ES2894251T3

ES2894251T3 - Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos

Info

Publication number: ES2894251T3
Application number: ES17821161T
Authority: ES
Inventors: Scott Hecker; Raja K Reddy; Tomasz Glinka; Olga Rodny
Original assignee: Qpex Biopharma Inc
Current assignee: Qpex Biopharma Inc
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2017-06-28
Publication date: 2022-02-14
Anticipated expiration: 2037-06-28
Also published as: MY196909A; CL2018003681A1; CO2018013978A2; IL263450B; US10294249B2; CA3026582A1; US10570159B2; MX389349B; WO2018005662A1; PH12018502747A1; US20180002351A1; PL3478693T3; RU2018143900A3; SA518400742B1; JP7060245B2; UA124464C2; US20200181177A1; KR20190025953A; RU2018143900A; CN109415386B

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula Ic o IIc, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en donde R2 y R3 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o un sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo C3-7 y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R5, y cada uno de R1, R4, Ra, y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, (alcoxi C1-6)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C3-7)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (arilo C6-10)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (arilo C6-10)alcoxi C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SRc, -C(O)(CH2)0-3SRc, -C(O)(CH2)1-3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), - NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, y -NRfS(O)2NRfORd; R5 es -Y5-(CH2)t-G; t es un número entero de 0 o 1; G se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, (alcoxi C1-6)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C3-7)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (arilo C6-10)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (arilo C6-10)alcoxi C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SRc, - C(O)(CH2)0-3SRc, -C(O)(CH2)1-3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), - NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, y -NRfS(O)2NRfORd; cada J, L, M es independientemente CR12 o N (nitrógeno); R6 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, OH, -C(O)OR, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, amino, -N(OR8)R9, alquiltiol C1-6 opcionalmente sustituido, C-amido, S-sulfonamido, CN, sulfinilo, sulfonilo y un isóstero de ácido carboxílico; R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-9, -CR10R11OC(O)alquilo C1-9, -CR10R11OC(O)carbociclilo C3- 0 7, -CR10R11OC(O)(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR10R11OC(O)alcoxialquilo C2-8, -CR10R11OC(O)Oalquilo C1-9, - CR10R11OC(O)Ocarbociclilo C3-7, -CR10R11OC(O)O(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR10R11OC(O)Oalcoxialquilo C2-8, -CR10R11OC(O)arilo C6-10, -CR10R11OC(O)Oarilo C6-10, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1- 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)alquilo C1-4, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)Oalquilo C1-4, - CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)alquilo C1-4, y **(Ver fórmula)** R7 se selecciona del grupo que consiste de -OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, amino y -N(OR8)R9; cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, (alcoxi C1-6)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C3-7)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (arilo C6-10)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, (arilo C6-10)alcoxi C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N- sulfonamido, sulfhidrilo, -C(O)(CH2)0-3SRc, -C(O)(CH2)1-3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, - C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, -NRfS(O)2NRfORd, y -(CH2)p-Y6-(CH2)qK; cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; R15 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; Y2 se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR9-; Y3 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH y -NHR9; Y4 se selecciona del grupo que consiste de -OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, amino, y -N(OR8)R9; y Y5 se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- y -NRg-, o Y5 está ausente; Y6 se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg-, y -NRf-; K se selecciona del grupo que consiste de C-amido; N-amido; S-sulfonamido; N-sulfonamido; -NRfC(O)NRfRg; - NRfS(O)2NRfRg; -C(=NRe)Rc; -C(=NRe)NRfRg; - NRfCRc(=NRe); -NRfC(=NRe)NRfRg; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C1-4, amino, halógeno, C-amido y N- amido; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1- 4, alcoxi C1-4, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, halógeno, C-amido y N-amido; y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; cada Rc, Rd, Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; y cada p y q es independientemente 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos

Campo

La presente solicitud se refiere a los campos de la química y la medicina. Más particularmente, la presente solicitud se refiere a compuestos antimicrobianos de ácido borónico, composiciones, su preparación y su uso como agentes terapéuticos.

Descripción de la técnica relacionada

Los antibióticos han sido herramientas eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante el último medio siglo. Desde el desarrollo de la terapia con antibióticos hasta finales de la década de 1980, hubo un control casi completo sobre las infecciones bacterianas en los países desarrollados. Sin embargo, en respuesta a la presión del uso de antibióticos, se han generalizado múltiples mecanismos de resistencia que están amenazando la utilidad clínica de la terapia antibacteriana. El aumento de cepas resistentes a los antibióticos ha sido particularmente común en los principales hospitales y centros de atención. Las consecuencias del aumento de cepas resistentes incluyen una mayor morbilidad y mortalidad, una hospitalización más prolongada del paciente y un aumento en los costes del tratamiento.

Varias bacterias han desarrollado enzimas desactivadoras de p-lactámicos, concretamente, p-lactamasas, que contrarrestan la eficacia de los diversos antibióticos p-lactámicos. Las p-lactamasas pueden agruparse en 4 clases en base a sus secuencias de aminoácidos, concretamente, las clases A, B, C y D de Ambler. Las enzimas de las clases A, C y D incluyen p-lactamasas de serina del sitio activo y la clase B las enzimas, que se encuentran con menos frecuencia, son dependientes de Zn. Estas enzimas catalizan la degradación química de los antibióticos plactámicos, volviéndolos inactivos. Algunas p-lactamasas pueden transferirse dentro y entre varias cepas y especies bacterianas. La rápida propagación de la resistencia bacteriana y la evolución de cepas multirresistentes limitan gravemente las opciones de tratamiento con p-lactámicos disponibles.

El aumento de cepas de bacterias que expresan p-lactamasa de clase D, como Acinetobacter baumannii, se ha convertido en una amenaza emergente resistente a múltiples fármacos. Las cepas de A. baumannii expresan p-lactamasas de clases A, C y D. Las p-lactamasas de clase D, como las familias OXA, son particularmente eficaces para destruir los antibióticos p-lactámicos de tipo carbapenémico, por ejemplo, imipenem, el componente carbapenémico activo de Primaxin® de Merck (Montefour, K. et al., Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Pérez, F. et al, Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J., Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al., J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Esto ha impuesto una amenaza apremiante al uso eficaz de medicamentos de esa categoría para tratar y prevenir infecciones bacterianas. De hecho, el número de p-lactamasas basadas en serina catalogadas se ha disparado de menos de diez en la década de 1970 a más de 300 variantes. Estos problemas fomentaron el desarrollo de cinco "generaciones" de cefalosporinas. Cuando se lanzaron inicialmente en la práctica clínica, las cefalosporinas de espectro extendido resistieron la hidrólisis por las p-lactamasas de clase A predominantes, TEM-1 y SHV-1. Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes por la evolución de sustituciones de aminoácidos individuales en TEM-1 y SHV-1 dio como resultado la aparición del fenotipo de p-lactamasa de espectro extendido (ESBL).

Recientemente se han desarrollado nuevas p-lactamasas que hidrolizan la clase de antimicrobianos carbapenémicos, incluyendo imipenem, biapenem, doripenem, meropenem y ertapenem, así como otros antibióticos p-lactámicos. Estas carbapenemasas pertenecen a las clases moleculares A, B y D. Las carbapenemasas de clase A del tipo KPC predominantemente en Klebsiella pneumoniae, pero ahora también se informa en otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. La carbapenemasa KPC se describió por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, pero desde entonces se ha diseminado ampliamente en los Estados Unidos. Ha sido particularmente problemática en el área de la ciudad de Nueva York, donde se han presentado varios informes de diseminación dentro de los principales hospitales y morbilidad de los pacientes. Estas enzimas también se han informado recientemente en Francia, Grecia, Suecia, Reino Unido, y recientemente se ha informado de un brote en Alemania. El tratamiento de cepas resistentes con carbapenémicos puede asociarse con malos resultados.

Las metalo-p-lactamasas de clase B dependientes de zinc están representadas principalmente por los tipos VIM, IMP y NDM. La K. pneumonia productora de IMP y VIM se observó por primera vez en la década de 1990 en Japón y en 2001 en el sur de Europa, respectivamente. Las cepas positivas para IMP siguen siendo frecuentes en Japón y también han provocado brotes en hospitales en China y Australia. Sin embargo, la diseminación de Enterobacteriaceae productoras de IMP en el resto del mundo parece ser algo limitada. Las enterobacterias productoras de VIM pueden aislarse con frecuencia en los países mediterráneos, alcanzando proporciones epidémicas en Grecia. El aislamiento de cepas productoras de VIM sigue siendo bajo en el norte de Europa y en los Estados Unidos. En marcado contraste, una característica de aislados de K. pneumonia productora de NDM ha sido su rápida diseminación desde su epicentro, el subcontinente indio, hacia Europa Occidental, América del Norte, Australia y el Lejano Oriente. Además, los genes de NDM se han propagado rápidamente a varias especies distintas de K. pneumonía.

Las carbapenemasas de clase D expresadas en plásmido pertenecen al tipo OXA-48. La K. pneumonía productora de OXA-48 se detectó por primera vez en Turquía, en el 2001. Oriente Medio y África del Norte siguen siendo los principales centros de infección. Sin embargo, el reciente aislamiento de organismos productores de tipo OXA-48 en India, Senegal y Argentina sugiere la posibilidad de una expansión global. El aislamiento de OXA-48 en bacterias distintas de K. pneumonía subraya el potencial de propagación de OXA-48.

El tratamiento de las cepas que producen cualquiera de estas carbapenemasas con carbapenémicos puede asociarse con malos resultados.

Otro mecanismo de resistencia a los carbapenémicos mediada por p-lactamasas implica la combinación de mecanismos de permeabilidad o de eflujo combinados con hiperproducción de beta-lactamasas. Un ejemplo es la pérdida de una porina combinada en la hiperproducción de ampC beta-lactamasa que da como resultado resistencia al imipenem en Pseudomonas aerugínosa. La sobreexpresión de la bomba de eflujo combinada con la hiperproducción de ampC P-lactamasa también puede resultar en resistencia a un carbapenémico como el meropenem.

La WO2014/089365 A1 divulga compuestos de ácido 3-amino-3,4-dihidro-2H-1,2-benzoxaborinin-8-carboxílico sustituidos, que son inhibidores de beta-lactamasa y que son útiles para tratar a un sujeto que tiene una infección bacteriana.

Por tanto, hay una necesidad de mejorar los inhibidores de la P-lactamasa (BLI).

SUMARIO

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula Ic o IIc, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en donde

R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o un sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo C^3-7y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R¹, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-aR^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

R⁵es -Y⁵-(CH²)^t-G;

t es un número entero de 0 o 1;

G se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^{1 -6})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-io)alcoxi C^{i -6}, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

cada J, L, M es independientemente CR¹²o N (nitrógeno);

R⁶se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, OH, -C(O)OR, alcoxi C^1.6opcionalmente sustituido, amino, -N(OR⁸)R⁹, alquiltiol C^1-6opcionalmente sustituido, C-amido, S-sulfonamido, CN, sulfinilo, sulfonilo y un isóstero de ácido carboxílico;

R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)carbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR¹⁰R¹¹OC(O)alcoxialquilo C^2-8, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Ocarbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalcoxialquilo C^2-8, -CR¹⁰R¹¹OC(O)arilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oarilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^2-3OC(O)alquilo C^1.4, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)Oalquilo C^1.4, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(CH²)^{1 -3}OC(O)alquilo C^1.4, y

R⁷se selecciona del grupo que consiste de -OH, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, amino y -N(OR⁸)R⁹; cada R⁸y R⁹se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

cada R¹⁰y R¹¹se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

R¹²se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^{1 -6})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, sulfhidrilo, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^1-3R^c, -NR^fS(O)²NR^fOR^d, y -(CH²)^p-Y⁶-(CH²)^qK;

cada R¹³y R¹⁴se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

R¹⁵es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

Y²se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR⁹-;

Y³se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH y -NHR⁹;

Y⁴se selecciona del grupo que consiste de -OH, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, amino, y -N(OR⁸)R⁹; y Y⁵se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -O-, -CR^fR^g- y -NR^g-, o Y⁵está ausente;

Y⁶se selecciona del grupo que consiste de -S-, -s (o )-, -s (o )²-, -O-, -CR^fR^g-, y -NR^f-;

K se selecciona del grupo que consiste de C-amido; N-amido; S-sulfonamido; N-sulfonamido; -NR^fC(O)NR^fR^g; -NR^fS(O)²NR^fR^g; -C(=NR^e)R^c; -C(=NR^e)NR^fR^g; - NR^fCR^c(=NR^e); -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g; alquilo C^1.4opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido y N-amido; arilo C^6-10opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido y N-amido; y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido, y N-amido;

cada R^c, R^d, R^e, R^fy R^gse seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; y

cada p y qes independientemente 0 o 1.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se divulgan compuestos que tienen la estructura de Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde

Y¹es N o CR⁴;

m es un número entero de0 o 1;

(a) R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6- 10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R¹, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^⁶opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-6)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^{2- 10}opcionalmente sustituido, alquinilo C^{2- 10}opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- 10}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^3-7)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^⁶opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 10})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 10})alcoxi C^⁶, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^{o 3}SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;o

(b) R³y R⁴junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos espirocíclico seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^3-7y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R¹, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C ^ opcionalmente sustituido, (alcoxi C^alquilo C ^ opcionalmente sustituido, alquenilo C^{2- 1 ü}opcionalmente sustituido, alquinilo C^{2- 1 ü}opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- 1 ü}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3- 7})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 1o})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 1o})alcoxi C^{^ 6}, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^o-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;o

(c) R¹y R²junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos espirocíclico seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^3-7y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R³, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;o

(d) R^ay R^bjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos espirocíclico seleccionado del grupo que consiste de C^3-7carbociclilo y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R¹, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;o

(e) R^ay R ⁴junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de C^3-7carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R¹, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1.6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;o

R⁵es -Y⁵-(CH²)^t-G;

t es un número entero de 0 o 1;

G se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-1ü)alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

A se selecciona del grupo que consiste de C^3-7carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más R¹²;

R⁶se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, OH, -C(O)OR, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, amino, -N(OR⁸)R⁹, alquiltiol C^1.6opcionalmente sustituido, C-amido, S-sulfonamido, CN, sulfinilo, sulfonilo y un isóstero de ácido carboxílico;

R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)carbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR¹⁰R¹¹OC(O)alcoxialquilo C^2-8, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Ocarbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalcoxialquilo C^2-8, -CR¹⁰R¹¹OC(O)arilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oarilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^2-3OC(O)alquilo C^{1 -4}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)Oalquilo C^{1 -4}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(CH²)^{1 -3}OC(O) alquilo C^{1 -4}, y

R⁷se selecciona del grupo que consiste de -OH, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, amino y -N(OR⁸)R⁹; cada R⁸y R⁹se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3.7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

R¹²se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^{1 -6})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-1ü)alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, sulfhidrilo, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^1-3R^c, -NR^fS(O)²NR^fOR^d, y -(CH²)^p-Y⁶-(CH²)^qK;

R¹⁵es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

Y²se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR⁹-;

Y³se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH y -NHR⁹;

K se selecciona del grupo que consiste de C-amido; N-amido; S-sulfonamido; N-sulfonamido; -NR^fC(O)NR^fR^g; -NR^fS(O)²NR^fR^g; -C(=NR^e)R^c; -C(=NR^e)NR^fR^g; -NR^fCR^c(=NR^e); -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g; alquilo C^1.4opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido y N-amido; arilo C^6-10opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido, y N-amido; heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido y N-amido; y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^{1 -4}, alcoxi C^{1 -4}, amino, halógeno, C-amido, y N-amido;

cada p y q es independientemente 0 o 1.

Se divulgan compuestos que tienen la estructura de Fórmula III o IV, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde

(a) cada uno de R²y R³se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^⁶opcionalmente sustituido, haloalcoxi C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (alcoxi C ^{i -6})alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alquenilo C^{2- io}opcionalmente sustituido, alquinilo C^{2- io}opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-i0 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- io}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-i0 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^3-7)alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 5-i0 miembros)alquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alquilo C^{i - 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alcoxi C^{i _6}, (heteroarilo de 5-io miembros)alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^o-3SR^c, -C(O)(CH²)^{i - 3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g,-S(O)(CH²)^{i -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d, o R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de C³⁷carbociclilo, heterociclilo de 3-io miembros, arilo C^{6- io}, y heteroarilo de 5-io miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵;

m es un número entero deo o i; y

cada R^ay R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^{i -6}opcionalmente sustituido, haloalcoxi C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (alcoxi C ⁱ^alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alquenilo C^{2 - io}opcionalmente sustituido, alquinilo C^{2 - io}opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-io miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- io}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-io miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^3-7)alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-io miembros)alquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alquilo Cⁱ^opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alcoxi C^{i -6}, (heteroarilo de 5-io miembros)alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, -SR^c, -C(O)(CH²)^o-3SR^c, -C(O)(CH²)^{i - 3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g,-NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g,-S(O)(CH²) ^{i - 3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d, o R^ay R^bjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos espiro seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^3-7y heterociclilo de 3-io miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵; o

(b) m es i;

R^ay R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^3-7y heterociclilo de 3-io miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵; y

cada R²y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^{i -6}opcionalmente sustituido, haloalcoxi C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (alcoxi C ⁱ^alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alquenilo C^{2 - io}opcionalmente sustituido, alquinilo C^{2 - io}opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-io miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- io}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-io miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^3-7)alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de3-io miembros)alquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{^ io})alcoxi C^{i -6}, (heteroarilo de 5-io miembros)alquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^o-3SR^c, -C(O)(CH²)^{i - 3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g,-NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g,-S(O)(CH²)^{i -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

R ⁵es -Y⁵-(CH²)^rG;

t es un número entero de oo i;

G se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^{i -6}opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^{i -6}opcionalmente sustituido, (alcoxi Cⁱ^alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alquenilo C^{2- io}opcionalmente sustituido, alquinilo C^{2- io}opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-io miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- io}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-io miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3- 7})alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-io miembros)alquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- io})alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{^ io})alcoxi C^{i -6}, (heteroarilo de 5-io miembros)alquilo C ^{i -6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^o-3SR^c, -C(O)(CH²)^{i - 3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{i - 3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

A es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de C^3-7carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más R¹²; R⁶se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, OH, -C(O)OR, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, amino, -N(OR⁸)R⁹, alquiltiol C^1-6opcionalmente sustituido, C-amido, S-sulfonamido, CN, sulfinilo, sulfonilo y un isóstero de ácido carboxílico;

R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)carbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR¹⁰R¹¹OC(O)alcoxialquilo C^2-8, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Ocarbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(heterociclilo de 3 a 7 miembros), -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalcoxialquilo C^2-8, -CR¹⁰R¹¹OC(O)arilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oarilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^2-3OC(O)alquilo C^1.4, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)Oalquilo C^1.4, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(CH²)^{1 -3}OC(O) alquilo C^1.4, y

R¹²se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, alquiltiol C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^{1 -6})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, sulfhidrilo, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, -NR^fS(O)²NR^fOR^d, y -(CH²)^p-Y⁶-(CH²)^qK;

R¹⁵es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

Y²se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR⁹-;

Y³se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH y -NHR⁹;

Y⁴se selecciona del grupo que consiste de -OH, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, amino, y -N(OR⁸)R⁹;

Y⁵se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -O-, -CR^fR^g- y -NR^g-, o Y⁵está ausente;

cada p y qes independientemente 0 o 1.

Se divulgan compuestos quetienen la estructura de la Fórmula V, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

en donde

Y¹es N o CR⁴;

m es un número entero de0 o 1;

r es un número entero de 0 o 1;

cada uno de R¹, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^⁶opcionalmente sustituido, haloalquilo C^⁶opcionalmente sustituido, alcoxi C^⁶opcionalmente sustituido, haloalcoxi C ^ opcionalmente sustituido, (alcoxi C^alquilo C ^ opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- 10}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3- 7})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 10})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alcoxi C^1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^{0- 3}SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d,-NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²N R R -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e),-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^1-3R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d; o

cada uno de R¹, R², R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^{^ 6}opcionalmente sustituido, haloalcoxi C ^ opcionalmente sustituido, (alcoxi C^alquilo C ^ opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- 10}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3- 7})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 10})alcoxi C^{^ 6}, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d,-NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e),-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^1-3R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d; o

cada uno de R³, R⁴, R^a, y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, haloalquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, alcoxi C^{^ 6}opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-6)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^{6- 10}opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3- 7})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 10})alquilo C^{^ 6}opcionalmente sustituido, (arilo C^{6- 10})alcoxi C^{1- 6}, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^{1 -6}opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d,-NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e),-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d; o

cada uno de R¹, R², R³y R⁴se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d,-NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e),-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d; o

(e) R^ay R⁴junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de C^3-7carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, y

cada uno de R¹, R², R³y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^{1 -6})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d,-NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e),-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

R⁵es -Y⁵-(CH²)^t-G;

t es un número entero de 0 o 1;

G se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1.6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-1ü)alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^1-3R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

R⁶se selecciona del grupo que consiste de -(CH²)nC(O)OR opcionalmente sustituido y un isóstero de ácido carboxílico;

R¹⁵es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

Y²se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR⁹-;

Y⁵se selecciona del grupo que consiste de -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -O-, -CR^fR^g- y -NR^g-, o Y⁵está ausente; cada R^c, R^d, R^e, R^fy R^gse seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; y

cada R^hy Rⁱse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, amino, C-amido, N-amido, alquilo C^1-4opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido; o R^hy Rⁱjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos espirocíclico seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵.

Se divulgan compuestos que tienen la estructura de Fórmula VI, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde r es un número entero de0 o 1;

(a) cada uno de R²y R³se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^3-7)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alcoxi C^{1 -6}, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, - C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, - S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d, o R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^3-7y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵;

m es un número entero de 0 o 1;

cada R^ay R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^3-7)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alcoxi C^{1 -6}, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, - C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, - S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d, o R^ay R^bjunto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵; o

(b) m es 1;

R^ay R ³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵; y

cada R²y R^bse selecciona independientemente del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^{i -6}opcionalmente sustituido, (alcoxi C^{i -6})alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^{6 -10})alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, - C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, - S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

R⁵es -Y⁵-(CH²)^t-G;

t es un número entero de 0 o 1;

G se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, haloalquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, haloalcoxi C^1.6opcionalmente sustituido, (alcoxi C^1-@)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-10opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-10opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, (carbociclilo C^{3 -7})alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (heterociclilo de 3-10 miembros)alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-10)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, (arilo C^6-1ü)alcoxi C^1.6, (heteroarilo de 5-10 miembros)alquilo C^1.6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, O-carboxi, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^{1 -3}R^d, -NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), -NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d;

cada R¹³y R¹⁴se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3.7opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

R¹⁵es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

Y²se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S- y -NR⁹-;

Algunas realizaciones adicionales descritas en la presente se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender además un medicamento adicional.

Algunas realizaciones adicionales descritas en la presente se refieren a un compuesto de la invención para su uso en métodos de tratamiento de una infección bacteriana que comprende administrar un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto con necesidad de ello. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto un medicamento adicional, por ejemplo, el medicamento adicional puede seleccionarse de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES

Compuestos de Fórmula I o II

La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que contienen una fracción de ácido borónico que actúan como agentes antimicrobianos y/o como potenciadores de agentes antimicrobianos. Se divulgan compuestos que incluyen compuestos que tienen las estructuras de Fórmula I o II como se ha divulgado anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I o II, R se selecciona de H, alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C ^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)arilo C ^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oarilo C^6-10y

Los compuestos de Fórmula I o II también están representados por la estructura de Fórmula Ia o IIa, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Los compuestos de Fórmula Ia o IIa también están representados por la estructura de Fórmula Ib o IIb, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde cada J, L, M se selecciona independientemente de CR12 o N (nitrógeno).

Cuando m es 0, los compuestos de Fórmula Ib o IIb también están representados por la estructura de Fórmula Ic o Me, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula Ic o IIc están en varias formas estereoisoméricas, incluyendo las representadas por la estructura de Fórmula Ic-1, Ic-2, IIc-1 o IIc-2, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En algunas realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula I, la, Ib, Ic, II, IIa, IIb o IIc, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C ^{3 -7}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En algunas de tales realizaciones, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En algunas realizaciones adicionales, en las que R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman ciclopropilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1 heptenilo, tetrahidrofuranilo, o dihidrofuranilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵En algunas realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula Ic o IIc también está representado por la estructura de Fórmula Id o IId, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en donde la fracción ciclopropilo

está opcionalmente sustituida con uno o más R5. En una realización,

está sustituida con un R5. En otra realización,

está sustituida con dos R5.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula Id o IId están en variass formas estereoisoméricas, incluyendo las representadas por la estructura de Fórmula Id-1, Id-2, IId-1 o IId-2, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En algunas realizaciones, R¹es hidrógeno. En otra realización, R¹es un alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, por ejemplo, hidroxialquilo C^{1 -6}.

En algunas realizaciones, R⁴es hidrógeno.

En algunas otras realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula I, la, Ib, Ic, II, IIa, IIb o IIc, R³y R⁴junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o un sistema de anillos espiro seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵En algunas de tales realizaciones, R³y R⁴junto con los átomos a los que están unidos forman carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido con uno o más R⁵En una realización, R³y R⁴junto con los átomos a los que están unidos forman ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En algunas otras realizaciones, R³y R⁴junto con los átomos a los que están unidos forman heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R⁵, por ejemplo, heterociclilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre. En algunas de tales realizaciones, R¹es hidrógeno. En algunas de tales realizaciones de la divulgación, R²es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R⁶es -C(O)OR. En algunas de tales realizaciones, R es H o alquilo C^{1 -9}. En algunas otras realizaciones, R es -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)carbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(heterociclilo de 3 a 7 miembros), o -CR¹⁰R¹¹OC(O)alcoxialquilo C^2-8. En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo de 3 a 7 miembros es

,o

En algunas realizaciones adicionales, R es -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C ^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Ocarbociclilo C ^3.7, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O (heterociclilo de 3 a 7 miembros), o -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalcoxialquilo C^2-8. En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo de 3 a 7 miembros es

En algunas realizaciones adicionales más, R es CR¹⁰R¹¹C(O)NR¹³R¹⁴. En algunas de tales realizaciones, cada uno de R¹³y R¹⁴es independientemente H o alquilo C^{1 -6}. En algunas realizaciones adicionales más, R es -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^2-3OC(O)alquilo C^{1 -4}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(CH²)^{1 -3}OC(O)alquilo C^1.4, o -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{i - 3}C(O)Oalquilo C^1.4. En algunas realizaciones, cada R¹⁰y R¹¹es independientemente hidrógeno o alquilo C^{1 -6}.

En algunas realizaciones, R⁷es -OH.

En algunas realizaciones, Y²es -O-.

En algunas realizaciones, Y³es -OH. En algunas realizaciones, Y⁴es -OH.

En algunas realizaciones, Y⁵está ausente y t es 0, y R⁵se selecciona del grupo que consiste de amino, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, acilo, C-carboxi, C-amido, N -amido, N-sulfonamido, -SR^c, -C(O)(CH²)^0-3SR^c, -C(O)(CH²)^1-3R^d, - NR^fC(O)NR^fR^g, -NR^fS(O)²NR^fR^g, -C(=NR^e)R^c, -C(=NR^e)NR^fR^g, -NR^fCR^c(=NR^e), - NR^fC(=NR^e)NR^fR^g, -S(O)(CH²)^{1 -3}R^c, y -NR^fS(O)²NR^fOR^d. En una realización, R⁵es halógeno.

En algunas realizaciones, cada J, L y M es CR¹². En algunas de tales realizaciones, R¹²es hidrógeno, halógeno, alcoxi C^{1 -6}, o haloalcoxi C^{1 -6}. En algunas otras realizaciones, por lo menos uno de J, L y M es N (nitrógeno). En una de tales realizaciones, M es nitrógeno.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consiste de

de la Tabla 1, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto es

, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de sales de metales alcalinos o sales de amonio. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de sodio con las estructuras seleccionadas del grupo que consiste de:

En una realización de la divulgación, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de sodio con la estructura seleccionada de:

Compuestos de Fórmula III o IV

Se proporcionan compuestos que contienen una fracción de ácido borónico que actúan como agentes antimicrobianos y/o como potenciadores de agentes antimicrobianos. Estos compuestos incluyen compuestos que tienen las estructuras de Fórmula III o IV como se ha divulgado anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una divulgación de los compuestos de Fórmula III o IV, R se selecciona de H, alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C^{1 -9}, -CR¹R¹¹OC(O)arilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oarilo C^{6 -10}y

En una divulgación, los compuestos de Fórmula III o IV también están representados por la estructura de Fórmula IIIa o IVa, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En una divulgación, m es 0 y los compuestos de Fórmula IIIa o IVa también están representados por la estructura de Fórmula IIIb o IVb, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En una divulgación de los compuestos de Fórmula III, IIIa, IIIb, IV, IVa o IVb como se describe en la presente, R²se selecciona de H, halógeno o alquilo C^1-6.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb o como se describe en la presente, R³es hidrógeno.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula III, IIIa, IIIb, IV, IVa o IVb como se describe en la presente, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o un sistema de anillos fusionados seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En algunas de tales realizaciones, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En una realización, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más R⁵.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula III, IIIa, IIIb, IV, IVa, o IVb como se describe en la presente, R⁶es -C(O)OR. En algunas de tales realizaciones, R es H o alquilo C^1-9. En algunas otras realizaciones, R es -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)carbociclilo C^{3 -7}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)( heterociclilo de 3 a 7 miembros), o -CR¹⁰R¹¹OC(O)alcoxialquilo C^{2 -8}. En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo de 3 a 7 miembros es

,o

En algunas realizaciones adicionales, R es -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Ocarbociclilo C ^{3 -7}, -CR10R11OC(O)O(heterociclilo de 3 a 7 miembros), o -CR10R11OC(O)Oalcoxialquilo C²-⁸. En algunas de tales realizaciones, el heterociclilo de 3 a 7 miembros es

En aún algunas realizaciones adicionales, R es CR¹⁰R¹¹C(O)NR¹³R¹⁴En algunas de tales realizaciones, cada uno de R¹³y R¹⁴es independientemente H o alquilo C^{1 -6}. En algunas realizaciones adicionales más, R es -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)NR¹³R¹⁴, -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^2-3OC(O)alquilo C^{1 -4}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)(CH²)^{1 -3}OC(O)alquilo C^{1 -4}, o -CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH²)^{1 -3}C(O)Oalquilo C^{1 -4}. En algunas realizaciones, cada R¹⁰y R¹¹es independientemente hidrógeno o alquilo C^{1 -6}.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb o como se describe en la presente, R⁷es -OH.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula III, IIIa, IIIb o como se describe en la presente, Y²es -O-. En una divulgación de los compuestos de Fórmula IV, IVa, IVb o como se describe en la presente, Y³es -OH. En algunas realizaciones, Y⁴es -OH.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula IIIa, IIIb, IVa o IVb como se describe en la presente, cada J, L y M es CR¹²En algunas de tales realizaciones, R¹²se selecciona de hidrógeno, halógeno o alcoxi C^{1 -6}. En algunas otras realizaciones, por lo menos uno de J, L y M es N (nitrógeno). En una realización, M es N.

En una divulgación, los compuestos de Fórmula III o IV se seleccionan del grupo que consiste de

de la Tabla 1, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de sales de metales alcalinos o sales de amonio. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de sodio.

Compuestos de Fórmula V

Se proporcionan compuestos que contienen una fracción de ácido borónico que actúan como agentes antimicrobianos y/o como potenciadores de agentes antimicrobianos. Se divulgan compuestos que incluyen compuestos que tienen las estructuras de Fórmula V como se ha divulgado anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula V, R se selecciona de H, alquilo C^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oalquilo C^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)arilo C^{6 -10}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)Oarilo CM ⁰y

En una divulgación, los compuestos de Fórmula V también están representados por la estructura de Fórmula Va, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En una divulgación, m es 1 y los compuestos de Fórmula Va también están representados por la estructura de Fórmula Vb, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En una divulgación de los compuestos de la Fórmula V, Va o Vb, tanto R^acomo R^bson H.

En una divulgación de los compuestos de la Fórmula V, Va o Vb como se describe en la presente, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo o un sistema de anillos fusionado seleccionado del grupo que consiste de carbociclilo C^{3 -7}, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C^{6- 10}, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En algunas de tales realizaciones, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido con uno o más R⁵. En una realización, R²y R³junto con los átomos a los que están unidos forman ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o más R⁵.

En una divulgación de los compuestos de la Fórmula V, Va o Vb como se describe en la presente, r es 1, y tanto R^hcomo Rⁱson H.

En una divulgación de los compuestos de la Fórmula V, Va o Vb como se describe en la presente, R⁶es -(CH²)nC(O)OR y n es 0. En algunas de tales realizaciones de la divulgación, el compuesto también está representado por la estructura de la Fórmula Vc o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde la fracción ciclopropilo

está opcionalmente sustituida con uno o más R5 En un ejemplo,

está sustituido con un R5 y el compuesto también está representado por la estructura de Fórmula Vd:

En una divulgación, los compuestos de Fórmula Vc se encuentran en varias formas estereoisoméricas, incluyendo las representadas por la estructura de Fórmula Vc-1 o Vc-2, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En una divulgación de los compuestos de Fórmula V, Va, Vb o Vc como se describe en la presente, R7 es -OH.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula V, Va, Vb o Vc como se describe en la presente, Y2 es -O-.

Compuestos de Fórmula VI

Se divulgan compuestos que contienen una fracción de ácido borónico que actúan como agentes antimicrobianos y/o como potenciadores de agentes antimicrobianos. Varias realizaciones de esta divulgación incluyen compuestos que tienen las estructuras de Fórmula VI como se ha descrito anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones de la divulgación de los compuestos de Fórmula VI, R se selecciona de H, alquilo Cm -CR10R11OC(O)alquilo C^1.9, -CR10R11OC(O)Oalquilo C^1.9, -CR10R11OC(O)arilo C^{6 -10}, -CR10R11OC(O)Oarilo CM ⁰y

En una divulgación, mes 1 y los compuestos de Fórmula VI también están representados por la estructura de Fórmula VIa, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

En una divulgación de los compuestos de Fórmula VI o VIa, tanto Ra como Rb son H.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula VI o VIa, r es 1, y tanto Rh como Ri son H.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula VI o VIa como se describe en la presente, R6 es -(CH²)nC(O)OR y n es 0. En alguna de tales realizaciones de la divulgación, el compuesto también está representado por la estructura de Fórmula VIb o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

En una divulgación de los compuestos de Fórmula VI, VIa, VIb o como se describe en la presente, R7 es -OH.

En una divulgación de los compuestos de Fórmula VI, VIa, VIb o como se describe en la presente, Y2 es -O-

Los compuestos ejemplares divulgados en la presente se ilustran en la Tabla 1 a continuación.

continuación

continuación

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de sales de metales alcalinos o sales de amonio. En una realización, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de sodio, incluyendo las sales de disodio.

Cuando los compuestos divulgados en la presente tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros y diastereómeros individuales o como mezclas de tales isómeros, incluyendo racematos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de los compuestos divulgados en la presente. Además, los compuestos divulgados en la presente pueden existir en una o más formas cristalinas o amorfas. A menos que se indique lo contrario, todas estas formas están incluidas en el alcance de los compuestos divulgados en la presente, incluyendo las formas polimórficas. Además, algunos de los compuestos divulgados en la presente pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. A menos que se indique lo contrario, tales solvatos están incluidos en el alcance de los compuestos divulgados en la presente

El experto en la técnica reconocerá que algunas estructuras descritas en la presente pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden estar representados bastante bien por otras estructuras químicas, incluso cuando cinéticamente; el experto reconoce que tales estructuras pueden representar solo una parte muy pequeña de una muestra de tal compuesto o compuestos. Tales compuestos se consideran dentro del alcance de las estructuras representadas, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no se representan en la presente.

En algunas realizaciones, debido al fácil intercambio de ésteres de boro, los compuestos descritos en la presente pueden convertirse o existir en equilibrio con formas alternativas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden existir en combinación con una o más de estas formas. Por ejemplo, como se muestra a continuación, los compuestos divulgados en la presente pueden existir en monoésteres de boronato cíclicos con la estructura de las Fórmulas I, la, Ib, Ic e Id o en forma acíclica como ácidos borónicos con la estructura de las Fórmulas II, IIa, IIb, IIc, IId o pueden existir como una mezcla de las dos formas dependiendo del medio. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en la presente pueden existir en forma cíclica como monoésteres de boronato cíclicos con la estructura de las Fórmulas III, IIIa y IIIb o en forma acíclica como ácidos borónicos con la estructura de las Fórmulas IV, IVa y IVb, o pueden existir como una mezcla de las dos formas dependiendo del medio. A continuación se muestra una ecuación de equilibrio ejemplar entre los monoésteres de boronato cíclicos y los ácidos borónicos de forma acíclica:

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden existir en forma dimérica cíclica, forma trimérica o forma tetramérica. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula II puede existir en forma dimérica (II-A), forma trimérica (II-B) o forma tetramérica (II-C):

Definiciones

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en la presente, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario. Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopía de masas, NMR, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. El uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluyendo", así como otrasformas, como "incluir", "incluye” e “incluido” no es limitativo. Como se usa en la memoria descriptiva, ya sea en una frase transicional o en el cuerpo de una reivindicación debe interpretarse que “comprende” y “comprendiendo” tienen un significado abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos de las frases "tener por lo menos" o "incluir por lo menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "comprendiendo" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos enumerados, pero puede incluir pasos adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "comprendiendo" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye por lo menos las características o componentes enumerados, pero también puede incluir características o componentes adicionales.

Los títulos de las secciones que se usan en la presente son solo con propósitos organizativos y no deben interpretarse como limitativos de la materia descrita.

Como se usa en la presente, las abreviaturas orgánicas comunes se definen de la siguiente manera:

Ac acetilo

ac. Acuoso

Bn Bencilo

Bz Benzoilo

BOC o Bocterc-butoxicarbonilo

° C Temperatura en grados centígrados

DCM diclorometano

DMF N,N-dimetilformamida

EA acetato de etilo

ESVL p-lactamasa de espectro extendido

Et Etilo

g gramo(s)

h o hr Hora(s)

HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

iPr isopropilo

m o min Minuto(s)

MECN Acetonitrilo

ml Mililitro(s)

NMR Resonancia magnética nuclear

PE Éter de petróleo

PG Grupo protector

Ph fenilo

rt Temperatura ambiente

TBDMSC1 cloruro de terc-butildimetilsililo

TBS terc-butildimetilsililo

Terc, t terciario

TFA Ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC Cromatografía de capa fina

|jl Microlitro(s)

Como se usa en la presente, "C^aa C^b" o "C^a-b" en el que "a" y "b" son números enteros se refieren al número de átomos de carbono en el grupo especificado. Es decir, el grupo puede contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Así, por ejemplo, un grupo "alquilo Cⁱa C⁴" o "alquilo C^1-4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH³-, CH³CH²-, CH³CH²CH²-, (CH³)²CH-, CH³CH²CH²CH²-, CH³CH²CH(CH³)- y (CH³)³C-.

El término "halógeno" o "halo", como se usa en la presente, significa cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose el flúor y el cloro.

Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que está completamente saturada (es decir, que no contiene enlaces dobles o triples). El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consisitir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede designarse como "alquilo CWo designaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo C^1-4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.

Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR en donde R es un alquilo como se ha definido anteriormente, como "alcoxi C^1-9", que incluye pero no se limita a, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, y similares.

Como se usa en la presente, "alquiltio" se refiere a la fórmula -SR en la que R es un alquilo como se ha definido anteriormente, como "alquiltio C^1-9" y similares, incluyendo pero no limitado a, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, 1-metiletilmercapto (isopropilmercapto), n-butilmercapto, iso-butilmercapto, sec-butilmercapto, tercbutilmercapto y similares.

Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede designarse como "alquenilo C^2-4" o denominaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquenilo C^2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenilo, es decir, la cadena de alquenilo se selecciona del grupo que consiste de etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, buten1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, buten-4-ilo, 1-metil-propen-1-ilo, 2-metil-propen-1-ilo, 1 -etil-eten-1-ilo, 2-metil-propen-3-ilo, buta-1,3-dienilo, buta-1,2-dienilo y buta-1,2-dien-4-ilo. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo, y similares.

Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces triples. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquinilo también puede ser un alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede designarse como "alquinilo C^2-4" o designaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquinilo C^2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquinilo, es decir, la cadena de alquinilo se selecciona del grupo que consiste de etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-3-ilo, butin-4-ilo y 2-butinilo Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo, y similares.

Como se usa en la presente, "heteroalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento distinto al carbono, incluyendo pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno y azufre, en la estructura principal de la cadena. El grupo heteroalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroalquilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo heteroalquilo también puede ser un heteroalquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo también podría ser un heteroalquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo heteroalquilo puede designarse como "heteroalquilo C^1-4" o designaciones similares. El grupo heteroalquilo puede contener uno o más heteroátomos. A modo de ejemplo solamente, "heteroalquilo C^{1 -4}” indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de heteroalquilo y adicionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal de la cadena.

Como se usa en la presente, "alquileno" significa un grupo químico di-radical completamente saturado de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno que está unido al resto de la molécula mediante dos puntos de unión (es decir, un alcanodiilo). El grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término alquileno donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquileno también puede ser un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 9 átomos de carbono. El grupo alquileno también podría ser un alquileno inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquileno puede designarse como "alquileno C^1-4" o designaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquileno C^1-4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquileno, es decir, la cadena de alquileno se selecciona del grupo que consiste de metileno, etileno, etan-1,1-diilo, propileno, propan-1,1 -diilo, propan-2,2-diilo, 1-metiletileno, butileno, butan-1,1 -diilo, butan-2,2-diilo, 2-metil-propan-1,1-diilo, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno y 1 -etiletileno.

Como se usa en la presente, "alquenileno" significa un grupo químico di-radical de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono que está unido al resto de la molécula mediante dos puntos de unión. El grupo alquenileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término alquenileno donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo alquenileno también puede ser un alquenileno de tamaño medio que tiene de 2 a 9 átomos de carbono. El grupo alquenileno también podría ser un alquenileno inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenileno puede designarse como "alquenileno C^2-4" o denominaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquenileno C^2-4" indica que hay de dos a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquenileno, es decir, la cadena de alquenileno se selecciona del grupo que consiste de etenileno, eten-1,1-diilo, propenileno, propen-1,1-diilo, prop-2-en-1,1 -diilo, 1-metil-etenileno, but-1-enileno, but-2-enileno, but-1,3-dienileno, buten-1,1 -diilo, but-1,3-dien-1,1-diilo, but-2-en-1,1 -diilo, but-3-en-1,1-diilo, 1 -metil-prop-2-en-1,1 -diilo, 2- metil-prop-2 en-1,1 -diilo, 1-etil-etenileno, 1,2-dimetil-etenileno, 1-metil-propenileno, 2-metil-propenileno, 3-metil-propenileno, 2-metil- propen-¹,¹-diilo y ²,²-dimetil-eten-^{1 , 1}-diilo.

El término "aromático" se refiere a un anillo o sistema de anillos que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye grupos tanto aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, fenilo) como aromáticos heterocíclicos (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares de átomos adyacentes) siempre que todo el sistema de anillos sea aromático.

Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático (es decir, dos o más anillos fusionados que comparten dos átomos de carbono adyacentes) que contiene sólo carbono en la estructura principal del anillo. Cuando el arilo es un sistema de anillos, todos los anillos del sistema son aromáticos. El grupo arilo puede tener de ⁶a 18 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "arilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. En algunas realizaciones, el grupo arilo tiene de ⁶a ¹⁰átomos de carbono. El grupo arilo puede designarse como "arilo C^{6 - 10}", "arilo C⁶o C¹⁰", o designaciones similares. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, azulenilo y antracenilo.

Como se usa en la presente, "ariloxi" y "ariltio" se refiere a RO- y RS-, en los que R es un arilo como se ha definido anteriormente, como" ariloxi C^6-10" o "ariltio C^6-10" y similares, incluyendo pero no limitado a feniloxi.

Un "aralquilo" o "arilalquilo" es un grupo arilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, como "aralquilo C^{7 -14}" y similares, incluyendo pero no limitado a, bencilo, ²-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo alquileno C^{1 -4}).

Como se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático (es decir, dos o más anillos fusionados que comparten dos átomos adyacentes) que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento diferente al carbono, incluyendo pero no limitado a nitrógeno, oxígeno y azufre, en la estructura principal del anillo. Cuando el heteroarilo es un sistema de anillos, cada anillo en el sistema es aromático. El grupo heteroarilo puede tener 5-18 miembros en el anillo (es decir, el número de átomos que componen la estructura del anillo, incluyendo los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroarilo" donde no se designa un intervalo numérico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros de anillo o de 5 a 7 miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede designarse como "heteroarilo de 5-7 miembros", "heteroarilo de 5-10 miembros”, o designaciones similares. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, ftalazinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinlinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoindolilo y benzotienilo.

Un "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" es un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, furilmetilo, tieniletilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo e imidazolilalquilo. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior (es decir, un grupo alquileno C^{1 -4}).

Como se usa en la presente, "carbociclilo" significa un anillo o sistema de anillos cíclico no aromático que contiene solo átomos de carbono en la estructura principal del sistema de anillos. Cuando el carbociclilo es un sistema de anillos, pueden unirse dos o más anillos de forma fusionada, con puentes o espiro-conectados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que por lo menos un anillo en un sistema de anillos no sea aromático. Por tanto, los carbociclilos incluyen cicloalquilos, cicloalquenilos y cicloalquinilos. El grupo carbociclilo puede tener de 3 a 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "carbociclilo" donde no se designa ningún intervalo numérico. El grupo carbociclilo también puede ser un carbociclilo de tamaño medio que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. El grupo carbociclilo también podría ser un carbociclilo que tiene de 3 a ⁶átomos de carbono. El grupo carbociclilo puede designarse como “carbociclilo C^3-6" o designaciones similares. Ejemplos de anillos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,3-dihidro-indeno, biciclo[2.2.2]octanilo, adamantilo y espiro[4.4]nonanilo.

Un "(carbociclil)alquilo" es un grupo carbociclilo conectado, como sustituyente, a través de un grupo alquileno, como "(carbociclil)alquilo C^4-10" y similares, que incluyen pero no se limitan a ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutiletilo, ciclopropilisopropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo y similares. En algunos casos, el grupo alquileno es un grupo alquileno inferior.

Como se usa en la presente, "cicloalquilo" significa un anillo o sistema de anillos carbociclilo completamente saturado. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en la presente, “cicloalquenilo” significa un anillo o sistema de anillos de carbociclilo que tiene por lo menos un enlace doble, en donde ningún anillo en el sistema de anillos es aromático. Un ejemplo es el ciclohexenilo.

C o m o s e u s a e n la p r e s e n t e , " h e t e r o c id i lo " s i g n i f i c a u n a n i l l o o s i s t e m a d e a n i l l o s c í c l i c o n o a r o m á t ic o q u e c o n t ie n e p o r lo m e n o s u n h e t e r o á t o m o e n la e s t r u c t u r a p r in c ip a l d e l a n i l l o . L o s h e t e r o c ic l i l o s p u e d e n u n i r s e e n t r e s í d e m a n e r a f u s i o n a d a , c o n p u e n t e s o e s p i r o - c o n e c t a d a . L o s h e t e r o c ic l i l o s p u e d e n t e n e r c u a l q u i e r g r a d o d e s a t u r a c i ó n s i e m p r e q u e p o r lo m e n o s u n a n i l l o d e l s i s t e m a d e a n i l l o s n o s e a a r o m á t ic o . E l h e t e r o á t o m o o lo s h e t e r o á t o m o s p u e d e n e s t a r p r e s e n t e e n u n a n i l l o o a r o m á t ic o o n o a r o m á t ic o e n e l s i s t e m a d e a n i l l o s . E l g r u p o h e t e r o c ic l i lo p u e d e t e n e r d e 3 a 20 m ie m b r o s d e l a n i l l o ( e s d e c ir , e l n ú m e r o d e á t o m o s q u e c o m p o n e n la c a d e n a p r in c ip a l d e l a n i l l o , in c l u y e n d o lo s á t o m o s d e c a r b o n o y lo s h e t e r o á t o m o s ) , a u n q u e la p r e s e n t e d e f in i c ió n t a m b ié n c u b r e la a p a r i c i ó n d e l t é r m i n o " h e t e r o c ic l i l o " d o n d e n o s e d e s i g n a n in g ú n in t e r v a lo n u m é r ic o . E l g r u p o h e t e r o c ic l i lo t a m b ié n p u e d e s e r u n h e t e r o c ic l i lo d e t a m a ñ o m e d io q u e t ie n e d e 3 a 10 m ie m b r o s d e l a n i l l o . E l g r u p o h e t e r o c ic l i lo t a m b ié n p o d r ía s e r u n h e t e r o c ic l i lo q u e t ie n e d e 3 a 6 m ie m b r o s e n e l a n i l l o . E l g r u p o h e t e r o c ic l i lo p u e d e d e s i g n a r s e c o m o " h e t e r o c ic l i l o d e 3 - 6 m ie m b r o s " o d e s i g n a c i o n e s s i m i l a r e s . E n lo s h e t e r o c ic l i l o s m o n o c í c l i c o s d e s e i s m ie m b r o s p r e f e r id o s , e l h e t e r o á t o m o o lo s h e t e r o á t o m o s s e s e l e c c i o n a n d e u n o a t r e s d e O , N o S , y e n lo s h e t e r o c ic l i l o s m o n o c í c l i c o s d e c i n c o m i e m b r o s p r e f e r id o s , e l h e t e r o á t o m o o lo s h e t e r o á t o m o s s e s e l e c c i o n a n d e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e O , N , o S . L o s e j e m p l o s d e a n i l l o s h e t e r o c ic l i lo i n c l u y e n , p e r o n o s e l im it a n a , a z e p in i l o , a c r id in i l o , c a r b a z o l i l o , c in o l in i l o , d io x o la n i l o , im i d a z o l in i lo , i m i d a z o l id in i l o , m o r f o l in i lo , o x ir a n i l o , o x e p a n i lo , t ie p a n i l o , p ip e r id in i l o , p ip e r a z in i l o , d io x o p i p e r o l id in i l o , p ir r o l id in i lo , p ir r o l id o n i lo , 4 - p ip e r id o n i l o , p ir a z o l i n i lo , p ir a z o l i d in i lo , 1 ,3 - d io x in i l o , 1 , 3 - d i o x a n i l o , 1 ,4 - d io x in i l o , 1 ,4 - d i o x a n i l o , 1 , 3 - o x a t ia n i l o , 1 ,4 - o x a t i in i l o , 1 ,4 - o x a t i a n i l o , 2 H -1 ,2 - o x a z i n i l o , t r io x a n i l o , h e x a h i d r o - 1 , 3 ,5 - t r ia z in i l o , 1 ,3 - d io x o l i lo , 1 , 3 - d i o x o l a n i l o , 1 ,3 - d it io l i l o , 1 , 3 - d i t i o la n i l o , i s o x a z o l i n i l o , i s o x a z o l id in i l o , o x a z o l in i lo , o x a z o l id in i lo , o x a z o l id in o n i l o , t ia z o l in i lo , t ia z o l id i n i lo , 1 ,3 - o x a t io l a n i l o , in d o l in i lo , is o i n d o l in i l o , t e t r a h id r o f u r a n i l o , t e t r a h id r o p ir a n i l o , t e t r a h id r o t io f e n i l o , t e t r a h id r o t io p ir a n i l o , t e t r a h i d r o - 1 ,4 -t ia z in i lo , t ia m o r f o l in i l o , d ih id r o b e n z o f u r a n i l o , b e n c i m i d a z o l i d i n i l o y t e t r a h id r o q u in o l in a .

U n " ( h e t e r o c ic l i l ) a l q u i lo " e s u n g r u p o h e t e r o c ic l i lo c o n e c t a d o , c o m o s u s t i t u y e n t e , m e d ia n t e u n g r u p o a lq u i l e n o . L o s e j e m p l o s i n c l u y e n , p e r o n o s e l im it a n a , im i d a z o l in i lm e t i l o e in d o l in i le t i lo .

C o m o s e u s a e n la p r e s e n t e , " a c i lo " s e r e f ie r e a - C ( = O ) R , d o n d e R s e s e l e c c i o n a d e h id r ó g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a ló g e n o , a l q u e n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a lq u i n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3.7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o s , c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e . L o s e j e m p l o s n o l i m it a t iv o s i n c l u y e n f o r m i lo , a c e t i lo , p r o p a n o í lo , b e n z o í l o y a c r i lo .

U n g r u p o " O - c a r b o x i" s e r e f ie r e a u n g r u p o " - O C ( = O ) R " e n e l q u e R s e s e l e c c i o n a d e h id r ó g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a ló g e n o , a l q u e n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a lq u i n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3.7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e .

U n g r u p o " C - c a r b o x i " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - C ( = O ) O R " e n e l q u e R s e s e l e c c i o n a d e h id r ó g e n o , h a ló g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u e n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u i n i lo C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e . U n e je m p l o n o l im it a t iv o i n c l u y e c a r b o x i l o ( e s d e c ir , - C ( = O ) O H ) .

U n g r u p o " c ia n o " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - C N " .

U n g r u p o " c ia n a t o " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - O C N " .

U n g r u p o " is o c ia n a t o " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - N C O " .

U n g r u p o " t io c ia n a t o " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - S C N " .

U n g r u p o " is o t io c ia n a t o " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - N C S " .

U n g r u p o " s u lf in i lo " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - S ( = O ) R " e n e l q u e R s e s e l e c c i o n a d e h id r ó g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u e n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a lq u i n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e .

U n g r u p o " s u lf o n i lo " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - S O 2 R " e n e l q u e R s e s e l e c c i o n a d e h id r ó g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u e n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a lq u i n i l o C 2 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c o m o s e d e f in e e n la p r e s e n t e .

U n g r u p o " S - s u l f o n a m i d o " s e r e f ie r e a u n g r u p o " - S O 2 N R a R b " e n e l q u e c a d a u n o d e R a y R b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e h id r ó g e n o , h a ló g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, como se define en la presente.

Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "-N(R^a)SO²R^b" en el que cada uno de R^ay R^bse selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembro opcionalmente sustituido s, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, como se define en la presente.

Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)NR^aR^b" en el que cada uno de R^ay R^bse selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembro opcionalmente sustituido s, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, como se define en la presente.

Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "-N(R^a)C(=O)R^b" en el que R^ay R^bse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alcoxi C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembro opcionalmente sustituido s, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, como se define en la presente.

Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)NR^aR^b" en el que R^ay <R^bse seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -7}, arilo C^{6 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.

Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "-N(R^a)OC(=O)R^b" en el que R^ay R^bse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -7}, arilo C^{6 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.

Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)NR^aR^b" en el que R^ay R^bse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -7}, arilo C^{6 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.

Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-N(R^a)OC(=S)R^b" en el que R^ay R^bse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -7}, arilo C^{6 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 5-10 miembros, como se define en la presente.

Un grupo "amino" se refiere a un grupo "-NR^aR^b" en el que cada uno de R^ay R^bse selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido, carbociclilo C^3-7opcionalmente sustituido, arilo C^6-10opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembro opcionalmente sustituido s, y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido como se define en la presente. Un ejemplo no limitativo incluye amino libre (es decir, -NH²).

Un grupo "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino conectado a través de un grupo alquileno.

Un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi conectado a través de un grupo alquileno, como un "alcoxialquilo C^2-8" y similares.

Como se usa en la presente, un grupo sustituido se deriva del grupo original no sustituido en el que ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. A menos que se indique lo contrario, cuando un grupo se considera que está "sustituido", se entiende que el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C¹-C⁶, alquenilo C¹-C⁶, alquinilo C¹-C⁶, heteroalquilo C¹-C⁶, carbociclilo C³-C⁷(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), carbociclilo C³-C⁷-alquilo C¹-C⁶(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), heterociclilo de 3-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), heterociclilo de 3-10 miembros-alquilo C¹-C⁶(opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶y haloalcoxi C¹-C⁶), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), arilo(C¹-C⁶)alquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), heteroarilo de 5-10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), heteroarilo de 5-10 miembros(C¹-C⁶)alquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, y haloalcoxi C¹-C⁶), halo, ciano, hidroxi, alcoxi C¹-C⁶, alcoxi C¹-C⁶(C¹-C⁶)alquilo (es decir, éter), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), halo(C¹-C⁶)alquilo (por ejemplo,-CF³), halo(C¹-C⁶)alcoxi (por ejemplo,-OCF³), alquiltio C¹-C⁶, ariltio, amino, amino(C¹-C⁶)alquilo, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, Ssulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (= O). Siempre que un grupo se describe como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores.

Debe entenderse que ciertas convenciones de denominación de radicales pueden incluir un mono-radical o un di-radical, dependiendo del contexto. Por ejemplo, cuando un sustituyente requiere dos puntos de unión al resto de la molécula, se entiende que el sustituyente es un di-radical. Por ejemplo, un sustituyente identificado como alquilo que requiere dos puntos de unión incluye di-radicales como -CH²-, -CH²CH²-, -CH²CH(CH³)CH²- y similares. Otras convenciones de denominación de radicales indican claramente que el radical es un di-radical como "alquileno" o "alquenileno".

Cuando se dice que dos grupos R forman un anillo (por ejemplo, un anillo de carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo) "junto con el átomo al que están unidos", se entiende que la unidad colectiva del átomo y los dos grupos R son el anillo enumerado. El anillo no está limitado de otra manera por la definición de cada grupo R cuando se toma individualmente. Por ejemplo, cuando está presente la siguiente subestructura:

y R¹y R²se definen como seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R¹y R²junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, significa que R¹y R²pueden seleccionarse de hidrógeno o alquilo, o alternativamente, la subestructura tiene estructura:

donde el anillo A es un anillo heteroarilo que contiene el nitrógeno representado.

De manera similar, cuando se dice que dos grupos R "adyacentes" forman un anillo "junto con el átomo al que están unidos", se entiende que la unidad colectiva de los átomos, los enlaces intermedios y los dos grupos R son el anillo mencionado. Por ejemplo, cuando está presente la siguiente subestructura:

y R¹y R²se definen como seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R¹y R²junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo o carbocililo, se entiende que R¹y R²pueden seleccionarse de hidrógeno o alquilo, o alternativamente, la subestructura tiene estructura:

donde A es un anillo de arilo o un carbocililo que contiene el enlace doble representado.

Siempre que un sustituyente se represente como un di-radical (es decir, tenga dos puntos de unión al resto de la molécula), debe entenderse que el sustituyente puede unirse en cualquier configuración direccional a menos que se indique lo contrario. Así, por ejemplo, un sustituyente representado como -AE- o

incluye el sustituyente que esté orientado de tal manera que A esté unido en el punto de unión más a la izquierda de la molécula, así como el caso en el que A esté unido en el punto de unión más a la derecha de la molécula.

Como se usa en la presente, "isósteros" de un grupo químico son otros grupos químicos que muestran propiedades iguales o similares. Por ejemplo, el tetrazol es un isóstero del ácido carboxílico porque imita las propiedades del ácido carboxílico, incluso aunque ambos tienen fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de los muchos posibles reemplazos isostéricos del ácido carboxílico. Otros isósteros de ácido carboxílico contemplados incluyen -SO³H, -SO²HNR, -PO²(R)²,-PO^a(R)², -CONHNHSO²R, -COHNSO²R, y -CONRCN, donde E se selecciona de hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, carbociclilo C^{3 -7}, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterociclilo de 3-10 miembros, como se define en la presente. Además, los isósteres de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH², O, S o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo está opcionalmente sustituido en uno o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitativos de isósteros carbocíclicos y heterocíclicos contemplados. Los átomos de dicha estructura de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con R como se ha definido anteriormente.

También se contempla que cuando se añaden sustituyentes químicos a un isóstero carboxílico, el compuesto conserva las propiedades de un isóstero carboxílico. Se contempla que cuando un isóstero carboxílico está opcionalmente sustituido con uno o más fracciones seleccionadas de R como se ha definido anteriormente, entonces la sustitución y la posición de la sustitución se selecciona de tal manera que no elimine las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto. De manera similar, también se contempla que la colocación de uno o más sustituyentes R sobre un isóstero de ácido carboxílico carbocíclico o heterocíclico no sea una sustitución en uno o más átomos que mantienen o son integrales a las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto, si dicho sustituyente o sustituyentes destruyesen las propiedades isostéricas del ácido carboxílico del compuesto.

También se contemplan otros isósteros de ácido carboxílico no ejemplificados específicamente en esta memoria descriptiva.

"Sujeto", como se usa en la presente, significa un humano o un mamífero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un pájaro, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.

El término "mamífero" se usa en su sentido biológico habitual. Por tanto, incluye específicamente, pero no se limita a, primates, incluyendo simios (chimpancés, simios, monos) y humanos, ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, roedores, ratas, ratones, conejillos de indias, o similar.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, pueden incluirse varios adyuvantes como los que se usan comúnmente en la técnica. Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, ⁸a Ed., Pergamon Press.

Un efecto terapéutico alivia, en cierta medida, uno o más de los síntomas de una enfermedad o afección e incluye curar una enfermedad o afección. "Curar" significa que se eliminan los síntomas de una enfermedad o afección; sin embargo, puede haber ciertos efectos a largo plazo o permanentes incluso después de que se haya obtenido una cura (como un daño tisular extenso).

"Tratar", "tratamiento" o "tratando", como se usa en la presente, se refiere a administrar un compuesto o composición farmacéutica a un sujeto con propósitos profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no presenta síntomas de una enfermedad o afección, pero que es susceptible o corre riesgo de otro modo de una enfermedad o afección particular, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrolle la enfermedad o afección. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar un tratamiento a un sujeto que ya padece una enfermedad o afección.

Cuando los compuestos divulgados en la presente tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros y diastereómeros individuales o como mezclas de tales isómeros, incluyendo racematos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se logra mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de los compuestos divulgados en la presente. Además, los compuestos divulgados en la presente pueden existir en una o más formas cristalinas o amorfas. A menos que se indique lo contrario, todas estas formas están incluidas en el alcance de los compuestos divulgados en la presente, incluyendo cualquier forma polimórfica. Además, algunos de los compuestos divulgados en la presente pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. A menos que se indique lo contrario, tales solvatos se incluyen en el alcance de los compuestos divulgados en la presente.

El experto en la técnica reconocerá que algunas estructuras descritas en la presente pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden estar representados bastante bien por otras estructuras químicas, incluso cinéticamente; el experto reconoce que tales estructuras pueden representar solamente una porción muy pequeña de una muestra de tal compuesto o compuestos. Tales compuestos se consideran dentro del alcance de las estructuras representadas, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no están representados en la presente.

Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico representado en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en la estructura de un compuesto, puede divulgarse explícitamente o entenderse que un átomo de hidrógeno está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo, pero no limitado a, hidrógeno^{- 1}(protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por tanto, la referencia en la presente a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles mediante administración oral mientras que el original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar la fracción activo. Procedimientos convencionales y la preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, pr ejemplo, en Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).

El término "éster de profármaco" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en la presente formados por la adición de cualquiera de varios grupos formadores de ésteres que se hidrolizan en condiciones fisiológicas. Los ejemplos de grupos éster de profármaco incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos conocidos en la técnica, incluyendo un grupo (5-R-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo. Otros ejemplos de grupos éster de profármaco pueden encontrarse en, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella, en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); y "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press: Nueva York, 14-21 (1987) (proporcionando ejemplos de ésteres útiles como profármacos para compuestos que contienen grupos carboxilo).

Los "metabolitos" de los compuestos divulgados en la presente incluyen especies activas que se producen tras la introducción de los compuestos en el medio biológico.

"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un solvente y un compuesto descrito en la presente, un metabolito o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo los hidratos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de un compuesto, que no son biológicamente o de otro modo indeseables para su uso en un producto farmacéutico. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, específicamente como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se describe en la WO 87/05297, Johnston et al., publicado el 11 de septiembre de 1987. Algunos ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en la presente tienen la estructura de Fórmula I’, Ia’, Ib1, Ic’, Id ’, II1, IIa’, IIb’, IIc’ o IId’:

donde cada uno de Z© y R puede seleccionarse independientemente de un catión de metal alcalino o un catión de amodio (NH⁴+).

Algunos otros ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente tienen la estructura de Fórmula NI1, IIIa1, IIIb’, IV1, IVa ’o IVb’:

donde cada uno de Z® y R puede seleccionarse independientemente de un catión de metal alcalino o un catión de amodio (NH⁴⁺).

Algunos otros ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente tienen la estructura de Fórmula V', Va', Vb' o Vc':

donde cada uno de Z® y R puede ser independientemente un catión de metal alcalino o un catión de amodio (NH⁴⁺). Métodos de preparación

Los compuestos divulgados en la presente pueden sintetizarse mediante los métodos que se describen a continuación o mediante la modificación de estos métodos. Las formas de modificar la metodología incluyen, entre otras, la temperatura, el solvente, los reactivos, etc., conocidos por los expertos en la técnica. En general, durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos divulgados en la presente, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); y P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.) Wiley, Nueva York (1999). Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Las transformaciones de química sintética útiles en la síntesis de compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, o L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Hijos, 1995.Las rutas mostradas y descritas en la presente son solo ilustrativas y no se pretende, ni debe interpretarse, que limitan el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas y diseñar rutas alternativas basadas en las divulgaciones de la presente; todas estas modificaciones y rutas alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones.

En los siguientes esquemas, los grupos protectores para átomos de oxígeno se seleccionan por su compatibilidad con los pasos sintéticos requeridos, así como la compatibilidad de los pasos de introducción y desprotección con los esquemas sintéticos generales (P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3° ed.) Wiley, Nueva York (1999)). El manejo de grupos protectores y/o esterodirectores específicos de los derivados del ácido borónico se describe en una revisión reciente de la química de los ácidos borónicos: D.G. Hall (Ed.), Boronic Acids. Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine, Wiley VCH (2005) y en revisiones anteriores: Matteson, D. S. (1988). Asymmetric synthesis with boronic esters. Accounts of Chemical Research, 21(8), 294-300, y Matteson, D. S. (1989). Tetrahedron, 45(7), 1859-1885). Los últimos artículos de revisión también describen la metodología para la inserción estereoselectiva de la funcionalidad halometina junto al boronato que se emplea en los esquemas sintéticos siguientes.

Además de la desprotección catalizada por ácido estándar, también pueden emplearse métodos especiales para la eliminación de grupos protectores de ácido borónico y/o grupos esterodirectores usando fluoruros (Yuen, A. K. L., & Hutton, C. A. (2005). Tetrahedron Letters, 46(46), 7899-7903) o la oxidación con peryodato (Coutts, S. J., et al. (1994). Tetrahedron Letters, 35(29), 5109-5112) en preparaciones de los compuestos divulgados en la presente.

En las estrategias que emplean pinanediol u otros auxiliares quirales basados en diol para la introducción estereoespecífica de nuevos centros quirales, las etapas tempranas de la química en productos intermedios borónicos pueden realizarse en ésteres de boronato quirales o, alternativamente, pueden usarse productos intermedios de borato/boronato no quirales en las etapas tempranas seguido de la transesterificación con dioles quirales antes del paso en el que se requiere estereoselección.

Esquemas de síntesis ejemplares para la preparación de compuestos de Fórmulas I, III y V

Los siguientes esquemas de ejemplo se proporcionan para la orientación del lector, y colectivamente representan un método de ejemplo para preparar los compuestos incluidos en la presente. Además, otros métodos para preparar compuestos descritos en la presente serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son como se han definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula IX (realizaciones del compuesto de Fórmula I) donde R es H pueden prepararse como se representa en los Esquemas 1-4 a partir de los productos intermedios clave 1-3, II-5, III-3 y IV-1, que pueden ensamblarse por reacciones conocidas (Boronic Acids: Preparations and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, D. G. Hall, ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2011.

E sq u em a 1

Formula IX

Los compuestos de fórmula IX pueden elaborarse partiendo de precursores de arilo o heteroarilo protegidos de fórmula I-1 mediante Z-vinil boronato (I-3) seguido de ciclopropanación y desprotección. Los compuestos de fórmula I-3 pueden obtenerse a partir de I-2 (donde X es halógeno), que pueden elaborarse por medio de métodos conocidos de formación de Z-haloalqueno (Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3893-3896) con grupos protectores convencionales para R', R” y R'” , como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum, 1973; and Protecting Groups in Organic Synthesis P.G.M. Wutts, T.W. Green, Wiley, Nueva York, 1999). Los compuestos de arilo de fórmula I-2 tras la borilación mediante métodos disponibles bien conocidos (Chem. Rev. 2010, 110, 890-931) y la formación de éster de boronato con el auxiliar quiral deseado proporcionan productos intermedios de fórmula I-3. Alternativamente, el derivado de boronato de vinilo I-3 también puede elaborarse mediante un derivado de acetileno de fórmula I-5, que puede elaborarse a partir de compuestos de fórmula I-1 mediante acoplamiento de acetileno, como en la reacción de Sonogoshira. Los derivados de fenil acetileno de fórmula I-5 pueden transformarse en Z-vinilboronatos (I-3) mediante la adición catalizada por complejo de pinza de hidruro de rutenio de pinacolborano a alquinos terminales. (J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 14349 14352). También puede utilizarse una hidroboración selectiva de Z catalizada por Cu de alquinos con 1,8-diaminonaftalenborano para preparar compuestos de fórmula I-3 a partir de alquinos terminales (l-5) (Org. Lett., 2016, 18, 1390-1393). Los acetilenos terminales de fórmula I-5 pueden transformarse selectivamente en condiciones de hidroboración catalizada por plata en compuestos de fórmula I-6 (Tetrahedron, 2014, 70, 5815-5819). Tales boronatos de alquinilo de fórmula I-6 pueden reducirse estereoselectivamente a los pinacolboronatos de cisalquenilo (I-3) mediante hidroboración con diciclohexilborano (J. Org. Chem., 2008, 73, 6841-6844).

La ciclopropanación de compuestos de fórmula I-3 a I-4 puede lograrse mediante adiciones de carbeno mediadas por paladio o Zn (J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13176-13182). Tales transformaciones también pueden realizarse para dar compuestos de I-4 con alta enantioselectividad (Tetrahedron, 2008, 64, 7041-7095; Eur. J. Org. Chem. 2000, 2557-2562). Alternativamente, el metiluro de dimetiloxosulfonio también reacciona con enonas para experimentar una adición 1,4 seguida de un cierre del anillo para dar derivados de ciclopropano (Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3629-3630). En dichas ciclopropanaciones de I-3 a I-4 puede usarse un carbenoide de fosfato (RO)²P(O)OZnCH²I (J. Org. Chem., 2010, 75, 1244-1250; Org. Proceso Res. Dev., 2016, 20, 786-798) que puede almacenarse. También pueden utilizarse iluros de yodo derivados del éster metílico de malonato para una mayor reactividad en la ciclopropanación catalizada por Rh (Org. Lett., 2012, 14, 317-3173).

La desprotección simultánea de los grupos protectores de éster de pinano y ácido salicílico de los compuestos de fórmula I-4 puede lograrse tratando con HCl diluido o ácido trifluoroacético, proporcionando los compuestos deseados de estructura IX. Esta transformación también puede lograrse mediante el tratamiento con BCI³o BBr3 como se divulga en la WO 2009/064414. Alternativamente, la desprotección puede lograrse mediante transesterificación con ácido isobutil borónico en presencia de ácido diluido (como se divulga en la WO 2009/064413) o mediante otros métodos conocidos (J. Org. Chem. (2010), 75, 468-471). También se conoce un procedimiento de dos pasos para la desprotección de ésteres de alquilpinacolilboronato mediante transesterificación con dietanolamina seguida de hidrólisis (J. Org. Chem., 2011, 76, 3571-3575). Los compuestos de fórmula I-4 donde Z es boramida protegida con DAN (1,8-diaminonaftaleno) pueden desprotegerse utilizando condiciones ácidas suaves (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 758-759).

Esquem a 2

Y = OTf, Br, I, -B(OH^{) 2}

11-4

Acoplamiento

ormua

En una secuencia alternativa, los compuestos de fórmula IX pueden elaborarse mediante un enfoque convergente a partir de los productos intermedios II-3 y II-4 como se muestra en el Esquema 2. Los derivados del ácido salicílico de fórmula II-4 donde Y es un grupo saliente experimentan una reacción de acoplamiento con reactivo de Reformatsky de II-3 en condiciones de Negishi para proporcionar productos intermedios de fórmula II-5 (Tetrahedron, 2014, 1508-1515; J. Org. Chem., 2013, 78, 8250-8266). Los productos intermedios de fórmula II-4 donde Y es -B(OH⁾²se someten a un acoplamiento cruzado de tipo Suzuki mediado por paladio con II-3 (J. Org. Chem., 1996, 61, 8718-8719) para dar compuestos de fórmula II-5. Los productos intermedios de II-3 pueden elaborarse por descarboxilación de II-2 (cuya preparación se divulga en la WO 2011154953), que a su vez puede elaborarse a partir del ácido carboxílico correspondiente mediante la inserción de C-H (Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 785-789), o mediante la reacción de Simmons-Smith de precursores de boronato de cis-vinilo (Eur. J Org. Chem.

2000, 2557-2562). Los productos intermedios de fórmula II-5 pueden transformarse adicionalmente en el compuesto de fórmula IX en las condiciones descritas en el esquema 1.

Esquem a 3

C iclopropan

Desproteccion

En otro ejemplo, los compuestos de fórmula XI (realizaciones del compuesto de Fórmula V) pueden elaborarse mediante borilación seguida de ciclopropanación a partir del producto intermedio acetileno III-2 como se muestra en el Esquema 3. Los alcoholes de fórmula III-1 pueden elaborarse mediante una variedad de formas conocidas en la bibliografía en ambas formas quirales. Tales alcoholes protegidos de III-1 pueden elaborarse mediante reducción selectiva de dicetonas para dar los productos intermedios 3,5-dihidroxipentanoato (m=1) (J. Org. Chem., 2000, 65, 7792-7799) o 3,6-dihidroxipentanoato (m=2) (Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 4823-4830). Los productos intermedios de acetileno de fórmula III-2 pueden elaborarse a partir de la oxidación de los productos intermedios de III-1 seguido mediante el método de Corey-Fuchs (Org. Synth. 2005, 81, 1). Alternativamente, los aldehídos de III-1 también pueden transformarse en III-2 tratando con dimetil-1-(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 3714-3715). Tales productos intermedios de acetileno de III-2 pueden convertirse adicionalmente en compuestos de XI mediante la secuencia de borilación, ciclopropanación y desprotección como se describió anteriormente en el Esquema 1.

Esquem a 4

1. C iclopropanacion . Curtius R '"0 ,C C H ,N , . Desprotección

2. H idrólisis

Form ación de am ida

Desproteccion Desprotección 1. Form ación de am ida

2. Desproteccion

Los compuestos de fórmula IV-2 (realizaciones de compuestos de Fórmula III), IV-4 (realizaciones de compuestos de Fórmula I) y IV-6 (realizaciones de compuestos de Fórmula I), pueden elaborarse a partir de productos intermedios de boronato de vinilo adecuadamente protegidos de fórmula IV-1 (preparado en el Esquema 1) como se muestra en el Esquema 4. Los derivados de fórmula IV-1 pueden transformarse directamente en vinil boronatos de IV-2 mediante desprotección en las condiciones descritas anteriormente en el esquema 1. Los productos intermedios de fórmula IV-1 puede tratarse con diazoacetatos (Tetrahedron, 2008, 64, 7041-7095) para someterse a ciclopropanación seguido de desprotección selectiva del éster a productos intermedios de ácido carboxílico de fórmula IV-3. Tales ácidos carboxílicos experimentan formación de amida seguida de desprotección para dar análogos de amida de fórmula IV-4 (Org. Process Res. Dev., 2016, 20, 140-177). Los ácidos carboxílicos de IV-3 pueden convertirse en carbamatos (IV-5) mediante transposición de Curtius (Chem. Rev. 1988, ^{8 8}, 297-368; Org. Lett., 2005, 4107-4110; Eur. J. Org. Chem. 2009, 5998-6008). Los productos intermedios de IV-5 tras la hidrólisis selectiva del carbamato seguido de la formación de amida apropiada dan compuestos de fórmula IV-6. Los compuestos de fórmula IV-5 también pueden transformarse en compuestos de fórmula IX en la que Y⁵es -NHC(O)-O- mediante hidrólisis.

Pueden prepararse productos intermedios de fórmula V-3 como se muestra en el Esquema 5. Puede usarse V-3 en la preparación del compuesto de fórmula IX. Tales productos intermedios de fórmula V-3 pueden sintetizarse a partir de V-2 donde X' es un grupo triflato o bromo o yodo. La síntesis de boronatos de V-3 puede lograrse mediante la reacción de borilación de Miyaura mediante el acoplamiento cruzado de bis(pinacolato)diboro (B²pin²) con haluros de arilo (J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510). El acoplamiento de haluros de arilo con acetilenos terminales catalizados por paladio y otros metales de transición puede lograrse mediante la reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira para dar acetilenos de fórmula V-3 (Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5084-5121). Los compuestos en los que X' está sustituido con grupos bromo o yodo pueden obtenerse a partir de derivados de ácido 2,5-hidroxibenzoico comerciales apropiadamente protegidos (J. Med. Chem., 2003, 46, 3437-3440). Los productos intermedios de V-2 también pueden prepararse mediante la carboxilación de derivados de fórmula V-1 donde Z' es un flúor u OR' o SR' mediante el método descrito en la WO 2012/106995.

Síntesis de profármacos

Los compuestos de fórmula IX donde R es una fracción de profármaco pueden sintetizarse mediante una variedad de métodos conocidos de diferentes profármacos de ácido carboxílico (Prodrugs: Challenges and Rewards, V. J. Stella, et al., ed., Springer, Nueva York, 2007). Estos profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo sustituidos o no sustituidos, (aciloxi)alquilo (Synthesis 2012, 44, 207), [(alcoxicarbonil)oxi metil ésteres (WO10097675), o ésteres (oxodioxolil)metílicos (J. Med. Chem. 1996, 39, 323-338). Tales profármacos pueden elaborarse a partir de compuestos de fórmula VI-1 donde R = H por tratamiento con ácido o en condiciones neutras (por ejemplo, acoplamiento de carbodiimida) en presencia de alcoholes (ROH) o mediante esterificación promovida por una base con RX donde X es un grupo saliente en presencia de una base adecuada.

En el Esquema ⁶se muestra un esquema sintético general ejemplar pero no limitativo para preparar profármacos. El ácido borónico de fórmula VI-1 donde R es hidrógeno puede reaccionar con una fracción de profármaco sustituida con cloro/bromo para formar un profármaco de fórmula IX donde R es una fracción de profármaco. Ejemplos dr la fracción de profármaco R pueden ser -alquilo C ^1.9, -CR¹⁰R¹¹OC(O)alquilo C^{1 -9}, -CR¹⁰R¹¹OC(O)OC alquilo^1.9, y

Alternativamente, también pueden utilizarse derivados de boronato de fórmula VII-1 donde Z es un éster de boronato de pinacol o pinanediol o boramida de 1,8-diaminonaftaleno (J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 758) o tetrafluoroboratos correspondientes (Chem. Rev 2008, 108, 288-325)) para la introducción de profármacos y convertirlos en profármacos finales como se muestra en el Esquema 7. Tales ácidos carboxílicos (VII-1) pueden elaborarse a partir de compuestos de fórmula I-4 mediante desprotección selectiva de OR'. El grupo profármaco también puede introducirse antes en la secuencia en compuestos de fórmula I-1. donde R' es R. Tal secuencia en la que se introduce el profármaco en productos intermedios anteriores sólo es factible cuando el éster es estable en las condiciones finales de desprotección para eliminar el grupo protector de fenol y el grupo éster de boronato.

Administración y composiciones farmacéuticas

Los compuestos se administran a una dosificación terapéuticamente eficaz. Aunque los niveles de dosificación humana aún no se han optimizado para los compuestos descritos en la presente, generalmente, una dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg o más de peso corporal, de aproximadamente 0,5 mg/kg o menos a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 1,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Por tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 17 mg al día a aproximadamente 8000 mg al día, de aproximadamente 35 mg al día o menos a aproximadamente 7000 mg al día o más, de aproximadamente 70 mg al día a aproximadamente 6000 mg al día, de aproximadamente 100 mg al día a aproximadamente 5000 mg al día, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3000 mg al día. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá, por supuesto, del sujeto y el estado patológico que se esté tratando, la gravedad de la aflicción, la manera y el programa de administración y el criterio del médico tratante.

La administración de los compuestos divulgados en la presente o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser a través de cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que tienen utilidades similares que incluyen, pero no se limitan a, por vía oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular., intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular. Las administraciones oral y parenteral son habituales en el tratamiento de las indicaciones que son objeto de las realizaciones preferidas.

Los compuestos útiles como se han descrito anteriormente pueden formularse en composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de estas afecciones. Se usan técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las divulgadas en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins (2005). Por consiguiente, algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, polimorfos y solvatos de los mismos) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un portador, diluyente, excipiente o combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.

Además del compuesto seleccionado útil como se ha descrito anteriormente, las realizaciones incluyen composiciones que contienen un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, pueden incluirse varios adyuvantes como los que se usan comúnmente en la técnica. Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en las composiciones farmacéuticas se describen, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, ⁸a edición, Pergamon Press.

Algunos ejemplos de sustancias, que pueden servir como portadores o componentes farmacéuticamente aceptables de las mismas, son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, como TWEENS; agentes humectantes, como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de tampón de fosfato.

La elección de un portador farmacéuticamente aceptable para usar junto con el compuesto en custeión se determina básicamente por la forma en que se administra el compuesto.

Las composiciones descritas en la presente se proporcionan preferiblemente en forma de dosificación unitaria. Como se usa en la presente, una "forma de dosificación unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para la administración a un animal, preferiblemente un sujeto mamífero, en una única dosis, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Sin embargo, la preparación de una forma de dosificación única o unitaria no implica que la forma de dosificación se administre una vez al día o una vez por curso de terapia. Se contempla que tales formas de dosificación se administren una, dos, tres o más veces al día y pueden administrarse como infusión durante un período de tiempo (por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente ^{2 - 6}horas), o administrarse como una infusión continua, y puede administrarse más de una vez durante el curso de la terapia, aunque no se excluye específicamente una administración única. El experto en la técnica reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso completo de terapia y tales decisiones se dejan a los expertos en la técnica del tratamiento en lugar de a la formulación.

Las composiciones útiles como se ha descrito anteriormente pueden estar en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de vías de administración, por ejemplo, vías de administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo la transdérmica), ocular, intracerebral, intracraneal, intraarterial, intravenosa, intramuscular u otras vías parentales. El experto en la técnica apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran por inhalación y se elaboran usando las metodologías disponibles. Dependiendo de la vía de administración particular deseada, pueden usarse una variedad de portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrotropías, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de portador empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos descritos en la presente se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, 4a Ed., Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, ⁸a edición (2004).

Pueden usarse varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden comprimirse, triturarse, recubrirse entéricamente, recubrirse con azúcar, recubrirse con película o comprimirse de forma múltiple, conteniendo aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, que contienen solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y aromatizantes adecuados.

El portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración peroral es bien conocido en la técnica. Los comprimidos comprenden típicamente adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden usarse deslizantes como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvo. Pueden añadirse agentes colorantes, como los colorantes FD&C, para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y aromatizantes, como aspartamo, sacarina, mentol, menta y aromas de frutas, son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos divulgados anteriormente. La selección de los componentes del portador depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad en almacenamiento, que no son críticas y pueden ser realizadas fácilmente por una persona experta en la técnica.

Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metil parabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes como edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes divulgados anteriormente.

Tales composiciones también pueden recubrirse mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal manera que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen típicamente, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y goma laca.

Las composiciones descritas en la presente pueden incluir opcionalmente otros fármacos activos.

Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de carga solubles como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes divulgados anteriormente.

Una composición líquida, que se formula para uso oftálmico tópico, se formula de tal manera que se pueda administrar tópicamente al ojo. La comodidad debe maximizarse tanto como sea posible, aunque a veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, la estabilidad del fármaco) pueden necesitar una comodidad inferior a la óptima. En el caso de que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido debería formularse de tal manera que el líquido sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un solo uso, o contener un conservante para evitar la contaminación por múltiples usos.

Para la aplicación oftálmica, a menudo se preparan soluciones o medicamentos usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y surfactantes convencionales farmacéuticamente aceptables.

Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fenilmercúrico, acetato y nitrato fenilmercúrico. Un surfactante útil es, por ejemplo, Tween 80. De igual manera, pueden usarse varios vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas divulgadas en la presente. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.

Pueden añadirse ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado oftálmicamente aceptable.

Pueden usarse varios tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Para muchas composiciones, el pH estará entre 4 y 9. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

De manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes excipientes, que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas, son agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disódico, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en su lugar o junto con él.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto divulgado en la presente. Las formulaciones tópicas pueden estar compuestas generalmente por un portador farmacéutico, cosolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y emoliente.

Para la administración intravenosa, los compuestos y composiciones descritos en la presente pueden disolverse o dispersarse en un diluyente farmacéuticamente aceptable, como una solución salina o dextrosa. Pueden incluirse excipientes adecuados para lograr el pH deseado, que incluyen pero no se limitan a NaOH, carbonato de sodio, acetato de sodio, HCl y ácido cítrico. En diversas realizaciones, el pH de la composición final varía de 2 a ⁸, o preferiblemente de 4 a 7. Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito de sodio, bisulfito de sodio y acetona, formaldehído de sodio, sulfoxilato, tiourea y EDTA. Otros ejemplos no limitativos de excipientes adecuados encontrados en la composición intravenosa final pueden incluir fosfatos de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina y carbohidratos como dextrosa, manitol y dextrano. Excipientes aceptables adicionales se describen en Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 y Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci y Tech 2011, 65287-332. También pueden incluirse agentes antimicrobianos para lograr una solución bacteriostática o fungistática, que incluye, pero no está limitada a, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol y clorobutanol.

Las composiciones para administración intravenosa pueden proporcionarse a los cuidadores en forma de uno más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado como agua estéril, solución salina o dextrosa en agua poco antes de la administración. En otras realizaciones, las composiciones se proporcionan en solución listas para administrar por vía parenteral. En otras realizaciones más, las composiciones se proporcionan en una solución que se diluye adicionalmente antes de la administración. En realizaciones que incluyen administrar una combinación de un compuesto descrito en la presente y otro agente, la combinación puede proporcionarse a los cuidadores como una mezcla, o los cuidadores pueden mezclar los dos agentes antes de la administración, o los dos agentes pueden administrarse por separado.

La dosis real de los compuestos activos descritos en la presente depende del compuesto específico y de la afección a tratar; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto en la técnica.

Métodos de tratamiento

La presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos de tratamiento de infecciones bacterianas con los compuestos de la invención y composiciones que comprenden los compuestos de la invención. Algunos métodos incluyen administrar un compuesto, composición, composición farmacéutica de la invención a un sujeto con necesidad de ello. En algunas realizaciones, un sujeto puede ser un animal, por ejemplo, un mamífero (incluido un humano). En algunas realizaciones, la infección bacteriana comprende una bacteria descrita en la presente. Como se apreciará a partir de lo anterior, un compuesto de la invención para su uso en métodos de tratamiento de una infección bacteriana incluye métodos para prevenir una infección bacteriana en un sujeto con riesgo de la misma.

En algunas realizaciones, el sujeto es un humano.

Las realizaciones adicionales incluyen administrar una combinación de compuestos a un sujeto con necesidad de ello. Una combinación puede incluir un compuesto, composición, composición farmacéutica de la invención con un medicamento adicional.

Algunas realizaciones incluyen la coadministración de un compuesto, composición y/o composición farmacéutica de la invención, con un medicamento adicional. Por "coadministración" se entiende que los dos o más agentes pueden encontrarse en el torrente sanguíneo del paciente al mismo tiempo, independientemente de cuándo o cómo se hayan administrado realmente. En una realización, los agentes se administran simultáneamente. En una de tales realizaciones, la administración en combinación se logra combinando los agentes en una única forma de dosificación. En otra realización, los agentes se administran secuencialmente. En una realización, los agentes se administran por la misma vía, como por vía oral. En otra realización, los agentes se administran a través de vías diferentes, como uno administrada por vía oral y el otro por vía intravenosa (i.v.).

Los ejemplos de medicamentos adicionales incluyen un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio y un agente antialérgico.

Las realizaciones preferidas incluyen combinaciones de un compuesto, composición o composición farmacéutica de la invención con un agente antibacteriano como una p-lactamas. Ejemplos de tales p-lactamas incluyen amoxicilina, ampicilina (por ejemplo, pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, bencilpenicilina (G), clometocilina, bencilpenicilina benzatínica, bencilpenicilina procaína, azidocilina, penamecilina, fenoximetilpenicilina (V), propicilina, fenoximetilpenicilina benzatínica, fennetilina, cloxacilina (por ejemplo, dicloxacilina, flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, cefazolina, cefacetrilo, cefadroxil, cefalexina, cefaloglicina, cefalonio, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicid, ceforanida, cefotiam, cefprozil, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitina, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapeno, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodina, cefteram, ceftibuten, ceftiolene, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftarolina, ceftiofur, cefquinoma, cefovecin, aztreonam, tigemonam y carumonam.

Las realizaciones preferidas incluyen p-lactamas como ceftazidima, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, tebipenem, tebipenem pivoxilo, apapenem y panipenem.

Las realizaciones preferidas adicionales incluyen p-lactamas como Aztreonam, Tigemonam y Carumonam. Algunas realizaciones incluyen una combinación de los compuestos, composiciones y/o composiciones farmacéuticas de la invención con un agente adicional, en donde el agente adicional comprende una monobactama. Los ejemplos de monobactamas incluyen aztreonam, tigemonam, nocardicina A, carumonam y tabtoxina. En algunas de tales realizaciones, el compuesto, composición y/o composición farmacéutica comprende un inhibidor de betalactamasa de clase A, C o D. Algunas realizaciones incluyen la coadministración del compuesto, composición o composición farmacéutica de la invención con uno o más agentes adicionales.

Algunas realizaciones incluyen una combinación de los compuestos, composiciones y/o composiciones farmacéuticas de la invención con un agente adicional, en donde el agente adicional comprende un inhibidor de beta lactamasa de clase B. Un ejemplo de un inhibidor de beta lactamasa de clase B incluye ME1071 (Yoshikazu Ishii et al, "In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-p-Lactamase Inhibitor, against Metallo-plactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (julio de 2010). Algunas realizaciones incluyen la coadministración del compuesto, composición o composición farmacéutica de la invención con uno o más agentes adicionales.

Algunas realizaciones incluyen una combinación de los compuestos, composiciones y/o composiciones farmacéuticas de la invención con un agente adicional, en donde el agente adicional comprende uno o más agentes que incluyen un inhibidor de betalactamasa de clase A, B, C o D. Algunas realizaciones incluyen la coadministración del compuesto, composición o composición farmacéutica de la invención con uno o más agentes adicionales.

Indicaciones

Los compuestos de la invención y las composiciones que comprenden los compuestos de la invención pueden usarse para tratar infecciones bacterianas. Las infecciones bacterianas que pueden tratarse con los compuestos, composiciones y métodos de la invención pueden comprender un amplio espectro de bacterias. Los organismos de ejemplo incluyen bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, bacterias aerobias y anaerobias, como Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucella y otros organismos.

Más ejemplos de infecciones bacterianas incluyen Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homología de Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, o Staphylococcus saccharolyticus.

Para ilustrar adicionalmente esta invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Por supuesto, los ejemplos no deben por supuesto interpretarse como una limitación específica de la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones están dentro del alcance de un experto en la técnica y se considera que están dentro del alcance de la invención como se describe y reivindica en la presente. El lector reconocerá que el experto en la técnica, armado con la presente divulgación y experto en la técnica, es capaz de preparar y usar la invención sin ejemplos exhaustivos. Los siguientes ejemplos describirán con más detalle la presente invención y se usan únicamente con propósitos ilustrativos y no deben considerarse limitativos.

EJEMPLOS

Procedimientos generales

Los materiales usados para preparar los derivados de éster de ácido borónico cíclicos descritos en la presente pueden elaborarse mediante métodos conocidos o están disponibles comercialmente. Resultará evidente para el experto en la técnica que los métodos para preparar precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reivindicados en la presente se describen generalmente en la bibliografía, incluyendo, por ejemplo, los procedimientos descritos en la US7271186 y la WO2009064414. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por los expertos en esta técnica, pero que no se mencionan con mayor detalle. El experto en la técnica que disponga de la bibliografía y esta divulgación está bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.

Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones sin más instrucciones, es decir, está dentro del alcance y la práctica del experto en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Estos incluyen la reducción de compuestos carbonílicos a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Estas manipulaciones se analizan en textos estándar como March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry y similares.

El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad está enmascarada o protegida en la molécula, evitando así reacciones secundarias indeseables y/o aumentando el rendimiento de la reacción. A menudo, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos aumentados o para evitar reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliografía y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de muchas de estas manipulaciones, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons (2007).

Los siguientes esquemas de ejemplo se proporcionan para la orientación del lector y representan métodos preferidos para elaborar los compuestos ejemplificados en la presente. Estos métodos no son limitativos y será evidente que pueden emplearse otras rutas para preparar estos compuestos. Tales métodos incluyen específicamente químicas basadas en fase sólida, incluyendo la química combinatoria. El experto en la técnica está completamente equipado para preparar estos compuestos mediante los métodos dados en la bibliografía y en esta divulgación. Las numeraciones de compuestos usadas en los esquemas sintéticos que se representan a continuación están destinadas únicamente a esos esquemas específicos y no deben interpretarse ni confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud.

Las marcas comerciales usadas en la presente son solo ejemplos y reflejan materiales ilustrativos usados en el momento de la invención. El experto en la técnica reconocerá que se esperan variaciones en el lote, los procesos de fabricación y similares. Por tanto, los ejemplos y las marcas comerciales usadas en ellos no son limitativos, y no se pretende que sean limitativos, sino que son simplemente una ilustración de cómo un experto en la técnica puede optar por realizar una o más de las realizaciones de la invención.

EJEMPLO 1

Sal disódica del ácido 2-hidroxi-5-metoxi-1a,7b-dihidro-1H-cicloproparc1H,21benzoxaborinina-4-carboxílico (Compuesto 1')

Paso 1: Síntesis de 1B

Se añadió lentamente una solución de bromo (14,06 ml, 274 mmol, 1 eq.) en CH²CI²(20 ml) durante ⁸h a una suspensión de ácido 2,6-dimetoxibenzoico (1A) (50 g, 274 mmol) en CH²O ²(200 ml). Después de agitar a rt durante la noche, la lechada naranja claro se calentó y una porción del solvente (bromuro de metilo, bromuro de hidrógeno y CH²Ch) se eliminó por destilación a presión atmosférica (volumen total destilado 100 ml). Se añadió etanol (150 ml) y el CH²Cl²restante se destiló a presión atmosférica, aumentando lentamente la temperatura del baño a 90° C. Una vez completada la destilación (1 h), la mezcla heterogénea se enfrió a rt. Después de agitar 1 h a rt, la suspensión se enfrió a 0° C. Después de agitar a 0° C durante 2 h, los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se recirculó para enjuagar el matraz y la barra de agitación. Los sólidos se aclararon con etanol a 0° C (2 x 50 ml), se secaron al aire y luego se secaron a alto vacío para dar 1B como finas agujas blancas (58,23 g, 85,9%).

Paso 2: Síntesis de 1C

Se agregaron simultáneamente una jeringuilla de 10 ml llena de anhídrido trifluoroacético (11,25 ml, 81 mmol, 2 eq) y una jeringuilla de 20 ml llena de acetona (17 ml, 232 mmol, 5,7 eq) mediante una bomba de jeringuilla durante 24 horas a un solución de 1B (10 g, 40 mmol) en TFA (10 ml) a 70° C. Después de 1 hora, el material de partida comenzó a cristalizar. Se añadió TFA (5 ml), proporcionando una solución transparente. Después de otra hora a 70° C, la solución se volvió ligeramente heterogénea. Una vez completada la adición, la HPL^cmostró el producto 89:11 al material de partida. Después de agitar a 70° C durante la noche, la relación fue 92:8. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se filtró sobre celite y la almohadilla y el matraz se enjuagaron con acetato de etilo (2 x 10 ml). El filtrado negro trasparente se concentró hasta la sequedad. Los sólidos se recogieron en acetato de etilo (50 ml) y CH²Ch (10 m, para mejorar la solubilidad del producto) y se lavaron dos veces con una solución saturada de NaHCO³(50 y 30 ml). La solución marrón/negra se concentró hasta la sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió heptano (3 x 10 ml) y la mezcla se llevó a reflujo (después de la última adición de heptano, el producto empezó a cristalizar). La mezcla heterogénea se calentó a reflujo durante 15 min y se dejó enfriar a rt. Después de agitar a rt durante 2 horas y 0° C durante 2 horas, los sólidos se recogieron por filtración. Se recirculó el filtrado para enjuagar el matraz. Los sólidos se enjuagaron con heptano/acetato de etilo 3:1 a 0° C (2 x 10 ml), se secaron al aire y después se secaron a alto vacío para dar 1C como un polvo tostado claro (8,83 g, 76%).

Paso 3: Síntesis del compuesto 1D

A la solución del compuesto 1C (8,61 g, 30 mmol, 1,0 eq) en DMF (30 ml) se le añadió ácido acrílico (3,1 ml, 45 mmol, 1,5 eq), TEA (12,5 ml, 90 mmol, 3 eq), Pd(OAc⁾²(337 mg, 1,5 mmol, 0,05 eq) y tri(o-tolil)fosfina (913 mg, 3,0 mmol, 0,1 eq). La mezcla de la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a 100° C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y el sólido se lavó con HCl 0,2 N y DCM para dar el compuesto 1D (5,3 g, 64%) como un sólido blanquecino, que es suficientemente puro. 1H NMR (CDCh, 300 MHz): 67.70-7.64 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J =16.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.65 (s, ⁶H).

Paso 4: Síntesis del compuesto 1E

A la suspensión del compuesto 1D (5,2 g, 18,7 mmol, 1,0 eq) en cloroformo (200 ml) se le añadió bromo líquido (1,1 ml, 21,5 mmol, 1,15 eq) gota a gota en 5 minutos a 0° C. La solución de la reacción se agitó a 0° C durante 2 horas antes de concentrarse a presión reducida. El sólido amarillo obtenido es el compuesto bruto 1E (8,2 g, 99%), que se utilizó directamente para el paso siguiente sin purificación.

Paso 5: Síntesis del compuesto 1F

A la solución del compuesto 1E (8,2 g, 18,7 mmol, 1,0 eq) en DMF (24 ml) se le añadió trietilamina (5,2 ml, 37.4 mmol, 2,0 eq) gota a gota en 2 minutos a 0° C. La mezcla de la reacción resultante se calentó lentamente a rt y se agitó durante ⁸horas. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 N y agua. Después de secar sobre Na²SO⁴, la capa orgánica se concentró y se cromatografió (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 1F (3,2 g) como un sólido blanquecino. 1H NMR (CDCh, 300 MHz): 68.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.72 (s, ⁶H).

Paso ⁶: Síntesis del compuesto 1G

La mezcla de compuesto 1F (626 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq), bis((+)pinanediolato)diboro (1,1 g, 3,0 mmol, 1,5 eq), PdCh(dppf) (163 mg, 0,2 mmol, 0,1 eq) y KOAc (400 mg, 4,0 mmol, 2,0 eq) en dioxano (15 ml) se agitó a 60°C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 N y agua. Después de secar sobre Na²SO⁴, la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 1G (605 mg, 73%) como un sólido amarillo. ESI-MS: [M+H]+: 413

Paso 7: Síntesis del compuesto 1H

A la solución del compuesto 1G (98 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq) y Pd(OAc⁾²(2,7 mg, 0,012 mmol, 0,05 eq) en THF (3 ml) se le añadió lentamente diazometano (5 ml, recién preparado, aproximadamente 0,2 a 0,3 M en éter) a -10° C en 15 minutos. La solución se calentó lentamente a rt y se agitó durante 2 horas antes de concentrarla hasta la sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 1H (70 mg, 70%) como un aceite amarillo. ESI-MS: [M+H]+: 427

Paso ⁸: Síntesis del compuesto 1 '

La mezcla de compuesto 1H (95 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) en dioxano (1,5 ml) y NaOH 3N (1,5 ml) se agitó a rt durante 1 hora, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadió secuencialmente TES (200 mg), TFA (5 ml) e i-BuB(OH⁾²(80 mg). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%). El sólido obtenido (26 mg) se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N (0,22 ml). Después de la liofilización, la sal de sodio bruta obtenida del Compuesto 1 se disolvió en 0,6 ml de agua y se añadió acetona (1,1 ml) gota a gota. La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó dos veces con agua al 10% en acetona para dar la sal sódica del Compuesto 1 (24 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (D²O, 300 MHz): 66.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 1H), 0.60-0.46 (m, 1H), 0.06 -0.10 (m, 2H). ESI-MS: [M-H²O+H]+: 217

EJEMPLO 2

Sal disódica del ácido (1aS,7bffl-2-hidroxi-5-metoxi-1a,7b-dihidro-1H-ciclopropa[c1[1,21benzoxaborinina-4-carboxílico (Compuesto 2 ')

Paso 1: Síntesis del compuesto 2A

La mezcla de compuesto 1F (940 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq), bis((-)pinanediolato)diboro (1,4 g, 3,9 mmol, 1,3 eq), PdCh(dppf) (245 mg, 0.3 mmol, 0.1 eq) y KOAc (600 mg, 6,0 mmol, 2,0 eq) en dioxano (15 ml) se agitó a 60° C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1N y agua. Después de secar sobre Na²SO⁴, la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 2A (560 mg, 45%) como un sólido amarillo. ESI-MS:

[M+H]+: 413

Paso 2: Síntesis del compuesto 2C

A la solución de Et²Zn (11,0 ml, 1M en hexanos, 11,0 mmol, 8,0 eq) en DCM ^{( 8}ml) se le añadió diyodometano (1,44 ml, 16,0 mmol, 12 eq) gota a gota en 3 minutos a -78° C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla blanca resultante se agitó a -78° C durante 10 minutos antes de que se añadiera gota a gota el compuesto 2A (560 mg, 1,36 mmol, 1,0 eq) en DCM ^{( 6}ml) en 5 minutos. La solución se calentó lentamente a rt en ⁶horas y se agitó durante 30 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó brevemente mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar una mezcla de dos isómeros (2B y 2C) (510 mg, NMR/HPLC mostró una relación de dos isómeros ~1:3) como aceite amarillo. La mezcla se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar 3C como un sólido blanco (154 mg). ESI-MS: [M+H]+: 427.

Paso 3: Síntesis del compuesto 2 '

La mezcla de compuesto 2C (217 mg, 0,51 mmol, 1,0 eq) en dioxano (3,0 ml) y NaOH 3 N (3,0 ml) se agitó a rt durante 2 horas, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadieron secuencialmente TES (300 mg), TFA (5 ml) e i-BuB(OH⁾²(150 mg). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante ²horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar el ácido libre del Compuesto 2 (74 mg) como un sólido blanco. El sólido obtenido (74 mg) se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N (0,58 ml). Después de la liofilización, la sal de sodio bruta obtenida del Compuesto 2 se disolvió en 1,5 ml de agua y se añadió gota a gota acetona (4,5 ml). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó dos veces con agua al 10% en acetona para dar el Compuesto 2' (82 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (D²O, 300 MHz): 86.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.12-0.050 (m, 2H). ESI-MS: [M-H²O+H]+: 217.

EJEMPLO 3

Sal disódica del ácido (1aR.7bS)-2-h¡drox¡-5-metox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1,21benzoxabor¡n¡na-4-carboxíl¡co (Compuesto 3')

Paso 1: Síntesis del compuesto 3B

A la solución de Et²Zn (13,6 ml, 1M en hexanos, 13,6 mmol, 8,0 eq) en DCM ^{( 8}ml) se le añadió diyodometano (1,69 ml, 21 mmol, 12 eq) gota a gota en 3 minutos a -78° C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla blanca resultante se agitó a -78° C durante 10 minutos antes de que se añadiera gota a gota el compuesto 1G (700 mg, 1,7 mmol, 1,0 eq) en DCM ^{( 8}ml) en 5 minutos. La solución se calentó lentamente a rt en ⁶horas y se agitó durante 30 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó brevemente mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar una mezcla de dos isómeros del compuesto 3A y 3B (670 mg, NMR/HPLC mostró una relación de -1:3 de dos isómeros) como aceite amarillo. La mezcla se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar 330 mg de 3B puro como un sólido blanco. ESI-MS: [M+H]+: 427. La configuración absoluta de 3B se definió mediante análisis de rayos X de cristal único.

Paso 2: Síntesis del compuesto 3'

La mezcla de compuesto 3B (245 mg, 0,58 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4,0 ml) y NaOH 3N (4,0 ml) se agitó a rt durante 2 horas, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadieron secuencialmente TES (300 mg), TFA (5 ml) e i-BuB(OH⁾²(180 mg). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante ²horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar el Compuesto 3 ácido libre (80 mg) como un sólido blanco. El sólido obtenido (80 mg) se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N (0,62 ml). Después de la liofilización, la sal de sodio bruta obtenida del Compuesto 3 se disolvió en 1,5 ml de agua y se añadió gota a gota acetona (4,5 ml). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó dos veces con agua al 10% en acetona para dar el Compuesto 3' (84 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (D²O, 300 MHz): ^{8 6 . 8 6}(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.13-0.05 (m, 2H). ESI-MS: [M-H²O+H]+: 217.

EJEMPLO 4

Sal disódica del ácido 5-fluoro-2-h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1.21benzoxaborin¡na-4-carboxíl¡co (compuesto 4')

Paso 1: Síntesis del compuesto 4A

El compuesto 4A se preparó a partir del producto intermedio de éster Boc-t-butílico (divulgado anteriormente en la WO 2015/179308) por desprotección con TFA seguida de protección con isopropilideno como se describe en el paso 2 del Ejemplo 1.

Paso 2: Síntesis del compuesto 4B

A la solución del compuesto 4A (16,0 g, 58 mmol, 1,0 eq) en DMF (50 ml) se le añadió ácido acrílico (6,0 ml, 87 mmol, 1,5 eq), TEA (24 ml, 175 mmol, 3 eq), Pd(OAc)²(651 mg, 2,9 mmol, 0,05 eq) y tri(o-tolil)fosfina (1,77 g, 5,8 mmol, 0,1 eq). La mezcla de la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a 100° C durante 14 horas. La mezcla de la reacción se concentró hasta la sequedad y el sólido se lavó con HCl 0,2 N y DCM para dar un sólido amarillo. El sólido se recristalizó en EtOAc y hexanos para dar el compuesto 4B (8,2 g, 53%) como un sólido blanquecino. ¹H NMR (CD³OD, 400 MHz): 88.01 (dd, 1H), 7.78 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.80 (s, ⁶H).

Paso 3: Síntesis del compuesto 4C

A la suspensión del compuesto 4B (8,2 g, 30,8 mmol, 1,0 eq) en cloroformo (300 ml) se le añadió bromo líquido (1,8 ml, 35,4 mmol, 1,15 eq) gota a gota en 5 minutos a 0° C. La solución de la reacción se agitó a 0° C durante 2 horas antes de concentrarse a presión reducida. El sólido amarillo obtenido es el compuesto 4C bruto (14,7 g), que se utilizó directamente para el paso siguiente sin purificación.

Paso 4: Síntesis del compuesto 4D

A la solución del compuesto 4C (14,7 g, 30,8 mmol, 1,0 eq) en DMF (35 ml) se le añadió trietilamina (^{8 , 6}ml, 61,6 mmol, 2,0 eq) gota a gota en 2 minutos a 0° C. La mezcla de la reacción resultante se calentó lentamente a rt y se agitó durante ⁸horas. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1N y agua. Después de secar sobre Na²SO⁴, la capa orgánica se concentró y se cromatografió (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 4D (5,5 g) como un sólido blanquecino. ¹H NMR (CDCh, 400 M^{h z}): 88.20 (dd, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), ^{6 . 8 8}(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75 (s, ⁶H).

Paso 5: Síntesis del compuesto 4E

La mezcla de compuesto 4D (700 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq), bis((+)pinanediolato)diboro (1,24 g, 3,5 mmol, 1,5 eq), PdCh(dppf) (188 mg, 0,23 mmol, 0,1 eq) y KOAc (450 mg, 4,6 mmol, 2,0 eq) en dioxano (15 ml) se agitó a 60° C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1N y agua. Después se secó sobre Na²SO⁴, la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 4E (240 mg, 26%) como un sólido amarillo. ESI-MS:

[M+H]⁺: 401.

Paso 6: Síntesis del compuesto 4F

A la solución del compuesto 4E (240 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) y Pd(OAc)²(^{6 , 8}mg, 0,03 mmol, 0,05 eq) en THF (3 ml) se añadió lentamente diazometano ^{( 6}ml, recién preparado, aproximadamente 0,2 a 0,3 M en éter) a -10° C en 15 minutos. La solución se calentó lentamente a rt y se agitó durante 2 horas antes de concentrarla hasta la sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 4F (240 mg, 99%) como un aceite amarillo. ESI-MS: [M+H]⁺: 415.

Paso 7: Síntesis del compuesto 4 '

La mezcla de compuesto 4F (140 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) en dioxano (1,5 ml) y NaOH 3N (1,5 ml) se agitó a rt durante 1 hora, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadieron secuencialmente TES (250 mg), TFA (5 ml) e i-BuB(OH)²(100 mg). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante ²horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, TFA al 0,1%). El sólido obtenido (28 mg) se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N (0,27 ml). Después de la liofilización, la sal de sodio bruta del Compuesto 4 se disolvió en 1,0 ml de agua y se añadió gota a gota acetona (8,0 ml). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó dos veces con agua al 10% en acetona para dar el Compuesto 4' (26 mg) como un sólido blanquecino. ¹H NMR(D²O, 300 MHz): 86.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.14 0.03 (m, 2H). F NMR(D²O, 300 MHz): 8-124.9. ESI-MS: [M-H²O+H]⁺: 205.

EJEMPLO 5

Sal disódica del ácido 1.1-d¡fluoro-2-h¡drox¡-5-metox¡-1a.7b-d¡h¡droc¡clopropa[c1[1.21benzoxaborin¡na-4-carboxíl¡co (compuesto 5')

Paso 1: Síntesis del compuesto 5A

A la suspensión del compuesto 1G (180 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq) y yoduro de sodio (52 mg, 0,35 mmol, 0,8 eq) en THF ^{( 6}ml) se le añadió lentamente TMS-CF³(0,65 ml, 4,4 mmol, 10 eq) a 65° C en ⁶horas. Después de otras 12 horas, la mezcla de la reacción se enfrió y se concentró hasta la sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 4/1 a 1/1) para dar el compuesto 5A (40 mg, 20%) como un aceite amarillo. ESI-MS: [M+H1⁺: 463.

Paso 2: Síntesis del compuesto 5 '

La mezcla de compuesto 5A (40 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) en dioxano (0,7 ml) y NaOH 3 N (0,7 ml) se agitó a rt durante 2 horas, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadieron secuencialmente TES (80 mg), TFA (1,5 ml) e ¡-BuB(OH)²(30 mg). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante ²horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%). El sólido obtenido (10 mg) se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N. Después de la liofilización, se obtuvo el Compuesto 5' como una sal de sodio (11 mg) como un sólido amarillo.

¹H NMR(D²O, 300 MHz): ^{8 6 . 8 6}(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.05-0.92 (m, 1H). ESI-MS: [M-H²O+H]⁺: 253.

EJEMPLO DE REFERENCIA ⁶

Sal_______ disódica_______ del_______ ácido_______ (7R.10R)-6-h¡drox¡-3-metox¡-6a.7.10.10a-tetrah¡dro-6H-7.10-metanodibenzo[c,e1[1,21oxaborinina-4-carboxílico (Compuesto 6')

^{P a s o 1 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 6A

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 6'

^{A u n a m e z c l a d e c o m p u e s t o} 6A ^{( 3 0 0 m g , 0 , 7 m m o l, 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 4 m l) y H C l c o n c e n t r a d o ( 2 m l) s e}le a ñ a d i ó i - B u B ( O H ) 2 ( 144 m g , 1 , 4 m m o l, 2 , 0 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 1 h o r a a n t e s d e q u e s e e v a p o r a r a h a s t a la s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e d is o l v ió e n H 2 O / C H 3 C N ( 4 m l / 4 m l) y s e a ju s t ó a p H = 12 c o n N a O H 2 N . L a r e a c c i ó n s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e L C M S h a s t a q u e t o d o e l d í m e r o s e h a b í a t r a n s f e r id o a l m o n ó m e r o . L a m e z c l a s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t i v a ( C 18 , a c e t o n it r i lo y a g u a c o m o f a s e s m ó v i l e s , c o n d ic ió n n e u t r a ) p a r a d a r e l ^{C o m p u e s t o} 6' ^{( 13 m g , 6 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n c o . E S I - M S : [ M H ] : 2 8 7 . 1H N M R ( 4 0 0 M H z , C D 3 O D ) : 5 6 . 9 5 ( d ,} J ^{= 8 . 0 H z , 1 H ) , 6 . 3 7 ( d ,} J ^{= 8 . 0 H z , 1 H ) , 3 .8 2 - 3 . 7 4 ( m , 2 H ) , 3 . 6 7 ( s , 3 H ) , 2 . 6 2 ( s , 1 H ) , 2 . 2 0 (t,} J ^{= 7 . 2 H z , 2 H ) , 1 .4 7 - 1 .43}( m , 1 H ) , 1 .36 - 1.24 ( m , 1 H ) , 0 .91 - 0.89 ( m , 1 H ) .

E J E M P L O 7

S a l ___________ d i s ó d i c a ___________ d e ___________ á c id o __________ ( 7 R , 10 S ) - 6 - h ¡ d r o x ¡ - 3 - m e t o x ¡ - 6 a , 7 .8 , 9 , 10 , 10 a - h e x a h i d r o - 6 H - 7 , 10 -^{m e t a n o d ¡ b e n z o [ c , e 1[1 .21 o x a b o r ¡ n ¡ n a - 4 - c a r b o x í l ¡ c o ( c o m p u e s t o} 7' ⁾

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 7'

^{A u n a m e z c l a d e c o m p u e s t o} 7A ^{( 3 0 0 m g , 0 , 7 m m o l, 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 4 m l) y H C l c o n c e n t r a d o ( 2 m l) s e}le a ñ a d i ó i - B u B ( O H ) 2 ( 143 m g , 1 , 4 m m o l, 2 , 0 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 1 h o r a a n t e s d e q u e s e e v a p o r a r a h a s t a la s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e d is o l v ió e n H 2 O / C H 3 C N ( 4 m l / 4 m l) y s e a ju s t ó a p H = 12 c o n N a O H 2 N . L a r e a c c i ó n s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e L C M S h a s t a q u e t o d o e l d í m e r o s e h a b í a t r a n s f e r id o a l m o n ó m e r o . L a m e z c l a s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t i v a ( C 18 , a c e t o n it r i lo y a g u a c o m o f a s e s m ó v i l e s , c o n d ic ió n n e u t r a ) p a r a d a r e l ^{C o m p u e s t o} 7' ^{( 32 m g , 15 % ) c o m o u n s ó l i d o b la n c o . E S I - M S : [ M H ] : 2 8 9 . 1H N M R ( 40 0 M H z , C D 3 O D ) : 5 6 . 8 0 ( d ,} J ^{= 8 . 4 H z , 1 H ) , 6 . 2 7 ( d d ,} J ^{= 2 , 8 . 4 H z , 1 H ) , 3 . 71 ( s , 3 H ) , 2 . 71 ( d ,} J ^{= 9 . 6 H z , 1 H ) , 2 . 1 2 ( s , 1 H ) , 1 . 95 ( s , 1 H ) , 1 .4 1 1 . 38 ( m , 2 H ) , 1 .3 4 - 1 .31 ( m , 1 H ) , 1 .3 0 - 1 . 26 ( m , 2 H ) , 0 . 76 ( d ,} J ^{= 9 . 6 H z , 1 H ) , 0 . 68 ( d ,} J ^{= 10 . 0 H z , 1 H ) .}

EJEMPLO DE REFERENCIA 8

Ácido 3-fluoro-2-hidroxi-7-metoxi-1,2-benzoxaborinin-8-carboxílico (Compuesto 8)

Paso 1: Síntesis de 8A

Se desgasificó una mezcla heterogénea de bromuro de arilo 1C (20 g, 70 mmol), trifluoroborato de vinilo (11,2 g, 84 mmol, 1,2 eq) y Pd(dppf)Ch (204 mg, 0,4 mol%) en 7/3 1-propano/ agua (100 ml) con argón a rt. Se añadió E N (14,6 ml, 104 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de la reacción se calentó a 100° C. La mezcla de la reacción heterogénea de color naranja se volvió de color ámbar claro ligeramente turbio al alcanzar los 70° C. La mezcla de la reacción naranja/ámbar se enfrió a 50° C. Se añadieron agua (60 ml) y EA (60 ml). La mezcla de la reacción naranja bifásica se enfrió a rt y se filtró sobre Celite 545 (2 g). El matraz y la almohadilla se enjuagaron con acetato de etilo (2 x 10 ml). El filtrado se repartió. La capa orgánica se lavó con agua (60 ml) y luego se concentró hasta la sequedad. El sólido naranja se recogió en 3/7 de 1-propanol/agua (80 ml) y se calentó a 90° C. Se obtuvo una solución bifásica. Se añadió propanol (6 ml) para obtener una solución homogénea. Tras enfriarse, a 60° C, se obtuvo una mezcla bifásica. Se añadieron semillas y se dejó enfriar la mezcla a 50° C; se obtuvo una mezcla heterogénea. Después de agitar durante 1 h a 50° C. La suspensión se dejó enfriar a rt y luego se agitó a 0° C. Después de agitar a 0° C durante 2 h, los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se recirculó para enjuagar el matraz y la torta se enjuagó con propanol/agua 7/3 frío (2 x 20 ml), se secó al aire y luego se secó a alto vacío para dar 8A como un sólido gris (12,30 g, rendimiento del 75,4%).

Paso 2: Síntesis de 8B

Se burbujeó una solución del compuesto 8A en DCM con O ³ a -78° C hasta que la solución se volvió a ligeramente azul. Se burbujeó nitrógeno para eliminar el color. A la solución incolora se le añadió dimetilsulfuro (3 ml) y se calentó lentamente a rt en 6 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 8B.

Paso 3: Síntesis del compuesto 8C

A la solución de trifenilfosfina (1,33 g, 5,06 mmol, 1,3 eq) en THF (50 ml) se le añadió fluorotribromometano (1,37 g, 5,06 mmol, 1,3 eq) a rt. Después de 5 minutos, se añadió el compuesto 8b (920 mg, 3,9 mmol, 1,0 eq). A la solución transparente resultante se le añadió lentamente una solución de dietilzinc (5,0 ml, 1,0 M en hexanos, 5 mmol, 1,3 eq) gota a gota en 10 minutos. La mezcla de la reacción se agitó a rt durante 20 horas antes de inactivarse con metanol (10 ml). La mezcla de la reacción resultante se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Después de secar sobre Na ² SO ⁴ , la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 8C (800 mg, 62%) como un aceite ligeramente amarillo. ¹ H NMR (CDCl ³ , 300 MHz): 57.83 (t, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H 1H from isomer 1), 6.15 (d, 1H from isomer 2), 3.95 (s, 3H).

Paso 4: Síntesis del compuesto 8E

A la solución del compuesto 8C (800 mg, 2,4 mmol, 1 eq) y del compuesto 8D (0,59 ml, 2,9 mmol, 1,2 eq) en THF (20 ml) se le añadió una solución de n-butillitio (1,06 ml, 2,5 M en hexano, 2,7 mmol, 1,1 eq) gota a gota durante 5 minutos a -78° C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó lentamente hasta rt en 3 horas antes de inactivarse con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na ² SO ⁴ y luego se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó brevemente mediante cromatografía en columna (diclorometano/EtOAc = 5/1 a 1/1) para dar una mezcla de dos isómeros del compuesto 8E (520 mg, 57%) como un sólido amarillo. ESI-MS: [M+H]⁺: 379.

Paso 5: Síntesis del compuesto 8

La mezcla de compuesto 8E (460 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq) en dioxano (6,0 ml) y NaOH 3 N (6,0 ml) se agitó a rt durante 3 horas, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla se ajustó a pH = 3 con HCl 1N y se añadió MeCN para obtener una solución transparente. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar el ácido libre del Compuesto 8 (28 mg) como un sólido blanquecino. 1H NMR (D²O+CD³CN, 300 MHz): 87.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H). 19F NMR (D²O CD³CN, 300 MHz): 8-135.47 (d). ESI-MS: [M-H²O+HI⁺: 221. EJEMPLO DE REFERENCIA 9

Ácido 2-h¡drox¡-7-metox¡-1,2-benzoxabor¡n¡na-8-carboxíl¡co (compuesto 9)

Paso 1: Síntesis del compuesto 9A

La mezcla de compuesto 1F (62 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq), bis(pinacolato)diboro (76 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq), PdCh(dppf) (16 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq) y KOAc (40 mg, 0,4 mmol, 2,0 eq) en dioxano (2 ml) se agitó a 65° C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 N y agua. Después de secar sobre Na²SO⁴, la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar el compuesto 9A (29 mg, 40%) como un sólido amarillo. ESI-MS:

[M+H]⁺: 361.

Paso 2: Síntesis del compuesto 9

La mezcla de compuesto 9A (29 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq) en dioxano (0,5 ml) y NaOH 3 N (0,5 ml) se agitó a rt durante 2 horas, indicando la LCMS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se ajustó a pH = 3 y se disolvió en agua/MeCN. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar el ácido libre del compuesto 9 (3,6 mg) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (CD³OD, 300 MHz): 87.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). ESI-MS: [M-H²O+HI⁺: 203.

EJEMPLO 10

Ácido 2-h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1,21benzoxabor¡n¡na-4-carboxíl¡co (Compuesto 10)

Paso 1: Síntesis de 10B

A una mezcla de compuesto 10A (20 g, 116 mmol, 1,0 eq) y DMAP (4,2 g, 34 mmol, 0,3 eq) en DCM (200 ml) se le añadió Boc²O (37,8 g, 173 mmol, 1,5 eq) y se agitó a rt durante 1 hora. La reacción se monitorizó mediante TLC. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 50:1 a 20:1) para dar el compuesto 10B (31 g, 98%) como un aceite amarillo claro.

Paso 2: Síntesis de 10C

A la solución del compuesto 10B (34 g, 125 mmol, 1,0 eq) en THF (350 ml) se le añadió gota a gota LDA (75 ml, 150 mmol, 1,2 eq) a -78° C. La solución resultante se calentó lentamente a rt y se agitó durante 16 horas. La reacción se controló mediante TLC. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 50:1 a 20:1) para dar el compuesto 10C (21,8 g, 64%) como un aceite amarillo claro.

Paso 3: Síntesis de 10D

A la solución del compuesto 10C (21,8 g, 79,8 mmol, 1,0 eq) en DCM (110 ml) se le añadió TFA (110 ml) a rt. Después de 16 horas a esta temperatura, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 50:1 a 10:1) para dar el compuesto 10D (13,9 g, 80%) como un Blanco sólido.

Paso 4: Síntesis de 10E

A la solución del compuesto 10D (14,7 g, ^{6 8}mmol, 1,0 eq) en TFA (95 ml) se le añadió DMF (65 ml) a 0° C, seguido de la adición lenta de acetona (50,6 ml) y TFAA (65 ml) al mismo tiempo. Después de 16 horas a 100° C bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 50:1 a 10:1) para dar el compuesto 10E (7,7 g, 44 %) como un sólido amarillo. Paso 5: Síntesis de 10F

Se enjuagó la mezcla de compuesto 10E (7.54 g, 29.7 mmol, 1.0 eq), ácido acrílico (3.18 g, 44.2 mmol, 1.5 eq), Pd(OAc)²(662 mg, 2.95 mmol, 0.1 eq), P(o-toli)³(1,81 g, 5,9 mmol, 0,2 eq) y TEA (8,9 g, 88,4 mmol, 3,0 eq) en DMF (150 ml) con N²(3x) y luego se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con EA al 20% en hexanos para dar el compuesto 10F bruto (4,4 g, 60%) como un sólido marrón que se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 6: Síntesis de 10G

A la mezcla del compuesto 10F (4,4 g, 17,7 mmol, 1,0 eq) en CHCI³(200 ml) se le añadió Br²(3,4 g, 21,3 mmol, 1,2 eq) durante 10 min a 0° C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas antes de que se concentrara hasta la sequedad. El compuesto bruto resultante 10G (7,2 g, 99%) era un sólido marrón que se usó directamente en el paso siguiente.

Paso 7: Síntesis de 10H

A la solución del compuesto 10G (7,2 g, 17,7 mmol, 1,0 eq) en DMF (100 ml) se le añadió TEA (3,59 g, 35,5 mmol, 2,0 eq) gota a gota a 0° C y se agitó a rt durante 16 horas antes de evaporarse hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA =100:1 a 5:1) para dar el compuesto 10H (3,0 g, 60%) en forma de un sólido amarillo claro.

Paso ⁸: Síntesis de 10I

La mezcla de compuesto 10H (800 mg, 2,8 mmol, 1,0 eq), bis[(+)-pinanediolato]diboro (1,5 g, 4,3 mmol, 1,5 eq), PdCh(dppf) (230 mg, 0.28 mmol, 0,1 eq) y KOAc (560 mg, 5,67 mmol, 2,0 eq) en dioxano (15 ml) se lavó abundantemente con N²(3x) y se calentó a 65° C durante 3 horas. La reacción se monitorizó mediante LCMS. La mezcla de la reacción se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 100:1 a 5:1) para dar el compuesto 10I (240 mg, 22%) como un aceite amarillo claro. ESI-MS: [M+H]+: 383.

Paso 9: Síntesis de 10J

A la mezcla de compuesto 101 (200 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq) y Pd(OAc)²(5,9 mg, 0,026 mmol, 0,05 eq) en THF (5 ml) se le añadió CH²N²(recién preparado, en 15 ml de Et²O, aproximadamente ⁶mmol) lentamente durante 1 hora a -15° C. La mezcla se calentó lentamente a rt y se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró y se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto 10J (200 mg, 96%) como un aceite de color amarillo claro. ESI-MS:

[M+H]⁺: 397.

Paso 10: Síntesis de 10

A la solución del compuesto 10J (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) en ACN (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió NaOH 3N (1,5 ml) a rt. Después de 3 horas a 30° C, a la mezcla resultante se le añadió TES (2 ml), TfA ^{( 6}ml) e i-BuB(OH)²(77 mg, 0,76 mmol, 1,5 eq) y se agitó a rt durante una hora. La reacción se monitorizó mediante LC-MS. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (C18) para dar 10 (20 mg, 19%) como un sólido blanco. ¹ H NMR (400 MHz, CD³OD): ⁸7.62 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.68 - 0.54 (m, 2H). ESI-MS: [M+MeCN+H]⁺: 246.

EJEMPLO 11

Sal disódica del ácido 2-h¡drox¡-7-metox¡-esp¡ro[3H-1.2-benzoxabor¡n¡n-4.1'-ciclopropano1-8-carboxíl¡co (Compuesto 11')

Paso 1: Síntesis de 11A

Una mezcla de compuesto 1C (10,0 g, 34,8 mmol, 1,0 eq), bis[(+)-pinanediolato]diboro (18.7 g, 52.2 mmol, 1.5 eq), PdCh(dppf) (1,42 g, 1.74 mmol, 0.05 eq) y KOAc (10,2 g, 105 mmol, 3,0 eq) en dioxano (80 ml) se agitó a 85° C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se controló mediante TLC. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 100:0 a 5:1) para dar el compuesto 11A (8,07 g, 60%) en forma de un sólido ligeramente amarillo. ESI-MS:

[M+H]+: 387.

Paso 2: Síntesis de 11B

A la solución del compuesto 1,1-dibromociclopropano (4,4 g, 22,1 mmol, 2,1 eq) en THF (15 ml) se le añadió n-BuLi (6,2 ml, 15,5 mmol, 1,5 eq) lentamente durante 30 min a -110° C y se agitó durante una hora a esta temperatura. Luego, se añadió el compuesto 11A (4 g, 10,36 mmol, 1,0 eq) en THF (25 ml) a la mezcla de la reacción durante 20 min. Después de 2 horas a -110° C, la mezcla de la reacción se calentó lentamente a rt y se agitó durante 16 horas. La mezcla se inactivó con NH⁴Cl acuoso saturado (4 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 100:0 a 10:1) para dar el compuesto 11B (2,0 g, 45%) como un sólido ligeramente amarillo. ESI-MS: [M+H]+: 427.

Paso 3: Síntesis de 11C

A la solución del compuesto 11B (1 g, 2,3 mmol, 1,0 eq) y CH²lCl (2,07 g, 11,8 mmol, 5,1 eq) en THF (50 ml) se le añadió n-BuLi (1,8 ml, 4,6 mmol, 2,0 eq.) a -78° C. Después de 2 horas a -78° C, la mezcla de la reacción se calentó lentamente a rt y se agitó durante 16 horas. La mezcla se inactivó con NH⁴Cl acuoso saturado (4 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 100:0 a 10:1) para dar el compuesto 11C (380 mg, 37%) en forma de un sólido blanco. ^eS|-MS: [M+H]⁺: 441.

Paso 4: Síntesis del compuesto 11'

A la solución del compuesto 11C (190 mg, 0,432 mmol, 1,0 eq) en ACN (3 ml) se le añadió NaOH 3N (3 ml) a rt. Después de dos horas, a la mezcla resultante se le añadió TES (2 ml), TFA (5 ml) e i-BuB(OH)^{2 ( 88}mg, 0,86 mmol, 2,0 eq) y se agitó a rt durante 30 minutos. La reacción se monitorizó mediante LC-MS. La mezcla se concentró al vacío, se volvió a disolver en MeCN/agua y se ajustó a pH = 12 con NaOH 3N. La solución resultante se purificó mediante HPLC preparativa (C18, neutra) para dar la sal disódica del Compuesto 11' (40 mg, 37%) en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 86.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 0.68 (t, 2H), 0.56 (t, 2H), 0.45 (s, 2H). ESI-MS: [M+H]⁺: 249.

EJEMPLO 12

Sal disódica del ácido (1aS.7bR)-5-fluoro-2-h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1,21benzoxabor¡n¡na-4-carboxíl¡co (Compuesto 12')

Paso 1: Síntesis de 12A y 12B

A una solución del compuesto 4D (2,0 g, 5,0 mmol, 1,0 eq) y Pd(OAc⁾²(56 mg, 0,25 mmol, 0,05 eq) en THF (30 ml) se le añadió lentamente diazometano (200 ml, recién preparado, aproximadamente 0,2 M en éter, 10 eq) a -20° C en 2 horas. La solución se calentó lentamente a rt y se agitó durante 12 horas antes de concentrarla hasta la sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 3/1 a 1/1) para dar una mezcla del compuesto 12A y 12B (1,96 g, 99%) como un aceite amarillo. Los dos isómeros se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar 12A (650 mg, 31%) y 12B (750 mg, 36%) como un sólido blanco.

1H NMR(CDCla, 400 MHz) for 12A: 87.37-7.33 (m, 1H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.29 1.21 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.69 (s, 3H), 0.56-0.53 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H). ESI-MS: [M+H]+: 415.

1H NMR(CDCla, 400 MHz) for 12B: 87.32-7.25 (m, 1H), 6.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.75 (s, 8H), 1.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.21-1.19 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.53-0.47 (m, 2H). ESI-MS: [M+H]+: 415.

Paso 2: Síntesis de 12'

La mezcla de compuesto 12A (650 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4 ml) y NaOH 3N (1,05 ml, 2 eq) se agitó a rt durante 0,5 horas, indicando la LC-MS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se añadieron secuencialmente TES (1 ml), TFA (5 ml) e i-BuB(OH)²(320 mg, 3,14 mmol, 2 eq). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a rt durante 0,5 horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, TFA al 0,1%) para dar el ácido libre del compuesto 12 (132 mg) como un sólido blanco después de la liofilización. Se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N (1,02 ml). Después de la liofilización, la sal de sodio bruta se disolvió en 2,0 ml de agua y se añadió lentamente acetona (50 ml). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetona dos veces para dar la sal disódica del Compuesto 12' (146 mg) como un sólido blanquecino. ¹H NMR(D²O, 300 MHz): 86.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.14 (m, 2H). ¹⁹F NMR(D²O, 300 MHz): 8-124.9. ESI-MS: [M-H²O+HI⁺: 205.

EJEMPLO 13

Sal disódica del ácido (1aR7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-ciclopropa[c][1,21benzoxaborinina-4-carboxílico (Compuesto 13')

La mezcla de compuesto 12B (750 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq) en dioxano (4 ml) y NaOH 3N (1,2 ml, 2 eq) se agitó a rt durante 0,5 horas, la LCMS indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C, se añadieron secuencialmente TES (1 ml), TFA (5 ml) e ¡-BuB(OH)²(369 mg, 3,6 mmol, 2 eq). La solución transparente de color amarillo resultante se agitó a rt durante 0,5 horas antes de concentrarse hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, TFA al 0,1%) para dar el ácido libre del Compuesto 13 (160 mg) como un sólido blanco después de la liofilización. Se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1 N (1,38 ml). Después de la liofilización, la sal de sodio bruta se disolvió en 2,0 ml de agua y se añadió lentamente acetona (50 ml). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetona dos veces para dar la sal disódica del Compuesto 13' (145 mg) como un sólido blanquecino. ¹H NMR (D²O, 300 MHz): 86.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.14 (m, 2H). ¹⁹F NMR (D²O, 300 MHz): 8-124.9. ESI-MS: [M-H²O+HI⁺: 205.

Alternativamente, el Compuesto 13' puede sintetizarse utilizando el método de ciclopropanación enantioselectiva como se muestra en el esquema siguiente:

^{P a s o 1 : S í n t e s i s d e} 13A

^{E l p r o d u c t o in t e r m e d io} 13A ^{s e p r e p a r ó a p a r t ir d e} 4D ^{u s a n d o e l m é t o d o d e s c r i t o e n e l p a s o 1 d e l E j e m p l o 9.}

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e} 13B

^{A la s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 13A ^{( 23 , 5 g , 6 7 , 5 m m o l, 1 , 0 e q ) e n a c e t o n a ( 6 75 m l) y a g u a ( 4 1 m l) s e le}a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e a c e t a t o d e a m o n io ( 304 m l, 1 M e n a g u a , 4 , 5 e q ) , s e g u i d o d e p e r y o d a t o d e s o d io . ( 43 , 4 g , 203 m m o l, 3 , 0 e q ) a 0 ° C . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó h a s t a 40 ° C y s e a g it ó a e s t a ^{t e m p e r a t u r a h a s t a q u e la N M R y la L C M S m o s t r a r o n la d e s a p a r i c i ó n d e} 13A ^{( n o r m a l m e n t e l l e v a 24 h o r a s ) . L a}m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e f ilt r ó c o n c e l i t e y s e la v ó c o n a c e t o n a . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó h a s t a a p r o x i m a d a m e n t e 250 m l y s e e x t r a jo c o n d ic l o r o m e t a n o ( 300 m l) y a c e t a t o d e e t i lo ( 300 m l) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n ^{s o b r e N a 2 S O 4 a n t e s d e c o n c e n t r a r l a s a p r e s ió n r e d u c id a . E l c o m p u e s t o b r u t o} 13B ^{( 12 , 0 g ) s e o b t u v o c o m o u n s ó l id o}a m a r i l l o , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e s in p u r i f ic a c ió n . E S I - M S : [ M H ] : 267.

^{P a s o 3 : S í n t e s i s d e} 13D

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 13B ^{b r u t o ( 12 , 0 g , ~ 4 5 m m o l, 1 , 0 e q ) e n d ic l o r o m e t a n o ( 15 0 m l) s e le a ñ a d i ó} 13C ^{( 1 1 , 0 g , 5 4 m m o l, 1 , 2 e q ) y M g S O 4 ( 12 g ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 1 2 h o r a s a n t e s d e f i l t r a r l a e n a t m ó s f e r a d e n it r ó g e n o . A l f i l t r a d o s e le a ñ a d i ó m á s} 13C ^{( 4 , 6 g , 2 3 m m o l, 0 , 5 e q ) . L a s o l u c i ó n r e s u lt a n t e d e} 13D ^{s e}u s ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s i g u i e n t e s in p u r i f ic a c ió n a d i c io n a l . E S I - M S : [ M - S 4 H ] : 267.

^{P a s o 4 : S í n t e s i s d e} 13E

L a s o l u c i ó n d e d ie t i l z in c ( 360 m l, s o l u c i ó n 1 , 0 M e n h e x a n o s , 8 , 0 e q ) s e a ñ a d i ó e n d ic l o r o m e t a n o ( 600 m l) a - 78 ° C , s e g u i d o d e d iy o d o m e t a n o ( 44 m l, 12 e q ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a b l a n c a r e s u lt a n t e s e a g it ó a - 78 ° C d u r a n t e ^{30 m in u t o s a n t e s d e a ñ a d i r la s o l u c i ó n d e} 13D ^{( ~ 4 5 m m o l, s o l u c ió n d e d ic l o r o m e t a n o d e l p a s o a n t e r io r , p r e e n f r ia d a a}- 78 ° C ) m e d ia n t e u n a c á n u l a e n a t m ó s f e r a d e n it r ó g e n o . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n r e s u lt a n t e s e a g it ó a - 78 ° C d u r a n t e 3 h o r a s y s e c a l e n t ó le n t a m e n t e a rt d u r a n t e u n p e r ío d o d e 4 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n c l o r u r o d e a m o n i o a c u o s o s a t u r a d o ( ~ 1 l) y s e e x t r a jo c o n d ic l o r o m e t a n o ( 500 m l) y a c e t a t o d e e t i lo ( 500 m l) . D e s p u é s d e s e c a r s o b r e N a 2 S O 4 , la c a p a o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o 13 e b r u t o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e p a r a e l p a s o s ig u i e n t e s in p u r i f ic a c ió n . E S I - M S : [ M - S 4 H ] : 281.

^{P a s o 5 : S í n t e s i s d e} 12B

^{A u n a s o l u c i ó n d e c o m p u e s t o b r u t o} 13E ^{( ~ 4 5 m m o l, 1 , 0 e q ) e n T H F ( ~ 15 0 m l) s e le a ñ a d i ó ( ) - p i n a n e d i o l}( 23 , 0 g , 135 m m o l, 3 , 0 e q ) y M g S O 4 ( 20 g ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n r e s u lt a n t e s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h o r a s a n t e s de filtrarla y concentrarla hasta la sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/EtOAc = 5/1 a 3/1) para dar el compuesto 12B (12,1 g, ~90% de pureza y ~ 93% de) como un sólido amarillo. El producto se purificó adicionalmente mediante recristalización en acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 6,8 g de 12B puro (> 99% de pureza y> 99% de). ¹H NMR(CDCl^a, 400 MHz) para 12B: 87.32-7.25 (m, 1H), 6.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.75 (s, 8H), 1.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.21-1.19 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.53-0.47 (m, 2H).

Paso 6: Síntesis del compuesto 13 '

La mezcla de compuesto 12B (830 mg, 2 mmol, 1,0 eq) en dioxano (8 ml) y NaOH 3 N (4 ml, 6 eq) se agitó a rt durante 3 horas, indicando la LC-MS la desaparición del material de partida. La mezcla de la reacción se ajustó a pH = 2 con HCl 6 N y se añadieron secuencialmente i-BuB(OH)²(815 mg, 8 mmol, 4 eq). La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 horas y luego se purificó directamente mediante HPLC preparativa (C18, acetonitrilo y agua como fases móviles, HCOOH al 0,1%) para dar el ácido libre del compuesto 13 (310 mg) como un sólido blanco después de la liofilización. Se disolvió en MeCN/agua y se ajustó a pH = 9,5 con NaOH 1N. Después de la liofilización, la sal de sodio bruta se disolvió en 0,5 ml de agua y se añadió lentamente acetona (25 ml). La suspensión resultante se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetona dos veces para dar 13' (146 mg) como un sólido blanquecino. ¹H NMR (D²O, 300 MHz): 86.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.14 (m, 2H). ¹⁹F NMR (D²O, 300 MHz): 8-124.9. ESI-MS: [M-H2O+H]⁺: 205.

EJEMPLO 14

Sal disódica del ácido 4,4-dihidroxispiro[5-oxa-4-boranuidabiciclo[4.4.01deca-1(6),7,9-trien-2,1'-ciclopropanel-7-carboxílico (Compuesto 14')

Paso 1: Síntesis de 14A

A una solución del compuesto 10E (10 g, 35,46 mmol, 1,0 eq), bis[(+)-pinaned¡olato]d¡boro (15,2 g, 42,55 mmol, 1,2 eq) y PdCh(dppf) (2,9 g, 3,546 mmol, 0,1 eq) en dioxano (250 ml) se le añadió KOAc (7,0 g, 71 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 65° C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 100:1 ~10:1) para dar el compuesto 14A (2,9 g, 21%).

Paso 2: Síntesis de 14C

Una solución del compuesto 14B (2,8 g, 14,04 mmol, 2,0 eq) en THF (25 ml) se enfrió a -110° C, luego se añadió lentamente n-BuLi (4,2 ml, 10,53 mmol, 1,5 eq) y se agitó a -110° C durante 30 min. Luego se añadió una solución del compuesto 14A (2,5 g, 7,02 mmol, 1,0 eq) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a rt durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en NH⁴Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 5:1~10:1) para dar el compuesto 14C (880 mg, 35%).

Paso 3: Síntesis de 14D

A una solución del compuesto 14C (880 mg, 2,22 mmol, 1,0 eq) en THF (15 ml) se le añadió CH²ICI (2,0 g, 11,11 mmol, 5,0 eq) y se enfrió a -78° C. A la solución se le añadió lentamente n-BuLi (2,7 ml, 6,66 mmol, 3,0 eq) y se agitó a -78° C durante 30 min. La mezcla se agitó a rt durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en NH⁴Cl acuosa, se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se concentró, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 5:1 ~10:1) para dar el compuesto 14D (110 mg, 25%).

Paso 4: Síntesis del compuesto 14'

A una mezcla del compuesto 14D (100 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq) en H²O/CH³CN (0,5 ml/3 ml) se le añadió NaOH 2N (0,24 ml, 0,48 mmol, 2,0 eq). La solución se agitó a rt durante 1 h. A la mezcla se le añadió TFA/TES (4 ml/1 ml) e /-BuB(OH)²(48,9 mg, 0,48 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 30° C durante 30 min. Ajuste de la solución con NaOH 1 N a pH ~10. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 14' (4 mg, 15%). LC-MS: 260[M+ACN+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 87.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41-6.24 (m, 1H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.56-0.51 (m, 2H).

EJEMPLO 15

Sal disódica de ácido 8-fluoro-4,4-dihidroxi-espiro[5-oxa-4-boranuidabiciclo[4.4.01deca-1(6),7,9-trieno-2,1'-ciclopropanol-7-carboxílico (compuesto 15 ')

Paso 1: Síntesis del compuesto 15A

Una mezcla de compuesto 4A (7,0 g, 25,44 mmol, 1,0 eq), bis[(+)-pinaned¡olato]d¡boro (10,9 g, 30,52 mmol, 1,2 eq) y PdCh(dppf) (2,08 g, 2,544 mmol, 0.1 eq) y KOAc (5,0 g, 50,88 mmol, 2,0 eq) en dioxano (200 ml) se agitó a 65° C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 100:1 ~10:1) para dar el compuesto 15A (3,0 g, 31%).

Paso 2: Síntesis del compuesto 15B

A una solución del compuesto 15A (3,19 g, 16,02 mmol, 2,0 eq) en THF (25 ml) a -110° C se le añadió lentamente n-BuLi (2,5 M, 4,8 ml, 12,01 mmol, 1,5 eq) y se agitó a -110° C durante 30 min. Luego se añadió una solución del compuesto 14B (3,0 g, 8,01 mmol, 1,0 eq) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a rt durante 30 min en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en NH⁴Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el compuesto 15B (1,0 g, 30%).

Paso 3: Síntesis del compuesto 15C

A una solución del compuesto 15B (800 mg, 1,93 mmol, 1,0 eq) y CH²lCl (1,73 g, 9,65 mmol, 5,0 eq) en THF (15 ml) a -78° C se le añadió n-BuLi (2,3 ml, 5,79 mmol, 3,0 eq) lentamente y se agitó a -78° C durante 30 min.

La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a rt durante 12 h. La mezcla se vertió en NH⁴CI acuoso y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, se concentró para dar el compuesto 15C (100 mg, 12%).

Paso 4: Síntesis del compuesto 15'

A una mezcla del compuesto 15C (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) en H²O/CH³CN (0,5 ml/3 ml) se le añadió NaOH 2 N (0,23 ml, 0,46 mmol, 2,0 eq) y se agitó a rt durante 1 h. Luego, a la mezcla se le añadió TFA/TES (4 ml/1 ml) e i-BuB(OH)²(46,8 mg, 0,46 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 30° C durante 30 min. A la mezcla se le añadió NaOH 1N para ajustar la mezcla a pH ~10 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 15' (6 mg, 11%). LC-MS: 278 [M+ACN+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 86.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 0.75-0.79 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H).

EJEMPLO 16

Sal disódica del ácido (1aR.7bS)-2.2-d¡h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1,21benzoxabor¡n¡n-4-carboxíl¡co (Compuesto 16')

Paso 1: Síntesis de los compuestos 16A y 16B

A una mezcla de compuesto 101 (2,9 g, 7,59 mmol, 1,0 eq) y Pd(OAc)²(85 mg, 0,37 mmol, 0,05 eq) en THF (50 ml) a -15° C se le añadió diazometano (200 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a rt durante la noche y luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 16A (860 mg, 28%) y el compuesto 16B (950 mg, 31%).

Paso 2: Síntesis del compuesto 16

A una solución del compuesto 16B (950 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq) en ACN/H²O (6 ml/6 ml) se añadió NaOH 0,5N para ajustar a pH 12. La mezcla se agitó a rt durante 1 h. A la mezcla se le añadió /-BuB(OH)²(480 mg, 4,6 mol, 2,0 eq) y se ajustó a pH ~2 usando HCl 3N. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó para dar un ácido libre, que se disolvió en ACN/agua. La solución se ajustó a pH 9 usando NaOH 0,5N. A la mezcla se le añadió acetona/agua (50 ml/2 ml) y se agitó a rt durante 3 h. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó para dar 16' (344 mg, 63%). LC-MS: 246 [M+ ACN H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 87.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 1H).

EJEMPLO 17

Sal disódica del ácido 5-(2-fluoroetox¡)-2.2-d¡h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1.21benzoxabor¡n¡n-4-carboxíl¡co (compuesto 17')

^{P a s o 1 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 17B

^{A u n a m e z c l a d e c o m p u e s t o} 17A ^{( 8 , 0 g , 5 1 , 9 m m o l, 1 , 0 e q ) , a c e t o n a ( 4 , 9 m l, 6 7 , 4 7 m m o l, 1 , 3 e q ) y D M A P}( 316 m g , 2 , 595 m m o l, 0 , 05 e q ) e n D M E ( 30 m l) a 0 ° A C s e le a ñ a d i ó c l o r u r o d e t io n i lo ( 4 , 85 m l, 67 , 47 m m o l, 1, 3 e q ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h y s e a g it ó a rt d u r a n t e 23 h e n a t m ó s f e r a d e n it r ó g e n o . A c o n t in u a c ió n , la m e z c l a s e in a c t iv ó m e d ia n t e N a H C O 3 a c . y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n ^{c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E A , 3 0 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 17B ^{( 7 , 1 g , 7 0 % ) .}

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 17C

^{U n a m e z c l a d e c o m p u e s t o} 17B ^{( 3 , 1 g , 15 , 9 7 m m o l, 1 , 0 e q ) , 2 - f l u o r o - 1 - y o d o - e t a n o ( 2 , 6 9 g , 15 , 5 m m o l, 1 , 5}e q ) y K 2 C O 3 ( 4 , 27 g , 31 m m o l, 2 , 0 e q ) e n D M F ( 10 m l) s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h e n a t m ó s f e r a d e n it r ó g e n o . L u e g o s e a ñ a d i ó a g u a y s e e x t r a jo c o n P E : E a = 2 : 1. L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e ^{c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 17C ^{b r u t o ( 3 , 9 g , 10 0 % ) .}

^{P a s o 3 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 17D

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 17C ^{( 3 , 9 g , 16 m m o l, 1 , 0 e q ) e n C H C h ( 20 m l) s e le a ñ a d i ó b r o m o ( 0 , 92 m l,}17 , 9 m m o l, 1, 1 e q ) . L a r e a c c i ó n s e a g it ó a 65 ° C d u r a n t e 0 , 5 h . L u e g o s e c o n c e n t r ó la r e a c c i ó n . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó ^{m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e ( P E / E A , 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 17D ^{( 4 , 6 g , 8 9 % ) .}

^{P a s o 4 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 17E

^{U n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 17D ^{( 4 , 1 g , 1 1 , 6 m m o l, 1 , 0 e q ) , á c i d o a c r í l i c o ( 1 , 6 8 g , 2 3 , 3 m m o l, 2 , 0 e q ) ,}P d ( O A c ) 2 ( 285 m g , 1, 16 m m o l, 0 , 1 e q ) , P ( O - t o l i ) 3 ( 532 m g , 1, 75 m m o l, 0 , 15 e q ) y t r ie t i l a m in a ( 4 , 87 m l, 3 , 49 m m o l, 3 , 0 e q ) e n D M F ( 30 m l) s e a g it ó a 100 ° C d u r a n t e 12 h e n a t m ó s f e r a d e n it r ó g e n o . D e s p u é s d e e n f r i a r s e a rt, s e f ilt r ó la m e z c l a . E l f i l t r a d o s e la v ó c o n D C M / M e O H ( 10 : 1 ) , s e a ju s t ó a p H 4 - 5 u s a n d o H C l 0 , 2 N . L a m e z c l a s e f ilt r ó p a r a ^{r e c o g e r e l s ó l id o , q u e s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 17E ^{( 3 , 1 g , 7 7 % ) .}

^{P a s o 5 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 17F

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 17E ^{( 3 , 0 g , 9 , 7 m m o l, 1 , 0 e q ) e n c l o r o f o r m o ( 30 m l) s e le a ñ a d i ó b r o m o ( 0 , 54 m l, 10 , 6 m m o l, 1 , 1 e q ) y s e a g it ó a rt d u r a n t e 1 2 h . L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 17F ^{b r u t o ( 5 , 0}g ) .

Paso 6: Síntesis del compuesto 17G

A una solución del compuesto 17F (5,0 g, 9,7 mmol, 1,0 eq) en DMF (40 ml) a 0° C se le añadió trietilamina (2,7 ml, 19,4 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con PE:EA = 1:1. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 30:1 - 7:1) para dar el compuesto 17G (2,36 g, 64%). Paso 7: Síntesis del compuesto 17H

Una mezcla del compuesto 17G (2,46 g, 7,15 mmol, 1,0 eq) en dioxano (30 ml) se desgasificó con N². Luego se añadió a la mezcla bis[(+)-pinanodiolato]diboro (3,0 g, 8,58 mmol, 1,2 eq), PdCh(dppf) (583 mg, 0,715 mmol, 1,0 eq) y acetato de potasio (2,1 g, 2,14 mmol, 3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a 58° C durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 17H (370 mg, 12%).

Paso 8: Síntesis del compuesto 171

A una solución del compuesto 17H (370 mg, 0,833 mmol, 1,0 eq) en THF seco (2 ml) a -30° C se le añadió diazometano (10 ml, 3,332 mmol, 4,0 eq) y Pd(OAc)²(10,2 mg, 0,042 mmol, 0,05 eq). La mezcla se agitó a -30° C durante 2 h, se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA, 1:1) para dar el compuesto 171 (340 mg, 89%).

Paso 9: Síntesis del compuesto 17'

A una solución del compuesto 171 (340 mg, 0,74 mmol, 1,0 eq) en ACN/H²O (1,5 ml /1.5 ml) se le añadió NaOH 2N (0,74 ml, 1,48 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. A la mezcla se le añadió /-BuB(OH)²(151 mg, 1,48 mmol, 2,0 eq) y ACN/THF

(2 ml/2 ml). La solución se ajustó a pH 2-3 (HCl 3 N) y se agitó a rt durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío, se ajustó a pH ~10 (NaOH 1 N). La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones neutras) para dar 17' (94 mg, 47%). LC-MS: 267[M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 87.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 2H).

EJEMPLO 18

Sal disódica del ácido (1aS.7bR)-2.2-d¡h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1,21benzoxabor¡n¡n-4-carboxíl¡co (Compuesto 18')

A una solución del compuesto 16A (860 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) en ACN/H²O (6 ml/6 ml) se le añadió NaOH 0,5 N para ajustar a pH 12. La mezcla se agitó a rt durante 1 h. A la mezcla se le añadió /-BuB(OH)²(480 mg, 4,6 mol, 2,2 eq). Usando HCl 3,0 N, la solución se ajustó a pH ~2, se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó para dar un ácido libre. El ácido se disolvió en ACN/agua, y se añadió NaOH 0,5N a la solución para ajustar el pH a 9. A la mezcla se le añadió acetona/H²O (50 ml/2 ml), y se agitó a rt durante 3 h. El sólido se recogió y se secó para dar el compuesto 18' (340 mg, 69%). LC-MS: 246 [M+ACN+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CD3OD) 87.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H), 0.33-0.26 (m, 1H).

EJEMPLO 19

Sal disódica del ácido 5.6-d¡fluoro-2.2-d¡h¡drox¡-1a.7b-d¡h¡dro-1H-c¡clopropa[c1[1.21benzoxabor¡n¡n-4-carboxíl¡co (Compuesto 19')

Paso 1: Síntesis del compuesto 19B

A una mezcla del compuesto 19A (20 g, 154 mmol, 1,0 eq) en THF (200 ml) se le añadió B⁰C²O (40,2 g, 185 mmol, 1,2 eq) y DMAP (940 mg, 7,69 mmol, 0,05 eq). La mezcla se agitó a rt durante 1 h en atmósfera de nitrógeno y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 10-10:1) para dar el compuesto 19B (28 g, 79%).

Paso 2: Síntesis del compuesto 19C

A una mezcla del compuesto 19B (8,4 g, 36,5 mmol, 1,0 eq) en THF (20 ml) se le añadió LDA preparado a partir de diisopropilamina (4,1 g, 40 mmol, 1,1 eq) y n-BuLi (2,5 M, 17,5 ml, 44 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a rt durante 3 h en atmósfera de nitrógeno y se inactivó con NH⁴Cl ac., se extrajo con EA, se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 100:0 - 100:1) para dar el compuesto 19C (5,3 g, 63%).

Paso 3: Síntesis del compuesto 19D

A una solución del compuesto 19C (5,3 g, 23 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 ml) se le añadió NBS (4,3 g, 24 mmol, 1,05 eq) y diisopropilamina (460 mg, 4,6 mmol, 0,2 eq), se agitó a rt durante 4 h. Luego, la reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE) para dar el compuesto 19D (5,0 g, 71%).

Paso 4: Síntesis del compuesto 19E

A una solución del compuesto 19D (4,0 g, 12,9 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (2 ml) y se agitó a rt durante 12 h. Luego, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó para dar el compuesto 19E (745 mg, 23%).

Paso 5: Síntesis del compuesto 19F

A una solución del compuesto 19E (200 mg, 0,79 mmol, 1,0 eq) en DMF (2 ml) a 0° C se le añadió hidruro de sodio (133 mg, 60%, 1,98 mmol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a 0° C durante 15 min y luego se añadió bromuro de bencilo (299 mg, 1,75 mmol, 2,2 eq). La mezcla se agitó a rt durante 3 h y se inactivó con una solución de cloruro de amonio (1 ml). La mezcla se extrajo con PE:EA = 1:1. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para dar el compuesto 19F (100 mg, 29%).

Paso 6: Síntesis del compuesto 19G

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 19F ^{( 5 00 m g , 1 , 4 m m o l, 1 , 0 e q ) e n D M F s e c a ( 4 m l) s e le a ñ a d i ó á c id o}a c r í l i c o ( 0 , 19 m l, 2 , 8 m m o l, 2 , 0 e q ) , P d ( O A c ) 2 ( 34 , 7 m g , 0 , 14 2 m m o l, 0 , 1 e q ) , P ( O - t o l i ) 3 ( 65 m g , 0 , 21 m m o l, 0 , 15 e q ) y t r i e t i la m in a ( 0 , 59 m l, 4 , 26 m m o l, 3 , 0 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 100 ° C d u r a n t e 12 h . L a m e z c l a s e f ilt r ó y s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o 19G ^{( 36 9 m g , 7 5 % ) .}

^{P a s o 7 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 19H

^{A u n a m e z c l a d e l c o m p u e s t o} 19G ^{( 2 , 3 3 g , 5 , 4 9 m m o l, 1 , 0 e q ) e n c l o r o f o r m o ( 20 m l) a 0 ° C s e le a ñ a d ió}b r o m o ( 0 , 31 m l, 6 , 04 m m o l, 1, 1 e q ) . L a m e z c l a r e s u lt a n t e s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l ^{c o m p u e s t o} 19H ^{b r u t o ( 2 , 3 3 g , 7 3 % ) .}

^{P a s o 8 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 191

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 19H ^{( 2 , 3 3 g , 5 , 4 9 m m o l, 1 , 0 e q ) e n D M F ( 15 m l) a 0 ° C s e le a ñ a d ió}t r ie t i l a m in a ( 1, 11 g , 11, 0 m m o l, 2 , 0 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l ^{r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E A , 3 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 191 ( 1, 73 g , 94 % ) .

^{P a s o 9 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 19J

^{A u n a m e z c l a d e l c o m p u e s t o} 19I ^{( 1 , 6 8 g , 3 , 6 7 m m o l, 1 , 0 e q ) e n d io x a n o ( 20 m l) s e le a ñ a d i ó b is [ ( ) -}p in a n e d io l a t o ] d ib o r o ( 1, 57 g , 4 , 4 m m o l, 1, 2 e q ) , P d C h ( d p p f ) ( 299 m g , 0 , 37 m m o l, 0 , 1 e q ) y K O A c ( 1, 08 g , 11 m m o l, 3 , 0 e q ) . L a m e z c l a r e s u lt a n t e s e a g it ó a 59 ° C d u r a n t e 1, 5 h y l u e g o s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e ^{T L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 19J ^{( 4 08 m g , 2 2 % ) .}

^{P a s o 10 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 19K

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 19J ^{( 4 08 m g , 0 , 7 3 1 m m o l, 1 , 0 e q ) y P d ( O A c ) 2 ( 9 m g , 0 , 0 3 6 m m o l, 0 , 0 5 e q )}e n T H F s e c o ( 2 m l) a - 40 ° C s e le a ñ a d i ó d i a z o m e t a n o ( 20 m l, 2 , 92 m m o l, 4 , 0 e q ) y s e a g it ó a - 4 0 ° C d u r a n t e 2 h , y ^{s e f ilt r ó . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 19K ^{( 3 79 m g , 9 0 % ) .}

^{P a s o 1 1 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 19'

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 19K ^{( 3 7 5 m g , 0 , 66 m m o l, 1 , 0 e q ) e n D C M ( 1 m l) s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c ió n}d e t r ib r o m o b o r a n o e n D C M ( 1 M , 6 , 6 m l, 6 , 6 m m o l, 10 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó , s e d is o l v ió e n a c e t o n it r i lo y a g u a ( 1 m l / 1 m l) , y s e p u r i f ic ó p o r H P L C p r e p a r a t iv a p a r a d a r u n á c i d o l ib r e ( 28 , 7 m g ) , q u e s e t r a t ó c o n N a O H 0 , 1 N ( 2 , 0 e q ) e n M e C N / H 2 O a rt d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e p u r i f ic ó p o r H P L C ^{p r e p a r a t i v a d e n u e v o p a r a d a r} 19' ^{( 2 8 , 2 m g , 1 8 % ) c o m o u n s ó l id o b l a n c o . L C - M S : 2 8 2 [ M M e C N H ] . 1 H N M R ( 400}M H z , C D 3 O D ) 8 7.05 - 6 .93 ( m , 1 H ) , 1.8 5 - 1.76 ( m , 1 H ) , 0 .91 - 0 .83 ( m , 1 H ) , 0 .48 - 0 .31 ( m , 2 H ) .

E J E M P L O 20

S a l d i s ó d i c a d e l á c i d o ( 1 a S .7 b R ) - 2 - h ¡ d r o x ¡ - 1 a .7 b - d ¡ h ¡ d r o - 1 H - c ¡ c l o p r o p a [ 6 .71 o x a b o r ¡ n ¡ n o [ 2 , 3 - c 1 p ¡ r ¡ d ¡ n - 4 - c a r b o x í l ¡ c o ^{( C o m p u e s t o} 20' ⁾

^{P a s o 1 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 20B

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 20A ^{( 10 0 , 0 g , 0 , 7 19 m o l, 1 , 0 e q ) e n m e t a n o l ( 1 , 5 l) s e le a ñ a d i ó á c i d o}s u l f ú r i c o c o n c e n t r a d o ( 120 m l, 2 , 15 7 m o l, 3 , 0 e q ) y la m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a r e f lu jo ( 83 ° C ) d u r a n t e la n o c h e . E l s o l v e n t e s e e l im i n ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n a g u a ( 1 , 5 l) y s e a j u s t ó a p H 8 , 5 c o n K 2 C O 3 s ó l id o , lu e g o s e e x t r a jo c o n D C M ( 3 x 1 l). L a s f a s e s o r g á n i c a s s e s e c a r o n s o b r e s u lf a t o d e s o d io y s e c o n c e n t r a r o n a ^{p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 20B ^{( 94 g , 8 5 % ) c o m o u n s ó l id o l i g e r a m e n t e a z u l . 1 H N M R ( 40 0 M H z , C D C h ) 8 10 .6 1 ( s , 1 H ) , 8 .28 ( d d ,} J ^{= 4 .1 , 1 .4 H z , 1 H ) , 7 .4 2 ( d d ,} J ^{= 8 .5 , 4 .2 H z , 1 H ) , 7 .3 7 ( d d ,} J ^{= 8 .5 , 1 . 5 H z , 1 H ) ,}4 .05 ( s , 3 H )

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 20C

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 20B ^{( 1 1 4 g , 0 , 74 5 m o l, 1 , 0 e q ) e n a g u a ( 8 l) a 10 ° C s e le a ñ a d i ó b r o m o}( 114 , 6 m l, 2 , 235 m o l, 3 , 0 e q ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó a rt d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e e x t r a jo c o n D C M ( 2 x 8 l). L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d io y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l ^{c o m p u e s t o e n b r u t o} 20C ^{( 18 6 g , 8 1 % ) e n f o r m a d e u n s ó l id o l i g e r a m e n t e a m a r i l l o . 1 H N M R ( 4 00 M H z , C D C h ) 8}11.3 5 ( s , 1 H ) , 7.56 ( s , 1 H ) , 4 .06 ( s , 3 H ) .

^{P a s o 3 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 20D

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 20C ^{( 18 6 g , 0 , 6 3 1 m o l, 1 , 0 e q ) y c a r b o n a t o d e c e s i o ( 5 14 , 3 g , 1 , 5 7 8 m o l, 2 , 5}e q ) e n D M F ( 2 l) a 0 ° C s e le a ñ a d i ó b r o m u r o d e b e n c i lo ( 89 , 1 m l, 0 , 757 m o l, 1 , 2 e q ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó a rt d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e f ilt r ó a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e C e l i t e . E l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ^{( P E / E A = 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 20D ^{( 19 9 g , 8 3 % ) e n f o r m a d e u n s ó l id o b la n c o . 1 H N M R ( 4 00 M H z , C D C h ) 8 7 .8 8 ( s , 1 H ) , 7 .5 2 - 7 . 5 0 (d ,} J ^{= 6 .1 H z , 2 H ) , 7 .4 3 - 7 . 3 7 (d ,} J ^{= 7 . 2 H z , 3 H ) , 5 . 1 3 ( s , 2 H ) , 3 . 9 2 ( s , 3 H ) .}

Paso 4: Síntesis del compuesto 20E

Una solución de compuesto 20D (199 g, 0.499 mol, 1.0 eq), Pd(PPh^{3 )4}(28.8 g, 0.025 mol, 0.05 eq) y formiato de sodio (37.3 g, 0.549 mol, 1.1 eq) en DMF (2 l) bajo nitrógeno, se calentó a 80° C y se agitó durante la noche. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con MeOH/DCM/EA/PE (1:3:3:3, 2 x 2 l), el líquido madre se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 10:1) para dar el compuesto 20E (78 g, 49%) como un sólido ligeramente amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 88.25 -8.20 (m, 1H), 7.68 -7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 7.22 -7.20 (m, 3.0 Hz, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 2H), 3.89 -3.88 (m, 3.0 Hz, 3H).

Paso 5: Síntesis del compuesto 20F

A una solución del compuesto 20E (78 g, 0,243 mol, 1,0 eq) en DMF seca (800 ml) se le añadió ácido acrílico compuesto (26,3 g, 0,364 mol, 1,5 eq), Pd(OAc⁾²(3,27 g, 14,6 mmol, 0,04 eq), P(o-toli⁾³(4,44 g, 29,2 mmol, 0,08 eq) y trietilamina (152 ml, 1,09 mol, 3,0 eq). La mezcla de la reacción en N²se agitó a 100° C durante la noche. La reacción se controló mediante TLC. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido se lavó con PE:EA:MeOH = 3:3:1 (2x) y se filtró. El sólido se secó para dar el compuesto 20F (60,2 g, 79%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.40 -7.37 (m, 5H), 6.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

Paso 6: Síntesis del compuesto 20G

A una solución del compuesto 20F (60,2 g, 0,192 mol, 1,0 eq) en ácido acético (1,0 l) a 5° C se le añadió bromo (19,7 ml, 0,384 mol, 2,0 eq). La mezcla de la reacción se agitó a rt durante dos días. La reacción se controló mediante LCMS. Luego, el solvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto bruto 20G (87 g), que se usó directamente para el paso siguiente sin purificación adicional.

Paso 7: Síntesis del compuesto 20H

A una solución del compuesto bruto 20G (87 g, 0,184 mmol, 1,0 eq) en DMF (1,0 l) a 0° C se le añadió trietilamina (76,8 ml, 0,552 mol, 3,0 eq). La mezcla de la reacción se agitó a rt durante la noche. La reacción se monitorizó mediante LC-MS. Luego, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (PE/EA = 30:1-15:1-7: 1) para dar el compuesto 20H (13,2 g, 19% en dos pasos) como aceite marrón. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 88.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 -7.37 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).

Paso 8: Síntesis del compuesto 20I

Una mezcla de bromuro 20H (14,8 g, 42,6 mmol, 1,0 eq), bis(pinacolato)diboro (16,3 g, 64 mmol, 1,5 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (5,2 g, 6,4 mmol, 0,15 eq), acetato de potasio (8,4 g, 85,0 mmol, 2,0 eq) en dioxano (150 ml) se desgasificó y se llenó con nitrógeno tres veces y se calentó a 50° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a rt, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo: hexano = 1:2 a 2:1 y DCM: MeOH, 10:1) para dar el éster borónico 201 (14,6 g, 87%) como un aceite marrón.

Paso 9: Síntesis del compuesto 20J

Una mezcla de 201 (4,75 g, 12,0 mmol, 1,0 eq) y (+)-pinanodiol (4,08 g, 24,0 mmol, 2,0 eq) en THF (50 ml) se agitó a rt durante la noche. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo: hexano = 1:3 a 1:2) para dar el compuesto 20J (4,0 g, 75%) como un aceite amarillo claro.

Paso 10: Síntesis de compuestos 20K y 20L

A una mezcla de compuesto 20J (4,0 g, 8,95 mmol, 1,0 eq) y acetato de paladio (60 mg, 0,268 mmol, 0,03 eq) en THF (50 ml) a -10° C (baño de agua helada) se le añadió solución de diazometano (0,30 M en éter, 150 ml, 45 mmol, 5,0 eq) gota a gota durante 30 min. La solución transparente marrón se calentó a rt y se agitó durante la noche. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo: hexano = 1:3 a 1:2) para dar una mezcla isomérica ciclopropanulada (3,37 g, 82%) como un aceite amarillo. Parte de la mezcla de diastereoisómeros se purificó con HPLC preparativa (C18, 250x21 mm, ácido fórmico al 0,1% tanto en acetonitrilo como en agua) para dar el isómero 20K y el isómero puro 20L.

Paso 11: Síntesis del compuesto 20 '

A una solución de 20K (150 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq) en diclorometano (6 ml) a -78° C se le añadió t r ib r o m u r o d e b o r o ( 0 , 08 m l, 0 , 84 m m o l, 3 , 0 e q ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó l e n t a m e n t e a rt y s e a g it ó d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n r e s i d u o s ó l id o , q u e s e d is o l v ió e n a c e t o n it r i lo ( 5 m l) . A la s o l u c i ó n a rt s e le a ñ a d i e r o n H C l 3 N ( 1, 5 m l) y á c i d o is o b u t i lb o r ó n ic o ( 114 m g , 1, 12 m m o l, 4 , 0 e q ) . D e s p u é s d e a g i t a r a rt d u r a n t e 4 h , la m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a ( C 18 , 250 x 21 m m , á c i d o f ó r m i c o a l ^{0 , 1 % t a n t o e n a c e t o n it r i lo c o m o e n a g u a ) p a r a d a r e l á c i d o l ib r e d e l c o m p u e s t o} 20 ^{( 3 4 m g , 9 4 % ) .. E l p r o d u c t o d e}á c i d o ( 34 m g , 0 , 16 m m o l) e n a c e t o n it r i l o / a g u a ( 1 : 2 , 5 m l) s e t r a t ó c o n N a O H 0 , 1 N ( 3 , 5 m l) , s e a g it ó d u r a n t e 4 h y s e ^{l io f i l iz ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e s a l s ó d i c a} 20'. ^{( 5 0 , 6 m g ) c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c in o . 1 H N M R ( 30 0 M H z , D 2 O ) 8 7 .5 4 (d ,} J ^{= 5 .1 H z , 1 H ) , 7 . 1 7 (d ,} J ^{= 5 .4 H z , 1 H ) , 1 .8 2 - 1 . 7 5 ( m , 1 H ) , 0 .96 - 0 . 8 7 ( m , 1 H ) , 0 .4 5 - 0 .2 8 ( m , 2 H ) .}

E J E M P L O 21

S a l d i s ó d i c a d e l á c i d o ( 1 a R , 7 b S ) - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ 6 , 71 o x a b o r i n i n o [ 2 , 3 - c 1 p i r i d i n - 4 - c a r b o x í l i c o ^{( C o m p u e s t o} 21 ^')

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 20L ^{( 4 20 m g , 0 , 9 1 m m o l, 1 , 0 e q ) e n d ic l o r o m e t a n o ( 20 m l) a - 7 8 ° C s e le}a ñ a d i ó t r ib r o m u r o d e b o r o ( 0 , 264 m l, 2 , 74 m m o l, 3 , 0 e q ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó l e n t a m e n t e a rt y s e a g it ó d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e d is o l v ió e n a c e t o n it r i lo ( 10 m l) . A la s o l u c i ó n a rt s e le a ñ a d i e r o n H C l 3 N ( 3 m l) y á c i d o is o b u t i lb o r ó n ic o ( 200 m g , 2 , 0 e q ) . D e s p u é s d e a g i t a r a rt d u r a n t e 4 h , la m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó , s e d is o l v ió e n a c e t o n it r i lo y a g u a y s e l io f i l iz ó p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o b r u t o c o m o u n s ó l id o d e c o l o r m a r r ó n a m a r i l l e n t o . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H p L C p r e p a r a t iv a ( C 18 , 250 x 21 ^{m m , á c i d o f ó r m i c o a l 0 , 1 % t a n t o e n a c e t o n it r i lo c o m o e n a g u a ) p a r a d a r e l á c i d o l ib r e c o m p u e s t o} 21 ^{( 1 7 5 m g , 9 4 % ) .}E l p r o d u c t o d e á c i d o ( 175 m g , 0 , 85 m m o l) e n a c e t o n it r i l o / a g u a ( 1 : 2 , 15 m l) s e t r a t ó c o n N a O H 1 N ( 0 , 85 m l) , s e a g it ó d u r a n t e 2 h o r a s y s e l io f i l iz ó p a r a d a r u n a s a l d e s o d io b r u t a c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c l a r o . E l s ó l id o a m a r i l l o s e d is o l v ió e n a g u a ( 2 , 2 m l) . A la s o l u c ió n s e le a ñ a d i ó a c e t o n a ( 20 m l) . S e d e c a n t ó la s o l u c ió n d e a c e t o n a y s e la v ó e l s ó l id o c o n a c e t o n a ( 3 x ) . S e r e p it ió e l p r o c e s o d e l a v a d o c o n a g u a / a c e t o n a p a r a d a r e l p r o d u c t o p u r o c o m p u e s t o d e ^{s a l s ó d i c a} 21' ^{( 15 0 m g , 7 8 % ) d e s p u é s d e s e c a r a l v a c í o . L C - M S : 20 6 [ M 1 ] . 1 H N M R ( 3 00 M H z , D 2 O ) 8 7 .4 6 ( d ,} J ^{= 4 .8 H z , 1 H ) , 7 .0 6 (d ,} J ^{= 5 .1 H z , 1 H ) , 1 . 7 5 - 1 .6 5 ( m , 1 H ) , 0 .88 - 0 . 7 8 ( m , 1 H ) , 0 .3 6 - 0 .18 ( m , 2 H ) .}

E J E M P L O 22

S a l d i s ó d i c a d e l á c i d o 2 , 2 - d i h i d r o x i - 1 a -( h i d r o x i m e t i l ) - 5 - m e t o x i - 1, 7 b - d i h i d r o c i c l o p r o p a [ c 1 [ 1, 21 b e n z o x a b o r i n i n - 4 -^{c a r b o x í l i c o ( C o m p u e s t o} 22' ⁾

^{P a s o 1 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 8A

^{U n a m e z c l a d e c o m p u e s t o} 1C ^{( 6 0 , 0 g , 0 , 2 10 m o l, 1 , 0 e q ) , v in i l t r i f lu o r o b o r a t o d e p o t a s io ( 4 2 , 2 g , 0 , 3 15 m o l,}1, 5 e q ) , P d C h ( d p p f ) ( 17 , 0 g , 0 , 021 m o l, 0 , 1 e q ) y t r ie t i l a m in a ( 87 , 7 m l, 0 , 629 m o l, 3 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 600 m l) b a jo ^{n i t r ó g e n o s e c a l e n t ó a 9 5 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a T L C m o s t r ó q u e n o q u e d a b a} 1C ^{. L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e f ilt r ó}a t r a v é s d e u n a a l m o h a d i l l a d e C e l i t e . E l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó ^{m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( P E / E A / D C M = 2 : 1 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 8A ^{( 4 3 g , 8 7 % ) c o m o u n s ó l id o b la n c o . 1 H N M R ( 400 M H z , C D C l 3 ) 8 7 .6 5 (d ,} J ^{= 8 .9 H z , 1 H ) , 6 .8 0 ( d d ,} J ^{= 17 .6 , 1 1 . 4 H z , 1 H ) , 6 .6 4 ( d ,} J ^{= 8 .8 H z , 1 H ) , 5 .6 6 (d ,} J ^{= 1 7 . 7 H z , 1 H ) , 5 .4 1 - 5 . 1 1 ( m , 1 H ) , 3 .9 6 ( s , 3 H ) , 1 . 7 1 (d ,} J ^{= 8 .9 H z , 6 H ) .}

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 8B

^{U n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 8A ^{( 2 3 g , 0 , 0 98 m o l, 1 , 0 e q ) e n D C M ( 20 0 m l) a - 7 8 ° C s e b u r b u j e ó c o n o z o n o}h a s t a q u e e l c o l o r d e la s o l u c i ó n s e v o l v ió a z u l . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó d u r a n t e 16 h. L a t L c m o s t r ó q u e ^{n o q u e d a b a} 8A ^{. A la m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e le a ñ a d i ó P P h 3 ( 15 g , 0 , 0 5 7 m o l, 0 , 6 e q ) , s e c a l e n t ó a rt ., s e a g it ó}d u r a n t e 0 , 5 h . la r e a c c i ó n s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e T L C . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( P E / E A / D C M = ^{3 : 1 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 8B ^{( 15 g , 6 4 % ) c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . 1 H N M R ( 4 00 M H z , C D C l 3 ) 8 10 .2 2 ( s , 1 H ) , 8 .0 8 ( d ,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 6 .76 (d ,} J ^{= 8 .6 H z , 1 H ) , 4 .0 5 ( s , 3 H ) , 1 . 7 9 ( s , 6 H ) .}

^{P a s o 3 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22A

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 8B ^{( 15 g , 0 , 0 64 m o l, 1 , 0 e q ) e n T H F s e c o ( 200 m l) s e le a ñ a d i ó 2 -}( t r i f e n i l f o s f o r a n i l id e n ) a c e t a l d e h í d o ( 35 g , 0 , 115 m o l, 1, 8 e q ) b a jo n it r ó g e n o . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó a 100 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( D C M / M e O H = 100 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o 22 a ( 6 ,0 g , 3 6 % ) c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . 1 H N M R ( 400 M H z , C D C l 3 ) 8 9.73 - 9.61 ( m , 1 H ) , 7.83 - 7 .72 ( m , 1 H ) , 7.64 - 7.54 ( m , 1 H ) , 6 .78 - 6.62 ( m , 2 H ) , 4.09 - 3.96 ( m , 3 H ) , 1.86 - 1.72 ( m , 6 H ) .

Paso 4: Síntesis del compuesto 22B

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 22A ^{( 6 , 0 g , 0 , 0 2 3 m o l, 1 , 0 e q ) e n D C M s e c o ( 12 0 m l) a - 7 8 ° C b a jo n it r ó g e n o}s e le a ñ a d i ó b r o m o ( 1, 17 m l, 0 , 023 m o l, 1, 0 e q ) . L a s o l u c ió n s e a g it ó d u r a n t e 0 , 5 h . S e a ñ a d i ó t r ie t i l a m in a ( 3 , 8 m l, 0 , 027 m o l, 1, 2 e q ) . L a s o l u c i ó n s e c a l e n t ó a rt y s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( D C M / M e O H = 300 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o 22 b ( 6 , 2 g , 8 0 % ) c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . 1 H N M R ( 400 M H z , C D C h ) 6 ^{9 .34 ( s , 1 H ) , 8 .76 (d ,} J ^{= 8 .5 H z , 1 H ) , 8 .06 ( s , 1 H ) , 6 .7 9 (d ,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 4 .0 5 ( s , 3 H ) , 1 . 7 7 (d ,} J ^{= 16 . 3 H z , 6 H ) .}

^{P a s o 5 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22C

^{A u n a s o l u c ió n d e l c o m p u e s t o} 22B ^{( 6 , 2 g , 0 , 0 18 m o l, 1 , 0 e q ) e n m e t a n o l ( 60 m l) s e le a ñ a d i ó N a B H 4 ( 0 , 69}g , 0 , 018 m o l, 1, 0 e q ) a 0 ° C b a jo n it r ó g e n o , la m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó d u r a n t e 0 , 5 h , la T L C m o s t r ó q u e n o ^{q u e d a b a} 22B ^{. L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( D C M / M e O H = 10 0 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 22C ^{( 5 , 7 g , 9 2 % ) e n f o r m a d e u n a e s p u m a s ó l i d a b l a n c a . 1 H N M R ( 400 M H z , C D C h ) 6 8 . 10 ( d ,} J ^{= 7 . 2 H z , 1 H ) , 7 . 0 2 ( s , 1 H ) , 6 .6 8 ( d ,} J ^{= 7 . 1 H z , 1 H ) , 4 .4 2 ( s , 2 H ) , 3 .9 8 (d ,} J ^{= 1 .8 H z , 3 H ) , 1 . 7 2 (d ,} J ^{= 1 .8 H z , 6 H ) .}

^{P a s o 6 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22D

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 22C ^{( 4 , 5 g , 0 , 0 13 m o l, 1 , 0 e q ) y p i r id in a ( 2 , 1 m l, 0 , 0 26 m o l, 2 , 0 e q ) e n A C N}( 45 m l) a 0 ° C s e le a ñ a d i ó T B S O T f ( 3 , 6 m l, 0 , 016 m o l, 1, 2 e q . ) b a jo n it r ó g e n o . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a ^{rt y s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a T L C m o s t r ó q u e n o q u e d a b a} 22C ^{. D e s p u é s e l s o l v e n t e s e in a c t iv ó c o n N a H C O 3}s a t u r a d o ( 20 m l) , s e e x t r a jo c o n E A ( 3 x 100 m l) . L a s f a s e s o r g á n i c a s s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e s o d io y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( p E / E A = 7 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o 2 2 d ( 5 , 6 g , 9 3 % ) c o m o u n s ó l id o b la n c o . 1 H N M R ( 400 M h z , ^{C D C l a ) 6 8 . 14 ( d ,} J ^{= 8 .8 H z , 1 H ) , 7 . 14 ( s , 1 H ) , 6 .6 7 ( d ,} J ^{= 9 .1 H z , 1 H ) , 4 .3 9 ( s , 2 H ) , 3 .9 8 ( s , 3 H ) , 1 . 7 1 ( s , 6 H ) , 0 .96}( s , 9 H ) , 0 .14 ( s , 6 H ) .

^{P a s o 7 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22E

^{U n a m e z c l a d e c o m p u e s t o} 22D ^{( 5 , 6 g , 0 , 0 12 m o l, 1 , 0 e q ) , b is [ ( ) - p in a n e d io l a t o ] d ib o r o ( 6 , 6 g , 0 , 0 18 m o l, 1 , 5}e q ) y K O A c ( 3 , 6 g , 0 , 037 m o l, 3 , 0 e q ) y P d C h ( d p p f ) ( 1, 0 g , 0 , 001 m o l, 0 , 1 e q ) e n d io x a n o s e c o ( 60 m l) b a jo ^{n i t r ó g e n o . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a T L C m o s t r ó q u e n o q u e d a b a} 22D ^{. L u e g o ,}la m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e e x t r a jo c o n E A ( 3 x 150 m l) . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e s u lf a t o d e s o d io y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ^{s o b r e s í l i c e ( P E / E A = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 22E ^{( 5 , 5 g , 8 1 % ) c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o . 1 H N M R ( 400 M h z , C D C l s ) 6 7 .6 8 (d ,} J ^{= 8 .4 H z , 1 H ) , 7 . 19 ( s , 1 H ) , 6 .5 5 (d ,} J ^{= 8 .8 H z , 1 H ) , 4 .4 2 ( s , 2 H ) , 4 .28 (d ,} J ^{= 7 .7 H z , 1 H ) , 3 .9 5 ( s , 3 H ) , 2 .2 8 ( d d ,} J ^{= 3 3 .7 , 2 2 .5 H z , 2 H ) , 2 .0 3 ( s , 1 H ) , 1 .9 0 ( s , 2 H ) , 1 .7 0 ( s , 6 H ) , 1 . 3 6 ( s , 3 H ) , 1 . 1 6 ( d ,} J ^{= 10 .4 H z , 1 H ) ,}0.9 4 ( s , 15 H ) , 0 .11 ( s , 6 H ) .

^{P a s o 8 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22F

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 22E ^{( 20 0 m g , 0 , 36 0 m m o l, 1 , 0 e q ) y P d ( O A c ) 2 ( 4 m g , 0 , 0 18 m m o l, 0 , 0 5 e q )}e n T H F s e c o ( 3 m l) a - 20 ° C b a jo n it r ó g e n o s e le a ñ a d i ó C H 2 N 2 ( 0 , 277 M e n é t e r , 19 , 5 m l, 5 , 4 m m o l, 15 e q ) . L a m e z c l a d e la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a rt, s e a g it ó d u r a n t e 4 h . L a r e a c c i ó n s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e L C M S . L u e g o , la m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C ^{p r e p a r a t i v a ( P E / E a = 3 , 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 22F ^{( 90 m g , 4 3 , 9 % ) c o m o u n a c e i t e in c o l o r o . 1 H N M R ( 4 00 M H z , C D C l s ) 6 7 .3 0 ( d ,} J ^{= 8 .8 H z , 1 H ) , 7 . 24 ( s , 1 H ) , 4 .04 (t,} J ^{= 10 .7 H z , 1 H ) , 3 .9 2 ( s , 3 H ) , 3 .89 ( s , 1 H ) , 3 .5 9 (d ,} J ^{= 3 .7 H z , 1 H ) , 2 .2 0 - 2 . 1 3 ( m , 1 H ) , 2 .0 8 (t,} J ^{= 7 .0 H z , 1 H ) , 2 . 0 1 ( d ,} J ^{= 5 .9 H z , 1 H ) , 1 . 8 4 ( s , 1 H ) , 1 .7 6 ( s , 1 H ) , 1 .7 0 ( s , 6 H ) , 1 .5 9 ( s , 1 H ) , 1 . 2 7 ( d d ,} J ^{= 10 .9 , 6 .9 H z , 3 H ) , 1 . 1 6 ( s , 1 H ) , 1 . 1 4 ( s , 1 H ) , 0 .89 ( s , 12 H ) , 0 .70 (d ,} J ^{= 4 .3 H z , 3 H ) , 0 .50 ( d ,} J ^{= 10 .1 H z , 1 H ) , 0 .06 (d ,} J ^{= 5 .8 H z , 6 H ) .}

^{P a s o 9 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22G

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 22F ^{( 8 5 m g , 0 , 14 9 m m o l, 1 , 0 e q ) e n M e O H / H 2 O ( 2 m l / 0 , 4 m l) s e le a ñ a d ió}K H F 2 ( 76 m g , 0 , 974 m m o l, 7 e q ) , s e a g it ó a 30 ° C d u r a n t e 5 h , l u e g o s e a g it ó a rt d u r a n t e 1 d . L a r e a c c i ó n s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e L C M S . L a r e a c c i ó n s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a ( e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s ) p a r a d a r ^{e l c o m p u e s t o} 22G ^{( 30 m g , 6 2 , 5 % ) c o m o u n s ó l id o b la n c o . 1 H N M R ( 4 00 M H z , c d s o d ) 6 7 .3 4 (d ,} J ^{= 8 .8 H z , 1 H ) , 6 .6 9 (t,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 3 . 8 7 ( s , 3 H ) , 3 . 7 3 ( d ,} J ^{= 10 . 8 H z , 1 H ) , 3 .3 8 ( d ,} J ^{= 10 . 9 H z , 1 H ) , 1 . 8 2 (t,} J ^{= 7 .0 H z , 1 H ) , 1 . 7 2 ( s , 6 H ) , 1 . 3 3 (t,} J ^{= 5 .0 H z , 1 H ) , 0 .8 8 ( d d ,} J ^{= 8 .1 , 4 .3 H z , 1 H ) .}

^{P a s o 10 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 22'

A una mezcla de compuesto 22G (30 mg, 0,093 mmol, 1,0 eq) en ACN/H²O se le añadió (0,5 ml/0,5 ml) de NaOH 3 M (0,06 ml, 0,186 mmol, 2,0 eq), se agitó durante 2 h. La reacción se monitorizó mediante LCMS. La reacción se purificó mediante HPLC preparativa (en condiciones normales) para dar el compuesto 22' (9,5 mg, 39%) como un sólido blanco. ¹H NMR (400 MHz, CD³OD) 86.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 0.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H).

EJEMPLO 23

Sal disódica del ácido (3aS,9bS)-4,4-dihidroxi-7-metoxi-1,3,3a,9b-tetrahidrofuro[3,4-c1[1,21benzoxaborinina-6-carboxílico (Compuesto 23')

Paso 1: Síntesis del compuesto 23B

Una mezcla de compuesto 23A (15,0 g, 174,8 mmol, 10,0 eq), 1C (5,0 g, 17,5 mmol, 1,0 eq), X-Phos (5,0 g, 10,49 mmol, 0,6 eq), K³PO⁴(18,5 g, 87,4 mmol, 5,0 eq) y Pd²(dba)³(3,2 g, 3,50 mmol, 0,2 eq) en THF (150 ml) se calentó a 75° C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a rt, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 5:1) para dar el compuesto 23B (1,1 g, 22%).

Paso 2: Síntesis del compuesto 23C

A una solución del compuesto 23B (440 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq) en THF seco (15 ml) a -78° C, se le añadió gota a gota LiHMDS (1,8 ml, 1,8 mmol, 1,2 eq). La solución se agitó a -78° C durante 30 min. A la mezcla se le añadió el compuesto W-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanosulfonimida) (650 mg, 1,66 mmol, 1,1 eq) en THF seco (5 ml) y se agitó a -78° C durante 1,5 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 1:1) para dar el compuesto 22C (367 mg, 57%). Paso 3: Síntesis del compuesto 23D

A una solución del compuesto 23C (400 mg, 1,06 mmol, 1,0 eq) en dioxano (20 ml) se le añadió el compuesto bis(pinacolato)diboro (323 mg, 1,27 mmol, 1,2 eq), PdCh(dppf) (26 mg, 0,032 mmol, 0,03 eq) y KOAc (312 mg, 3,18 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó a 80° C durante la noche. A la reacción se le añadió agua y se e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó . E l ^{r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( P E / E A , 1 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 23D ( 310 m g , 8 1 % ) .

^{P a s o 4 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 23E

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 23D ^{( 90 m g , 0 , 2 2 m m o l, 1 , 0 e q ) e n m e t a n o l ( 10 m l) s e le a ñ a d i ó P d / C ( 9 m g , 1 0 % p /p ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 5 h , l u e g o s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 23E b r u t o ( 90 m g ) .

^{P a s o 5 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 23'

^{A u n a m e z c l a d e l c o m p u e s t o} 23E ^{( 90 m g , 0 , 2 2 m m o l, 1 , 0 e q ) e n C H 3 C N / H 2 O ( 1 m l / 1 m l) s e le a ñ a d ió}N a O H 3 , 0 N p a r a a j u s t a r la s o l u c i ó n a p H 9 - 10 . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h , s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C ^{p r e p a r a t i v a p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 23' ^{( 1 7 , 1 m g , 2 9 % ) . L C - M S : 26 5 [ M H ] . 1} H NMR ^{( 400 M H z , C D 3 O D ) 6 6 .8 3}( d , J = 8.4 H z , 1 H ) , 6.35 (d , J = 8.4 H z , 1 H ) , 4 .01 - 3 .94 ( m , 3 H ) , 3 .73 ( s , 3 H ) , 3 .6 1 - 3 .5 2 ( m , 1 H ) , 3 .4 1 - 3 .28 ( m , 1 H ) , 1.5 5 - 1.4 2 ( m , 1 H ) .

E J E M P L O 24

^{S a l d i s ó d i c a d e l á c i d o 4 .4 - d ¡ h ¡ d r o x ¡ - 7 - m e t o x ¡ - 1 .3 - d ¡ h ¡ d r o f u r o [ 3 , 4 - c 1 [ 1.21 b e n z o x a b o r ¡ n ¡ n - 6 - c a r b o x í l ¡ c o ( C o m p u e s t o} 24 ^')

^{P a s o 1 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 24A

^{A u n a s o l u c i ó n d e l c o m p u e s t o} 23D ^{( 15 0 m g , 0 , 3 7 3 m m o l, 1 , 0 e q ) e n C H 3 O H / H 2 O ( 1 , 5 m l / 0 , 3 m l) s e le}a ñ a d i ó K H F 2 ( 203 m g , 2 , 61 m o l, 7 , 0 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h . s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a ^{p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 24A ^{( 25 m g , 2 1 % ) .}

^{P a s o 2 : S í n t e s i s d e l c o m p u e s t o} 24'

^{A u n a m e z c l a d e l c o m p u e s t o} 24A ^{( 4 7 m g , 0 , 14 m m o l, 1 , 0 e q ) e n C H 3 C N / H 2 O ( 1 m l / 1 m l) s e le a ñ a d ió}N a O H 3 , 0 N p a r a a j u s t a r la m e z c l a a p H 10. L a m e z c l a s e a g it ó a rt d u r a n t e 12 h , s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C ^{p r e p a r a t iv a p a r a d a r e l c o m p u e s t o} 24' ^{( 20 m g , 5 2 % ) . L C - M S : 26 3 [ M H ] . 1 H N M R ( 4 00 M H z , C D 3 O D ) : 6 6 .6 9 (d ,} J ⁼8.8 H z , 1 H ) , 6 .33 (d , J = 8.4 H z , 1 H ) , 4 .98 - 4 .92 ( m , 2 H ) , 4.86 - 4.81 ( m , 2 H ) , 3 .75 ( s , 3 H ) .

E J E M P L O 25

P ro ce d im ie n to s g e n e ra le s pa ra la p re p a ra c ió n de p re cu rso re s de p ro fá rm a co s de c lo ro m e tilca rb o n a to

A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e c l o r o f o r m ia t o d e c l o r o m e t i l o ( 5 , 0 m m o l) y p ir id in a ( 5 , 1 m m o l) e n d ic l o r o m e t a n o a n h id r o ( 30 m l) a 0 ° C ( b a ñ o d e h ie lo ) s e le a ñ a d i ó l e n t a m e n t e u n a lc o h o l ( 5 , 0 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a rt y s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e u n a p l a c a d e T L C . D e s p u é s d e q u e s e h u b o c o n s u m i d o c o m p l e t a m e n t e e l m a t e r ia l d e p a r t id a , s e e l im i n a r o n lo s s o l v e n t e s p a r a d a r u n r e s i d u o , q u e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a e n g e l d e s í l i c e p a r a p r o d u c i r e l p r e c u r s o r d e p r o f á r m a c o d e c l o r u r o c o r r e s p o n d ie n t e .

L o s s i g u i e n t e s p r e c u r s o r e s d e p r o f á r m a c o s s e s in t e t iz a r o n u s a n d o e l p r o c e d im i e n t o g e n e r a l d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e .

C ' x / C y o ^

o

29A

^{1 H N M R ( 30 0 M H z , C D C I 3 ) 5} 5.72 (s, ^{2 H ) , 4 . 3 2 (q ,} J = ^{9 .0 H z , 2 H ) , 1 . 1 4 (t,} J = ^{9 .0 H z , 3 H ) .}

1 H N M R ( 300 M H z , C D C I 3 ) 5 5 .77 ( s , 2 H ) , 4 .81 ( s , 2 H ) , 3 .02 ( s , 3 H ) , 2.98 ( s , 3 H ) .

Procedimientos generales para la preparación de precursores de profármacos de ésteres de clorometilaciloxi

A u n a s o l u c i ó n b ie n a g i t a d a , u n á c i d o ( 5 , 0 m m o l) e h id r ó x id o d e p o t a s io ( 5 , 1 m m o l) h id r o g e n o s u l f a t o d e t e t r a b u t i l a m o n io ( 0 , 5 m m o l) y b ic a r b o n a t o d e p o t a s io ( 50 m m o l) e n a g u a ( 2 m l) y D C M ( 4 m l) e r a c l o r u r o d e c l o r o m e t a n o s u l f o n i l o ( 5 , 0 m m o l) . ) . L a m e z c l a s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e u n a p l a c a d e T L C . C u a n d o s e h u b o c o n s u m i d o c o m p l e t a m e n t e e l m a t e r ia l d e p a r t id a , la m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M 3 v e c e s . L a s o l u c i ó n d e D C M c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d io . L a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a e n g e l d e s í l i c e c o n e l u y e n t e D C M a l 10 % e n a c e t a t o d e e t i lo p a r a d a r e l p r o d u c t o .

1 H N M R ( 300 M H z , C D C h ) 8 5 .71 ( s , 2 H ) , 4 .47 - 4 .41 ( m , 1 H ) , 3 .68 - 3.60 ( m , 2 H ) , 2 .25 - 2 .21 ( m , 2 H ) , 2 .10 ( s , 3 H ) .

1 H N M R ( 300 M H z , C D C l a ) 8 5 .71 ( s , 2 H ) , 4 .01 - 3 .91 ( m , 1 H ) , 3.46 - 3.38 ( m , 2 H ) , 3 .38 - 3 .25 ( m , 2 H ) , 1.95 1.7 1 ( m , 4 H ) .

1 H N M R ( 300 M H z , C D C h ) 8 5 .75 ( s , 2 H ) , 4 .67 ( s , 2 H ) , 2 .12 ( s , 3 H ) .

1 H N M R ( 300 M H z , C D C h ) 8 5 .77 ( s , 2 H ) , 4 .11 ( s , 2 H ) , 3.47 ( s , 3 H ) ;

Procedimientos generales para la preparación de profármacos del compuesto 13

U n m a t r a z d e 10 m l s e s e c ó a l a l l a m a a l v a c í o , s e v o l v ió a l l e n a r c o n n it r ó g e n o y s e e n f r ió a rt. E l m a t r a z s e c a r g ó c o n c o m p u e s t o 13 ( 100 m g , 0 , 45 m m o l, 1 e q . ) , c a r b o n a t o d e p o t a s io ( 186 m g , 1, 35 m m o l, 3 e q . ) y y o d u r o d e p o t a s io ( 224 m g , 1, 35 m m o l, 3 e q . ) . E l m a t r a z d e r e a c c i ó n s e p u s o a l v a c í o y s e v o l v ió a l l e n a r c o n n it r ó g e n o t r e s v e c e s . S e a ñ a d i ó D M F a n h id r o ( 2 m l, 0 , 25 M ) s e g u i d o d e c l o r u r o r e c ié n p r e p a r a d o ( 0 , 90 m m o l, 2 e q . ) m e d ia n t e u n a j e r i n g u i l l a b a jo n it r ó g e n o . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a s b a jo u n g lo b o d e n it r ó g e n o . L a r e a c c i ó n s e m o n it o r iz ó m e d ia n t e L C M S y H P L C . U n a v e z c o n s u m i d o e l m a t e r ia l d e p a r t id a , l a m e z c l a s e e n f r ió a rt. S e a ñ a d i e r o n a c e t o n it r i lo ( 1 m l) y a g u a ( 2 m l) y l a s o l u c i ó n t r a n s p a r e n t e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t i v a p a r a p r o d u c i r e l p r o d u c t o d e s e a d o d e s p u é s d e la l io f i l i z a c ió n .

L o s s i g u i e n t e s p r o f á r m a c o s s e s i n t e t iz a r o n u s a n d o e l p r o c e d im i e n t o g e n e r a l d e s c r i t o a n t e r io r m e n t e .

I s o p r o p o x ic a r b o n i l o x i m e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ c ] [ 1, 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 -^{c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 25 ^):

^{L C M S : 6 7 6 .0 [ 2 M 1 ] ; 1 H N M R ( 30 0 M H z , C D C l a ) 6 7 .3 4 ( d d ,} J ^{= 8 .4 a n d 6 .3 H z , 1 H ) , 6 .7 4 (t,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 5 .9 9 ( d ,} J ^{= 5 .4 H z , 1 H ) , 5 .8 6 (d ,} J ^{= 5 .7 H z , 1 H ) , 4 .9 8 - 4 . 9 2 ( m , 1 H ) , 2 . 2 8 - 2 . 2 1 ( m , 1 H ) , 1 . 3 7 - 1 . 3 0 ( m , 8 H ) , 0 .6 9}0 .61 ( m , 1 H ) , 0 .48 - 0 .43 ( m , 1 H ) ; 19 F N M R ( 282 M H z , C D C l s ) 6 - 117 .4 .

B u t a n o i lo x im e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ c ] [ 1, 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 - c a r b o x i l a t o ^{( C o m p u e s t o} 26 ^):

^{L C M S : 3 4 0 .0 [ M H 2 O ] ; 1 H N M R ( 3 00 M H z , C D C l s ) 6 7 . 2 7 (t,} J= ^{6 .0 H z , 1 H ) , 6 .6 7 (t,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 5 .9 4 ( d ,} J= ^{3 .0 H z , 1 H ) , 5 .8 7 ( d ,} J= ^{3 .0 H z , 1 H ) , 2 . 4 1 - 2 . 3 6 ( m , 2 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 17 ( m , 1 H ) , 1 . 7 3 - 1 . 6 1 ( m , 2 H ) , 1 . 3 0 - 1 . 2 5 ( m , 1 H ) , 0 .9 4 (t,} J= ^{7 . 5 H z , 3 H ) , 0 .6 7 - 0 .5 7 ( m , 1 H ) , 0 .4 6 - 0 .3 8 ( m , 1 H ) ; 19 F ( C D C h , 2 8 2 M H z ) 6 - 1 1 7 . 6 .}

C i c l o p r o p o x i c a r b o n i l o x i m e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ c ] [ 1, 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 -^{c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 27 ^):

^{L C M S : 3 3 8 .0 [ M H 2 O ] ; 1 H N M R ( 3 00 M H z , C D C l a ) 6 7 . 14 (t,} J= ^{6 .0 H z , 1 H ) , 6 .5 3 (t,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 5 .7 9 ( d ,} J ^{= 3 .0 H z , 1 H ) , 5 .6 9 ( d ,} J ^{= 3 .0 H z , 1 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 1 7 ( m , 1 H ) , 1 . 7 8 - 1 . 6 0 ( m , 1 H ) , 1 . 16 - 1 . 0 0 ( m , 2 H ) , 1 .0 0 - 0 .8 5 ( m ,}2 H ) , 0 .58 - 0 .60 ( m , 1 H ) , 0 .48 - 0 .42 ( m , 1 H ) ; 19 F ( C D C h , 282 M H z ) 6 - 117 .6 .

A c e t o x im e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ c ] [ 1, 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 - c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o 28 ) :

LCMS: 317.0 [M+Na] ⁺ ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 6 7.14 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H); ¹⁹ NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 6 -117.4.

Etoxicarboniloximetil (1aR,7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1 a,7b-dihidro-1 H-cidopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4-carboxilato (Compuesto 29):

LCMS: 646.7 [2M-H] ^- ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 6 7.14 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.41 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 1.20 1.12 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 1H), 0.27-0.21 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 6 -117.2.

Cidohexoxicarboniloximetil (1aR, 7bS) -5-fluoro-2-hidroxi-1a, 7b-dihidro-1H-cidopropa [c] [1,2] benzoxaborinina-4-carboxilato (Compuesto 30):

LCMS: 754.7 [2M-H] ^- ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 67.33 (dd, J ¹ =15.0 Hz, J ² = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.42-1.20 (m, 4H), 0.67-0.61 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 6 -117.6.

[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil] (1aR,7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-cidopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4-carboxilato (Compuesto 31):

LCMS: 308.0 [M+H] ⁺ ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 6 7.34 (dd, J = 8.4 and 6.5 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (282 MHz, CDCI ³ ) 6 -117.4.

Oxetan-3-iloxicarboniloximetil (1aR, 7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-cidopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4- ^{c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 32 ^):

( 5 - M e t i l - 2 - o x o - 1, 3 - d i o x o l - 4 - i l ) m e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i d o p r o p a [ c ] [ 1, 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 -^{c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 33 ^):

( 2 - E t o x i - 2 - o x o - e t o x i ) c a r b o n i l o x i m e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H -^{c i c l o p r o p a [ c ] [ 1 , 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 - c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 35 ^):

^{L C - M S : 3 8 2 .8 [ M H ] ; 1 H N M R ( 3 00 M H z , C D C I 3 ) 5 7 . 3 3 ( d d ,} J ^{1 = 6 .0 ,} J ^{2 = 3 .0 H z , 1 H ) , 6 .7 3 (t,} J ^{= 9 . 0 H z ,} 1H), 5.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.30 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 0.68-0.63 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 5 -117.8.

2-metoxietoxicarboniloximetil (1aR,7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-cidopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4-carboxilato (compuesto 36):

LCMS: 355.0 [M+H] ⁺ ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 57.34 (dd, J ¹ =6.0, J ² = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J =9.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J =6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 5 -116.6.

Tetrahidropiran-4-iloxicarboniloximetil (1aR,7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-ciclopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4-carboxilato (Compuesto 37):

LCMS: 759.7 [2M+H] ⁺ ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 57.34 (dd, J ¹ =15.0 Hz, J ² = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.47-0.44 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 5 -117.6.

[(1aR,7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-ciclopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4-carbonil]oximetil (2R)-1-acetilpirrolidina-2-carboxilato (Compuesto 38):

LCMS: 392.1 [M+H] ⁺ ; ¹ H NMR (300 MHz, CDCI ³ ) 5 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H); ¹⁹ F NMR (CDCI ³ , 282 MHz) 5 -119.3.

Tetrahidropiran-4-carboniloximetil (1aR,7bS)-5-fluoro-2-hidroxi-1a,7b-dihidro-1H-cidopropa[c][1,2]benzoxaborinina-4-carboxilato (Compuesto 39):

2 - A c e t o x i e t o x i c a r b o n i l o x i m e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - d d o p r o p a [ c ] [ 1, 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 -^{c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 40 ^):

^{L C M S : 76 3 .9 0 [ 2 M H ] ; 1 H N M R ( 30 0 M H z , C D C I 3 ) 6 7 . 1 4 (t,} J= ^{6 .0 H z , 1 H ) , 6 .5 3 (t,} J ^{= 9 .0 H z , 1 H ) , 5 .79 ( d , J = 3 .0 H z , 1 H ) , 5 .6 9 ( d ,} J ^{= 3 .0 H z , 1 H ) , 4 .4 1 (t,} J ^{= 3 .9 H z , 1 H ) , 4 .3 2 (t,} J= ^{3 .9 H z , 1 H ) , 2 . 3 0 - 2 . 17 ( m , 1 H ) , 1 . 3 0}1.25 ( m , 1 H ) , 0 .58 - 0 .60 ( m , 1 H ) , 0 .48 - 0 .42 ( m , 1 H ) ; 19 F N M R ( C D C I 3 , 282 M H z ) 6 - 116 .9 .

[ 2 -( D i m e t i l a m i n o ) - 2 - o x o - e t o x i ] c a r b o n i l o x i m e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H -^{c i d o p r o p a [ c ] [ 1 , 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 - c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 41 ^):

( 2 - m e t o x i a c e t i l ) o x im e t i l ( 1 a R , 7 b S ) - 5 - f l u o r o - 2 - h i d r o x i - 1 a , 7 b - d i h i d r o - 1 H - c i c l o p r o p a [ c ] [ 1 , 2 ] b e n z o x a b o r i n i n a - 4 -^{c a r b o x i l a t o ( C o m p u e s t o} 43 ^):

n in i n

E J E M P L O 27. P O T E N C I A C I O N D E T I G E M O N A M

n in i n

E J E M P L O 28. P O T E N C I A C I O N D E B I A P E N E M

n in i n

E J E M P L O 30. A C T I V I D A D I N H I B I D O R I A

L o s v a l o r e s d e K i d e in h ib ic ió n d e l a s e n z i m a s d e c l a s e A , C y D p u r i f i c a d a s s e d e t e r m in a r o n e s p e c t r o f o t o m é t r ic a m e n t e u s a n d o n it r o c e f in a c o m o s u s t r a t o in f o r m a d o r . L a s e n z i m a s p u r i f i c a d a s s e m e z c l a r o n c o n d i v e r s a s c o n c e n t r a c i o n e s d e i n h ib id o r e s e n t a m p ó n d e r e a c c i ó n y s e in c u b a r o n d u r a n t e 10 m in a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a ñ a d i ó n it r o c e f in a y s e r e g is t r a r o n lo s p e r f i le s d e e s c i s i ó n d e l s u s t r a t o a 490 n m c a d a 10 s e g u n d o s d u r a n t e 10 m in u t o s . L o s r e s u l t a d o s d e e s t o s e x p e r im e n t o s s e p r e s e n t a n e n la T a b l a 6. E s t o s e x p e r im e n t o s c o n f i r m a r o n q u e lo s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s s o n i n h ib id o r e s c o n u n a m p l io e s p e c t r o d e a c t iv id a d h a c i a v a r i a s p -l a c t a m a s a s .

T l A i i B L I K i M r in h i ir l i i n n i r f in r n z i m r i f i l A D

n in i n

L o s v a l o r e s d e K i d e in h ib ic ió n d e l a s e n z i m a s p u r i f i c a d a s d e c l a s e B N D M - 1 y P I M - 1 s e d e t e r m in a r o n e s p e c t r o f o t o m é t r ic a m e n t e u s a n d o im i p e n e m c o m o s u s t r a t o in f o r m a d o r . L a s e n z i m a s p u r i f i c a d a s s e m e z c l a r o n c o n v a r i a s c o n c e n t r a c i o n e s d e in h i b i d o r e s e n t a m p ó n d e r e a c c i ó n y s e in c u b a r o n d u r a n t e 10 m in a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . S e a ñ a d i ó im i p e n e m y s e r e g is t r a r o n lo s p e r f i le s d e e s c i s i ó n d e l s u s t r a t o a 294 n m c a d a 30 s e g u n d o s d u r a n t e 30 m in u t o s a 37 ° C . L o s r e s u l t a d o s d e e s t o s e x p e r im e n t o s s e p r e s e n t a n e n la T a b l a 7. E s t o s e x p e r im e n t o s c o n f i r m a r o n a d e m á s q u e lo s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s t ie n e n la c a p a c i d a d d e in h ib i r la a c t iv id a d d e c a r b a p e n e m a s a d e m e t a l o - b e t a - l a c t a m a s a s .

T a b l a 7. A c t i v i d a d d e B L I ( K i , u M ) p a r a in h ib i r la e s c i s i ó n d e im i p e n e m p o r e n z i m a s p u r i f i c a d a s d e c l a s e B N D M - 1 e

I M P - 1

c o n t in u a c ió n

^{T l E f l n i n M x A B - r M B L I} P. aeru inosa

E s t o s e x p e r im e n t o s d e m o s t r a r o n q u e lo s c o m p u e s t o s d e s c r i t o s s o n a f e c t a d o s p o r la b o m b a d e e f lu jo ^{M e x A B - O p r M d e} P. aeruginosa ^{e n v a r i o s g r a d o s y q u e e r a p o s ib le s u p e r a r e l e f l u jo m e d ia d o p o r M e x A B - O p r M . E J E M P L O 3 2 : E S T A B I L I D A D D E L O S P R O F Á R M A C O S D E C O M P U E S T O} 13 ^{E N S U E R O H U M A N O}

^{S e e v a l u ó la t a s a d e h i d r ó l i s i s d e v a r i o s p r o f á r m a c o s d e} 13 in vitro ^{m id i e n d o s u e s t a b i l i d a d e n m i c r o s o m a s}d e s u e r o e h í g a d o h u m a n o .

T o d o s lo s e x p e r im e n t o s d e e s t a b i l i d a d d e l s u e r o s e l l e v a r o n a c a b o d iv id ie n d o e n a l í c u o t a s 10 j l d e c o m p u e s t o d e p r u e b a a 500 j g / m l ( c o n c e n t r a c ió n f in a l 10 x ) e n a g u a : a c e t o n it r i lo 95 : 5 v / v e n t u b o s E p p e n d o r f d e 1 , 5 e n L C - M S .

E l a n á l i s i s d e la m u e s t r a p a r a lo s e x p e r im e n t o s d e e s t a b i l id a d d e m i c r o s o m a s s e r e a l i z ó u s a n d o u n a in y e c c i ó n d e 20 , 0 j l e n u n m u e s t r e a d o r a u t o m á t i c o L E A P P A L c o n H P L C d e b o m b a b in a r i a A g i l e n t 110 0 a c o p l a d a a u n e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s A B S c i e x 3200 Q T r a p . L a s e p a r a c i ó n s e lo g r ó e n u n a c o l u m n a W a t e r s X B r i d g e B E H S h i e l d d e 2 , 1 x 50 m m c o n p a r t í c u l a s d e 5 j m y u n a c o l u m n a d e p r o t e c c ió n P h e n o m e n e x G e m i n i , u s a n d o u n c a u d a l d e 400 j l / m i n c o n á c i d o f ó r m i c o a l 0 , 1 % e n a g u a p a r a la f a s e m ó v i l A y á c i d o f ó r m i c o a l 0 , 1 % e n a c e t o n it r i lo p a r a la f a s e m ó v i l B . E l g r a d ie n t e s e a ju s t ó s e g ú n f u e n e c e s a r i o p a r a d a r la r e s o l u c i ó n y e l t ie m p o d e e j e c u c i ó n d e s e a d o s . L a d e t e c c ió n f u e e n m o d o p o s it iv o ; lo s p a r á m e t r o s d e la f u e n t e y lo s c r i t e r io s d e s e l e c c i ó n d e i o n e s p a d r e - h i j o s e e l ig ie r o n s e g ú n f u e n e c e s a r i o p a r a q u e c a d a c o m p u e s t o l o g r a s e u n l ím it e d e d e t e c c ió n y u n a r e l a c ió n s e ñ a l / r u i d o a p r o p i a d o s . L a s m u e s t r a s s e a n a l i z a r o n ju n t o c o n m u e s t r a s e n b l a n c o a p r o p i a d a s p a r a g a r a n t i z a r la e s p e c i f i c i d a d .

L a t a s a d e h i d r ó l i s i s p a r a c a d a p r o f á r m a c o s e d e t e r m in ó m o n it o r iz a n d o la c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o d e p r u e b a d e la s i g u i e n t e m a n e r a . E l á r e a d e l p ic o d e l a n a l i t o s e d iv id ió p o r e l á r e a d e l p ic o d e l e s t á n d a r in t e r n o p a r a d a r u n a r e l a c ió n d e á r e a . L a r e l a c ió n d e á r e a p a r a c a d a u n a d e l a s d o s r é p l i c a s e n c a d a p u n t o t e m p o r a l s e d iv id ió p o r la r e l a c ió n d e á r e a p a r a e l p u n t o t e m p o r a l 0 p a r a d a r e l p o r c e n t a je r e s t a n t e e n c a d a p u n t o t e m p o r a l . E l lo g a r it m o n a t u r a l d e l p o r c e n t a je r e s t a n t e f r e n t e a l t ie m p o p a r a t o d a s l a s r é p l i c a s s e r e p r e s e n t ó u s a n d o M ic r o s o f t E x c e l y s e a ju s t ó a u n a l í n e a d e t e n d e n c i a l i n e a l . L a v i d a m e d ia d e c a d a c o m p u e s t o d e p r u e b a s e e s t im ó d iv id ie n d o e l lo g a r it m o n a t u r a l d e 2 p o r la p e n d ie n t e d e la l í n e a d e t e n d e n c i a . E l p o r c e n t a je r e s t a n t e p a r a c a d a c o m p u e s t o d e p r u e b a y la v i d a m e d i a c a l c u l a d a s e p r e s e n t a n e n la T a b l a 10 a c o n t in u a c ió n .

^{T a b l a 10 . T a s a d e a c t i v a c i ó n d e p r o f á r m a c o s d e l c o m p u e s t o} 13 ^{e n m i c r o s o m a s h e p á t i c o s h u m a n o s d e 0 , 5 00}m m l n n n r i n r f r m 1 M

Claims

REIVINDICACIONES

1. U n c o m p u e s t o q u e t ie n e la e s t r u c t u r a d e la F ó r m u l a I c o Me, o s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m is m o :

e n d o n d e

R 2 y R 3 ju n t o c o n lo s á t o m o s a lo s q u e e s t á n u n id o s f o r m a n u n a n i l l o o u n s i s t e m a d e a n i l l o s f u s i o n a d o s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e c i c l o a l q u i l o C 3-7 y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s , c a d a u n o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s R 5 , y

c a d a u n o d e R 1, R 4 , R a , y R b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , a m in o , h a ló g e n o , c ia n o , h id r o x i, a lq u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a lo a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l c o x i C 1-6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a l o a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , ( a l c o x i C 1 -6 ) a l q u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , a l q u e n i l o C 2 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a lq u i n i l o C 2 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3-7 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m i e m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( c a r b o c ic l i l o C 3 -7 ) a l q u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , ( h e t e r o c ic l i l o d e 3 - 10 m ie m b r o s ) a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( a r i lo C 6 -10 ) a l q u i lo C 1-6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( a r i lo C 6 -10 ) a l c o x i C 1 -6 , ( h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m i e m b r o s ) a l q u i l o C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , a c i l o , C - c a r b o x i , O - c a r b o x i , C - a m i d o , N - a m i d o , S - s u l f o n a m i d o , N - s u l f o n a m i d o , - S R c, - C ( O ) ( C H 2 )0 -3 S R c , - C ( O ) ( C H 2 ) 1 - a R d, - N R fC ( O ) N R fR g, - N R fS ( O ) 2 N R fR g, - C ( = N R e ) R c , - C ( = N R e ) N R fR g, - N R fC R c( = N R e ), -N R fC ( = N R e ) N R fR g, - S ( O ) ( C H 2 ) 1 - 3 R c , y - N R fS ( O ) 2 N R fO R d;

R 5 e s - Y 5-( C H 2 ) t -G ;

t e s u n n ú m e r o e n t e r o d e 0 o 1 ;

G s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , a m in o , h a ló g e n o , c ia n o , h id r o x i, a lq u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a l o a l q u i l o C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a l o a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , ( a l c o x i C 1 -6 ) a l q u i lo C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u e n i l o C 2 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a lq u i n i l o C 2 -10 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( c a r b o c ic l i l o C 3 -7 ) a l q u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( h e t e r o c ic l i l o d e 3 - 10 m i e m b r o s ) a l q u i l o C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( a r i lo C 6 -10 ) a l q u i lo C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( a r i lo C 6 -10 ) a l c o x i C 1.6 , ( h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m ie m b r o s ) a l q u i l o C 1.6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , a c i l o , C - c a r b o x i , O - c a r b o x i , C - a m i d o , N - a m i d o , S - s u l f o n a m i d o , N - s u l f o n a m i d o , - S R c, -C ( O ) ( C H 2 ) 0 - 3 S R c, - C ( O ) ( C H 2 ) 1 - 3 R d, - N R fC ( O ) N R fR g, - N R fS ( O ) 2 N R fR g, - C ( = N R e) R c , - C ( = N R e) N R fR g, - N R fC R c( = N R e), -N R fC ( = N R e ) N R fR g, - S ( O ) ( C H 2 ) 1 - 3 R c , y - N R fS ( O ) 2 N R fO R d;

c a d a J , L , M e s in d e p e n d ie n t e m e n t e C R 12 o N ( n it r ó g e n o ) ;

R 6 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , h a ló g e n o , a lq u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , O H , - C ( O ) O R , a lc o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a m in o , - N ( O R 8) R 9, a lq u i lt io l C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , C - a m i d o , S - s u l f o n a m i d o , C N , s u lf in i lo , s u l f o n i lo y u n i s ó s t e r o d e á c i d o c a r b o x í l i c o ;

R s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , a lq u i lo C 1 -9 , - C R 10 R 11 O C ( O ) a l q u i l o C 1 -9 , - C R 10 R 11 O C ( O ) c a r b o c i c l i l o C 3 -7 , - C R 10 R 11 O C ( O ) ( h e t e r o c i c l i l o d e 3 a 7 m ie m b r o s ) , - C R 10 R 11 O C ( O ) a l c o x i a l q u i l o C 2 -8 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O a l q u i l o C 1.9 , -C R 10 R 11 O C ( O ) O c a r b o c i c l i l o C 3.7 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( h e t e r o c i c l i l o d e 3 a 7 m ie m b r o s ) , - C R 10 R 11 O C ( O ) O a l c o x i a l q u i l o C 2 -8 , - C R 10 R 11 O C ( O ) a r i l o C 6 -10 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O a r i l o C 6 -10 , - C R 10 R 11 C ( O ) N R 13 R 14 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( C H 2 ) 1 -3 C ( O ) N R 13 R 14 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( C H 2 )2 -3 O C ( O ) a l q u i l o C 1 -4 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( C H 2 ) 1 - 3 C ( O ) O a l q u i l o C 1 -4 , -C R 10 R 11 O C ( O ) ( C H 2 ) 1 - 3 O C ( O ) a l q u i l o C 1 -4 , y

R 7 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e - O H , a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a m in o y - N ( O R 8) R 9;

c a d a R 8 y R 9 s e s e l e c c i o n a in d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , h a ló g e n o , a lq u i lo C 1 -4 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , y h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o ;

c a d a R 10 y R 11 s e s e l e c c i o n a in d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , a lq u i lo C 1 -4 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o y h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o ;

R 12 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e h id r ó g e n o , a m in o , h a ló g e n o , c ia n o , h id r o x i, a lq u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , h a lo a l q u i l o C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h a l o a l c o x i C 1.6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , ( a l c o x i C 1 -@ )a lq u ilo C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u e n i l o C 2 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a l q u i n i lo C 2 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , ( c a r b o c ic l i l o C 3 -7 ) a l q u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( h e t e r o c ic l i l o d e 3 - 10 m ie m b r o s ) a l q u i l o C 1.6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , ( a r i lo C 6- 1 ü ) a lq u i lo C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , ( a r i lo C 6 -10 ) a l c o x i C 1.6 , ( h e t e r o a r i lo d e 5 - 10 m ie m b r o s ) a l q u i l o C 1.6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a c i l o , C - c a r b o x i , O - c a r b o x i , C - a m i d o , N - a m i d o , S - s u l f o n a m i d o , N -s u l f o n a m id o , s u l f h id r i lo , - C ( O ) ( C H 2 ) 0 - 3 S R c , - C ( O ) ( C H 2 ) 1 - 3 R d, - N R fC ( O ) N R fR g, - N R fS ( O ) 2 N R fR g, - C ( = N R e ) R c , -C ( = N R e ) N R fR g, - N R fC R c( = N R e), - N R fC ( = N R e) N R fR g, - S ( O ) ( C H 2 ) 1 - 3 R c , - N R fS ( O ) 2 N R fO R d, y -( C H 2 ) p - Y 6-( C H 2 )q K ; c a d a R 13 y R 14 s e s e l e c c i o n a in d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , a lq u i lo C 1 -6 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o y h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o ;

R 15 e s a lq u i lo C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o ;

Y 2 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e - O - , - S - y - N R 9- ;

Y 3 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e - O H , - S H y - N H R 9;

Y 4 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e - O H , a l c o x i C 1 -6 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , a m in o , y - N ( O R 8) R 9; y Y 5 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e - S - , - S ( O ) - , - S ( O ) 2 - , - O - , - C R fR g- y - N R g- , o Y 5 e s t á a u s e n t e ;

Y 6 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e - S - , - s ( o ) - , - s ( o )2 - , - O - , - C R fR g- , y - N R f- ;

K s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e C - a m i d o ; N - a m i d o ; S - s u l f o n a m i d o ; N - s u l f o n a m i d o ; - N R fC ( O ) N R fR g; -N R fS ( O ) 2 N R fR g; - C ( = N R e) R c; - C ( = N R e) N R fR g; - N R fC R c ( = N R e ); - N R fC ( = N R e ) N R fR g; a lq u i lo C 1.4 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n 0 - 2 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lc o x i C 1 -4 , a m in o , h a ló g e n o , C - a m i d o y N -a m id o ; a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n 0 - 2 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lq u i lo C 1 -4 , a l c o x i C 1.4 , a m in o , h a ló g e n o , C - a m i d o , y N - a m i d o ; c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n 0 - 2 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lq u i lo C 1 -4 , a l c o x i C 1 -4 , a m in o , h a ló g e n o , C - a m i d o , y N - a m i d o ; h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n 0 - 2 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lq u i lo C 1 -4 , a l c o x i C 1 -4 , a m in o , h a ló g e n o , C - a m i d o y N - a m i d o ; y h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m i e m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n 0 - 2 s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lq u i lo C 1 -4 , a l c o x i C 1 -4 , a m in o , h a ló g e n o , C - a m i d o , y N - a m i d o ;

c a d a R c, R d, R e, R f y R g s e s e l e c c i o n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e H , h a ló g e n o , a lq u i lo C 1 -4 o p c i o n a l m e n t e s u s t it u i d o , c a r b o c i c l i l o C 3 -7 o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o , h e t e r o c ic l i lo d e 3 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o , a r i lo C 6 -10 o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d o y h e t e r o a r i l o d e 5 - 10 m ie m b r o s o p c io n a l m e n t e s u s t it u i d o ; y c a d a p y q e s i n d e p e n d ie n t e m e n t e 0 o 1.

2. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e t ie n e la e s t r u c t u r a d e F ó r m u l a Id o IId , o s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e lo s m is m o s :

e s t á o p c io n a l m e n t e s u s t i t u i d a c o n u n o o m á s R 5.

3. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 2 , q u e t ie n e la e s t r u c t u r a d e F ó r m u l a I d - 1, I d - 2 , I I d - 1 o I I d - 2 , o s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e l m is m o :

4. E l c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 3 , e n d o n d e c a d a J , L y M e s C R 12

5. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 4 , e n d o n d e R 12 e s h id r ó g e n o , h a ló g e n o , a l c o x i C 1 -6 , o h a l o a l c o x i C 1 -6.

6. E l c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 5 , e n d o n d e R 1 e s h id r ó g e n o o h id r o x ia l q u i lo C 1 -6.

7. E l c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 6 , e n d o n d e R 4 e s h id r ó g e n o .

8. E l c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 7 , e n d o n d e R 6 e s - C ( O ) O R , y e n d o n d e R e s H , a lq u i lo C 1 -9. - C R 10 R 11 O C ( O ) a l q u i l o C 1.9 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O a l q u i l o C 1.9 , - C R 10 R 1 O C ( O ) a r i l o C 6- 10 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O a r i l o C 6- 10 , -C R 10 R 11 O C ( O ) c a r b o c i c l i l o C 3 -7 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O c a r b o c i c l i l o C 3 -7 , - C R 10 R 11 O C ( O ) ( h e t e r o c i c l i l o d e 3 a 7 m ie m b r o s ) , -C R 10 R 11 O C ( O ) O ( h e t e r o c i c l i l o d e 3 a 7 m ie m b r o s ) , - C R 10 R 11 O C ( O ) a l c o x i a l q u i l o C 2 -8 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O a l c o x i a l q u i l o C 2 -8 , - C R 10 R 11 C ( O ) N R 13 R 14 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( C H 2 ) 1 - 3 C ( O ) N R 13 R 14 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( C H 2 )2 -3 O C ( O ) a l q u i l o C 1.4 , -C R 10 R 11 O C ( O ) ( C H 2 ) 1 -3 O C ( O ) a l q u i l o C 1.4 , - C R 10 R 11 O C ( O ) O ( C H 2 ) 1 -3 C ( O ) O a l q u i l o C 1.4 , o

9. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 8 , e n d o n d e e l h e t e r o c ic l i lo d e R d e 3 a 7 m i e m b r o s e s

10. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 8 o 9 , e n d o n d e c a d a R 10 y R 11 e s i n d e p e n d ie n t e m e n t e h id r ó g e n o o a lq u i lo C 1 -6.

o s a l e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e lo s m is m o s .

15 . U n c o m p u e s t o q u e t ie n e la e s t r u c t u r a

o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , d e a c u e r d o c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 14.

16. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n a c a n t id a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n c o m p u e s t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 15 , y u n e x c ip ie n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .

17. L a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e la r e i v i n d i c a c i ó n 16 , q u e c o m p r e n d e a d e m á s u n m e d ic a m e n t o a d i c io n a l , p r e f e r ib l e m e n t e e n d o n d e e l m e d ic a m e n t o a d i c i o n a l e s u n a g e n t e a n t ib a c t e r ia n o p - l a c t á m i c o .

18. L a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e la r e i v i n d i c a c i ó n 17 , e n d o n d e e l a g e n t e a n t ib a c t e r ia n o p - l a c t á m i c o e s M e r o p e n e m o C e f t ib u t e n .

19. E l c o m p u e s t o o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 15 p a r a s u u s o e n u n m é t o d o d e t r a t a m ie n t o d e u n a in f e c c ió n b a c t e r i a n a , e n d o n d e e l m é t o d o c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r e l c o m p u e s t o o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m i s m o a u n s u je t o c o n n e c e s i d a d d e e llo .

20. E l c o m p u e s t o o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o p a r a e l u s o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 19 , e n d o n d e e l m é t o d o c o m p r e n d e a d e m á s a d m i n i s t r a r a l s u je t o u n m e d i c a m e n t o a d ic io n a l , e n d o n d e e l m e d ic a m e n t o a d i c i o n a l e s u n a g e n t e a n t ib a c t e r ia n o p - l a c t á m i c o y p r e f e r ib l e m e n t e e n d o n d e e l a g e n t e a n t ib a c t e r ia n o p - l a c t á m i c o e s M e r o p e n e m o C e f t ib u t e n .