BRPI0416444B1 - Composto de ácido borônico heterocíclico, composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents

Composto de ácido borônico heterocíclico, composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica compreendendo o mesmo Download PDF

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BRPI0416444B1
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Abstract

"composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir dipeptidil peptidase-iv, para tratar condições mediadas pela inibição de dipeptidil peptidase-iv, o aumento da neogênese de ilhota, a sobrevivência de célula b, e a biossíntese de insulina em um paciente mamífero, e uma doença ou condição, para tratar, controlar, ou prevenir diabetes, hiperglicemia, obesidade, a resistência à insulina, um ou mais distúrbios, a aterosclerose, uma ou mais condições em um paciente mamífero, neutropenia, e anemia, para tratar ou controlar a deficiência de hormônio do crescimento e a infecção de hiv em um paciente mamífero, para modular a resposta imune em um paciente mamífero, para reduzir a motilidade espermática, e para produzir uma composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica". são providos compostos inibidores de dipeptidil peptidase iv (dpp-iv) que possuem a fórmula i: em que n é 1 ou 3; x é ch~ 2~. s; o; cf~ 2~ ou c (ch~ 3~)~ 2~; z é h; halogênio; hidroxila; alcóxic~ 1-6~; alquila (c~ 1-12~); cicloalquila (c~ 3-12~; fenila; ou heteroarila; em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por r7; opcionalmente, x junto um carbono do anel adjacente e z formam ciclopropila fundida; e opcionalmente uma das ligações do anel com tendo x é uma ligação dupla; e cr^ i^r^ ii^, r^ 1^,r^ 1^, r^ 3^, r^ 4^ e r^ 5^ são como nesta descritos. métodos para a preparação destes compostos, e métodos para o tratamento de diabetes, em especial diabetes tipo ii, e outras doenças relacionadas são descritos, que usam os compostos da fórmula (em composições farmacêuticas, que contêm estes compostos. composições famacêuticas, que contêm combinações destes compostos com outros agentes antidiabéticos são também descritas nesta.

Description

“COMPOSTO de ácido borônico heterocíclico, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO”
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a compostos de ácido borônico e a eu uso como inibidores de amino-dipeptidases que clivam pós- prolina/ alanina. A invenção refere-se também a métodos de emprego de tais inibidores, isoladamente ou com outro agente terapêutico, para o tratamento de doenças relacionadas a DPP-IV, tais que diabetes Tipo II e complicações diabéticas, hiperglicemia, Síndrome X, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose e doenças relacionadas, assim como várias doenças imunomodulatórias e doença intestinal inflamatória crônica. Deste modo, a invenção possui aplicações na medicina química, farmacológica, e nas artes médicas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [002] O comentário fundamental que se segue destina-se a auxiliar ao entendimento da presente invenção. A inclusão deste comentário não é uma admissão referente à natureza ou conteúdo da arte antecedente.
[003] Dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) é uma protease serina, que pertence a um grupo de amino-dipeptidases que clivam pós- prolina/ alanina. A DPP-IV catalisa a liberação de um dipeptídeo N-terminal apenas a partir de proteínas com penúltimo N- terminal prolina ou alamina.
[004] A função fisiológica de DPP-IV não foi totalmente estabelecida. Acredita-se que desempenhe uma função importante no metabolismo de neuropeptídeo, ativação de célula T-, ulceração gástrica, dispepsia funcional, obesidade, regulação do apetite, glicose em jejum prejudicada (IFG), e diabetes. Em particular, DPP-IV foi implicada no controle do metabolismo de glicose porque os seus substratos incluem os hormônios insulinotrópicos, peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) e peptídeo
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 9/178 / 167 inibitório gástrico, que são inativados pela remoção de seus dois aminoácidos N-terminais.
[005] A administração in vivo de inibidores sintéticos de DPP-IV evita a degradação N- terminal de GLP-1 e GIP, resultante em concentrações no plasma mais elevadas destes hormônios, secreção de insulina aumentada e, portanto, tolerância à glicose aperfeiçoada. Portanto, tais inibidores foram propostos para o tratamento de pacientes com diabetes tipo II, uma doença caracterizada pela resistência à insulina e tolerância à glicose diminuídas.
[006] Amino-dipeptidases que clivam pós- prolina alamina foram descobertas, incluindo DPP7, DPP8, DPP9, e proteína de ativação de fibroblastro (FAP), que possuam a especificidade para substrato e inibidor de DPP-IV. Deste modo, inibidores deste tipo podem afetar múltiplos membros do grupo da enzima. A função fisiológica precisa de cada uma das enzimas que clivam pós- prolina/ alanina não está bem definida. Em consequência disto, a inibição de cada uma delas separadamente, de um subconjunto delas, ou de todas elas ao mesmo tempo, teria efeito(s) fisiológico(s) incerto(s).
[007] A dislipidemia diabética é caracterizada por múltiplos defeitos da lipoproteína, incluindo níveis de colesterol e triglicerídeos no soro moderadamente elevados, partículas de LDL pequenas, e baixos níveis de colesterol HDL. Os resultados de recentes ensaios clínicos revelam efeitos benéficos da terapia de redução de colesterol em pacientes diabéticos e não diabéticos, isto apoiando a ênfase aumentada no tratamento de dislipidemia diabética. Esta necessidade quanto ao tratamento intensivo de dislipidemia diabética foi advogada pelo National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panei III.
[008] A obesidade é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de doenças muito comuns, tais que aterosclerose, hipertensão e diabetes. A incidência de pessoas obesas e também destas doenças está aumentando em todo o mundo industrializado. Exceto quanto ao
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 10/178 / 167 exercício, dieta e restrição alimentar, não existe correntemente tratamento farmacológico convincente para a redução do peso corpóreo de modo efetivo e aceitável. No entanto, devido a este efeito indireto, mas importante, como um fator de risco em doenças mortais e comuns, será importante encontrar tratamento para a obesidade ou a regulação do apetite. Mesmo a obesidade branda aumenta o risco de morte prematura, diabetes, hipertensão, aterosclerose, doença da vesícula biliar e certos tipos de câncer. No mundo ocidental industrializado, a prevalência da obesidade tem aumentado, de modo significativo, nas últimas décadas. Devido à alta prevalência da obesidade e de suas consequências para a saúde, a sua prevenção e tratamento devem constituir uma alta prioridade para a saúde pública.
[009] Presentemente, uma variedade de técnicas estão disponíveis para efetuar a perda de peso inicial. Infelizmente a perda de peso inicial não é um escopo terapêutico ótimo. Pelo contrário, o problema consiste em que a maioria dos pacientes obesos ganham novamente o seu peso. Um meio efetivo para estabelecer e/ ou sustentar a perda de peso é o maior desafio no tratamento da obesidade hoje.
[0010] Em consequência, existe a necessidade quanto a compostos, que são úteis para inibir DPP-IV, sem suprimir o sistema imune.
[0011] Foi demonstrado que vários compostos inibem DPP-IV, mas todos estes possuem limitações em relação à potência, estabilidade, seletividade, toxicidade, e/ ou em relação às propriedades farmacodinâmicas. Tais compostos foram expostos, por exemplo, na WO 98/ 199998, WO 00/ 34241, Na patente US No 6.124. 305 (Novartis AG), e na WO 99/38501 (Trustees of Trufts University).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012] A presente invenção provê inibidores de DPP-IV, que são efetivos no tratamento de condições, que podem ser reguladas ou normalizadas pela inibição de DPP-IV. Mais particularmente, a invenção
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4/167 refere-se a heterociclos contendo ácido borônico e a seus derivados que inibem DPP-IV, e a métodos para a produção de tais compostos. Em adição, a invenção provê composições farmacêutica que compreendem os compostos da invenção, e combinações dos mesmos, incluindo um ou mais outros tipos de agentes antidiabéticos; métodos para a inibição de DPP-IV compreendem administrar a um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do mesmo; e a compostos para o uso como uma substância farmacêutica, e a seu uso em um processo para a preparação de um medicamento para tratar uma condição, que é regulada ou normalizada através da inibição de DPP-IV.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO [0013] A figura 1 apresenta a dependência de pH do percentual de formas isoméricas cíclicas presentes em uma solução aquosa de um composto da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0014] A presente invenção provê compostos da fórmula I:
incluindo todos os enanciômeros, diastereoisômeros, solvatos, hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
n é 1 ou 3 ;
X é CH2; S; O; CF2 ou C(CH3)2;
Z é H; halogênio; hidroxila; alcóxi Ci_6; alquila Ci_i2; cicloalquila C3.i2; fenila; ou heteroarila; em quie os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
opcionalmente, X junto com um carbono do anel adjacente e Z
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 12/178 / 167 formam ciclopropila fundida; e opcionalmente, uma das ligações no anel contendo X é uma ligação dupla;
R1 e R2 independentemente ou juntos são hidrogênio; um grupo de proteção ácido borônico; ou um grupo capaz de ser hidrolizado para um grupo hidroxila em uma solução aquosa em pH fisiológico ou em fluidos biológicos;
CR1R11 pode estar presente ou ausente, em que se CR1 R11 estiver presente, então R1, R11, R3, R4 e R5 são selecionados a partir de (aa), (bb) ou (cc):
(aa) R1, R11, R3, R4 são hidrogênio; e
R5 é
a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamldo; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamido; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemnete plurissubstituídos por R7, amino, em que o grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8, -SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8h; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamlno C1-10; dialquilamlno C1-10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila; nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 13/178 / 167
R8 é alquila Ci-io; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos com arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentmente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
c) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
d) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
e) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila C1-8; porção carbocíclica biciclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di - ou independentemente trissubstituídos por Ri2; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 14/178
7/167 bicíclica [3.3.3] é opcionalmetne mono- ou indepenentemene plurissubstituída por alquila; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci-6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
f) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
g) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 ---1
Λ em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-8', alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-i2; anel cicloalquenila C3-i2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos foram uma anel cicloalquila C3-i2; e r é de 2 a 6;
h) um grupo da fórmula:
R17
em que R16 e R17 são cada qual independentemente hidrogênio; alquila Ci-s;
alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina;
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8/167 pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
i) um grupo da fórmula:
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R18 e R18 juntos formam um anel cicloalquila C3-12;
cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3 ;
j) um grupo da fórmula: (fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12;
k) um grupo da fórmula:
em que R20 é hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci_6; dialquilaminocarbonila C1-6', cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla;
alquiloxicarbonila Ci_6', alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel
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9/167 tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídas por R12; Rx é hidrogênio; alquila Ci-8', cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s;
alcóxi C1-8', O- alquilcarboxilato, O- aralquilcarboxilato, Nalquilcarboxamido, N- aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
1) um grupo da fórmula:
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci_8; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0 a 6; e u é de 0 a 3;
(bb) R1, Ru, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 17/178 / 167 amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; ou
R1 junto com R3 e R4, ou R11 junto com R3 ou R4 e os átomos aos quais eles estão ligados formam um sistema de anel cíclico, policíclico ou heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, SO ou SO2; e inclui anéis simples, anéis bicíclicos fundidos e anéis tricíclicos, que são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por qualquer dos grupos expostos em (aa); ou
R4 e R5 foram juntos - (CR22R23)m-, em que m é de 2 a 6, e R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; alcóxi; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; halo; amino; amino substituído; cicloalquilalquila; cicloalquenila; arila; alquilarila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila; cicloeteroalquilalquila; alquilcarbonilamino;
arilcarbonilamino; alcoxicarbonil- amno; ariloxicarbonil- amino; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; ou alquilaminocarbonilamino; ou
R4 e R5, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO ou SO2; ou
R4 e R5, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloeteroalquila de 4 a 8 membros, em que o anel cicloeteroalquila possui opcionalmente um anel arila, heteroarila ou cicloalquila de 3 a 7 membros fundido ao mesmos; ou (cc) Ri e R3 são hidrogênio; e Rii e R4 juntos formam um sistema de anel de 4 a 8 membros cíclico, policíclico ou heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2, e
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 18/178 / 167 inclui anéis únicos, anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos, que são opcionalmente mono- ou indepentemente plurissubstituídos por qualquer dos grupos expostos em (aa) ou (bb); e
R5 é qualquer dos grupos em (aa) ou (bb); e se CR1R11 estiver ausente, então R3, R4 e R5 são selecionados a partir de (dd), (ee) ou (ff):
(dd) R3 e R4 são hidrogênio; e
R5 é
a) hidrogênio, contanto que R5 não seja hidrogênio quando n é
1, X é CH2 e Z é H;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamido; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7, amino, em que o grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8, -SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8h; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamlno C1-10; dialquilamlno C1-10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila; nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
R8 é alquila C1-10; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 19/178 / 167 opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos com arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
c) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
d) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
e) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica biciclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di - ou independentemente trissubstituídos por Ri2; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemene plurissubstituída por alquila; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6;
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13/167 alcóxi Ci-6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
f) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
g) um grupo da fórmula:
R15
R14 ^(CH2)r—|em que R14 e R15 são independentente hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci_6; anel cicloalquila C3_í2; anel cicloalquenila C3_í2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3_í2; e r é de 2 a 6;
h) um grupo da fórmula:
R17
em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente
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14/167 mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
i) um grupo da fórmula:
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', di-alquilaminocarbonila Ci-6', benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R18 e R18 juntos formam um anel cicloalquila C3-12;
cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3 ;
j) um grupo da fórmula: (fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12;
k) um grupo da fórmula:
p20 ° Rx (CH2)s—
hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6',
Ry ou 1 (
RyZ
em que R20 é dialquilaminocarbonila Ci_6', cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci_6', alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 22/178 / 167 fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dis substituídas por R12; Rx é hidrogênio; alquila Ci-8', cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s;
alcóxi C1-8', O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N- aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
1) um grupo da fórmula:
R21_o—(CÚj), /u em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou (ee) R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminoPetição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 23/178 / 167 carbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilearbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; contanto que quando n é 1, X é CH2, o anel contendo X é saturado e Z e R5 são H, R3 e R4 não são ambos metila; ou
R4 e R5 formam juntos - (CR22R23)m-, em que m é 2 a 6, e R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; alcóxi; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; halo; amino; amino substituído; cicloalquilalquila; cicloalquenila; arila; arilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila; cicloeteroalquilalquila; alquilcarbonilamino;
arilcarbonilamino; alcoxicarbonil- amino; ariloxicarbonil- amino; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; ou alquilaminocarbonilamino; contanto que, quando n é 1, X é CH2, o anel contendo X é saturado, Z e R3 são H, R4 e R5 juntos não são -(CH2)2- ou - (CH2)3; ou
R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO ou SO2; ou
R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloeteroalquila de 4 a 8 membros, em que o anel cicloeteroalquila possui opcionalmente um anel arila, heteroarila ou cicloalquila de 3 a 7 membros fundido a este; ou (ff) R3 é hidrogênio; e R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um sistema de anel heterocíclico mono- ou policíclico de 4 a 8 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2, em que o sistema de anel heterocíclico é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído com qualquer dos grupos expostos em (dd) ou (ee); contanto que, quando n é 1, X seja CH2, o anel contendo X seja saturado e Z e R3 sejam H, R4 e R5 juntos não sejam Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 24/178
17/167 (CH2)2- ou - (CH2)3; e em que a ligação contendo a linha ondulada significa o ponto e ligação.
[0015] Em algumas modalidades de compostos da fórmula I, R1 e R2, independentemente um do outro, são o grupo de proteção ácido borônico formado a partir de (+)-pinanodiol; pinacol; 1,2- dicicloexil-etanodiol; 1,2etanodiol; 2,2-dietanolamina; 1,3-propanodiol; 2,3-butanodiol, tartarato de diisopropila; 1,4- butanodiol; diisopropiletanodiol; (S,S)-5,6-decanodiol; l,l,2-trifenil-l,2- etanodiol; (2R, 3R)-1,4- dimetióxi-1,1,4,4- tetrafenil-2,3butanodiol; metanol; etanol; isopropanol; catecol; ou 1-butanol. Deste modo, será entendido por aqueles versados na arte que R1 e R2 representam um grupo de proteção único, ligado a ambos os oxigênios do éter borônico quando dióis, tais que (+)-pinanodiol e pinacol são usados, enquanto que R1 e R2 representam porções separadas nos oxigênios do éster borônico, tais que metila ou etila, quando os ésteres são formados a partir de metanol e etanol, respectivamente. Em ouras modalidades de compostos da fórmula I, R1 e R2, independentemente ou juntos, são um grupo capaz de ser hidrolizado para um grupo hidroxila em solução aquosa, em pH fisiológico ou em fluidos bióligicos, e são formados a partir de 1,2-dicicloexiletanodiol; 1,2-etanodiol; 1,3-propanodiol; 2,3-butanodiol; 1,4-butanodiol; diisopropiletanodiol; metanol; etanol; isopropanool; ou 1-butanol. Por exemplo, quando R1 e R2 são, cada qual, formados a partir de metanol, os grupos R1 e R2 resultantes são metila. Quando 2,3-butanodiol é usado, os grupos R1 e R2 resultantes são um grupo único e o éster borônico resultante possui a estrutura que se segue:
[0016] Compostos da fórmula I incluem aqueles, em que se CR'R
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 25/178 / 167 estiver ausente, então R3, R4 e R5 são selecionados a partir de (dd), (ee) ou (ff):
(dd) R3 e R4 são hidrogênio; e
R5 é
a) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamido; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7, amino, em que o grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8, -SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8h; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamino C1-10; dialquilamino C1-10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila; nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
R8 é alquila C1-10; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos com arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
b) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 26/178 / 167 heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
c) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
d) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-8; porção carbocíclica biciclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por Ri2; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemene plurissubstituída por alquila; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (Ri3)2CH(CH2)q-, em que Rn é fenila; no qual os grupos
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 27/178 / 167 fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
R14 YCH2)r---jem que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e r é de 2 a 6;
g) um grupo da fórmula:
R17
em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
h) um grupo da fórmula:
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em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci_6; di-alquilaminocarbonila Ci_6; benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R18 e R18 juntos formam um anel cicloalquila C3-12;
cada t é independentemente de0a6;euéde0a3;
i) um grupo da fórmula:
(fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12;
j) um grupo da fórmula:
(CH2k-
hidrogênio; alquila . alquilcarbonila Ci_6; dialquilaminocarbonila Ci_6; cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci_6; alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; Rx é hidrogênio; alquila
Ci-8; cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12;
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Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s;
alcóxi Ci-s; O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
k) um grupo da fórmula:
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0 a 6; e u é de 0 a 3 ; ou (ee) R3 e R4 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidroxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila;
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R5 é alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila;
hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila; bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil-amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; ou
R4 e R5 formam juntos -(CR22R23)m-, em que m é 2 a 6, e R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; alcóxi; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; halo; amino; amino substituído; cicloalquilalquila; cicloalquenila; arila; arilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila; cicloeteroalquilalquila; alquilcarbonilamino;
arilcarbonilamino; alcoxicarbonil- amino; ariloxicarbonil- amino; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; ou alquilaminocarbonilamino; contanto que, quando n for 1, X seja CH2, e Z e R3 sejam H, R4 e R5 juntos não sejam (CH2)2- ou -(CH2)3; ou
R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO ou SO2; ou
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R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloeteroalquila de 4 a 8 membros, em que o anel cicloeteroalquila possui opcionalmente um anel arila, heteroarila ou cicloalquila de 3 a 7 membros fundido a este; ou (ff) R3 é hidrogênio; e R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um sistema de anel heterocíclico mono- ou policíclico de 4 a 8 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2, em que o sistema de anel heterocíclico é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído com qualquer dos grupos expostos em (dd) ou (ee); contanto que, quando n for 1, X seja CH2, o anel contendo X seja saturado e Z e R3 sejam H, R4 e R5 juntos não sejam -(CH2)2- ou -(CH2)3-.
[0017] Os compostos da fórmula I também incluem aqueles, em que
X é CH2; o anel contendo X é saturado; CR1R11 está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C3-12; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias retas ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas. Em algumas tais modalidades, R5 é alquila C1-12 ou cicloalquila C3-12, incluindo, mas não limitadas a, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, siobutila, sec- butila, terc- butila ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexilmetila, 1- cicloexilmetila, ou adamantila.
[0018] Em algumas modalidades de compostos da fórmula I, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; CRiRii está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, em que j é de 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4-pentilbiciclo[2.2.2]-oct-1-il) amina; em que indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e as porções carbocíclicas bicíclicas
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 32/178 / 167 [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila Ci-8, alcóxi Ci-8, alcanoilóxi Ci-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila Ci-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila Ci-8, alcóxi Ci-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6.
[0019] Em outras modalidades de compostos da fórmula I, X é CH2; o anel contendo X é saturado; CR1R11 está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é Ru(CH2)p-, em que Rn é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila C1-8; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituído por Ri2; em que o gruo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila C1-8; p é 0 a 3; e RK é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidróxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7.
[0020] Em certas modalidades de compostos da fórmula I, X é CH2; o anel contendo X é saturado; CR1R11 está ausente, Ri, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é (R^bCIfCIl·),-, em que R° é fenila; em que os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por Ri2; e q é de 0 a 3.
[0021] Em algumas modalidades de compostos da fórmula I, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; CR1R11 está ausente, Ri, R2, R3 e R4 são
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 33/178 / 167 hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
R17
em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e r é de 2 a 6.
[0022] Compostos da fórmula I incluem aqueles, em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; CR'R está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6’, dialquilaminocarbonila Ci-6’, benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
[0023] Compostos da fórmula I incluem aqueles, em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; CR'R está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
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27/167
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci_6; di-alquilaminocarbonila Ci_6; benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R18 e R18 juntos formam um anel cicloalquila C3-12;
cada t é independentemente de0a6;euéde0a3.
Em algumas modalidades, R5 possui a fórmula:
r18 ou
[0024] Em algumas modalidades de compostos da fórmula I, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; CR'R está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
(fenila-CH2-C(CH3)2-), em que 0 grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12.
[0025] Compostos da Fórmula I incluem aqueles tendo a estrutura que se segue, Fórmula IA:
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28/167
Em algumas modalidades, R5 é alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila;
hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila; bicicloalquilalquila;
alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila. Em outras tais modalidades, R5 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquilalquila; hidroxialquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroaarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos mono- ou independentemente plurissubstituídos como acima descrito (em, por exemplo, (ee). Em ainda outras tais modalidades, R5 é alquila, cicloalquila ou cicloeteroalquila, opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído como acima descrito. Em algumas modalidades de compostos da fórmula IA, R3 e R4 são ambos hidrogênio. Em outras modalidades, n é 1. Em algumas modalidades de compostos da Fórmula IA,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 36/178 / 167 quando n é 1 e R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, R5 não é metila.
[0026] Compostos da fórmula I, X é CH2; o anel contendo X é saturado; CR'R está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que
hidrogênio; alquila alquilcarbonila Ci_6; dialquilaminocarbonila Ci_6; cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci_6; alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; Rx é hidrogênio; alquila Ci-s; cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s;
alcóxi Ci-s; O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3. Em algumas modalidades, R5 possui a fórmula:
(CH2)i—l
(CH2)t—1 [0027] Em outras tais modalidades, R5 é:
Rx
(CH2)-í u
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30/167 incluindo, por exemplo, as seguintes estruturas:
Η H ou [0028] Em ainda outras tais modalidades, o composto possui as fórmulas:
5
ou [0029] Compostos da fórmula I, X é CH2; o anel contendo X é saturado; CRXRU está ausente, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci_8; benzila; ou fenila; na qual os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído no anel por R12; cada t é independentemente 0a6;euéde0a 3. Em algumas tais modalidades, R5 possui as fórmulas:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 38/178 /167
[0030] Compostos da fórmula I incluem aqueles, em que R1 e R2 são hidrogênio; n é 1; X, junto com um carbono do anel adjacente e Z formam ciclopropila fundida; CR'R está ausente.
R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; biciclo alquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; ou
R4 e R5 formam juntos - (CR22R23)m-, em que m é 2 a 6, e R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; alcóxi; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; halo; amino; amino substituído; cicloalquilalquila; cicloalquenila; arila; arilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila; cicloeteroalquilalquila; alquilcarbonilamino;
arilcarbonilamino; alcoxicarbonil-amino; ariloxicarbonil- amino; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; ou alquilaminocarbonilamino; ou
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R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO ou SO2; ou
R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloeteroalquila de 4 a 8 membros, em que o anel cicloeteroalquila possui opcionalmente um anel arila, heteroarila ou cicloalquila de 3 a 7 membros fundido a este.
[0031] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I, R1, R2,
R3 e R4 são hidrogênio; n é 1; X é CH2; CR'R está ausente; e R5 é arila ou aralquila.
[0032] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula I possuem a fórmula:
[0033] Em outras modalidades, os compostos da fórmula I possuem a fórmula:
ou [0034]
Em ainda outras modalidades, compostos da fórmula I possuem a fórmula:
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33/167 [0035] Em ainda outras modalidades, os compostos da fórmula I possuem a fórmula:
ou [0036] Compostos da fórmula I incluem aqueles em que:
se CR'R estiver presente, R1 e R3 são hidrogênio; R11 e R4 foram juntos um sistema de anel cíclico, policíclico ou heterocíclico de 4 a 8 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2, e inclui anéis únicos, anéis bicíclicos e tricíclicos fundidos, que são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por qualquer dos grupos expostos em (aa) ou (bb) e R5 é qualquer um dos grupos em (aa) ou (bb): ou se CR'R estiver ausente, então R3 é hidrogênio; e R4 e R5, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cíclico, policíclico ou heterocíclico de 4 a 8 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2 e inclui anéis simples, anéis bicíclicos e tricíclicos fundidos, que são opcionalmente mono- ou independentemente plurrissubstituídos por qualquer os grupos expostos em (dd) ou (ee); contanto que, quando n for 1, X for CH2, o anel contendo X for saturado, e Z e R3 forem hidrogênio, R4 e R5 juntos não sejam -(CH2)2- ou (CH2)3-, [0037] Em algumas tais modalidades, os compostos da fórmula I possuem a fórmula II:
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em que:
Y é O, S, CHR25 ou NR26;
kéOa3eméOa3, quando Y for CHR25; ké2a3eméla3 quando Y for O ou NR26; cada R24 é independentemente:
a) hidrogênio;
b) alquila Ci_i2; alquenila Ci_i2; alquinila Ci_i2; cicloalquila C3_ i2; ou cicloalquenila C3_i2; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) R11 (CH2)P- em que R11 é 2- oxopirrolidinila; alcóxi Ci_6; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci_8; cicloalquilcarbonila C3_i2; benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila (Ci-ô); em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci-6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila, e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12, e em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemene dissubstituído por alquila C1.4, alcóxi C1.4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 42/178 / 167 independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci-6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono - ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; na qual os grupos fenila são opcionalmente mono- ou independentmente dissubstituídos por R12; e q é 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 >CH2)s--1 em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-i2; anel cicloalquenila C3-i2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-i2; e s é de 2 a 6; ou
g) um grupo da fórmula:
r2i_0—(CH2)t-S em que R21 hidrogênio; alquila Ci_8; benzila; ou fenila; na qual os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 1 a 6;
R25 é:
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a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C1-12; alquinila C1-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) Rii (CH2)p- em que Rn é 2- oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci-s; cicloalquilcarbonila C3-12; benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila (C1-6); em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila, e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por Ri2, e em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemene dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e
Ri2 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono - ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (Ri3)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; na qual os grupos fenila são opcionalmente mono- ou independentmente dissubstituídos por Ri2;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 44/178 / 167 e q é 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 >CH2)t---1 em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 0 a 6; ou
g) um grupo da fórmula:
r21_o—(CH2)t— em que R21 hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; na qual os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 0 a 6; e
R26 é:
a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C1-12; alquinila C1-12; cicloalquila C312', ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) R11 (CH2)P- em que R11 é 2- oxopirrolidinila; alcóxi Ci_6',
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 45/178 / 167 fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci-s; cicloalquilcarbonila C3-12; benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila (Ci-ó); em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila, e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12, e em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono - ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; na qual os grupos fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
R14 ^(CH2)t---1 em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 46/178 / 167 hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 0 a 6; ou
g) um grupo da fórmula:
r21_o—(CH2)t— em que R21 hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; na qual os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 0 a 6.
[0038] Em algumas modalidades de compostos da fórmula II, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio. Em outras modalidades de compsotos da fórmula II, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é hidrogênio, contanto que se k, n e m forem cada qual 1, e Y for CHR25, Z não seja H. Em ainda outras modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é alquila Ci_i2; alquenila C2_i2; alquinila C2_i2; cicloalquila C3.i2; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos com R12, e em que as porções alquiila, alquenila e alquila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas. Em algumas modaldiades de compostos da fórmula II, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é fenila opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12. Compostos da fórmula II incluem aqueles em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é Rn(CH2)p-, em que R11 é 2oxopirrolidinila; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci-sí cicloalquilcarbonila C3.i2; benzila; benzoíla; irimidinila; fenilaminocarbonia;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 47/178 / 167 alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci-6', em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fneilsulfonila e naftila são opcionalmente mono - ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionlamnete mono - ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4 ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci_6', alcóxi Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos a rila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7.
[0039] Em certas modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2;
o anel contendo X é sautrado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 pe fenila; em que os grupos fenila são independentemente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3.
[0040] Em outras modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é um grupo da fórmula:
R15
em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', anel cicloalquila C3-1/, anel cicloalquenila C3-i2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila C1-6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 48/178 / 167 fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
[0041] Em algumas modalidades de compostos da fórmula II, X é é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é um grupo da fórmula:
r21—O—(CH2)em que R21 é hidrogênio; alquila Ci_8; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 1 a 6.
[0042] Os compostos da fórmula II incluem aqueles, em que X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio. Em algumas modalidades de compostos da fórmula II, C é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R24 são hidrogênio; e R25 é alquila Ci_i2; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C3_i2; ou cicloalquenila C3_i2; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alqunila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas. Em outras modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R24 são hidrogênio; e R25 é fenila opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12.
[0043] Os compostos da fórmula II incluem aqueles, em que X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é Rn(CH2)p-, em que R11 é 2- oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci_8; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamntila; em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou indepentementemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12; em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstiituido por alquila C1-4,
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42/167 alcóxi Ci-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci_ s; p é deO a 3; e R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci_6; alcóxi Ci-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7.
[0044] Em outras modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; nos quais os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12, e q é de 0 a 3.
[0045] Os compostos da fórmula II incluem aqueles em que X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é um grupo da fórmula:
R15
R14 >CH2)t--em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci_6; anel cicloalquila C3_í2; anel cicloalquenila C3.i2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3_i2; e s é de 1 a 6.
[0046] Em algumas modalidades de compostos da fórmula II, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é um grupo da fórmula:
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R21—O-(CH2)t—| em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; nos quais os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 0 a 6. Em outras modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R24 e R26 são hidrogênio. Em ainda outras modalidades de compostos da fórmula II, X é CH2; o anel contendo X é saturado;; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é alquila Ci_i2; alquenila Ci_i2; alquinila Ci_i2; cicloalquila C3-1/, ou cicloalquenila C3-i2; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por r12, e em que as porções alquila, alquenila, m alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas. Os compostos da fórmula II incluem aqueles, em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é fenila opcionalmente monoou independentemente plurrissubstituído por R12.
[0047] Compostos da fórmula II incluem aqueles em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é R27(CH2)P-, em que R27 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi Ci_6', fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s', porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci-s', cicloalquilcarbonila C3-1/, benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6', em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila e naftila são opcionalmente mono - ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono - ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4 ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e R12 é
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 51/178 / 167 halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci_6; alcóxi Ci_6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7; e p é de 0 a 3.
[0048] Os compostos da fórmula II incluem aqueles, em que X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é (R13)2CH(CH2)q-; em que R13 é fenila, nos quais os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3.
[0049] Em algumas modalidades de compostos da fórmula II, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é um grupo da fórmula:
R15
R14 ^(CH2)r---\ em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6; anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e r é 0 ou 2 a 6.
[0050] Em algumas modalidades de compostos da fórmula II, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é um grupo da fórmula:
R21—O—(CH2)t—>
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 52/178 / 167 em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; nos quais os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; eté0oude2a6.
[0051] Os compostos da fórmula II incluem aqueles que possuem a fórmula:
OR1 |
0 B—OR2
H /
N\
R24---Ç L L J^n
m
R25
Em algumas tais modalidades, R25 é fenila mono- ou independentemente
plurissubstituído por R12.
[0052] Em outras modalidades de compostos da fórmula II, o composto possui a fórmula:
OR1
R26 [0053] Os compostos da fórmula II incluem aqueles que possuem a fórmula:
em que:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 53/178 / 167
R28 e R29 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidróxi, alquila, alcóxi, arilóxi ou halogênio.
[0054] Em algumas modalidades de compostos da fórmula I, em que
CR'R está presente, o composto possui a fórmula Π:
em que:
Y é O, S, CHR25 ou NR26;
kéOa3eméOa3, quando Y for CHR25; kéla3eméOa3 quando Y for NR26; kéla3eméOa3 quando Y for O;
Ré:
a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila Ci_6; alcóxi Ci_6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila Ci_6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamido; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7, amino, em que 0 grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8, -SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8)2; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamino C1-10;
dialquilamino C1.10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 54/178 / 167 nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
R8 é alquila Ci-io; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos com arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
c) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
d) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
e) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila C1-8; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 55/178 / 167
R12; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou plurissubstituída por alquila; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano;
alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidroxi;
hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
porção carbocíclica independentemene nitro; alquila Ci-6', hidroxialquila Ci-6',
f) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
g) um grupo da fórmula:
em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-8', alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-i2; anel cicloalquenila C3-1/, benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-i2; e r é de 2 a 6;
h) um grupo da fórmula:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 56/178 / 167 em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci-6', di-alquilaminocarbonila Ci-6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
i) um grupo da fórmula:
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila C1-8', alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R18 e R19 juntos formam um anel cicloalquila C3-12;
cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3;
j) um grupo da fórmula: (fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou
A)u R20 OU OU R mdependentemente plunssubstituído por R12;
k) um grupo da fórmula:
R20 Rx (CH2)s-
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 57/178 / 167 em que R20 é hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', dialquilaminocarbonila Ci-6', cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci-6', alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; Rx é hidrogênio; alquila C1-8', cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s;
alcóxi C1-8', O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
1) um grupo da fórmula:
_ /(CH2)t—i
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0 a 6; e u é de 0 a 3;
cada R24 é independentemente:
a) hidrogênio;
b) alquila Ci_i2; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C3-
12; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
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51/167
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) R11 (CH2)P-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi Ci-6', fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; alquilcarbonila Ci-s; cicloalquilcarbonila C3-i2; benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci-6', em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci-6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila e naftila são opcionalmente mono- ou independetmeente, di- ou independentemente trissubstituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou nindependentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 ^(CH2)s---1 em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 59/178 / 167 alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 0 a 6;
g) um grupo da fórmula:
R21—O—(CH2)em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 0 a 6;
R25 é:
a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) R11 (CH2)P-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi Ci_6', fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; alquilcarbonila Ci-s; cicloalquilcarbonila C3-12; benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci-6', em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 60/178 / 167 fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente, di- ou independentemente tris substituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
R14 \CH2)t---\ em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', anel cicloalquila C3-1Y, anel cicloalquenila C3-1Y, benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-1Y, e s é de 0 a 6;
g) um grupo da fórmula:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 61/178 / 167 r21_o—(CH2)t—5 em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 0 a 6;
R26 é:
a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) R27 (CH2)P-, em que R27 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi Ci_6', fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci-s; cicloalquilcarbonila C3-12; benzila; benzoíla; pirimidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila; ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidróxialquila Ci_6', em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente, di- ou independentemente tris substituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é de 0 a 3; e
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci_6', alcóxi Ci-6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidróxialquila Ci_6;
hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 62/178
55/167 alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 >CH2)r---1 em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci.g; alquilcarbonila Ci_6; anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e r é 0 ou de 2 a 6;
g) um grupo da fórmula:
R21—o—(CH2)tem que R21 é hidrogênio; alquila Ci_g; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é 0 ou de 2 a 6.
[0055] Os compostos da fórmula III incluem aqueles, em que X é
CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio; aqueles em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; aqueles em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é hidrogênio; e aqueles, em que X é CH2; o anel contendo X
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 63/178 / 167 é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C3-12; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono - ou independentemene plurissubstituídos por RK, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias linares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas.
[0056] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula III, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; e Ri, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é fenila opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por R12. Em outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é Rn(CH2)p, em que Rn é 2-oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12; em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclicia [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s; p é 0 a 3; e RK é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6; alcóxi C1-6, cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7. Em ainda outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e Ri, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é (Ri3)2CH(CH2)q, em que R13 é fenila; em que os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por Ri2; e q é de 0 a 3.
[0057] Os compostos da fórmula III incluem aqueles, em que X é
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 64/178 / 167
CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é um grupo de fórmula:
R15
I
R14 >CH2)s-em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
[0058] Os compostos da fórmula III também incluem aqueles, em que
X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R24 é um grupo de fórmula:
R2i_o_(CH2)tem que R21 é hidrogênio, alquila Ci-s', benzila; ou fenila; nos quais os grupos fenila são opcioanlmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12, e t é de 0 a 6.
[0059] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula III, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio. Em outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R25 são hidrogênio; e R25 é alquila C1-12, alquenila C1-12, alquinila Ci_i2; cicloalquila C3-12; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias ramificadas ou lineares e podem incluir porções cíclicas. Em
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 65/178
58/167 ainda outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é fenila opcionalmente mono- ou independentemente plurrissubstituído por R12.
[0060] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula III, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é Rn(CH2)p, em que R11 é 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila; fenóxi; cicloalquila Ci_s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamantila; em que os grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente diou independentemente trissubstituídos por R12; em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci_ s; p é de 0 a 3; e R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci_6; alcóxi C1-6, cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7.
[0061] Em algumas outras modalidades dos compostos da fórmula III,
X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; nos quais os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3. Em ainda outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é um grupo da fórmula:
R15 .
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 66/178 / 167 em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e t é de 0 a 6.
[0062] Em certas modalidades de compostos da fórmula III, X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R25 é um grupo da fórmula:
R21—O-(CH2)t— em que R21 é hidrogênio, alquila Ci-s', benzila; ou fenila; nos quais os grupos fenila são opcioanlmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12, e t é de 0 a 6.
[0063] Em algumas modalidades dos compostos da fórmula III, X é
CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2, R24 e R26 são hidrogênio. Em outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é alquila C1-12, alquenila C1-12, alquinila Ci_i2; cicloalquila C3-12; ou cicloalquenila C3-i2; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias ramificadas ou lineares e podem incluir porções cíclicas. Em ainda outras modalidades, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é fenila opcionalmente mono- ou independentemente plurrissubstituído por R12. Compostos da fórmula III incluem aqueles em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é R27(CH2)P, em que R27 é 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_
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6, fenila; fenóxi; cicloalquila CA; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; alquilcarbonila Ci_s; cicloalquilcarbonila C3-12; benzila; benzoíla; piridmidinila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; fenilsulfonila ou adamantila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila CA; em que 2-oxopirrolidinila, alcóxi CA, fenila, piridinila, benzila, benzoíla, pirimidinila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, fenilsulfonila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12; em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci_s; p é de 0 a 3; e R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila CA; alcóxi CA, cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila CA; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7; e p é de 0 a 3. Em algumas modalidades dos compsotos da fórmula III, X é CH2; o anel contendo X é saturado; e R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; em que os grupos fenila são independentemente opcionalmente monoou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3.
[0064] Os compostos da fórmula III incluem aqueles em que X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é um grupo da fórmula:
R15
R14 >CH2)r---\ em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci_s;
alquilcarbonila Ci_6; anel cicloalquila C3_i2; anel cicloalquenila C3_i2; benzila;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 68/178 /167 benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3_í2; e r é 0 ou de 2 a 6.
[0065] Os compostos da fórmula III incluem aqueles em que X é CH2;
o anel contendo X é saturado; R1, R2 e R24 são hidrogênio; e R26 é um grupo da fórmula:
r21_ o_ (CK2)tem que R21 é hidrogênio, alquila Ci_s; benzila; ou fenila; nos quais os grupos fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12, e t é 0 ou de 2 a 6.
[0066] Em algumas modalidades de compostos da fórmula I, CR'R está presente. Em outras modalidades de compostos da fórmula I, em que CR'R está presente, o composto possui a fórmula IVA ou IVB:
R1O
(IVA)
em que:
Ré:
a) hidrogênio;
b) alquila Ci_i2; alquenila C2_i2; alquinila C2_i2; cicloalquila C3. i2; ou cicloalquenila C3-i2; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 69/178 / 167 incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
c) arila; ou heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R12;
d) R11 (CH2)P-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi Ci-6', fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila, e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente, di- ou independentemente tris substituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci-s', p é de 0 a 3; e
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci-6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7,
e) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
f) um grupo da fórmula:
R15
I R14 -(CH2)s---$ em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 70/178 /167 hidroxialquila Ci-6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3.12; e r é 0 ou de 2 a 6;
g) um grupo da fórmula:
R21—o—(CHz)t— em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; e t é de 0 a 6.
[0067] Foi adicionalmente descoberto que certos compostos do ácido borônico da invenção podem existir ou como isômeros lineares ou cíclicos. De modo típico, tais compostos formam uma mistura de equilíbrio em solução aquosa. Como mostrado na Figura 1, a concentração de dois isômeros destes compostos depende, de modo típico, do pH. Deste modo, é esperado que tais compostos de acordo com a invenção possam existir como uma mistura de isômeros lineares e cíclicos in vivo. Além disso, as formas cíclicas dos compostos de acordo com a invenção podem servir como novas prodrogas oralmente disponíveis. Portanto, neste aspecto da invenção, são providos compostos que possuem a fórmula VA, VB, ou uma mistura dos mesmos:
VA
incluindo todos os enanciômeros, diastereoisômeros, solvatos, hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 71/178 / 167 η é de 1 a 3;
X é CH2; S; O; CF2 ou C(CH3)2;
Z é H; halogênio; hidroxila; alcóxi Ci-6; alquila C1-12; cicloalquila C3-12; fenila; ou heteroarila; em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
opcionalmente, X junto com um carbono do anel adjacente e Z formam um ciclopropila fundido;
opcionalmente, uma das ligações do anel contendo X é uma ligação dupla;
R1 e R2, independentemente um do outro ou juntos, são hidrogênio; um grupo de proteção ácido borônico; ou um grupo capaz de ser hidrolizado para um grupo hidroxila em uma solução aquosa, em pH fisiológico ou em fluidos biológicos;
R3, R4 e R5 são selecionados a partir de (dd) ou (ee);
(dd) R3 e R4 são hidrogênio; e
R5 é:
a) hidrogênio; contanto que R5 não seja hidrogênio quando n for 1, X for CH2, e Z for H;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamido; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7, amino, em que o grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8,
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-SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8)2; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamino C1-10; dialquilamino C1-10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila; nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
R8 é alquila C1-10; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos com arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
c) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
d) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
e) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila C1-8; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3];
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 73/178 / 167 piridinila; naftila; cicloexanila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di- ou independentemente trissubstituídos por R12; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemene plurissubstituída por alquila Ci-s; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci-6', alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
f) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
g) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 \CH2)r----1· em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', anel cicloalquila C3-i2; anel cicloalquenila C3-i2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-i2; e r é de 2 a 6;
h) um grupo da fórmula:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 74/178 / 167
R17
em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
i) um grupo da fórmula:
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R18 e R19 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3;
j) um grupo da fórmula: (fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12;
k) um grupo da fórmula:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 75/178 / 167
Ry ou em que R20 é hidrogênio; alquila alquilcarbonila Ci-6', dialquilaminocarbonila Ci-6', cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci-6', alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; Rx é hidrogênio; alquila C1-8', cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s; alcóxi Ci-s; O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
1) um grupo da fórmula:
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci-s; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0 a 6; e u é de 0 a 3;
(ee) R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 76/178 / 167 cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; contanto que, quando n for 1, X for CH2, o anel contendo X for saturado, e Z, R3 e R5 forem H, R4 não seja uma cadeia lateral de um alfa-aminoácido de ocorrência natural; e contanto que, quando n for 1, X seja CH2, o anel contendo X for saturado, Z e R5 forem H, e R3 e R4 não sejam ambos metila; e em que a ligação contendo a linha ondulada significa o ponto de ligação.
[0068] Em algumas modalidades de compsotos das fórmulas VA e
VB, R1 e R2 independentemente ou juntos são o grupo de proteção ácido borônico formado a partir de (+)-pinanodiol; pinacol; 1,2- dicicloexiletanodiol; 1,2- etanodiol; 2,2-dietanolamina; 1,3-propanodiol; 2,3-butanodiol; tartarato de disiopropila; 1,4- butanodiol; diisopropiletanodiol; (S,S) -5,6decanodiol; 1,1,2-trifenil-1,2- etanodiol; (2R, 3R)-1,4- dimetóxi-1,1,4,4tetrafenil-2,3- butanodiol; metanol; etanol; isopropanol; catecol; ou 1-butanol. Em outras modalidades, R1 e R2 independentemente ou juntos são um grupo capaz de ser hidrolizado para um grupo hidroxila em uma solução aquosa, em pH fisiológico ou em fluidos biológicos formados a partir de 1,2dicicloexiletanodiol; 1,2- etanodiol; 1,3- propanodiol; 2,3- butanodiol; 1,4Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 77/178 / 167 butanodiol; diisopropiletanodiol; metanol; etanol; isopropanol; ou 1-butanol. [0069] Em algumas modalidades de compsotos das fórmulas Va ou
VB,
R3 e R4 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila;
hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; e
R5 é alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila;
hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila; bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 78/178 / 167 cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila. [0070] Em ainda outras modalidades de compostos das fórmulas VA ou VB, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é alquila C1-12, alquenila C2-12, alquinila C2-12, cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas. Em algumas tais modalidades, R5 é cicloalquila (C3-12), tal que ciclopentila.
[0071] Em algumas modalidades de compostos das fórmulas VA ou
VB, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)jadamantila, nas quais j é de 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], que inclui (4pentibiciclo[2.2.2]-oct-1-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)jadamantila e as porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10 N-CO-O, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8 ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 são juntos alquileno C3-6.
[0072] Compostos da fórmula VA ou VB incluem aqueles, em que X
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 79/178 / 167 é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é Rn(CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrodinila; alcóxi CA; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-s; porção carbocíclica bicíclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamantila; em que ou grupos 2-oxopirrolidinila, alcóxi Ci_6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente diou independentemente trissubstituídos por R12, em que o grupo fenóxi é opcionalmente mono- ou independentemente diissubstituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila Ci_ s; p éde 0 a 3; e R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila Ci_6', alcóxi Ci_6', cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila Ci_6', hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido;
alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7.
[0073] Compostos de VA e VB incluem ainda aqueles em que X é
CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; nos quais os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3.
[0074] Em algumas modalidades de compostos das fórmulas VA ou
VB, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s;
alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-i2; anel cicloalquenila C3-i2; benzila;
benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou
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Ί3 / 167 fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e r é de 2 a 6;
[0075] Em outras modalidades de compostos das fórmulas VA ou
VB, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
R17
em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci-8; alquilcarbonila Ci_6', dialquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente monoou independentemente dissubstituídos por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-1/, e s é de 1 a 6.
[0076] Em certas modalidades de compostos das fórmulas VA ou VB,
X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci_8; alquilcarbonila Ci_6; dialquilaminocarbonila Ci_6; benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 81/178 / 167 pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R18 e R19 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3. Em algumais tais modalidades, R5 possui a fórmula:
[0077] Compostos das fórmulas VA ou VB, incluem ainda aqueles em que X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
(fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12.
[0078] Em algumas modalidades de compostos das fórmulas VA ou
VB, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que R20 é hidrogênio; alquila Ci-s', alquilcarbonila Ci_6', dialquilaminocarbonila Ci_6', cicloalquilcarbonila C3_8; benzila; benzoíla;
alquiloxicarbonila Ci_6', alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; Rx é hidrogênio; alquila C1-8', cicloalquila C3-i2; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são
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75/167 opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci_8; alcóxi Ci_8; O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
Em algumas tais modalidades, R5 possui a fórmula:
(CH2)t— ou
[0079] Em outras modalidades de compostos das fórmulas VA ou
VB, X é CH2; o anel contendo X é saturado; R1, R2, R3 ou R4 são hidrogênio; e R5 é um grupo da fórmula:
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci_8; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0a6;euéde0a
3. Em algumas modalidades, R5 possui a fórmula:
[0080] Os compostos das fórmulas VA ou VB incluem ainda aqueles, em que R1 e R2 são hidrogênio; n é; X junto com um carbono do anel adjacente e Z formam um ciclopropila fundido;
R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidróxialquila; hidroxialquilcicloalquila;
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76/167 hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfmila, aminossulfonila, alquilsulfmila, sulfonamido ou sulfonila. [0081] Em certas modalidades de compostos das fórmulas VA ou VB, os compostos possuem a fórmula:
ou uma mistura das mesmas.
[0082] Os compostos das fórmulas VA ou VB incluem aqueles tendo a fórmula:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 84/178 /167
ou uma mistura das mesmas.
[0083] Em outras modalidades, os compostos das fórmulas VA ou VB incluem aqueles tendo a fórmula:
ou uma mistura das mesmas; ou a fórmula:
ou uma mistura das mesmas.
[0084] Os compostos das fórmulas VA ou VB incluem ainda aqueles tendo a fórmula:
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 85/178 / 167
ou uma mistura das mesmas.
[0085] Em ainda outras modalidades, os compostos das fórmulas VA ou VB possuem a fórmula:
ou uma mistura das mesmas.
[0086] Em ainda outras modalidades, os compostos das fórmulas VA ou VB possuem a fórmula:
ou ou uma mistura das mesmas.
[0087] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê inibidores de ácido borônico de dipeptidil peptidase-IV tendo uma constante de inibição de 10 micromolar ou menos para dipeptidil peptidase-IV. Tais inibidores
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 86/178 / 167 compreendem um boroprolina (incluindo boropirrolidinas, boropiperidinas, e boroazepanos) ligado a um aminoácido através de uma ligação amida. O amnoácido pode ser um beta-aminoácido (incluindo formas cíclicas, tais que um N-cicloalquil- alfa- aminoácido, e um N-heterociclil- alfa aminoácido, um alfa- amnoácido cíclico tendo pelo menos um substituinte no anel alfaaminoácido ou tendo um anel diferente de pirrolidina, ou glicina Nsubstituído. Em algumas modalidades, o inibidor de ácido borônico pertence à fórmula I:
incluindo todos os enanciômeros, diastereoisômeros, solvatos, hidratos e sais famracueticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
n é de 1 a 2;
X é CH2; S; O; CF2 ou C(CH3)2;
Z é H; halogênio; hidroxila; alcóxi Ci_6', alquila Ci_i2; cicloalquila C3-i2; fenila; ou heteroarila; em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
opcionalmente, X junto com um carbono do anel adjacente e Z formam um ciclopropila fundido: e opcionalmente, uma das ligações no anel contendo X é uma ligação dupla;
R1 e R2 independentemente ou juntos são hidrogênio; um grupo de proteção ácido borônico; ou um grupo capaz de ser hidrolizado para um grupo hidroxila em uma solução aquosa em pH fisiológico ou em fluidos biológicos;
CR'R' pode estar presente ou ausente, em que se CR'R' estiver
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 87/178 / 167 rpesente, então R1, R“, R3, R4 e R5 são selecionados a partir de (aa), (bb) ou (cc):
(aa) R1, R11, R3 e R4 são hidrogênio; e
R5 é:
a) hidrogênio;
b) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamldo; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamldo; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemnete plurissubstituídos por R7, amino, em que o grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8, -SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8h; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamlno C1-10; dialquilamlno C1-10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila; nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
R8 é alquila C1-10; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos com arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentmente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
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c) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
d) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é de 0 a 3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4-pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila C1-8, alcóxi C1-8, alcanoilóxi C1-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila C1-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila C1-8, alcóxi C1-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
e) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila Ci-8; porção carbocíclica biciclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexenila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di - ou independentemente trissubstituídos por Ri2; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidróxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
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f) (R13)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
g) um grupo da fórmula:
R15
I
R14 ACH2)r em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-i2; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos foram uma anel cicloalquila C3.i2; e r é de 2 a 6;
h) um grupo da fórmula:
R17
em que R16 e R17 são cada qual independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3.i2; e s é de 1 a 6.
i) um grupo da fórmula:
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em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci.g; alquilcarbonila Ci_6; di-alquilaminocarbonila Ci_6; benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; ou R18 e R19 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3;
j) um grupo da fórmula:
(fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12;
k) um grupo f:
qZU Dy ( 'N Jp(CH2)H _5(CH2H Ry^-k(CH2)t^
Λ r20~N 7j \ Ry'AAJ )u OU y R20 ou )u
em que R20 é hidrogênio; alquila Ci_s: alquilcarbonila Ci.6; di-
alquilaminocarbonila Ci_6; cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci_6; alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; Rx é hidrogênio; alquila Ci.g; cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 91/178 / 167
Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-8; alcóxi Ci_8; O- alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N- alquilcarboxamido, N- aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
1) um grupo da fórmula:
em que R21 é hidrogênio; alquila Ci_8; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0a6;euéde0a 3;
(bb) R1, R11, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; ou
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 92/178 / 167
R1 junto com R3 e R4, ou Ru junto com R3 ou R4, e os átomos aos quais eles estão ligados formam um sistema de anel cíclico, pollcícllco ou heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, SO ou SO2; e inclui anéis únicos, anéis bicíclicos fundidos e anéis tricíclicos, que são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por qualquer dos grupos expostos em (aa); ou
R4 e R5 foram juntos - (CR22R23)m -, em que m é de 2 a 6, e R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; alcóxi; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; halo; amino; amino substituído; cicloalquilalquila; cicloalquenila; arila; alquilarila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila; cicloeteroalquilalquila; alquilcarbonilamino;
arilcarbonilamino; alcoxicarbonil- amno; ariloxicarbonil- amino; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; ou alquilaminocarbonilamino; ou
R4 e R5, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO ou SO2; ou
R4 e R5, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloeteroalquila de 4 a 8 membros, em que o anel cicloeteroalquila possui opcionalmente um anel arila, heteroarila ou cicloalquila de 3 a 7 membros fundido ao mesmos; ou (cc) R1 e R3 são hidrogênio; e R11 e R4 juntos formam um sistema de anel de 4 a 8 membros cíclico, policíclico ou heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2, e inclui anéis únicos, anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos, que são opcionalmente mono- ou indepentemente plurissubstituídos por qualquer dos grupos expostos em (aa) ou (bb); e
R5 é qualquer dos grupos em (aa) ou (bb); e se CR1R11 estiver ausente, então R3, R4 e R5 são selecionados a partir de (dd), (ee) ou (ff):
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 93/178 / 167 (dd) R3 e R4 são hidrogênio; e
R5 é
a) alquila C1-12; alquenila C2-12; alquinila C2-12; cicloalquila C312; ou cicloalquenila C3-12; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R6, e em que as porções alquila, alquenila, alquinila incluem cadeias lineares ou ramificadas e podem incluir porções cíclicas;
R6 é alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; ciano; nitro; halogênio; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometila; trifluorometóxi; sulfamoíla; sulfonamido; carbamoíla; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7, amino, em que o grupo amino é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R8, -SOR8, -SO2R8, -COR8, -CO2R8, - CONHR8; -CON(R8h; -OR8; ou -S-R8;
R7 é halogênio; alquila C1-10; alcóxi C1-10; alquilamino C1-10; dialquilamino C1-10; benzila; benzilóxi; hidroxilalquila C1-6; hidroximetila; nitro; trifluorometila; trifluorometóxi; trifluorometiltio; N- hidroxiimino; ciano; carbóxi; acetamido; hidróxi; sulfamoíla; sulfonamido; ou carbamoíla;
R8 é alquila C1-10; alquenila C2-10; alquinila C2-10; cicloalquila C3-10; cicloalquenila C5-10; benzila; fenetila; arila; ou heteroarila; em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por arila ou heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7; e em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por R7;
b) arila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; ou heteroarila opcionalmente fundido a cicloalquila C3-10; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono- ou independentemente
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c) indanila; 1,2,3,4-tetraidronaftila; (CH2)j adamantila, no qual é 0-3; ou uma porção carbocíclica bicíclica [2.2.1] ou [3.1.1], incluindo (4pentilbiciclo[2.2.2] oct-l-il) amina; em que as porções indanila, 1,2,3,4tetraidronaftila, (CH2)j adamantila, e porções carbocíclicas bicíclicas [2.2.1] ou [3.1.1] são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídas por hidróxi, alquila Ci-8, alcóxi Ci-8, alcanoilóxi Ci-8, ou R9R10N-CO-O-, em que R9 e R10 são independentemente alquila Ci-8, ou fenila, em que os grupos alquila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por alquila Ci-8, alcóxi Ci-8, halogênio, ou trifluorometila, ou R9 e R10 juntos são alquileno C3-6;
d) R11 (CH2)p-, em que R11 é 2-oxopirrolidinila; alcóxi C1-6; fenila; fenóxi; cicloalquila C1-8; porção carbocíclica biciclica [3.3.3]; piridinila; naftila; cicloexanila; ou adamantila; em que os grupos 2oxopirrolidinila, alcóxi C1-6, fenila, piridinila e naftila são opcionalmente mono- ou independentemente di - ou independentemente trissubstituídos por Ri2; em que o grupo fenóxi é mono- ou independentemente substituído por alquila C1-4, alcóxi C1-4, ou halogênio; e em que a porção carbocíclica bicíclica [3.3.3] é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituída por alquila; e p é 0 a 3;
R12 é halogênio; trifluorometila; ciano; nitro; alquila C1-6; alcóxi C1-6; cicloalquila; carbóxi; acetamido; hidróxi; hidroxialquila C1-6; hidroximetila; trifluorometóxi; sulfamoíla; carbamoíla; sulfonamido; alquilsulfonila; fenilsulfonila; arila; heteroarila; em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente mono ou independentemente plurissubstituídos por R7;
e) (Ri3)2CH(CH2)q-, em que R13 é fenila; no qual os grupos fenila são independentemente opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos por R12; e q é de 0 a 3;
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f) um grupo da fórmula:
em que R14 e R15 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci-6', anel cicloalquila C3-12; anel cicloalquenila C3-12; benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilamino-carbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que o anel cicloalquila é opcionalmente substituído por hidroxialquila Ci_6, e em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente di-substituídos por R12; ou R14 e R15 juntos foram uma anel cicloalquila C3-12; e r é de 2 a 6;
g) um grupo da fórmula:
R17
em que R16 e R17 são, cada qual independentemente, hidrogênio; alquila Ci-s; alquilcarbonila Ci_6', di-alquilaminocarbonila Ci_6', benzila; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R16 e R17 juntos formam um anel cicloalquila C3-12; e s é de 1 a 6.
h) um grupo da fórmula:
em que R18 e R19 são independentemente hidrogênio; alquila Ci-s;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 96/178 / 167 alquilcarbonila Ci-6', di-alquilaminocarbonila Ci-6', benzila; benzotiazol; benzoíla; piridina; pirimidina; fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, benzotiazol, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; ou R18 e R19 juntos formam um anel cicloalquila C3-12;
cada t é independentemente de 0 a 6; e u é de 0 a 3;
i) um grupo da fórmula: (fenila-CH2-C(CH3)2-), em que o grupo fenila é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por R12;
j) um grupo da fórmula:
R/(ch2)H ou ou
em que R20 é hidrogênio; alquila Ci-s', alquilcarbonila Ci_6', dialquilaminocarbonila Ci_6', cicloalquilcarbonila C3-8; benzila; benzoíla; alquiloxicarbonila Ci_6', alquiloxicarbonila; piridina; pirimidina; fenila; anel tiazol substituído por fenila; fenilaminocarbonila; alquilsulfonila; ou fenilsulfonila; em que os grupos benzila, benzoíla, piridina, pirimidina, fenila, fenilaminocarbonila, alquilsulfonila, e fenilsulfonila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídas por R12; Rx é hidrogênio; alquila C1-8', cicloalquila C3-12; benzila; fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; Ry está ausente ou é halogênio, alquila Ci-s; alcóxi Ci-s; O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N-alquilcarboxamido, N- aralquilcarboxamido; ou fenila;
s é de 1 a 6; t é de 0 a 6; e u é de 0 a 3; ou
k) um grupo da fórmula:
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em que R21 é hidrogênio; alquila CA; benzila; ou fenila; em que os grupos benzila e fenila são opcionalmente mono- ou independentemente dissubstituídos no anel por R12; cada t é independentemente 0 a 6; e u é de 0 a 3 ; ou (ee) R3 e R4 são independentemente hidrogênio; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila; hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila;
bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila; aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcoxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila;
R5 é alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; cicloalquilalquila; bicicloalquila; tricicloalquila; alquilcicloalquila; hidroxialquila; hidroxialquilcicloalquila; hidroxicicloalquila;
hidroxibicicloalquila; hidroxitricicloalquila; bicicloalquilalquila; alquilbicicloalquila; alquiltioalquila; arilalquiltioalquila; cicloalquenila; arila;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 98/178 / 167 aralquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila ou cicloeteroalquilalquila; todos opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituídos por halogênio, alquila, polialoalquila, alcóxi, haloalcóxi, polialoalcóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, policicloalquila, heteroarilamino, arilamino, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, ciano, amino, amino substituído, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonila, acila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquinilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonil- amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, alquilsulfinila, sulfonamido ou sulfonila; ou
R4 e R5 formam juntos - (CR22R23)m-, em que m é de 2 a 6, e R22 e R23 são independentemente hidrogênio; hidroxila; alcóxi; alquila; alquenila; alquinila; cicloalquila; halo; amino; amino substituído; cicloalquilalquila; cicloalquenila; arila; arilalquila; heteroarila; heteroarilalquila; cicloeteroalquila; cicloeteroalquilalquila;
alquilcarbonilamino; arilcarbonilamino; alcoxicarbonil- amino; ariloxicarbonil- amino; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; ou alquilaminocarbonilamino; contanto que, quando n é 1, X é CH2, o anel contendo X é saturado, Z e R3 são H, R4 e R5 juntos não são -(CH2E- ou (CH2)3; ou
R4 e R5 junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros, contendo um total de 2 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO ou SO2; ou
R4 e R5 junto com os átomos, aos quais eles estão ligados, formam um anel cicloeteroalquila de 4 a 8 membros, em que o anel cicloeteroalquila possui opcionalmente um anel arila, heteroarila ou cicloalquila de 3 a 7 membros fundido a este; ou
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 99/178 / 167 (ff) R3 é hidrogênio; e R4 e R5 junto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico mono- ou policíclico de 4 a 8 membros, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S, SO e SO2, em que o sistema de anel heterocíclico é opcionalmente mono- ou independentemente plurissubstituído por qualquer dos grupos expostos em (dd) ou (ee); contanto que, quando n é 1, X seja CH2, o anel contendo X seja satuado e Z e R3 sejam H, R4 e R5 juntos não sejam (CH2)2- ou - (CH2)3; e em que a ligação contendo a linha ondulada significa o ponto e ligação.
[0088] A invenção refere-se também a métodos para a preparação dos compostos acima descritos. Como mostrado abaixo e como descrito nos EXEMPLOS, os compostos da fórmula I e da fórmula II são preparados pela reação de uma amina cíclica (por exemplo, pirrolidina ou piperidina) adequadamente protegida com um grupo de proteção padrão,tal que Boc-, Fmoc-, CBz ou os similares, com sec-BuLi/TMEDA seguido por B(OCH3)3 para prover o derivado do éster borônico. A hidrólise ácida dos ésteres metílicos com HC1 2N provê o intermediário de ácido borônico 1. A reação de 1 com (+) pinanodiol, desproteção do grupo de proteção amino,e recristalização provê o éster pinanodiol 2 como um sal isomericamente puro.
[0089] O intermediário 2 é útil para a síntese de ambos os compostos da série A e da série B. Por exemplo, a N-acilação de 2 com cloreto de cloroactila provê a α-cloroamida 3. O tratamento de 3 com Na2CO3 e ciclopentilamina, e a hidrólise do éster borônico pinanodiol, provê um composto da fórmula I, 4. Em alternativa, o acoplamento do intermediário 2 com N-Boc-5-fenil- Pro usando EDAC/HOBT provê a amida 5. A desproteção do grupo amino e a hidrólise dos ésteres borônicos, provê um composto da fórmula II, 6.
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HO
1) s-BuLi, TMEDA -40°C 'B-OH r\Boc 2)(ΜβΟ)3.Ε^ U
3) H3O+ InBoc
1) (+)-Pinanodiol, Et2O
2) HCI, Et2O então recristalizar (2X) deixando apenas R isômero
1) Na2CO3
O“NHz
2) Ácido Fenil Borônico Hexano/ H2O
[0090] Este esquema sintético é adaptável para a preparação de todos os compostos da invenção, através da reação da amina cíclica apropriada (pirrolidina, piperidina, e outras aminas cíclicas) com sec-BULI/B (OCH3)3, e acoplamento do intermediário do éster borônico com o cloreto ácido desejado ou ácido através das vias A ou B, respectivamente. A amina cíclica apropriada pode estar comericalmente disponível ou ser facialmente sintetizada através de procedimentos conhecidos, por exemplo, aqueles expostos nas Patentes U. S N°s. 6.617.340; 6.432.969; 6. 380. 398; 6.172.081; 6.166.063; 6.124. 305;
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6. 110.949; 6.107.317; 6.011. 155; e 6. 395.767, que são incorporadas a esta, a título referencial, em sua totalidade.
[0091] Deste modo, outro aspecto da invenção provê um processo para a preparação dos compostos da fórmula I:
através do acoplamento de um composto reativo da fórmula:
fórmula:
com uma amina da
R5-NH2, opcionalmente desproteção do éster do ácido borônico; e recuperação do composto resultante como um ácido livre ou como um sal de adição de ácido; em que L é um gruo de partida, R1, R2, R3, R4, R1, R11, η, X e Z são como nesta definidos. Modalidades preferidas são aquelas, em que R3 e R4 são hidrogênio, L é halogênio, incluindo mas não limitado a Cl, e R5- NH2 é ciclopentilamina.
[0092] Ainda um outro aspecto da invenção provê um processo para a preparação dos compostos da fórmula II:
através do acoplamento de um 2-boroeterociclo tendo a fórmula:
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OR1 ι
B—OR2
Z com o aminoácido cíclico N-protegido correspondente; opcionalmente desproteção do éster do ácido borônico, e recuperação do composto resultante como um ácido livre ou como um sal de adição de ácido. R1 e R2 não são hidrogênio,e η, X, e Z são como definidos nesta. De modo típico, a 2-boroeterociclo é 2-boropirrolidino ou 2-boropiperidino. Em algumas tais modalidades, o aminoácido cíclico N- protegido é N-Boc-4fenil-boroPro-OH.
[0093] Os compostos da invenção podem ser preparados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, em especial sais de adição de ácido, incluindo sais de ácidos orgânicos e de ácidos minerais. Exemplos de tais sais incluem os sais de ácidos orgânicos, tais que ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido salicílico e os similares. Sais de adição de ácido inorgânicos adequados incluem os sais dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e os similares. Exemplos adicionais de sais de adição de ácido orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados no Joumal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), que são conhecidos daqueles versados na arte.
[0094] Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese do composto. Em alternativa, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido propriado, e o sal isolado através da evaporação do solvente, ou de outro modo separando o sal e o solvente.
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 103/178 / 167 [0095] Os compsotos desta invenção podem formar solvatos com solventes de baixo peso molecular padrões, incluindo água, para fornecer hidratos, usando métodos conhecidos daqueles versado na arte.
[0096] Deve ser entendido que a invenção estende-se a todas as formas estereoisoméricas dos compsotos reivindicados, incluindo enanciômeros e diastereômeros, assim como os racematos.
Métodos/ Usos [0097] Outro aspecto da invenção provê métodos e usos para os compostos da invenção. Em uma abodagem, os compsotos da invenção podem ser administrados a um indivíduo, que sofra de uma doença ou condição mediada através de amino-dipeptidase que cliva pós-prolina/ alanina. Nesta modalidade, é administrada ao indivíduo uma quantidade do composto da invenção eficaz para a redução da atividade de aminodipeptidase que cliva pós-prolina/ alanina e, deste modo, reduzindo ou aliviando os sintomas da doença ou condição. Em algumas modalidades, o composto administrado reduz a atividade de DPP-IV. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo, que consiste de diabetes, complicações diabéticas, hiperglicemia, Síndrome X, hiperinsulinemia, obesidade, aterosclerose e doenças relacionadas. Os compostos da invenção a serem administrados podem ser um ou mais dos compostos de ácido borônico de acordo com a invenção, que podem ser formulados de qualquer modo como aqui descrito, incluindo a combinação com “outro(s) tipo(s) de agentes terapêuticos”, identificados a seguir abaixo.
[0098] Outras modalidades exemplares dos métodos da invenção são representadas por:
[0099] Métodos para a inibição de DPP-IV, que compreende administrar a um mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo;
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 104/178 / 167 [00100] Métodos para ο tratamento de condições mediadas por DPP-IV compreendem administrar a um mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00101] Métodos para tratar, controlar ou prevenir diabetes, que compreende administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um compsotode acordo com a invenção;
[00102] Métodos para tratar, controlar ou prevenir diabetes melitus dependente de insulina (Tipo I) e/ ou dependente de não-insulina (Tipo 2) em um paciente mamífero que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00103] Métodos para tratar, controlar ou prevenir a hiperglicemia em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00104] Métodos para tratar, controlar ou prevenir a obesidade em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00105] Métodos para o tratamento para aumentar o neogênese de ilhota, a sobrevivência da célula b e a biossíntese de insulina em um paciente maífero que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreene administrar ao pacietne uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00106] Métodos para tratar, controlar ou prevenir a resistência à insulina em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 105/178 / 167 terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00107] Métodos para tratar controlar ou prevenir um ou mais distúrbios de lipídeo, selecionados a partir do grupo que consiste de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridiemia, hipercolesterolemia, baixo HDL e alto LDL em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00108] Métodos para tratar, controlar ou prevenir a aterosclerose em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00109] Método para tratar ou controlar a deficiência de hormônio do crescimento em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00110] Métodos para modular a resposta imune em um paciente e mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00111] Métodos para tratar ou controlar a infecção de HIV em um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00112] Métodos para tratar, controlar ou prevenir, em um paciente mamífero que esteja em necessidade de um tal tratamento, um ou mais distúrbios selecionados a partir do grupo, que consiste de neutropenia, anemia, distúrbios neuronais, crescimento de tumor e metástase, hipertrofia protática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporose, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 106/178 / 167 composto da invenção;
[00113] Métodos para reduzir a motilidade espermática em um indivíduo do sexo masculino, em um mamífero que esteja em necessidade de um tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00114] Métodos para tratar, controlar ou prevenir, em um paciente mamífero que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma ou mais condições selecionadas a partir do grupo, que consiste de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios de lipídeo, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) síndrome intestinal irritável, (15) doença intestinal inflamatória, incluindo mal de Crohn e colite ulcerativa, (16) artrite reumátoide, (17) outras condições inflamatórias, (18) pancreatite, (19) obesidade abdominal, (20) doença neurodegenerativa, (21) esclerose múltipla, (22) retinopatia, (23) nefropatia, (24) neuropatia, (25) Síndrome X, (26) hiperandrogenismo ovariano, (27) rejeição de aloenxerto em transplante, e outras condições em que a resistência à insulina é um componente, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00115] Métodos para tratar, controlar ou prevenir, em um paciente mamífero que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma ou mais condições selecionadas a partir do grupo, que consiste de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios de lipídeo, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercoleserolemia, (10) baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) síndrome intestinal irritável, (15) doença intestinal inflamatória,
Petição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 107/178
100 / 167 incluindo mal de Crohn e colite ulcerativa, (16) artrite reumatóide, (17) outras condições inflamatórias, (18) pancreatite, (19) obesidade abdominal, (20) doença neurodegenerativa, (21) esclerose múltipla, (22) retinoparia, (23) nefropatia, (24) neuropatia, (25) Síndrome X, (26) hiperandrogenismo ovariano, (27) rejeição de aloenxerto em transplante, (28) diabetes Tipo II, (29) deficiência de hormônio do crescimento, (30) neutropenia, (31) anemia, (32) distúrbios neuronais, (33) crescimento de tumor e metástase, (34) hipertrofia prostática benigna, (35) gengivite, (36) hipertensão, (37) osteoporose, e outras condições que podem ser tratadas pela inibição de dipeptidil peptidase- IV, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais outros compostos selecionados a partir do grupo, que consiste de:
a) outros inibidores de dipeptidil peptidase-IV;
b) sensibilizantes de insulina selecionados a partir do grupo, que consiste de (i) agonistas de PPAR, (ii) biguanidas, e (iii) inibidores de proteína fosfatase- 1B;
c) insulina ou miméticos de insulina;
d) sulfoniluréias ou outros secretagogos de insulina;
e) inibidores de α-glicosídeos;
f) agonistas de receptor de glucagons;
g) GLP-1, miméticos de GLP, e agonistas de receptor de GLP;
h) GLP-2, miméticos de GLP-2, e agonistas de receptor de GLP-2;
i) GIP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor de GIP;
j) PACAP, miméticos de PACAP e agonistas de receptor PACAP 3;
k) agentes de redução de colesterol selecionados a partir do grupo, que consiste de (I) inibidores de HMG-CoA, (ii) seqüestrantes, (Iii)
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101 / 167 álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal dos mesmos, (iv) agonistas de PPARa, (v) agonistas duplos PPARa/γ, (vi) inibidores de absorção de colesterol, (Vii) inibidores de aciltransferase acil CoA:colesterol, e (viii) antioxidantes;
l) agonistas de PPARó
m) compostos antiobesidade;
n) um inibidor de transportador do ácido da bile ileal;
o) agentes antiinflamatórios;
p) G-GSF, miméticos de G-CSF, e agonistas de receptor de G-CSF; e
q) EPO, miméticos de EPO, agonistas de receptor de EPO.
[00116] Métodos para tratar, controlar ou prevenir de um ou mais condições selecionadas a partir do grupo que consiste de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, e dislipidemia, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um inibidor de HMG-CoA redutase;
[00117] Métodos em que o inibidor de HMC-CoA redutase é estatina;
[00118] Métodos em que a estatina é selecionada a partir do grupo que consiste de lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD- 4522 e rivastatina;
[00119] Métodos para tratar, controlar ou prevenir aterosclerose, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e de um inibidor de HMG- CoA redutase;
[00120] Métodos para tratar, controlar ou prevenir obesidade, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamnete eficaz de um
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102 / 167 composto da invenção e de um agente antiobesidade;
[00121] Métodos em que o agente antiobesidade é um agonista beta-3adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de reabsorção de serotonina (e dopamina), um composto beta receptor de tireóide, um agente anoréctico, e/ ou um regulador de aumento de oxidação de ácido graxo;
[00122] Métodos em que o agente antiobesidade é orlistat, ATL- 962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, azoquina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, famoxina, e/ ou mazindol;
[00123] Métodos para tratar, controlar ou prevenir neutropenia, que compreende administrar a um paciente mamífero, que e steja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e de um agente neutrofílico;
[00124] Métodos para tratar, controlar, ou prevenir de neutropenia, em que o agnte neutrofílico é G-GSF, um mimético de G-CSF, ou um agonista de receptor de G-CSF;
[00125] Métodos para tratar, controlar ou prevenir neutropenia, em que o agente neutrofílico é pegfilgrastima, filgrastima, lenograstima, ou nartograstima;
[00126] Métodos para tratar, controlar ou prevenir anemia, que compreende administrar a um paciente mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um agonista de eritropoietina;
[00127] Métodos para tratar, controlar ou prevenir anemia, em que o agonista de eritropoietina é EPO, um mimético de EPO ou um agonista de receptor de EPO;
[00128] Métodos para tratar, controlar, ou prevenir anemia, em que o agonista de eritropoietina é epoetina alfa, ou darbepoetina alfa;
[00129] Métodos para tratar diabetes, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, ou níveis sanguíneos elevados de ácidos
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103 / 167 graxos ou glicerol, obesidade, Síndrome X, síndrome dismetabólica, complicações diabéticas, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, aterosclerose, hemostasia de glicose prejudicada, tolerância à glicose prejudicada, infertilidade, síndrome ovariana policística, distúrbios do crescimento, fragilidade, artrite, rejeição de aloenxerto em transplante, doenças autoimunes, AIDS, doenças intestinais, síndrome intestinal inflamatória, nervosa, osteoporose, ou doença imunomodulatória ou uma doença intestinal inflamatória crônica, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que esteja em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção;
[00130] Métodos para tratar diabetes Tipo II e/ ou obesidade;
[00131] Uma variedade de usos dos compostos da invenção são possíveis junto com as linhas de vários métodos de tratamento de um indivíduo, tal que um mamífero acima descrito. Usos exemplares dos métodos da invenção são representados por:
[00132] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicmanto para o tratamento deuma condição, que pode ser regulada ou normalizada através da inibição de DPP-IV;
[00133] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbios metabólicos;
[00134] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para a redução de glicose no sangue;
[00135] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II;
[00136] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de tolerância à glicose prejudicada (IGT);
[00137] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de glicose em jejum prejudicada (IFG);
[00138] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um
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104 / 167 medicamento para a prevenção de glicemia;
[00139] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um mediciamento para retardar a progressão da tolerância à glicose prejuidicada (IGT) para diabetes tipo II;
[00140] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para retarfar a progressão de diabetes tipo II que não requeira insulina para diabetes tipo II que requeira insulina.
[00141] Uso de um composto da invenção para manufatura de um medicamento para o aumento do número e /ou tamanho de células beta em um paciente mamífero;
[00142] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de degeneração de célula beta, em particular apootose de células beta.
[00143] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbios de ingestão alimentar;
[00144] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de obesidade;
[00145] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um mediciamento para a regulação do apetite ou indução de saciedade;
[00146] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de dispepsia funcional, em partículade de síndrome intestinal irritável; e [00147] Uso de um composto da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de dispepsia funcional, em particular de síndrome intestinal irritável. e [00148] Métodos para o tratamento das condições acima mencionadas através da administração, a um indivíduo que esteja em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
Tratamentos Combinados:
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105 / 167 [00149] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros tipos de agentes antidiabéticos (empregados para tratar diabetes e doenças relacionadas) e/ ou um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos, que podem ser administrados oralmente, na mesma forma de dosagem, ou em uma forma de dosagem oral separada, ou através de injeção.
[00150] O outro tipo de agente antidiabético, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com os inibidores de DPP-IV da invenção podem ser 1,2,3 ou mais agentes antidiabéticos ou agentes antiiperglicêmicos, que incluem os secretagogos ou sensibilizadores de insulina, ou outros agentes antidiabéticos, preferivelmente tendo um mecanismo de ação diferente da inibição de DPP-IV e que podem incluir biguanidas, sulfonil uréias, inibidores de glicosidases, agonistas de PPAR γ, tais que tiazolidinadionas, inibidores de SGLT2, agonistas de PPAR α/γ duplos, inibidores de aP2, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de produtos finais de glicosilação avançados (AGE), e/ ou meglitinidas, assim como insulina, e/ ou peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) ou similares dos mesmos.
[00151] O uso dos compostos da invenção em combinação com 1, 2, 3 ou mais outros agentes antidiabéticos pode produzir resultados antiiperglicêmicos superiores aos que são possíveis a partir de cada um destes medicamentos isoladamente e superiores àqueles efeitos antiiperglicêmicos de aditivo combinado, produzidos por estes medicamentos.
[00152] O outro agente antidiabético pode ser um agente antiiperglicêmico oral, de modo preferido uma biguanida, tal que metformina ou fenformina, ou sais dos mesmos, preferivelmente metformina HC1.
[00153] Quando o outro agente antidiabético é uma biguanida, os compostos da invenção serão empregados em uma razão em peso para biguanida dentro da faixa de a partir de cerca de 0,01:1 a cerca de 100: 1, de
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106 / 167 modo preferido de cerca de 0,1: 1 a cerca de 5: 1.
[00154] De modo preferido, o outro agente antidiabético pode ser uma sulfonil uréia, tal que gliburida (também conhecido como glibenclamida), glimepirida (exposto na patente US No 4.379.785), glipizida, gliclazida ou clorpropamida, outras sulfoniluréias conhecidas ou outros agentes antiiperglicêmicos, que agem sobre o canal dependente de ATP das células γ, sendo preferidos gliburida e glipizida, que podem ser administrados nas mesmas ou em formas de dosagem separadas.
[00155] Os compostos da invenção serão empregados em uma razão em peso para sulfonil uréia na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100:1, preferivelmente a partir de cerca de 0,05:1 a cerca de 5:1.
[00156] O agente antidiabético oral pode ser também um inibidor de glicosidase, tal que acarbose (exposto na patente U.S No 4.904.769) ou miglitol (exposto na patente US No 4.639.436), que pode ser administrado na mesma ou em formas e dosagem separadas.
[00157] Os compostos de acordo com a invenção serão empregados em uma razão em peso para o inibidor de glicosidade dentro da faixa de a partir de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, de modo preferido de cerca de 0,1:1 a cerca de 50:1.
[00158] Os compostos da invenção podem ser empregados em combinação com um agonista de PPAR% tal que um agente antidiabético oral tiazolidinadiona ou outros sensibilizadores de insulina (o que possui um efeito de sensibilidade de insulina em pacientes de NIDDM), tais que troglitazona (Rezulin® de Warner Lambert, exposto na patente US No 4. 572. 912), rosiglitazona (en), pioglitazona (Takeda), Mitsubishi MCC-555 (exposto na patente US No 5. 594.016), GL 262570 de Glaxo- Wellcome, englitazona (CP-68722, de Pfizer) ou darglitazona (CP- 86325, Pfizer), isoglitazona (MIT/ J &J), JTT- 501 (JPNT/ P &U), L - 895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/ WL), NN- 2344 (Dr. Reddy/ nn), ou YM -440 (Yamanouchi),
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107 / 167 preferivelmente rosiglitazona e pioglitazona.
[00159] Os compostos da invenção serão emrpegados em uma razão em peso de tiazolidinadiona em uma quanidade dentro da faixa de a partir de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, de modo preferido a partir de cerca de 0,1:1 a cerca de 10: 1.
[00160] A sulfonil uréia e a tiazolidinadiona, em quantidades de menos do que cerca de 150 mg de agente antiabético oral, serão incorporadas em um comprimido único com os compsotos da invenção.
[00161] Os compostos da invenção podem ser também empregados em combinação com um agente antiiperglicêmico, tal que insulina ou com peptídeo-1- tipo glucagon (GLP-1), tal que GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (736) amida, GLP-1 (7-36) (como exposto na patente US No 5. 614. 492) de Habener, cuja exposição é incorporada a esta a título referencial) ou um similar de GLP-1, tal que AC2993 ou Exendin -4 (Amilin) e LY-315902 ou LY-307167 (Lilly) e NN2211 (Novo-Nordisk), que pode ser adminsitrado através de injeção, por via intranasal, ou através de dispositivos transdérmicos ou bucais.
[00162] Quando presente, metformina, as sulfonil uréias, tais que gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorporpamida e glicazida e os inibidores de glicosidase acarbose ou miglitol ou insulina (injetável, pulmonar, bucal ou oral) podem ser empregados nas formulações, como acima descrito, e em quenatidades e dosagem como indicado no PHYSICIAN’S DESK REFERENCE (PDR).
[00163] Quando presente, metformina ou um sal do mesmo podem ser empregados em quantidades dentro da faixa de a partir de cerca de 500 a cerca de 2000 mg por dia, que podem ser administrados em uma dose única, ou em doses divididas quatro vezes ao dia.
[00164] Quando presente, o agente antidiabético tiazolidinadiona pode ser empregado em quantidades dentro da faixa de a partir de cerca de 0,01 a
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108 / 167 cerca de 2000 mg/ dia, que podem ser administradas em uma dose única, ou em doses divididas quatro vezes ao dia.
[00165] Quando presente, a insulina pode ser emrpegada em formulações, quantidades e dosagem como indicadas pelo PHYSICIAN’S DESK REFERENCE.
[00166] Quando presentes, os peptídeos GLP-1 podem ser administrados em formulações bucais orais, através de administração nasal (por exemplo, através de pulverização por inalação) ou parenteralmente, como descrito nas patentes US Nos 5. 346. 701 (TheraTech), 5.614. 492 e 5. 631. 224, que são incoporadas a esta a título referencial.
[00167] O outro agente antidiabético pode ser também um agonista duploa de PPAR α/γ, tal que ARHO39242 (Astra/ Zeneca), GW- 409544 (Galxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), assim como aqueles expostos por Murakami et al., “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation- Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) e PPAR gama. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zuckr Fatty Rats”, Diabetes 47: 1841- 47 (1998), e no pedido US Ser. No 09/ 664. 598, depositado em 18 de setembro de 2000 (depósito do advogado LA29NP), cuja exposição é incorporada a este a título referencial, empregando as dosagens como aqui expostas, cujos compotsos designados como preferidos são os preferidos para o uso nesta.
[00168] O outro agente antidiabético pode ser um inibidor SGLT2, como exposto no pedido US Ser. No 09/ 679.027, depositado em 4 de outubro de 2000 (depósito do advogado LA49NP), que é incorporado a esta a título referencial, empregando dosagens como aqui exposto. São preferidos os compostos designados como preferidos no pedido acima.
[00169] O outro agente antidiabético, que pode ser empregado em combinação com os inibidores de DPP-IV de acordo com a presente invenção, podem ser um inibidor P2, 09/ 519.079, depositado em 6 de março de 2000
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109 / 167 (depósito do advogado LA27NP, que são, cada qual, incorporados a esta a título referencial, empregando dosagens como aqui exposto. Agentes antidiabéticos preferidos a serem usados em combinação com os compostos da invenção são aqueles indicados como preferidos nas patentes acima citadas.
[00170] O outro agente antidiabético, que pode ser empregado com os inibidores de DPP-IV da invenção pode ser um inibidor de glicogênio fosforilase como exposto, por exemplo, na WO 96/39384, WO 96/ 39385, WO 99/ 26659, WO 99/ 43663, WO 2000/ 47206, EP 978279, EP 1041068, e patentes US No 5.952.322 e No 5.998.463.
[00171] A meglitinida, que pode ser opcionalmente empregada em comibnação com o copsoto da invenção pode ser repaglinida, nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/ Kissei), sendo rpeferida a repaglinida.
[00172] Os inibidores de DPP-IV da invenção serão empregados em uma razão, em peso, para a meglitinida, agonista de PPARy, agonista duplo de PPAR αγ, inibidor de SGLT2, inibidor de aP2, ou um inibidor de glicogênio fosforilase dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, de mnodo preferido a partir de cerca de 0,:1 a cerca de 10: 1.
[00173] O agente hipolipidênico ou um agente de modulação de lipídeo, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com os compostos da invenção, pode incluir 1,2,3 ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de cotransportador do ácido da bile /ileal Na+, reguladores de aumento da atividade do receptor de LDL, inibidores de liase de citrato de ATP, inibidores de proteína de transferência de éster colestirílico, seqüestrantes de ácido da bile, e/ ou ácido nicotínico e derivados do mesmo.
[00174] Os inibidores de MTP empregados nesta incluem os inibidores
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110 / 167 de ΜΤΡ expostos nas patentes US No. 5.595.872, No 5.739.135, No 5.712.279, No 5.760.246, No 5.827.875, No 5.885.983 e No 5.962.440. Os inibidores de MTP aqui preferidos são aqueles identificados como sendo preferidos nas patentes acima referidas.
[00175] Os inibidores de MTP mais preferidos, de acordo com a presente invenção, são implitapida (Bayer) e são expostos nas patentes US No 5.739.135, No 5.712.279, e No 5.760.246. Um inibidor de MTP particularmente preferido neste contexto é 9-[4-[4-[[2- (2,2,2-Trifluoroetóxi)benzoil] amino]-1-piperidinil] butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9carboxamida.
[00176] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de HMG CoA redutase, que inclui, mas não está limitado a, mevastatina e compostos relacionados, tal como exposto na patente US No 3.983.140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados expostos na patente US No 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados, tal como exposto na Patente US No 4.346.227, simvastatina e compostos relacionados como exposto nas Patentes US Nos. 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA redutase, que podem ser empregados nesta, incluem, mas não estão limitados a, fluvastatina, exposto na Patente US No 5.354.772, cerivastatina exposto nas patentes US No 5.006.530 e No 5.177.808, atorvastatina exposto nas patentes US No 4.681.893, No 5.273.995, No 5.385.929 e No 5.686.104, atavastatina (nivastatina de Nissan/ Sankyo (NK-104), exposto na patente US No 5.011.930, e visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca, exposto na patente US No 5.260.440.
[00177] Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para o uso nesta incluem, mas não estão limitados a, α-fosfono-sulfonatos expostos na
Patente US No 5.712.396, aqueles expostos por Biller et al., J. Med. Chem.,
1988, Vol. 11, No 10, págs. 1869-1871, incluindo (fosfinil-metil) fosfonatos isoprenóides, assim como outros inibidores de esqualeno sintetase, por
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111 / 167 exemplo, tais que expostos nas patentes US Nos 4.871.721 e 4.924.024 e em Biller, S. A, Neuenschwander, K. Ponpipom, Μ. M., e Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design 2, 1-40 (1996).
[00178] Em adição, outros inibidores de esqualeno sintetase, adequados para o uso nesta, incluem os pirofosfatos terpenóides expostos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem. 1977, 20, 243- 249, o análogo A de difosfato de farnesila e os análogos de pirofosfato de presqualeno (PSQPP), como exposto por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291 - 1293, fosfinilfosfonatos relatados por McClard, R. W. et al., J. A. C.S., 1987, 10, 5544 e ciclopropanos relatados por Capson T. L. PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstracts Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48- 51, Summary.
[00179] Outros agentes hipolipidêmicos, adequados para o uso nesta, incluem, mas não estão limitados a, derivados de ácido fíbrico, tais que fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, e os similares, probucol, e os compostos relacionados expostos na Patente US No 3. 674. 836, sendo preferidos probucol e gemfibrozil, seqüestrantes de ácido da bile, tais que colestirilamina, colestipol e DEAE- Sephadex (Secholex®, Policexide®, assim como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E5050 (um derivado etanolamina N-substituído) imanixila (HOE- 402), tetraidrolipstatina (THL), istigmastanilfos- forilcolina (SPC, Roche) aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitono), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL277. 082 e CL- 283. 546 (derivados de uréia dissubstituídos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tais que aqueles expostos na patente US No 4.759.923, poli(cloreto de dialildimetilamônio ) de amina quaternária e ionenos, tais que os expostos na Patente US No 4.027.009, e outros agentes de redução de colesterol no soro conhecidos.
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112 / 167 [00180] Ο outro agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de ACAT, tal que como exposto em 24 DRUGS OF THE FUTURE 9-15 (Avasimibe, 1999) “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Ire) (1998), 137 (1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO- containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug, Ver. (1998), 16(1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; “ACAT inhibitors; phisiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R.,Jr.; Hollinger, Manfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher; CRC, Boca Raton, Fla: “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; “Inhibitors of acylCo: cholesterol O- acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water- soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N- Phenyl- Ν’- [(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et al. Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359- 62, ou TS- 962 (Taisho Pharmaceutical Co. LTd).
[00181] O agente hipolipidêmico pode ser um regulador de aumento da atividade do receptor LD2, tal que MD-700 (Taisho Pharmaceutical CO. Ltd) e LY 295427 (Eli Lillly).
[00182] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de absorção de colesterol, preferivelmente de Schering- Plough SCH48461, assim como exposto em Atherosclerosis 115, 45- 63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
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113 / 167 [00183] Ο agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de cotransportador do ácido da bile/ ileal Na+, tal como exposto em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
[00184] O agente de modulação de lipídeo pode ser um inibidor de proteína de transferência de éster colestirílico (CETP), tal que CP 529.414 de Pfizer (WO/0038722 e EP 818448) e SC 744 e SC- 795 de Pharmacia.
[00185] O inibidor de liase de citrato de ATP, que pode ser empregado na combinação da invenção, pode cinluir, por exemplo, aqueles expostos na patente US No 5.447. 954.
[00186] Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e ZD- 4522.
[00187] As patentes US acima mencionadas são incorporadas a esta a título referencial. As quantidades e as dosagens empregadas serão tais que indicadas em Physician’s Desk Reference e/ ou nas patentes acima expostas.
[00188] Os compotos da invenção serão empregados em uma razão, em peso, do agente hipolipidêmico (quando presente) dentro da faixa de a partir de cerca de 500:1 a cerca de 1: 500, de modo preferido a partir de cerca de 100:1 a cerca de 1: 100.
[00189] A dose administrada precisa ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, peso e condição do paciente, assim como a via de adminsitração, a forma de dosagem e o regime e o resultado desejados.
[00190] As dosagens e formulações para o agente hipolipidêmico serão como expostas nas várias patentes e pedidos acima discutidos.
[00191] As dosagens e formulações para os outros agentes hipolipidêmicos a serem empregados, quando aplicáveis, serão como expostas na última edição do Physician’s Desk Reference.
[00192] Para a administração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido empregando o inibidor de MTP em uma quantidade dentro da faixa de
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114 / 167 a partir de cerca de 0,01 mg/ kg a cerca de 500 mg e preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, de uma a quatro vezes ao dia.
[00193] Uma forma de dosagem oral, tais que comprimidos ou cápsulas, irá conter o inibidor de MTP em uma quantidade de a partir de cerca de 1 a cerca de 500 mg, de modo preferido de cerca de 2 a cerca de 400 mg, e mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 250 mg, de uma a quatro vezes ao dia.
[00194] Para a adminitração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido pelo emprego de um inibidor de HMG CoA redutase, por exemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina, em dosagens empregadas como indicado no PHYSICIAN’S DESK REFERENCE, tal que em uma quantidade dentro da faixa de a partir de cerca de 1 a 2000 mg, e preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 200 mg.
[00195] O inibidor de esqualeno sintetase pode ser empregado em dosagens em uma quantidade dentro da faixa de a partir de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg e, de modo preferido, de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.
[00196] Uma forma de dosoagem oral, tal que comprimidos ou cápsulas, irá conter o inibidor de HMG CoA redutase em uma quantidade de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, de modo preferido de cerca de 5 a cerca de 80 mg, e mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 40 mg.
[00197] Uma forma de dosagem oral preferida, tal que compriidos ou cápsulas, irá conter o inibidor de esqualeno sintetase em uma quantidade de a partir de cerca de 10 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 200 mg.
[00198] O outro agente hipolipidêmico pode ser também um inibidor de lipoxigenase incluindo um inibidor de 15-lipoxigenase (15-10), tais que derivados de benzimidazol, conforme exposto na WO 97/ 12615, inibidores de 15-LO, tais como expostos na WO 97/ 12613, isotiazolonas como exposto na WO 96/ 38 144, e inibidores 15-LO como exposto por Sendobry et al.
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115 / 167 “Attenuation of diet- induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxigenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, e Cornicelli et al. “15-Lipoxigenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11- 20.
[00199] Os compostos da invenção e o agente hipolipidêmico podem ser emrpegados juntos na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas, tomadas ao mesmo tempo.
[00200] As composições descritas acima podem ser admnsitradas nas formas de dosagem como acima descrito, em doses únicas ou divididas, de uma a quatro vezes ao dia. Pode ser aconselhável iniciar um paciente em uma combinação de baixa dose e aumentá-la gradualmente para uma combinação de alta dose.
[00201] O agente hipolipidêmico preferido é pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina.
[00202] O outro tipo de agente terapêutico, que pode ser opcionalmente emrpegado com os inibidores de DPP-IV da invenção, pode ser 1, 2, 3 ou mais de um agente antiobesidade, incluindo um agonista adrenérgico beta 3, um inibidor de lipase, um inibidor de reabsorção de serotonina (e dopamina), uma droga de beta receptor de tireóide, um agente anorético e/ ou um regulador de aumento de oxidação de ácido graxo.
[00203] O agonista adrenérgico beta 3, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da invenção, pode ser AJ9677 (Takeda/ Dainippon), L750355 (Merck), ou CP 331648 (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, tal como exposto nas patentes US No 5.541. 204, No 5.770. 615, No 5. 491. 134, N 5.776. 983 e No 5.488. 064, sendo preferidos AJ9677, L750.355 e CP 331 648.
[00204] O inibidor de lipase, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da invenção, pode ser orlistat ou ATLPetição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 123/178
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962 (Alizyme), orlistat sendo preferido.
[00205] O inibidor de reabsorção de serotonina (e dopamina), que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da invenção, pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axoquina (Regeneron), sibutramina e topiramato sendo preferidos.
[00206] O composto beta receptor de tireóide, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da invenção, pode ser um ligante de receptor de tireóide, tal como exposto na WO 97/ 21993 (U. Cal SF), WO 099/00353 (karoBio) e GB 98/ 284425 (KaroBio), sendo preferidos os compostos dos pedidos KaroBio.
[00207] O agente anorético, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da invenção, pode ser decamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina ou mazindol, sendo preferido dexamfetamina. [00208] O regulador de aumento de oxidação de ácido graxo, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o composto da invenção, pode ser famoxina (Genset).
[00209] Os vários agentes antiobesidade acima descritos podem ser empregados na mesma forma de dosagem com o composto da invenção ou em diferentes formas de dosagem, em dosagens e regimes como geralmente conhecido na arte ou no PDR.
[00210] O agente de infertilidade, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção pode ser de 1, 2 ou mais de citrato de clomifeno (Clomid®, Aetis), mesilato de cromocriptina (Parlodel®, Novartis), análogos LHRH, Lupron (TAP Pharm., danazol, Danocrine (Sanofi), progestógenos de glicorticóides, que podem ser empregados nas quantidades especificadas no PDR.
[00211] O agente para a síndrome ovariana policística pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção pode ser 1, 2, ou mais de hormônio de liberação de gonadotropina
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117 / 167 (GnRH), leuprolide (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, contraceptivos orais ou sensibilizadores de insulina, tais que agonistas de PPAR, ou outros agentes convencionais para tal uso, que podem ser empregados nas quantidades especificadas no PDR.
[00212] O agente para o tratamento de distúrbios do crescimento e/ ou fragilidade, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção, pode ser 1, 2 ou mais de um hormônio do cresciemnto ou secretagogo de hormônio do crescimento, tal que MK-677 (Merck), CP- 424. 391 (Pfizer), e os compostos expostos no US Ser. No 09/ 506. 749, depositado em 18 de fevereiro de 2000 (documento do advogado LA26), assim como os moduladores de receptor andrógeno seletivos (SARMs), que são incorporados a esta a título referencial, que podem ser empregados nas quantidades especificadas no PDR, quando aplicável.
[00213] O agente para tratar artrite, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de PPP-IV da invenção, pode ser 1, 2, ou mais de aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco sódico, naproxeno, nabumetona (Relafen®, Smithkline Beecham), tolmetina sódica (Tolectin®, Ortho-McNeil), piroxicam (Feldene®, Pfixer) cerotolac trometamina (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®,Searle), rofecoxib (Vioxx®, merck) e os similares, que podem ser emrpegados nas quantidades especificadas no PDR.
[00214] Agentes convencionais para prevenier a rejeição de aloenxerto em transplante, tais que ciclosporina, Sandimmune (Novartis), azatiprina, Immuran (Faro) ou metotrexato podem ser opcionalmente empregados em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção, que pode ser empregado nas quantidades especificadas no PDR.
[00215] Agentes convencionais para o tratamento de doenças autoimunes, tais que esclerose múltipla, e doenças imunomodulatórias, tais que lupus erotematoso, psoríase, por exemplo, acatioprina, Immuran,
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118 / 167 ciclofosfamida, NSAIDS, tais que ibuprofeno, inibidores de cox 2, tais que Vioxx e Celebrex, glicocorticóides e hidroxicloroquina, podem ser opcionalmente empregados em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção, que pode ser empregado nas quantidades especificadas no PDR. [00216] O agente contra AIDS, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção, pode ser um inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídeo, um inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo, um inibidor de protease e/ou um agente antiinfecção auxiliar contra a AIDS e pode ser 1, 2 ou mais de dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosina (Videx®, Bristol- Myers Squibb), acetato de megestrol (Megace®, Bristol- Myers Squibb), estavudine (Zerit®, Bristol- Myers Squibb), mesilato de elavirdine (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudine/ zidovudine (Combivir TM., Glaxo), lamivudine (Epivir. TM. Glaxo), zalcitabine (Hivid®, Roche), zidovudine (Retrovir®, Glaxo) sulfato de indinavir (Crixivan®, merck), saquinavir (Fortovase. TM., Roche), mesilato de squinovir (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®,Agouron).
[00217] Os agentes anti-AIDS acima podem ser empregados nas quantidades especificadas no PDR.
[00218] O agente para o tratamento de doença ou síndrome intestinal inflamatória, que pode ser opcioanlmetne emrpegado em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção, pode ser 1,2, ou mais de sulfasalazina, salicilatos, mesalamina (Asacol®, P & G), ou Zelmac® (Bristol- Myers Squibb), que pode ser emrpegado em quantidades espcificadas no PDR ou de outro modo conhecido na arte.
[00219] O agente para o tratamento de osteoporose, que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de DPP-IV da invenção pode ser 1, 2 ou mais de alendronato sódico (Fosamax®, Merck, tiludronato (Skelid®, Sanofi), etodronato dissódico (Didronel®, P & G),
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119 / 167 raloxifeno HC1 (Evista®, Lilly), que pode ser empregado nas quantidades espcificadas no PDR.
[00220] Na execução dos métodos da invenção, pode ser empregada uma composição farmacêutica contendo os compostos da invenção, com ou sem outro agente antidiabético e/ ou outro tipo de agente terapêutico, em associação com um veículo farmacêutico ou diluente. A composição farmacêutica pode ser formulada empregado veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de adminsitração desejado. Os compostos podem ser administrados a espécies de mamíferos, incluindo humanos, macacos, cachorros, etc; por uma via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas grânulos ou pós, ou eles podem ser administrados através de uma via parenteral, sob a forma de preparações injetáveis. A dose para adultos é, de modo preferido, de entre 10 e 1.000 mg por dia, a qual pode ser administrada em dose única ou sob a forma de doses individuais, 1- 4 vezes por dia.
[00221] Uma cápsula típica para a admnsitração oral contém os compostos da invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de malha 60 e compactada em uma cápsula de gelatina ηο 1. Uma preparação injetável típica é produção pela colocação, de modo asséptico, de 250 mg de compostos da invenção ao interior de um frasco, scagem por congelamento de modoa sséptico, e vedação. Para o uso, os conteúdos do frasco são misturados com 2 ml de solução salina fisiológica, de modo a produzir uma preparação injetável.
[00222] A atividade do inibidor de DPP-IV dos compostos da invenção pode ser determinada através do uso de um sistema de ensaio in vitro, que mede a potenciação de inibição de DPP-IV. Constantes de inibição (valores Ki) para os inibidores de DPP-IV da invenção podem ser determinadas através do método abaixo descrito.
Composições Farmacêuticas
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120 / 167 [00223] As composições farmacêuticas contendo um composto da invenção podem ser preparadas através de técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19a Ed., 1955. As composições podem aparecer em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, aerossóis, soluções, suspensões ou aplicações tópicas.
[00224] Composições típicas incluem um composto da invenção, que inibe a atividade enzimática de DPP-V ou um sal de adição básico farmaceuticamente aceitável ou prodroga ou hidrato do mesmo, associado com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veículo ou um diluente ou ser diluído por um veículo, ou encerrado em um veículo, que pode estar sob a forma de uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Na produção das composições, técnicas convencionais para a preparação das composições farmacêuticas podem ser usadas. Por exemplo, o composto ativo será usualmente misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou encerrado no interior de um veículo, que pode estar sob a forma de uma ampola, cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido, que age como um veículo, excipiente, ou meio para o composto ativo. O composto ativo pode ser adsorvido em um recipiente sólido granular, por exemplo, em um saquinho. Alguns exemplos de veículos adequados são água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poliidroxietoxilado, óleo de amendoim, óleo de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico ou éteres alquílicos inferiores de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo, ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. De modo similar, o veículo ou
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121 / 167 diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na arte, tal que monoestearato de glicerila ou diestearato de licerila, isoladamente ou misturado com uma cera. As formulações podem também incluir agentes de umectação, agentes de emulsificação e agentes de suspensão, agentes de conservação, agentes de adoçamento ou agentes aromatizantes. As formulações da invenção podem ser formuladas de modo a prover a liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente através do emprego de procedimentos bem conhecidos na arte.
[00225] As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emusilficantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tamponantes e/ ou substâncias colorantes e os similares, que não reagem de modo deletério com os compostos ativos.
[00226] A via de administração pode ser qualquer via, que eficazmente transporte o composto ativo da invenção que inibe a atividade enzimática de DPP-IV para o sítio de ação apropriado ou desejado, tal que oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, trnsdérmica ou parenteral, por exemplo retal, por depósito, subcutânea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solução oftálmica ou um ungüento, a via oral sendo preferida.
[00227] Se um veículo sólido for usado para a administração oral, a preparação pode ser formulada em comprimidos, colocada em uma cálula de gelatina dura, em forma de pó ou de pelotas, ou pode ainda estar sob a forma de uma pastilha ou pílula. Se um veículo líquido for usado, a preparação pode estar sob a forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril, tal que uma suspensão líquida ou solução aquosa ou nãoaquosa.
[00228] Para a administração nasal, a preparação pode conter um composto da invenção, que inibe a atividade enzimática de DPP-IV, dissolvido ou suspenso em um veículo líquido, em particular em um veículo
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122 / 167 aquoso, para a aplicação em aerossol. O veículo pode conter aditivos como agentes de solubilização, por exemplo propileno glicol, tensoativos, agentes para a melhora da absorção, tais que lecitina (fosfatidilcolina) ou ciclodextrina, ou conservantes, tais que parabeno.
[00229] Para a aplicação parenteral, são particularmente adequadas soluções ou suspensões injetáveis, de modo preferido soluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleo de rícino poliidroxilado.
[00230] Comprimidos, drágeas ou cápsulas tendo talco e/ ou um veículo de carboidrato ou aglutinante ou similar são particularmente adequados para a aplicação oral. Veículos preferíveis para comprimidos, drágeas ou cápsulas incluem lactose, amido de milho e/ ou amido de batata. Um xarope ou elixir pode ser usado em casos em que um veículo adoçado possa ser empregado.
[00231] Um comprimido típico, que pode ser preparado através de técnicas de formação de comprimidos convencionais, pode conter:
Núcleo:
Composto ativo (como composto livre ou sal do mesmo) 250 mg
Dióxido de silício coloidal (Aerosil)® 1,5 mg
Celulose microcristalina (Avicel)®70 mg
Goma de celulose modificada (Ac-DI-Sol)® 7,5 mg
Estearato de magnésioAd.
Revestimento:
HPMC aprox.9 mg *Mywacett 9-40 aprox. 0,9 mg * Monoglicerídeo acilado, usando como plastificante para o revestimento do filme.
[00232] Os compostos da invenção podem ser administrados a um mamífero, em especial a um ser humano, que esteja em necessidade de tratamento, prevenção, eliminação, alívio ou melhora das várias doenças
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123 / 167 acima mencionadas, por exemplo, diabetes tipo II, IGT, IFG, obesidade, regulação do apetite ou como um agente de redução da glicose dos angue, e em especial diabetes do tipo II. Tais mamíferos incluem também animais, tanto animais domésticos, por exemplo, animais de estimação, como animais não domésticos, tal que animais de vida selvagem.
[00233] Os compostos da invenção são efetivos em uma ampla faixa de dosagens. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de cerca de 0,05 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 500 mg por dia podem ser usadas. Uma dosagem típica é de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg por dia. Na escolha de um regime para pacientes, pode, frequentemente, ser necessário iniciar com uma dosagem mais alta, e então, quando a condição estiver sob controle, reduzir a dosagem. A dosagem exata irá depender do modo de adminsiração, da terapia desejada, da forma em que é administrrada, do paciente a ser tratado e do peso corpóreo do paciente a ser tratado e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.
[00234] De modo geral, os compostos da invenção são distribuídos em uma forma de dosagem unitária, compreendendo de cerca de 0,05 a 1000 mg de ingrediente ativo, junto com um veículo farmaceuticamente acetável por dosagem unitária.
[00235] De modo usual, as formas de dosagem adequadas para a administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica compreendem de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, de modo preferido de cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg dos compostos, misturados com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00236] A invenção também abrange prodrogas de um composto da invenção, que, quando da administração, são submetidas a uma conversão química através de processos metabólicos, antes de se tornarem substâncias farmacológicas ativas. De modo geral, tais prodrogas serão derivados funcionais de um composto da invenção, que são prontamente convertíveis in
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124 / 167 vivo em um composto da invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de tais derivados de prodroga adequados são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. [00237] A invenção também abrange os metabólitos ativos de um composto da invenção.
[00238] Deste modo, outro aspecto da invenção provê composições farmacêuticas de compostos da invenção, de modo isolado ou combinadas com outro tipo de agente antidiabético e/ ou outro tipo de agente terapêutico. [00239] Em um exemplo, as modalidades da invenção são representadas por:
[00240] Composições farmacêuticas, que compreendem como um ingrediente ativo, pelo menos um composto da invenção, que inibe a atividade enzimática de DPP-IV ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00241] Composições farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção como aqui descrito, em forma livre, ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, junto com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
[00242] Composições farmacêuticas, que compreendem um composto da fórmula VA, VB, ou uma mistura das mesmas, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
[00243] Composições farmacêuticas, que compreendem:
a. uma preparação substancialmente pura de um composto da fórmula VB, tal como aqui descrito; e
b. um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
[00244] Métodos para a produção de uma composição farmacêutica, que compreendem misturar uma preparação substancialmente pura de um composto da fórmula VB com um veículo ou diluente farmaceuticamente
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125 / 167 aceitável;
[00245] Métodos para a produção de uma composição farmacêutica de um composto aqui descrito, em que o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para a administração oral;
[00246] Métodos para a produção de uma composição farmacêutica de um composto descrito nesta, adequada para a administração oral, que compreendem ainda o estágio de formulação a composição sob a forma de um comprimido ou cápsula;
[00247] Métodos para a produção de uma composição farmacêutica de um composto descrito nesta, em que o veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável é adequado para a administração parenteral.
[00248] Métodos para a produção de uma composição farmacêutica de um composto descrito nesta, adequada para a administração parenteral, que compreendem ainda o estágio de liofilização da composição para formar uma preparação liofilizada;
[00249] Composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou controle de aterosclerose, que compreendem: (1) um composto da invenção, (2) um inibidor de HMG-CoA redutase, e (3) um veículo farmaceuticamente aceitável;
[00250] Composições farmacêuticas, que compreendem:
a) um composto da invenção;
b) um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste de:
i) outros inibidores de dipeptidil peptidase-IV;
ii) sensibilizadores de insulina derivados a partir do grupo que consiste de (i) agonitas de PPAR, (ii) biguanidas, e (iii) inibidores de proteína fosfatase-1B;
(iii) insulina ou miméticos de insulina;
(iv) sulfonil uréias ou outro secretagogos de insulina;
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126 / 167 (ν) inibidores de α-glicosidase;
(vi) agonistas de receptor de glucagons;
(vii) GLP-1, miméticos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1;
(viii) GIP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor de GIP;
(ix) PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor de PACAP 3;
(x) GLP-2, miméticos de GLP-2, e agonistas de receptor de GLP-2;
(xi) agentes de redução de colesterol selecionados a partir do grupo, que consiste de (I) inibidores de HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, (iv) agonistas de PPARa, (v) agonistas duplos de PPAR α/γ, inibidores de absorção de colesterol, (vii) inibidores de aciltransferase de acil CoA: colesterol, e (viii) antiioxidantes;
(xii) agonistas de PPARó;
(xiii) compostos antiobesidade;
(xiv) um inibidor de transportador do ácido da bile ileal;
(xv) agentes antiinflamatórios;
(xvi) G-CSF, miméticos de G-CSF, e agonistas de receptor de G-CSF;
(xvii) EPO, miméticos de EPO, e agonistas de receptor de EPO; e
c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00251] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção, um agente antidiabético diferente de um inibidor de SPP-IV para o tratamento de diabetes e doenças relacionadas e um agente antiobesidade ou um agente de modulação de lipídeo, ou ambos.
[00252] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto
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127 / 167 da invenção e um agente antidiabético;
[00253] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente antidiabético, em que o agente antidiabético é 1, 2, 3 ou mais de um biguanida, sulfonil uréia, um inibidor de glicosidase, um agonista de PPAR γ, um agonista duplo de PPAR α/γ, um inibidor de SGLT2, um inibidor de aP2, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de AGE, um sensibilizador de insulina, um peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1) ou mimético do mesmo, insulina e/ ou um meglitinida;
[00254] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente antidiabético, em que o agente antidiabético é 1, 2,3 ou mais de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbose, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GL- 262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, APR-HO39242, GW-409544, KPR297, AC2993, Extendin-4, LY 307161, NN2211, e/ ou LY315902;
[00255] Combinações farmacêuticas, que compreendem um compoato da invenção e um agente antidiabético, em que o composto está presente em uma razão em peso para o agente antidiabético dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100:1.
[00256] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente antidiabético, em que o agente antiobesidade é um agonista adrenérgico beta 3, um inibidor de lipase, um inibidor de reabsorção de serotonina e dopamina, um composto beta receptor de tireóide, um agente anorético, e um um regulador de aumento de oxidação de ácido graxo;
[00257] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente antiobesidade, em que o agente antiobesidade é orlistat, ATL- 962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axoquina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, famoxina, e/ ou
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128 / 167 nazindol;
[00258] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente de modulação de lipídeo, em que o agente de modulação de lipídeo é um inibidor de MTP, um inibidor HMG CoA redutase, um inibidor de esqualeno sintetase, um derivado de ácido fíbrico, um regulador de aumento de atividade do receptor de 1DL, um inibidor de liposigenase, um inibidor de ACAT, um inibidor de proteína de transferência de éster colestirílico, e um inibidor de liase de citrato de ATP;
[00259] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente de modulação de lipídeo, em que o agente de modulação de lipídeo é praastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nivasttina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, implitapida, CP-529.414, avasimibe, TS-962, MD-700, e/ou LYS 295 427;
[00260] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente de modulação de lipídeo, em que o composto está presente em uma razão em peso do agente de modulação de lipídeo está dentro da faixa de 0,01 a cerca de 100:1;
[00261] Combinações farmacêuticas, que compreendem um composto da invenção e um agente para o tratamento de infertilidade, um agente para o tratamento de síndrome ovariana policística, um agente para o tratamento de um distúrbio do crescimento e/ ou fragilidade, um agente anti-artrite, um agente para a prevenção/ inibição de rejeição de aloenxerto em transplante, um agente para o tratamento de doença autoimune, um agente anti-AIDS, um agente para o tratamento de doença/ síndrome intestinal inflamatória, um agente para o tratamento de anorexia nervosa, um agente antiosteoporose e/ ou um agente antiobesidade.
Métodos para Medir a Atividade [00262] Os métodos que se seguem foram usados para medir as
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129 / 167 atividades dos compostos da invenção, que inibem a atividade enzimática de DPP-IV. Os compostos da invenção são testados quanto à sua capacidade para inibir a atividade de enzima de DPP-IV purificado. Em resumo, a atividade de DPP-IV é medida in vitro pela sua capacidade de clivar o substrato sintético Gly- Pro-p-nitroanilida (Gly- Pro-pNA). A clivagem de Gly- Pro- pNA por DPP-IV libera o produto p-nitroanilida (pNa), cuja taxa de aparência é diretamente proporcional à atividade da enzima. A inibição da atividade da enzima através de inibidores de enzima specíficos retarda a geração de pNA. Uma ineração mais forte entre um inibidor e a enzima rsulta em uma taxa mais lenta de geração de pNA. Deste modo, o grau de inibição da taxa de acúmulo de pNA é uma medida direta da força de inibição da enzima. O acúmulo de pNA é medido espectrofotometricamente. A constante de inibição, Kl, para cada composto, é determinada pela incubação de quantidades fixas de enzima com várias concentrações diferentes de inibidor e substrato.
[00263] Deste modo, a atividade da enzima DPP-IV foi determinada através de um ensaio fluorométrico com o substrato Gly-Pro-AMC, que é clivado por DPP-IV para liberar o grupo de partida AMC fluorescente. AMC livre (7-amino-4-metil cumarina) foi medido usando um comprimento de onda de excitação de 380 nm e um comprimento de onda de emissão de 460 nm com uma leitora fluorescente Vicor- II. Soluções de material de DPP-IV (1 ng/ μΐ, pH 8,0) e substrato Gly- Pro-AMC (400 μΜ) em tampão Tris 25 mM (pH 8,0) foram preparadas separadamente. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMAO ou em tampão de glicina 50mmM (pH 3,0). O ensaio foi executado pela diluição do material de DPP-IV (10 μΐ) em tampão Tris 25 mM (77,5 pl) seguido pela adição do composto de teste (2,5 pl) a 26OC. Após 10 minutos, o substrato foi adicionado (10 pl) e deixado reagir durante 20 minutos a 26OC antes que o AMC livre fosse medido. Os valores de IC50 foram determinados em triplicata, usando um mínimo de seis concentrações
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130 / 167 de inibidor diferentes. Os valores de IC50 foram calculados usando Análise de Regressão Não-linear (GraphPad, Prism, San Diego, CA).
[00264] Para determinar a atividade de DPP-IV no plasma de camundongos dosados com os compostos de teste, o plasma (10 μΐ) foi diluido em tampão Tris 25 mM (80 μΐ, pH 8,0) seguido pela adição da solução de material Gly- Pro- AMC (0 μΐ) e o AMC livre medido após 20 minutos a 26OC. A análise foi executada como acima descrito.
[00265] O modelo de rato Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pode ser usado para investigar os efeitos dos compostos da invenção, tanto no tratamento como na prevenção de diabetes, pois os ratos desta sub-cepa são inicialmente pré-diabéticos, embora eles desenvolvam diabetes tipo 2 severa caracterizada por níveis de HBA1 aumentados durante um período de 6 semanas. A mesma cepa pode ser usada para prever a eficácia clínica de outra tipos de droga antidiabéticos. Por exemplo, o modelo prevê a potência e a eficácia clínica limitada de compostos sensibilizadores de tiazolidinadiona insulina.
[00266] A purificação de DPP-IV de porco e o ensaio de enzima sob condições de estado estável são descritos em (1) Rahfeld, J., Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., and Heins, J. (1991) Biol. Chem. HoppeSeyler, 372, 313- 318; e (2) Nagatsu, T., Hino, M, Fuyamada, H. Hayakawa, T., Sakakubara, S. Nakagawa, Y., e Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466 - 476, respectivamente.
DEFINIÇÕES [00267] O termo “DPP-IV” denota dipeptidil peptidase IV (EC 3.4. 14. 5; DPP-IV), também conhecido como “CD-26”. DPP-IV glica um dipeptídeo a partir do terminal N de uma cadeia de polipeptídeo contendo um resíduo prolina ou alamina na penúltima posição.
[00268] O termo “diabetes e doenças relacionadas” refere-se a diabetes do Tipo II, diabetes do Tipo I, tolerância à glicose prejudicada, obesidade, hiperglicemia, Síndrome X, síndrome dismetabólica, complicações diabéticas,
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131 / 167 dislipidemia diabética, hiperinsulinemia, e os similares.
[00269] As condições, doenças e enfermidades coletivamente referidas como a “complicações diabéticas “incluem retinopatia, neuropatia e nefropatia, e outras complicações conhecidas de diabetes.
[00270] O termo “outro(s) tipo(s) de agentes terapêuticos”, como aqui empregado, refere-se a um ou mais agntes antidiabéticos (outros que os inibidores de DPP-IV da invenção), um ou mais agentes antiobesidade, e/ um ou mais agentes de modulação de lipídeo (incluindo agentes antiaterosclerose), e/ ou um ou mais agetnes de infertilidade, um ou mais agentes para o tratamento de síndrome ovariana policística, um ou mais agetnes para o tratamento de distúrbios do crescimento, um ou mais agentes para o tratamento de fragilidade, um ou mais agentes para o tratamento de artrite, um ou mais agentes para a prevenção de rejeição de aloenxerto em transplante, um ou mais agentes para o tratamento de doenças autoimunes, um ou mais agentes anti-AIDS, um ou mais agentes antiosteoporose, um ou mais agentes para o tratamento de doenças imunomodulatórias, um ou mais agentes para o tratamento de doença/ síndrome intestinal inflamatória crônica e/ ou um ou mais agentes para o tratamento de anorexia nervosa.
[00271] O termo agente de “modulação de lipídeo”, como aqui empregado, refere-se a agentes, que reduzem o LDL e/ ou elevam o HDL e/ ou reduzem os triglicerídeos e/ ou reduzem o colesterol total e/ ou outros mecanismos conhecidos para o tratamento terapêutico de distúrbios de lipídeo.
[00272] O termo “tratamento” é definido como o controle e o cuidado de um paciente com o propósito de combater a doença, condições, ou distúrbios e inclui a administração de um composto da presente invenção para evitar o início de sintomas ou complicações, ou aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, condição, ou distúrbio.
[00273] O termo “degeneração da célula beta” tem a intenção de
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132 / 167 compreender a perda da função de célula beta, a disfunção da célula beta, e a morte de células beta, tal que a necrose ou a apoptose de células beta.
[00274] Por “substancialmente puro” em relação aos compostos da invenção, tais que, mas não limitados a, aqueles das fórmulas VA e VB é compreendido que um isômero ou o outro, incluindo todos os enanciômeros, diastereoisômeros, solvatos, hidratos, e sais farmacetuicamente aceitáveis dos mesmos, representa pelo menos 90%, em peso, da composição. Em algumas modalidades, um isômero representa pelo menos 98%, em peso, da composição.
[00275] O termo “grupo de proteção ácido borônico”, como aqui usado, refere-se a uma porção empregada para bloquear ou proteger a funcionalidade ácido borônico, embora reações que envolvam outro sítios funcionais do composto sejam executadas. De modo típico, os grupos OH do ácido borônico são protegidos como ésteres de ácido borônico, derivados a partir de álcoois, tais que (+)-pinanodiol; pinacol; 1,2- dicicloexil-etanodiol;
1.2- etanodiol; 2,2-dietanolamina; 1,3-propanodiol; 2,3- butanodiol, tartarato de diisopropila; 1,4-butanodiol; diisopropiletanodiol; (S,S)-5,6-decanodiol;
1.1.2- trifenil-1,2-etanodiol; (2R, 3R)-1,4- dimetóxi-1,1,4,4- tetrafenil-2,3butanodiol; metanol; etanol; isopropanol; catecol; 1-butanol; e os similares. Como será entendido por aqueles versados na arte, os álcoois tendo apenas um único grupo hidróxi, tal que metanol, formam diésteres tendo a estrutura B(OR)2, na qual R é a porção orgânica do álcool (por exemplo, -B(Ome) 2). Por comparação, dióis, tais que pinacol, formam diésteres borõnicos cílicos com -B(OH) 2, nos quais a porção orgânica (por exemplo, -C(Me)2-C(Me)2 está ligada a ambos os oxigênios.
[00276] O termo “grupo de N-proteção” ou “N-protegido”, como aqui usado, refere-se a aqueles grupos, que se destinam a proteger o N- terminal de um aminoácido ou peptídeo ou a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de N- proteção usados
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133 / 167 são expostos em T. W. Greene, P. G. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a Ed” (John Wiley & Sons, New York (1999)), que é incorporado a esta a título referencial. Os grupos de N- proteção compreendem grupos acila, tais que formila, acetila, propionila, pivaloíla, t-butilacetila, 2cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftalila, onitrofenoxiacetila, α-clorobutirila, benzoíla, 4-clorobenzoíla, 4 bromobenzoíla, 4-nitrobenzoíla, e os similares; grupos sulfonila, tais que benzenossulfonila, p-toleunossulfonila e os similares; grupos de formação de carbamato, tais que benziloxicarbonila, p-clorobenziloxicarbonila, pmetoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila,
2nitrobenzilooxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila,
3,4dimetoxibenziloxicarbonila, dimetoxibenziloxicarbonila, dimetoxibenziloxicarbonila,
3,5- dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4-
4-metoxibenziloxicarbonila, 2- nitro-4,5
3,4,5- trimetoxibenzilooxicarbonila, 1- (p bifenilila)-2-metiletoxicarbonila, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenzilxocarbonila, benzidriloxicarbonila, t-butiloxicarbonila, diisopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2tricloroetoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9metoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila,adamantiloxicarbonila, cicloexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e os simialres; grupos alquila, tais que benzila, trifenilmetila, benziloximetila e os similares; e grupos silila, tais que trimetilsilila e os similares. Grupos de N-proteção são formila, acetila, benzoíla, pivaloíla, t-butilacetila, fenilsulfonila, benzila, 9fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), t-butiloxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz).
[00277] O termo “alquila” ou “alquila C1-12”, isoladamente ou em combinação, refere-se a cadeias lineares ou ramificadas e pode incluir porções cíclicas, tendo de 1-12 (o uso de 1-12 aqui implica cada um de 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11 e 12) átomos de carbono, tais que, mas não limitados a, por
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134 / 167 exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, 2- metilbutila, 3- metilbuila, n- hexila, 4-metilpentila, neopentila, 2,2- dimetilpropila e os similares.
[00278] Os termos “alquila Ci-io”, “alquila Ci-s” e “alquila Ci-6”, isoladamente ou em combinação, refere-se a cadeias lineares ou ramificadas e pode incluir porções cíclicas tendo de 1-10, 1-8, ou 1-6 átomos de carbono, respectivamente, mas não limitados a, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila,
3-metilbutila, n-hexila, 4- metilpentila, neopentila, 2,2- dimetilpropila, e os similares.
[00279] O termo “alquila C1-4”, isoladamente ou em combinação, refere-se a cadeias lineares ou ramificadas e pode incluir porções cíclicas, tendo de 1-4 átomos de carbono, tais que, mas não limitadas a, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e os similares.
[00280] Os termos “alquenila C2-12” e alquenila C2-10”, isoladamente ou em combinação, refere-se a uma cadeia hidrocarboneto insaturada, reta ou ramificada, tendo de 2-12 ou de 2-10 átomos de carbono, respectivamente, e pelo menos uma ligação dupla, tal que, mas não limitada a, vinila, 1propenila, alila, isopropenila, n-butenila, npentenila, n-hexenila, e os similares.
[00281] Os termos “alquinila C2-12” e alquinila C2-10”, isoladamente ou em combinação, refere-se a uma cadeia hidrocarboneto insaturada, reta ou ramificada, tendo de 2-12 ou de 2-10 átomos de carbono, respectivamente, e pelo menos uma ligação tripla, tal que, mas não limitada a -C=CH, -C=CCH3, - CH:CvCH, - CH2-CH2-C^CH, -CH(CIh)C=CH, e os similares.
[00282] Os termos “cicloalquila C3-12” e “cicloalquila C3-10” refere-se a um ou mais hidrocarbonetos cíclicos saturados tendo de 3-12 ou 3-10 átomos de carbono, respectivamente, tais que, mas não limitados a, ciclopropila,
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135 / 167 ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, adamantila, e os similares.
[00283] O termo “cicloalquenila C5-10” refere-se a um radical de um ou mais hidrocarbonetos cíclicos tendo pelo menos uma ligação dupla tendo de
5- 10 carbonos, tais que, mas não limitados a, ciclopentenila, cicloexenila, e os similares.
[00284] O termo “cicloalquileno” refere-se a um grupo “cicloalquila” que possui ligações simples para a ligação em dois átomos de carbono diferentes.
[00285] Os termos “alquilaminocarbonila C1-6” e “dialquilaminocarbonila C1-6” referem-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 carbonos conectados a NC(=O). Grupos alquila exemplares incluem, mas não estão limitados a, metila, etila propila, isopropila, n-butila, t-butila, siobutila, pentila hexila, e os similares.
[00286] O termo “alquilcarbonila C1-6” refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada e cíclicos tendo 1 a 6 átomos de carbono conectados a C(=O). Grupos alquila exemplares incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, e os similares.
[00287] O termo cicloalquilcarbonila C3-8 refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos tendo 3 a 8 átomos de carbono conectadoss a C(=). Grupos cicloalquila exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e os similares.
[00288] Os termos “alcóxi C1-10”, “alcóxi Ci-s” e “alcóxi C1-6”, isoladamnete ou em combinação, refere-se a “O” conectado a alquila, tendo cadeias lineares ou ramificadas, e pode incluir porções cíclicas, tendo de 1-10, 1-8, ou 1-6 átomos de carbono, respectivaamente. Exemplos de grupos alcóxi lineares incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi e os similares. Exemplos de alcóxi ramificado incluem, mas não estão limitados a, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ispentóxi, isoexóxi,
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136 / 167 e os similares. Exemplos de alcóxi cíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, e os similares. [00289] O termo “arilóxi” refere-se a um grupo arila ligado a O.
[00290] O termo “alcanoíla”, isoladamnete ou como parte de outro grupo, refere-se a alquila ligada a um grupo carbonila.
[00291] O termo “alquileno” refere-se a grupos alquila, que possuem ligações simples pra a ligação a dois átomos de carbono diferentes.
[00292] O termo “alquenileno” refre-se a grupos alquenila, que possuem ligações simples para ligação a dois átomos de carbono diferentes.
[00293] Os termos “alquinileno” referem-se a grupos alquinila, que possuem ligações simples apra ligação em dois átomos de carbono diferentes.
[00294] O termo “arila” refere-se a sistemas de anel aromáticos carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos tendo de 6 a 14 átomos de carbono na porção do anel. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a fenila, naftila, bifenila, antracenila, azulenila, e os similares. Arila tem também a intenção de incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos, que incluem 1,2,3,4- tetraidronaftila, indanila e os similares.
[00295] O termo “heteroarila”, como aqui usando inclui sistemas de anel insaturados heterocíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, e os similares. Heteroarila tem também a intenção de incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas heterocíclicos abaixo enumerados.
[00296] Exemplos de “arila” e “heteroarila” incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, indenila, naftila (1-naftila, 2-naftila), Nhidroxitetrazolila, N-hidroxitriazol, -N-hidroxiimidazol, antraenila (1antracenila, 2-antracenila, 3-antracenila), tiofenila (2- tienila, 3-tienila), furila (2- furila, 3-furila), indolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinazolinila,
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137 / 167 fluorenila, xantenila, isoindanila, benzidrila, acrinidila, tiazolila, pirrolila (2pirrolila), pirazolila (3- pirazolila), imidazolila (1-imidazolila, 2-imidazolila,
4- imidazolila, 5-imidazolila), triazolila (1,2,3-triazol-l-ila, 1,2,3- triazol-2-ila, 1,2,3,- triazol-4-ila, 1,2,4,-triazol-3-ila), oxazolila (2-oxazolila, 4-oxazolila, 5oxazolila), tiazolila (2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), piridila (2-piridila, 3piridila, 4-piridila) pirimidinila (2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila,
6- pirimidinila), pirazinila, piridazinila (3- piridazinila, 4-piridazinila, 5piridazinila), quinolila (2- quinolila, 3-quinolila, 4-quinolia, 5-quinolila, 6quinolia, 7-quinolia, 8-quinolila) isoquinolila (1-isoquinolia, 3-isoquinolila, 4isoquinolila, 5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8- isoquinolila), benzo[b] furanila(2- benzo [b]furanila, 3-benzo [b]furanila, 4-benzo[b]furnila,
5- benzo[b]furanila, 6-benzo[b] furanila, 7-benzo[b] furanila, 2,3- diidro- benzo[b]furanila (2- (2,3-diidrobenzo[b] furnila, 3- (2,3-diidro-benzo[b] furanila), 4- (2,3-diidro-benzo[b] furnila), 5- (2,3-diidro-benzo[b] furnila), 6(2,3- diidro- benzo [b] furnila, 7-(2,3- diidro- benzo[b]furanila, benzo[b]tiofenila (2- benzo[b]tiofenila, 3- benzo[b]tiofenila, 4-benzo [b] tiofenila, 5-benzo[b]tiofenila, 6-benzo[b]tiofenila, 7-benzo[b]tiofenila, 2,3diidro-benzo [b]tiofenila, 4-(2,3-diidro-benzo[b] tiofenila, 5- (2,3-diidrobenzo[b]tiofenila), 6-(2,3- diidro-benzo[b]tiofenila, 7- (2,3- diidrobenzo[b]tiofenila) indolila (1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4=-indolila, 5indolila, 6-indolila, 7- indolila),indazol (1-indazolila, 3- indazolila, 4indazolila, 5- indazolila, 6- indazolila, 7- indazolila), benzimidazol (1benzimidazolila, 2-benzimidazolila, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazolila, 6benzimidazolila, 7-benzimidazolila, 8-benzimidazolila), benzoxazolila (1benzoxazolila, 2-benzoxazolila), benzotiazolila (1-benzotiazolila, 2benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5- benzotiazolila, 6- benzotiazolila, 7benzotiazolila), carbazolila (1-carbazolila, 2-carbazolila, 3-carbazolila, 4carbazolila), 5 H- dibenz [b, f] azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-1-ila, 5-Hdibenz[b,f]azepin-2-ila, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ila, 5H-dibenz[b,f]azepinaPetição 870180156259, de 28/11/2018, pág. 145/178
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4-ila, 5H-dibenz [b, f] azepina-5-ila), 10, 11-diidro-5H-dibenz[b, fjazepina (10,11-diidro-5H- dibenz[b,f]azepina-1-ila, 10,11-diidro-5H-dibenz [b, f] azepina-2-ila, 10,11-diidro-5H- dibenz[b, f] azepina-3-ila, 10, 11-diidro-5Hdibenz[b, f] azepina-4-ila, 10, 11- diidro-5H- dibenz[b, f] azepina -5-ila),e os similares.
[00297] Os termos “arilalquenila” e “arilalquinila”, isoladamente ou como parte de outro grupo referem-se a grupos alquenila e alquinila como acima descrito tendo um substituinte arila.
[00298] Os termos “halogênio” e “halo” referem-se a cloro, flúor, bromo ou iodo.
[00299] O termo “alquilamino”, “arilamino” ou “arilalquilamino”, isoladamente ou como parte de outro grupo, inclui qualquer dos grupos alquila, arila ou arilalquila ligados a um átomo de nitrogênio.
[00300] O termo “amino substituído”, como aqui empregado, isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a um amino substituído por um ou dois substituntes, que podem ser o mesmo ou diferentes, tais que alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila ou tioalquila. Estes substituintes podem ser adicionalmente substituídos por qualquer dos grupos, como acima exposto. Em adição, os substituintes amino podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio, aos qual eles estão ligados, para formar 1-pirrolidinila, 1piperidinila, 1-azepinila, 4-morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1-piperazinila 4alquil-1- piperazinila, 4- arilalquila-1-piperazinila, 4-diarilalquila-1piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, ou 1-azepinila opcionalmente substituído por alquila, alcóxi, alquiltio, halo, trifluoroemtila ou hidróxi.
[00301] Os termos “alquiltio”, “ariltio”, ou “aralquiltio”, isoladamente ou como parte de outro grupo, incluem qualquer dos grupos alquila, aralquila ou arila acima, ligados a um átomo de enxofre.
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139 / 167 [00302] Ο termo “acila” em si mesmo ou como parte de outro grupo refre-se a um radical orgânico ligado a um grupo carbonila; exemplos de grupos acila incluem quaisquer dos grupos ligados a um carbonila, tal que alcanoíla, alquenoíla, aroíla, aralcanoíla, heteroaroíla, cicloalcanoíla, cicloeteroalcanoíla, e os similares.
[00303] O termo “cicloeteroalquila” isoladamente ou como parte de outro grupo refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5, 6, ou 7 membros, que inclui 1 ou 2 heteroátomos, tais que nitrogênio, oxigênio e/ ou enxofre, ligado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo, quando possível, opcioanalmente através de um agente de ligação (CH2)g (em g é 1, 2 ou 3), os grupos acima podem incluir 1 a 4 substituintes, tais que alquila, halo, oxo e o similares. Em adição, qualquer dos anéis cicloeteroalquila pode ser fundido a um anel cicloalquila, arila, heteroarila ou cicloeteroalquila.
[00304] O termo “cicloeteroalquilalquila”, isoladamente ou como parte de outro grupo refere-se a grupos cicloeteroalquila, como acima definidos, ligados através de um átomo de carbono ou heteroáotmo a uma cadeia (CH2)r. [00305] O termo “heteroarilalquila” ou “heteroarilalquenila”, isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo heteroarila, como acima definido, ligado através de um átomo de C ou heteroáromo a uma cadeia (CH2)r, alquileno ou alquenileno, como acima definido.
[00306] A frase “cadeia lateral α-aminoácido de ocorrência natural” refre-se aporções (cadeia laterais) ligadas ao carbono α-amino nas nos seguintes α-aminoácidos de coorrência natural: glicina, alanina, ácido 2aminobutírico, valina, leucina, isoleucina, terc-leucina, serina, treonina, cisteína, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutâmico, fenilalanina, histidina, triptofano, tirosina, fenilglicina, lisina, metionina, e arginina. As cadeias laterais destes aminoácidos são bem conhecidas na arte. Por exemplo, a cadeia lateral α-aminoácido de alanina é metila; a cadeia lateral de
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140 / 167 fenilalanina é benzila; e a cadeia lateral de terc-leucina é terc-butila.
[00307] O termo “polialoalquila” refre-se a um grupo “alquila” como acima definido, que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5 substituintes halo, tais que F ou Cl, de modo preferido F, tal que CF3CH2, CF3 ou CF3CF2CH2.
[00308] O termo “polialquilóxi “refere-se a um grupo “alcóxi” ou alquilóxi”, como aicma definido, que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes halo, tais que F ou Cl, preferivelmente F, tal que CF3CH2O, CF3O ou CF3CF2CH2O.
[00309] Os termos “policíclico” e “policiclo” referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo cicloalquilas, cicloalquenilas, arilas, heteroarilas e/ ou cicloeteroalquilas) nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com substituintes, tais que acima descrito, por exemplo halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, um heterociclila, uma porção aromática ou heteroaromática, trifluorometila, ciano ou os similares.
EXEMPLOS [00310] Uma descrição detalhada adicional da invenção é fornecida com referências aos exemplos não limitativos, que se seguem.
Exemplo 1
Síntese do éster (2R)-boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S) pinanodiol, hidrocloreto (2) [00311] Um frasco de fundo redondo secado a chama, equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com N-Boc-pirrolidina (20 g,
117 mmol, 1 eq.) e THF seco (60 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução incolor clara foi resfriada a -78OC e uma solução de s-BuLi (100 ml
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141 / 167 de uma soluçlão 1, 4 M em cicloexano, 140 mmol) foi adicionada lentamente durante um período de 30 minutos. A solução de cor laranja claro foi agitada a -78OC durante 3 horas, seguido pelo tratamento com B(OMe)3 (39 ml, 350 mmol), após o que o banho de resfriamento foi removido e a solução incolor clara aquecida lentamente a OOC. Quando foi alcançado OOC, a reação foi rapidamente resfriada com uma pequena quantidade de água (~2 ml), seguido pelo aquecimento à temperatura ambiente, e então extraída em NaOH 2 N (250 ml) e retrolavada com EtOAc adicional (150 ml). A fase aquosa foi acidificada ao pH 3 pela adição de HC1 2 N e então extraída com EtOAc (3 x 120 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e secados com Na2SO4 e concentrados para produzir o ácido borônico livre (22,08 g, 103 mmol) como um sólido branco pegajoso em 88% de rendimento. Sem purificação adicional, o ácido borônico foi dissolvido em éter terc-butil metílico (150 ml) e com agitação constante, foi adicionado (+)-pinanodio1 (17,5 g, 103 mmol), em temperatura ambiente. Após 18 horas, o éter foi removido e o éster (+)pinanodiol borônico foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, 1: 3 hexanos / EtOAc) para fornecer um óleo espesso claro (26,84g, 76,8 mmol, 76% de rendimento, Rf= 0,6 usando um eluente de hexeno/ acetato de etila a 2:1, tornado visual através de manchamento com I2 e/ ou PMA). A remoção do grupo de proteção Boc foi alcançada pela dissolução do óleo em éter seco, resfriamento a 0OC em um banho de gelo, e com agitação constante, HCl (g) foi borbulhado ao interior da solução durante 10 minutos. Após 2 horas, um precipitado branco foi desenvolvido no frasco e o éter e o HCl em excesso foram removidos in vacuo, para fornecer o HC1 racêmico como um sólido branco. A cristalização e o isolamento do isômero desejado foram executadas pela dissolução do sal de HCL em uma quantidade mínima de diclorometano (250 ml) com aquecimento brando, de modo a facilitar uma solução homogênea, seguida por agitação contínua durante 8 horas para fornecer um pecipitado fofo, que foi coletado através de filtração a vácuo,
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142 / 167 secado e então dissolvido em 2-propanol mínimo (~200 ml) com aquecimento brando até que homogêneo. A solução alcoólica foi agitada durante a noite e o precipitado branco resultante foi coletado através de filtração a vácuo fornecendo 1 isomericamente puro como um sólido branco. (7,0 g, 27 mmol, 23% de rendimento). RMN Ή (400 MHz, D2O) δ 4, 28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,06 (m, 3H), 2, 18 (m, 1H), 1, 96 (m, 2H), 1, 78 (m, 3H), 1, 62 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (m, 5 H), 0,84 (d, J = 12 Hz, 2H), 0,71 (s, 2H), 0, 62 (s, 3H).
Exemplo 2
Síntese da Série de Compostos A: (2R)-1-(2-ciclopentilamino)-acetil)boroPro-OH (4)
Estágio 1: Éster (2R)-1- (2- cloroacetil)-boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S)pinanodiol (3A) [00312] A uma solução de 2 (36,7, 129,3 mmol) dissolvido em CH2CI2 seco (200 ml), resfriado a 0oC, foi adicionado cloreto de cloroacetila (12,34 ml, 155,2 mmol) sob uma manta de N2. A esta, foi lentamente adicionado em gotas 4-metilmorfolina (42, 4 ml, 182 mmol) para fornecer uma solução laranja clara quase transparente, que foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a solução foi novamente resfriada a 0oC e 200 ml de uma solução 0,2 N de HCI foram adicionados e as camadas orgânicas separadas, secadas e concentradas para fornecer um óleo vermelho escuro, que era uma mancha única por TLC (hex/ ETOAc a 2:1, Rf = 0,22 tornado visual por meio de manchamento com I2 e/ ou PmA) e foi usado no próximo estágio sem purificação adicional. RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 0,80 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,75 - 1,96 (m, 4H), 1, 98 - 2,10 (m, 3H), 2,12 - 2,20 (m, 1H), 2,29 - 2,35 (m, 1H), 3, 12 - 3,1 6 (m, 1H), 3,47 - 3,53 (m, 1H), 3, 58 - 3,63 (m, 1H), 3, 97 - 4, 05 (q, 2H), 4,30 - 4,32 (d, 1H).
Estágio 2: Éster (2R)-1-(2-ciclopentilamino-acetil)-boroPro-(1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol (3B) [00313] O composto 3A foi dissolvido em THF seco (~150 ml)
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143 / 167 seguido pela adição de K2CO3 (35 g) e resfriado a 0oC antes da adição de ciclopentilamina (21, 93 g, 258 mmol). A mistura da reação foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. TLC indicou como o material de partida havia sido consumido. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e sílica, lavada com 5% de MeOH em CH2CI2 (200 ml) e concentrada para fornecer um sólido laranja claro, pegajoso. O sólido pegajoso vermelho foi dissolvido em CH2CI2 (150 ml) seguido pela adição de Et2O (~200 ml) e a solução foi agitada durante a noite. A solução branco leitosa resultante foi então filtrada e o precipitado foi lavado com EtOAc (2 x 60 ml) e hexano (2 x 50 ml) e secada para fornecer 3B (28,92 g, 120,5 mmol) como um sólido branco fofo. O filtrado do licor mãe vermelho escuro foi concentrado e submetido às condições de recristalização prévias para a obtenção de uma segunda coleta de 3 B (6,17 g, 25,7 mmol) para um rendimento total combinado de 3 B (35, 09 g, 93, 8 mmol) de 73% de rendimento. Rf = 0, 45 (10 % MeOH em CH2CI2. RMN 'H (400 MHz, CDCI3) δ 4, 18 (d, 1H), 3,95 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,6 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,46 (m, 3H), 2, 74 (m,1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (M, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,90 (s, 1H), 1, 74 (m, 6H), 1,61 (s, 1H), 1, 46 (m, 2H), 1, 34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Estágio 3: (2R)-1- (2- Ciclopentilamino-acetil) -boroPro-OH (4) [00314] A uma solução de 3B (40,59 g, 108,5 mmol) em H2O (200 ml, ajustado para pH 2 pela adição de HCl 2N) foi adicionado hexano (200 ml) e ácido fenil borônico (13,37 g, 109, 5 mmol) e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente. A camada de hexano foi periodicamente removida e substituída por hexano fresco, 6 vezes, durante um período de 24 horas. A camada aquosa foi separada a aplicada a uma coluna de troca iônica Dowex 50- X2- 100 (forma H+) e eluída com água até que o eluado estivesse neutro. A eluição com hidróxido de amônio aquoso (2 % em peso) seguida pela liofilização das frações apropriadas forneceu 4 (23,91 g, 99,6 mmol) como um sólido cristalino branco em 92% de rendimento. Sal de 4. TFA RMN 'H (400
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ΜΗζ, D2O) 3, 88 (dd, J = 8,0 Hz, 2H), 3,54 (Μ, 1H), 3,42 (Μ, 1H), 3,28 (M,1H), 2, 96 (Μ, 1H), 1, 96 (m, 4H), 1, 85 (m, 2H), 1, 63 (m, 7H); MS (ESI) m/ z 223 (Μ + Η - H2O)+.
Exemplo 3
Síntese de 1- (2- Ciclopropilamino-acetil) -pirrolidina- (2R) borônico (A2) [00315] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2 usando os materiais de partida apropriados. RMN Ή (D2O) δ 4, 08 (dd, J= 12 Hz, 2 H), 3,54 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,88 (s, 4H); MS (ESI) m/ z 195, 13 (MH+- H2O).
Exemplo 4
Síntese do ácido 1- [2- (3- Hidróxi-adamantan-1-ilamino) -acetilpirrolidina - (2R) - borônico (A3) [00316] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2, usando os materiais de partida apropriados. RMN Ή (D2O) δ 3, 94 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,09 (m, 3H), 1, 93 (m, 2H), 1, 87 (m, 7H), 1, 71 (m, 6H), 1, 56 (m, 2H); MS (ESI) m/ z 305, 21.
Exemplo 5
Síntese do ácido 1- (5R- Fenil- pirrolidina-2S-carbonil)-pirrolidina-(2R)borônico (6):
Estágio 1: Éster N-Boc-5-fenilPro - (2R)-boroPro - (1S, 2S, 3R, 5S)pinanodiol [00317] A uma solução gelada (0oC) de N-Boc-5-fenil-Pro-OH (0, 84 mmol) em CH2CI2 seco, foi adicionado EDAC (174 mg, 0, 91 mmol) e HOBt (105 mg, 0,775 mmol). A reação foi agitada a 0OC durante 15 minutos e então 2 (200 mg, 0 7 mmol) e N-metil morfolina (0,25 ml, 2,1 mmol) foi adicionado e a reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e a reação
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145 / 167 continuada durante 8 horas. A reação de acoplamento foi então rapidamente resfriada pela adição de NaHC03 (10 ml) e extraída em EtOAc (2 x 15 ml), lavada com salmoura (15 ml), secada com Na2SO4, concentrada, e adicionalmente purificada através de cromatografia de coluna (sílica gel, eluído com um gradiente de EtOAc em hexanos, 30-50%) para fornecer 6 (320 mg, 0, 62 mmol, 88%) como um sólido bege.
Estágio 2: Ácido 1-(5R- Fenil-pirrolidina-2S-carbonil)-pirrolidina-(2R)[ácido borônico (6):
[00318] Uma solução gelada de 5 (320 mg, 0,62 mmol) em éter seco foi saturada com HCl seco (g) e deixada em agitação durante 1 hora. A solução foi então concentrada sob vácuo para fornecer um sólido branco pegajoso, que foi então absorvido em H2O (10 ml, ajustado para o pH de 2 pela adição de HC1 2 N) e hexano (10 ml) e ácido fenil borônico (74 mg, 0, 62 mmol) e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente. A camada de hexano foi periodicamente removida e substituída por hexano fresco 6 vezes durante um período de 24 horas. A camada aquosa foi separada e aplicada a uma coluna de troca iônica Dowex 50-X2- 100 (forma H+) e eluída com água até que o eluado estivesse neutro. A eluição foi continuada com hidróxido de amônio aquoso (2 % em peso) e as frações apropriadas foram liofilizadas para fornecer o ácido borônico livre BI (76 mg, 0, 26 mmol) como um sólido branco amorfo.
[00319] RMN Ή (D2O) δ 7, 46 (m, 5H), 3, 65 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1, 86 (m, 1H), 1, 66 (m, 1H); MS (ESI) m /z 271 (MH +- H2O).
Exemplo 6
Síntese do Ácido 1- (piperidina-2S-carbonil)-pirrolidin-(2R)-borônico (B2) [00320] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, usando os materiais de partida apropriados.
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RMN Ή (D20) δ 4, 07 (m, 1Η), 3, 61 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2, 94 (Μ, 2H), 2,16 (m, 1H), 2, 03 (Μ, 2H), 1,87 (m, 3H), 1, 56 (Μ, 4H). MS (ESI) m/z 209 (MH+- H2O).
Exemplo 8
Síntese do Ácido 1-(2,3-diidro-1H-indol-2S-carbonil) pirrolidina- (2R)borônico (B3) [00321] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5 usando os materiais de partida apropriados. RMN Ή (D2O) δ 4,54 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3, 58 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2, 48 (M, 1H), 2,37 (M, 1H), 2,06 (m, 3H), 1, 83 (M, 3H), 1, 58 (m, 4H), 1,32 (M, 4H); MS (ESI) m/ z 249 (MH+- H2O).
Exemplo 9
Síntese do Ácido 1-(4S-Fenil-pirrolidina-2S- carbonil)-pirrolidina (2R)borônico (B4) [00322] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5 usando materiais de partida apropriados. RMN Ή (D2O) δ 7,34 (d, J = 13 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3, 06 (m, 1H), 2, 53 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (m, 1 H), 1, 64 (m, 1H); MS (ESI m/z ) 271 (MH+- H2O).
Exemplo 10
Síntese do ácido (2R)-1-{2-[(3S)- pirrolidin-3-ilamino]-acetil}-pirrolidina2-borônico
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147 /167 (8) νη2
Boc
K2CO3> THF
Bocz
PhB(OH)2,
Hexano, H3O+
Estágio 1: Éster (IS, 2S, 3R, 5S)pinanodiol do ácido (2R)-l-{2-[(3S)-lterc-butóxicarbonil-pirrolidin-3-ilamino]-acetil}-pirrolidina-2-borônico (7) [00323] O protocolo acima descrito para a síntese de 3 B foi seguido pelo emprego do éster terc-butílico do ácido (3S)-3-amino-pirrolidina-lcarboxílico em lugar de ciclopentilamina. O composto 7 foi obtido como um óleo.
Ácido (2R)-l-{2- [(3S)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}-pirrolidina-2-borônico [00324] O protocolo descrito acima para a desproteção do éster pinanodiol borônico 3 B (Exemplo 2, Estágio 3) foi aplicado a 7. O composto 8 foi obtido como um sólido branco. Sal de 8: TFA.
[00325] RMN Ή (500 MHz, CD3OD) δ 4,12 (m, 3H), 3, 76 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3, 26 (m, 1H), 2, 55 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,74 (m, 1H). MS m/z (intensidade relativa) 241 (M) (27), 224 (100), 209 (73), 155 (47).
Exemplo 11
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Síntese do ácido (2R)-l-{2-(3R)-pirrolidin-3-ilamino]-acetil} -pirrolidina2-borônico (10) (10)
K2CO3, THF
PhB(OH)2,
Hexano, H3O+
Q-b'™
I OH /A)
NH
Estágio 1: Éster (IS, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol do ácido (2R)-l-{2- [(3R)-1terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-ilamino1-acetill-pirrolidina-2-borônico Í21 [00326] O protocolo descrito acima para a síntese de 3B foi seguido pelo emprego do éter terc-butílico do ácido (3R)-3-amino-pirrolidina-lcarboxílico em lugar de ciclopentilamina. O composto 9 foi obtido como um óleo. MS m/z (intensidade relativa) 476 (M + 1)+ (100), 376 (74), 239 (38),
224 (67), 155 (55).
Estágio 2: Ácido (2R)-l-{2- [(3R)-pirrolidin-3-ilamino1 acetillpirrolidina-2-borônico (10) [00327] O protocolo acima descrito para a desproteção do éster pinanodiol borônico 3B (Exemplo 2, Estágio 3) foi aplicado a 9. O composto 10 foi obtido como um sólido branco.
[00328] RMN Ή (500 MHz, CD3OD) δ 4,13 (m, 1H), 4,08 (bs, 2H), 3, (dd, J = 13,0 8,0 Hz, 1H), 3,55 (Μ, 3H), 3,41 (Μ, 2H), 3,27 (m,lH), 2,53 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,10 (Μ, 2H), 199 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). MS m/z
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149 / 167 (intensidade relativa) 224 (Μ- 17) (100), 206 (25), 180 (29), 155 (70).
Exemplo 12
Síntese de Compostos da Série B: (2R)-1-[(2S)-Azetidina-2-carbonil]boroPro-OH (12)
Estágio 1: Éster (2R)-1- [(2S)-1-terc-Butoxicarbonil-azetidina-2carbonil]-boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol (11) [00329] A uma solução de éter 1-terc-butílico do ácido (2S)-azetidina1,2-dicarboxílico (169 mg, 0,8 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foi adicionado HOBt (105 mg, 0,8 mmol) e EDC (174 mg, 0,9 mmol). A solução da reação foi então resfriada a 0oC em um banho de gelo durante 10 minutos, seguido pela adição sequencial de 2 (200 mg, 0,7 mmol) e NMM (0, 25 ml, 2,1 mmol). A solução da reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluída com CH2Cl2 adicional (5 ml), lavada com NaHCO3 (2 x 10 ml), HCl aquoso 0, 1 M (5 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, gradiente de eluente do solvente EtOAc/ hexano de 1:1 a EtOAc/ hexano a 1:2) para fornecer 11 como um óleo viscoso claro.
Estágio 2: (2R)-1- [(2S) Azetidina-2-carbonil]-boroPro-OH (12) [00330] Uma solução do composto 11 em HCI 4N em dioxano foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi submetido ao protocolo de desproteção do éster pinanodiol acima descrito para a preparação do ácido borônico 4. O composto 12 foi obtido como um sólido branco. sal de 12.TFA RMN Ή (500 MHz, D2O) δ 5,23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2, 79 (m, 1H), 2, 55 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 1H). MS m/z (intensidade relativa) 199 (M + 1)+ (7), 181 (M-17) (100 ), 152 (53).
Exemplo 13
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Síntese da Série de Compostos C: (2R)-1-[(2S, 4S)-4-Amino-pirrolidina2-carbonil]-boroPro-OH (15)
Estágio 1: Éster (2R)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonil-4benziloxicarbonilamino-pirrolidina-2-carbonil]-boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S) pinanodiol (13) [00331] O protocolo descrito para a síntese de 11 foi seguido pelo emprego do ácido (2S, 4S)-Fmoc -4-amino-1-boc-pirrolidina-2-carboxílico (628 mg, 2,2 mmol) em lugar do éster 1-terc-butílico do ácido azetidina-1,2dicarboxílico. O composto 13 foi obtido como um óleo incolor claro, que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
Estágio 2: Éster (2R)-1-[(2S, 4S)-1-terc-butoxicarbonila-4-aminopirrolidina-2-carbonil]-boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol (14) [00332] A uma solução de 13 disolvido em DCM (10 ml) foi adicionado dietil amina (5 ml), de uma única vez e a solução incolor resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi evaporada até a secura e DCM adicional foi seguido pela evaporação mais uma vez até a secura. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, eluído com um gradiente de 2,5 a 5% de MeOH em DCM, tornado visível por I2 e/ ou PMA) para fornecer 14 como um óleo incolor claro em um rendimento de 48% ao longo de 2 estágios.
Estágio 3: (2R)-1-[(2S, 4S)-4-amino-pirrolidina-2-carbonil]-boro-Pro-OH (15) [00333] O protocolo descrito para a desproteção de N-Boc e hidrólise do éster pinanodiol na síntese do composto 12 foi aplicado ao 14. O composto 15 foi obtido como um sólido branco. Sal de 15. TFA RMN Ή (500 MHz, D2O) δ 4,42 (dd, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3, 28 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2, 73 (m, 1H), 2, 674 (m, 1H), 1, 86 (M, 1H), 1, 72 (br m, 2H), 1, 55 (br m, 2 H), 1,34 (m, 2H). MS m/z (intensidade relativa) 228 (M + 1) (55), 210 (M + 1 - H2O) (95).
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Exemplo 14
Síntese da Série de Compostos D: (2R)-1- [(2S)-4-Metanossulfonilpiperazina-2-carbonil] -boroPro-OH (19)
A
Estágio 1: Éster (2R-1-[(2S)-1- terc-butoxicarbonil-4-benziloxicarbonilpiperazina-2-carbonil]boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol (16) [00334] O protocolo acima descrito para a síntese de 11 foi seguido pelo emprego do ácido (2s)-N-1-Boc-N-4-Cbz-2-piperazina carboxílico (1 g, 2,6 mmol) em lugar do éster 1-terc-butílico do ácido azetidina-1,2dicarboxílico. O composto 16 (690 mg, 1,5 mmol) foi obtido em 57% de rendimento como um óleo após cromatografia de coluna em sílica gel. MS m/ z (intensidade relativa) 618 (M + 23)+ (17) 596 (M + 1) + (100), 496 (38).
Estágio 2: Éster (2R)-1-[(2S)-1-terc-butoxicarbonil-piperazina-2carbonil]-boroPro-(1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol (17) [00335] A uma solução do composto 16 (314 mg, 0,53 mmol) em MeOH (6 ml) foi adicionado Pd/ C (40 mg). A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 durante 2 horas. Quando completada a reação, ela foi filtrada através de um arado de Celite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo oleoso usando no próximo estágio sem purificação adicional MS m/ z (intensidade relativa) 462 (M + 1)+ (100), 406 (12), 362 (11).
Estágio 3: Éster (2R)-1-[(2S)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanossulfonilpiperazina-2-carbonil]boroPro- (1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol (18) [00336] A uma solução do composto 17 (214 mg, 0,46 mmol) em CH2CI2 (5 ml) resfriado a 0oC foi seqüencialmente adicionado Nmetilmorfolina (203 μΐ, 1,9 mmol) e cloreto de metanossulfonila (72 μΐ, 0,93 mmol). A mistura da reação foi deixada aquecer à temperatura amiente e agitada durante 3 horas. A reação foi então diluída com CH2Cl2 (6 ml) e água (6 ml). A fase orgânica foi isolada e secada com MgSO4. Após a filtração, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi
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152 / 167 purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel) usando uma msitua de EtOAc/ Hexanos como eluente. O composto 18 (112 mg, 0, 21 mmol) foi obtido em 45% de rendimento. MS m/ z (intensidade relativa) 562 (M + 23)+ (14), 540 (M + 1) (100), 388 (75).
Estágio 4: (2R)-1-[(2S)-4-Metanossulfonil-piperazina-2-carbonil1boroPro-OH (19) [00337] O protocolo acima descrito para a desproteção de N-Boc e a hidrólise do éster pinanodiol na síntese do composto 12 foi aplicada a 18 (112 mg, 0,21 mg). O composto 19 (32 mg, 0,11 mmol) foi obtido em 53% de rendimento. Sal de 19. TFA RMN Ή (500 MHz, D2O) δ 4,32 (dd, J = 11,0, 3, 5 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,93 (M, 1H), 3,77 (m, 1H), 3, 60 (ddd, J = 10,5, 8,0, 2,5 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J = 12, 5, 3,0, 3,0, 1H), 3,35 (M, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 13, 8, 11,3 Hz), 2, 93 (s, 3H), 196 (m, 2H), 1, 81 (m, 1H), 1,72 (M, 1H), 1, 56 (m, 1H), MS m/z (intensidade relativa) 575 (12), 328 (M + 23)+ (6), 288 (M- 17) (100).
Exemplo 15
Síntese de Compostos Série F: (2R)1-{2-[(3S)- pirrolidin-3ilamino1acetil}-boroPro-OH (21)
Estágio 1: Éster (2R)-1-{2- [(3S)-1- terc- Butoxicarbonil- pirrolidin-3ilamino1-acetil}-boroPro-OH (21) [00338] O protocolo acima descrito para a síntese de 3 B foi seguido pelo emprego do éster terc-butílico do ácido (3S)-3-amino-pirrolidina-1carboxílico em lugar de ciclopentilamina. O composto 20 foi obtido como um óleo.
Estágio 2: (2R)-1-{2-[(3S)-Pirrolidin-3-ilamino1-acetil}-boroPro-OH (21) [00339] O protocolo descrito acima para a desproteção de N-Boc e a desproteção do éster pinanodiol do composto 12 foi aplicada a 20. O composto 21 foi obtido como um sólido branco. Sal de 21.TFA [00340] RMN Ή (500 MHz, CD3OD) δ 4,12 (m, 3H), 3, 76 (m, 1H),
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3,54 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3, 26 (m, 1H), 2, 55 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2, 05 (m, 3H), 1, 74 (m, 1H). MS m/z (intensidade relativa) 241 (M) (27), 224 (100), 209 (73), 155 (47).
Exemplo 16 [00341] Usando os procedimentos ilustrados acima, os seguintes compostos na Tabela foram preparados e caracterizados usando cromatografia líquida - espectroscopia de massa (UC-MS).
TABELA
Composto n° Séries Estrutura LC-MS
22 A W=-0H °H 255 (M+1)(13), 237 (100)
23 A u N \ π L OH 227 (M+1)(10), 209 (100)
24 A Q-r 229 (M+1)(18), 211 (100)
25 Λ O-b'°H Μ JL ÒH ''O 215 (M+1 )(12), 197 (100)
26 A 263 (M+1 )(5).245(100)
27 À CL·™ ΟγΑbH 277 (M+1)(4), 259 (100) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.--------------------------------------------------------------------
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28 A Ογ AbH 283 (M+1X22), 265 (100)
29 A H ÇA Q/A0 277 (M+1)(5), 259 (100)
30 A QV ΟγΟο* 283 (M+1)(21), 265 (100)
31 A Q^0H CM-NbH 269 (M+1 )(16), 251 (100)
32 A H oho>oh 763 (6), 382 (M+1 )(100)
33 A H oho>OH 284 (M+1 )(19), 266(100)
34 A H °HQAoH 651 (28), 326 (M+1 )(57), 308 (100)
35 A Ave 691 (22), 346 (M+1)(100), 328 (86)
36 A H ΟηΛΟΗ 703 (28), 352 (M+1 )(18), 334 (100)
37 A bznAvQ H °hoAoh 691 (49), 346 (M+1 )(14), 328(100)
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38 A 0 H V™ 703 (27), 352 (M+1 )(3), 334 (100)
39 A Ί\ H o H0A0H 651 (48), 326(13).308 (100)
40 A U H J HO>OH 382(M+1)(100), 364 (7)
41 A 2HCI H 0 HO'B'OH 332 (M+1)(100), 314 (10)
42 A H °hoAoh 531 (15), 266 (M- 17)(100)
43 A “M H °H0' °H 271 (M+1 )(100), 253 (16)
44 A H °hoAoh 270 (M+1 )(100), 252 (17)
45 A H í? HO'b-OH & HCI 731 (42), 366 (M+1 )(100), 348(43)
46 A u n H°, „ HCI H 0 g-OH o 0 791 (12), 396 (M+1)
47 A i Η ΟΗ0Λ0Η 721 (10),361 (M+1 )(100) I
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48 A rcw/ H Oho,B-OH |285 (M+lj(ÍÕÕ), 267 (12)
49 A HCf H °H0AOH 595 (48), 298 (M+1 )(100), 280 (80)
50 A H r» b-oh HCI 0 HÓ °H 679 (29), 340(100)
51 A 719(92), 360 (M+1)(65), 342 (100)
52 A θ'·» HC, 791 (35), 396 (M+1 )(100), 378 (14)
53 A jAcfQ V H Oho.B-„ η 595 (89), 298 (M+1)(44), 280(100)
54 A BbC-XvQ H °ho'B'oh 719 (72), 360 (M+1)(40), 342 (100)
55 A XCW? I H HCI 731 (100), 366 (M+1 )(34), 348 (86)
56
A ^,Ο'Ν'ΧΤ'Ρ s h L'b'w 340 (M+1)(5), 322 (100), 304(18)
57 A I H °ho-b'01 H 731 (100), 366 (M+1 )(52), 348 (94)
58 A ( yb h v°h 773 (33), 396 M+1)(100), 378 (16)
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59 A 0 0 HO'B'OH Π 595 (93), 298 (M+1)(26), 280(100)
60 A 5 H 679 (100), 340 (98), 322“ (70)
61 A t-n^nh Q z=Ç H r0H \J OHO 346 (M+1 )(100), 328(12)
62 B CVH N í í OH C^° 249(M-17) maior 267(M+1)! menor
63 B ΛΆ ,oh 289(M+1 menor27i(M- 17)i maior
64 B ΛΆ ,on f OH fC° y-NH O 289(M+1 menor 271 (M- 17)i maior
65 B Cúb-oh N ? V-NH 213(M-17),425(2M+1)
8S B ,0H CH 282(M-17) maior
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68 B 1 OH l^HH 209(M-17)maior 227(M+1) menor
69 B P 285(M-17)’ maior 303(M+1) menor
ΟγΡ H Oho^OH
70 B ppA H n B'OH °HO' °H 209(M-17) maior 227(M+1), menor
71 B HQ Ppp H °ηοΛοη 211(M-17)i maior 229(M+1)' menor
72 B çvQ 209(M-17) maior 227(M+1). menor
H2N O ho'BOH (cis)
73 8 VO h2n 7 V VÃ B-OH </ HO 209(M-17) maior 227(M+1> menor
1.R,2R
74 B HCI NH, j[\........./ \ o 257(M-17)lmaior 275(M+1) menor
75 B 1\ B-OH ky HO 2O9(M-17) maior 227(M+1); menor
1S.2S
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76 B 223(M-17) maior 241 (M+1)i menor
77 B 223(M-17)i maior 241(M+1)· menor
78 3 QrÇ HiN 0 I HO OH 223(M-17jmaior 241(M+iymenor
79 B ^0H NH2 0 HO' 0H 235(M-17) maior 253(M+1)'menor
80 B °HO'B'OH 235(M-17)i maior 253(M+1). menor
81 B /4 HO.D,OH 0 ? (1R.2S) 235(M-I7)imaior 253(M+1). menor
82 B HO^.OH 'OH 251(M-17)maior 269(M+1).menor
83 B £ ^nh2 QSo °H VA°h o 235(M-17)maior 253(M+1)i menor
84 B NH2 °Ho'B'OH 233{M-17)i maior 251 (M+1) menor
85 B ας NH2 0 zB'OH ---nL2---------------------- 233(M-17) maior 251 (M+1) menor
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209(M-l 7)- maior
227(M+1) menor “<W—
311(M-17)imain
329(M+1) ™H10r ' menor
275(M-17) maior
293(M+1)i menor
446 (M+1)(23), 423
J ' menor
Desenho predominante de isômero
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92 B N O=S=O Φ OCFj 434(M-17) maior
93 B CWArQ Η o ,8~OH 2HCI u HO 346 (M+1 )(100), 328 (14)
94 B H °ho-B'oh 2HC1 511 (9), 256 (M+1)(100), 238 (19)
95 B H °ho'B'oh 201 (M+1)(100), 183 (22)
96 B CM# 255 (M+1 )(100), 237 (100)
97 B ZUO OH 187 (M+1 )(5), 169(100)
98 B ->b'0H = N \ ? I OH ^NH 243(M+1)(5), 225(71)
99 B ( ÀB'0H 1 ' ^NH 449(5), 243(M+1)(7), 225(100)
100 B . hco2h Me Η2Ν^ΑγΝΎ * 0 ,θ'ΟΗ ____LW__ 223(M+23)(3), 183(48)
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101 B HCO2H nh2 °hO boh 223(M+23)(4), 183(10)
102 C h2n H Oho^OH 228(M+1)(55), 210 (M- 17)(95)
103 C H °ho'B-oh 21O(M-17) maior 228(M+1 )r menor
104 c OyQ H °hcAoh 210(M-17)maior 228(M+1) menor
105 D çmh X/P 1 OH k^,NH.HCI 575(12), 328 (M+23)(6), 288(100)
106 D B X ÒH 452 (M+1 )(3),434 (100)
107 D ΓΧΘ'ΟΗ .. N “ Π L OH Cr° »K> 368(M+1)(2), 350(100)
108 D °S° Γ\ ,OH X ΥΊ1 o Bx kx X // 1 OH 428 (M-17)(100)
109 D Yio WH kx A /7° 1 OH T>rv° r Q^NH.HC! 386 (M-17)(100)
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110 D ,, 6' y^NHHCI 436 (M+1)(10), 418 (100)
111 D % <^,NH.HCI 436 (M+1)(4), 418 (100)
112 D HO rT0H V^yO ΟγΟ ^„ac,<10 o 627 (25), 332 (M+1 )(10). 314(100)
113 D /“A ,°h λΛ ° X—NH HCI 368(M+1 )(38), 350(100)
114 D Z~s 0 0H ..........-.HCI 350 (M-17)(100), 332 (22)
115 D 0, Λ-ΝΗ o hci H ° ho/B'0H 332(M+1)(4), 314 (93)
116 D Vnh rÇ Η .Γ> HCI η ,0-ΌΗ HO 338(M+1)(3). 320 (98)
117 D 0 y--NH ÓÇvQ HCI H 0 '0H HO 332(M+1)(27), 314 (100)
118 D O V— NH HCI Η O zB'OH HO 338 (M+1 )(21), 320 (100)
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164 /167
119 D Ck >0H σ’ 727(8), 364 (M-17)(S6)
120 D h2n n R I k 0H ò ° 0 603(24), 302 (M-17)(73)
121 F H 0 H VoH HN—' Γ > HCI 242 (M+1 )(1Õ0), 224 (19)
122 F hCVy-Q H ò ,b-oh V HO 242 (M+1 )(100), 224(9)
123 F O ^0— H OhcA°H 300 (M+1 )(11),282 (100)
124 F 3 NH 0=< u.h ,O H oho'B“oh 371 (M-17) maior 389(M+1)! menor
125 F H oh£/-OH 256 (M+1)(100)
126 F hci H ο ^Β'ΟΗ 256 (M+1 )(100), 238(8)
127 F ηΟ·ή^Ρ HCI °H°' θ 256 (M+1)(100), 238(10)
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165 /167
128 F ΗΝ-Λ ΓΆ nrYNV °HO' 0H 210(M-I7)<maior, 228 (M+1) menor
129 F °h°-B'0H 256 (M+1 )(100), 238 (28)
130 G - °«í °H 623 (28), 312 (M+1) (100), 294(30)
131 G O O 'xYtH Η 0ko>OH 819(20),410(100)
132 G H °ho'B“0H 374 (M+1 )(100), 356 (67)
133 G H °ho'B~oh 759 (57), 380 (M+1 )(100), 362(64)
Exemplo 17
Depedência de Formas Aminoboronato e Acido Borônico de Compostos Inventivos em relação ao pH [00342] Uma solução de material 0,4 M de Na2HPO4 foi preparada pela dissolução de 909 mg de sal em 16 ml de D2O. O pH foi ajustado para o valor desejado pela adição, em gotas, ou de 20% de DC1 em D2O ou 5% de DC1 em D2O. Os valores de pH foram medidos com um medidor de pH Fisher Scientific Accumet AB15. Alíquotas da solução de material (4 ml) foram preparadas e 8 mg do composto 4 em forma fechada (aminoboronato) foram adicionadas a cada um. Os frascos de cintilação foram tampados, vedados com parafina e deixados em repouso no escuro durante três dias. Após este período de tempo, o pH foi novoamente medido. A razão fechado/ aberto (isto é, linear/ cíclica) de isômeros do composto 4 em cada pH foi determinada pela gravação dos espectros RMN Ή correspondentes em um instrumento Varian
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AS 500 MHz e medição da razão das integrais dos picos a 2,90- 2, 95 ppm e a 2, 40 - 2, 50 ppm, característica das formas aberta e fechada, respectivamente. A Figura 1 mostra que a forma fechada predomina em pHs mais altos, tais que o pH fisiológico, enquanto que a forma aberta predomina em pHs mais baixos.
Exemplo 18 [00343] Os compostos finais dos Exemplos 1-16 foram testados in vitro como aqui descrito e cada qual exibiu um IC50 ou Ki de 10 μΜ ou menos.
[00344] Embora a invenção tenha sido descrita e exemplificada de modo suficientemente detalhado para que aqueles versados na arte a produzam e possam utilizá-la, várias alternativas, modificações e aperfeiçoamentos serão evidentes para aqueles versados na arte, sem que haja afastamento do espírito e do escopo das reivindicações.
[00345] Todas as patentes e publicações são incorporadas a esta, a título referencial, na mesma extensão como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada a título referencial.
[00346] A invenção aqui descrita de modo ilustrativo pode ser adequadamente praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações, que não estejam aqui especificamente expostas. Deste modo, por exemplo, em cada caso nesta qualquer dos termos “compreendendo”, “consistindo essencialmente de” e “consistindo de “pode ser substituído por qualquer um dos outros dois termos. Os termos e expressões, que foram empregados, são usados como termos de descrição e não de limitação, e não existe a intenção de que, quando do uso de tais termos e expressões, sejam excluídos quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas, ou de porções das mesmas, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada.
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Deste modo, deve ser entendido que, embora a presente invenção tenha sido especificamente exposta pelas modalidades preferidas e características opcionais, é possível que aqueles versados na arte recorram à modificação e à variação dos conceitos aqui expostos, e que tais modificações e variações sejam consideradas como estando dentro do escopo desta invenção, tal como definido pelas reivindicações apensas.
[00347] Em adição, quando características e aspectos da invenção são descritos em termos de grupos de Markush, aqueles versados na arte irão reconhecer que a invenção é também descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo de Markush. Por exemplo, se X for descrito como selecionado a partir do grupo, que consiste de bromo, cloro e iodo, as reivindicações para que X seja bromo e as reivindicações para que X seja bromo e cloro são totalmente descritas.
[00348] Outras modalidades são expostas dentro das reivindicações que se seguem.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:
5 5 , ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um segundo medicamento que aumenta a secreção de insulina, aumenta a sensibilidade de insulina, reduz o aumento de açúcar no trato gastrointestinal, intensifica o efeito de proteínas ou peptídeos endógenos que afetam o controle de glicemia, ou promove uma troca para proteínas ou peptídeos endógenos que afetam o controle de glicemia, ou qualquer combinação dos mesmos.
4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o segundo medicamento é gliburida, glipizida, nateglinida, repaglinida, metformina, pioglitazona, rosiglitazona, acarbose,
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2 / 2 miglitol, exenatida, insulina, glimepirida, glipirida, clorpropamida, gliclazida, troglitazona, isaglitazona, repaglinida, nateglinida ou uma combinação dos mesmos.
5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o segundo medicamento é um agente antidiabético.
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