,056 0,048 0,711 180 min 0,044 0,049 0,086 SGF:= líquido gástrico simulado, FaSSIF/FeSSIF:= líquido intestinal simula- do em jejum/no estado alimentado
A dissolução in vitro do Componente 1B é significativamente 5 superior comparada ao hemi-hidrato ou ao composto A amorfo o que con- firma o princípio da formulação em dispersão sólida para este composto. Além disso observa-se que o composto ativo A tem uma forte tendência a precipitar rapidamente ao ser diluído. Espera-se que esta fração precipitada tenha baixa/nenhuma biodisponibilidade. Surpreendentemente, o sistema de 10 dispersão sólida 1B nitidamente retarda essa precipitação e indica um efeito estabilizante no composto dissolvido. Tabela 8
Componente 2D Composto A (mg/ml) ~ 4mg/ml = 100% de liberação Meio Tempo Concentração [mg/ml] SGF 10 min 0,000 30 min 0,000 60 min 0,000 180 min 0,000 Tampão pH7 10 min 0,668 30 min 4,173 60 min 2,706 180 min 1,986 SGF:= líquido gástrico simulado
O sistema de dispersão sólida 2D (Componente 2D) feito com o polímero entérico HPMC-P (vide Tabela 9, exemplo 2) não libera o compos- 5 to ativo no líquido gástrico (SGF). Devido a isto é possível evitar a rápida precipitação do composto A no ambiente gástrico. O sistema de dispersão sólida 2D tem um desempenho muito bom em um pH neutro em que 100% do fármaco é dissolvida em 30 minutos indicando polímeros entéricos como uma opção promissora para reduzir ou evitar a precipitação gástrica do 10 composto A.
Exemplo 2
Dispersões sólidas granuladas por aspersão produzidas em processadores de leito fluido
As dispersões sólidas 2A a 2D são preparadas usando-se os ingredientes listados na Tabela 9 abaixo.
O Composto A é dissolvido em uma mistura 1:1 de acetona e etanol para formar uma solução límpida. Subsequentemente, o veículo poli- mérico é suspendido naquela mistura. As proporções típicas de líquido para sólido são de 1:5 a 1:7. Um material de carga inerte (por exemplo uma Iac- 20 tose) e um agente antiaderente (por exemplo Aerosil® 200 ) são combinados e fluidificados em uma corrente de ar processual quente no processador de leito fluidificado de escala laboratorial (Aeromatic®) e o alimento é atomizado via um bico de dois fluidos de aspersão superior no processador fazendo com que a carga fique aglomerada e seja revestida pela dispersão sólida enquanto os solventes são evaporados. As temperaturas típicas do produto 5 são 20-50°C. A dispersão sólida é coletada do recipiente de produto do pro- cessador como grânulos ou granulados de escoamento livre.
Tabela 9
Componente 2A 2B 2C 2D 2E Composto A (ingrediente ativo) 30% 30% 27,3% 30% 30% HPMC (veículo polimérico) 40% 40% 36,4% HPMC-P (HP-50) (veículo funcional) 40% 40% Lactose (carga) 27% 27% Manitol SD200 (carga) 27% 27% Celphere® SCP100 (carga) 32,7 Aerosil® 200 (agente antíaderente) 3,0 3% 3,6 3% 3% Alguns dos grânulos da dispersão sólida são ainda processados para formar comprimidos ou cápsulas como a forma de dosagem final. Isto é 10 obtido combinando-se os granulados da dispersão sólida com os excipientes listados na Tabela 10 e em seguida prensando-se a mistura combinada para dar comprimidos (T) ou introduzindo-se a mesma em cápsulas de gelatina dura (H). Tabela 10
Componente 2F 2G 2H 2J 2K Dispersão sólida 83,3 mg 83,3 mg 100 mg 2C 83,3 mg 333,33 mg 2A (30%) 2B (30%) (27,3%) 2D (30%) 2B (30%) Lactose (carpa) . . 108,167mg Celulose microcristalina 187,5 mg 187,5 mg 170,8 mg 187,5 mg - (carga) Carboximetil amido - - - - 35,0 mg sódico (desintegrante) Crospovidona 10,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 15,0 mg (desintegrante) Sílica coloidal (lubrifi¬ - - - - 5,0 mg cante ou deslizante) Estearato de magnésio 2,2 mg 2,2 mg 2,2 mg 2,2 mg 3,5 mg (lubrificante) A massa do Composto A contida nos comprimidos/cápsulas 2F, 2G, 2H e 2J é 25 mg mas em 2K ela é 100 mg.
O comportamento de dissolução relativa de alguns dos compri- midos/cápsulas é determinado dando os resultados mostrados na Tabela 11 abaixo. Em cada caso o comprimido/cápsula é adicionado a uma solução contendo 1000 ml_ de HCI 0,1 N e 0,3% de Tween® 20 , pá a 50 rpm, 37°C.
Tabela 11
Tempo 2F (%) 2G (%) 2H (%) 2J (%) 30 min 71,0 ±1,1 53,6 ± 1,5 70,0 ±2,2 78,0 ±3,6 60 min 78,3 ±1,1 55,3 ±1,4 77,9 ± 1,9 78,7 ±2,3 75 min 81,4 ±0,7 56,7 ± 1,1 83,2 ± 1,4 79,1 ±2,2 As dispersões sólidas e os comprimidos são armazenados a 25°C e 60% de umidade relativa em recipientes fechados e abertos e a 40°C e 75% de umidade relativa em recipientes fechados e abertos. Contudo em cada caso não foram observadas alterações na estrutura do cristal durante 3 meses medida por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e difração de raios X em pó (XRPD). Isto indica que as dispersões sólidas continuam a- morfas mesmo em condições aceleradas (isto é, 40°C/75% de umidade rela- tiva aberta).
Exemplo 3
Dispersões sólidas extrusadas por fusão
O Composto A e HPMC são combinados e transformados em uma dispersão sólida por extrusão por fusão.
Comprimidos contendo 25 mg do Composto A amorfo como 10 uma dispersão sólida triturada, 187,75 mg de celulose microcristalina, 10 mg de Crospovidona® e 2,25 mg de estearato de magnésio são preparados de acordo com o Exemplo 1. Estes são extrusados por fusão para dar as dis- persões sólidas 3A e 3B. Essas dispersões sólidas contêm os ingredientes listados na Tabela 12 abaixo.
Tabela 12
Componente 3A 3B Composto A 25% 50% HPMC (veículo) 75% 50% As dispersões sólidas e os comprimidos são armazenados a 25°C e 60% de umidade relativa em recipientes fechados e abertos e a 40°C e 75% de umidade relativa em recipientes fechados e abertos. Contudo em cada caso não foram observadas alterações na estrutura do cristal durante 3 20 meses medida por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e difração de raios X em pó (XRPD). Isto indica que as dispersões sólidas continuam a- morfas mesmo em condições aceleradas (isto é, 40°C/75% de umidade rela- tiva aberta).
Exemplo 4 Estudos de biodisponibilidade
Material e Métodos. Estudos comparativos de biodisponibilidade são realizados de acordo com as normas do "Swiss Animal Welfare", usan- do cães beagle machos adultos (animais de criação pesando entre 9 e 15 kg) provenientes da Marshall Farms (North Rose, EUA) ou de Harlan (Fran- ça). Os cães ficam em jejum por uma noite antes de serem medicados e por mais 5 a 6 horas depois de receberem sua dose. Os animais recebem 300 a 350 g de ração para cães tradicional em pedaços diário. São usados pelo 5 menos oito animais por forma de dosagem, e sempre que possível, cães do mesmo grupo são reutilizados em experiências subsequentes, usando um padrão de estudo cruzado ou de quadrado latino, com a finalidade de obter uma comparação de intraindivíduos relativa.
A administração das formulações em cápsula e comprimido do Composto A é feita por via oral por deposição no fundo da garganta, segui- da de um enxague com 20 ml de água, para ser engolida. Amostras de san- gue são coletadas de uma veia da pata dianteira (veia cefálica) com serin- gas de polipropileno heparinizado antes da aplicação e até 48 horas após a aplicação. Geralmente até 12, excepcionalmente até 15 amostras de sangue são coletadas de cada cão para obter um perfil preciso dos níveis de fárma- co ao longo do tempo. O plasma é coletado depois de centrifugação a 2150 g, e armazenado congelado esperando análise. Depois de descongelamen- to, precipitação das proteínas e reconstituição das amostras usando meta- nol, as amostras são submetidas à análise por HPLC/espectrometria de massa em série (interface de ionização química à pressão atmosférica) com um limite de quantificação inferior de 1,0 ng/ml_.
Os parâmetros farmacocinéticos depois da administração oral de diferentes formulações em forma de comprimido e uma cápsula de con- trole dão os seguintes resultados (comparar a Tabela 13 abaixo):
(a) formulações de dispersão sólida atingem altos níveis de
pico relativamente cedo, com um tmax médio entre 1 e 1,5 hora, seguido de um rápido declínio, no entanto, os níveis plasmáticos permanecem próximos do limite de quantificação ou acima dele 24 horas após a administração, em alguns animais até mesmo depois da administração de apenas 20 mg por cão.
(b) Às vezes, especialmente no grupo com dose alta, um segundo pico foi observado 24 horas depois da administração das formula- ções de dispersão sólida, na maioria dos casos mais baixo que o primeiro pico, e em alguns cães mais pronunciado que em outros; o motivo para este segundo pico ainda não está claro, especialmente porque este segundo pico não pôde ser reproduzido no grupo de cães que receberam meio, com pon- tos de amostragem aumentos em torno de 24 horas.
(c) A tendência à não-linearidade de PK foi óbvia, aqui de Cmax decrescente/dose e AUC/dose com dose crescente: a comparação de dados estritos só pode ser feita com o mesmo nível de dose.
Com o mesmo nível de dose:
(a) as formulações de dispersão sólida apresentam uma
biodisponibilidade de cerca de duas vezes maior em comparação à cápsula de controle com substância farmacológica micronizada em uma combinação em pó tradicional por um outro assim como o comprimido 3A de extrusão por fusão com uma carga de 30% de fármaco por outro lado.
(b) A adição de tensoativo não apresentou efeito positivo na
biodisponibilidade oral das formulações de dispersão sólida no modelo de cães em jejum.
(c) A carga de fármaco na faixa de 20-40%, a escolha do veículo polimérico (HPMC, PVP) assim como o procedimento de produção (granulação por aspersão, secagem por aspersão) não tiveram qualquer in- fluência relevante na biodisponibilidade da substância farmacológica dada como dispersão sólida a cães em jejum.
As formulações de dispersão sólida são absorvidas rapidamente e constituem um excelente meio para aumentar a biodisponibilidade do Composto A no modelo de cães em jejum. Tabela 13
Dose Tmax Cmax Cmax/dose AUC (0-48 hr) AUC(0-48h)/dose* nominal (hr) (ng/mL) * (ng/mL)/ (ng/mL)*h (ng/mL)*h/(mg/kg) (mg/kg) Contro¬ 20 mg 1,5 721 ± 546 385 ± 285 2623±1584 1397 ±811 le 1L 20 mg 1,13 1483 ± 636 901 ± 321 5505 ±2413 3361±1261 1M 20 mg 1,38 1692 ± 859 996 ± 438 6135 ±2663 3627±1346 1Q 20 mg 1,00 1219 ±779 723 ± 422 4871 ± 2394 2875±1240 1R 50 mq 1,2 1920 ±995 384 ± 200 11600 ±4180 2320 ± 839 1P 100 mg 1,5 2368 ± 654 270 + 81,2 17461±10433 1996±1170 1S 100 mg 1-1,5 1876 ±789 212 ±85,5 15553±10493 1826±1375 2K 100 mg 1-4 1981 ±1110 227±125 16327 + 7303 1893 ±876 2F 25 mg 1,09 1440 ± 544 766 ± 289 4950±1950 2633±1037 1N 25 mg 1,06 1620 ± 555 768 ± 263 5870 ± 2330 2782±1104 3A 25 mg 1,5 836 ± 516 398 ± 246 2790 ±1540 1329 ±733 10
15
*dados dose-normalizada para 1 mg/kg, presumindo linearidade da dose
Comparando a formulação de controle a uma dose de 20 mg com as formulações de dispersão sólida (1L, 1M, 1Q) as Cmax e AUC foram significativamente mais altas para as formulações de dispersão sólida. Exemplo 5
Minicomprimidos com dispersão sólida granulada por aspersão
Alguns dos granulados de dispersão sólida são ainda processa- dos para formar minicomprimidos como a forma de dosagem final ou como um produto intermediário que pode ser ainda processado (isto é, revestido, introduzido em cápsulas). Isto pode ser obtido combinando-se os granula- dos de dispersão sólida com os excipientes listados na Tabela 14 e em se- guida prensando-se a mistura combinada para dar pequenos (2 mm de diâ- metro) minicomprimidos. O peso de um minicomprimido é de cerca de 8 mg com uma dose de 0,5 mg de composto ativo. Para distribuir uma dose de 25 mg por exemplo, 50 minicomprimidos podem ser introduzidos em uma cáp- sula de gelatina dura em uma máquina de encher cápsulas adequada. Ta bela 14 Componente mg/comprimido Dispersão sólida granulada por aspersão 192,30 Lactose anidra 183,70 Crospovidona XL 20,00 Estearato de magnésio 4,00 Mistura Final Total 400,00 No exemplo dado a quantidade do desintegrante Crospovidona XL é com 5% mais baixa e completamente suficiente para obter excelentes propriedades de dissolução para uma dose de 25 mg de composto ativo. 5 A Tabela 15 mostra o perfil de liberação para esta forma de dosagem com 0% (batelada 1), 5% (batelada 2) e 10% de Crospovidona (batelada 3).
a 15: Tempo batelada 1 batelada 2 batelada 3 0 0 0 0 76,4 46,6 3,3 91,6 94,1 21,1 91,7 92,6 63 45 89,8 89,8 82,3 60 84,8 85,5 90,3 75 83,2 82 91 A excelente manutenção das propriedades de liberação para os minicomprimidos com concentrações ainda mais baixas (comparadas com 10 os comprimidos normais) de desintegrante são benéficas para uma distribui- ção uniforme no trato gastrointestinal in vivo. Um revestimento funcional adi- cional (isto é, revestimento entérico) deve possibilitar uma distribuição do fármaco mais específico para o local. Exemplo 6
Dispersão da dispersão sólida granulada por aspersão em um meio aquoso para distribuição pediátrica do fármaco
Para aplicações pediátricas formas de dosagem líquidas (isto é, xaropes, suspensões) são preferíveis em termos de aceitação do paciente. No caso do composto N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)- 4-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2- enoico a aplicação da dispersão sólida obtida através do exemplo 2 em um meio aquoso mostrou-se viável se a suspensão recém-preparada ocorrer em um intervalo de tempo de três horas. O meio aquoso deve compreender, HPMC a 6% (p/p) ou PVP a 6% (p/p), carboximetil celulose sódica a 6% so- lução de HPMCAS, para impedir a precipitação prematura do composto. Adicionalmente excipientes de mascaramento do sabor (sabores, adoçan- tes) podem ser adicionados para aumentar a aceitação por parte do pacien- te. Foi verificado que hidroxipropilcelulose (HPC) no meio aquoso pode ace- lerar a recristalização/precipitação e portanto deve ser evitada.
Método de preparação:
1. Colocar a quantidade de água necessária em um béquer de tamanho adequado, adicionar a quantidade apropriada de por exemplo,
HPMC ou PVP e agitar vigorosamente até o polímero dissolver.
2. Adicionar a dispersão sólida lentamente ao vórtice da água agitada e continuar agitando depois de terminada a adição do pó por mais 15-30 minutos.
Forma-se uma solução praticamente límpida e viscosa, e partí- cuias muito finas de Aerosil da dispersão sólida podem continuar visíveis na solução/suspensão.
Se necessário, adicionar excipientes mascaradores de sabor (sabor) adicionais e garantir que a suspensão pronta para uso será tomada em 3 horas.
A estabilidade química e física em uso da suspensão com dife-
rentes concentrações (de 2 mg/ml a 30 mg/ml de composto) preparada a partir das formulações de dispersão sólida granulada por aspersão mostrou- se suficiente como pode ser visto na Tabela 16 por um intervalo de 4 horas. A estabilidade física das supensões (recristalização/precipitação) foi verifi- cada em um microscópio de Iuz polarizada e também mostrou-se apropria- da.
Tabela 16:
Concentração Teor Com¬ Degradação produ¬ Degradação [mg/ml]/momento do teste à posto [%] to cada [%] produto so¬ temperatura ambiente [h] ma [%] Início* 99,8 <0,1 <0,1 30mg/ml / 2h 100,3 <0,1 <0,1 30mg/ml / 4h 99,2 <0,1 <0,1 3 mg/ml /2h 99,3 <0,1 <0,1 3mg/ml / 4h 99,0 <0,1 <0,1 2mg /ml /2h 99,2 <0,1 <0,1 2mg/ml / 4h 99,7 <0,1 <0,1

Claims (24)

1. Dispersão sólida compreendendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo.
2. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, compreen- dendo N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'- (3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico semi- hidratada, e um veículo.
3. Dispersão sólida de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 2, em que o veículo é um polímero, um copolímero ou uma mistura dos mesmos.
4. Dispersão sólida de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, em que o veículo é um derivado de celulose solúvel em água, um derivado de celulose entérico, polivinilpirrolidona ou copovidona.
5. Dispersão sólida de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, em que o veículo é selecionado do grupo que consiste em hidro- xipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, succinato de acetato de hidroxil- propil metil-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.
6. Dispersão sólida de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, em que a proporção em peso do veículo:ingrediente farmacêuti- co é de 1:0,01 a 1:0,8.
7. Dispersão sólida de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, em que o veículo pode compreender um ou mais agentes antiaderentes, cargas inertes, tensoativos, agentes umectantes, modificado- res de pH ou aditivos.
8. Composição farmacêutica compreendendo uma dispersão só- lida como definido nas reivindicações 1 a 7, em combinação com pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, compreendendo um ou mais excipientes farmacêuticos selecionados do grupo que consiste em tensoativos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, antiaderentes ou aglutinantes.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o desintegrante é carboximetil amido sódico ou crospovidona.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o deslizante é uma sílica coloidal.
13. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 8 a 12, em que a composição farmacêutica é um pó seco para administração oral.
14. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 8 a 13, em que a composição farmacêutica é um xarope/suspensão compre- endendo um pó seco que é reconstituído com um líquido aquoso.
15. Suspensão/xarope para administração oral de acordo com a reivindicação 14, em que glicose e/ou frutose estão em solução altamente concentrada.
16. Composição de acordo com as reivindicações 8 a 13, em que a composição farmacêutica é um comprimido.
17. Comprimido como definido na reivindicação 16, em que o comprimido é um minicomprimido.
18. Comprimido de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que o comprimido é revestido com uma película.
19. Processo para preparar uma dispersão sólida como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo as etapas de (a) dissolver ou suspender N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)- 4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2- enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e o ve- ículo em um solvente para formar uma solução ou suspensão; e (b1) secar por aspersão a solução ou suspensão para dar uma dispersão sólida na forma de pó seco ou (b2) ou granular por aspersão a solução ou suspensão sobre pelo menos um excipiente de carga inerte e pelo menos um agente antiaderente.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que na eta- pa (b2) a carga inerte é selecionada do grupo que consiste em compostos solúveis em água ou insolúveis em água tais como lactose, sacarose, amilo- se, dextrose, manitol e inositol, xilitol, celulose microcristalina, mas de prefe- rência lactose, manitol ou celulose microcristalina e o agente antiaderente é selecionado do grupo que consiste em dióxido de silício coloidal e talco.
21. Processo para preparar uma dispersão sólida como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, compreendendo as etapas de (a) misturar N-[(R)-épsilon-caprolactam-3-il]-amida de ácido (4R)-4-[N'-metil-N'- (3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-enoico ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e o veículo, opcio- nalmente outro excipiente e (b) extrusar por fusão a dispersão sólida obtida.
22. Dispersão sólida de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, obtenível de acordo com um processo como definido em qual- quer uma das reivindicações 19 a 21.
23. Blister compreendendo doses compartimentalizadas de uma composição farmacêutica como definida nas reivindicações 4 a 13.
24. Método de tratamento de um indivíduo sofrendo de (i) distúr- bios gastrointestinais, especialmente IBS com diarréia predominante e dis- pepsia funcional, (ii) distúrbios da bexiga urinária, especialmente incontinên- cia de urgência, ou (iii) doenças respiratórias, especialmente asma, compre- endendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com- posição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 18, a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
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