BRPI0416752B1 - composição farmacêutica, uso de um ou mais compostos, e, compostos - Google Patents

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Binkert Christoph
Mueller Claus
Bolli Martin
Scherz Michael
Nayler Oliver
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Abstract

"composição farmacêutica, uso de um ou mais compostos, método para a prevenção ou tratamento de distúrbios, compostos, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica". a invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo pelo menos um derivado de 5-(benz-(z)-ilideno-tiazolidin-4-ona (i) para evitar ou tratar distúrbios associados com um sistema imune ativado. além disso, a invenção refere-se a novos derivados de tiazolidin-4-ona, notavelmente para uso como compostos farmaceuticamente ativos. ditos compostos atuam particularmente também como agentes imunossupressores.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS, E, COMPOSTOS”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados de tiazolidín-
4-ona de fórmula geral (I) e seu uso como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A invenção também diz respeito a aspectos relacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula geral (I) e seu uso como agentes imunossupressores, sozinhos ou em combinação com outras terapias imunossupressoras.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O sistema imune tenta combater um órgão transplantado da mesma maneira que combato uma infecção ou um câncer. Sem a medicação imunossupressora para inibir a ação do sistema imune, um órgão transplantado é rapidamente rejeitado e para de funcionar. Os receptores de transplante de órgãos podem experimentar alguma rejeição de órgão mesmo quando eles estão tomando medicamentos imunossupressores. A rejeição ocorre muito frequentemente nas primeiras semanas após o transplante, porém os episódios de rejeição podem também acontecer meses ou mesmo anos após o transplante. Combinações de até três ou quatro medicações são comumente usadas para fornecer máxima proteção contra rejeição, enquanto minimizando os efeitos colaterais. Os medicamentos padrão atuais, usados para tratar a rejeição de órgãos transplantados, interfere com trajetos intracelulares distintos na ativação dos glóbulos brancos tipo T ou tipo B. Exemplos de tais medicamentos são ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus ou FK506, que interferem com a liberação ou sinalização da citosina; azatiopireno ou leflunomida, que inibem a síntese do nucleotídeo; ou 152 deoxispergualina, um inibidor de diferenciação do leucócito. Os efeitos benéficos destas terapias referem-se a seus efeitos imunossupressores; entretanto, a imunossupressão generalizada que estes medicamentos produzem também diminui a defesa do sistema imune contra infecção e malignidades. Além disso, medicamentos imunossupressores são com freqüência usados em altas dosagens e podem eles próprios causar ou acelerar a avaria de órgão do próprio órgão transplantado ou dos outros órgãos alvo do receptor de transplante.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê compostos tendo um efeito imunossupressor poderoso e de longa duração, que é conseguido reduzindo-se o número de linfócitos-T e B circulantes e infiltrantes, sem afetar sua maturação, memória ou expansão. Em conseqüência, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com medicamentos inibidores da ativação das células-T, para fornecer uma nova terapia imunossupressora, com uma reduzida propensão para infecções ou malignidades, quando comparada com a terapia imunossupressora. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com dosagens reduzidas de terapias imunossupressoras tradicionais, para prover por um lado atividade imunossupressora eficaz, enquanto por outro lado reduzindo a avaria final do órgão, associada com doses mais elevadas de medicamentos imunossupressores padrão.
ENSAIO BIOLÓGICO
A atividade imunossupressora dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada medindo-se o número de linfócitos circulantes no sangue total de ratos, como segue.
Ratos Wistar machos normotensos são alojados em condições de clima controlado, com um ciclo de 12 horas de luz/escuro e têm livre acesso a comida normal de rato e água de beber. O sangue (0,5 ml) é coletado por amostragem retro-orbital, antes da administração do medicamento e 3 e 6 h após. A contagem das células sangüíneas é medida em sangue total, empregando-se um citômetro Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro. Análise estatística de contagens de linfócitos é realizada por análise de variação 5 (ANOVA), empregando-se Statistica (StatSoft) e o procedimento StudentNewman-Keuls para múltiplas comparações.
Assim, os compostos da presente invenção diminui o número de linfócitos circulantes no sangue total, quando comparados com valores de pré-medicamentos.
A Tabela 1 mostra o efeito sobre as contagens dos linfócitos 6 h após a administração oral de 10 mg/kg de um compostos da presente invenção em ratos Wistar machos normotensos, em comparação com um grupo de animais tratados com somente veículo.
Tabela 1
Composto do Exemplo Contagens linfócitos [%]
4 -32
7 -67
24 -54
42 -23
46 -37
75 -47
76 -58
77 -55
84 -68
85 -63
86 -30*
91 -35
95 -53
100 -53
103 -47
110 -30
130 -26
* a 3 mg/kg p.o.
Os seguintes parágrafos fornecem definições das várias porções químicas que compõem os compostos de acordo com a presente invenção e são destinados a aplicação uniforme por todo o relatório e reivindicações, a menos que de outro modo expressamente exposto a definição forneça uma definição mais ampla.
A expressão alquila inferior, sozinha ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia saturada, reta ou ramificada, com um a sete átomos de carbono, preferivelmente um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferiores são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila ou nheptila.
A expressão alcóxi inferior significa um grupo R-O, em que R é uma alquila inferior. Exemplos preferidos de grupos alcóxi inferior são metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, iso-butóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi.
A expressão alquilamino mono ou di-inferior significa um grupo R’-NH- ou um R’-NR”-, em que R’ e R” são, cada um independentemente, uma alquila inferior. Exemplos preferidos de grupos alquilamino mono ou di-inferior são metilamino, etilamino, N,Ndimetilamino ou N-metil-N-etil-amino.
A expressão alquenila inferior, sozinha ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia reta ou ramificada, compreendendo uma ligação olefínica e três a sete átomos de carbono, preferivelmente três a cinco átomos de carbono. Exemplos de alquenila inferior são alila, (E)-but-2-enila, (Z)-but-2-enila ou but-3-enila.
O termo halogênio significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
O termo cicloalquila, sozinho ou em combinação, significa um sistema de anéis de hidrocarboneto cíclico saturado, com 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente três a seis átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis abrange sais com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos, como ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maléico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido metanossulfônico e similares, que não são tóxicos para os organismos vivos. No caso de o composto de Fórmula Geral (I) ou Fórmula Geral (II) ser acídico por natureza, a expressam abrange sais com uma base inorgânica, como uma base alcalina ou alcalina terrosa, p. ex., hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio ou com uma base orgânica, tal como benzatina, colina, meglumina e similares, que também não são tóxicas aos organismos vivos (S. M. Berge, L. D. Bighley e D. C. Monkhouse, Pharmaceuticals salts, J. Pharm. Sci. 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986), 201 - 217).
Os compostos de Formula Geral (I) e Fórmula Geral (II) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ser preparados em forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e meso-formas. A presente invenção abrange todas estas formas.
Um primeiro aspecto da invenção consiste de uma nova composição farmacêutica compreendendo pelo menos um derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula Geral (I):
R3
Fórmula Geral (I) em que:
R1 representa alquila inferior, alquenila inferior; cicloalquila;
5, 6, 7, 8-tetraidronaft-l-ila; 5,6,7,8-tetraidronaft-2-ila; um grupo fenila; um grupo fenila independentemente mono, di ou trissubstituído com alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou -CF3;
R2 representa alquila inferior; alila, ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; alquilamino mono ou di-inferior;
R3 representa-NR5R6; -O-CR7R8-CR9R10-(CRnR12)n-O-R13;
R4 representa hidrogênio; hidróxi; alcóxi inferior; alquila inferior; halogênio; ou R3 ou R4, juntos, podem formar um anel metilenodióxi ou etilenodióxi, opcionalmente ainda substituído por um grupo hidróxi metila;
R5 e R6 representam, cada um independentemente, alquila inferior;
R7 representa hidrogênio, alquila inferior ou hidroximetila;
R , R , R e R representam, cada um independentemente, hidrogênio ou metila;
R10 representa hidrogênio ou alquila inferior; no caso de n representar o inteiro 1, R10 em adição representa alcóxi inferior, hidróxi, NH2, -NHR5 ou-NR5R6;
R13 representa hidrogênio; alquila inferior; alquila hidroxicarbonil-inferior; 1-glicerila ou 2-glicerila;
n representa o inteiro 0 ou 1;
e isômeros configuracionais, enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e a meso-forma, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos solventes e formas morfológicas e material veículo inerte.
Os compostos de Fórmula Geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, p. ex., na forma de preparações farmacêuticas para administração entérica, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, p. ex., na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, p. ex., na forma de supositórios, parenteralmente, p. ex., na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, p. ex., na forma de pomadas, cremes ou óleos.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que seja familiar a qualquer pessoa hábil na arte (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edição, Philadelphia College of Pharmacy and Science), trazendo os compostos descritos de Fórmula Geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica, junto com materiais veículo sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos e adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
Os materiais veículo inertes adequados não são somente materiais veículo inorgânicos, mas também materiais veículo orgânico. Assim, por exemplo, lactose, com amido ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, podem ser usados como materiais veículo para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Materiais veículo adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, não são necessários, entretanto, veículos, no caso de cápsulas de gelatina macia). Materiais veículo adequados, para a produção de soluções e xaropes, são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Materiais veículo adequados para soluções de injeção, são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais veículo adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou óleos hidrogenados, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. Materiais veículo adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, poliletileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizantes, conservantes, agentes umectantes e emulsificantes usuais, agentes melhoradores da consistência, agentes melhoradores do aroma, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizadores, colorantes, agentes de mascaração e antioxidantes são considerados como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de Fórmula Geral (I) pode variar dentro de largos limites, dependendo da doença a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente e do modo de administração e, naturalmente, estarão de acordo com as necessidades individuais de cada caso particular. Para pacientes adultos, uma dosagem diária de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 mg a 500 mg, é considerada para o tratamento de distúrbios associados com um sistema imune ativado para pacientes adultos. Dependendo da dosagem, pode ser conveniente administrar a dosagem diária em diversas unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm 0,5 a 500 mg, preferivelmente 1 a 250 mg de um composto de Fórmula Geral (I).
Em uma formas de realização preferida de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica supracitada compreende os isômeros-(Z,Z) dos derivados de tiazolidin-4-ona de Fórmula Geral (I).
A composição farmacêutica supracitada é útil para a prevenção e tratamento de distúrbios associados com um sistema imune ativado.
Tais doenças ou distúrbios são selecionados do grupo consistindo de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças de enxerto-versus-hospedeiro feitas surgir pelo transplante; síndromes autoimunes, incluindo artrite reumatóide; lúpus eritematoso sistêmico; tiroidite de Hashimoto; tiroidite linfócitica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I; uveíte; uveíte posterior; uveíte associada com doença de Behcet; síndrome da uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia de aloenxerto crônica; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; doenças de pele inflamatórias e hiperproliferativas; psoríase; dermatite atópica; osteomielite; dermatite de contato, dermatite eczematosa; dermatite seborréica; líquen plano; pênfigo; penfigóide bolhosa; epidermólise bolhosa; urticária; angioedema; vasculite;eritema; eosinofilia cutânea, acne; alopecia em áreas; ceratoconjunvite; conjuntivite vernal; ceratite; ceratite herpética, distrofia epitelial da córnea; leucoma comeal; pênfigus ocular; úlcera de Mooren; ceratite ulcerativa; esclerite; oftalmopatia de Graves; síndrome de VogtKoyanagi-Harada; sarcoidose; alergia a pólen; doença das vias aéreas obstrutiva reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínsica; asma extrínsica; asma de poeira; asma crônica ou inveterada; asma tardia; hiperresponsividade a asma tardia e das vias aéreas; bronquite; úlceras gástricas; doenças isquêmica do intestino; doenças inflamatórias do intestino; enterocolite necrosante; lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas; doenças celíacas; proctite; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; doença de Crohn; colite ulcerativa; avaria vascular causada por doenças isquêmicas e trombose; aterosclerose; coração gorduroso; miocardite; infartaçao cardíaca; arteriosclerose; síndrome aortítica; caquexia devida a doença viral; trombose vascular; enxaqueca; rinite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida-IgA; síndromd e Goodpasture; síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; miosite múltipla; síndrome de Guillain-Barre; doença de Meniere; polineurite; neurite múltipla; mononeurite; radiculopatia; hipertiroidismo; doença de Basedow; tirotoxicose; aplasia de célula vermelha pura; anemia aplástica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopênica idiopática; anemia hemolítica autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; sarcoidose; pulmão fibróide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgaris; ictiose vulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma de célula T cutâneo; poliarterite nodosa; coréia de Huntington; coréia de Sydenham; miocardose; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposi; fascite eosinofílica; lesões da gengiva, osso perodontal alveolar; substância óssea do dente; alopecia ou alopecia senil padrão macho; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiência adrenal crônica; doença de Addison; lesão de isquemia-reperfusão de órgãos, que ocorre na preservação; choque de endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causada por medicamento ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crônica; câncer do pulmão; malignidade de origem linfóide; leucemias linfocíticas agudas ou crônicas; linfoma; psoríase; enfisema pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatrização vítrea; queimadura por álcali comeana; eritema de eritema; dermatite bolhosa; dermatite de cimento; gengivite; periodontite; sépsis; pancreatite; carcinogênese; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; ressecção parcial do fígado; necrose aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; insuficiente hepática; insuficiência hepática fulminante; insuficiência hepática de início tardio; insuficiência do fígado “aguda-crônica”.
Doenças particularmente preferidas compreendem o grupo consistindo de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças de enxerto-versus-hospedeiro surgidas por transplante; síndromes autoimunes,incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla; miastenia grave; alergias a pólen; diabetes tipo I; prevenção de psoríase; doença de Crohn; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; e metástase de carcinoma.
Além disso, os compostos de Fórmula Geral (I) são também úteis, em combinação com um ou diversos agentes imunossupressores, para o tratamento de distúrbios associados com um sistema imune ativado e selecionados da lista acima mencionada. De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, dito agente imunossupressor é selecionado do grupo compreendendo ou consistindo de ciclosporina, daclizumab; basiliximab, everolimus, tacrolimus (FK506), azatiopireno, leflunomida, 15deoxispergualina ou outros medicamentos imunossupressores.
Outro aspecto da invenção refere-se a um método para a prevenção ou tratamento de distúrbios associados com um sistema imune ativado, compreendendo a administração ao paciente de uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula Geral (I). Uma dose adequada do composto de Fórmula Geral (I) na composição farmacêutica é entre 0,5 mg e 1000 mg por dia. Em uma forma de realização preferida da invenção, dita dose consiste de entre 1 mg e 500 mg por dia e mais particularmente entre 5 mg e 200 mg por dia.
Um outro aspecto da invenção são os novos derivados de tiazolidin-4-ona da seguinte Fórmula Geral (II):
em que:
R14 representa alquila inferior, alquenila inferior; cicloalquila;
5,6,7,8-tetraidronaft-l-ila; 5,6,7,8-tetraidronaft-2-ila; um grupo fenila; um grupo fenila mono, di ou trissubstituído independentemente por alquila inferior; halogênio, alcóxi inferior ou -CF3;
R15 representa alquila inferior; alila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; alquilamino mono ou di-inferior;
R16 representa hidrogênio; hidróxi; alcóxi inferior; alquila inferior ou halogênio;
R17 representa hidrogênio, alquila inferior ou hidroximetila;
1Q '10 OI OO
R , R , R e R representam, cada um independentemente, hidrogênio ou metila;
R20 representa hidrogênio ou alquila inferior; e, no caso de m representar o inteiro 1, R20 em adição representa alcóxi inferior, hidróxi, NH2, -NHR5 ou-NR5R6;
R23 representa hidrogênio; alquila inferior; hidroxicarbonilaalquila inferior; 1-glicerila ou 2-glicerila;
m representa o inteiro 0 ou 1;
e isômeros configuracionais, enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos e a meso-forma, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os derivados de tiazolidin-4-ona preferidos de acordo com a Fórmula Geral (II) são isômeros (Z,Z) de Fórmula Geral (II).
Em uma forma de realização preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído mono ou disubstituído.
Em outra forma de realização preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído, mono ou dissubstituído, substituído por metila ou halogênio.
Em uma outra forma de realização preferida, R15 representa alquila inferior.
Em outra forma de realização preferida, R16 representa halogênio ou metila.
Em outra forma de realização preferida, m representa o inteiro 0; e R17, R18, R19 e R20 representam hidrogênio.
Em ainda outra forma de realização preferida, m representa o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22 representam hidrogênio e R20 representa hidróxi.
Em uma forma de realização particularmente preferida, R23 representa hidrogênio.
Em outra forma de realização particularmente preferida, m representa o inteiro 0; R , R , R , R e R representam hidrogênio.
Em outra forma de realização particularmente preferida, m representa o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogênio e R20 representa hidróxi.
Em uma outra forma de realização preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído, mono ou dissubstituído, substituído por metila ou halogênio e R15 representa alquila inferior.
Em outra forma de realização preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído, mono ou dissubstituído, substituído por metila ou halogênio, m representa o inteiro 0; R17, R18, R19, R20 e R23 representam hidrogênio.
Em outra forma de realização preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído, mono ou dissubstituído, substituído por metila ou halogênio, m representa o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogênio e R20 representa hidróxi.
Em uma forma de realização particularmente preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído, mono ou dissubstituído, substituído por metila ou halogênio, R15 representa alquila inferior; R16 representa halogênio ou metila, m representa o inteiro 0 e R17, R18, R19, R20 e R23 representam cada um hidrogênio.
Em outra forma de realização particularmente preferida, R14 representa um grupo fenila insubstituído, mono ou dissubstituído, substituído por metila ou halogênio, R15 representa alquila inferior; R16 representa halogênio ou metila, m representa o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representam hidrogênio e R20 representa hidróxi.
Derivados de tiazolidin-4-ona específicos de acordo com a Fórmula (II) são:
5_[4-(2-hidroxi-etóxÍ)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-fenil- tiazolidin-4ona,
Ácido {2-[4-(2-([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil-tiazolidin5-[Z]-ilidenometil)-fenóxi]-etóxi}-acético, rac_5_{4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi]-benz[Z]ilideno}-2([Z]- isopropilimino)-3-fenÍl-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)~benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil“tiazolidin-4ona,
5-[3-fluoro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metÍl-benz[Z]ilideno]-2-([ZJisopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benz[Z]ilideno]-2([Z] ilideno] -2-( [Z] -isopropilimino)-3 -fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-fenil-tiazolidín-4-ona;
rac-5-[4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropiIimino)-3-fenil-tiazolidin“4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2” ([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)15
3-o-tolil-tiazolidin-4-ona rac-5-{4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)etóxi]-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Zjilideno]-2-( [Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(l,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5“[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidr0xi-et0xi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-{4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi]-benz[Z]ilideno]-3(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-fluoro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metilbenz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibenz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3(dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-[Z]-ilmetileno)-3-(2,6dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolin-4-ona,
3-(2,6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2-cloro-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2-clorofenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimÍno)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-(2-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimmo)-3-(2-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-[Z]-ilmetileno)-2-([Z]isopropilimino)-3-metóxi-fenil)-tiazolidin-4~ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-(4-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]17 isopropilimino)-3-(4-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-tiazolidm-4-ona, rac-3-alil-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-
2- ([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilamino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5~[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3fenil-2-([Z]-isopropilimino)“tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-
3- o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloiO-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]~ propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-2-([Z]propilimino)-3-0tolil-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidm-4-ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Zjilideno]-2([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-{4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi]-benz[Z]ilideno}-3(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hÍdróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-nietilbenz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibenz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[4-2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno-3-(2,3dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z])terc-butilimino)-5[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-3~fenil-tiazolidin-4-ona,
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etóxi]benz[Z]ilideno]-3fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-(dimetilhidrazono)-3-fenil- tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]Etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2- ([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3- (2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)- benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3dimetilfenil)-2([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidróxÍ-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxÍ)-benz[Z]ilideno]-3-otolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-3-(23“dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno] -tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]G-(23Mimetibfenil)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-sec-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi~etóxi)benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin“4-ona,
2- ([Z]-ciclopropilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)- benz [Z] ilideno] - 3 -fenil-tiazolidin-4-ona,
3- cicloexil-5-[5-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]- isopropilimino-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidr0xi-et0xi)“benz[Z]ilideno]-3-cicloexil’2([Z] -isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi’etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2-([Z]isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4~ona,
2-([Z]alilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3fenil-tiazolidin-4-ona,
2- ([Z]alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)- benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
3- alil-2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilidenoJ-
3-fenil-tiazolidin-4-ona,
3~alil-2-([Z]alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz [Z] ilideno] -3 -fenil-tiazolidin-4-ona,
5-(3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-(3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona,
Derivados de tiazolidin-4-ona mais específicos de acordo com a Fórmula (II) são:
5“[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-clorO“4-(2-hidróxi-etóxÍ)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]Ísopropilimino)-3-fenil-tiazolidm-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3(2,3-dimetil-fenil)-2-([([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-321 fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona, rac-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)benz[Z]ilideno]-3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno|-3-isopropil-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
Os compostos de Fórmula Geral (I) e Fórmula Geral (II) são adequados para uso como medicamento.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula Geral (I) ou um composto de Fórmula Geral (II), misturando-se um ou mais ingredientes ativos com excipientes inertes, de uma maneira por si conhecida.
Os compostos de Fórmula Geral (I) e (II) podem ser manufaturados pelos métodos dados abaixo, pelos métodos dados nos Exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, porém tais condições podem ser determinadas por uma pessoa hábil na arte pro procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos de Fórmula Geral (I) e Fórmula Geral (II) da 5 presente invenção podem ser preparados de acordo com a seqüência geral de reações resumida abaixo. Somente algumas das possibilidades sintéticas resultando em compostos de °F (I) e Fórmula Geral (II) são descritos como resumido no Esquema 1.
Esquema 1
Estrutura VIII p2 ^H2 Método A
Estrutura IX
Et,Me
Cl, Br Método A
Estrutura XI
R'
S
Estrutura X ,3
R2
Estrutura II
Método C, D ou E
R2
Estrutura I
Fórmula Geral (l)
Método B
Estrutura XIII R1/NH2
Método B
H iN
R1 Y cl or Br O
Estrutura XIV
Estrutura XII
De acordo com o Esquema 1, os compostos de Fórmula Geral (I) podem ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura I com um composto de Estrutura II, por exemplo, em ácido acético em temperaturas elevadas e na presença de uma base, tal como acetato de sódio. A reação pode também ser realizada em um solvente não-polar, tal como tolueno ou benzeno, na presença de uma amina, tal como pirrolidina ou piperidina.
Igualmente, os compostos de Fórmula Geral (II) podem ser preparados reagindo-se um composto de estrutura III com um composto de 5 estrutura IV (Esquema 2).
Fórmula Geral (II)
Dependendo da natureza de R23, pode ser benéfico preparar os compostos de Fórmula Geral (II) reagindo-se primeiro um composto de estrutura III com o composto de estrutura V, para formar um composto de 10 Estrutura VI (Esquema 3). O composto de Estrutura VI é então tratado com um composto de Estrutura VII, em que X representa um grupo de partida, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo do éster do ácido sulfônico, na presença de uma base, tal como K2CO3, NaH, ou trietilamina em um solvente, tal como THF, DMF, acetona ou DMSO.
Esquema 3
Estrutura III
Estrutura V
X—R23
Estrutura VII (R23 não H)
Fórmula Geral (II)
Como resumido no Esquema 1, os compostos de Estrutura I podem ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura VIII com um composto de Estrutura IX, para formar o intermediário de Estrutura X, que é então ciclizado no composto de Estrutura I com um éster de ácido bromo ou cloroacético de Estrutura XL Esta reação é idealmente realizada em um procedimento de um só reator em duas etapas em temperatura ambiente, empregando-se um álcool tal como metanol ou etanol como solvente. A segunda etapa pode ser catalisada pela adição de piridina.
: : : ” .......
Altemativamente, os compostos de Estrutura I podem também ser preparados reagindo-se um composto de Estrutura XII com um composto de Estrutura XIII, na presença de uma base, tal como NaH, em um solvente tal como THE ou DMF. Os compostos de Estrutura XII são preparados 5 tratando-se um composto de Estrutura XIV com um cloreto do ácido cloroacético ou brometo do ácido bromoacético em um solvente, tal como THF, DMF ou DCM, na presença de uma base, tal como trietilamina, etildiisopropilamina, em temperatura entre -60 e +50 °C (Esquema 4).
Esquema 4 r1,NH2
Estrutura XIV 0 ? °r BrxJkBr
Et3N, THF
-60°C < T < +50°C
H
R π Cl ou Br
O
Estrutura XII
Estrutura XIII >2 +
,s.
R1 Estrutura I
A preparação dos compostos de Estrutura III é em analogia com a preparação dos compostos de Estrutura L
Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, porém não limitam de forma alguma o seu escopo.
Todas as temperaturas são citadas em °C. Os compostos são caracterizados por *H-RMN (300 MHz) ou 13C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford; as mudanças químicas são fornecidas em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto; p = pentupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = amplo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120A, gradiente: 5 - 95% acetonitrila em água, 1 min, com 0,04% de ácido trifluoroacético, fluxo: 4,5 ml/min), tR é dado em min; por TLC (placas-TLC da Merck, gel de silica 60 F254); ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC preparativa (coluna: Grom Saphir Rp-Cis, 110A, 5 m, 30 x 30 mm, gradiente: 10-95% acetonitrila em água, contendo 0,5 % de ácido fórmico, em 2 min, fluxo: 75 ml/min) ou por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector linear UVIS-201, coluna: 350 x 18mm, Labogel-RP-185s-100, gradiente: 10% metanol em água a 100% de metanol).
Abreviações
aq. aquoso
atm atmosfera
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etila
h hora
Hex hexano
HV condições de alto vácuo
min minutos
TF tetraidro furano
rt temperatura ambiente
sat. saturado
Ir tempo de retenção
tlc cromatografia de camada fina
Procedimento típico para a preparação do esqueleto de 227 : : : imino-tiazolidin-4-ona (Método A)
Em uma solução de isopropilamina (1,31 g, 22,19 mmol) em metanol (25 ml) é adicionado, em porções, fenilisotiocianato (3,0 g, 22,19 mmol). A solução, que se toma ligeiramente quente durante a adição, é agitada em rt por 4 h antes da piridina (2,63 g, 33,29 mmol) e bromoacetato de metila (3,39 g, 22,19 mmol) ser adicionada. A mistura é agitada por outras 16 h em rt antes de ser vertida sobre HC1 aquoso IN (100 ml) e extraída com éter dietílico (150 ml). A camada aquosa é neutralizada por adição de NaHCCh aquoso saturado e extraída com éter dietílico (4 x 150 ml). Os extratos orgânicos são secados sobre MgSO4 e evaporados. O sólido restante é suspenso em éter dietílico/heptano, filtrado, lavado com éter dietílico adicional/heptano e secado para fornecer 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a preparação do esqueleto de 2imino-tiazolidin-4-ona (Método B)
a) Uma solução de ailina (9,31 g, 100 mmol) e trietilamina (15,2 g, 150 mmol) em THF (150 ml) é esfriada a -40 °C antes de cloreto de ácido cloroacético (11,3 g, 100 mmol) ser lentamente adicionado em porções,de modo que a temperatura não se eleve acima de 0 °C. Após término da adição, a suspensão marrom é agitada em rt por 1 h. A mistura púrpura escura é vertida sobre água (300 ml) e extraída duas vezes com EA (300 ml). Os extratos orgânicos são lavados com NaHCO3 aq. sat., HC1 aq. 0,5 N, seguido por água e evaporados. O resíduo marrom é suspenso em éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico adicional e secado sob elevado vácuo para fornecer 2-cloro-N-fenil-acetamida. LC-MS: tR = 0,75 min, [M+l]+=170, ’H RMN (CDC13) : δ 8,22 (s br, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,407,24 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 4,20 (s, 2H).
b) Em rt, NaH (154 mg de dispersão de 55% em óleo mineral,
3,54 mmol) é adicionado em porções a uma solução de n-propilisotiocianato (596 mg, 5,90 mmol) e a 2-cloro-N-feniI-acetamida acima (1000 mg, 5,90 mmol) em DMF (30 ml). A agitação é continuada por 2 h após o término da adição. A mistura é vertida sobre EA (150 ml) e é extraída duas vezes com HC1 aq. IN (200 ml). A camada aq. é neutralizada adicionando-se NaOH 3N, seguido por NaHCO3 aq. sat. e extraída duas vezes com EA (200 ML). Os extratos orgânicos são lavados com água (200 ml) e evaporados para fornecer um sólido cristalino, amarelo pálido. Este material é suspenso em uma pequena quantidade de éter dietílico/hexano 1:1, filtrado, lavado com éter dietílico/hexano adicionais e secado sob alto vácuo para fornecer 3-fenil-2[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução do substituinte benzilieno (Método C)
Uma solução de 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4ona (150 mg, 0,64 mmol), piperonal (192 mg, 1,28 mmol) e acetato de sódio (105 mg, 1,28 mmol) em ácido acético (3 ml) é agitada a 110 °C por 4 h. A solução amarelo escuro a marrom é esfriada à rt, diluída com EA (75 ml), lavada com NaHCO3 aq. sat., seguida por água e evaporada. O produto bruto é purificado por cristalização de uma pequena quantidade de metanol (aproximadamente 5 ml), para fornecer 5-benzo[l,3]dioxol-5-ilmet-(Z)ilideno-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução de substituinte de benz(Z)-ilideno (Método D)
Uma solução de 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4ona (150 mg, 0,64 mmol), 4-(2-hidroxietóxi) benzaldeíd (213 mg, 1,28 mmol) e acetato de sódio (105 mg, 1,28 mmol) em ácido acético (3 mL) é agitada a 110 °C por 3 h. A solução marrom é esfriada à rt, diluída com EA (75 ml), lavada com NaHCO3 aq. sat., seguido por água e evaporada. O resíduo é dissolvido em metanol (20 ml) e metilato de sódio é adicionado (150 mg). A
2$ solução resultante é permitida repousar por 40 min em rt antes de ser diluída com EA, lavada com ácido cítrico 10% aq. e duas vezes com água. Os extratos orgânicos são evaporados e o resíduo é cristalizado de metanol, para fornecer (2Z,5Z)-3-fenil-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)isopropilimino]-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução de substituinte benz(Z)-ilideno (Método E)
Uma solução de 3-(2-metilfenil)-2-[(Z)-isopropilimino]tiazolidin-4-ona (50 mg, 0,200 mmol), 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxina-6carbaldeído (49 mg, 0,300 mmol) e acetato de sódio (33 mg, 0,400 mmol) em ácido acético (1 mL) é agitada a 110 °C por 5 h. A mistura de reação é esfriada à rt e submetida a purificação HPLC preparativa. O produto contendo frações é evaporado e secado para fornecer 5-(2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6ilmet-(Z)-ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
Procedimento típico para a introdução de substituinte de benz(Z)-ilideno (Método F)
Uma solução de 3-(2-metilfenil)-2-[(Z)-propiliminoJtiazolidin-4-ona (87 mg, 0,351 mmol), 3-cloro-4-((4R)-2,2-dimetil-[l, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)-benzaldeído (190 mg, 0,702 mmol) e acetato de sódio (58 mg, 0,702 mmol) em ácido acético (4 mL) é agitada a 110 C por 4 h. Água é adicionada (50 μΐ) e a agitação é continuada a 110 °C por 1 h. A mistura de reação é esfriada à rt, diluída com EA (75 mL), lavada com NaHCOs aq. sat. NaHCOs, seguido por água e evaporada. O resíduo é dissolvido em metanol (20 mL) e metilato de sódio é adicionado (150 mg). A solução resultante é permitida repousar por 40 min em rt antes de ser diluída com EA, lavada com 10% de ácido cítrico 10% aq. e duas vezes com água. Os extratos orgânicos são evaporados e o resíduo é purificado em placas TLC prep., empregando-se tolueno/EA 1:3 para fornecer 5-[3-cloro-4-((2R)-2,3diidróxi-propóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[ (Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin3Ô
4-ona (98 mg) como uma espuma amarelo pálido.
Preparação de rac-4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi-etoxilbenzaldeído:
Em uma solução de 4-82-hidroxietóxi)-benzaldeído (2,50 g, 15,0 mmol) in THF (100 mL) é adicionado NaH (722 mg de dispersão de 55% em óleo mineral, 16,5 mmol) em duas porções. A mistura é agitada à rt por 30 min e brometo de alila (2,18 g, 18,0 mmol) é adicionado. Após agitar por 1 h em rt a mistura espessa é diluída com DMF (20 mL) e a agitação é continuada por outras 2 h. A mistura é diluída com EA (300 ml), lavada com NaHCO3 sat. aq. (150 ml) e água (2 x 150 ml) e concentrada. O resíduo é cromatografado sobre gel de silica eluindo com heptano/EA 3:2, para propiciar 4-(2-alilóxi-etóxi)-benzaldeído (2,11 g) como um óleo quase incolor. LC-MS: tR = 0,88 min, [M+l]+ = 207.
O material acima (1,5 g, 7,27 mmol) é dissolv ido em acetona (40 mL) e tratado com uma solução de 2,5% de Os04 in terc.-butanol (1,48 mL, 0,146 mmol). N-Metilmorfolino-N-oxido (1,03 g, 8,73 mmol), seguido por água (1 mL) é adicionado e a solução amarelo esverdeada resultante é agitada à rt por 4,5 h antes de ser diluída com EA (250 ml) e lavada com solução de ácido cítrico 10% aq. (100 ml) e água (2 x 200 ml). As lavagens são extraídas de volta uma vez com EA (200 ml). Os extratos orgânicos combinados são concentrados para deixar rac-4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)etóxi]-benzaldeído (1,26 g) como um óleo amarronado. Este material, que reversivelmente polimeriza em repouso, é usado sem mais purificação na etapa seguinte. LC-MS: tR = 0,62 min, [M+l]+= 241.
Preparação de 3-cloro-4-(2-acetoxi-etóxi)-benzaldeído:
Uma mistura de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (10 g, 63,9 mmol), K2CO3 (26,5 g, 191,6 mmol) e acetato de 2-bromoetila (26,7 g, 159,7 mmol) em acetona (250 mL) é refluxada por 18 h antes de ser diluída com éter dietílico (200 mL) e lavada com água (3x200 mL). As lavagens são extraídas com éter dietílico (200 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com heptano/EA 1:1 para propiciar o composto título (6,44 g) como um sólido incolor.1!! RMN (CDC13) : δ 9,85 (s, 1H9, 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,35-4,31 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).
Preparação de 4-(2-acetóxi-etóxi)-3-fluoro-benzaldeído:
Uma mistura de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (2,0 g, 14,3 mmol), K2CO3 (5,92 g, 42,8 mmol) e acetato de 2-bromoetila (4,77 g, 28,5 mmol) em acetona (30 mL) é agitada a 55 °C por 24 h antes de ser diluída com éter dietílico (150 mL) e lavada com água (3x50 mL). O extrato orgânico é secado sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo restante é cromatografado sobre gel de silica para fornecer o aldeído do título (1,65 g) como um óleo incolor. 'NMR (CDC13): δ 9,85 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49-4,45 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Preparação de 4-(2-acetóxi-etóxi)-3-metilbenzaldeído:
Uma mistura de 4-hidróxi-3-metil-benzaldeído (7,0 g, 51,4 mmol), K2CO3 (21,32 g, 154,2 mmol) e acetato de 2-bromoetila (25,8 g,
154,2 mmol) em acetona (250 mL) é refluxada por 18 h antes de ser diluída com éter dietílico (300 mL) e lavada com água (3x250 mL). As lavagens são extraídas com éter dietílico (200 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo remanescente é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica eluindo com heptano/EA 1:1 para propiciar o composto título (11,14 g) como um sólido incolor. *H RMN (CDCI3): δ 9,85 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Preparação de 4-(2-acetóxi-etóxi)-3-metóxi-benzaldeído:
Uma mistura de 4-hidróxi-3-metóxi-benzaldeído (2,5 g, 16,4 mmol), K2CO3 (6,81 g, 49,3 mmol) e acetato de 2-bromoetila (5,49 g, 32,9 mmol) em acetona (50 mL) é refluxada por 48 h antes de ser diluída com éter dietilico (250 mL) e lavada com água (2x200 mL). As lavagens são extraídas com éter dietilico (200 mL). Os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com heptano/EA 1:1 para propiciar o composto título (2,94 g) como um sólido incolor. RMN (CDC13): δ 9,85 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51-4,47 (m, 2H), 4,344,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Preparação de 4-(3-hidróxi-propóxi)-benzaldeído:
Em uma solução de ácido 3-(4-hidroximetilfenóxi) propiônico (4,00 g, 20,40 mmol) em THF (20 ml) é adicionada uma solução de L1AIH4 (10 ml, 1 M em THF). A mistura toma-se quente e é diluída com THF (20 ml) antes de ser refluxada. Após 1 e 2 h mais duas porções de L1AIH4 (2 x 10 ml, 1 M em THF) são adicionadas. A mistura é refluxada durante a noite, esfriada à rt e cuidadosamente extinta pela adição de água (1,2 g), 15% aq. NaOH (1,2 g) e água (3,2 g). O precipitado branco é filtrado e o filtrado é evaporado e secado para fornecer 3-(4-hidroximetil-fenóxi)-propan-l-ol. Ή RMN (D6DMSO): δ 7,21-7,15 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,00 (t, J = 5, 9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5, 3 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 1,83 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
Em uma suspensão do 3-(4-hidroximetil-fenóxi)-propan-Lol acima (1,50 g, 8,23 mmol) em acetonitrila (25 mL) é adicionado Nmetilmorfolina-N-óxido (1,50 g, 12,38 mmol) seguido por perrutenato de tetrapropilamônio 140 mg, 0,43 mmol). A solução escura é agitada à rt por 2 h antes de o solvente ser removido in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (heptano/EA) para fornecer 4-(3hidróxi-propóxi)-benzaldeído. RMN (D6-DMSO): δ 9,83 (s, 1H), 7,857,81 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H9, 4,56 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 1,88 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
Preparação de rac-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benzaldeído:
Em uma solução de 4-aliloxibenzaldeido (1,0 g, 6,17 mmol) em acetona (40 mL) e água (5 mL) é adicionado uma solução de 2,5% de OsO4 in terc. butanol (1,25 mL), seguido por N-metil morfolino-N-óxido (867 mg, 7,4 mmol). A solução amarela pálido é agitada à rt por 6h, diluída com EA (250 mL) e lavada com solução de ácido cítrico 10% aq. (100 mL) e água (2x100 mL). As lavagens são extraídas com EA (150 mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados e purificados por cromatografia de coluna sobre gel de silica para fornecer o composto título (731 mg) como um óleo turvo. O composto título reversivelmente polimeriza em repouso. LCMS: tR = 0,58 min, [M+1+CH3CN]+ = 238.
Preparação______de______rac-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-3-clorobenzaldeído:
Em uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 31,9 mmol) in DMF/THF 1:3 (120 mL) é adicionado NaH (1,67 g de uma dispersão de 55% em óleo mineral, 38,3 mmol) em quatro porções. A mistura é agitada à rt por 1 h antes de brometo de alila (9,66 g, 79,8mmol) ser adicionado. A mistura de reação é aquecida a 65 °C por 18 h, diluída com água (250 mL) e extraída com éter dietílico (3x250 mL). Os extratos orgânicos são lavados com água (250 mL), combinados e concentrados. O óleo remanescente é cromatografado sobre gel de silica com heptano/EA 4:1 para propiciar 4-alilóxi-3-clorobenzaldeído (5,37 g) como um óleo quase incolor. LC: tR = 0,95 min. O 4-alilóxi-3-cloro-benzaldeído acima (5,37 g, 27,3 mmol) é dissolvido em acetona (100 mL) e água (10 mL) e tratado com uma solução de 2,5 % de OsO4 em terc-butanol (1,71 mL, 0,137 mmol OsO4). N-metil morfolina-N-óxido (3,87 g, 32,8 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada à rt por 20 h antes de ser diluída com EA (300 ml.) e laçada com solução de ácido cítrico 10% aq. (200 mL) e água (2x150 mL). As lavagens são extraídas com EA (300 mL) e os extratos orgânicos combinados são secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto título (6,02 g) como uma espuma bege, que foi usada nas etapas seguintes sem mais purificação. LC: tR = 0,67 min.
Preparação de 3-cloro-4-((4R)-2,2-dimetil4E31dioxolan-4ilmetóxi)-benzaldeído:
Em uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (4,21 g, 27 mmol) in tolueno desgaseificado (100 mL) é adicionado ((4R)-2,2-dimetil[l,3]dioxolan-4-il)-metanol (5,35 g, 40,5 mmol), 1, l'-(azodicarbonil) dipiperidida (13,63 g, 54 mmol), seguido por tributilfosfina (10,93 g, 54 mmol). A mistura toma-se ligeiramente quente e forma-se um precipitado. A mistura de reação é diluída com tolueno desgaseificado (500 mL) e é agitada à rt por 2 h, então a 60 °C por mais 18 h antes de ser lavado com NaOH IN aq. (3x150 mL) e água (150 mL). A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para deixar um óleo marrom escuro, que é cromatografado sobre gel de silica eluindo com hexano/EA 4:1 para fornecer o composto título (4,30 g) como um óleo amarelo. RMN (CDC3): δ 9,82 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,064,00 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
Preparação de 3-cloro-4-((4S)-2,2-dimetiLll ,31dioxolan-4ilmetóxi)-benzaldeído:
O composto título (174 mg) é obtido como um óleo amarelo pálido, partindo-se de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (500 mg, 3,20 mmol), ((4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)-metanol (633 mg, 4,79 mmol), Ι,Γ(azodicarbonil)dipiperidida (1,61 g, 6,39 mmol), e tributilfosfina (1,29 g, 6,39 mmol) em seguida ao procedimento fornecido para o (R)-enantiômero acima, empregando-se THF como solvente, entretanto.
Preparação de rac-2-hidroximetil-2,3-diidro-benzoí 1,41 díoxina-6-carbaldeído:
Em uma solução fria (5 C) de 3,4-diidroxibenzaldeído (3,20 g,
23,2 mmol) in DMF (70 mL) é cuidadosamente adicionado NaH (1,96 g 55% em óleo mineral, 48,5 mmol) em porções. A temperatura eleva-se a 12 °C. No término da adição, o esfriamento é removido e uma solução de 2-clorometiloxirano (2,57 g, 27,7 mmol) in DMF (3 mL) é adicionada. A mistura de reação é agitada à rt durante a noite. A mistura é diluída com NaOH IN aq. (150 mL) e extraída com EA (2x200 mL). Os extratos orgânicos são lavados com NaOH 1 M aq. (2x200 mL) e água (200 mL), combinados, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo restante é purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com hepteno/EA 5:1 a 1: 1 to propiciar o aldeído do título (0,53 g) como um sólido. LC: tR = 0,69 min. *H RMN (D6-DMSO): δ 9,77 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 5,9 Hz, 1H, D2O trocável), 4,37 (dd, J = 2,3,11, 1 Hz, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 7,6, 11,1 Hz, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H).
Esqueleto 1
2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada como descrito no Método A. LC-MS: tR = 0,58 min, [M+l]+ = 235. RMN (CDC13): δ 7,50-7, 36 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Esqueleto 2
2-[(Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de o-tolilisotiocianato (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol), e bromoacetato de metila (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR = 0,67 min, [M+l]+ = 249; Ή RMN (CDC13): δ 7,34-7,26 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d,J = 6,4 Hz, 3H)
Esqueleto 3
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de m-tolilisotiocianato (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol), e bromoacetato de metila (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR = 0,65 min, [M+l]+ = 249; Ή RMN (CDC13): δ 7,37-7,30 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 4
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e ppartindo-se de p-tolilisotiocianato (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol), e bromoacetato de metila (3,08 g, 20,1 mmol). LC-MS: tR = 0,64 min, [M+l]+ = 249; *H RMN (CDC13): δ 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 5
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 2,3-dimetilfenilisotiocianato (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,09 g, 18,38 mmol), e bromoacetato de metila (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR = 0,74 min, [M+l]+ = 263; *H RMN (CDC13): δ 7,22-7,14 (m, 2H), 6,98-6,93 (m,lH), 3,98 (s, 2H), 3,48 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (d,J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 6
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(2,4-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 2,4-dimetilfenilisotiocianato (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,64 g, 27,57 mmol), e bromoacetato de metila (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR = 0,75 min, [M+l]+ = 263; 1H RMN (CDC13): δ 7,12-7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,12 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,11 (d,J = 6,4 Hz, 3H).
Esqueleto 7
2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2,6-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 2,6-dimetilfenilisotiocianato (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,09 g, 18,38 mmol), e metil bromoacetato (2,81 g, 18,38 mmol). LC-MS: tR = 0,80 min, [M+l]+ = 263; !Η RMN (CDCI3): δ 7,24-7,10 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H),
2,14 (s, 6H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 8
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(2-clorofenil)-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 2-clorofenilisotiocianato (3,0 g, 17,68 mmol), isopropilamina (1,04 g, 17,68 mmol), e bromoacetato de metila (2,70 g, 17,68 mmol). LC-MS: tR = 0,81 min, [M+l]+ = 269; 1H RMN (CDC13): δ 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,073,93 (m, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Esqueleto 9
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(2-metoxifenil)-tiazolÍdin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 2-metoxifenilisotiocianato (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol), e bromoacetato de metila (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR = 0,62 min, [M+l]+ = 265; 1H RMN (CDC13): δ 7,42-7,35 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 1,11 (t, 5,9 Hz, 6H).
Esqueleto 10
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(3-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 3-metoxifenilisotiocianato (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol), e bromoacetato de metila (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR = 0,65 min, [M+l]+ = 265; Ή RMN (CDC13): δ 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,82 (s,3H), 3,54-3,45 (m, 1H), 1,13 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Esqueleto 11 h3co
2-[(Z)-isopropilimino]-3-(4-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de 4-metoxifenilisotiocianato (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol), e bromoacetato de metila (2,78 g, 18,16 mmol). LC-MS: tR = 0,62 min, [M+l]+ = 265; ‘H RMN (CDC13): δ 7,20-7,14 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (hept, J = 6,4 Ηζ,ΙΗ), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 12
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-alil-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de alilisotiocianato (5,95 g, 60 mmol), isopropilamina (3,55 g, 60 mmol) e metil bromoacetato (9,18 g, 60 mmol). LC-MS: tR = 0,55 min, [M+l]+ = 199; *H RMN (CDC13): δ 5,82-5,69 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,39 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Esqueleto 13
3-Fenil-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona é preparada como descrito no Método B. LC-MS: tR = 0,60 min, [M+l]+ — 235, RMN (CDC13): δ 7,51-7,36 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (hex, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Esqueleto 14
2-[(Z)-Propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método B e partindo-se de toluidina (2,21 g, 20,6 mmol), cloreto de cloroacetila (2,32 g, 20,6 mmol) e n-propilisotiocianato (1,62 g, 16,0 mmol). LC-MS: tR = 0,68 min, [M+l]+ = 249, RMN (CDC13): δ 7,347,26 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Esqueleto 15
2-[(Z)-Propilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método B e partindo-se de 2,3-dimetilanilina (3,36 g, 27,8 mmol), cloreto de cloroacetila (3,14 g, 27,7 mmol) e npropilisotiocianato (2,05 g, 20,2 mmol). LCMS: tR = 0,71 min, [M+l]+ = 263. *H RMN (CDC13): δ 7,22-7,16 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,343,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,57 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Esqueleto 16
2-[(Z)-terc.-Butilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (6,79 g) é obtida como um pó cristalino branco deficiente seguindo-se o Método A e partindo-se de fenilisotiocianato (5,0 g, 37,0 mmol), terc. butilamina (2,71 g, 37,0 mmol), e bromoacetato de metila (5,66 g, 37,0 mmol). LC-MS: tR = 0,69 min, [M+l]+ = 249. Ή RMN (CDC13): δ ‘H RMN (CDC13): δ 7,46-7,31 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
Esqueleto 17
2-[(Z)-(Dimetil-hidrazono)]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida seguindo-se o Método A e partindo-se de fenilisotiocianato (4,05 g, 30,0 mmol), dimetilidrazina (assim.) (1,80 g, 30,0 mmol), e bromoacetato de metila (4,59 g, 30,0 mmol). LC-MS: tR = 0,69 min, [M+l]+ = 236, Ή RMN (CDC13): δ 7,50-7,36 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,48 (s, 6H).
Esqueleto 18
2-[(Z)-Etilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,02 g) é obtida como um pó branco deficiente seguindo-se o Método B e partindo-se de 2cloro-N-fenil-acetamida (7,50 g, 44,2 mmol) e etilisotiocianato (3,85 g, 44,2 mmol). LC-MS: tR = 0,48 min, [M+l]+ = 221. Ή RMN (CDC13): δ 7,52-7,37 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,37 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J =
7,6 Hz, 3H).
Esqueleto 19
2-[(Z)-Etilimino]-3-(2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada seguindo-se o método Método B e partindo-se de o-tolilamina, cloreto de cloroacetila e etilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,59 min, [M+l]+ - 235. *H RMN (CDC13): δ 7,36-7,28 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,413,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,20-1,13 (m, 3H).
Esqueleto 20
2-[(Z)-Etilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada seguindo-se o Método Β e partindo-se de 2,3-dimetilanilina, cloreto de cloroacetila e etilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,66 min, [M+l]+ = 249. 'H RMN (CDCI3): δ 7,24-7,19 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,453,27 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,16 (t,J = 7,0 Hz, 3H).
Esqueleto 21
2-[(Z)-n-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,80 g) é obtida como um pó bege pálido seguindo-se o Método B e partindo-se de 2-cloro-Nfenil-acetamida (7,50 g, 44,2 mmol) e n-butilisotiocianato (5,09 g, 44,2 mmol). LC-MS: tR = 0,69 min, [M+l]+ = 249. Ή RMN (CDC13): δ 7,51-7,37 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Esqueleto 22
2-[(Z)-n-butilimino]-3-(2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada seguindo-se o Método B e partindo-se de o-tolilamina, cloreto de cloroacetila e n-butilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,77 min, [M+l]+ = 263. 'H RMN (CDCI3): δ 7,35-7,28 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,3843
3,22 (, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,90 (t, J =
7,0 Hz, 3H).
Esqueleto 23
2-[(Z)-n-butilimmo]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é preparada seguindo-se o Método Β e partindo-se de 2,3-dimetilanilina, cloreto de cloroacetila e n-butilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,80 min, [M+l]+ = 277, Ή RMN (CDC13): δ 7,23-7,16 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,383,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Esqueleto 24
rac-2-[(Z)-sec-Butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (6,98 g) é obtida como um pó branco seguindo-se o Método A e partindo-se de secbutilamina (2,70 g, 36,98 mmol), fenilisotiocianato (5,00 g, 36,98 mmol) e bromoacetato de metila (5,66 g, 36,98 mmol). LC-MS: tR = 0,68 min, [M+l]+ = 249. *H RMN (CDC13): δ 7,48-7,33 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,21 (hex, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,09 (d,J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Esqueleto 25
2-[(Z)-Ciclopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,62 g) é obtida como um pó branco seguindo-se o Método A e partindo-se de ciclopropilamina (0,84 g, 14,8 mmol), fenilisotiocianato (2,00 g, 14,8 mmol) e bromoacetato de metila (2,26 g, 14,8 mmol). LC-MS: tR = 0,64 min, [M+l]+ = 233. lH RMN (CDC13): δ 7,47-7,33 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,67 (hept, J = 3,5 Hz, 1H), 0,82-0,75 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).
Esqueleto 26
3-Cicloexil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona é preparada partindo-se de cicloexilamina, cloreto de cloroacetila e isopropilisotiocianato seguindo-se o Método B. LC-MS: tR = 0,83 min, [M+l]+ = 241. ΤΗ RMN (CDC13): δ 4,30 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 10 2H), 3,37 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,641,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 27
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-isopropil-tiazolidin-4-ona (2,68 g) é obtida como um óleo incolor seguindo-se o Método A e partindo-se de 15 isopropilamina (1,17 g, 19,8 mmol), isopropilisotiocianato (2,00 g, 19,8 mmol) e bromoacetato de metila (3,02 g, 19,8 mmol). LC-MS: tR = 0,61 min, [M+l]+ = 201. lH RMN (CDC13): δ 4,73 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,40 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,17 (d,J = 6,0 Hz, 6H).
Esqueleto 28
2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-etilfenil)-tiazolidin-4-ona (5,07 g) é obtida como um pó branco deficiente, seguindo-se o Método A e partindo45 se de isopropilamina (1,98 g, 33,5 mmol), 2-etilfenilisotiocianato (5,0 g, 30,8 mmol) e bromoacetato de metila (5,12 g, 33,5 mmol). LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 223. Ή RMN (CDC13): δ 7,41-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,99 (s, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 29
2-[(Z)-isopropilimino]-3-(5,6,7,8-tetraídro-naftalen-l-il)tiazolidin-4-ona é obtida como como um sólido amarelo seguindo-se o Método B e partindo-se de 5,6,7,8-tetraidronaftalen-l-ilamina, cloreto de cloroacetila e isopropilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,81 min, [M+l]+ = 289. 'H RMN (CDC13): δ 7,23-7,13 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 4H), l,13(d,J = 6,4Hz, 6H).
Esqueleto 30
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(3-cloro-2-metilfenil)-tiazolidin-4ona (2,7 g) é obtida como como um óleo seguindo-se o Método A e partindose de isopropilamina (1,29 g, 21,8 mmol), 3-cloro-2-metilfenilisotiocianato (4,0 g, 21,8 mmol) e bromoacetato de metila (3,33 g, 21,8 mmol). LC-MS: tR = 086 min, [M+l]+ = 283. 'H RMN (CDC13): δ 7,48-7,44 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,51 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Esqueleto 31
2-[(Z)-Isopropilimino]-3-(3-cloro-4-metilfenil)-tiazolidin-4ona (4,0 g) é obtida como como um sólido amarelo pálido seguindo-se o Método A e partindo-se de isopropilamina (1,72 g, 29,0 mmol), 3-cloro-4metilfenilisotiocianato (5,33 g, 29,0 mmol) e bromoacetato de metila (4,44 g, 29,0 mmol). LC-MS: tR = 0,80 min, [M+l]+ = 283, Ή RMN (CDC13): δ 7,33 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 32 cf3
2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-trifluorometilfenil)-tiazolidin-4ona (2,77 g) é obtida como como um óleo seguindo-se o Método A e partindo-se de isopropilamina (1,50 g, 25,4 mmol), 3-trifluorometilfenil isotiocianato (5,17 g, 25,4 mmol) e bromoacetato de metila (3,89 g, 25,4 mmol). LC-MS: tR = 0,88 min, [M+l]+ = 303. *H RMN (CDC13): δ 7,65-7,46 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Esqueleto 33
Cl
2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-clorofenil)-tiazolidin-4-ona (1,0 g) é obtida como como um óleo seguindo-se o Método A e partindo-se de isopropilamina (1,67 g, 28,3 mmol), 3-clorofenilisotiocianato (4,80 g, 28,3 mmol) e bromoacetato de metila (4,33 g, 28,3 mmol). LC-MS: tR - 0,77 min, [M+l]+ = 269. Ή RMN (CDC13): δ 7,41-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,53-3,44 (m, 1H), 1,13 (d, 5,9 Hz, 6H).
Esqueleto 34
2-[(Z)-alil]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó amarelo seguindo-se o Método B e partindo-se de anilina, cloreto de cloroacetila e alilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,63 min, [M+l]+ = 233. [Η RMN (CDCI3): δ 7,52-7,38 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,20-5,06 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H).
Esqueleto 35
2-[(Z)-alilimino]-3-alil-tiazolidin-4-ona (3,12 g) é obtida como um óleo amarelo pálido seguindo-se o Método A e partindo-se de alilamina (1,15 g, 20,2 mmol), alilisotiocianato (2,0 g, 20,2 mmol) e bromoacetato de metila (3,08 g, 20,2 mmol). LC-MS: tR = 0,66 min, [M+l]+ = 197; RMN (CDCI3): δ 6,02-5,79 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,175,09 (m, 2H), 4,38-4,35 (m, 2H), 3,95 (dt, Jd = 5,3 Hz, Jt = 1,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H).
Esqueleto 36
2-[(Z)-Metilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como um sólido bege seguindo-se 0 Método B e partindo-se de anilina, cloreto de cloroacetila e metilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,37 min, [M+l]+ = 207. Ή
RMN (CDC13): δ 7,52-7,38 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,13 (s,
3Η).
Esqueleto 37
2-[(Z)-Metilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida como um sólido laranja pálido seguindo-se o Método B e partindo-se de 2,3-dimetilanilina, cloreto de cloroacetila e metilisotiocianato. LC-MS: tR = 0,59 min, [M+l]+ = 235. lH RMN (CDC13): δ 7,24-7,19 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 4,04 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 1
5-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmet-(Z)-ilideno-2-[(Z)isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada como descrito no Método
C.
LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 367.
Ή RMN (CDC13): δ 7,70 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Elz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,61 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,21 (d,J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 2
5-(2,3-Diidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilmet-(Z)-ilideno)-2-[(Z)isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida partindo-se do Esqueleto 1 (19 mg, 0,08 mmol) e 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxina-6-carbaldeído (26 mg, 0,16 mmol) seguindo-se o Método E.
LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 381.
Exemplo 3
5-(4-Dimetilamino-benz-(Z)-ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino]3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida partindo-se do Esqueleto 1 (19 mg, 0,08 mmol) e 4-dimetilamino-benzaldeído (24 mg, 0,16 mmol) seguindo-se o Método E. LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 379.
Exemplo 4
5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada como descrito no Método D.
LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 383.
lH RMN (CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,01 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 5
Uma mistura de 5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (75 mg, 0,196 mmol, Exemplo 4), K2CO3 (81 mg, 0,588 mmol) e metil cloroacetato (250 L) in DMF (2 mL) é agitada a 60 °C por 96 h antes de ser diluída com EA (75 mL) e lavada com ácido cítrico 10% aq. (50 mL) e água (2x50 mL). A camada orgânica é evaporada e o resíduo resultante é purificado por TLC prep. (heptano/EA 1:1), seguido por cristalização de uma pequena quantidade de metanol, para fornecer ácido {2- [4-(2- [(Z)-isopropilimino]-4-oxo-3 -fenil-tiazolidin-5ilideno-metil)-fenóxi]-etóxi}-acético. LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 441, *H RMN (CDCI3): δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,036,98 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 6
OH
Após purificação em placas TLC prep., rac-5-{4-[2-(2,3diidróxi-propóxi)-etóxi]-benz-(Z)-ilideno}-2-[(Z)-isopropilimino]-3-feniltiazolidin-4-ona é obtida como uma espuma bege pálido, partindo-se do Esqueleto 1 (150 mg, 0,604 mmol) e rac-4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi]benzaldeído (290 mg, 1,208 mmol), seguindo-se o Método D. LC-MS: tR =
0,99 min, [M+l]+ = 471; ‘H RMN (CDC13): δ 7,73 (s,lH), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 3H), 3,77-3,55 (m, 5H), 2,65 (s br, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 7 θ,-^,ΟΗ
5-[3-Cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como como um pó amarelo pálido, partindo-se de 3-cloro-4-(2-acetóxi-etóxi)-benzaldeído (311 mg, 1,28 mmol) e Esqueleto 1 (150 mg, 0,64 mmol), seguindo-se o Método D. LC-MS: 10 tR = 1,01 min, [M+l]+ = 417; *H RMN (CDC13): δ 7,654 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,8 Ηζ,ΙΗ), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,15 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 8
5-[3-Fluoro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é preparada seguindo-se o Método D e partindo-se de 4-(2-acetóxi-etóxi)-3-fluoro-benzaldeído (390 mg, 1,7 mmol) e Esqueleto 1 (200 mg, 0,85 mmol). LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 401;
RMN (CDC13): δ 7,66 (s, 1H), 7,51-7,28 (m, 7H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H),
4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,11 (t br,
1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 9
5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-3-metil-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)5 isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó branco deficiente, partindo-se de 4-(2-acetóxi-etóxi)-3-metilbenzaldeído (284 mg, 1,28 mmol) e Esqueleto 1 (150 mg, 0,64 mmol) seguindo-se o Método D. LCMS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 397; jH RMN (CDC13): δ 7,69 (s, 1H), 7,497,30 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 10 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz,
6H).
Exemplo 10
5-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó amarelo pálido, 15 partindo-se de 4-(2-acetóxi-etóxi)-3-metóxi-benzaldeído (305 mg, 1,28 mmol) e Esqueleto 1 (150 mg, 0,64 mmol) seguindo-se o Método D. LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 413; 1H RMN (CDC13): δ 7,72 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,0653
3,98 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz,
3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz,3H).
Exemplo 11
5-[4-(3-Hidróxi-propóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)5 isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida partindo-se do Esqueleto 1 (150 mg, 0,640 mmol) e 4-(3-hidróxi-propóxi)-benzaldeído (173 mg, 0,960 mmol), seguindo-se o Método D. LCMS: ír = 0,97 min, [M+l]+ = 397. 'H RMN (CDC13): δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,33 (m, 7H), 7,02-6,97 (m, 2H), 4,19 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,09 (p,
J = 5,9 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 12
rac-5-[4-(2,3-Diidróxi-propóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó branco deficiente partindo-se de rac-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benzaldeído (335 mg, 1,70 mmol) e Esqueleto 1 (200 mg, 0,85 mmol), seguindo-se o Método D. LC-MS: tR = 0,86 min, [M+l]+ = 413. 1H RMN(CDCÍ3): δ 7,73 (s, 1H), 7,557,45 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 3H), 3,913,84 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,56 (s br, 1H), 1,95 (s br, 1H); 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 13
rac-5-[3-Cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó oliva pálido, partindo-se de rac-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-3-cloro-benzaldeído (295 mg, 1,28 mmol) e Esqueleto 1 (150 mg, 0,64 mmol) seguindo-se o Método D. LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 447. Ή RMN (CDC13): δ 7,64 (s,lH), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, ÍH), 7,50-7,30 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,2 Ηζ,ΙΗ), 4,25-4,13 (m, 3H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,70 (s br, 1H), 2,05 (s br, 1H), 1,18 (d,J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 14
rac-5-(3-Hidroximetil-2,3-diidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilmet(Z)-ileno)-2-[(Z)-isopropilimino-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como cristais quase incoloares (EA/metanol), partindo-se de rac-2-hidroximetil-2,3diidro-benzo[l,4]dioxina-6-carbaldeído (210 mg, 1,08 mmol) e Esqueleto 1 (150 mg, 0,64 mmol), seguindo-se o Método D. LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l]+ = 411. *H RMN (CDC13): δ 7,58 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 7,0, 11,1, 1H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 15 a 25
Partindo-se do Esqueleto 2, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
15 O'\ σ C 0,604 1,10 381
16 δ1 E 0,200 1,09 395
17 δ C 0,604 1,03 380
18 O^OH 7 D 0,400 0,98 397
19 OH 9 D 0,604 0,91 471
20 q-x/OH V D 0,604 1,04 431
21 o-x.OH D 0,604 1,02 411
22 D 0,604 0,98 427
23 D 0,604 1,01 411
24 0H D 0,604 0,96 461
25 HCk ? 1 D 0,650 1,01 425
Exemplo 15 'H RMN (CDC13): δ 7,69 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,58 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Exemplo 20 'H RMN (CDC13): δ 7,65 (s,lH), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Exemplo 23 *H RMN (CDCI3): δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 24 *H RMN (CDCI3): δ 7,63 8s, 1H), 7,59 8d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 3H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,57 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 2,74 (s br, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,15 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Exemplos 26 a 31
Partindo-se do Esqueleto 3, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
26 E 0,200 1,08 381
27 E 0,200 1,08 395
28 5 E 0,200 1,01 380
29 O^OH D 0,400 0,97 397
30 q-'-,/ΟΗ D 0,604 1,04 431
31 0<Y^OH 0H D 0,604 0,97 461
Exemplo 31
Ή RMN (CDC13): δ 7,64 (s,lH), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,15 (m, 3H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,75 (s br, 1 H), 2,41 (s, 3H), 1,85 (s br, 1 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 32 a 36
Partindo-se do Esqueleto 4, os seguintes Exemplos foram preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
32 7° E 0,200 1,09 381
33 ç? E 0,200 1,09 395
34 D 0,400 0,97 397
35 q-^OH Okç D 0,604 1,05 431
36 ClxA. OH ç D 0,604 0,98 461
Exemplo 35
Ή RMN (CDC13): δ 7,64 (s,lH), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,235 4,19 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H),
2,14 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 37 a 47
Partindo-se do Esqueleto 5, os seguintes Exemplos foram preparados:
N 'O
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
37 p-v 7 E 0,200 1,11 395
38 d? E 0,200 1,11 409
39 5 E 0,200 1,05 394
40 O/^OH 7 D 0,763 0,99 411
41 oh q D 0,572 0,93 485
42 D 0,572 1,06 445
43 D 0,572 1,03 429
44 O^/OH L D 0,572 1,03 425
45 D 0,572 1,00 441
46 O''z'Oh 0H D 0,572 0,98 475
47 D 0,650 1,00 439
Exemplo 40 'H RMN (CDCI3): δ 7,73 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,50 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplo 47 ‘H RMN (CDCIs): δ
7,57 (s, 1H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,97-6,85 (m, 2H), 4,30-4,18 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,49 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 48 e 49
Partindo-se do Esqueleto 6, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
48 í? E 0,200 1,12 409
49 O/-^OH 7 D 0,762 1,00 411
Exemplo 48
Ή RMN (CDC13): δ 7,72 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,14-6,98 (m, 5H), 4,17-4,12 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,58 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 15 2,37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Exemplos 50 a 51
Partindo-se do Esqueleto 7, os seguintes Exemplos são preparados
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
50 E 0,200 1,13 409
51 O-\.,OH 0 D 0,762 1,02 411
Exemplo 51
Ή RMN (CDC13): δ 7,73 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,57 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,01 (s br, 1H), 1,16 (d, J = 5 6,4 Hz, 6H).
Exemplos 52 a 57
Partindo-se do Esqueleto 8, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
52 Ou c° E 0,200 1,11 401
53 c? E 0,200 1,11 415
54 C E 0,200 1,09 400
55 O^OH ç D 0,744 0,99 417
56 σ ^ΟΗ D 0,558 1,05 451
57 OH ç D 0,558 0,98 481
Exemplo 55 ’H RMN (CDCls): δ 7,74 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,58 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 5 3H).
Exemplo 58
5-(2,3-Diidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilmet-(Z)-ilideno)-2-[(Z)isopropilimino]-3-(2-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona é obtida partindo-se do Esqueleto 9 (53 mg, 0,200 mmol) e 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxina-610 carbaldeído (49 mg, 0,300 mmol), seguindo-se o Método C. LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 411.
Exemplos 58 a 60
Partindo-se do Esqueleto 9, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+lf
58 C 0,200 1,03 411
59 O^OH 9 D 0,378 0,92 413
60 X o õ D 0,567 0,99 447
Exemplo 60 'Η RMN (CDCI3): δ
7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 1,8,7,6 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 4,15-4,11 (m, 2H), 3,98-3,93 (m,
2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,08 (s br, 1H), 1,09 (d, J = 6,4
Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Exemplos 61 e 62
Partindo-se do Esqueleto 10, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
61 í? E 0,200 1,06 411
62 O^OH D 0,380 0,95 413
Exemplo 63 a 65
Partindo-se do Esqueleto 11, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
63 E 0,200 1,05 411
64 O^-OH Φ D 0,380 0,93 413
65 D 0,567 0,99 447
Exemplo 66 a 71
Partindo-se do Esqueleto 12, os seguintes Exemplos são preparados
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS ír [M+l]+
66 c? E 0,200 1,07 331
67 E 0,080 1,05 345
68 $ C 20,0 0,99 330.2
69 σ-\_ΟΗ 0 D 0,757 0,94 347
70 cr—oh CKO D 0,756 1,02 381
71 Clxxk 0H D 0,756 0,94 411
Exemplo 68
Ή RMN (D6-DMSO): δ 7,55 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,826,76 (m, 2H), 5,90-5,76 (m, 1H), 5,13-5,02 (m, 2H), 4,36-4,27 (m, 2H), 3,50 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Exemplo 69 ÃH RMN (CDC13): δ 7,66 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,28-5,14 (m, 2H), 4,49-4,44 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,55 (hept,J = 6,1 Hz, 1H), 2,01(t br, J = 5 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Exemplos 72 a 77
Partindo-se do Esqueleto 13, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
72 C 0,640 1,06 367
73 C 0,333 1,05 381
74 D 0,854 0,95 383
75 D 1,067 1,01 417
76 φ D 1,067 0,97 397
77 σ'Ύ'ΌΗ OH D 0,640 0,94 447
Exemplo 74 'H RMN (CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,01 (s br, 1H), 1,72-1,59 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 76 ‘H RMN (CDCh): δ 7,72 (s, 1H), 7,53-7,33 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (t br, J = 6 Hz, 1 H), 1,67 (hex, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 78 a 86
Partindo-se do Esqueleto 14, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
78 ρ-γ C 0,805 1,08 381
79 c 0,805 1,08 395
80 rf^OH 7 D 0,805 0,96 397
81 0 D 0,427 0,99 411
82 θζ-χ,ΟΗ “T D 0,805 1,03 431
83 D 0,604 1,01 411
84 cTt^oh 0H D 0,604 0,96 461
85 σ''γ'ΌΗ θΗ F 0,351 0,96 461
86 Cl-yk ÔH F 0,314 0,96 461
Exemplo 80 *Η RMN (CDCI3): δ 7,74 (s, 1Η), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s br, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 5 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 81 'H RMN (CDCI3): δ 7,74 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,6810 1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 HZ, 3H).
Exemplo 86
’H RMN (CDCI3): δ 7,66 (s, 1Η), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,47 (dd, J = 2,3,8,8 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 3H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (t,J = 6,2 Hz, 1 H), 1,63 (hex, J = 5 7,0 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 87 a 95
Partindo-se do Esqueleto 15, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
87 C 0,762 1,09 395
88 C 0,762 1,10 409
89 O^OH Φ D 0,762 0,98 411
90 oh 9 D 0,762 0,92 485
91 θ,^,ΟΗ D 1,906 1,05 445
92 Y D 0,572 1,02 425
93 'Αφ D 0,762 0,99 441
94 ôOH D 0,762 0,90 441
95 O^V^OH OH V D 0,572 0,98 475
Exemplo 87 ‘H RMN (CDC13): δ 7,69 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,70-1,55 (m, 2H), 0,92 8t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 89
Ή RMN (CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplos 96 e 97
Partindo-se do Esqueleto 16, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
96 Ç0 C 0,08 1,11 395
97 D 0,604 1,08 431
Exemplo 98 a 101
Partindo-se do Esqueleto 17, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+lf
98 Cf C 0,850 1,06 368
99 E 0,08 1,04 382
100 O^^OH O D 0,850 0,95 384
101 D 0,638 1,01 418
Exemplo 98 *HRMN (CDCla): δ 7,68 (s, 1H), 7,53-7,35 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 2,60 (s, 6H).
Exemplo 99 ‘H RMN (CDC13): δ 7,65 (s, 1H), 7,54-7,35 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,35-4,29 (m, 4H), 2,58 (s, 6H).
Exemplo 100
Ή RMN (CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,58-7,35 (m, 7H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,00 (s br, 1H).
Exemplo 102 e 103
Partindo-se do Esqueleto 18, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
102 O-.,,OH o D 0,681 0,89 369
103 σ\/ΟΗ D 1,815 0,96 403
Exemplo 103 ’H RMN (CDC13): δ 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54-7,33 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s br, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 104 a 108
Partindo-se do Esqueleto 19, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
104 Ο-Λ E 0,200 1,05 367
105 E 0,200 1,05 381
106 5 E 0,200 0,98 366
107 O^OH 7 D 0,200 0,92 383
108 D 0,640 1,00 417
Exemplo 109 e 110
Partindo-se do Esqueleto 20, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
109 7 D 0,604 0,94 397
110 O^^OH D 0,604 1,02 431
Exemplo 110 'H RMN (CDC13): δ 7,67 (s, ÍH), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,46 (dd, J = 2,3,8,8 Hz, ÍH), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,55-3,43 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s br, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25-1,19 (m, 3H).
Exemplo 111 e 112
Partindo-se do Esqueleto 21, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
111 O/^OH 7 D 0,604 0,98 397
112 “9 D 0,604 1,05 431
Exemplo 113 e 114
Partindo-se do Esqueleto 22, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS ír [M+l]+
111 9 D 0,604 0,98 397
112 9 D 0,604 1,05 431
Exemplo 114 *H RMN (CDClj): δ 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,46 (dd, J = 2,3,8,2 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,07-7,02 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,43-4,30 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 115 e 116
Partindo-se do Esqueleto 23, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
115 ..„OH 7 D 0,543 1,03 425
116 σν./0Η D 0,543 1,09 459
Exemplos 117 a 120
Partindo-se do Esqueleto 24, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
117 O\ 7° E 0,200 1,12 381
118 E 0,200 1,10 395
119 $ E 0,200 1,02 380
120 D 0,604 1,04 431
Exemplo 120
RMN (CDC13): δ 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,51-7,32 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,32 (hex, J = 6,4 Hz, 1H), 2,15 (s br, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 121 a 123
Partindo-se do Esqueleto 25, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
121 E 0,200 1,08 365
122 E 0,200 1,08 379
123 O—^OH D 0,200 0,96 381
Exemplos 124 e 125
Partindo-se do Esqueleto 26, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
124 7 D 0.283 1.08 389
125 D 0.283 1.14 423
Exemplo 124 'H RMN (CDC13): δ 7,60 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 3,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 1,99 (s br, 1H), 1,90-1,80 (m,
2H), 1,70-1,35 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 126 a 131
Partindo-se do Esqueleto 27, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
126 íL E 0,200 1,12 333
127 E 0,200 1,12 347
128 5 E 0,200 1,07 332
129 q-^OH D 0,200 0,95 345
130 σ'\.-ΟΗ D 0,499 1,07 383
131 σ'-''ΌΗ OH V D 0,750 0,99 413
Exemplo 131 ’H RMN (CDC13): δ 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,40 (dd, J = 2,3,8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,91 (hept, J = 7,0 Hz,
1H), 4,25-4,14 (m, 3H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,53 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,72 (s br, 1 H), 2,09 (s br, 1H), 1,50 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 1,26 (d,J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo 132 a 134
Partindo-se do Esqueleto 28, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR[M+l]+
132 X E 0,200 1,11 409
133 9 E 0,200 1,06 394
134 θ,-χ,ΌΗ °O D 0,572 1,07 445
Exemplos 135 e 136
Partindo-se do Esqueleto 29, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS ír [M+l]+
135 p-v E 0,160 1,14 421
136 o E 0,160 1,14 435
Exemplos 137 e 139
Partindo-se do Esqueleto 30, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) t r-MS
tR [M+l]+
137 E 0,200 1,14 415
138 E 0,200 1,15 429
139 $ E 0,200 1,12 414 _
Exemplo 140 a 142
Partindo-se do Esqueleto 31, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) T C-MS
tR [M+l]+
140 E 0,200 1,14 415
141 E 0,200 1,15 429
142 5 E 0,200 1,10 414
Exemplo 143 a 145
Partindo-se do Esqueleto 32, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) t r-MS
tR [M+l]+
143 O'\ c° E 0,200 1,14 435
144 G° E 0,200 1,15 449
145 $ E 0,200 1,13 434
Exemplos 146 a 148
Partindo-se do Esqueleto 33, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) T f-MS
tR [M+l]+
146 p-\ E 0,200 1,12 401
147 & E 0,200 1,12 415
148 $ E 0,200 1,09 400 _
Exemplos 149 e 150
Partindo-se do Esqueleto 34, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [M+l]+
149 O D 0,650 0,95 381
150 o -CA ____È D 0,650 1,01 415
Exemplo 150 *H RMN (CDC13): δ 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,55-7,34 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,01-5,88 (m, 1H), 5,25-5,10 (m,
2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H).
Exemplos 151 a 155
Partindo-se do Esqueleto 35, os seguintes Exemplos são preparados:
Exemplo R Método Escala (mmol) LC-MS tR [Μ+1Γ
151 6 E 0,200 1,06 329
152 E 0,200 1,07 343
153 $ E 0,200 1,05 328
154 x/OH 7 D 0,200 0,95 345
155 D 0,764 1,01 379
Exemplo 155 'H RMN (CDC13): δ 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3,8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,06-5,85 (m, 2H), 5,33-5,15 (m, 4H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,10-4,08 (m, 2H), 5 4,07-4,01 (m, 2H), 2,13 (s br, 1H).
Exemplo 156
5-[3-ClorO“4-(2-hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)metilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó branco deficiente partindo-se do Esqueleto 36 (150 mg, 0,727 mmol) e 3-cloro-4-(2-acetóxi10 etóxi)-benzaldeído (353 mg, 1,45 mmol), seguindo-se o Método D. LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 389, *H RMN (CDC13): δ 7,69 (s, ÍH), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,27 (s, 3H).
Exemplo 157
5-[3-Cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz-(Z)-ilideno]-2-[(Z)metilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona é obtida como um pó amarelo pálido, partindo-se do Esqueleto 37 (150 mg, 0,640 mmol) e 3-cloro4-(2-acetóxi-etóxi)-benzaldeído (311 mg, 1,28 mmol) seguindo-se o Método 5 D. LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l]+ = 417. Ή RMN (CDC13): δ 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Claims (10)

1. Composição farmacêutica caracterizada por conter pelo menos um derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula Geral (I)
Fórmula Geral (I) em que:
R1 representa alquila inferior; alquenila inferior; cicloalquila; 5,6,7,8-tetraidronaft-1-ila; 5,6,7,8-tetraidronaft-2-ila; um grupo fenila; ou um grupo fenila independentemente mono, di ou tri-substituído com alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou -CF3;
R2 representa alquila inferior; alila, ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ou mono ou di-alquilamino inferior;
R3 ronrousoio O C'D7p8 C'D9p 10 (f'p 11p 12λ o p13. representa —^o—^^^x ^x —^^^x ^x —(^^^x ^x )n—^o—^x ;
R4 representa hidrogênio; hidróxi; alcóxi inferior; alquila inferior ou halogênio;
x5 e x6 representam, cada um independentemente, alquila inferior;
x7 representa hidrogênio, alquila inferior ou hidroximetila;
x8, x9, x11 e x12 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou metila;
x10 representa hidrogênio ou alquila inferior; e no caso de n representar o inteiro 1, x10 em adição representa alcóxi inferior, hidróxi, — NH2, —NHx5 ou -Nx5x6;
x13 representa hidrogênio; alquila inferior; hidroxicarbonil— alquila inferior; 1—glicerila; ou 2—glicerila;
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 6/21
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]3-fenil-tiazolidin-4-ona,
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 18/21
14/14
2- ([Z] -allilimino)-5 - [3 -cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2- ([Z] -allilimino)-5 - [4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno] -3fenil-tiazolidin-4-ona,
2- ([Z] -ciclopropilimino)-5 - [4-(2-hidróxi-etóxi)- benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z] -sec-butilimino)-5 - [3-cloro-4- (2-hidróxi-etóxi)
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 16/21
12/14 benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz [Z] ilideno]-3- (2,3- dimetil-fenil)-tiazolidin-4- ona,
2-([Z] -butilimino)-3-(2,3-dimetil-fenil)-5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)benz [Z] ilideno]-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz [Z] ilideno]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-otolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz [Z] ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3fenil-tiazolidin-4- ona,
2- ([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-o- tolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3fenil-tiazolidin-4-ona,
2- (dimetil-hidrazono)-5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno]Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 15/21
11/14
2-([Z]-terc-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2. Uso de um ou mais compostos de Fórmula Geral (I) conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças do enxerto contra o hospedeiro provocadas por transplante; artrite reumatóide; esclerose múltipla; miastenia grave; alergias a pólen; diabetes tipo I; prevenção da psoríase; Doença de
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 7/21
2/14 n representa o inteiro 0 ou 1;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e material veículo inerte;
e em que os termos “alquila inferior”, “alcóxi inferior”, “mono ou di-alquilamino inferior”, “alquenila inferior” e “cicloalquila” possuem os seguintes significados:
“alquila inferior” sozinho ou em combinação com outros grupos, significa grupos saturados, de cadeia linear ou ramificada com um a sete átomos de carbono;
“alcóxi inferior” significa um grupo R-O, em que R é um alquila inferior;
“mono ou di-alquilamino inferior” significa um grupo R'-NHou R'-NR'', em que R' e R'' são cada um independentemente um alquila inferior;
“alquenila inferior” sozinho ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e três a sete átomos de carbono; e “cicloalquila” sozinho ou em combinação, significa um sistema de anel hidrocarboneto cíclico saturado com 3 a 7 átomos de carbono; e em que os ditos derivados de tiazolidin-4-ona são os isômeros(Z,Z) de Fórmula Geral (I).
3 - allil- 2- ([Z] - allilimino)-5- [3 -cloro-4- (2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona,
3 - allil- 2- ([Z] - allilimino)-5- [4-(2-hidróxi-etóxi)benz [Z] ilideno] -tiazolidin-4-ona,
3- ciclohexil-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3- (2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)- benz[Z]ilideno]-tiazolidin-4-ona,
3 -fenil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibenz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metilbenz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-allil-5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-allil-5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3 - allil- 5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno] -2-( [Z] - isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2-cloro-fenil)-5- [4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno] -2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibenz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metilbenz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-fluoro-4-(2-hidróxi-etóxi)benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5- [4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno] -2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona caracterizados por serem de Fórmula Geral (II)
R22 r21 r18 r17 r23 R 20 r19
Fórmula Geral (II) em que:
R14 representa alquila inferior; alquenila inferior; cicloalquila;
3/14
Crohn; febre reumática; glomerulonefrite pós-infecciosa; ou metastase de carcinoma.
4. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R14 representar um grupo fenila nãosubstituído, ou mono ou di-substituído.
4/14 alquila inferior; 1 -glicerila; ou 2-glicerila;
m representa o inteiro 0 ou 1;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis;
e em que os termos “alquila inferior”, “alcóxi inferior”, “mono ou di-alquilamino inferior”, “alquenila inferior” e “cicloalquila” possuem os seguintes significados:
“alquila inferior” sozinho ou em combinação com outros grupos, significa grupos saturados, de cadeia linear ou ramificada com um a sete átomos de carbono;
“alcóxi inferior” significa um grupo R-O, em que R é um alquila inferior;
“mono ou di-alquilamino inferior” significa um grupo R'-NHou R'-NR'', em que R' e R'' são cada um independentemente um alquila inferior;
“alquenila inferior” sozinho ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefínica e três a sete átomos de carbono; e “cicloalquila” sozinho ou em combinação, significa um sistema de anel hidrocarboneto cíclico saturado com 3 a 7 átomos de carbono; e em que os ditos derivados de tiazolidin-4-ona de Fórmula (II) são isômeros (Z,Z).
5 5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona.
20. Composto derivado de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-diidroxi-propoxi)benz[Z]ilidene]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona, e
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3 -cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno] -3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3 -cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno] - 3 -(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5 - [3 -cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno] -2-([Z] propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z] -propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z] -propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4- ona,
5 - [3 -cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno] -3-fenil-2([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5 - [4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz [Z] ilideno] - 3-fenil- 2- ([Z] propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3 -cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno]-3-fenil- 2- ([Z] propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3 -cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)3 -fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona.
19. Composto derivado de tiazolidin-4-ona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 17, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em:
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13/14
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, e
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-isopropil-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-3-isopropil-2-([Z] isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5 - [3-cloro-4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-3-ciclohexil-2([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-(dimetilhidrazono)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4- (2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-{4- [2-(2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi] -benz [Z] ilideno }-3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (R) -5- [3 -cloro-4- (2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona, (S) -5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz [Z] ilideno]-2-([Z] propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4- (3-hidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno]-2- ([Z] -propilimino)Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 14/21
10/14
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-propilimino)-3o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-3-fenil-2-([Z]propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-(4-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)3-(4-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-(2-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)3-(2-metóxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3 -cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z] ilideno]-3- (2-cloroPetição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 13/21
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3 -cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-3-(2,3-dimetilfenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-{4- [2- (2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi] -benz [Z] ilideno }-3-(2,3dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5 - [3 -cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z]ilideno] -2-([Z] isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5 - [3 -cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno] -2-([Z]
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 12/21
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]-isopropilimino)3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5 - [3 -cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno] -2-([Z] isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benz [Z] ilideno] -2-( [Z] isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-{4- [2- (2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi] -benz [Z] ilideno }-2-([Z]isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4-(2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4- (2,3-diidróxi-propóxi)-benz [Z] ilideno]-2-([Z] isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benz [Z] ilideno]-2-([Z] isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5 - [4- (2-hidróxi-etóxi)-3-metil-benz [Z] ilideno]-2-([Z] isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-fluoro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 11/21
5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-{4-[2-(2,3-diidróxi-propóxi)-etóxi]-benz[Z]ilideno}-2-([Z]isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4- (2-hidróxi-etóxi)-benz [Z]ilideno]-2-([Z] -isopropilimino)3-fenil-tiazolidin-4-ona, ácido {2-[4-(2-([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil-tiazolidin-5[Z] -ilidenometil)-fenóxi] -etóxi} -acético,
5/14 metila ou halogênio.
5. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4, caracterizados por R14 representar um grupo fenila não-substituído, ou mono ou di-substituído, substituído por
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 9/21
5,6,7,8-tetraidronaft-1-ila; 5,6,7,8-tetraidronaft-2-ila; um grupo fenila; ou um grupo fenila mono, di ou tri-substituído independentemente por alquila inferior; halogênio, alcóxi inferior ou -CF3;
R15 representa alquila inferior; alila; ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ou mono ou di-alquilamino inferior;
R16 representa hidrogênio; hidróxi; alcóxi inferior; alquila inferior; ou halogênio;
R17 representa hidrogênio, alquila inferior ou hidroximetila; R18, R19, R21 e R22 representam, cada um independentemente, hidrogênio ou metila;
R20 representa hidrogênio ou alquila inferior; e, no caso de m representar o inteiro 1, R20 em adição representa alcóxi inferior, hidróxi, NH2, -NHR5 ou -NR5R6, em que R5 e R6 representam, cada um independentemente, alquila inferior;
R23 representa hidrogênio; alquila inferior; hidroxicarbonila
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 8/21
6/14 reivindicação 3, caracterizados por R14 representar um grupo fenila nãosubstituído, ou mono ou di-substituído, substituído por metila ou halogênio, m representar o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representarem hidrogênio e R20 representar hidróxi.
16. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R14 representar um grupo fenila nãosubstituído, ou mono ou di-substituído, substituído por metila ou halogênio, R15 representar alquila inferior, R16 representar metila ou halogênio, m representar o inteiro 0 e R17, R18, R19, R20 e R23 representarem cada um hidrogênio.
17. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R14 representar um grupo fenila nãosubstituído, ou mono ou di-substituído, substituído por metila ou halogênio, R15 representar alquila inferior, R16 representar metila ou halogênio, m representar o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22, e R23 representarem hidrogênio e R20 representar hidróxi.
18. Composto derivado de tiazolidin-4-ona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 17, caracterizados por serem selecionados do grupo consistindo em:
6. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R15 representar alquila inferior.
7/14 isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
7. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R16 representar halogênio ou metila.
8/14 isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
8. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por m representar o inteiro 0 e R17, R18, R19 e R20 representarem hidrogênio.
9/14 fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
9. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por m representar o inteiro 1, R17, R18, R19, R21 e R22 representarem hidrogênio, e R20 representar hidróxi.
10. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R23 representar hidrogênio.
11. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por m representar o inteiro 0, e R17, R18, R19, R20 e R23 representarem hidrogênio.
12. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por m representar o inteiro 1, R17, R18, R19, R21, R22 e R23 representarem hidrogênio e R20 representar hidróxi.
13. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4, caracterizados por R14 representar um grupo fenila não-substituído, ou mono ou di-substituído, substituído por metila ou halogênio, e R15 representar alquila inferior.
14. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a reivindicação 3, caracterizados por R14 representar um grupo fenila nãosubstituído, ou mono ou di-substituído, substituído por metila ou halogênio, m representar o inteiro 0, e R17, R18, R19, R20 e R23 representarem hidrogênio.
15. Compostos derivados de tiazolidin-4-ona, de acordo com a
Petição 870190085844, de 02/09/2019, pág. 10/21
10 21. Composto derivado de tiazolidin-4-ona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 20, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
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