BRPI0417209B1

BRPI0417209B1 - Formulações tópicas compreendendo um derivado de 1-n-arilpirazol e uma formamidina

Info

Publication number: BRPI0417209B1
Application number: BRPI0417209-4A
Authority: BR
Inventors: Boeckh Albert; Gustavo Cramer Luiz; D. Soll Mark
Original assignee: Merial, Inc.
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2018-06-26
Also published as: CA2550256C; ZA200605109B; NO336284B1; US8242161B2; ES2650713T3; PL393289A1; JP2012102133A; EP1694123B1; IL176360A0; AU2004299120B2; EP1694123A4; KR101187235B1; US20050137244A1; NO20063234L; PL380682A1; PL210628B1; AU2011202218B2; CN1905794B; US20090192207A1; AU2011202218A1

Abstract

"formulações tópicas compreendendo um derivado de 1-n-arilpirazol e uma formamidina". a presente invenção apresenta, entre outras coisas, novas formulações tópica compreendendo pelo menos um derivado de 1-n-arilpirazol e uma formamidina, como amitraz, e métodos para o tratamento, controle ou prevenção de infestações por parasitas em mamíferos ou aves. as formulações da invenção incluem formulações para aplicação no local, espalhamento ou pulverização e podem incluir um ectoparasiticida adicional, como um composto de igr, um derivado de avermectina ou milbemicina, ou um inseticida piretróide, e/ou anti-helmínticos, como benzimidazóis ou imidazotiazóis. a formulação da invenção proporciona uma duração mais longa de controle de parasitas, a uma taxa mais rápida de controle. a fórmula da invenção continua eficaz durante até três meses após a primeira aplicação. além disso, as formulações da invenção previnem a fixação de carrapatos ao animal, conferindo, dessa forma, proteção contra doenças transmitidas por carrapatos. os ectoparasitas que podem ser controlados, tratados ou prevenidos pela presente invenção incluem carrapatos, pulgas, ácaros, sarna, piolhos, mosquitos, moscas e larvas de insetos no gado.

Description

(54) Título: FORMULAÇÕES TÓPICAS COMPREENDENDO UM DERIVADO DE 1-N-ARILPIRAZOL E UMA FORMAMIDINA (51) Int.CI.: A01N 43/56 (30) Prioridade Unionista: 17/12/2003 US 60/530,525, 20/02/2004 US 10/783,459 (73) Titular(es): MERIAL, INC.

(72) Inventor(es): ALBERT BOECKH; LUIZ GUSTAVO CRAMER; MARK D. SOLL

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÕES TÓPICAS COMPREENDENDO UM DERIVADO DE 1-N-ARILPIRAZOL E UMA FORMAMIDINA.

Pedidos Relacionados

O pedido reivindica a prioridade do pedido norte-americano provisório USSN 60/530.525, depositado em 17 de dezembro de 2003, e do pedido de utilidade norte-americano USSN 10/783.459, depositado em 20 de fevereiro de 2004, aqui incorporados por referência, juntamente com cada documento neles citado. Também se faz referência ao pedido USSN 10/374.627, depositado em 26 de fevereiro de 2003, intitulado Derivados de 1-N-arilpirazol na Prevenção de Doenças Transmitidas por Artrópodes e por Mosquitos. Esse pedido e todos os pedidos e publicações anteriores nele citados (incluindo documentos citados nò texto ou durante o processamento) e todos os documentos aqui citados (documentos citados no pedido) e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados no pedido são aqui expressamente incorporados por referência.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se, entre outras coisas, novas formulações tópicas compreendendo pelo menos um derivado de 1-N-arilpirazol e pelo menos uma formamidina, como amitraz, e a métodos para o tratamento de infestações por parasitas em mamíferos e aves por aplicação tópica das formulações da invenção aos ditos mamíferos e aves. As formulações da invenção exibem uma atividade contra ectoparasitas, como pulgas e carrapatos, que é muito superior à de formulações compreendendo apenas um derivado de 1-N-arilpirazol, como fipromil, indicando, dessa forma, sinergia. Esse resultado é ainda mais surpreendente devido ao fato de o amitraz não ser reconhecido no campo como um produto contra pulgas.

Antecedentes da Invenção

Doenças parasíticas podem ser causadas por endoparasitas ou ectoparasitas. Conforme aqui usado, endoparasitas se referem àqueles parasitas que vivem dentro do corpo do hospedeiro, dentro de um órgão (tal como, o estômago, pulmões, coração, intestinos e outros) ou simplesmente

sob a pele. Ectoparasitas são aqueles parasitas que vivem na superfície externa do hospedeiro, mas que ainda extraem nutrientes do hospedeiro. Doenças endoparasíticas também podem ser subdivididas com base na classe de parasita envolvido na infecção. Por exemplo, doenças endoparasíticas geralmente chamadas de helmintíases são devidas a infecção do hospedeiro por vermes parasíticos conhecidos como helmintos. Helmintíases são prevalentes e um grave problema econômico mundial, envolvendo a infecção de animais domesticados, como suínos, ovelhas, cavalos, bovinos, cabras, cães, gatos e aves domésticas. Muitas dessas infecções, causadas pelo grupo de vermes descritos como nematódeos, causam doenças em várias espécies de animais por todo o mundo. Essas doenças são frequentemente graves e podem resultar na morte do animal infectado. Os gêneros mais comuns de nematódeos que infectam os animais acima citados incluem, mas não se limitam a, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Muitos parasitas são específicos para uma espécie (infectam apenas um hospedeiro), e a maioria também tem um sítio preferido de infecção no animal. Assim, Haemonchus e Ostertagia infectam principalmente o estômago, ao passo que Nematodirus e Cooperia atacam principalmente os intestinos. Outros endoparasitas residem no coração, olhos, pulmões, vasos sangüíneos e outros, ao passo que ainda outros são parasitas subcutâneos. A helmintíase pode levar a enfraquecimento, perda de peso, anemia, lesão intestinal, má nutrição e lesão a outros órgãos. Se deixadas sem tratamento, essas doenças podem resultar na morte do animal.

Exemplos de endoparasitas que infectam animais e o homem incluem, mas não se limitam a, parasitas gastrointestinais dos gêneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichtnella, Capillaria, Trichuris, Enterobius e outros. Outros endoparasitas que infectam animais e o homem são encontrados no sangue e em outros órgãos. Exemplos desses parasitas incluem, mas não se limitam a, os vermes filariais Wuchereria, Brugia, On3 chocerca e outros, assim como os estágios extraintestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Ectoparasitas que infestam o homem e animais domésticos incluem artrópodes, como carrapatos, pulgas, ácaros, mosquitos, piolhos e outros, e infecções por esses parasitas podem resultar na transmissão de doenças graves e até fatais.

Infestações por artrópodes ectoparasíticos, incluindo, mas não limitadas a, carrapatos, ácaros, piolhos, moscas de estábulo, moscas dos chifres, varejeiras, moscas da face, pulgas, mosquitos e outros, também são um problema grave. A infecção por esses parasitas resulta não apenas em perda de sangue e lesões cutâneas, mas também pode interferir com os hábitos de alimentação normais, causando, dessa forma, perda de peso. Infestações ectoparasíticas de um hospedeiro também podem resultar na transmissão de doenças graves, incluindo, mas não limitadas a, encefalite, anaplasmose, babesiose, febre macular das Montanhas Rochosas, doença de Lyme, erliquiose, vírus do Nilo Ocidental, varíola suína, malária, febre amarela e outras, muitas das quais podem ser fatais para o hospedeiro. Os animais podem estar infectados por várias espécies de parasitas ao mesmo tempo, pois a infecção por um parasita pode enfraquecer o animal e torná-lo mais suscetível a infecção por uma segunda espécie de parasita.

Muitos dos compostos usados nesta invenção também são ativos contra pragas domésticas, incluindo, mas não limitadas a, baratas, Blatella sp., traças de roupas, Tineola sp., besouros de carpetes, Attagenus sp., e mosca doméstica, Musca domestica, e contra Solenopsis invicta (formigas de fogo importadas), cupins e outros.

Esses compostos, além disso, são úteis contra pragas agrícolas, como afídios (Acyrthiosiphon sp.), gafanhotos e gorgulho do algodão, assim como contra pragas de insetos que atacam grãos armazenados, como Tribolium sp. e contra os estágios imaturos de insetos que vivem em tecido vegetal. Compostos anti-helmíntícos também são úteis como nematocidas para o controle de nematódeos do solo, que podem ser agriculturalmente importantes.

Agentes antiparasíticos também são úteis para o tratamento e/ou prevenção de helmintíases em animais domésticos, como bovinos, ovelhas, cavalos, cães, gatos, cabras, suínos e aves domésticas. Também são úteis na prevenção e tratamento de infecções parasíticas desses animais por ectoparasitas, como carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, mosquitos e outros. Também são eficazes no tratamento de infecções parasíticas de seres humanos.

Vários métodos para formular formulações antiparasíticas são conhecidos na técnica. Esses incluem formulações orais, iscas, suplementos dietéticos, pós, xampus e outras. Formulações para aplicações tópicas localizadas de formulações antiparasíticas também são conhecidas na técnica. Por exemplo, soluções para espalhar compreendendo derivados de 1-Nfenilpirazol, como fipronil, são conhecidas na técnica e estão descritas, por exemplo, na patente norte-americana n° 6.010.710, patente norte-americana n° 6.413.542, patente norte-americana n° 6.001.384, patente norte-americana n° 6.413.542, assim como no pedido co-pendente 10/120.691, depositado em 11 de abril de 2002 e agora concedido. Outros métodos de formulação de agentes antiparasíticos incluem formulações aplicar no local ou para pulverizar.

Formulações para aplicar no local são técnicas bem conhecidas para a distribuição tópica de um agente antiparasítico a uma área limitada do hospedeiro. Por exemplo, a patente norte-americana n° 5.045.536 descreve essas formulações para ectoparasitas. Outras formulações para aplicar no local incluem a patente norte-americana n° 6.426.333 e a patente norteamericana n° 6.482.425 e o pedido USSN 10/155.397, agora concedido e publicado como publicação n° U.S. 2003-0050327A1. Também se faz referência à publicação n° U.S. 2003-166688A1. O WO 01/957715 descreve um método para controle de ectoparasitas em pequenos roedores, assim como para interrupção ou prevenção das doenças causadas por artrópodos ou pequenos roedores, que compreende a aplicação de formulações tópicas, como composições para aplicar no local, à pele ou aos pelos dos roedores.

1-N-arilpirazóis como uma classe de substâncias químicas são bem conhecidos na técnica, assim como métodos para seu uso no controle de parasitas, incluindo insetos, como pulgas, carrapatos, piolhos ou mosquitos em mamíferos, como gado domesticado ou animais ou aves de companhia, isoladamente ou em combinação com outros pesticidas, como regula5 dores do crescimento de insetos. Veja, por exemplo, EP-A-295.217, EP 295 177, EP-A-840.686, EP-A-352.944, WO 00/35844, WO 98/39972, patentes norte-americanas n° 5.122.530, 5.236.938, 5.232.940, 5.576.429, 5.814.652, 5.567.429, 6.090.751 e 6.096.329, assim como a publicação n° US 200290381-A1. Veja também os pedidos co-pendentes USSN 07/719.942, 08/933.016, 09/174.598, 08/863.182 e 08/863.692. Os compostos das famílias definidas nessas patentes são extremamente ativos, e um desses compostos, 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, ou fipronil, é particularmente eficaz, mas não exclusivamente eficaz, contra pulgas e carrapatos. Os 1-arilpirazóis exercem sua atividade ao se distribuírem através das glândulas sebáceas do animal.

Os WO-A-87/3781, EP-A-295.117 e EP-A-500.209 descrevem uma classe de inseticidas que são derivados de N-fenil-pirazol. Esses compostos são apresentados como possuindo atividade contra um número muito grande de parasitas, incluindo insetos e acarinos em campos tão variados quanto a agricultura, saúde pública e medicina veterinária. O ensinamento geral desses documentos indica que esses compostos inseticidas podem ser administrados mediante diferentes vias: vias oral, parenteral, percutânea e tópica. A administração tópica compreende, em particular, soluções cutâneas (para espalhar ou aplicar no local), sprays, bebedouros, banhos, duchas, jatos, pós, graxas, xampus, cremes e outras. As soluções cutâneas do tipo para espalhar podem ser projetadas para administração percutânea. O Exemplo 9 do EP-A-295.177 e o Exemplo 29I do EP-A-500.209 descrevem uma solução cutâneta do tipo para espalhar contendo 15% de inseticida e 85% de suifóxido de dimetila, para administração percutânea do inseticida. Sabe-se na técnica que derivados de 1-N-arilpirazol previnem, tratam ou controlam infestações por ectoparasitas em mamíferos, como gatos, cães e bovinos.

O amitraz é conhecido na técnica como um pesticida e é usado para controlar ácaros-rajados, ácaros de folhas, cochonilhas e afídios. Em animais, o amitraz é usado para controlar carrapatos, ácaros e piolhos. Extoxnet: http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/amitraz.html. Entretanto, o amitraz não é conhecido na técnica para tratamento de pulgas. O amitraz pertence ao grupo químico das formamidina, um grupo que inclui o clordimeform e clormebuform, ambos úteis na proteção de colheitas. O amitraz, descrito nas patentes norte-americanas n° 3.781.355 e 3.864.497 (cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua inteireza), tem a seguinte estrutura:

Outros compostos que são conhecidos na técnica para prevenir, tratar ou controlar infestações por endo- e ectoparasitas incluem derivados de milbemicina ou avermectina. As séries avermectina e milbemicina de compostos são potentes agentes anti-helmínticos e antiparasíticos contra uma ampla gama de parasitas internos e externos. Os compostos que pertencem a essas séries são produtos naturais ou são seus derivados semi-sintéticos. As estruturas dessas duas séries de compostos estão intimamente relacionadas, e ambos compartilham um anel lactona macrocíclico complexo de 16 elementos: entretanto, a milbemicina não contém o substituinte aglicona na posição 13 do anel lactona. Os produtos naturais de avermectinas são apresentados na patente norte-americana n° 4.310.519, de Albers-Schonberg, et al., e os compostos de 22,23-diidro avermectina são apresentados em Chabala, et al., patente norte-americana n° 4.199.569. Para uma discussão geral das avermectinas, que inclui uma discussão de seus usos em seres humanos e animais, veja Ivermectin and Abamectin, W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag,

Nova Iorque (1989). Milbemicinas de ocorrência natural são descritas em Aoki, et al., patente norte-americana n° 3.950.360, assim como nas várias refe7

rências citadas em The Merck Index, 12^a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jérsei (1996). Derivados semi-sintéticos dessas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e estão descritos, por exemplo, na patente norte-americana n° 5.077.308, patente norteamericana n° 4.859.657, patente norte-americana n° 4.963.582, patente norteamericana n° 4.855.317, patente norte-americana n° 4.871.719, patente norteamericana n° 4.874.749, patente norte-americana n° 4.427.663, patente norteamericana n° 4.310.519,patente norte-americana n° 4.199.569, patente norteamericana n° 5.055.596, patente norte-americana n° 4.973.711, patente norteamericana n° 4.978.677 e patente norte-americana n° 4.920.148.

Avermectinas e milbemicinas compartilham o mesmo anel lactona macroctclico de 16 elementos comum; entretanto, milbemicinas não possuem o substituinte dissacarídeo na posição 13 do anel lactona. Embora muitos compostos de avermectina sejam conhecidos na técnica, uma estrutura representativa da classe de compostos é a seguinte:

em que a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla nas posições 22,23;

Ri é hidrogênio ou hidróxi, contanto que Ri esteja presente apenas quando a linha tracejada indica uma ligação simples;

R₂ é alquila de 1 a 6 átomos de carbono ou alcenila de 3 a 6 átomos de carbono ou cicloalquila de 3 a 8 átomos de carbono;

R3 θ hidróxi, metóxi ou =NOR₅, em que R₅ é hidrogênio ou alquila inferior; e

em que Re é hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino inferior ou alcanoilamino inferior.

Os compostos preferidos são avermectina Bla/BIb (abamectina), 22,23-diidro avermectina Bla/BIb (ivermectina) e o derivado 4-acetilamino-5cetoximino de avermectina Bla/BIb. Tanto a abamectina, quanto a ivermectina estão aprovados como agentes antiparasíticos de amplo espectro.

As estruturas de abamectina e ivermectina são as seguintes:

em que, para a abamectina, e linha tracejada representa uma dupla ligação, e Ri não está presente, e, para a ivermectina, a dupla ligação representa uma ligação simples, e Ri é hidrogênio; e

R2 é isopropila ou sec-butila.

Os derivados 4-acetilamino-5-cetoxÍmino de avermectina Bla/Blb tem a seguinte fórmula estrutural:

em que R2 é isopropila ou sec-butila.

Os produtos de avermectina são em geral preparados, comouma mistura de pelo menos 80% do composto em que R2 é sec-butila e no máximo 20% do composto em que R₂ é isopropila.

Outras avermectinas preferidas incluem emamectina, eprinomectina e doramectina. A doramectina é apresentada na patente norte-americana n° 5.089.490 e na EP 214 738. Esse composto tem a seguinte estrutura:

ff OH

Nas presentes formulações, ivermectina e eprinomectina são particularmente preferidas.

Uma estrutura representativa para a milbemicina é a da milbemicina α-ι:

Uma avermectina particularmente preferida é a moxidectina, cuja estrutura é a seguinte:

O composto é apresentado na patente norte-americana n°

5.089.490.

Outras classes de compostos são conhecidas para o tratamento de endo- e ectoparasitas. Essas classes incluem benzimidazóis, que são eficazes contra tênias, vermes pulmonares e nematódeos, imidazotiazóis, que são eficazes contra nematódeos, tênias e vermes pulmonares, e os piretróides. Exemplos de benzimidazóis incluem albendazol (patente norteamericana n° 3.915.986), fenbenzazol (patente norte-americana n° 3.954.791), mebendazol (patente norte-americana n° 3.657.261), oxibenzazol (patente norte-americana n° 3.574.845) e triclabenzazol (patente norteamericana n° 4.197.307). Um exemplo de um imidazotiazol é o levamisol (patente norte-americana n° 3.529.350).

Os piretróides são uma classe de inseticidas de ocorrência natural ou derivados sinteticamente. Piretróides sintéticos incluem piretrina I e piretrina II. Piretróides sintéticos incluem a permetrina (patente norteamericana n° 4.113.968), resmetrina e sumitrina (patentes norte-americanas n° 3.934.023 e 2.348.930), deltametrina e fenvalerato.

Sumário da Invenção

A presente invenção apresenta, entre outras coisas, novas formulações tópica compreendendo pelo menos um derivado de 1-N-arilpirazol e uma formamidina, como amitraz, e métodos para o tratamento, controle ou prevenção de infestações por parasitas em mamíferos ou aves. As formulações da invenção incluem formulações para aplicação no local, espalhamento ou pulverização e podem incluir um ectoparasiticida adicional, como um composto IGR, um derivado de avermectina ou milbemicina, ou um inseticida piretróide, e anti-helmínticos, como benzimidazóis ou imidazotiazóis. A formulação da invenção proporciona uma duração mais longa de controle de parasitas, a uma taxa mais rápida de controle. A fórmula da invenção continua eficaz durante até três meses após a primeira aplicação. Além disso, as formulações da invenção previnem a fixação de carrapatos ao animal, conferindo, dessa forma, proteção contra doenças transmitidas por carrapatos. Os ectoparasitas que podem ser controlados, tratados ou prevenidos pela presente invenção incluem carrapatos, pulgas, ácaros, sarna, piolhos, mosquitos, moscas e larvas de insetos no gado.

Mais especifica mente, a presente invenção apresenta, entre outras coisas, uma formulação parasítica para aplicação no local, que compreende:

a) uma quantidade eficaz de uma combinação ectoparasítica 5 compreendendo um derivado de 1-N-arilpirazol e uma formamidina;

b) um veículo líquido farmacêutico ou veterinário aceitável: e

c) opcionalmente, um inibidor de cristalização.

Esta invenção também apresenta uma formulação parasítica para aplicação no local, que compreende:

a) uma quantidade eficaz de uma combinação ectoparasítica compreendendo um derivado de 1-N-arilpirazol e amitraz;

b) um veículo líquido farmacêutico ou veterinário aceitável;

c) opcionalmente, um inibidor de cristalização; e

d) opcionalmente, um antioxidante.

Também se apresenta na presente invenção uma formulação parasítica para pulverização, que compreende:

b) um veículo líquido farmacêutico ou veterinário aceitável.

Uma modalidade adicional da presente invenção são formulações para aplicação no local, espalhamento ou pulverização que compreende, além disso, pelo menos um agente antiparasítico ou anti-helmíntico adicional, como um composto IGR, um derivado de milbemicina ou avermectina, um piretróide, um benzimidazol, como albendazol, fenbenzazol, meben25 dazol, oxibendazol ou triclobendazol, ou um imidazotiazol, como levamisol.

A presente invenção também apresenta um método para a prevenção, eliminação ou controle de parasitas em um mamífero ou ave que necessite disso ou em um ambiente em que eles residam, que compreende a aplicação de uma quantidade eficaz da formulação para aplicação no local, espalhamento ou pulverização da invenção ao mamífero ou ave. Os animais incluem mamíferos, como cães, gatos, zebras e cavalos, e aves, como galinhas, perus e codornas. Os ambientes incluem alojamentos de animais, co13 mo leitos para cães e gatos, estábulos para cavalos e galinheiros.

Descrição Detalhada da Invenção

Outros objetivos, características e aspectos da presente invenção são apresentados, ou são óbvios, na Descrição Detalhada a seguir. Deve ser entendido por aqueles versados na técnica que a presente discussão é uma descrição de modalidades exemplificativas apenas e que não pretende limitar os aspectos mais amplos da presente invenção, esses aspectos mais amplos estando incorporados na construção exemplificativa. De fato, ficará claro para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção, sem sair do âmbito ou espírito da invenção. Por exemplo, características ilustradas ou descritas como parte de uma modalidade podem ser usadas em outra modalidade para fornecer uma outra modalidade diferente. Pretende-se que a presente invenção cubra essas modificações e variações que estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Por razões de conveniência, certos termos empregados no Relatório, Exemplos e Reivindicações anexas são aqui reunidos.

Definições: conforme aqui usado, o termo compreendendo nesta exposição pode significar incluindo ou pode ter o significado comumente dado ao termo compreendendo na Lei de Patentes Norteamericana.

Formulações tópicas preferidas incluem aquelas formulações em que o 1 -arilpirazol é um composto de fórmula:

(0 /f em que

R₍ é um átomo de halogênio, CN ou alquila;

R2 é S(O)_nR3 ou 4,5-dicianoimidazol-2-ila ou haloalquila;

R3 é alquila, alcenila, alcinila, haloalquila, haloalcenila ou haloalcinila;

R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um substituinte NR₅R₆₎ S(O)_mR7, C(O)Rz, C(O)OR7, alquila, haloalquila, ORg ou N=C(R₉)(Rio);

R₅ e R₆ representam independentemente um átomo de hidrogênio, alquila, haloalquila, C(O)álquila, S(O)_rCF3 ou alcoxicarbonila, ou R5 e Re juntos podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 elementos;

R₇ representa um grupo alquila ou haloalquila;

Rs representa alquila ou haloalquila ou hidrogênio;

Rg representa uma alquila ou um hidrogênio;

R10 representa um grupo arila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído;

R11 e R12 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, CN ou NO₂;

R13 representa um átomo de halogênio ou um grupo haloalquila, haloalcóxi, S(O)_qCF₃ ou SF₅;

m, n, q e r representam, independentemente entre si, um inteiro igual a 0, 1 ou 2;

X representa um átomo de nitrogênio trivalente ou um C-R12, as outras valências do átomo de carbono fazendo parte do anel aromático;

opcionalmente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Uma formulação mais preferida é uma em que o 1-N-arilpirazol seja um composto de fórmula:

em que:

Ri é um átomo de halogênio, CN ou metila;

R₂ é S(O)_nR3 ou 4,5-dicianoimidazol-2-ila ou haloalquila;

R3 é alquila, haloalquila, haloalcenila ou haloalcinila;

R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo NRsRe, S(O)_mR₇, C(O)R₇, C(O)OR₇, alquila, haloalquila, OR_S ou N=C(R_g)(Rio);

Rs e Rg representam independentemente um átomo de hidrogênio ou uma alquila, haloalquila, C(O)alquila, S(O)_rCF₃ ou alcoxicarbonila, ou Rs e Rg juntos podem formar um anel de 5 a 7 elementos;

R₇ representa um substituinte alquila ou haloalquila;

Rg representa uma alquila ou haloalquila ou hidrogênio;

Rg representa uma alquila ou um átomo de hidrogênio;

R11 θ Ri2 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, CN ou NO₂;

R13 representa um átomo de halogênio ou um grupo haloalquila, haloalcóxi, S(O)_qCF3 ou SF5;

m, n, q e r representam, independentemente entre si, um inteiro igual a 0,1 ou 2;

X representa um átomo de nitrogênio trivalente ou um C-Ri₂, as outras valências do átomo de carbono fazendo parte do anel aromático;

contanto que, quando Ri é metila, então, R3 seja haloalquila, R4 seja NH₂, R11 seja Cl, R₁₃ seja CF₃, e X seja N, ou então, R₂ seja 4,5dÍcianoimidazol-2-ila, R4 seja Cl, Rn seja Cl, Ri₃ seja CF₃, e X seja C-CI.

Mais preferivelmente, esta invenção apresenta uma formulação parasítica para aplicação no local, em que o 1-N-arilpirazol na combinação ectoparasítíca é um composto de fórmula (I), em que:

R1 é um átomo de halogênio, CN ou metila;

R₂ é S(O)_nR₃ ou 4,5-dicianoimidazol-2-ila ou haloalquila;

R₃ é C1 - C₆ alquila ou C1 - C₆ haloalquila;

R4 representa um átomo de hidrogênio ou NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇, C(O)OR₇, alquila, haloalquila, ORô ou -N=C(Rg)(Ri₀);

Rs e R₆ representam independentemente um átomo de hidrogênio ou uma C1 - C₆ alquila, C1 - C₆ haloalquila; C(O)Ct - C₆ alquila, S(O)_rCF₃, Ct Ce acila ou C1 - C6 alcoxicarbonila; R5 e R₆ juntos podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 elementos, que pode incluir um ou dois heteroátomos divalentes selecionados no grupo que consiste em oxigênio ou enxofre;

R₇ representa uma C1 - C₆ alquila ou C1 - C₆ haloalquila;

Re representa uma C₁ - C₆ alquila ou C1 - C₆ haloalquila ou um átomo de hidrogênio;

Rg representa uma C1 - Ce alquila ou um átomo de hidrogênio;

R10 representa um grupo fenila opcionalmente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído, em que os substituintes são selecionados no grupo que consiste em halogênio, OH, -O-, C1 - C₆ alquila, -S-C1 C₆ alquila, ciano ou C1 - C₆ alquila;

R11 θ R12, independentemente entre si, representam hidrogênio, halogênio, CN ou NO₂;

Ri₃ representa um grupo halogênio, C1 - C₆ haloalquila, C1 - C₆haloalcóxi S(O)_qCI₃ ou SF₅; e m, n, q e r, independentemente entre si, são 0, 1 ou 2;

(b) 0 veículo líquido compreende um solvente e um co-solvente, em que o solvente é selecionado no grupo que consiste em acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter dipropileno glicol n-butílico, éter etileno glicol monoetílico, éter etileno glicol

monometílico, monometilacetamida, éter dipropileno glicol monometílíco, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, em particular Nmetilpirrolidona, éter dietileno glicol monoetílico, etileno glicol, ésteres de dietil ftalato ácidos graxos, como o éster dietílico ou adipato de diisobutila, e uma mistura de pelo menos dois desses solventes, e o co-solvente é selecionado no grupo que consiste em etanol, isopropanol e metanol;

(c) um inibidor de cristalização selecionado no grupo que consiste em um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo não iônico, um sal de amina, um tensoativo anfotérico ou polivinilpirrolidona, ál10 coois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados, lecitina, carboximetilcelulose sódica e derivados acrílicos, ou uma mistura desses inibidores da cristalização.

Particularmente preferidas como formulações para aplicação no local são aquelas em que o derivado de 1-N-arilpirazol na combinação ectoparasítica é um composto em que o anel formado pelo substituinte alquileno divalente representando R₅ e Re e o átomo de nitrogênio ao qual Rs e R₆ estão ligados tem 5, 6 ou 7 elementos, ou em que Ri é CN, R₃ é Ci - Ce haloalquila, R4 θ NH2, Rn e R12 são, independentemente entre si, hidrogênio ou halogênio, e R13 é C1 - C₆ haloalqutla.

São mais particularmente preferidos para uso nas formulações de aplicação no local ou de espalhamento os 1-N-arilpirazóis:

(A) 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4trifluorometilsulfinilpirazol; ou (B) um derivado de 1-N-fenilpirazol de fórmula:

CHrCHj

Nr!

Outros derivados de 1 -N-arilpirazol para uso na formulação da invenção que são preferidos são aqueles de fórmula (II):

ftoi w

Rr

em que:

R101 é ciano, C(O)alquila, C(S)NH₂, alquila, haloalquila, C(=NOH)NH₂ ou C(=NNH₂)NH₂;

Ri₀₂ é S(O)_n-Ri03, alcenila, haloalcenila, cicloalquila, halocicloalquila ou alcinila;

Rw3 θ alquila, alcenila, alcinila, haloalquila, haloalcenila ou haloalcinila;

Rl04 θ “N=C(Ri05)-Z-Ri06, -N=C(Rio5)-N(Rio7)“Rio8> ou N(Ri₀₉)C(R-105)“NRiO6,'

Rios é hidrogênio, alquila ou alquila substituída por halogênio, alcóxi, haloalcóxi ou -S(O)_m-R₁₀5;

Rioe θ Rio? representam, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alcenila ou alcinila, ou alquila substituída por um ou mais de halogênio, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano ou SÍOJm.Rnõ, ou alquila substituída por fenila ou piridila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados em halogênio, nitro e grupo alquila; ou

Rio7 θ Rios podem formar juntamente com o nitrogênio ao qual

Rios θ alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, estão ligados um anel de 3 a 7 elementos, que pode, além disso, conter um ou mais heteroátomos selecionados em oxigênio, nitrogênio ou enxofre;

C(0)Rn4 ou -S(0)fRiio;

R109, R110 o Rii4 são alquila ou haloalquila;

Rm e Rm são independentemente selecionados em halogênio, hidrogênio, CN e N0₂;

R113 é selecionado em halogênio, haloalquila, haloalcóxi, S(O)q'CF3, e

R115 é alquila ou haloalquila;

X é selecionado em nitrogênio e C=Ru₂;

Z é O, S(O)a' ou NR107;

a', m', n' e q' são independentemente selecionados em 0, 1 e 2;

e t' é 0,1 ou 2; e seus sais aceitáveis em veterinária.

Outros derivados de 1-N-arilpirazol preferidos que podem ser incluídos nas formulações da invenção são os compostos de fórmula (III):

em que:

R₂₀i é ciano, C(O)alquila, C(S)NH₂, alquila, C(=NOH)NH₂ ou C(=NNH₂)NH₂;

R202 θ S(O)_hR₂03, alcenila, haloalcenila, cicloalquila, halocicloalquila ou alcinila;

R203 θ alquila, alcenila, alcinila, haloalquila, haloalcenila ou haloalcinila;

R₂04 é -N(R₂05)C(O)CR₂06R207R208, -N(R₂05)C(O)arila ou N(R₂05)C(O)OR₂₀₇;

R205 θ alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, cicloalquilalquila, halocicloalquilalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcenila, haloalcenila, alcinila, haloalcinila;

R206 θ hidrogênio, halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquila, ha5 loalcoxialquila, formilóxi, alquilcarbonilóxi, haloalquilcarbonilóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinila, haloalquilsulfinila, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, cicloalquilóxi, halocicloalquilóxi, alcoxialcóxi, haloalcoxialcóxi, alcoxialcoxialcóxi, arilóxi ou arilalcóxi;

R207 θ R2Q8 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila ou halocicloalquila; ou R207 θ R208 podem formar juntamente com o carbono ao qual estão ligados um anel de 3 a 7 elementos que também pode conter um ou mais heteroátomos selecionados em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

X1 é selecionado em nitrogênio e C-R212;

R211 e R212 são independentemente selecionados em halogênio, hidrogênio, CN e NO₂;

R213 θ selecionado em halogênio, haloalquila, haloalcóxi, -S(O)kCF3 e -SF5; e h e k são independentemente selecionados em 0,1 e 2;

e seus veículos, excipientes e saís aceitáveis em veterinária.

Uma classe de compostos de fórmula (II) preferida para uso na formulação da invenção é aquela em que:

R101 é ciano ou alquila;

R102 θ S(0)_n'Rios;

R103 θ alquila ou haloalquila;

R104 θ -N=C(R_1O5)-Z-Rio6;

R105 θ hidrogênio, alquila ou haloalquila;

Z é O, S(O)_a' ou NR₁₀₇;

R106 θ Rio7 são independentemente selecionados em hidrogênio e alquila não substituída ou substituída; ou

Rios θ Rio7 podem formar juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 3 a 7 elementos, que também pode conter um ou mais heteroátomos selecionados em oxigênio, nitrogênio ou enxofre; X é selecionado em nitrogênio e C-R₁₁₂;

Rw e R₁₁₂ são independentemente selecionados em halogênio, hidrogênio, CN e NO₂;

R113 é selecionado em halogênio, haloalquila, haloalcóxi, -S(O)_qCF₃; e a', n' e q' são independentemente selecionados em 0,1 e 2.

De preferência, R_1oe é alquila que seja substituída por um ou mais de halogênio, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfeto, sulfóxido, sulfona ou frações fenila ou piridila, das quais cada fração fenila ou piridila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados em halo, nitro e alquila.

De preferência, o 1-N-arilpirazol tem uma ou mais das seguintes características:

R101 é ciano;

R104 © “N=C(Rio5)Z-Rio6 ©Zé -NR107;

X é C-R₁₁₂; Rm e R₁₁₂ representam um átomo de cloro; e R₁₁₃ é CF3, OCF3 ou -SF₃;

Rii₂ é -S(O)n-CF₃, e n é 0,1 ou 2.

Uma classe preferida adicional de 1-N-arilpírazóis que pode ser incluída nas formulações da invenção ou que se aproxima daquelas de fórmula II é aquela em que:

R101 é ciano ou alquila, R₁₀4 é -N=C(Ri_O5)-Z-Rio₆; e R₁₀s é hidrogênio ou C1 - C₃ alquila.

Os compostos de fórmula (II) têm, de preferência, uma ou mais das seguintes características:

R101 é ciano ou metila;

R103 é halometila (de preferência, CF₃);

R111 e R₁₁₂ representa, cada um independentemente, um átomo de halogênio;

X é C-Rh₂;

Rn3 é haloalquila (de preferência, CF₃), haloalcóxi (de preferência, OCF₃) ou -SF₅; ou n' é 0, 1 ou 2 (de preferência, 0 ou 1).

Uma classe preferida adicional de compostos de fórmula (II) para uso nas formulações e métodos da invenção é aquela em que:

R101 é ciano;

Rl02 θ S(O)n'Rl03',

R103 é halometila;

R104 θ -N=C(Rio₅)-Z-Rio6í

ZéNR₁₀₇;

R106 θ R-I07 representam, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alcenila ou alcinila; ou alquila substituída por um ou mais de halogênio, alcoxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano ou -S(O)_mRi5,' ou alquila substituída por fenila ou piridila, esses anéis sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados em halogênio, nitro e alquila;

X é selecionado em nitrogênio e C-Rn₂;

Rioe θ Rh2 representam, cada um independentemente, um átomo de halogênio; R₁₁₃ é selecionado em haloalquila, haloalcóxi e -SF₅; R₁₁₅é alquila ou haloalquila; e m’ e n’ são independentemente selecionados em 0,1 e 2.

Uma classe preferida adicional de compostos de fórmula (II) é aquela em que:

R101 θ ciano;

R102 θ S(O)n'CF3;

R104 é -N=C(R_1O5)-Z-Rio6 ou -N=C(Rio₅)-N(Rio₇)-Rio8;

Z é NR₁₀₇;

Rios é hidrogênio ou alquila;

Rioe θ Rio7 representam, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alcenila ou alcinila; ou alquila substituída com um ou mais de halogênio, alcoxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano ou -S(O)Rns; ou metila substituída por fenila ou piridila, esses anéis sendo op23 b

cionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados em halogênio, nitro e alquila;

Rios θ alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou

-S(0)_t-Riio;

X é selecionado em nitrogênio e C-R112;

R109, R110 θ R114 representam independentemente alquila ou haloalquila;

R-111 é Ri₁₂ representam, cada um, um átomo de cloro;

R113 θ CF3 ou -SF^; e m' e n' são 0,1 ou 2; e t’ é 0 ou 2.

Uma classe preferida adicional de compostos de fórmula (II) são aqueles em que:

R101 θ ciano;

R102 θ S(O)_niCF3;

R104 θ -N=C(R₁₀5)-Z-Ri₀₆;

ZéNR₁₀₇;

R105 θ hidrogênio ou metila;

Rioe θ R107 representam, cada um independentemente, hidrogênio, alquila, alcenila ou alcinila; ou alquila substituída por um ou mais de halogênio, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano ou -S(O)m’Rn5; ou alquila substituída por fenila ou piridila, esses anéis sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados em halogênio, nitro e alquila;

X é C-Rh₂;

R111 e R112 representam, cada um, um átomo de cloro;

R113 é CF3 ou -SF5; m’ é zero, um ou dois; e n' é 0 ou 1.

Uma classe preferida adicional de compostos de fórmula (II) é aquela em que:

R101 é ciano;

R102 θ S(O)_n-CF3,·

R-I04 θ -N=C(R₁₀₅)-Z-Ri06; z é nr₁₀₇;

Rios θ Rio7 representam, cada um, um átomo de hidrogênio;

Rioe é alquila ou haloalquila;

X é C-R₁₁₂;

Rm e R112 representam, cada um, um átomo de cloro;

R113 é CF3 ou -SF₅; e n' é 0.

Compostos de fórmula (III) que são preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que:

R201 θ ciano;

R202 θ s(O)hR₂03;

R203 θ alquila ou haloalquila;

R₂04 θ -N(R₂05)C(O)CR206R207R20S;

R205 θ alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e halocicloalquilalquila;

R206 θ alcóxi, haloalcóxi ou hidrogênio;

R₂07 e R208 são independentemente hidrogênio, alquila ou haloalquila; ou

R₂₀7 θ R208 podem formar juntamente com o carbono ao qual estão ligados um anel de 3 a 7 elementos, que também pode conter um ou mais heteroátomos selecionados em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

XI é selecionado em nitrogênio e C-R₂i₂;

R211 θ R212 são independentemente selecionados em halogênio, hidrogênio, CN e NO₂;

R₂13 é selecionado em halogênio, haloalquila, haloalcóxi, -S(O)kCF3 e -SF5; e h e k são independentemente selecionados em 0,1 e 2.

Um grupo preferido de compostos de fórmula (III) é aquele em que o anel que é formado por R₂o₇ θ R208 contém um ou mais heteroátomos, mais preferivelmente um átomo de oxigênio.

Os compostos de fórmula (III) da presente invenção têm, de pre25 ferência, uma ou mais das seguintes características:

R201 θ ciano;

R203 é halometila, de preferência CF3;

R211 θ R212 são independentemente halogênio;

X1 é C-R212;

R213 é haloalquila, haloalcóxi ou -SF₅; ou h é 0 ou 1, ou 2, de preferência 0 ou 1.

Uma classe preferida de compostos é aquela em que R₂₀4 é N(R₂05)C(O)CR₂06R207R208· Outra classe preferida de compostos é aquela em que R204 é N(R₂05)C(O)arila. Outra classe preferida de compostos é aquela em que R204 é N(R₂05)C(O)OR₂07· De preferência, R205 é C1 - C₄ alquila, mais preferivelmente C1 - C₂ alquila, o mais preferivelmente metila. De preferência, R₂oe θ alcóxi, mais preferivelmente metóxi, etóxi ou propóxi. De preferência, R207 e R208 são ambos hidrogênio.

Outro grupo particularmente preferido de derivados de 1-Narilpirazol são os derivados de 4-tiocarbonilpirazol de fórmula:

(IV) em que:

R³⁰¹ é H₂N-C(S)-;

R³⁰² é halogenioalquila, halogenioalcenila ou halogenioalcinila; R³⁰³ é hidrogênio, amino ou um dos seguintes grupos:

-. -0 _Ri»

I

OU

em que:

R³⁰⁴ representa alquila, halogenioalquila, alcóxialquila ou, em cada caso, fenila ou piridila opcionalmente substituída;

R³⁰⁵ representa hidrogênio ou alquila;

R³⁰⁶ representa hidrogênio, alquila ou, em cada caso, fenila ou piridila opcionalmente substituída; e

R³⁰⁷ representa alquila, alcenila, alcinila, formila, alquilcarbonila, halogenioalquilcarbonila ou alcoxicarbonila;

Ar representa, em cada caso, fenila ou piridila opcionalmente substituída; e n representa um número 0,1 ou 2.

Derivados de fórmula (IV) particularmente preferidos são aqueles em que:

R³⁰¹ representa H₂N-C(S)-;

R³⁰² representa, de preferência, (Ci - C₆)-halogenioalquila com 1 a 12 átomos de carbono; (C₂ - Ce)-halogenioalcenila com 1 a 8 átomos de carbono ou (Ci - C₆)-halogenioalcinila com 1 a 6 átomos de carbono;

R³⁰³ representa, de preferência, hidrogênio, amino ou um dos seguintes grupos:

OU —MHR¹⁰⁷ em que:

R³⁰⁴ representa (Ci - C₆)-alquila, (Ci - C₆)-halogenioalquíla com a 3 átomos de halogênio, (Ci - C₆)-alcóxi-(Ci - Ce)-alquila, ou representa fenila ou piridila, cada um desses sendo opcionalmente de monossubstituído a trissubstituído por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em ciano, nitro, halogênio, Ci - Ce alquila, Ci - C₆ alcóxi, Ci - C₆ alquiltio, Ci - C4 halogenioalquila, C1 - C4 halogenioalcóxi ou C1 - C₄ halogenioalquiltio

com, em cada caso, 1 a 5 átomos de halogênio, r³°5 _rep_resent_a hidrogênio ou (Ci - C₆)-alquila;

r306 _rep_resent_a hidrogênio, (Ci - Ce)-alquila, fenila que é opcionalmente de monossubstituída a trissubstituída por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em ciano, nitro, halogênio, Ci - C₆ alquila, Ci - C₆ alcóxi, Ci - C₆ alquiltio, Ci - C₄ halogenioalquila, Ci - C₄ halogenioalcóxi ou Oi - C₄ halogenioalquiltio com, em cada caso, 1 a 5 átomos de halogênio ou hidroxila, ou representa piridial que seja substituída por ciano, nitro, halogênio, C-ι - C₆ alquila, Ci - C₆ alcóxi, Ci - C₆ alquiltio, Ci - C₄ halogenioalquila, Oi - C₄ halogenioalcóxi ou C-ι - C₄ halogenioalquiltio com, em cada caso, 1 a 5 átomos de halogênio; e

R³⁰⁷ representa (Ci - C₆)-alquila, (C₂ - C₆)-alcenila, (C₂ - C₆)alcinila, formila, (Ci - C₆)-alquilcarbonila, (Ci - C₆)-halogenioalquilcarbonila com 1 a 6 átomos de halogênio ou (C-ι - Ceí-alcoxicarbonila;

Ar representa, de preferência, fenila ou piridila, cada uma opcionalmente de monossubstituída a trissubstituída por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, halogênio (Ci - Οβ) alquila, halogênio (C-ι - C₆) alquiltio, halogênio (C₁ - C₆) alcóxi, (Ci - C₆) alcóxi, metóxi, hidrazina, (Ci - C₆)-dialquilidrazino, amino, (Ci - Οβ) alquilamino, di(Ci C₆)alquilamino, (Ci - C₆) alquilimino, ciano, (Ci - C₆) alquiltio ou o grupo em que;

r3°8 θ r309 _são j_guaj_{S ou} diferentes e representam hidrogênio ou (Ci - C₆)-alquila;

n¹¹¹ representa, de preferência, um número 0, 1 ou 2;

R³⁰¹ representa H₂N-C(S)-;

R³⁰² representa, de maneira particularmente preferida, (Ci - C₄)halogenioalquila com 1 ou 9 átomos de halogênio iguais ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro e bromo, (C₂ - C₄)-halogenioalcenila com a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro ou bromo ou (C₂ - C₄)-halogenioalcínila com 1 a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro e bromo;

R³⁰³ representa, de maneira particularmente preferida, hidrogênio, amino ou um dos seguintes grupos:

ou em que:

R³⁰⁴ representa (Ci - C₄)-alquila, (Ci - C₄)-halogenioalquila com

- 3 átomos de halogênio, (Ci - C₄)-alcóxi(Ci - C₂)-alquila, ou fenila que seja opcionalmente de monossubstituída a trissubstituída por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em hidroxila, ciano, nitro, halogênio, C-i C₄ alquila, Ci - C₄ alcóxi, (Ci - C₂)-halogenioalquila, Ci - C₂ halogenioalcóxi ou Ci - C₂ halogenioalquiltio com, em cada caso, 1 a 3 átomos de halogênio,

R³⁰⁵ representa hidrogênio ou (Ci - C₄)-alquila, r³°6 _rep_resent_a hidrogênio ou (C^ - C₄)-alquila ou fenila que seja opcionalmente monossubstituída ou dissubstituída por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em hidroxila, ciano, nitro, halogênio, Ci - C₄alquila, Ci - C₄ alcóxi, C| - C₂ halogenioalquila, Ci - C₂ halogenioalcóxi ou Ci - C₂ halogenioalquiltio com, em cada caso, de 1 a 3 átomos de halogênio, em particular 4-hidróxi-3-metóxi-fenila; e

R³⁰⁷ representa (Ci - C₄)-alquila, (C₂ - C₄)-alcenila, (C₂ - C₄)alcinila, formila, (C-j - C₄)-alquilcarbonila, (Ci - C₄)-halogenioalquilcarbonila com 1 a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro ou bromo ou (Ci - C₄)-alcoxicarbonila;

Ar representa, de maneira particularmente preferida, fenila ou piridila, cada uma sendo opcionalmente de monossubstituída a trissubstituída por substituintes iguais ou diferentes do grupo que consiste em flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluorometóxi, metóxi, hidrazina, dimetilidrazi29 no, amino, metilamino, dimetilamino, iminometila, ciano, metiltio ou o grupo:

>3oe em que:

R³⁰⁸ e R³⁰⁹ são iguais ou diferentes e representam hidrogênio ou (Ci - C₄)-alquila;

n¹¹¹ representa, de maneira particularmente preferida, um número 0, 1 ou 2.

Compostos de fórmula (IV) que são os mais preferidos são aqueles em que:

R³⁰¹ representa H₂N-C(S)-;

R³⁰² representa, o mais preferivelmente, um dos seguintes grupos: -CF₃, -CHF2-CF2-CH3-CF3-CHF2, -CF2CHFCI, -CH2-CF3, -CH2CF2CI, CH₂-CF₂-CHF₂, -CF2CFCI-CF3, -C(CI)(CF₃)-CF₂Cl, -C(CI)(CF₃)-CHCI-CF_3i C(CF₃)=CCI₂;

R³⁰³ representa, o mais preferivelmente, hidrogênio, amino ou um dos grupos: -NH-CO-CH3, -NH-CO-C₂H₅, -N=CH-NH₂, -N=C(CH₃)-NH₂, N=CH-N(CH₃)₂, -N=C(CH₃)-N(CH₃)₂,

-NHC₂H₅ ou -nh-ch₂-ch=ch₂;

Ar representa, o mais preferivelmente:

(a) fenila que seja dissubstituída ou trissubstituída por substituintes iguais ou diferentes, em que flúor ou cloro ocupa a posição 2, trifluorometila a posição 4, e flúoro, cloro, ciano, metoxi, metiltio, trifluorometila, trifluorometoxi, trifluorometiltio ou hidrazino a posição 6; ou (2) um substituinte 2-piridila que seja substituído na posição 4 por trifluorometila e, na posição 6, por flúor ou cloro;

n¹¹¹ representa, o mais preferivelmente, um dos inteiros 0, 1 ou 2. Um composto mais preferido é aquele em que R³⁰² é -CF₃, R³⁰³ é amino, Ar é fenila que seja trissubstituída e os substituintes sejam um grupo cloro na posição 2, um grupo trifluorometila na posição 4 e um grupo cloro na posição 6; e n¹¹¹é1.

Compostos particularmente preferidos são aqueles de fórmula:

(ΠΙ4&)

Outros 1 -N-arilpirazóis preferidos incluem os seguintes compostos:

Derivados de 1-N-arilpirazóis particularmente preferidos, além do

e filpronil sulfona:

Além das patentes que discutem derivados de 1-N-arilpirazóis acima, aqueles versados na técnica poderíam preparar esses compostos adotando procedimentos descritos em DE 19928155, DE 19853560, WO 2000031043, DE 19650197, WO 9824769, US 6265430, US 2001007876, todas aqui incorporadas por referência.

Os grupos alquila da definição dos compostos (I) de fórmula (I) em geral compreendem de 1 a 6 átomos de carbono. O anel formado por R₅e R₆ e o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados é, em geral, um anel de 5, 6 ou 7 elementos.

A menos que especificado de outra forma, grupos alquila e alcóxi são em geral grupos alquila e alcóxi inferiores, isto é, com um a seis átomos de carbono, de preferência de um a quatro átomos de carbono. Geralmente, os grupos haloalquila, haloalcóxi e alquilamino têm de um a quatro átomos de carbono. Os grupos haloalquila e haloalcóxi podem trazer um ou mais átomos de halogênio; grupos preferidos desse tipo incluem -CF₃ e OCF₃. Grupos cicloalquila em geral têm de 3 a 6 átomos de carbono, de preferência de 3 a 5 átomos de carbono e podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Grupos alcenila, haloalcenila, alcinila e haloalcinila em geral contêm de 3 a 5 átomos de carbono. O termo arila significa genericamente fenila, piridila, furila e tiofenila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio, alquila, haloalquila, nitro, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, amino, alquilamino ou dialquilamino. Em compostos de fórmulas (I) a

(lll), o termo alquila substituída significa alquila que seja substituída por, por exemplo, um ou mais de halogênio, alcoxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano ou -S(O)_mRiis; ou alquila substituída por fenila ou piridila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados em halogênio, nitro e alquila; em que Rns é alquila ou haloalquila, e m é zero, um ou dois. De preferência, em compostos de fórmula (I), os grupos alquila são em geral substituídos por um a cinco átomos de halogênio, de preferência de um a três átomos de halogênio. Preferem-se os átomos de cloro e flúor.

Compostos de fórmula em que R104 é -N=C(Rio5)-Z-Rio6, Z é NR107, e R106 representa um átomo de hidrogênio podem existir como a forma isomérica de dupla ligação tautomérica -NH-C(Ri₀5)⁼N-Ri07- Deve-se entender que ambas essas formas estão englobadas pela presente invenção.

Em compostos de fórmula (lll), os seguintes exemplos de substituintes são apresentados.

Um exemplo de cicloalquilalquila é ciclopropilmetila; um exemplo de cicloalcóxi é ciclopropilóxi.

Um exemplo de alcoxialquila é CH₃OCH₂-.

Um exemplo de alcoxialcóxi é CH3OCH2O-.

Um exemplo de alcoxialcoxialcóxi é CH3OCH2OCH2O-.

Um exemplo de arilóxi é o grupo fenóxi.

Um exemplo do grupo arilalcóxi é benzilóxi ou 2-fentiletóxi.

Geralmente, em grupos dialquilamino ou dt(haloalquil)amino, os grupos alquila e haloalquila no nitrogênio podem ser escolhidos independentemente entre si.

Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) compreende os compostos em que R1 é CH, R₃ é haloalquila, R4 é NH₂, Rn e R12 são, independentemente entre si, um átomo de halogênio, e R13 é haloalquila. Ainda de preferência, X é C-R12. Um composto de fórmula (!) que é muito particularmente preferido na invenção é 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazo1 ou fipronil.

Compostos de fórmula (I) - (III) podem ser preparados de acordo com um ou outro dos processos descritos nos pedidos de patentes WO 87/3781, 93/6089 e 94/21606 e 00/59862, ou no pedido de patente européia 295.117, ou qualquer outro processo dentro da competência daqueles versados na técnica que sejam especialistas em sínteses químicas. Para a preparação química dos produtos da invenção, considera-se que aqueles versados na técnica tenham a sua disposição, entre outras coisas, o conteúdo inteiro do Chemical Abstracts e os documentos que são aí citados.

Conforme acima djscutido, o amitraz é bem conhecido na técnica e pode ser obtido em uma fonte comercial. O amitraz pertence a um grupo químico conhecido como formamidinas. Assim, a invenção compreende o uso, nas composições e métodos da invenção, de pelo menos uma formamidina, como o amitraz. Formamidinas são inseticidas com a estrutura N=CH-N, como amitraz, clordimeform, clormebuform, formetanato e 1dimetil-2-(2'-metil-4'-clorofenil)-formamidÍna (clorfenamidina) que, sem ficarmos necessariamente presos a uma teoria particular, são úteis como inseticidas por inibição da monoamina oxídase e/ou interferência com' o sistema nervoso do inseto (por exemplo, portões sensíveis à tensão em membranas nervosas) e são particularmente úteis contra todos os estágios de ácaros e carrapatos. As quantidades para aplicação desses inseticidas a animais podem ser determinadas a partir de usos conhecidos desses inseticidas, sem experimentação excessiva (por exemplo, MITABAN é um produto de amitraz comercialmente disponível, aprovado para bovinos, suínos e cães, e, nos Estados Unidos, tipicamente usado como uma coleira para cães, mas também disponível em formas líquidas, como um concentrado líquido; o amitraz tem uma LD50 oral em ratos de 800 mg/kg, uma LD50 dérmica em coelhos de > 200 mg/kg; quando aplicado à pele de um cão em uma solução a 0,025%, o amitraz produz sedação transitória, depressão da temperatura retal e aumenta a glicose sanguínea, e o amitraz é bem tolerado quando ingerido a 0,25 mg/kg/dia x 90 dias, com, a doses de 1 - 4 mg/kg de hiperglicemia consistentemente observadas, mas a sedação sendo o efeito externo mais freqüente). Portanto, nas composições e métodos da invenção, uma

formamidina, vantajosamente amitraz, pode ser empregada, isto é, o amitraz é exemplificativo de uma formamidina que pode ser usada na invenção.

Compostos parasiticidas utilizáveis na presente invenção também incluem aqueles com um efeito ovicida e/ou larvicida nos estágios imaturos de vários ectoparasitas. Muitos desses já são conhecidos, por exemplo, da patente norte-americana n° 5.439.924. Dentre esses compostos, destacam-se compostos reguladores do crescimento de insetos (IGR) que agem por bloqueio do desenvolvimento dos estágios imaturos (ovos e larvas) em estágios adultos, ou por inibição da síntese de quitina. A patente FR-A2.713.889 também é conhecida e descreve geralmente a combinação de pelo menos um composto do tipo IGR (regulador do crescimento de insetos), compreendendo compostos com atividade de hormônios juvenis e inibidores da síntese de quitina, com pelo menos um dentre três compostos de Narildiazol, em particular fipronil, para controlar muitos insetos nocivos pertencentes a muitas ordens variadas. Veja também as patentes norteamericanas n° 6.797.724, 6.685.954, 6.413.542 e 6.096.329, todas as quais, juntamente com cada documento citado em cada uma dessas patentes, são aqui incorporadas por referência, pois essas IGRs e formulações, contendo, além disso, uma ou mais formamidinas, como amitraz ou clordimeform, podem ser usadas na prática desta invenção.

Compostos IGR são outra classe de inseticidas ou acaricidas que são apresentados em formulações de isca desta invenção. Compostos pertencentes a esse grupo são bem conhecidos por aqueles versados e representam uma ampla gama de diferentes classes químicas. Todos esses compostos agem por interferência com o desenvolvimento ou crescimento de pragas de insetos. Compostos com um efeito ovicida e/ou larvicida nos estágios imaturos de vários ectoparasitas já são conhecidos, por exemplo, na patente norte-americana n° 5.439.924. Dentre esses compostos, estão descritos aqueles compostos iGR que agem por bloqueio do desenvolvimento dos estágios imaturos (ovos e larvas) em estágios adultos, ou por inibição da síntese de quitina. Reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, na patente norte-americana n° 3.748.356, patente norte37

americana n° 3.818.047, patente norte-americana n° 4.225.598, patente norte-americana n° 4.798.837 e patente norte-americana n° 4.751.225, assim como na ÈP 179.022 ou U.K. 2.140.010. A patente francesa n° A-2.713.889 descreve geralmente uma combinação de IGR compreendendo pelo menos um composto com atividade em hormônios juvenis e inibidores de síntese de quitina, com pelo menos um dentre três compostos de N-arilpirazol, em particular fipronil, para controlar insetos muito nocivos pertencentes a muitas ordens variadas.

Exemplos de compostos IGR que podem ser usados nesta invenção incluem compostos que imitam hormônios juvenis, em particular:

azadirctina (Agridyne) diofenolan (Novartis) fenoxicarb (Novartis) hidropreno (Novartis) quinopreno (Novartis) metopreno (Novartis) piriproxifen (Sumitomo/Mgk) tetraidroazadiractina (Agridyne)

4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5-(6-iodo-3-pirid il metóxi )piridizin3(2H)-ona e inibidores da síntese de quitina, em particular:

clorfluazuron (Ishihara Sangyo) ciromazina (Novartis) diflubenzuron (Solvay Duphar) fluazuron (Novartis) flucicloxuron (Solvay Duphar) flufenoxuron (Cyanamid) hexaflumuron (Dow Elanco) lufenuron (Novartis) tebufenozida (Rohm & Haas) teflubenzuron (Cyanamid) triflumuron (Bayer).

Esses compostos são definidos por seu nome comum interna38 cional (The Pesticide Manual, 10^a edição, 1994, Ed. Clive Tomlin, GrãBretanha).

Inibidores da síntese de quitina também incluem compostos como 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-flúor-4-((trifluorometil)) fenil uréia, 1-(2,6difluorobenzoil)-3-(2-flúor-4-(1,1,2,2-tetrafiuoroetóxi)) fenilüréia e 1-(2,6difluorobenzoil)-3-(2-flúor-4-trifluorometil) fenilüréia. O novaluron (Isagro, companhia italiana) também é um exemplo de um composto IGR.

Compostos IGR preferidos incluem metoprenos, piriproxifenos, hidropreno, ciromazina, lufenuron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-flúor-4(trifluorometil)) fenilüréia e novaluron.

Outra classe de compostos que podem ser combinados com a combinação ectoparasítica da invenção incluem derivados de avermectina e milbemicina, piretróides, benzamidazóis e imidazóis. Avermectinas ou milbemicinas preferidas incluem doramectina, enamectina, abamectina, epirnomectina, ivermectina, selamectina, moxidectina e milbemicina oxima. Piretróides preferidos incluem as piretrinas, permetrina, resmetrina e sumitrina. Benzimidazóis preferidos incluem albendazol, fenbenazol, mebendazol, oxibendazol e triclabendazol. Um imidazoleotiazol preferido é o levamisol. A quantidade desses compostos a ser incluída na combinação ectoparasítica da invenção depende do tipo de animal e do grau de infestação. As quantidades desses compostos são facilmente determinadas por aqueles versados na técnica. Quantidades representativas incluem 0,001 mg/kg a 100 mg/kg com as avermectinas, com uma faixa preferida de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, e, para as outras classes, de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

A administração da formulação da invenção pode ser intermitente no tempo e pode ser administrada diariamente, semanalmente, bissemanalmente, mensalmente, bimensalmente, trimestralmente ou mesmo em períodos de tempo mais longos. O período de tempo entre os tratamentos depende de fatores como o(s) parasita(s) que está sendo tratado, o grau de infestação, o tipo de animal, mamífero ou ave, e o ambiente em que vive. Está dentro dos conhecimentos daqueles versados a determinação de um período de administração específico para uma situação particular. Esta in39 venção considera um método para combate permanente de um parasita em um ambiente em que o animal esteja sujeito a uma forte pressão parasítica, quando a administração é a uma frequência muito abaixo de uma administração diária nesse caso. Por exemplo, é preferível que o tratamento de acordo com a invenção seja realizado mensalmente em mamíferos, como cães e gatos.

Formulações para aplicação no local podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos no veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação para aplicação no local pode ser preparada por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico sobre a superfície do animal. Essas formulações variam com relação ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie de animal hospedeiró a ser tratado, da gravidade e do tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro. Os compostos podem ser administrados continuamente, particularmente para profilaxia, por métodos conhecidos. Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg por kg de peso corporal, dada como uma única dose ou em doses divididas durante um período de 1 a 5 dias, será satisfatória, mas, evidentemente, pode haver casos em que faixas de dosagem maiores ou menores são indicadas, e essas estão dentro do âmbito do período de administração específico para uma situação particular. Esta invenção considera um método para o combate de mosquitos em um ambiente em que o animal esteja sujeito a forte pressão de mosquitos, em que a administração é a uma freqüência muito abaixo da administração diária nesse caso. Por exemplo, é preferível que o tratamento de acordo com a invenção seja realizado mensalmente em cães e gatos e em aves.

Formulações para aplicação no local e para espalhamento podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos no veículo farmacêutica ou veterinária mente aceitável. Alternativa mente, a formulação para aplicação no local pode ser preparada por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico sobre a superfície do animal. Essas formulações variam com relação ao peso do agente terapêuti40 co na combinação, dependendo da espécie de animal hospedeiro a ser tratada, da gravidade e do tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro. Os compostos podem ser administrados continua mente, particularmente para profilaxia, por métodos conhecidos. Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de 1-N-arilpirazol e de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de amitraz, dada como uma única dose ou em doses divididas durante um período de 1 a 5 dias, será satisfatória, mas, evidentemente, haverá casos em que faixas de dosagem maiores ou menores estão indicadas, e essas estão dentro do âmbito desta invenção. Está dentro da rotina daqueles versados na técnica determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e um parasita específicos.

De preferência, uma única formulação contendo o derivado de 1N-arilpirazol está em um veículo substancialmente líquido e está em uma forma que torna possível uma única aplicação ou uma aplicação repetida um pequeno número de vezes. A formulação será administrada ao animal sobre uma região altamente localizada do animal, de preferência entre os dois ombros. Está dentro da rotina daqueles versados na técnica determinar o regime de dosagem particular para um hospedeiro e um parasita específicos. Mais preferivelmente, essa região localizada tem uma área de superfície de menos de 10 cm², particularmente entre 5 e 10 cm² de área. Notavelmente, descobriu-se que essa formulação é altamente eficaz contra ambos os parasitas alvo.

O tratamento é realizado, de preferência, de modo a administrar ao hospedeiro, em uma única ocasião, uma dose contendo entre cerca de 0,001 e cerca de 100 mg/kg de um composto de fórmula (II).

A quantidade de compostos de 1-N-arilpirazol para animais que sejam de tamanho pequeno é, de preferência, maior que cerca de 0,01 mg e, de maneira particularmente preferida, entre cerca de 1 e cerca de 50 mg/kg de peso do animal.

Também pode ser preferível usar formulações de liberação controlada.

Esta invenção também apresenta um método para a limpeza do pelo e da pele de animais por remoção dos parasitas que estejam presentes e de seus dejetos e excrementos. Os animais assim tratados exibem um pelo que é mais agradável aos olhos e mais agradável ao toque.

A invenção também se refere a um método com objetivo terapêutico destinado ao tratamento e prevenção de parasitoses com conseqüências patogênicas.

Em outra modalidade preferida, apresenta-se uma composição para combate a pulgas em pequenos mamíferos, em particular cães e gatos, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um de fórmula (II) conforme acima definida.

As formulações da presente invenção permitem a administração tópica de uma solução concentrada, suspensão, microemulsão ou emulsão para aplicação intermitente a um local no animal, em geral entre os dois ombros (solução do tipo para aplicação no local). Descobriu-se que as formulações da invenção são particularmente ativas contra parasitas quando as formulações são aplicadas a animais, como mamíferos, particularmente cães, gatos, ovelhas, porcos, bovinos e cavalos e aves, particularmente galinhas, perus e codornas. A combinação ectoparasítica pode estar vantajosamente presente nessa formulação em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 20%, de preferência de cerca de 5 a cerca de 15% (porcentagens como peso por volume = p/v). O veículo líquido compreende um solvente orgânico farmacêutica ou veterinariamente aceitável e opcionalmente um co-solvente orgânico.

Também se consideram os sais de ácidos ou bases farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis, quando aplicável, dos compostos ativos aqui apresentados. O termo ácido considera todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais, como ácidos halídricos, como ácidos bromídrico e clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos e ácidos tricarboxílicos alifáticos, alicíclicos e aromáticos farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis. Ácidos preferidos são ácidos carboxílicos C-i - C₂o alifáti-

cos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, que sejam opcionalmente substituídos por um halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos carboxílicos C₆ - C12 aromáticos. Exemplos desses ácidos são o ácido carbônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropíônico, ácido valérico, α-hidróxi ácidos, como o ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfônico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem o ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido maléico. Um exemplo de ácido tricarboxílico é o ácido cítrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos saturados ou insaturados com 4 a 24 átomos de carbono farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis. Exemplos incluem o ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem o ácido glucônico, ácido glicoeptônico e ácido lactobiônico.

O termo base” considera todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis. Essas bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, como os sais de litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Bases orgânicas incluem os sais de hidrocarbila e de amina heterocíclica comuns, que incluem, por exemplo, os sais de morfolina e piperidina.

O solvente orgânico para o veículo líquido terá, de preferência, uma constante dieíétrica entre cerca de 10 e cerca de 35, de preferência entre cerca de 20 e cerca de 30, o teor desse solvente na composição global representando, de preferência, o restante até 100% da composição. Está dentro dos conhecidos daqueles versados na técnica selecionar um solvente adequado com base nesses parâmetros.

O co-solvente orgânico para o veículo líquido terá, de preferência, um ponto de ebulição de menos de cerca de 100°C, de preferência de menos de cerca de 80°C, e terá uma constante dieíétrica entre cerca de 10 e cerca de 40, de preferência entre cerca de 20 e cerca de 30; esse cosolvente pode estar vantajosamente presente na composição de acordo com uma razão peso/peso (p/p) com relação ao solvente entre cerca de 1/15 e cerca de 1/2; o co-solvente é volátil para agir particularmente como um promotor da secagem e é miscível com água e/ou com o solvente. Novamente, está dentro dos conhecidos daqueles versados na técnica selecionar um solvente adequado com base nesses parâmetros.

O solvente orgânico para o veículo líquido inclui os solventes orgânicos comumente aceitáveis conhecidos na técnica de formulações. Esses solventes podem ser encontrados, por exemplo, em Remington Pharmaceutical Science, 16^a Edição (1986). Esses solventes incluem, por exemplo, acetona, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano ou éter dietileno glicol monoetílico (Transcutol). Esses solventes podem ser suplementados com vários excipientes, de acordo com a natureza das fases desejadas, como triglicerídeo C₈ - C₁₀ caprílico/cáprico (Estasan ou Miglyol 812), ácido oléico ou propileno glicol.

O veículo líquido também pode compreender uma microemulsão. Microemulsões também são bem adequadas como veículo líquido. Microemulsões são sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-tensoativo. São líquidos translúcidos e isotrópicos.

Microemulsões são compostas por dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa, ou inversamente de microgotículas do fase oleosa na fase aquosa. O tamanho dessas microgotículas é menor que 200 nm (1.000 a 100.000 nm para emulsões). A película interfacial é composta por moléculas tensoativas (SA) e co-tensoativas (Co-SA) alternadas que, ao reduzirem a tensão interfacial, permitem que a microemulsão se forme espontaneamente.

A fase oleosa pode, em particular, ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerídos poliglicosilados insaturados ou a partir de triglicerídeos, ou, alternativamente, a partir de misturas desses compostos. A fase oleosa compreende, de preferência, triglicerídeos e, mais preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeo C₈- Cio caprílico/cáprico. A fase oleosa estará presente, em particular, de cerca de 2 a cerca de 15%, mais particularmente de cerca de 7 a cerca de 10%, de preferência de cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.

A fase aquosa inclui, por exemplo, água ou derivados de glicol, como propileno glicol, éteres glicólicos, polietileno glicóis ou glicerol. Propileno Igicol, éter dietileno glicol monoetílico e éter dipropileno glicol monoetílico são particularmente preferidos. Genericamente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.

Tensoativos para a microemulsão incluem o éter dietileno glicol monoetílico, éter dipropileno glicol monometílico, Cs - Cio glicerídeos poliglicosilados ou poligliceril-6 dioleato. Além desses tensoativos, os cotensoativos incluem álcoois de cadeia curta, como etanol e propanol.

Alguns compostos são comuns aos três componentes acima discutidos, isto é, fase aquosa, tensoativo e co-tensoativo. Entretanto, aqueles versados na técnica saberão usar diferentes compostos para cada componente da mesma formulação.

A razão de co-tensoativo para tensoativo será, de preferência, de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Haverá, de preferência, de cerca de 25 a cerca de 75% v/v do tensoativo e de cerca de 10 a cerca de 55% v/v do cotensoativo na microemulsão.

Da mesma forma, os co-solventes também são conhecidos por aqueles versados na técnica de formulações. Co-solventes preferidos são aqueles que promovam a secagem e incluem, por exemplo, etanol absoluto, isopropanol (2-propanol) ou metanol.

O inibidor da cristalização pode, em particular, estar presente em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 20% (p/v), de preferência de cerca de 5 a cerca de 15%. O inibidor corresponde, de preferência, ao teste em que 0,3 mL de uma solução compreendendo 10% (p/v) do composto de fórmula (I) no veículo líquido e 10% do inibidor são depositados sobre uma lâmina de vidro a 20°C e deixados em repouso durante 24 horas. A lâmina é, então, observada a olho nu. Inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição garanta poucos ou nenhum cristal e, em particular, menos de 10 cristais, de preferência 0 cristais.

Embora isso não seja preferido, a formulação pode compreender opcionalmente água, em particular em uma proporção de 0 a cerca de 30% (volume por volume, v/v), em particular de 0 a cerca de 5%.

A formulação também pode compreender um agente antioxidante com a finalidade de inibir a oxidàção ao ar, esse agente estando, em particular, presente em uma proporção de cerca de 0,005 a cerca de 1 % (p/v), de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.

Inibidores da cristalização que podem ser usados na invenção incluem:

- polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrílicos, como metacrilatos e outros;

- tensoativos aniônicos, como estearatos alcalinos, em particular estearato de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquil sulfatos, em particular lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou sulfossuccinato de dioctila; ou ácidos graxos, em particular aqueles derivados de óleo de coco;

- tensoativos catiônicos, como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N⁺R’R”R^,,’R^,“'Y·, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados iguais ou diferentes, e V é um ânion de um ácido forte, como ânions haleto, sulfato e sulfonato; o brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que pode ser usado;

- sais de amina de fórmula N⁺R^,R^,,R’, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados iguais ou diferentes; o cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que pode ser usado;

- tensoativos não iônicos, como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, em particular Polissorbato 80, ou éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietileno glícol, derivados polioxietilenados de óleo de mamona, ésteres poliglicerólicos, álcoois graxos polioxietilena-

dos, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno;

- tensoativos anfotéricos, como compostos de betaína lauril substituídos;

- ou, de preferência, uma mistura de pelo menos dois dos compostos acima relacionados.

Em uma modalidade particularmente preferida, usa-se um par de inibidores da cristalização. Esses pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de película do tipo polimérico e um agente tensoativo. Esses agentes serão selecionados, em particular, nos compostos acima mencionados como inbidores da cristalização.

Agentes formadores de película particularmente preferidos do tipo polimérico incluem:

- as várias qualidades de polivinilpirrolidona,

- álcoois polivinílicos, e

- copolímeros de acetato de vinila e vinilpirroliona.

Agentes tensoativos particularmente preferidos incluem aqueles feitos de tensoativos não iônicos, de preferência ésteres de sorbitano polioxietilenados e, em particular, as várias qualidades de polissorbato, por exemplo, Polissorbato 80.

O agente formador de película e o agente tensoativo podem, em particular, ser incorporados em quantidades similares ou idênticas dentro dos limites das quantidades totais de inibidor da cristalização acima mencionados.

O par assim constituído assegura, de maneira notável, os objetivos de ausência de cristalização no pelo e manutenção de uma aparência cosmética da pelagem, isto é, sem tendência a pegajosidade ou a uma aparência pegajosa, a despeito da elevada concentração de material ativo.

Agentes antioxidantes particularmente preferidos são aqueles convencionalmente usados na técnica e incluem, por exemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, tiossulfato de sódio ou uma mistura de no máximo dois desses.

Os adjuvantes de formulação acima discutidos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser obtidos comercialmente ou mediante técnicas conhecidas. Essas composições concentradas são em geral preparadas por simples misturação dos constituintes conforme acima definidos; vantajosamente, o ponto de partida é misturar o material ativo no solvente principal e, então, os outros ingredientes ou adjuvantes são adicionados.

O volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 1 mL, de preferência da ordem de cerca de 0,5 mL, para gatos, e da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 5 mL para cães, dependendo do peso do animal.

As soluções para espalhar de acordo com a invenção, que são vantajosamente oleosas, em geral compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (solvente orgânico) para o composto de fórmula (II), caso este não seja solúvel no diluente. Baixas concentrações de cerca de 0,05 a cerca de 10% peso/volume, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 2%, são preferidas. De maneira ótima, o valor está entre cerca de 0,25 e cerca de 1,5%, em particular na região de cerca de 1%.

Podem-se mencionar como solventes orgânicos que podem ser usados nas soluções para espalhar da invenção, em particular, citrato de acetiltributila, ésteres de ácidos graxos, como o éster dímetílico, adipato de diisobutila, acetona, acetonitrila, álcool benztlico, butil diglicol, dimetílacetamida, dimetilformamida, éster dipropileno glicol n-butílico, etanol, isopropanol, metanol, éter etileno glicol monoetílico, éter etileno glicol monometílico, monometilacetamida, éter dipropileno glicol monometílico, polioxietileno glicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, em particular N-metilpirrolidona, éter dietileno glicol monoetílico, etileno glicol e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois desses solventes.

Como veículo ou diluente para as soluções para espalhar da invenção, podem-se mencionar, em particular, óleos vegetais, como óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de algodão, azeite de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol e outros; óleos mi48 nerais, como petrolato, parafina, silicone e outros; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (em particular, C₈ a C₁₂).

Um agente emoliente e/ou de espalhamento e/ou formador de película será, de preferência, adicionado, esse agente sendo selecionado em particular em:

- polivinilpirrolidona, álcoois polívinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpírrolidona, polietileno glicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de poíidiorganossiloxano, em particular óleos de polidimetilsiloxano (PDMS), por exemplo, aqueles contendo funções silanol, ou um óleo 45V2;

- tensoativos aniônicos, como estearatos alcalinos, em particular estearato de sódio, potássio ou amônio; estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquil sulfatos, em particular lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos, em particular aqueles derivados de óleo de coco;

- tensoativos catiônicos, como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N⁺R’R”R’^,’R’”'Y“, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados, e Y' é um ânion de um ácido forte, como ânions haleto, sulfato e sulfonato; o brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que pode ser usado;

- sais de amina de fórmula N⁺R’RR'”, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados; o cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que pode ser usado;

- tensoativos não iônicos, como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, em particular Polissorbato 80, éteres alquílicos polioxietilenados; álcoois graxos polioxipropilados, como éter polioxipropifenoestirólico; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de mamona, ésteres poliglicerólicos, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno;

- tensoativos anfotéricos, como compostos de betaína lauril substituídos;

- ou uma mistura de pelo menos dois desses agentes.

O solvente será usado em proporção com a concentração do 5 composto II e sua solubilidade nesse solvente.

O emoliente é usado, de preferência, em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 10%, em particular de cerca de 0,25 a cerca de 5% em volume.

Esta invenção também apresenta formulações parasíticas pulve10 rizáveis que compreendem:

a) uma quantidade eficaz de uma combinação ectoparasítica compreendendo um derivado de 1-N-ariipirazol e amitraz; e

b) um veículo líquido farmacêutica ou veterinária mente aceitável.

Veículos preferidos incluem isopropanol, etanol, metanol, aceto15 na, éter(es), propileno glicol, polietileno glicol, glicol formal, DGME e DMSO. Exemplos

Os exemplos não limitativos a seguir ilustram a invenção:

Exemplo 1

A seguinte formulação de acordo com a presente invenção foi 20 preparada por técnicas convencionais:

Inqrediente	Quantidade (% p/v)
fipronil	10,0
amitraz	5,0
etanol	10,0
polividona	5,0
polissorbato 80	5,0
hidroxianisol butilado	0,02
hidroxitolueno butilado	0,01
éter dietilenoglicol monoetílico	q.s.p. 100
Exemplo 2

A seguinte formulação de acordo com a presente invenção foi preparada por técnicas convencionais:

	Inqrediente	Quantidade (% p/v)
	fipronil	10,0
	amitraz	15,0
	etanol	10,0
5	polividona	5,0
	polissorbato 80	5,0
	hidroxianisol butilado	0,02
	hidroxitolueno butilado	0,01
	éter dietilenoglicol monoetílico	q.s.p. 100
10	Exemplo 3
	A seguinte formulação de acordo preparada por técnicas convencionais:	com a presente invenção foi
	Inqrediente	Quantidade (% p/v)
	fipronil	10,0
15	amitraz	12,0
	etanol	10,0
	polividona	5,0
	polissorbato 80	5,0
	hidroxianisol butilado	0,02
20	hidroxitolueno butilado	0,01

éter dietilenoglicol monoetílico q.s.p. 100

Exemplo Comparativo 4

A seguinte formulação não de acordo com a presente invenção

foi preparada por técnicas convencionais:
25 Inqrediente	Quantidade (% p/v)
fipronil	10,0
etanol	10,0
polividona	5,0
polissorbato 80	5,0
30 hidroxianisol butilado	0,02
hidroxitolueno butilado	0,01
éter dietilenoglicol monoetílico	q.s.p. 100

Exemplo 5

A duração da eficácia da formulação do Exemplo 3 (de acordo com a presente invenção) foi comparada com a formulação do Exemplo Comparativo 4 contra carrapatos em cães. Os resultados são apresentados abaixo:

Duração da eficácia contra carrapatos Rhipicephalus sanguineus em cães. (% de eficácia a contagens de 48 horas)

	Dias após o tratamento
	2	9	16	23	30	37	44	51	58
Fipro- nil 10%	99,1%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	87,6%	74,8%	66,2%	36,3%
Fipro- nil 10% + Ami- traz 12%	99,1%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	100,0%	94,8%	84,1%	83,5%

Conforme se pode observar, a formulação de acordo com a invenção permaneceu eficaz por um período mais longo do que apenas fipronil. Exemplo 6

A velocidade da eficácia da formulação do Exemplo 3 (de acordo com a presente invenção) foi comparada com a formulação do Exemplo Comparativo 4 contra carrapatos em cães. Os resultados são apresentados abaixo:

Velocidade da eficácia contra carrapatos Rhipicephalus sangui15 neus em cães. (As contagens de eficácia foram efetuadas 6 horas após cada infestação semanal)

	Dias após o tratamento
	0	7	14	21	28	35	42
Fipronil 10%	-	98,6%	91,0%	21,3%	18,9%	7,9%	-
Fipronil 10% + Amitraz 12%	23,8%	100,0%	100,0%	95,6%	95,2%	52,2%	7,6%

Conforme se pode observar, a formulação de acordo com a presente invenção exibiu uma taxa mais rápida de eficácia do que a formulação compreendendo apenas fipronil.

Exemplo 7

A duração da eficácia da formulação do Exemplo 3 (de acordo com a presente invenção) foi comparada com a formulação do Exemplo Comparativo 4 contra pulgas em cães. Os resultados são apresentados abaixo:

Duração da eficácia contra pulgas. (% de eficácia contra pulgas medida 24 horas após cada infestação semanal)

	Dias após o tratamento
	2	23	30	37	44	51
Fipronil 10%	100,0%	100,0%	99,0%	93,8%	69,4%	41,48%
Fipronil 10% + Amitraz 12%	100,0%	100,0%	100,0%	98,4%	96,3%	94,6%

Conforme se pode observar, a formulação de acordo com a presente invenção permaneceu eficaz durante um período de tempo muito mais longo do que uma formulação compreendendo apenas fipronil. Essa maior eficácia é supreendente, pois não se sabia na técnica que o amitraz pudesse ser usado no tratamento de infestações por pulgas em mamíferos e aves.

A descrição aciima pretende ser ilustrativa e não limitativa. Várias alterações ou modificações nas modalidades aqui descritas podem ocorrer àqueles versados na técnica. Essas alterações podem ser feitas sem sair do âmbito ou espírito da invenção.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação tópica parasiticida caracterizada pelo fato de que compreende:

a) uma quantidade eficaz de uma combinação ectoparasiticida compreendendo fipronil e um amitraz;

b) um veículo líquido farmacêutico ou veterinário aceitável; e

c) opcionalmente, um inibidor de cristalização.
2. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:

- o veículo líquido compreende um solvente e um cosolvente, em que o solvente é selecionado no grupo que consiste em acetona, acetonitrila, álcool benzílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter dipropilenoglicol n-butílico, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, monometilacetamida, éter dipropilenoglicol monometílico, polioxietileno glicóis pirrolidona, éter líquidos, propilenoglicol, 2dietilenoglicol monoetílico, etilenoglicol, ésteres de ácidos graxos de dietil ftalato e uma mistura de pelo menos dois desses solventes, e o cosolvente é selecionado no grupo que consiste em etanol, isopropanol e metanol;

- o inibidor de cristalização está presente e é selecionado no grupo que consiste em um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo não iônico, um sal de amina, um tensoativo anfotérico ou polivinil- pirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, polietilenoglicóis, álcool benzílico,

Petição 870180024099, de 26/03/2018, pág. 10/13

2/4 manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados, lecitina, carboximetilcelulose sódica e derivados acrílicos e uma mistura desses inibidores da cristalização.
3. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a formulação também compreende um antioxidante.
4. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado no grupo que consiste em hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, galato de propila e tiossulfato de sódio.
5. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a água está presente em uma proporção de 0 a cerca de 30% v/v.
6. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de cristalização está presente em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 20% p/v.
7. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma formulação para espalhar.
8. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma formulação para aplicar no local.
9. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é uma formulação para pulverizar.

Petição 870180024099, de 26/03/2018, pág. 11/13

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10. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que:

- o tensoativo aniônico é um dentre estearatos alcalino, abietato de sódio; alquil sulfatos; dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio e ácidos graxos;

- o tensoativo catiônico é um dentre sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R^,R^,,R^,RY^-, em que os radicais R são independentemente radicais hidrocarboneto, opcionalmente hidroxilados, e Y^- é um ânion de um ácido forte;

- o sal de amina é um sal de amina de N+R^,R^,,R', em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados;

- o tensoativo não iônico é um dentre ésteres de sorbitano polioxietilenados, éteres alquílicos polioxietilenados, estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados de óleo de mamona, ésteres poliglicerólicos, álcools graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno; e

- o tensoativo anfotérico é um dentre compostos de betaína lauril substituídos.
11. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação também compreende um regulador do crescimento de insetos.
12. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o 1-Narilfenil pirazol é fipronil, amitraz, o veículo farmacêuticamente ou veterinariamente aceitável é éter

Petição 870180024099, de 26/03/2018, pág. 12/13

4/4 dietilenoglicol monoetílico, o inibidor de cristalização é polvidona, o tensoativo é polissorbato 80, e o antioxidante é hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
13. Formulação tópica parasiticida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos um derivado de milbemicina ou avermectina, um anti-helmíntico de imidazotiazida, um antihelmíntico de benzimidazol ou um piretróide.

Petição 870180024099, de 26/03/2018, pág. 13/13