BRPI0418276B1 - formulação líquida inalável compreeendendo budesonida - Google Patents

Abstract

formulação inalante contendo éter sulfoalquílico ciclodextrina e corticosteróide. a presente invenção refer-se a uma formulação inalável que é proporcionada contendo sae-cd e corticosteróide. a formulação é adaptada para a administrção a um paciente por nebulização com qualquer nebulizador conhecido. a formulação pode ser incluída em um kit. a formulação é administrada como uma solução aquosa, entretando, ela pode ser amazenada como um pó seco, solução pronta para uso, ou coposição concentrada. a formulação é empregada em um sistema de nebulização aperfeiçoado para administrar corticosteróide por inalação. a sae=cd presente na formulação aumenta significativamente a estabilidade química da budesonida. é proporcionado um método de administrar a formulação por inalação. a formulação também pode ser administrada por aparelho convencional de distribuição nasal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO LÍQUIDA INALÁVEL COMPREENDENDO BUDESONIDA".

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um método de administrar, e a uma formulação para administrar, éter sulfoalquílico ciclodextrina e um corticosteróide, tal como a budesonida, por inalação. A invenção também se relaciona aos métodos de tratar doenças e distúrbios do pulmão. Antecedentes da Invenção A distribuição de um fármaco por inalação permite o depósito do fármaco em diferentes seções do trato respiratório, por exemplo, garganta, traquéia, brônquios e alvéolos. Geralmente, quanto menor o tamanho da partícula, mais tempo a partícula permanecerá suspensa no ar e mais longe o fármaco poderá ser distribuído até o trato respiratório. Os corticosteróides são distribuídos por inalação usando nebulizadores, inaladores de doses medidas, ou inaladores de pós secos. As vantagens principais dos nebulizadores sobre os outros métodos de instalação pulmonar são que não é requerida a cooperação pelo paciente e é mais fácil a distribuição de doses maiores de medicação. Os problemas principais sobre os nebulizadores, entretanto, são o seu custo aumentado, a portabilidade reduzida e a inconveniência da necessidade de preparar a medicação de antemão e a exigência de tempo aumentado para administrar um tratamento. Seria desejado um método de aperfeiçoar a administração dos fármacos, tais como os corticosteróides, por nebulização. A budesonida ((R,S)-1ip, 16a, 17, 21-tetraidroxipregna-1, 4-dieno-3, 20-diona cíclica 16, 17-acetal com butiraldeído; C25H34O6; PM: 430,5) é bastante conhecida. Ela é proporcionada comercialmente como uma mistura de dois isômeros (22R e 22S). A budesonida é um corticosteróide antiinflamatório que exibe atividade glicocorticóide potente. A administração da budesonida é indicada para 0 tratamento de manutenção da asma e como terapia profilática em crianças.

As formulações comerciais de budesonida são vendidas pela AstraZeneca LP (Wilmington, DE) sob as marcas comerciais ENTOCORT® EC, PULMICORT RESPULES®, Rhinocort Aqua®, Rhinocort® Nasal Inhaler e Pulmicort Turbuhaler®, e sob seu nome genérico. A PULMICORT RESPULES®, que é uma suspensão aquosa estéril de budesonida micronizada, é administrada por inalação usando um nebulizador, em particular um nebulizador de jato acionado por ar comprimido qjje distribui de 2 a 18% da massa de fármaco contida na carga nominal. A RHINOCORT® NASAL INHALER® é uma unidade de aerossol pressurizada de dose medida contendo uma suspensão de budesonida micronizada em uma mistura de propulsores. O RHINOCORT® AQUA® é uma formulação de spray de bomba manual de dose medida inodora contendo uma suspensão de budesonida micronizada em um meio aquoso. As suspensões não devem ser administradas com um nebulizador ultra-sônico.

As propriedades desejadas de um líquido para nebulização geralmente incluem: 1) viscosidade reduzida; 2) meio estéril; 3) tensão superficial reduzida; 4) estabilidade em relação ao mecanismo do nebulizador; 5) pH moderado de cerca de 4-10; 6) capacidade de formar gotículas com um MMAD de <5 pm ou preferivelmente <3 μίτι; 7) ausência de conservantes e agentes estabilizantes irritantes; 8) tonicidade adequada. Por um lado, as suspensões possuem algumas vantagens, porém, por outro lado, as soluções possuem outras vantagens.

Smaldone e outros {J. Aerosol Med. (1998), 11, 113-125) descrevem os resultados de um estudo sobre a determinação in vitro de massa inalada e distribuição de partícula de uma suspensão de budesonida. Eles concluem que 2%-18% da carga de budesonida do nebulizador foi distribuída a partir da suspensão, significando que a distribuição de budesonida foi incompleta, resultando em uma perda significativa de fármaco. Nos treze sistemas mais eficientes, a suspensão pode ser nebulizada suficientemente bem para a distribuição para o trato respiratório inferior.

Um outro estudo demonstrou adicionalmente a eficiência de nebulização altamente variável de um nebulizador para outro. Barry e outros (J. Allergy Clin. Immunol. (1998), 320-321) relatam que esta variabilidade deve ser levada em consideração quando tratando os pacientes com budesonida nebulizada. Berg e outros (J. Aerossol Sei. (1998), 19(7), 11011104) também descrevem a eficiência de nebulização altamente variável da suspensão de PULMICORT® de um nebulizador para outro. Além disso, o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) das gotículas nebulizadas é altamente variável de um nebulizador para o seguinte. Em geral, as suspensões são menos eficientemente nebulizadas do que as soluções, 0'Riordan (Respiratory Care, (2002), 1305-1313). Os corticosteróides inalados são utilizados no tratamento de asma e são de benefício significativo porque eles são distribuídos diretamente para o local de ação, o pulmão. O objetivo de um corticosteróide inalado é proporcionar terapia localizada com atividade imediata do fármaco nos pulmões. Os corticosteróides são bem absorvidos dos pulmões. Na realidade, pode-se assumir que todo o fármaco disponível no local receptor nos pulmões será absorvida sistemicamente. Entretanto, sabe-se bem que utilizando os métodos e as formulações atuais, a maior parte de uma dose de corticosteróide inalada é engolida e torna-se disponível para a absorção oral, resultando em efeitos sistêmicos indesejados. Para os corticosteróides inalados, a alta disponibilidade pulmonar é mais importante do que a alta biodisponibilidade oral, porque o pulmão é o órgão alvo. Um produto com alta disponibilidade pulmonar tem potencial maior de exercer efeitos positivos no pulmão. A formulação de corticosteróide inalada ideal proporcionaria distribuição oral mínima, desse modo reduzindo a probabilidade de efeitos adversos sistêmicos. A maior parte da dose de corticosteróide distribuída para o pulmão é absorvida e está disponível de modo sistêmico. Para a porção da dose de corticosteróide inalado distribuída oralmente, a biodisponibilidade depende da absorção a partir do trato Gl e da extensão do primeiro metabolismo de passagem no fígado. Visto que este componente oral de distribuição de fármaco de corticosteróide não proporciona nenhum efeito terapêutico benéfico, porém pode aumentar os efeitos colaterais sistêmicos, é desejável para a biodisponibilidade oral do corticosteróide inalado ser relativamente baixa.

Tanto o tamanho da partícula quanto a formulação influenciam a eficácia de um corticosteróide inalado. A formulação de um fármaco tem um impacto significativo sobre a distribuição deste fármaco para os pulmões e, portanto, a sua eficácia. Mais importantes na distribuição do fármaco para o pulmão são o veículo do aerossol e o tamanho das partículas distribuídas. Adicionalmente, um grau reduzido de deposição pulmonar sugere um maior grau de deposição orofaríngea. Devido a uma formulação particular empregada, alguns corticosteróides são mais prováveis de serem depositados na boca e na garganta e podem causar efeitos adversos locais.

Embora a distribuição para o receptor seja o determinante principal da eficácia broncodilatadora, o tamanho da partícula parece ser mais importante na determinação da eficácia de um corticosteróide inalado. As vias aéreas mais inferiores têm um perímetro interno de 2 micrometros (mcm) ou menos. Assim, um inalador com partículas tendo um diâmetro aerodinâmico médio de 1 mcm deve ter uma fração respirável maior do que um inalador com partículas que têm um diâmetro médio de 3,5 ou 4 mcm. Para os pacientes com doença obstrutiva do pulmão, todas as partículas devem ser idealmente não mais do que 2 a 3 mcm. Uma partícula que é pequena (menos do que 5 mcm) é mais provável de ser inalada nas vias aéreas inferiores dos pulmões, assim aperfeiçoando a eficácia. Em contraste, as partículas que são maiores do que 5 mcm podem ser depositadas na boca e na garganta, tanto reduzindo a proporção de partículas que atingem os pulmões, quanto causando potencialmente efeitos adversos locais, tais como a candidíase oral e a rouquidão (disfonia). As partículas tendo um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) de próximo a 1 mcm são consideradas ter uma maior fração respirável por dose do que aquelas com um diâmetro de 3,5 mcm ou maior.

Uma desvantagem adicional para a nebulização de suspensões de budesonida é a necessidade de gerar gotículas muito pequenas, MMAD de cerca de <3 pm. Uma vez que as gotículas nebulizadas são tão pequenas, então a budesonida micronizada deve ser ainda menor ou estar na faixa de 0,5-2,0 pm e as partículas devem ter uma distribuição de tamanho da partícula estreita. A geração de tais partículas é difícil.

Mesmo assim, têm sido efetuados esforços para aperfeiçoar a nebulização de suspensões de budesonida com nebulizadores ultra-sônicos, por utilização de partículas de tamanho de submícron (Keller e outros em Respiratory Drug Deiivery VIII (2002), 197-206). Uma suspensão de nanopartículas (0,1-1,0 pm) do corticosteróide podería ser usada para aumentar a proporção de partículas respiráveis em comparação com uma suspensão mais grosseira, como na suspensão de PULMICORT^. Não foi observado nenhum aperfeiçoamento sobre a suspensão de PULMICORT® (tamanho de partícula de budesonida de aproximadamente 4,4 pm em suspensão). Além disso, existem preocupações em relação ao uso de nano-suspensões pelo fato de que as partículas pequenas (<0,05 pm) podem induzir uma resposta alérgica em um paciente. Sheffield Pharmaceuticals, Inc. (St. Louis, MO; “The Pharmacokinetics of Nebulized Nanocrvstal Budesonide Suspension in Healthv Volunteers", Kraft, e outros em J. Clin. Pharmacoi, (2004), 44:67-72) divulgou a preparação e a avaliação da UDB (budesonida de dose unitária), que é uma formulação à base de suspensão contendo nanopartículas de budesonida dispersas em um meio líquido. Este produto está sendo desenvolvido pela MAP Pharmaceuticals, Inc. (Mountain View, Califórnia). A inalação das partículas de fármaco em oposição aos fármacos dissolvidos é sabida ser desvantajosa. Brain e outros (Bronchial Asthma. 2-Ed. (Ed. E.B. Weis e outros, Little Brown & Co. (1985), págs. 594-603) descrevem que as partículas menos solúveis que se depositam sobre a cobertura mucosa que cobre as vias aéreas pulmonares e as passagens nasais são movidas na direção da faringe pelos cílios. Tais partículas incluiríam as partículas de fármaco maiores depositadas no trato respiratório superior. O muco, as células e os fragmentos que vêm das cavidades nasais e dos pulmões encontram-se na faringe, misturam-se com a saliva, e entram no trato gastrointestinal ao serem engolidos. Em um modo descrito, por este mecanismo, as partículas são removidas dos pulmões com meias-vidas de minutos a horas. Desse modo, há pouco tempo para a solubilização dos fármacos que se dissolvem lentamente, tais como a budesonida. Em contraste, as partículas depositadas nos compartimentos não-ciliados, tais como os alvéolos, têm tempos de residência muito mais longos. Visto que é difícil gerar partículas muito pequenas de budesonida para a deposição profunda no pulmão, muito da suspensão inalada provavelmente seria encontrada no trato respiratório superior ao do meio. Entretanto, é muito mais fácil gerar gotículas pequenas a partir de uma solução do que é a partir de uma suspensão de sólidos. Por estas razões, a nebulização de uma solução contendo budesonida deve ser preferida sobre aquela de uma suspensão. 0'Riordan (Respiratory Care (nov. de 2002), 47(11), 1305-1313) relata que os fármacos podem ser distribuídos por nebulização de soluções ou de suspensões, porém que, em geral, a nebulização de uma solução é preferida sobre aquela de uma suspensão. Ele relata que os nebulizadores ultra-sônicos não devem ser usados em suspensões e devem ser usados somente em soluções. 0'Callaghan (Thorax, (1990), 45, 109-111), Storr e outros (Arch. Dis. Child (1986), 61, 270-273), e Webb e outros (Arch. Dis. Child (1986), 61, 1108-1110) sugerem que a nebulização de soluções de corticosteróide (em particular, beclometasona) pode ser preferida sobre aquela de suspensões, porque estas podem ser ineficientes se as partículas nebulizadas forem muito grandes para entrar no pulmão em quantidades terapeuticamente eficazes. Entretanto, os dados apresentados por 0'Callaghan (J. Pharm. Pharmacol. (2002), 54, 565-569) sobre a nebulização de solução contra suspensão de flunisolida mostraram que as duas atuam similarmente. Portanto, não pode ser generalizado que a nebulização de uma solução é preferida sobre aquela de uma suspensão.

Desse modo, há uma necessidade amplamente reconhecida por uma formulação que não seja de suspensão compreendendo um corticosteróide, para a administração via nebulização. Entretanto, a formulação de dose unitária de suspensão de PULMICORT® está amplamente disponível e é amplamente aceita no campo de terapia de inalação. Seria de grande benefício para este campo de terapia proporcionar um método de aperfeiçoar a administração da formulação de dose unitária de suspensão de PULMICORT®, ou de um modo mais geral, de uma formulação de dose unitária de suspensão contendo um corticosteróide.

Entretanto, o foco corrente na terapia de nebulizador é administrar concentrações mais elevadas de fármaco, usar solução, de preferência soluções de base predominantemente aquosa em preferência às soluções ou às suspensões não-aquosas ou alcoólicas ou alcoólicas não-aquosas, se possível, minimizar o tempo de tratamento, sincronizar a nebulização com a inalação, e administrar gotículas menores para a deposição mais profunda do fármaco no pulmão. São conhecidas as soluções contendo corticosteróide para a nebulização. Existem diversos modos diferentes de preparar as soluções para a nebulização. Estas geralmente têm sido preparadas pela adição de um co-solvente, tensoativo, ou tampão. Entretanto, os co-solventes, tais como o etanol, o polietileno giicol e o propileno glicol, são somente tolerados em baixas quantidades quando administrados por inalação, devido à irritação do trato respiratório. Existem limites para os níveis aceitáveis destes co-solventes nos produtos inalados. Tipicamente, os co-solventes constituem menos do que cerca de 35% em peso da composição nebulizada, embora seja a dose total de co-solvente, bem como a sua concentração, que determina estes limites. Os limites são fixados pela propensão destes solventes de causarem irritação local do tecido do pulmão, formarem soluções hiper-osmóticas que arrastariam fluido para os pulmões, e/ou intoxicarem o paciente. Além disso, os agentes terapêuticos hidrofóbicos mais potenciais não são suficientemente solúveis nestas misturas de co-solventes. .

Saidi e outros (Patente U.S. N° 6.241.969) descrevem a preparação de soluções contendo corticosteróides para a distribuição nasal e pulmonar. Os corticosteróides dissolvidos estão presentes em uma forma essencialmente não-aquosa, concentrada, para armazenagem, ou em uma forma de base aquosa, diluída, para a administração.

Lintz e outros (AAPS Annual Meeting and Exposition, 2004) descrevem a preparação de formulações líquidas contendo budesonida, água, sal de citrato, cloreto de sódio e álcool, propileno glicol e/ou tensoativo, tal como Tween, Pluronic, ou fosfolipídios com valores de HLB entre 10 e 20.

Uma abordagem alternativa para a administração da suspensão de PULMICORf® é a administração de uma formulação de lipossomo. Waldrep e outros (J. Aerosol Med. (1994), 7(2), 135-145), em um modo relatado, foram bem-sucedidos na preparação de uma formulação de lipossomo de budesonida e derivados de fosfatidil colina.

Nenhuma das formulações acima identificadas proporcionou um método de aperfeiçoar a administração de uma formulação de dose unitária à base de suspensão contendo um corticosteróide. Ao invés disso, o foco geral da técnica tem sido formular de modo completamente ardiloso uma suspensão, primeiramente preparando uma formulação líquida, que é então dividida em doses unitárias múltiplas que são acondicionadas para a venda e então vendidas para uso. É bem conhecida a solubilização de fármacos pelas ciclo-dextrinas e seus derivados. As ciclodextrinas são carboidratos cíclicos derivados do amido. As ciclodextrinas não-modificadas diferem pelo número de unidades glicopiranose ligadas conjuntamente na estrutura cilíndrica. As ciclodextrinas de origem contêm 6, 7, ou 8 unidades glicopiranose e são referidas como α-, β-, e γ-ciciodextrina, respectivamente. Cada subunidade da ciclodextrina tem grupos hidroxila secundários nas posições 2 e 3 e um grupo hidroxila primário na posição 6. As ciclodextrinas podem ser descritas como cones truncados ocos com superfícies externas hidrofílicas e cavidades internas hidrofóbicas. Nas soluções aquosas, estas cavidades hidrofóbicas proporcionam um ancoradouro para os compostos orgânicos hidrofóbicos que podem acomodar toda ou parte de sua estrutura nestas cavidades. Este processo, conhecido como formação de complexo por inclusão, pode resultar na solubilidade e na estabilidade aquosas aparentes aumentadas para o fármaco na forma de complexo. O complexo é estabilizado por interações hidrofóbicas e não envolve a formação de quaisquer ligações covalentes.

Este processo de equilíbrio dinâmico e reversível pode ser descrito pelas Equações 1 e 2, onde a quantidade na forma como complexo é uma função das concentrações do fármaco e da ciclodextrina, e da constante de equilíbrio ou de ligação, Kb. Quando as formulações de ciclodextrina forem administradas por injeção na corrente sangüínea, o complexo rapidamente dissocia-se devido aos efeitos de diluição e ligação não-específica do fármaco aos componentes do sangue e do tecido. Fármaco + Ciclodextrina b Complexo Equação 1 Equação 2 As constantes de ligação da ciclodextrina e de um agente ativo podem ser determinadas pela técnica de solubilidade de equilíbrio (T. Higuchi e outros em “Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4”; C.N. Reilly ed.; John Wiley & Sons, Inc, 1965, págs. 117-212). Geralmente, quanto maior a concentração de ciclodextrina, mais o processo de equilíbrio das Equações 1 e 2 é deslocado para a formação de mais complexo, significando que a concentração do fármaco livre é geralmente diminuída pelo aumento da concentração da ciclodextrina em solução.

As cicíodextrinas de origem não-derivadas são sabidas interagir com os tecidos humanos e o colesterol extrato e outros componentes da membrana, particularmente com o acúmulo nas células de túbulos do rim, resultando em efeitos renais tóxicos e, algumas vezes, fatais.

As cicíodextrinas de origem freqüentemente exibem uma afinidade diferente por qualquer substrato dado. Por exemplo, a γ-ciclo-dextrina freqüentemente forma complexos com solubilidade limitada, resultando em curvas de solubilidade do tipo Bs. Este comportamento é conhecido para um grande número de esteróides, o que impõe sérias limitações em relação ao uso da γ-CD em preparações líquidas. A β-CD, entretanto, não forma complexo bem como um hospedeiro de classes diferentes de compostos. Tem sido mostrado para a β-CD e a γ-CD que a derivação, por exemplo, a alquilação, resulta não somente na melhor solubilidade aquosa dos derivados comparados à CD de origem, como também altera o tipo das curvas de solubilidade do tipo Bs limitante para á curva do tipo A mais linear (Bernd W. Muller e Ulrich Brauns, “Change of Phase-Solubility Behavior by Gamma-Cyclodextrin Derivatization”, Pharmaceutical Research (1985) págs. 309-310). A modificação química das ciclodextrinas de origem (normalmente nas hidroxilas) tem resultado em derivados com segurança aperfeiçoada, ao mesmo tempo mantendo ou aperfeiçoando a capacidade de formação de complexos. Das diversas ciclodextrinas derivadas preparadas até agora, somente duas parecem ser comercialmente viáveis: os derivados de 2-hídroxipropila (HP-CD; ciclodextrinas neutras que estão sendo comercialmente desenvolvidas por Janssen e outros), e os derivados de éter sulfoalquílíco, tais como o éter sulfobutílico, (SBE-CD; ciclodextrinas aniônicas que estão sendo desenvolvidas pela CyDex, Inc.). Entretanto, a ΗΡ-β-CD ainda possui toxicidade que a SBE-CD não possui. Éter Sulfobutílico-p-Ciclodextrina (Captisol®) As Patentes U.S. NI- 5.376.645 e N° 5.134.127 para Stella e outros, a Patente U.S. N9 3.426.011 para Parmerter e outros, Lammers e outros (Red. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171) e Qu e outros (J. Indusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) descrevem ciclodextrinas derivadas com éter sulfoaíquíiico. As referências sugerem que a SAE-CD deve ser adequada para solubilizar uma ampla faixa de compostos diferentes.

Um derivado de éter sulfobutílico de beta ciclodextrina (SBE-β-CD), em particular o derivado com uma média de cerca de 7 substituintes por molécula de ciclodextrina (3ΒΕ7-β-Οϋ), é comercializado pela CyDex, Inc. como CAPTISOL®. O substituinte de éter sulfobutílico aniônico dramaticamente aperfeiçoa a solubilidade aquosa da ciclodextrina de origem. Além disso, a presença das cargas diminui a capacidade da molécula de formar complexo com o colesterol, em comparação com o derivado de hidroxipropila. A formação não-covalente, reversível de complexos dos fármacos com a ciclodextrina CAPTISOL® geralmente permite a solubilidade e a estabilidade aumentadas dos fármacos em soluções aquosas. Embora o CAPTISOL® seja uma ciclodextrina relativamente nova, porém conhecida, o seu uso na preparação de soluções contendo corticosteróides para a nebulização não tinha sido anteriormente avaliado.

Os ensaios hemolíticos são geralmente usados no campo das formulações parenterais para predizer se uma formulação particular é provável ou não de ser inadequada para a injeção na corrente sanguínea de um paciente. Se a formulação que está sendo testada induzir uma quantidade significativa de hemólise, esta formulação geralmente será considerada inadequada para a administração a um paciente. Espera-se geralmente que uma osmolalidade mais elevada esteja associada a um potencial hemolítico maior. Conforme representado na FIG. 1 (Thompson, D.O., Critica! Revíews in Therapeutic Drug Carrier Systems, (1997), 14(1), 1104), o comportamento hemolítico do CAPTISOL® é comparado ao mesmo para a β-ciclodextrina de origem, os derivados de hidroxipropila comercialmente disponíveis, a ciclodextrina ENCAPSIN® (grau de substituição ~3-4) e a ciclodextrína MOLECUSOL® (grau de substituição —7-8), e dois outros derivados de éter sulfobutílico, SBE1-p-CD e SBE4-p-CD. Diferentes dos outros derivados de ciclodextrína, os derivados de éter sulfoalquílico (SAE-CD), em particular aqueles tais como o CAPTISOL® (grau de substituição ~7) e a SBE4^-CD (grau de substituição ~4), não mostram essencialmente nenhum comportamento hemolítico e exibem substancialmente menor potencial de dano à membrana do que os derivados de hidroxipropila comercialmente disponíveis, nas concentrações tipicamente usadas para solubilizar as formulações farmacêuticas. A faixa das concentrações representadas na figura inclui as concentrações tipicamente usadas para solubilizar as formulações farmacêuticas, quando inicialmente diluídas na corrente sanguínea após a injeção. Depois da administração oral, a SAE-CD não sofre absorção sistêmica significativa. A osmolalidade de uma formulação está geralmente associada com o seu potencial hemolítico: quanto maior a osmolalidade (ou quanto mais hipertônica), maior o potencial hemolítico. Zannou e outros (Osmotic properíies of sulfobutyl ether and hydroxypropyl cyctodextrins”, Pharma. Res. (2001), 18(8), 1226-1231) compararam a osmolalidade de soluções contendo SBE-CD e HP-CD. Conforme representado na FIG. 2, as soluções contendo SBE-CD têm uma osmolalidade maior do que as soluções contendo HP-CD, compreendendo concentrações similares de derivado de ciclodextrína. Assim, é surpreendente que a SAE-CD exiba hemólise menor do que faz a HP-CD em concentrações equivalentes, embora a HP-CD tenha uma osmolalidade menor.

As ciclodextrinas metiladas foram preparadas e o seu efeito hemolítico sobre os eritrócitos humanos foi avaliado. Estas ciclodextrinas foram verificadas causar hemólise moderada a grave (Jodal e outros, Proc. 4th Int. Symp. Cyctodextrins, (1988), 421-425; Yoshida e outros, Int. J. Pharm., (1988), 46(3), 217-222). A administração de ciclodextrinas aos pulmões de um mamífero pode não ser aceitável. Na realidade, existe literatura sobre a toxicidade potencial ou observada de ciclodextrinas nativas e derivados de ciclo- dextrina. 0 NTP Chemical Repository (“Depósito Químico de NTP”) indica que a α-ciclodextrina pode ser nociva por inalação. Nimbalkar e outros (,Biotechnol. Appt. Biochem. (2001), 33, 123-125) advertem sobre o uso pulmonar de um complexo de ΗΡ-β-CDZ diacetildapsona devido ao seu efeito inicial de retardar o crescimento celular das células do pulmão.

Mesmo assim, têm sido descritos diversos estudos em relação ao uso de ciclodextrinas para a inalação, embora nenhum tenha sido comercializado. Os estudos sugerem que serão requeridas diferentes combinações de fármaco-ciclodextrina para formulações inaladas ou intranasais específicas ótimas ou mesmo úteis. Têm sido feitas tentativas de desenvolver pós e soluções contendo ciclodextrinas para a distribuição bucal, pulmonar e/ou nasal. A Patente U.S. N- 5.914.122 para Otterbeck e outros descreve a preparação de soluções estáveis contendo budesonida para a nebulização. Eles demonstram o uso de ciclodextrina, tal como β-CD, γ-CD ou ΗΡ-β-CD, e/ou EDTA como um estabilizador. A ciclodextrina é também sugerida como um solubilízador para aumentar a concentração de budesonida em solução. Em cada caso, a maior vida de prateleira que eles descrevem para quaisquer de suas formulações é, em termos de retenção aceitável do ingrediente ativo, somente três a seis meses. A Publicação de Patente Pré-Deferida U.S. Ns 20020055496 para McCoy e outros descreve formulações intra-orais essencialmente não-aquosas contendo ΗΡ-β-CD. As formulações podem ser administradas com um aerossol, bomba de spray ou propulsor. A Patente Russa Νΰ 2180217 para Chuchalin descreve uma solução estável contendo budesonida para a inalação. A solução compreende budesonida, propileno glicol, poli(óxido de etileno), ácido succínico, Trilon B, nipazol, tiouréia, água, e opcionalmente ΗΡ-β-CD. Müller e outros (Proceed. Int’l. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. (1997), 24, 69-70) descrevem os resultados de um estudo sobre a preparação de micropartículas de budesonida por um processo de dióxido de carbono supercrítico com ASES (Sistema de Extração por Solvente de Aerossol), para uso em um inalador de pó seco. A ΗΡ-β-CD é sugerida como um veículo para um pó. Müller e outros (Patente U.S. NQ 6.407.079) descrevem composições farmacêuticas contendo ΗΡ-β-CD. Eles sugerem que é possível a administração nasal de uma solução contendo a ciclodextrina. A técnica reconhece que pode ser necessário avaliar as variações estruturalmente relacionadas de um tipo particular de derivado de ciclodextrina, para otimizar a ligação de um composto particular com este tipo de derivado de ciclodextrina. Entretanto, é freqüente o caso que não existem diferenças extremas na ligação de um composto particular com uma primeira modalidade contra uma segunda modalidade de um derivado de ciclodextrina particular. Por exemplo, são incomuns os casos onde existam diferenças extremas na ligação de um agente terapêutico particular para um primeiro derivado de ciclodextrina contra um segundo derivado de ciclodextrina estruturalmente relacionado. Quando tais situações de fato existem, elas são inesperadas. Worth e outros (24th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1997)) descrevem os resultados de um estudo avaliando a utilidade dos complexos de esteróide/ciclodextrina para a distribuição pulmonar. Nas comparações lado a lado, a β-CD, a SBE7^-CD, e a ΗΡ-β-CD foram avaliadas de acordo com a sua capacidade de formar complexos de inclusão com o dipropionato de beclometasona (BDP) e o seu metabólito ativo monopropionato de beclometasona (BMP). O BMP foi mais facilmente solubilizado com uma ciclodextrina, e a ordem observada de capacidade solubilizante foi: ΗΡ-β-CD (mais alta) > β-CD > SBE7-p-CD. Desse modo, o técnico esperaria que os derivados de SAE-CD não seriam tão adequados para uso na soiubilização de corticosteróides, tais como o BMP ou o BDP. Embora não fosse descrito nenhum resultado com relação à utilidade real em uma formulação inalada, eles sugerem que o BMP, em vez do BDP, seria uma alternativa melhor para o desenvolvimento de uma solução de nebulizador.

Kinnarinen e outros (11th International Cyclodextrin Symposium CD, (2002)) descrevem os resultados de um estudo da deposição pulmonar ín vitro de um complexo de inclusão de budesonida/y-CD para a inalação de pó seco. Não foi observada nenhuma vantagem por formação de complexo com a γ-CD. Vozone e outros (11th International Cyclodextrin Symposium CD, (2002)) descrevem os resultados de um estudo sobre a formação de complexo de budesonida com a γ-ciclodextrína para uso na inalação de pós secos. Não foi observada nenhuma diferença dentro das doses emitidas do complexo de ciclodextrina ou uma mistura física de budesonida e a CD. Porém, uma diferença observada na fração de partículas finas de ambas as formulações sugeriu que o uso de um complexo de ciclodextrina para a distribuição de fármaco pulmonar poderia aumentar a fração respirável do pó seco.

Pinto e outros {S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 253-256) descrevem os resultados de um estudo sobre o uso de ΗΡ-β-CD em uma formulação de pós secos inaláveis para a beclometasona. A ΗΡ-β-CD foi avaliada como um complexo ou mistura física com o fármaco em um estudo de deposição in vitro da dose emitida a partir de um dispositivo de inalação MICRO-HALER®. A quantidade de fração de fármaco respirável foi, de modo descrito, a mais alta com o complexo e a mais baixa com o fármaco micro-nizado sozinho.

Rajewski e outros (J. Pharm. Sei. (1996), 85(11), 1142-1169) proporcionam uma revisão das aplicações farmacêuticas das ciclodextrinas. Nesta revisão, eles citam estudos avaliando o uso de complexos de ciclodextrina em sistemas de inalação de pós secos.

Shao e outros (Eur. J. Pharm. Biopharm. (1994), 40, 283-288) descreveram sobre a eficácia das ciclodextrinas como promotores da absorção pulmonar. A eficácia relativa das ciclodextrinas em aumentar a absorção de insulina pulmonar, como medida por farmacodinâmica, e a eficiência relativa foram classificadas como se segue: dimetil-p-ciclodextrina > α-ciclodextrina > β-ciclodextrina > γ-ciclodextrina > hidroxipropil-p-ciclo-dextrina. Em vista deste relatório, o técnico esperaria que o derivado de γ-CD solúvel em água fosse menos adequado para distribuir os compostos via inalação do que o derivado respectivo de β-CD, porque a β-CD não derivada é mais adequada do que a γ-CD não derivada.

Williams e outros (Eur. J. Pharm. Biopharm. (março de 1999), 47 (2), 145-52) descreveram os resultados de um estudo para determinar a influência da técnica de formulação para a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD) sobre a estabilidade da aspirina, em uma formulação de inalador de dose medida, pressurizado (pMDI), à base de suspensão, contendo um propulsor de hidrofluoralcano (HFA). A ΗΡ-β-CD foi formulada em um pMDI como um complexo de inclusão liofilizado ou uma mistura física com a aspirina. A aspirina no complexo de inclusão liofilizado exibiu o grau mais significativo de degradação durante a armazenagem por 6 meses, enquanto que a aspirina sozinha no pMDI demonstrou um grau moderado de degradação. A aspirina formulada na mistura física mostrou o menor grau de degradação. De um modo descrito, a ΗΡ-β-CD pode ser usada para aumentar a estabilidade de um fármaco instável quimicamente, porém a estabilidade do fármaco pode ser afetada pelo método de preparação da formulação.

Gudmundsdottir e outros (Pharmazie (dez. de 2001), 56(12), 963-6) descrevem os resultados de um estudo no qual o midazolam foi formulado em solução de tampão de éter suIfobutíIico-beta-ciclodextrina aquosa. O spray nasal foi testado em voluntários saudáveis e comparado ao midazolam intravenoso em um ensaio de cruzamento aberto. A formulação nasal, em um modo descrito, aproxima-se da forma intravenosa na velocidade de absorção, na concentração em soro e no efeito de sedação clínico. Nenhum efeito colateral sério foi observado.

Srichana e outros (Respir. Med. (jun. de 2001), 95(6), 513-9) relatam os resultados de um estudo para desenvolver um novo veículo em aerossóis de pós secos. Foram escolhidos dois tipos de ciclodextrina; gama ciclodextrina (γ-CD) e dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) como veículos em formulações de pós secos. O salbutamol foi usado como um fármaco modelo e foi incluída uma formulação de controle contendo lactose e o fármaco. Um aparelho de colisão de estágio duplo (TSI) foi usado para avaliar a eficiência de distribuição destas formulações de pós secos. A partir dos resultados obtidos, foi verificado que a formulação contendo γ-CD aumentou a distribuição do fármaco para o estágio inferior do TSI (deposição = 65%) muito mais do que aquela de ambas as formulações contendo DMCD (50%) e a formulação de controle (40%) (P<0,05). A hemólise das células sanguíneas vermelhas com o complexo de DMCD foi maior do que aquela obtida no complexo de γ-CD. A liberação do fármaco em ambas as formulações contendo γ-CD e DMCD foi rápida (mais de 70% foram liberados em 5 min) e quase todo o fármaco foi liberado dentro de 30 min. van der Kuy e outros (Eur. J. Clin. Pharmacol. (nov. de 1999), 55(9), 677-80) descrevem os resultados das propriedades farmacocinéticas de duas preparações intranasais de formulação contendo mesilato de diidro-ergotamina (DHEM), usando uma preparação intranasal comercialmente disponível. As formulações também continham β-ciclodextrina aleatoriamente metilada (RAMEB). Não foi verificada nenhuma diferença estatisticamente significativa na concentração plasmática máxima (Cmáx), no tempo para atingir a Cmáx (tmáx), na área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUCO-8 h), Frel(t = 8 h) e Cmáx/AUC(t = 8 h) para as três preparações intranasais. Os resultados indicam que as propriedades farma-cocinétícas das preparações intranasais não são significativamente diferentes do spray nasal comercialmente disponível.

As patentes U.S. 5.942.251 e 5.756.483 para Merkus incluem composições farmacêuticas para a administração intranasal de diidroergo-tamina, apomorfina e morfina, compreendendo um destes ingredientes farmacologicamente ativos em combinação com uma ciclodextrina e/ou um dissacarideo e/ou um polissacarídeo e/ou um álcool de açúcar. A patente U.S. 5.955.454 descreve uma preparação farmacêutica adequada para a administração nasal, contendo um progestogênio e uma β-ciclodextrina metilada tendo um grau de substituição de entre 0,5 e 3,0. A U.S. 5.977.070 para Piazza e outros descreve uma composição farmacêutica para. a distribuição nasal de compostos úteis para tratar osteoporose, compreendendo uma quantidade efetiva de um análogo de PTH ou PTHrp truncado, fisiologicamente ativo, ou sal do mesmo, e um intensificador da absorção selecionado a partir do grupo consistindo em dimetil-p-ciclodextrina. A U.S. 6.436.902 para Backstrom e outros descreve composições e métodos para a administração pulmonar de um hormônio de paratireóide na forma de um pó seco, adequado para a inalação, em que pelo menos 50% do pó seco consiste em (a) partículas tendo um diâmetro de até 10 micra; ou (b) aglomerados de tais partículas. Um dispositivo inalador de pós secos contém uma preparação consistindo em um pó seco compreendendo (i) um hormônio de paratireóide (PTH), e (ii) uma substância que aumenta a absorção do PTH no trato respiratório inferior, onde pelo menos 50% de (i) e (ii) consistem em partículas primárias tendo um diâmetro de até 10 micra, e onde a substância é selecionada a partir do grupo consistindo em um sal de um ácido graxo, um sal biliar ou derivado do mesmo, um fosfolipidio, e uma ciclodextrina ou derivado da mesma. A patente U.S. 6.518.239 para Kuo e outros descreve uma formulação de aerossol dispersável compreendendo um agente ativo e um dipeptídeo ou tripeptídeo, para a administração por aerossol ao pulmão. As composições, em um modo descrito, também podem incluir excipientes/ aditivos poliméricos, por exemplo, as polivinilpirrolidonas, celuloses derivadas, tais como a hidroximetilcelulose, a hidroxietilcelulose, e a hidroxipropil metilcelulose, Ficolls (um açúcar polimérico), hidroxietílamido, dextratos (por exemplo, as ciclodextrinas, tais como a 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e a éter sulfobutílico-p-ciclodextrina), polietileno glicóis, e pectina.

Nakate e outros (Eur. J. Pharm. Biopharm. (mar. de 2003), 55(2), 147-54) descrevem os resultados de um estudo para determinar a melhora da absorção pulmonar do ciclopeptídeo FK224 (baixa solubilidade aquosa) em ratos, formulando-o em conjunto com a beta-ciclodextrina. O propósito do estudo foi investigar o efeito da distribuição pulmonar sobre a absorção sistêmica do FK224 em comparação com as outras vias de administração, e determinar a biodisponibilidade (BA) do FK224 seguindo a administração pulmonar em ratos usando diversas formas de dosagem. Após a administração de uma suspensão aquosa, a biodisponibilidade foi reduzida para 2,7% comparados com 16,8% para a solução. Entretanto, a β-ciclodextrina (β-CD) foi verificada ser um aditivo efetivo no que diz respeito à melhora da solubilidade do FK224. A biodisponibilidade da suspensão aquosa contendo β-CD foi aumentada para 19,2%. Observou-se que tanto a C(máx) quanto a AUC do FK224 foram aumentadas à medida que a quantidade de β-CD aumentava. Os perfis plasmáticos mostraram absorção constante. Eles sugerem que a β-CD é um aditivo extremamente efetivo no que diz respeito à melhora da absorção pulmonar do FK224. Eles também sugerem que a β-CD ou os derivados com graus diversos de solubilidade aquosa são veículos de fármacos potenciais para o controle da absorção pulmonar.

Kobayashi e outros (Pharm. Res. (jan. de 1996), 13(1), 80-3) descrevem os resultados de um estudo sobre a distribuição pulmonar de pós secos de calcitonina de salmão (sCT) contendo intensificadores da absorção, em ratos. Após a administração intratraqueal aos ratos das preparações de pós secos e de líquidos (soluções) de sCT, os níveis de sCT plasmáticos e os níveis de cálcio foram medidos. Em um modo descrito, a sCT no pó seco e no líquido foi absorvida quase até o mesmo grau. Os intensificadores da absorção (ácido oléico, lecitina, ácido cítrico, ácido taurocólico, drmetiΙ-β-ciclodextrina, octil-p-D-glicosídeo) eram muito mais efetivos no pó seco do que na solução.

Adjei e outros (Pharm. Res. (fev. de 1992), 9(2), 244-9) descrevem os resultados de um estudo sobre a biodisponibilidade do acetato de leuprolida após a distribuição nasal e por inalação aos ratos e aos seres humanos saudáveis. A distribuição sistêmica do acetato de leuprolida, um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), foi comparada após a administração por inalação (i.h.) e intranasal (i.n.). A biodisponibilidade i.n. nos ratos foi significativamente aumentada pela a-ciclodextrina (CD), o EDTA, e o volume de solução. A absorção variou de 8 a 46% comparados aos controles i.v. Os estudos em homens saudáveis foram conduzidos com o acetato de leuprolida i.n. por spray, ou aerossol de inalação (i.h.), e injeção subcutânea (s.c.) e intravenosa (i.v.). A injeção s.c. estava 94% biodisponível comparada com a i.v. A biodisponibilidade i.n. teve uma média de 2,4%, com variabilidade significativa de paciente para paciente. A distribuição por inalação deu uma variabilidade ligeiramente menor entre os pacientes. A Cmáx média com uma dose de 1 mg de aerossol em solução foi 0,97 ng/ml, comparada com 4,4 e 11,4 ng/ml para os aerossóis em suspensão dados em dosagens de bolos de 1 e 2 mg, respectivamente. A biodisponíbilidade média dos aerossóis em suspensão (28% em relação à administração s.c.) foi quatro vezes maior do que aquela do aerossol em solução (6,6%). A CyDex (Cyclopedia (2002), 5(1), 3) descreve que a SBE-CD é não-tóxica para os ratos em uma composição de aerossol inalada, quando presente sozinha. Eles não descrevem uma composição nebulizável compreendendo um fármaco, em particular um corticosteróide, e a SBE-CD.

Na decisão se administra uma suspensão contra uma solução, deve-se também considerar o tipo de nebulizador a ser usado. Os dois tipos de nebulizadores mais comuns são o nebulizador ultra-sônico e o nebulizador de jato acionado por ar. Existem diferenças significativas entre os dois. Por exemplo, os nebulizadores de jato esfriam, em vez de aquecer, o líquido no reservatório, ao passo que os nebulizadores ultra-sônicos aquecem o líquido. Embora o aquecimento da solução no reservatório possa reduzir a viscosidade da solução e aumentar a formação de gotículas, o aquecimento excessivo poderia resultar na degradação do fármaco. O nebulizador ultra-sônico é mais silencioso e proporciona uma distribuição mais rápida do que o nebulizador de jato, porém os nebulizadores ultra-sônicos são mais onerosos e não são aconselhados para a administração do esteróide atualmente disponível para a nebulização. De modo mais importante, entretanto, os nebulizadores ultra-sônicos geralmente proporcionam uma taxa significativamente mais elevada de administração do que os nebulizadores de jato.

Os pacientes com asma são freqüentemente tratados com agonistas β2 inalados de atuação curta ou atuação longa, anticolinérgicos inalados, e corticosteróides inalados sozinhos, seqüencialmente ou em combinação. São conhecidas as combinações de corticosteróides e agonistas β2 de atuação longa inalados, por exemplo a budesonida mais o formoteroi ou a fluticasona mais o salmeterol estão disponíveis em um inalador de pó seco. Entretanto, não existe nenhum exemplo de tais combinações que estejam disponíveis como uma solução para nebulização. A combinação das medicações em uma solução reduziría o tempo requerido para administrar as medicações separadamente.

Em sumo, a técnica sugere que, em alguns casos, a nebulização das soluções pode ser preferida sobre aquela das suspensões e que, em alguns casos, um nebulizador ultra-sônico, malha de vibração, mecanismo eletrônico ou outro mecanismo de aerossolização pode ser preferido sobre um nebulizador de jato acionado por ar, dependendo das formulações líquidas de nebulização que estão sendo comparadas. Embora a técnica descreva formulações de soluções inaláveis contendo um corticosteróide e a ciclodextrina, os resultados da técnica não são capazes de serem preditos. Em outras palavras, a combinação de uma ciclodextrina com um fármaco não sugere que uma outra ciclodextrina possa ser adequada. Nem de fato a técnica sugere que uma formulação inalável de ciclodextrina-corticosteróide possuirá vantagens sobre uma outra formulação inalável de ciclodextrina-corticosteróide.

Permanece uma necessidade na técnica por uma formulação inalável contendo budesonida em solução aquosa, estabilizada, que não requeira a adição de conservantes e que proporcione vantagens significativas sobre as outras formulações inaláveis contendo budesonida em solução aquosa, estabilizadas. Também permanece uma necessidade por um método de aperfeiçoar a administração de formulações em suspensão contendo budesonida por nebulização, através da conversão da suspensão em uma solução. Há também uma necessidade de desenvolver sistemas aperfeiçoados que possam soíubilizar fármacos insolúveis em água para a nebulização, e minimizar os níveis de co-solvente necessários para efetuar isto. O sistema ideal consistiría em ingredientes não-tóxicos e seria estável por longos períodos de armazenagem na temperatura ambiente. Quando nebulizado, produziría gotículas respiráveis menores do que 10 micra ou menores do que 5 micra ou menores do que 3 micra e uma porção substancial de aerossol extrafino na faixa de tamanho de menos do que cerca de 1 mícron.

Continua a permanecer a necessidade por um método de aperfeiçoar a administração, por nebulização, de uma formulação de dose unitária à base de suspensão. Um tal método reduziría o tempo global de administração, aumentaria a quantidade global de fármaco administrado, reduziría a quantidade de fármaco deixado no reservatório do nebulizador, aumentaria a porção de deposição pulmonar em relação à deposição orofaríngea do corticosteróide, elou aumentaria a penetração profunda do corticosteróide no pulmão, comparado a tal administração, ausente de aperfeiçoamento, da formulação de dose unitária à base de suspensão. Sumário da Invenção A presente invenção procura superar as desvantagens presentes nas formulações conhecidas. Como tal, é proporcionada uma formulação inalável, à base de ciclodextrina derivada, por exemplo, à base de éter sulfoalquílico ciclodextrina (SAE-CD). A presente formulação inclui um corticosteróide como um agente de principio ativo. A presente formulação pode proporcionar solubilidade aumentada e/ou estabilidade química, termoquímica, hidrolítica e/ou fotoquímica aumentada do agente ativo ou de outros ingredientes na formulação. Além disso, a presente formulação pode possuir outras vantagens, por exemplo, distribuição aumentada do fármaco, taxa aumentada de administração do fármaco, tempo de tratamento reduzido, toxicidade reduzida, facilidade de fabricação, certeza de esterilidade, estabilidade aperfeiçoada, bioabsorção melhorada, nenhuma exigência de controle do tamanho da partícula, taxa de saída aumentada, saída total aumentada, nenhum problema quanto ao desenvolvimento de partículas sólidas, e/ou nenhuma necessidade de confirmar a formação de uma suspensão, sobre as outras formulações inaláveis em solução ou suspensão contendo um corticosteróide, tal como a budesonida.

Os presentes inventores descobriram inesperadamente que a SAE-CD é absorvida de modo sistêmico seguindo a administração via inalação. Ela também é eliminada dos pulmões. A SAE-CD forma complexos também com os corticosteróides em formulações líquidas inaláveis aquosas. A administração em conjunto do cortícosteróide com a SAE-CD pode resultar na taxa de saída e na distribuição de fármaco total aumentadas, em comparação com um controle que exclui a SAE-CD.

Uma formulação contendo SAE-CD pode ser preparada com solubilidade e estabilidade suficientes do agente ativo para um produto comercial. Se necessário, a formulação contendo SAE-CD pode ser preparada como uma solução aquosa clara que pode ser filtrada estéril através de um filtro tendo um tamanho de poro de 0,45 μιτι ou menos, e que é estável e conservada sob uma variedade de condições de armazenagem.

Um aspecto da invenção proporciona uma formulação líquida compreendendo uma quantidade efetiva de cortícosteróide, tal como a budesonida, e uma SAE-CD, em que a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para dissolver e estabilizar o cortícosteróide durante a armazenagem.

Um outro aspecto da invenção proporciona um método de aperfeiçoar a administração de cortícosteróide a um paciente por nebu-lização, o método compreendendo as etapas de: proporcionar em uma dose unitária uma formulação de suspensão aquosa compreendendo água e cortícosteróide suspensos na mesma; combinar a suspensão com uma quantidade de SAE-CD suficiente para, e por um período de tempo suficiente para, solubilizar o corti-costeróide e formar uma solução; e administrar a solução ao paciente, em que a quantidade de tempo requerida para administrar uma dose terapêutica de cortícosteróide com a solução é menor do que a quantidade de tempo requerida para administrar a mesma dose terapêutica de cortícosteróide com a suspensão sob condições de nebulização similares, ou de outro modo comparáveis.

Quando administrada com um nebulizador, uma suspensão para nebulização proporcionará uma primeira taxa de saída de cortícosteróide, sob um primeiro grupo de condições de nebulização. Entretanto, quando a SAE-CD for adicionada à suspensão e misturada na mesma, uma quan- tidade suficiente do corticosteróide é dissolvida para formar uma formulação líquida para a nebulização, que proporciona uma maior taxa de saída de corticosteróide, em comparação com a formulação excluindo a SAE-CD, quando administrada sob condições substancialmente iguais. Em uma modalidade, a taxa de saída de fármaco da formulação é aumentada sobre aquela da suspensão, embora o volume total de composição nebulizada, isto é, o volume total de solução emitida pelo nebulizador, não tenha aumentado. Em uma outra modalidade, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solubilizar pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou substancialmente todo o corticosteróide. Em mais uma outra modalidade, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para diminuir a quantidade de corticosteróide não-solubilizado na formulação de suspensão e para aperfeiçoar a administração da formulação de suspensão via nebulização. Em mais uma outra modalidade, a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solubilizar corticosteróide suficiente, de modo tal que a formulação de suspensão à qual foi adicionada a SAE-CD seja convertida em uma solução, uma solução substancialmente clara (contendo menos do que 5% de sólido precipitado), ou uma solução clara. É possível que os outros componentes da formulação de suspensão não se dissolvam completamente na, ou possam se separar da, formulação de solução contendo SAE-CD.

De acordo com uma outra modalidade, um nebulizador carregado com uma solução contendo corticosteróide/SAE-CD gera gotículas menores do que o faz o mesmo nebulizador carregado com uma solução contendo corticosteróide/HP-p-CD, operado sob condições de outro modo similares. Como um resultado de gerar gotículas menores, o sistema compreendendo SAE-CD é aperfeiçoado sobre um sistema de outro modo similar compreendendo ΗΡ-β-CD, visto que o sistema à base de SAE-CD gerará uma proporção maior de gotículas respiráveis e permitirá uma penetração mais profunda no pulmão.

Um aspecto da invenção proporciona o uso de SAE-CD em uma formulação líquida de dose unitária nebulizável. Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de SAE-CD para converter uma formulação de dose unitária baseada em suspensão contendo corticosteróide, capaz de ser nebulizada, em uma formulação de dose unitária líquida contendo corticosteróide, capaz de ser nebulizada.

As modalidades específicas da invenção incluem aquelas onde: 1) a razão molar de budesonida para SAE-CD é 0,5 para 0,0001 (1:2 a 1:10.000), 1:1 a 1:100, 1:1 a 1:10.000, ou 0,1 a 0,03; 2) a SAE-CD é a éter sulfobutílico 4^-CD ou a éter sulfobutílico 7-p-CD, a éter sulfobutílico 6-y-CD, a éter sulfobutílco 4-y-CD, a éter sulfobutílico 3 a 8-y-CD, ou uma éter sulfobutílico 5-y-CD; 3) a SAE-CD é um composto da fórmula 1 ou uma mistura deste; 4) a composição de nebulização adicionalmente compreende um conservante convencional, um antioxidante, um agente de tampo-namento, um agente acidificante, um agente solubilizante, um agente intensificador da formação de complexos, solução salina, um eletrólito, um outro agente terapêutico, um agente alcalinizante, um modificador da tonicidade, modificador da tensão superficial, modificador da viscosidade, modificador da densidade, modificador da volatilidade, ou uma combinação destes; 5) a SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para proporcionar uma solução clara; 6) a composição de nebulização compreende pelo menos 4,810,5% p./vol de SAE-CD para proporcionar uma formulação autoconservada por um período predeterminado de tempo; 7) a composição de nebulização tenha sido purgada com um gás inerte, antes da armazenagem, para remover substancíalmente todo o oxigênio contido na formulação; 8) o corticosteróide, tal como a budesonida, tem uma maior ligação com a SAE-CD do que faz um conservante convencional presente na formulação; 9) a formulação tem uma vida de prateleira de pelo menos 6 meses; 10) a composição de nebulização adicionalmente compreende um veículo líquido diferente da água; 11) a formulação tenha sido preparada em uma temperatura a ou acima de 5°C, a ou acima de 25°C, a ou acima de 35°C, a ou acima de 45°C ou a ou acima de 50°C; 12) a composição de nebulização compreende menos do que, ou cerca de, 21,5 1 2% p./p. de SAE-CD; e/ou 13) a composição de nebulização é visivelmente clara como vista pelo olho sem auxílio.

As modalidades específicas dos métodos de preparar uma formulação líquida incluem aquelas onde: 1) o método adicionalmente compreende a etapa de filtrar estéril a formulação através de um meio de filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 mícron ou maior; 2) a formulação líquida é esterilizada por irradiação ou esterilização em autoclave; 3) a solução de nebulização é purgada com nitrogênio ou argônio ou outro gás inerte farmaceuticamente aceitável, antes da armazenagem, de modo tal que uma porção substancial do oxigênio dissolvido na, e/ou em contato de superfície com a, solução seja removido. A invenção proporciona um método de estabilizar o corticos-teróide em uma formulação aquosa contendo corticosteróide, compreendendo a etapa de adicionar a SAE-CD a uma formulação de suspensão ou solução aquosa contendo corticosteróide, em uma quantidade suficiente para reduzir a taxa de degradação do corticosteróide em comparação com uma amostra de controle excluindo a SAE-CD. A invenção também proporciona um método de aperfeiçoar a administração de uma formulação de dose unitária de suspensão contendo corticosteróide, aquosa, inalável, por nebulização, o método compreendendo a etapa de adicionar a SAE-CD a uma formulação de dose unitária de suspensão contendo corticosteróide, aquosa, em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide para formar uma formulação de dose unitária de solução contendo corticosteróide, aquosa, inalável, o aperfeiçoamento compreendendo aumentar a taxa de saída e/ou a proporção de corticosteróide nebulizado. A invenção proporciona um método de reduzir a quantidade de tempo requerida para proporcionar uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide a um paciente, por inalação de uma composição contendo corticosteróide com um nebulizador, o método compreendendo as etapas de: incluir a SAE-CD na composição em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide, para formar uma solução contendo corticosteróide aquosa inalável; e administrar a solução ao paciente por inalação com um nebulizador, em que a quantidade de tempo requerida para proporcionar uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide ao paciente com a solução é reduzida, comparada à quantidade de tempo requerida para proporcionar uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide ao paciente com uma suspensão contendo corticosteróide compreendendo a mesma quantidade ou concentração de corticosteróide, quando a suspensão e a solução forem administradas sob condições de nebulização de outro modo similares. A invenção também proporciona uma composição inalável compreendendo um derivado de γ-CD solúvel em água, um corticosteróide (esterificado ou não-esterificado) e um meio líquido aquoso. Uma outra modalidade da invenção também proporciona uma composição inalável compreendendo um derivado de β-CD solúvel em água, um corticosteróide {não-esterificado) e um meio líquido aquoso.

Também, a invenção proporciona um sistema aperfeiçoado para administrar uma formulação inalável contendo corticosteróide por inalação, o aperfeiçoamento compreendendo a inclusão da SAE-CD na formulação inalável, de modo tal que a SAE-CD esteja presente em uma quantidade suficiente para proporcionar uma taxa aumentada de corticosteróide inalado, em comparação com a administração de uma formulação inalável de controle excluindo a SAE-CD, porém, de outro modo, sendo administrada sob condições aproximadamente iguais. A invenção pode ser usada para proporcionar um sistema para a administração de um corticosteróide por inalação, o sistema compreendendo um dispositivo de inalação, tal como um nebulizador, e uma composição de fármaco compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de corticosteróide, veículo líquido e SAE-CD presente em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide quando exposto a um ambiente aquoso, onde a razão molar de corticosteróide para SAE-CD está na faixa de cerca de 0,072 para 0,0001 ou 0,063 para 0,003. Durante a operação, o sistema forma gotículas tendo um MMAD na faixa de cerca de 1-8 μ ou 3-8 μ. O corticosteróide é distribuído em uma taxa de pelo menos cerca de 20-50 pg/min, onde esta faixa pode aumentar ou diminuir de acordo com a concentração do corticosteróide na solução de nebulização no reservatório do nebulizador.

Como um resultado de utilizar a terapia de SAE-CD corticosteróide com uma solução de nebulização inalável, podem-se esperar vantagens tais como distribuição aumentada do fármaco, distribuição aumentada, especialmente para as vias aéreas periféricas ou inferiores, facilitada pelo aerossol mais fino produzido, tratamento potencialmente aperfeiçoado da asma assintomática, noturna, e recuperação dos ataques de asma agudos, taxa aumentada de administração do fármaco, tempo de tratamento reduzido, estabilidade aperfeiçoada da formulação e/ou aceitação melhorada pelo paciente em comparação com a terapia de corticosteróide comparável com uma suspensão de nebulização inalável ou inalador de dose medida pressurizado (pMDI), com clorofluorcarbono (CFC) ou hidrofluoralcanos (HFA), em suspensão. A invenção pode ser empregada em um kit compreendendo SAE-CD, um veículo aquoso, e corticosteróide, em que o kit é adaptado para a preparação de uma solução de nebulização. As modalidades do kit são detalhadas abaixo. A invenção proporciona o potencial para acomodar produtos de combinação para superar as incompatibilidades com a suspensão por outras formas de dosagens em solução.

Estes e outros aspectos desta invenção serão aparentes com referência à descrição detalhada, aos exemplos, às reivindicações e às figuras em anexo que seguem.

Breve Descrição das Figuras Os desenhos que seguem são dados como forma de ilustração somente e, desse modo, não são pretendidos para limitar o escopo da presente invenção.

A figura 1 representa um gráfico do comportamento hemolítíco do CAPTISOL® em comparação com a mesma coisa para a β-ciclodextrina de origem, os derivados de hidroxipropila comercialmente disponíveis, o ENCAPSIN® (grau de substituição ~3-4) e o MOLECUSOL® (grau de substituição —7-8), e dois outros derivados de éter sulfobutílico, SBEI-p-CD e SBE4-p-CD. A figura 2 representa o gráfico da osmolalidade de soluções contendo SBE-CD de diversos graus de substituição e soluções contendo ΗΡ-β-CD compreendendo concentrações similares de derivado de ciclodextrina. A figura 3 representa um gráfico da solubilidade em fases da concentração (molar) de ciclodextrina contra a concentração (molar) de budesonida para a y-CD, a ΗΡ-β-CD e a SBE7-p-CD. A figura 4 representa um gráfico da porcentagem estimada de composição de nebulização emitida a partir de três nebulizadores diferentes (PARI LC PLUS, HUDSON UPDRAFT II NEB-U-MIST, e MYSTIQUE) para cada uma de quatro composições de nebulização diferentes (suspensão de PULMICORT RESPULES, solução a 5% p/v de SBE7-|3-CD, solução a 10% p/v de SBE7-p-CD e solução a 20% p/v de SBE7-p-CD).

As figuras 5a-5b representam os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de soluções com um nebulizador PARI LC PLUS. A figura 6 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de soluções com um nebulizador HUDSON UPDRAFT IINEBUMIST. A figura 7 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de soluções com um nebulizador ultra-sônico MYSTIQUE. A figura 8 representa os dados comparativos dos tamanhos das gotículas Dv50 para a nebulização da composição com os três nebulizadores PARI LC PLUS, HUDSON UPDRAFT II NEBUMIST, e MYSTIQUE. A figura 9 é um gráfico representando a relação entre a concentração de SAE-CD contra a taxa de saída da SAE-CD em diversos nebulizadores diferentes.

As figuras 10a-10b representam dados comparativos dos tamanhos das gotículas para soluções de nebulização com os nebulizadores PARI LC PLUS e MYSTIQUE da suspensão de PULMICORT RESPULES e uma solução de SAE-CD à base de PULMICORT RESPULES modificada. A figura 11 representa um gráfico semi-log da % de concentração inicial dos isômeros R e S da budesonida em soluções com e sem o CAPTISOL, contra o tempo, a 60 C, em solução. A figura 12 representa um gráfico semi-log da % de concentração inicial de budesonida contra Lux horas, quando as amostras são expostas a lâmpadas fluorescentes. A figura 13 representa um diagrama de solubilidade em fases para o propionato de fluticasona na presença de diversas ciclodextrinas diferentes. A figura 14 representa um diagrama de solubilidade em fases para o furoato de mometasona na presença de diversas ciclodextrinas diferentes. A figura 15 representa um diagrama de solubilidade em fases para a fluticasona esterificada e não-esterificada, na presença de SAE(5-6)-γ-CD. A figura 16 representa um gráfico de barras resumindo a solubilidade aquosa do dipropionato de beclometasona, na presença de diversos derivados de SAE-CD.

Descrição Detalhada da Invenção A formulação presentemente reivindicada supera muitas das propriedades indesejadas de outras formulações contendo corticosteróides, em solução ou suspensão, inaláveis, aquosas, conhecidas. Pela inclusão da SAE-CD em uma formulação líquida inalável contendo corticosteróide, o corti-costeróide é dissolvido. Inesperadamente, a nebulização de corticoszteróide é melhorada tanto no nebulizador de jato acionado por ar quanto no nebulizador ultra-sônico. Além disso, o corticosteróide exibe mais estabilidade na presença de SAE-CD do que faz em sua ausência. O corticosteróide estaria presente em uma quantidade suficiente para a administração em uma única dose ou em múltiplas doses. A SAE-CD estaria presente em uma quantidade suficiente para solubilizar o corticosteróide quando os dois forem colocados no veículo aquoso. O veículo aquoso estaria presente em uma quantidade suficiente para auxiliar na dissolução do corticosteróide e formar uma solução de nebulização de volume suficiente e viscosidade suficientemente baixa para permitir a administração em dose única ou em múltiplas doses com um nebulizador. A SAE-CD estaria presente na forma sólida ou em solução no veículo aquoso. O cortícosteróide estaria presente na forma de pó seco/partícula ou em suspensão no veículo aquoso.

Os nebulizadores de jatos acionados por ar, ultra-sônicos ou de membrana puisante incluem o AERONEB® (Aerogen, San Francisco, CA), o PARI LC PLUS®, o PARI BOY® N e o PARI DURAIMEB® (PARI Respiratory Equipment, Inc., Monterey, CA), o MICROAIR® (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), o HALOLITE® (Profile Therapeutics Inc, Boston, MA), o RESPIMAT® (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha), o AERODOSE® (Aerogen, Inc, Mountain View, CA), o OMRON ELITE® (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), o OMRON MICROAIR® (Omron Healthcare, Inc, Vernon Hills, Illinois), o MABISMIST® II (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), o LUMISCOPE ® 6610, (The Lumiscope Company, Inc, East Brunswick, Nova Jersey), o AIRSEP MYSTIQUE®, (AirSep Corporation, Buffalo, NY), o ACORN-1 e o ACORN-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nova Jersey), o AQÜATOWER® (Medicai Industries America, Adel, lowa), o AVA-NEB (Hudson Respiratory Care Incorporated, Temecula, Califórnia), o CIRRUS (Intersurgical Incorporated, Liverpool, Nova York), o DART (Professional Medicai Products, Greenwood, Carolina do Sul), DEVILBISS® PULMO AIDE (DeVilbiss Corp; Somerset, Pensilvânia), o DOWNDRAFT® (Marquest, Englewood, Colorado), o FAN JET (Marquest, Englewood, Colorado), o MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), o MISTY NEB ® (Baxter, Valencia, Califórnia), o SALTER 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia), o SIDESTREAM® (Medic-Aid, Sussex, UK), o UPDRAFT-II® (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia), o WHISPER JET ® (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado), o AIOLOS® (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia), o INSPIRON® (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), o OPTIMIST® (Unomedical Inc., McAllen, Texas), o PRODOMO®, o SPIRA® (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), o AERx® (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia), o SONIK® LDI Nebulizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia), e o SWIRLER® Radioaerosol System (AMICI, Inc., Spring City, PA). Quaisquer destes e outros nebulizadores conhecidos podem ser usados para distribuir a formulação da invenção, incluindo, porém não limitados aos seguintes: Os nebulizadores que nebulizam formulações líquidas não contendo nenhum propulsor são adequados para uso com as composições proporcionadas aqui. Os nebulizadores estão disponíveis a partir de, por exemplo, Pari GmbH (Stamberg, Alemanha), DeVilbíss Healthcare (Heston, Middlesex, UK), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medicai Ltd. (Colchester, Essex, UK), AFP Medicai (Rugby, Warwickshire, UK), Bard Ltd. (Sunderland, UK), Carri-Med Ltd. (Dorking, UK), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medicai Supplies (Londres, UK), Intersurgical (Berkshire, UK), Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK), Medix Ltd. (Essex, UK), Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, UK), e muitos outros.

Os nebulizadores para uso aqui incluem, porém não estão limitados aos nebulizadores de jatos (vendidos opcionalmente com compressores), nebulizadores ultra-sônicos, e outros. Os nebulizadores de jatos ilustrativos, para uso aqui, incluem o Pari LC plus/ProNeb, o Pari LC plus/ProNeb Turbo, o Pari LC Plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, o Pari LC plus/Pari Master, o Pari LC star, o Sistema de Nebulizador Omron CompAír XL Poríable (nebulizador NE-C18 e JetAir Disposable), o Sistema de Nebulizador Omron compare Elite Compressor (Nebulizador NE-C21 e Elite Air Reusable), o nebulizador Pari LC Plus ou Pari LC Star com compressor Proneb Ultra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traverler, DeVilbíss 646, Whisper Jet, Acorn II, Misty-Neb, aerossol Allied, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist, e PulmoMate. Os nebulizadores ultra-sônicos ilustrativos, para uso aqui, incluem o MicroAir, o UltraAir, o Siemens Ultra Nebulizer 145, o CompAir, o Pulmosonic, o Scout, o 5003 Ultrasonic Neb, o 5110 Ultrasonic Neb, o Nebulizador 5004 Desk Ultrasonic, o Mystique Ultrasonic, o Nebulizador Ultrasonic da Lumiscope, o Nebulizador Medisana Ultrasonic, o Nebulizador Microstat Ultrasonic, e o Nebulizador Mabismist Hand Held Ultrasonic. Os outros nebulizadores para uso aqui incluem o 5000 Electromagnetic Neb, o 5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb, o Lumineb I Piston Nebulizer 5500, o Sistema de Nebulizador Aeroneb Portable, o Aerodose® Inhaler, e o Nebulizador AeroEclipse Breath Actuated. A presente invenção proporciona formulações à base de SAE-CD, em que a SAE-CD é um composto da Fórmula I: Fórmula 1 n é 4, 5 ou 6;

Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs e R9 são, cada um, independentemente, -O- ou um grupo -0-(C2 - Οβ alquileno)-S03', em que pelo menos um de Ri - Rg é independentemente um grupo -0-(C2 - C6 aiquileno)-S03", preferivelmente um grupo -0-(CH2)mS03', onde m é 2 a 6, preferivelmente 2 a 4, (por exemplo, -OCH2CH2CH2SC>3· ou -0CH2CH2CH2CFI2S03·); e S1, S2, S3, S4, S5, Se, S7, S8 e Sg são, cada um, independentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável, 0 qual inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalino-terrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), íons de amônio e cátions de amina, tais como os cátions de (C1 - C6)-alquilaminas, piperidina, pirazina, (C1 - Ce)-alcanolamina e (C4 -CsVcicloalcanolamina.

As modalidades ilustrativas do derivado de SAE-CD da invenção incluem os derivados da Fórmula II (SAEx-a-CD), em que “x" varia de 1 a 18; da Fórmula III (SAEy-p-CD), em que “y” varia de 1 a 21; ou da Fórmula IV (SAEz-y-CD), em que “z” varia de 1 a 24, tais como: SAEx-a-CD SAEy-p-CD SAEz-y-CD Nome SEEx-a-CD SEEy-p-CD SEEz-y-CD Éter sulfoetílico CD

SPEx-a-CD SPEy-p-CD SPEz-y-CD Éter sulfopropílico CD

SBEx-a-CD SBEy-p-CD SBEz-y-CD Éter sulfobutílico CD

SPtEx-a-CD SPtEy-p-CD SPtEz-y-CD Éter sulfopentílico CD

SHEx-a-CD SHEy-p-CD SHEz-y-CD Éter sulfoexílico CD “SAE” representa um substituinte de éter sulfoalquílico ligado a uma ciclodextrina. Os valores Y, “y” e “z” representam o grau médio de substituição, conforme definido aqui, em termos do número de grupos éter sulfoalquílico por molécula de CD. A SAE-CD usada é descrita nas Patentes US. N- 5.376.645 e N-5.134.127 para Stella e outros, cujas divulgações inteiras são, pelo presente, incorporadas por referência. A Patente U.S. N- 3.426.011 para Parmeter e outros descreve derivados de ciclodextrina aniônicos tendo substituintes de éter sulfoaíquílico. Lammers e outros (Rec/. Trai/. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Síaerke (1971), 23(5), 167-171) e Qu e outros (J. Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221) descrevem ciclodextrinas derivadas com éter sulfoalquílico. A Patente U.S. N- 6.153.746 para Shah e outros descreve um processo para a preparação de derivados de éter sulfoalquílico ciclodextrina. Uma SAE-CD pode ser feita de acordo com as divulgações de Stella e outros, Parmerter e outros, Lammers e outros ou Qu e outros, e se processada para remover a porção principal (>50%) da ciclodextrina de origem não-derivada, usada de acordo com a presente invenção. A SAE-CD pode conter de 0% a menos do que 50% em peso de ciclodextrina de origem não-derivada.

Os termos “alquileno” e “alquila”, como usados aqui (por exemplo, no grupo -0-(C2 - C6 alquileno)S03_ ou nas alquilaminas), incluem os grupos alquileno divalentes e os grupos alquila monovalentes lineares, cíclicos, e ramificados, saturados e insaturados (isto é, contendo uma ligação dupla), respectivamente. O termo “alcanol” neste texto também inclui ambos os componentes de alquila lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insaturados, dos grupos alcanol, em que os grupos hidroxila podem estar situados em qualquer posição sobre a porção alquila. O termo “cicloalcanol” inclui os álcoois cíclicos não-substituídos ou substituídos (por exemplo, por metila ou etila).

Uma modalidade da presente invenção proporciona composições contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina, tendo a estrutura especificada na fórmula (I), onde a composição globalmente contém em média pelo menos 1 e até 3n + 6 porções de ácido alquilsulfônico por molécula de ciclodextrina. A presente invenção também proporciona composições contendo um tipo único de derivado de ciclodextrina, ou pelo menos 50% de um tipo único de derivado de ciclodextrina. A invenção também inclui as formulações contendo derivados de ciclodextrina tendo um grau de substituição estreito ou amplo e alto ou baixo. Estas combinações podem ser otimizadas, conforme necessário, para proporcionar ciclodextrínas tendo propriedades particulares. A presente invenção também proporciona composições contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina, onde dois ou mais tipos diferentes de derivados de ciclodextrina estão incluídos na composição. Por tipos diferentes pretendem-se as ciclodextrínas derivadas com diferentes tipos de grupos funcionais, por exemplo, hídroxialquila e sulfoalquila, e não à natureza heterogênea das ciclodextrínas derivadas devido aos seus graus variados de substituição. Cada tipo diferente independente pode conter um ou mais grupos funcionais, por exemplo, a SBE-CD, onde o anel de ciclodextrina tem somente grupos funcionais sulfobutila, e a hidroxipropil-etil-β-CD, onde o anel de ciclodextrina tem tanto grupos funcionais de hidroxipropila quanto grupos funcionais de etila. A quantidade de cada tipo de derivado de ciclodextrina presente pode ser variada conforme desejado para proporcionar uma mistura tendo as propriedades desejadas.

Os derivados de SAE-CD ilustrativos incluem a SBE4-p-CD, a SBE7-P-CD, a SBE11-|3-CD, a SBE3.4-y-CD, a SBE4.2-y-CD, a SBE4.9-y-CD, a SBE5.2-y-CD, a SBE6.1-y-CD, a SBE7.5-y-CD, a SBE7.8-y-CD e a SBE5-y-CD, que correspondem aos derivados de SAE-CD da fórmula I, onde n = 5, 5, 5, e 6; m é 4; e existem, em média, 4, 7,11 e 5 substítuintes de éter sulfoalquílico presentes, respectivamente. Estes derivados de SAE-CD aumentam a solubilídade dos agentes ativos insatisfatoriamente solúveis em água até graus variados.

Visto que a SAE-CD é uma ciclodextrina polianiônica, ela pode ser proporcionada em diferentes formas de sais. Os contra-íons adequados incluem os átomos ou as moléculas orgânicos catiônicos e os átomos ou as moléculas inorgânicos catiônicos. A SAE-CD pode incluir um único tipo de contra-íon ou uma mistura de diferentes contra-íons. As propriedades da SAE-CD podem ser modificadas alterando-se a identidade do contra-íon presente. Por exemplo, uma primeira forma de sal da SAE-CD pode ter uma capacidade estabilizante e/ou solubilizante de corticosteróide maior do que uma segunda forma de sal de SAE-CD diferente. Igualmente, uma SAE-CD tendo um primeiro grau de substituição pode ter uma capacidade estabilizante e/ou solubilizante de corticosteróide maior do que uma segunda SAE-CD tendo um grau diferente de substituição. A solubilização aumentada de um corticosteróide por uma SAE-CD contra uma outra é demonstrada pelos dados nas tabelas que seguem, que representam a solubilídade molar para o propionato de fluticasona com diferentes SAE-CDs em concentrações em torno de 0,03 a 0,12M, de modo tal que a capacidade solubilizante seguisse aproximadamente esta ordem de classificação sobre esta faixa de concentrações de SAE-CD: SBE5.2-y-CD > SPE5.4-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE9.7-Y-CD » SBE7-ot-CD > SBE6.7f-CD > SPE7-P-CD. Para o furoato de mometasona, a capacidade solubilizante seguiu aproximadamente esta ordem de classificação sobre esta faixa de concentração de SAE-CD: SBE9.7-y-CD > SBE6.1-yCD > SBE5.2-y-CD » SPE5.4-y-CD > SBE7-a-CD > SBE6.7-p-CD > SPE7-p-CD. Foram também observadas diferenças para a ligação da budesonida e da triancinolona com modalidades específicas de SAE-CD. De acordo com esta invenção, a SAE-y-CD liga um corticosteróide melhor do que uma SAE-p-CD. Também, a SAE-p-CD liga uma budesonida melhor do que uma SAE-a-CD. O dado é resumido nas FIGS. 13-14.

Os inventores também descobriram que a SAE-y-CD é particularmente adequada para uso na formação de complexo de corticosteróides esterificados e não-esterificados, em comparação com a formação de complexo dos mesmos corticosteróides com a SAE-p-CD ou a SAE-a-CD. A tabela acima também resume os dados da solubilidade em fases representados na FIG. 15 para a fluticasona e o propionato de fluticasona com espécies diferentes de SAE-y-CD tendo um grau de substituição na faixa de 5-10.

Os presentes inventores também descobriram que a SAE-y-CD é também muito mais efetiva na ligação com um regioisômero particular de corticosteróides esterificados do que é a SAE-p-CD ou a SAE-a-CD. O procedimento exposto no Exemplo 18 detalha a avaliação comparativa da ligação da SAE-y-CD e da SAE-p-CD com uma série de derivados de corticosteróides estruturalmente relacionados. A tabela abaixo resume os resultados de um estudo comparando a ligação da SBEx-y-CD, onde x representa o grau de substituição médio, dos derivados e do derivado de SBE-p-CD com as diferentes formas de beclometasona. 0 estudo de sobrevivência mostra que, na presença de SBE(3.4) y-CD (0,04 M), todas as formas de beclometasona estavam em, ou próximas de, suas mais altas solubilidades. O B17P, o metabólito ativo do BDP, tem a mais alta solubilidade das formas de beclometasona esterificadas em quaisquer das CDs derivadas. Os resultados indicam que a SBE-y-CD forma complexo com o dipropionato de beclometasona melhor do que o Captisol ou a γ-CD sozinha. Dos derivados de SAE-CD avaliados, o grau ótimo de substituição da SBE γ-CD, que proporciona o maior aumento na solubilidade do BDP, é DS = 3,4, e a solubilidade diminui quase linearmente à medida que o grau de substituição aumenta. Isto é verdadeiro para os tempos de equilíbrio tanto de 24 h quanto de 5 dias. Assim, em termos de solubilidade do BDP com a SAE-CD: SBE(3.4)y-CD > SBE(5.2)y-CD > SBE(6.1)y-CD > SBE (7.5)y-CD > γ-CD > Captisol (SBE7-p-CD). O dado é resumido na FIG. 16. Portanto, os presentes inventores descobriram que os derivados de ciclodextrina SAE-y-CD são inesperadamente melhores na solubilização de corticosteróides do que são os derivados de SAE-p-CD. Além disso, as formulações baseadas em SAE-y-CD são adequadas para uso em formulações inaláveis, contrário à divulgação de Worth e outros (acima mencionado), que sugere que os derivados de SAE-CD não são.

Por “na forma de complexo” pretende-se “sendo parte de um complexo de clatrato ou de inclusão com”, isto é, um agente terapêutico na forma de complexo é parte de um complexo de clatrato ou de inclusão com um derivado de ciclodextrina. Por “porção principal” pretende-se pelo menos cerca de 50% em peso. Assim, uma formulação de acordo com a presente invenção pode conter um agente ativo do qual mais do que cerca de 50%, em peso, formam complexo com uma ciclodextrina. A porcentagem real de agente ativo que está na forma de complexo variará de acordo com a constante de equilíbrio de formação de complexo que caracteriza a formação de complexo de uma ciclodextrina específica com um agente ativo específico. A invenção também inclui as modalidades onde o agente ativo não forma complexo com a ciclodextrina ou onde uma porção secundária do agente ativo forma complexo com a ciclodextrina derivada. Deve-se observar que uma SAE-CD, ou qualquer outra ciclodextrina derivada aniônica, pode formar uma ou mais ligações iônicas com um composto positivamente carregado. Esta associação iônica pode ocorrer independente de se o composto positivamente carregado forma complexo com a ciclodextrina por inclusão na cavidade ou por formação de uma ponte de sal. A ligação de um fármaco à ciclodextrina derivada pode ser aperfeiçoada por inclusão de um ácido ou uma base juntamente com o fármaco e a ciclodextrina. Por exemplo, a ligação de um fármaco básico com a ciclodextrina podería ser aperfeiçoada por inclusão de um ácido juntamente com o fármaco básico e a ciclodextrina. Igualmente, a ligação de um fármaco acídico com a ciclodextrina podería ser aperfeiçoada por inclusão de uma base (material alcalino) juntamente com o fármaco acídico e a ciclodextrina. A ligação de um fármaco neutro podería ser aperfeiçoada por inclusão de um composto básico, acídico ou outro composto neutro juntamente com o fármaco neutro e a ciclodextrina. Os compostos acídicos adequados incluem os ácidos inorgânicos e orgânicos. Os exemplos de ácidos inorgânicos são os ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico e bromídrico. Os outros ácidos adequados incluem o ácido sulfúrico, o ácido sulfônico, o ácido sulfênico, e o ácido fosfórico. Os exemplos de ácidos orgânicos são os ácidos carboxílicos alifáticos, tais como o ácido acético, o ácido ascórbico, o ácido carbônico, o ácido cítrico, o ácido butírico, o ácido fumárico, o ácido glutárico, o ácido glicólico, o ácido α-cetoglutárico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido mevalônico, o ácido maléico, o ácido malônico, o ácido oxálico, o ácido pimélico, o ácido propiônico, o ácido succínico, o ácido tartárico, ou o ácido tartrônico. Os ácidos carboxílicos alifáticos contendo um ou mais substituintes oxigenados na cadeia alifática são também úteis. Uma combinação de ácidos pode ser usada.

Os compostos básicos adequados incluem as bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas adequadas incluem a amônia, o óxido de metal e o hidróxido de metal. As bases orgânicas adequadas incluem a amina primária, a amina secundária, a amina terciária, o imidazol, o triazol, o tetrazol, o pirazol, o indol, a dietanolamina, a trietanolamina, a dietilamina, a metilamina, a trometamina (TRIS), a amina aromática, a amina insaturada, o tiol primário, e o tiol secundário. Uma combinação de bases pode ser usada.

Uma ciclodextrina derivada aniônica pode formar complexo ou, de outro modo, ligar-se com um agente ionizável com ácido. Como usado aqui, o termo agente ionizável com ácido é considerado significar qualquer composto que se torna, ou é, ionizado na presença de um ácido. Um agente ionizável com ácido compreende pelo menos um grupo funcional ionizável com ácido que se torne ionizado quando exposto ao ácido ou quando colocado em um meio acídico. Os grupos funcionais ionizáveis com ácidos ilustrativos incluem uma amina primária, amina secundária, amina terciária, amina quaternária, amina aromática, amina insaturada, tiol primário, tiol secundário, sulfônio, hidroxila, enol e outros conhecidos para aqueles de habilidade comum nas técnicas químicas. O grau até o qual um agente ionizável com ácido é ligado por ligação iônica não-covalente contra a formação de complexo de inclusão pode ser determinado de modo espectrofotométrico, usando métodos tais como a RMI\I1H, a RMN13C, o dicroísmo circular, por exemplo, e por análise dos dados da solubilidade em fases para o agente ionizável com ácido e a ciclodextrina derivada aniônica. O técnico de habilidade comum na técnica será capaz de usar estes métodos convencionais para aproximar a quantidade de cada tipo de ligação que está ocorrendo em solução, para determinar ser a ligação entre as espécies está ou não ocorrendo predominantemente por ligação iônica não-covalente ou formação de complexo de inclusão. Um agente ionizável com ácido que se liga à ciclodextrina derivada por ambos os meios geralmente exibirá uma curva bifásica de solubilidade em fases. Sob condições onde a ligação iônica não-covalente predominar sobre a formação de complexo de inclusão, a quantidade de formação de complexo de inclusão, medida por RMN ou dicroísmo circular, será reduzida, embora o dado de solubilidade em fases indique ligação significativa entre as espécies sob estas condições; além disso, a solubilidade intrínseca do agente ionizável com ácido, como determinada a partir do dado de solubilidade em fases, geralmente será maior do que o esperado sob estas con- dições.

Conforme usado aqui, o termo ligação iônica não-covalente refere-se a uma ligação formada entre uma espécie aniônica e uma espécie catiônica. A ligação é não-covalente de modo tal que as duas espécies juntas formem um sal ou par de íons. Uma ciclodextrina derivada aniônica proporciona a espécie aniônica do par de íons e o agente ionizável com ácido proporciona a espécie catiônica do par de íons. Visto que uma ciclodextrina derivada aniônica é multivalente, uma SAE-CD pode formar um par de íons com um ou mais agentes ionizáveis com ácidos.

As ciclodextrinas de origem têm solubilidade em água limitada comparadas à SAE-CD e à HPCD. A α-CD não-derivada tem uma solubilidade em água de cerca de 14,5% p/v na saturação. A β-CD não-derivada tem uma solubilidade em água de cerca de 1,85% p/v na saturação. A γ-CD não-derivada tem uma solubilidade em água de cerca de 23,2% p/v na saturação. A dimetil-beta-ciclodextrina (DMCD) forma uma solução aquosa a 43% p/p na saturação. A SAE-CD pode ser combinada com uma ou mais outras ciclodextrinas ou derivados de ciclodextrina na solução inalável, para solubilizar o corticosteróíde.

Os outros derivados de ciclodextrina solúveis em água que podem ser usados de acordo com a invenção incluem os éteres hidroxie-tílicos, hidroxipropílicos (incluindo o 2- e o 3-hidroxipropílico) e diidroxi-propílicos, os seus éteres mistos correspondentes e os éteres mistos adicionais com grupos metila ou etila, tais como os éteres metilidroxietílicos, etil-hidroxietílicos e etil-hidroxipropílicos de alfa-, beta- e gama-ciclodextrina; e os derivados de maltosila, glicosila e maltotriosila de alfa, beta- e gam-ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos de açúcares, por exemplo, glicosila ou diglicosila, maltosila ou dimaltosila, bem como as suas diversas misturas, por exemplo, uma mistura de derivados de maltosila e dimaltosila. Os derivados de ciclodextrina específicos, para uso aqui, incluem a hidroxipropil-beta- ciclodextrina, a hidroxietil-beta-ciclodextrina, a hidro-xipropil-gama-ciciodextrina, a hidroxietil-gama-ciclodextrina, a diidroxipropil-beta-ciclodextrina, a glicosil-alfa-ciclodextrina, a glicosil-beta-ciclodextrina, a diglicosil-beta-ciclodextrina, a maltosil-alfa-ciclodextrina, a maltosil-beta-ci-clodextrina, a maltosil-gama-ciclodextrina, a maltotriosil-beta-ciolodextrina, a maltotriosil-gama-ciclodextrina e a dimaltosil-beta-ciclodextrina, e as suas misturas, tais como a maitosil-beta-ciclodextrina/dimaltosil-beta-ciclodextrina, bem como a metil-beta-ciclodextrina. Os procedimentos para preparar tais derivados de ciclodextrina são bastante conhecidos, por exemplo, da Patente dos Estados Unidos de Bodor N3 5.024.988, datada de 18 de junho de 1991, e das referências citadas na mesma. As outras ciclodextrinas adequadas para uso na presente invenção incluem os derivados de tioéter carboxialquílico, tais como o ORG 26054 e o ORG 25969 preparados pela ORGANON (AKZO-NOBEL), os derivados de éter hidroxibutenílico preparados pela EASTMAN, os derivados de éter sulfoalquil-hidroxialquílico, os derivados de éter sulfoalquil-alquílico, e outros derivados, como descritos nas Publicações de Pedidos de Patentes Pré-Deferidas US N- 2002/0128468, N-2004/0106575, N° 2004/0109888, e N- 2004/0063663, ou nas Patentes U.S. N3 6.610.671, Ne 6.479.467, N3 6.660.804, ou H- 6.509.323. A ΗΡ-β-CD pode ser obtida da Research Diagnostícs Inc. (Flander, NJ). A ΗΡ-β-CD está disponível com diferentes graus de substituição. Os produtos ilustrativos incluem o ENCAPSIN® (grau de substituição ~4; HP4-P-CC) e o MOLECUSOL® (grau de substituição ~8; HP8-p-CD); entretanto, as modalidades que incluem outros graus de substituição também estão disponíveis. Visto que a HPCD é não-iônica, ela não está disponível na forma de sal. A dimetil ciclodextrina está disponível da FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou da Wacker (lowa). As outras ciclodextrinas derivadas, adequadas na invenção, incluem as ciclodextrinas derivadas solúveis em água. As ciclodextrinas derivadas solúveis em água ilustrativas incluem os derivados carboxilados; os derivados sulfatados; os derivados alquilados; os derivados hidroxíalquilados; os derivados metilados; e as carbóxi-p-ciclodextrinas, por exemplo, a succinil-p-ciclodextrina (SCD), e a 6A-amino-6A-desóxi-N-(3-car-boxipropÍl)-p-ciclodextrina. Todos estes materiais podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica anterior. As ciclodextrinas derivadas adequadas são descritas em Modified Cvclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistrv (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, UK, 1999) e New Trends in Cvclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Santé, Paris, França, 1991).

As soluções em % p/p de éter sulfobutílico β-ciclodextrina (CAPTISOL, CyDex Inc., grau de substituição = 6,6), 2-hidroxipropil-p-ciclo-dextrina (ΗΡ-β-CD, CERESTAR, grau de substituição = 5,5), β-ciclodextrina succinilada (S-CD, Cyclolab), e 2,6-di-o-metil-p-ciclodextrina (DM-CD, Fluka) foram preparadas no seu pH nativo ou tamponadas, conforme necessitado. Os derivados de éter sulfoalquílico y-CD e éter sulfoalquílico α-CD foram obtidos da CyDex, Inc. (Lenexa, KS) e da Universidade de Kansas (Lawrence, KS). A quantidade de ciclodextrina derivada requerida para proporcionar o efeito desejado variará de acordo com os materiais que compreendem a formulação.

As diferentes ciclodextrinas são capazes de solubilizar um corticosteróide até graus diferentes. A FIG. 3 representa uma curva de solubilidade em fases molar para a budesonida com a ΗΡ-β-CD, a 5ΒΕ7-β-CD, e a γ-CD em comparação com a água. Os inventores verificaram que a SAE-CD é superior às outras ciclodextrinas e aos derivados de ciclodextrina na solubilização da budesonida. Em uma base molar, a SBE-p-CD é um melhor solubilizador de budesonida do que a ΗΡ-β-CD. Além disso, a capacidade solubilizante entre os derivados de SAE-CD seguiu aproximadamente esta ordem de classificação para a budesonida, sobre uma faixa de concentrações de SAE-CD de 0,04 a 0,1 M: SBE5.2rCD ~ SPE5.4-y-CD > SBE6.1-y-CD > SBE7-a-CD > SBE9.7-y-CD ~ SBE6.7-p-CD > SPE7-p-CD. Por exemplo, uma concentração de 0,1 M de SBE7-p-CDC foi capaz de solubilizar uma quantidade maior de budesonida do que a γ-CD ou a ΗΡ-β-CD. Além disso, as formulações nebulizáveis contendo SAE-CD proporcionam uma taxa de saída maior para o corticosteróide por nebulização, comparadas à y-CD ou à ΗΡ-β-CD administrada sob condições de outro modo similares.

Foi inesperadamente descoberto que a nebulização das soluções de Captisol proporciona diversas vantagens em relação às outras ciclodextrinas. As gotículas que saem do nebulizador são de um tamanho mais vantajoso e as soluções de Captisol são nebulizadas mais rápido do que soluções similares de outras Ciclodextrinas. A tabela abaixo mostra que o tamanho de partícula médio (Dv50) das soluções de Captisol é menor do que aquele da ΗΡ-β-CD ou da γ-CD. De modo mais importante, conforme visto na tabela abaixo, o Dv90 mostra que as outras ciclodextrinas tinham um número significativo de gotículas muito grandes. O dado (tamanho de partícula de Malvern) foi obtido para cada formulação como emitida de um nebulizador PARI LC PLUS equipado com um compressor a ar PARI PRONEB ULTRA. O tamanho da gotícula menor é preferido para uma composição inalável, visto que permite uma distribuição mais profunda dos agentes ativos, tais como um corticosteróide, no pulmão.

Esta vantagem é adicionalmente mostrada na taxa de saída destas soluções. A tabela abaixo mostra que o Captisol é emitido do nebulizador mais rápido, e também até um maior grau, do que as outras ciclodextrinas, assim a taxa de saída do nebulizador é maior quando o Captisol é nebulizado. A nebulização é interrompida quando o som altera-se (tempo até a crepitação) ou as partículas visíveis não mais são produzidas. A vantagem do Captisol foi adicionalmente demonstrada preparando-se soluções contendo budesonida dissolvida em diversas ciclodex-trinas e comparando-se o seu desempenho na nebulização com o desempenho do PULMICORT® RESPULES® comercial, uma formulação de dose unitária à base de suspensão, comercialmente disponível. A suspensão obtida a partir de diversas ampolas de doses unitárias de PULMICORT® foi reunida para formar uma formulação de dose unitária à base de suspensão de múltiplos usos, e o pó de SAE-CD (especificamente, o CAPTISOL), ΗΡ-β-ou γ-ciclodextrina foi adicionado para obter uma concentração de solução de budesonida de 0,25 mg/ml. Estas soluções contendo budesonida continham 5% p/v de Captisol (P5C), 1% p/v de gama-CD (P1yCD) e 5% p/v de hi-droxipropil-beta-ciclodextrina (PõHPpCD). Cada uma foi preparada pelo menos 30 minutos antes de todo o teste. Todas as três formulações eram soluções incolores, claras. (Observação: uma solução a 250 mg/mL de budesonida não pode ser obtida em uma solução a 5% p/v de y-ciclodex-trina, visto que exibe o comportamento de soiubilidade do tipo “B”) Uma alíquota de 2 ml da suspensão ou da solução foi colocada na mesma configuração de nebulizador Pari LC Plus e a quantidade de budesonida nas gotículas emitidas foi determinada coletando-as em um filtro e medindo a budesonida usando HPLC. Conforme mostrado na tabela abaixo, a taxa de saída total (pg de budesonida coletada/tempo até a crepitação) para cada suspensão ou solução. A taxa de saída é a mais alta para a solução de Captisol, indicando que uma quantidade equivalente de fármaco pode ser distribuída em um período de tempo mais curto. Sob as condições usadas, a β-CD é incapaz de solubilizar uma quantidade equivalente de corticosteróide, devido à soiubilidade limitada da β-CD em água. A presente invenção pode ser usada com outras formulações aquosas à base de suspensão, formulações estas que podem ser adaptadas para a distribuição nasal ou a distribuição pulmonar. As formulações aquosas à base de suspensão ilustrativas incluem a formulação de UDB (Sheffield Pharmaceuticals, Inc.), o VANCENASE® AQ (suspensão aquosa de dipropionato de beclometasona; Schering Corporation, Kenilworth, NJ), o ATOMASE® (suspensão aquosa de dipropionato de beclometasona; Douglas Pharmaceuticals Ltd., Aukland, Austrália), o BECONASE® (suspensão aquosa de dipropionato de beclometasona; Glaxo Wellcome), o NASACORT AQ® (spray nasal de triancinolona acetonida, Aventis Pharmaceuticals), o TRI-NASAL® (suspensão aquosa de triancinolona acetonida; Muro Pharma-caceuticals Inc.) e o AEROB1D-M®, (aerossol de inalação de flunisolida, Forest Pharmaceuticals), o NASALIDE® e o NASAREL® (spray nasal de flunisolida, Ivax Corporation), o FLQNASE® (propionato de fluticasona, GlaxoSmithKline), e o NASONEX® (fuorato de mometasona, Schering-Plough Corporation). A formulação de suspensão pode compreender corticosteróide presente na forma particulada, microparticulada, nanoparticulada ou nanocristalina. Desse modo, uma SAE-CD pode ser usada para aperfeiçoar a administração de uma formulação de dose unitária à base de suspensão de corticosteróide. Além disso, a SAE-CD atua melhor do que os outros derivados de ciclodextrina.

De acordo com uma modalidade, são misturadas a SAE-CD (na forma sólida ou líquida) e uma formulação de dose unitária à base de suspensão compreendendo cortícosteróides. A SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para aumentar a quantidade de corticosteróide solubilizado, isto é, diminuir a quantidade de corticosteróide não-solubilizado, na mesma. Antes da administração, o líquido pode ser, de modo opcional, assepticamente filtrado ou terminalmente esterilizado. O líquido é então administrado a um paciente por inalação, usando um nebulizador. Como um resultado, a quantidade de fármaco que o paciente recebe é maior do que o paciente teria recebido caso a formulação de suspensão inalterada tivesse sido administrada.

De acordo com uma outra modalidade, a SAE-CD (na forma líquida, como líquido pronto para uso ou como um concentrado) e uma formulação de dose unitária sólida compreendendo corticosteróide são misturadas para formar uma formulação líquida. A SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solubilizar uma porção substancial do corticosteróide. O líquido é então administrado, via inalação, usando um nebulizador.

De acordo com uma outra modalidade, a SAE-CD (na forma sólida) e uma formulação de dose unitária sólida compreendendo corticosteróide são misturadas para formar uma mistura sólida, à qual é adicionado um veículo líquido aquoso, em uma quantidade suficiente para formar uma formulação nebulizável. A mistura e/ou o aquecimento são opci- onalmente empregados na adição do veículo líquido para formar a formulação. A SAE-CD está presente em uma quantidade suficiente para solubi-lizar uma porção substancial do corticosteróide. A formulação é então administrada via inalação, usando um nebulizador. O tamanho do reservatório varia de um tipo de nebulizador para outro. O volume da formulação líquida pode ser ajustado, conforme necessitado, para proporcionar o volume requerido para o carregamento de um tipo ou marca particular de nebulizador no reservatório. O volume pode ser ajustado adicionando-se veículo líquido adicional ou solução adicional contendo SAE-CD.

Em geral, uma formulação de corticosteróide de dose unitária à base de suspensão, de uso único, contém cerca de 0,125, 0,25, 0,5,1, 2, ou cerca de 0,125 a cerca de 2 mg de corticosteróide suspenso em cerca de 50 μ! a 10 ml de veículo líquido. Alternativamente, o corticosteróide está presente em uma concentração de cerca de 20 mcg a cerca de 30 mg de corticosteróide por ml de suspensão. Como um resultado, cerca de 10 a 500 mg de SAE-CD, ou 10 a 250 mg de SAE-CD, ou 10 a 300 mg de SAE-CD, estando na forma sólida ou dissolvida em um veículo líquido, são adicionados a cada ml de suspensão para dissolver uma porção substancial do corticosteróide e formar uma formulação líquida de dose unitária nebulizável, que é então administrada a um paciente.

Em geral, uma formulação de corticosteróide de dose unitária à base de suspensão, de múltiplos usos, contém aproximadamente 0,125 a 2 mg de corticosteróide suspenso em 1 a 100 ml de veículo líquido. Formulação de múltiplos usos de fato contém duas ou mais doses unitárias de corticosteróide. As alíquotas de doses unitárias individuais são tiradas de uma formulação de dose unitária de múltiplos usos, e a doses unitárias individuais são tipicamente administradas uma por vez a um paciente. Como um resultado, cerca de 10 a 500 mg de SAE-CD, estando na forma sólida ou dissolvida em um veículo líquido, são adicionados a cada ml da suspensão para dissolver uma porção substancial do corticosteróide e formar uma formulação líquida de dose unitária de múltiplos usos, que é então admi- nistrada a um paciente nas alíquotas de doses unitárias individuais.

Um aspecto-chave da invenção é que uma formulação de dose unitária à base de suspensão é convertida em uma formulação de dose unitária líquida antes da administração pulmonar, via inalação (de uma névoa nebulizada), a um paciente. A conversão pode ocorrer no mesmo recipiente no qual a suspensão é proporcionada, em um recipiente diferente, ou no reservatório de um nebulizador. Para formar uma formulação líquida, deve ser dissolvida uma porção substancial do corticosteróide. Como usada na referência à quantidade de corticosteróide dissolvido, uma “porção substancial” é pelo menos 20% em peso, pelo menos 30% em peso, pelo menos 40% em peso, ou pelo menos 20% em peso e menos do que 50% em peso do corticosteróide. Como usada na referência à quantidade de corticosteróide dissolvido, uma “porção principal” é pelo menos 50% em peso do corticosteróide.

Sabe-se bem que os farmacêuticos que trabalham na combinação de medicamentos podem preparar e, de fato, preparam uma formulação de dose unitária à base de suspensão compreendendo corticosteróide. Tais farmacêuticos agora serão capazes de preparar uma formulação de dose unitária líquida, de uso único ou de múltiplos usos, empregando um método descrito aqui. Alternativamente, um paciente que sofre tratamento de corticosteróide pode transformar a formulação à base de suspensão em uma formulação líquida da invenção empregando um método descrito aqui. Em vez de preparar a formulação líquida a partir da suspensão na farmácia, pode ser preparado um kit contendo a formulação de suspensão e a SAE-CD. A concentração de SAE-CD em solução pode ser expressa em uma base de peso para peso ou peso para volume; entretanto, estas duas unidades são conversíveis entre si. Quando um peso conhecido de ciclo-dextrína for dissolvido em um peso conhecido de água, a % p/p de concentração de ciclodextrina é determinada dividindo-se o peso da ciclodextrina, em gramas, pelo peso total (peso de ciclodextrina + água), em unidades iguais, e multiplicando-se por 100. Quando um peso conhecido de ciclodextrina for dissolvido até um volume total conhecido, a % p/v de concen- tração de ciclodextrina é determinada dividindo-se o peso da ciclodextrina, em gramas, pelo volume total, em mililitros, e multiplicando-se por 100. A correlação entre as duas porcentagens de concentração de ciclodextrina foi determinada experimentalmente preparando-se diversas soluções de ciclodextrina, em % p/p, e medindo-se a densidade de cada uma com um picnômetro a 25°C. A densidade (g/mL) de cada solução de CAPTISOL, em % p/p, é apresentada na tabela abaixo. A relação linear resultante prontamente capacita a conversão das concentrações de CAPTISOL, expressas em % p/p, naquela de % p/v pela seguinte equação: % p/v = [(% p/p * inclinação) + intercepção y] * % p/p onde os valores de inclinação e intercepção são determinados a partir de uma regressão linear dos dados de densidade na tabela. Por exemplo, por utilização da equação acima mencionada, uma solução de CAPTISOL a 40% p/p seria equivalente a uma solução de CAPTISOL a -48,3% p/v. O desempenho de uma solução inalável da invenção em um nebulizador pode depender da viscosidade da solução em seu reservatório, a solução de nebulização. A viscosidade de uma solução aquosa de SBE7-β-CD altera-se em relação à concentração aproximadamente conforme indicado na tabela acima mencionada. A viscosidade da composição inalável pode ter um impacto sobre a porcentagem de composição de nebulização emitida de um nebulizador, a taxa de saída de corticosteróide nebulizado e a distribuição do tamanho da gotícula. A quantidade de composição inalável de nebulização residual, deixada no reservatório do nebulizador, pode ser maior para as soluções contendo SAE-CD do que para uma suspensão contendo budesonida. Por exemplo, a figura 4 representa um gráfico da porcentagem estimada de composição de nebulização emitida a partir de três nebulizadores diferentes (PARI LC PLUS, HUDSON UPDRAFT II NEB-U-M1ST, e MYSTIQUE) para cada uma de quatro composições de nebulização diferentes (suspensão de PULMICORT RESPULES, solução a 5% p/p de SBE7-p-CD, solução a 10% p/p de SBE7-p-CD e solução a 20% p/p de SBE7-(3-CD). A suspensão de PULMICORT RESPULES foi usada como o controle. Os nebulizadores PARI LC PLUS, MYSTIQUE e HUDSON foram usados para a comparação. O nebulizador MYSTIQUE não foi capaz de nebulizar eficientemente a suspensão e a solução concentrada de SAE-CD (20% p/p), desse modo elas não foram avaliadas com este nebulizador. Os resultados sugerem que, sob as condições testadas, a nebulização da suspensão de PULMICORT RESPULES resulta em uma porcentagem maior de composição nebulizada, significando que, com a suspensão, menos composição de nebulização é deixada no reservatório do nebulizador no término da nebulização, em comparação com a solução. Em alguns casos, a nebulização da suspensão resultou na maior porcentagem em peso de composição total emitida por um nebulizador. Em outras palavras, sob condições de nebulização similares, os nebulizadores PARI LC PLUS e HUDSON reduziram mais eficientemente o volume de suspensão de nebulização do que de solução de nebulização; entretanto, isto não correspondeu com a quantidade total de fármaco emitido pelo nebulizador.

Foi comparada a taxa de saída de uma solução de nebulização de SAE-CD contra aquela de uma suspensão, cada uma contendo budesonida. Uma versão modificada do método do Exemplo 10 foi seguida para determinar a taxa de saída. As tabelas abaixo resumem os dados observados.

Dados obtidos usando um nebulizador ultra-sônico MYSTIQUE.

Todas as formulações acima contêm aproximadamente 250 pg/mL de budesonida. As amostras identificadas como “P5C” contêm 50 mg/mL (ou cerca de 5%) de SBE7-p-CD. A tabela abaixo mostra a taxa de saída do nebulizador para as soluções contendo diversos níveis de SAE-CD.__________________________ Surpreendentemente, a nebulização da solução contendo SAE-CD proporcionou uma taxa de saída de budesonida mais elevada do que a nebulização da suspensão de PULMICORT RESPULES, embora o nebulizador emitisse uma quantidade total maior da suspensão. Sem se estar mantido ligado a um mecanismo particular, acredita-se que o nebulizador preferencíalmente nebuliza a água da suspensão em vez das partículas da suspensão, desse modo causando um aumento na concentração molar de budesonida na suspensão, no reservatório. As concentrações mais elevadas de SAE-CD, acima de 25% p/v, resultaram em tempos de nebulização ligeiramente mais longos e em taxas de saídas menores, visto que a viscosidade excedeu um limite superior aproximado.

Com base nos dados acima, uma concentração de 21,5+5% p/p de SBE7-P-CD foi identificada como o nível aceitável superior aproximado para o nebulizador testado, “aceitável” sendo definido como a concentração mais alta de SBE7-fj-CD que pode ser usada sem desenvolver uma visco- sidade excessiva, o que pode afetar adversamente o tempo de nebulização e a taxa de saída. O limite superior prático para a concentração de SAE-CD variará entre os formatos de nebulizadores. A concentração aceitável mais alta de SAE-CD em uma formulação líquida, para uso em um nebulizador, pode variar de acordo com o DS do derivado, o comprimento da cadeia de alquila do grupo funcional sulfoalquila, e/ou o tamanho do anel de CD da SAE-CD.

Para a administração ao trato respiratório, particularmente os pulmões, um nebulizador é usado para produzir gotículas apropriadamente dimensionadas. Tipicamente, o tamanho de partícula da gotícula produzida por um nebulizador, para a inalação, está na faixa entre cerca de 0,5 a cerca de 5 micra. Se for desejado que as gotículas atinjam as regiões inferiores do trato respiratório, isto é, os alvéolos e os brônquios terminais, a faixa preferida de tamanhos de partículas é entre cerca de 0,5 e cerca de 2,5 micra. Se for desejado que as gotículas atinjam o trato respiratório superior, a faixa preferida de tamanhos de partículas é entre 2,5 micra e 5 micra.

Conforme observado acima, a viscosidade da composição de nebulização pode impactar o tamanho das gotículas e a distribuição do tamanho das gotículas. Por exemplo, as presentes formulações tendem a formar gotículas maiores, em termos de Dv50, nas concentrações mais baixas e, desse modo, viscosidade mais baixa, da SAE-CD na ausência de budesonida. As FIGS. 5a-5b representam os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização das composições inaláveis com um nebulizador PARI LC PLUS. Para cada uma das figuras, foi usado um dispositivo de varredura de luz a laser MALVERN (Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd. Malvern, Worcs, U.K.) para medir o MMAD. A FIG. 5a representa os resultados obtidos usando soluções de y-CD de concentrações variadas (5% p/v, 10% p/v e 20% p/v) na ausência de budesonida. Os resultados indicam que a γ-CD por sua própria conta não se comportaria de maneira aceitável em um nebulizador, visto que quase toda a massa da solução é de uma faixa de tamanho de gotícula inaceitável. Mesmo com o reciclo extenso e a seleção do tamanho da gotícula por um nebulizador, uma solução de nebulização à base de y-CD contendo corticosteróide requeriria um período de dosagem extremamente longo, devido à baixa porcentagem de massa que é da faixa de tamanho de gotícula apropriada, especialmente visto que a γ-CD não é um solubilizador efetivo de budesonida nas concentrações testadas.

Em comparação, a FIG. 5b representa os resultados obtidos usando o mesmo nebulizador com a suspensão de PULMICORT RESPULES ou uma solução de PULMICORT RESPULES modificada contendo a SAE-CD em concentrações diferentes (5% p/v, 10% p/v e 20% p/v). Com cada uma destas amostras, uma porção significativa da massa nebulizada é de uma faixa de tamanho respirável. Além disso, as soluções contendo SAE-CD aparentemente formam gotículas que são comparáveis, no tamanho, àquelas da suspensão nebulizada. A figura 6 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de composições inaláveis com um nebulizador HUDSON UPDRAFT II NEBUMIST, carregado com suspensão de PULMICORT RESPULES ou uma solução contendo SAE-CD em concentrações diferentes (5% p/v, 10% p/v e 20% p/v). Comparado ao nebulizador PARI LC PLUS, o NEB-U-MIST forma uma distribuição de tamanho de partícula ligeiramente maior, uma porção significativa da massa nebulizada ainda está na faixa de tamanhos apropriada. Desse modo, a solução de nebulização preparada a partir da suspensão e contendo SAE-CD é adequada para uso em uma variedade de diferentes nebulizadores de jatos acionados por ar. O inserto do pacote para a suspensão de PULMICORT RESPULES específica que a suspensão não deve ser nebulizada com um nebulizador ultra-sônico. A figura 7 representa os dados dos tamanhos das gotículas para a nebulização de composições inaláveis com um nebulizador ultra-sônico MYSTIQUE. As composições incluem três soluções diferentes contendo SAE-CD. Diferente da suspensão, a solução contendo SAE-CD pode ser nebulizada com um nebulizador ultra-sônico. Assim, a invenção proporciona um método de aperfeiçoar a distribuição pulmonar de corticosteróide em uma formulação de dose unitária à base de suspensão a partir de um nebulizador ultra-sônico, o método compreendendo a etapa de incluir a SAE-CD na formulação em uma quantidade suficiente para diminuir a quantidade de corticosteróide não-dissolvido na formulação de dose unitária à base de suspensão. O desempenho das composições de nebulização através de uma faixa de nebulizadores é tipicamente comparado comparando-se o Dv50 da distribuição de tamanho da gotícula para as composições respectivas. A figura 8 representa os dados comparativos dos tamanhos das gotículas Dv50 para a nebulização de uma composição inaláve! com os três nebulizadores acima mencionados. Em cada caso, as soluções contendo SAE-CD são adequadas para a administração por nebulização através de uma faixa de concentrações. Além disso, a distribuição do tamanho da gotícula pode ser parcialmente controlada por ajuste da concentração da SAE-CD. A figura 9 é um gráfico representando a relação entre a concentração de SAE-CD contra a taxa de saída de SAE-CD em diversos nebulizadores diferentes com diferentes fontes de ar comprimido requeridas para a configuração específica: os nebulizadores acionados de jato a ar RAINDROP-Rat, RAINDROP-Dog, PARI LC STAR-UNC, PARI LC STAR-Rat PARI LC PLUS e DEVILBISS PULMO AIDE. Os nebulizadores foram usados em uma variedade de configurações, incluindo a parada livre bem como as câmaras de exposição de animais e/ou as máscaras de exposição individuais. Em geral, os dados demonstram que a saída de SAE-CD aumenta com o aumento da concentração de SAE-CD. Dependendo do nebulizador usado, das condições sob as quais o nebulizador é operado e da concentração de SAE-CD em solução, podem ser obtidas taxas de saída máximas diferentes. Por exemplo, a taxa de saída máxima na configuração do Raindrop-Dog é a partir de uma concentração de CAPTISOL de 250 mg/mL.

Embora a nebulização da suspensão de PULMICORT RESPULES com um nebulizador ultra-sônico não seja recomendada, ela pode ser obtida. As figuras 10a-10b representam os dados comparativos dos tamanhos das gotículas para as soluções de nebulização com os nebulizadores PARI LC PLUS e MYSTIQUE da suspensão de PULMICORT RESPULES e uma solução de SAE-CD à base de PULMICORT RESPULES modificada. A suspensão de PULMICORT RESPULES, com e sem 5% p/v de SBE7-p-CD, foi usada como as amostras de teste. O procedimento do Exemplo 12 foi seguido. A FIG. 10a representa os dados de Dv10 e Dv50 para as soluções corridas no nebulizador de jato acionado a ar PARI LC PLUS e a FIG. 10b representa os dados de Dv10 e Dv50 para as soluções corridas no nebulizador ultra-sônico MYSTIQUE. Em cada caso, o dado do tamanho da gotícula para as duas soluções diferentes é comparável. Entretanto, a taxa de saída de budesonida para as duas soluções era significativamente diferente. O uso de SAE-CD em uma composição de nebulização, entretanto, resulta em uma taxa de saída aumentada de budesonida, independente do formato do nebulizador. A invenção, assim, proporciona um método de aumentar a taxa de saída de uma formulação de dose unitária à base de suspensão, contendo corticosteróide, que está sendo distribuída por um nebulizador, o método compreendendo a etapa de incluir a SAE-CD na formulação, em uma quantidade suficiente para aumentar a quantidade de corticosteróide dissolvido na formulação, para formar uma formulação alterada, pelo que a taxa de saída de corticosteróide para a formulação alterada é maior do que a taxa de saída de corticosteróide para a formulação de suspensão.

Os corticosteróides que são úteis na presente invenção geralmente incluem qualquer esteróide produzido pelo córtex supra-renal, incluindo os glicocorticóides e os mineralocorticóides, e os análogos sintéticos e os derivados de corticosteróides de ocorrência natural tendo atividade antiinfla-matória. Os análogos sintéticos adequados incluem os pró-medicamentos, os derivados de ésteres. Os exemplos de corticosteróides que podem ser usados nas composições da invenção incluem a aldosterona, a beclome-tasona, a betametasona, a budesonida, a ciclesonida (Altana Pharma AG), o cloprednol, a cortisona, o cortivazol, a desoxicortona, a desonida, a desoxi-metasona, a dexametasona, a difluorcortolona, a fluclorolona, a flumetasona, a flunisolida, a fluocinolona, a fluocinonida, a fluocortina butila, a fluorcorti- sona, a fluorcortolona, a fluormetolona, a flurandrenolona, a fluticasona, a halcinonida, a hidrocortisona, a icometasona, a meprednisona, a metilpredni-solona, a mometasona, a parametasona, a prednisolona, a prednisona, a rofleponida, o RPR 106541, o tixocortol, a triancinolona, e os seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como o dipropionato de beciometasona (anidro ou monoidrato), o monopropionato de beclometa-sona, o 21-isonicotinato de dexametasona, o propionato de fluticasona, o embutato de icometasona, o 21-pivalato de tixocortol, e a triancinolona acetonida. Particularmente preferidos são os compostos tais como o dipropionato de beciometasona, a budesonida, a flunisolida, o propionato de fluticasona, o furoato de mometasona, e a triancinolona acetonida. Os outros corticosteróides ainda não comercializados, porém que serão comercializados subseqüentes ao depósito deste pedido, são considerados úteis na presente invenção, a não ser que seja de outro modo estabelecido experimentalmente que eles não são adequados. O composto de corticosteróide está presente na composição de corticosteróide diluída, final, projetada para inalação, em uma quantidade de cerca de 1 μ9/ιτιΙ a cerca de 10 mg/ml, cerca de 10 pg/ml a cerca de 1 mg/ml, ou cerca de 20 pg/ml a cerca de 500 pg/ml. Por exemplo, a concentração de fármaco pode ser entre cerca de 30 e 1000 pg/ml para a triancinolona acetonida, e entre cerca de 50 e 2000 pg/ml para a budesonida, dependendo do volume a ser administrado. Seguindo os métodos preferidos da presente invenção, podem ser obtidas concentrações relativamente altas do corticosteróide em uma composição de base aquosa.

Similarmente, o composto de corticosteróide está presente na composição de corticosteróide diluída, finai, projetada para a administração nasal, em uma quantidade de cerca de 50 μg/ml a cerca de 10 mg/ml, cerca de 100 pg/ml a cerca de 2 mg/ml, ou cerca de 300 pg/ml a cerca de 1 mg/ml. Por exemplo, a concentração de fármaco é entre cerca de 250 pg/ml e 1 mg/ml para a triancinolona acetonida, e entre cerca de 400 pg/ml e 1,6 mg/ml para a budesonida, dependendo do volume a ser administrado.

Para o tratamento de inflamação brônquica, a composição de corticosteróide diluída é preparada conforme descrito aqui. O corticosteróide para tal tratamento é preferivelmente o dipropionato de beclometasona, a betametasona, a budesonida, a dexametasona, a flunisolida, o propionato de fluticasona, o furoato de mometasona, ou a triancinolona acetonida, e é formulado nas concentrações descritas aqui. A dose diária do corticosteróide é geralmente cerca de 0,05 a 10 mg, dependendo do fármaco e da doença, de acordo com o Phvsician's Desk Reference. O corticosteróide pode estar presente em sua forma neutra, iônica, de sal, básica, acídica, natural, sintética, diastereoisomérica, isomé-rica, enantiomericamente pura, racêmica, de solvato, anidra, de hidrato, quelato, derivado, análogo, esterificada, não-esterificada, ou outra forma comum. Sempre que um agente ativo for mencionado aqui, todas as tais formas disponíveis estão incluídas. Por exemplo, todas as formas conhecidas de budesonida são consideradas dentro do escopo da invenção. A formulação da invenção pode ser usada para distribuir dois ou mais agentes ativos diferentes. As combinações particulares de agentes ativos podem ser proporcionadas pela presente formulação. Algumas combinações de agentes ativos incluem: 1) um primeiro fármaco de uma primeira classe terapêutica e um segundo fármaco diferente da mesma classe terapêutica; 2) um primeiro fármaco de uma primeira classe terapêutica e um segundo fármaco diferente de uma classe terapêutica diferente; 3) um primeiro fármaco tendo um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo fármaco diferente tendo aproximadamente a mesma atividade biológica; 4) um primeiro fármaco tendo um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo fármaco diferente tendo um segundo tipo diferente de atividade biológica. As combinações ilustrativas dos agentes ativos são descritas aqui.

Um corticosteróide, tal como a budesonida, pode ser administrado em combinação com um ou mais fármacos. Tais outros fármacos incluem: o agonista de B2 adrenorreceptor, um anestésico tópico, um ago-nista de receptor de D2, um agente anticolinérgico.

Os agonistas de B2-adrenorreceptor para uso em combinação com as composições proporcionadas aqui incluem, porém não estão limita- dos ao, Albuterol (alfa1-(((1,1 -dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi-1,3-benzeno-dimetanol); Bambuterol (éster 5-(2-((1,1-dimetiietil)amino)-1-hidroxietil)-1,3-fenileno de ácido dímetilcarbâmico); Bitolterol (éster 4-(2-((1,1-dimetiletil) amÍno)-1 -hidroxietil)-1,2-fenileno de ácido 4-metilbenzóico); Broxaterol (3-bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-5-isoxazolmetanol); Isoproterenol (4-(1-hidróxi-2-((1-metiletil-)amino)etil)-1,2-benzeno-diol); Trimetoquinol (1,2, 3,4-tetraidro-1-((3,4-,5-trimetoxifenil)-meti!)-6,7-Ísoquinolinadiol); Clembuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)benzenometanol); Fenoterol (5-(1-hidróxi-2-((2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino)etil)-1,3-benze-nodiol); Formoterol (2-hidróxi-5-((1 RS)-1 -hidróxí-2-(((1 RS)-2-(p-metoxifenil)-1 -metiletil)amino)etil) formanilida); (R.R)-Formoterol; Desformoterol ((R,R) ou (S,S)-3-amÍno-4-hidróxi-alfa-(((2-(4-metoxifenií)-1-metil-etil)amino)metil) ben-zenometanol); Hexoprenalina (4,4'-(1,6-hexano-diil)-bis(imino(1-hidróxi-251-etanodiil)))bis-1,2-benzenodiol); isoetarina (4-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amino) butil)-1,2-benzenodiol); Isoprenalina (4-(1-hidróxi-2-((1 -metiletil)amino)etil)- 1,2-benzenodiol); Meta-proterenol (5-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amino)etil)~1,3-benzenodiol); Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((6-(2-(2-piridinií)etóxi) hexil)-amino)metil) benzenometanol); Pirbuterol (.alfa.B-(((1,1 -dimetiletil)-amino)metil)-3-hidróxi-2,6-piridinametanol); Procaterol (((R*,S*)-(±)-8-hidróxi-5-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amÍno-)butil)-2(1 H)-quinolinona); Reproterol ((7-(3-((2-(3,5-dÍidroxifenil)-2-hidroxietil)amino)-propil)-3,7-diidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona); Rimiterol (4-(hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((±)-alfa1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi-1,3-benzenodi-metanol); (R)-Salbutamol; Salmeterol ((±)-4-hidróxi-.alfa1-(((6-(4-fenilbutó-xi)hexil)-amino)metil)-1,3-benzenodimetanol); (R)-Salmeterol; Terbutalina (5-(2-((1,1-dimetiletil)annino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol); Tulobuterol (2-cloro -.alfa.-(((t,1-dimetiletil)amino)metil)benzenometanol); e TA-2005 (cloridrato de 8-hidróxi-5-((1 R)-1 -hidróxi-2-(N-((1 R)-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil) amino) etil)carboestirila).

Os agonistas de receptor de dopamina (D2) incluem, porém não estão limitados à, Apomorfina ((r)-5,6,6a,7-tetraidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g] quinolina-10,11-diol); Bromocriptina ((5'.alfa.)-2-bromo-12’-hidróxi-2'-(1-me- tiletil)-5,-(2-metilpropil)ergotaman-3,,6',18-triona); Cabergolina ((8.beta.)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)-6-(2-propenil)ergolina-8-carbo-xamida); Lisurida (N'-((8-alfa-)-9,10-didesidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietilu-réia); Pergolida ((8-beta-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina); Levodopa (3-hidróxi-L-trirosina); Pramipexol ((s)-4,5,6,7-tetraidro-NB-prop- il-2,6-benzotia-zoldiamina); Cloridrato de Quimpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-octaidro-5-propil-1 H-pirazolo[3,4-g]quinolina); Ropinirol (4-{2-(dipropi-lamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2-propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina). Os outros agonistas de receptor de D2 para uso aqui são descritos na Publicação de Pedido de Patente Internacional N2 WO 99/36095, cuja descrição relevante é, pelo presente, incorporada por referência.

Os agentes anticolinérgicos para uso aqui incluem, porém não estão limitados ao, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, metil nitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopola-mina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hioscia-mina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopirrônio. Em certas modalidades, as composições contêm um agente anticolinérgico, tal como o brometo de ipratrópio ou o brometo de tiotrópio, em uma concentração de cerca de 5 pg/mL a cerca de 5 mg/mL, ou cerca de 50 pg/mL a cerca de 200 pg/mL. Em outras modalidades, as composições para uso nos métodos aqui incluídos contêm um agente anticolinérgico, incluindo o brometo de ipratrópio e o brometo de tiotrópio, em uma concentração de cerca de 83 pg/mL ou cerca de 167 pg/mL.

Os outros ingredientes ativos, para uso aqui na terapia de combinação, incluem, porém não estão limitados aos inibidores de IL-5, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. N2 5.668.100, N2 5.683.983, N2 5.677.280, N2 6.071.910 e N2 5.654.276, cujas descrições relevantes são, pelo presente, incorporadas por referência; moduladores anti-sentido da IL-5, tais como aqueles descritos na Pat. U.S. N2 6.136.603, cuja descrição relevante é, pelo presente, incorporada por referência; milrinona (1,6-diidro- 2-metii-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrila); lactato de milrinona; inibidores da triptase, tais como aqueles descritos na Pat. U.S. N- 5.525.623, cuja divulgação relevante é, pelo presente, incorporada por referência; antagonistas dos receptores de taquicinina, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. N9 5.691.336, N9 5.877.191, N2 5.929.094, N2 5.750.549 e N9 5.780,467, cujas descrições relevantes são, pelo presente, incorporadas por referência; antagonistas dos receptores de leucotrienos, tais como o montelukast sódico (Singular®, ácido R“(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil) etenil-]fenil]-3-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil]-propil]tio]metil] ciclopropanoacé-tico, sal monossódico), inibidores da 5-lipoxigenase, tais como o zileutom (Zyflo®, Abbott Laboratories, Abbott Park, II!.), e anticorpos anti-lgE, tais como o Xolair® (anticorpo monoclonal anti-lgE humanizado recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, inc., South San Francisco, Calif.), e anestésicos tópicos, tais como a lidocaína, a N-arila-mida, o benzoato de aminoalquila, a prilocaína, a etidocaína (Patentes U.S. N2 5.510.339, N9 5.631.267, e N2 5.837.713, cujas divulgações relevantes são, pelo presente, incorporadas por referência). A invenção inclui os métodos para o tratamento, a prevenção, ou a melhora de um ou mais sintomas de distúrbios broncoconstritores. O método adicionalmente inclui administrar um ou mais de (a), (b), (c) ou (d), como se segue: (a) um agonista de P2-adrenorreceptor; (b) um agonista de receptor de dopamina (D2); (c) uma substância terapêutica prolifática, tal como um esteróide; ou (d) um agente anticolinérgico; simultaneamente com a, antes da ou subseqüente à, composição proporcionada aqui.

As modalidades da presente invenção permitem que as combinações sejam preparadas em uma variedade de modos: 1) Misturar soluções prontas para uso de um agonista de β2, tal como o levalbuterol, ou anticolinérgico, tal como o brometo de ipatrópio, com uma solução pronta para uso de um corticosteróide em SAE-CD; 2) Misturar soluções prontas para uso de um agonista de β2 ou anticolinérgico com uma solução concentrada de um corticosteróide dissolvido usando a SAE-CD; 3) Misturar uma solução pronta para uso de um agonista de β2 ou anticolinérgico com a SAE-CD substancialmente seca e um corticoste-róide substancialmente seco; 4) Misturar uma solução pronta para uso de um agonista de β2 ou anticolinérgico com uma mistura substancialmente seca de SAE-CD e um corticosteróide ou, mais convenientemente, uma quantidade pré-medida da mistura em uma recipiente unitário, tal como uma cápsula (despejar uma cápsula na solução pronta para uso); 5) Misturar uma solução pronta para uso de um corticosteróide, tal como a budesonida, com um agonista de β2 de ação longa ou de ação curta, substancialmente seco, e/ou com um anticolinérgico substancialmente seco, tal como o brometo de ipatrópio ou o brometo de tiotrópio; 6) Dissolver um agonista de β2 substancialmente seco, e/ou um anticolinérgico substancialmente seco e uma SAE-CD substancialmente seca mais um corticosteróide substancialmente seco. É bem entendido por aqueles versados na técnica que as soluções ou os pós acima mencionados podem conter opcionalmente outros ingredientes, tais como tampões e/ou agentes para ajustar a tonicidade e/ou antimicrobianos e/ou aditivos ou outros tais excipientes como descritos aqui ou como atualmente usados em formulações líquidas inaláveis, para aperfeiçoar a saída do nebulizador. A dosagem, o uso e a administração dos agentes terapêuticos descritos aqui são geralmente pretendidos para seguir as linhas-guia apresentadas no Physiciarís Desk Reference, 55a Edição (Thompson Healthcare, Montvale, NJ, 2005), cuja divulgação relevante é, pelo presente, incorporada por referência. O distúrbio broncoconstritor a ser tratado, prevenido, ou cujo um ou mais sintomas do mesmo são para ser melhorados, está associado com a asma, incluindo, porém não limitada à asma brônquica, asma alérgica e asma intrínseca, por exemplo, a asma tardia e a hipersensibilidade das vias aéreas; e, particularmente nas modalidades onde for usado um agente anticolinérgico, outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPDs), incluindo, porém não limitadas à bronquite crônica, enfisema, e coração pulmonar associado (doença cardíaca secundária à doença dos pulmões e sistema respiratório) com hipertensão pulmonar, hipertrofia ventricular direita e insuficiência cardíaca direita. A COPD está frequentemente associada ao fumo de cigarros, as infecções, a poluição ambiental e a exposição ao pó profissional. A formulação de acordo com a invenção terá uma vida de prateleira de armazenagem de não menos do que 6 meses. Neste caso, a vida de prateleira é determinada somente em relação ao aumento na quantidade de subprodutos da degradação da budesonida ou à redução na quantidade de budesonida que permanece na formulação. Por exemplo, para uma formulação tendo uma vida de prateleira de pelo menos seis meses, a formulação não demonstrará um aumento inaceitável e substancial na quantidade de degradantes durante o período de armazenagem de pelo menos seis meses. Os critérios para a vida de prateleira aceitável são estabelecidos conforme necessitados de acordo com um dado produto e suas exigências de estabilidade na armazenagem. Em outras palavras, a quantidade de degradantes em uma formulação tendo uma vida de prateleira aceitável não aumentará além de um valor predeterminado durante o período de armazenagem pretendido. Por outro lado, a quantidade de degradantes de uma formulação tendo uma vida de prateleira inaceitável aumentará além do valor predeterminado durante o período de armazenagem pretendido. O método do Exemplo 3 foi seguido para determinar a estabilidade da budesonida em solução. A vida de prateleira foi definida como o tempo para a perda de 10% de potência. Sob as condições testadas, a perda de potência foi de primeira ordem. A vida de prateleira de uma Solução de Inalação de Budesonida Captisol-EnablecfJ (uma solução compreendendo budesonida e SBE7-p-CD) é mais do que cerca de 3 anos em um pH entre 4 e 5, isto é, cerca de 90 meses em pH 4,0 e cerca de 108 meses em pH 5,0, sem a necessidade de adicionar quaisquer outros estabilizadores, tais como o EDTA, em água, na presença de cerca de 5% peso/volume de SAE-CD. Esta vida de prateleira é maior do que aquela descrita por Otterbeck (Patente U.S. 5.914.122; até seis semanas em pH 4,0-6,0 em água, na presença de EDTA, ΗΡ-β-CD e outros aditivos).

Os inventores também descobriram que a SAE-CD é capaz de estabilizar os isômeros da budesonida até proporções diferentes. Foi conduzido um estudo para determinar se a SBE7-p-CD estabilizava as soluções de budesonida e se ela preferencialmente estabilizava um isômero, de acordo com o Exemplo 13. A figura 11 é um gráfico semi-íog da % de concentração inicial em cada ponto de tempo para as amostras armazenadas a 60 °C. A perda de budesonida foi de primeira ordem em cada temperatura. A tabela abaixo mostra as constantes da taxa de pseudoprimeira ordem, calculadas para cada isômero a 60 °C e 80 °C. A SBE7-p-CD estabilizou ambos os isômeros R e S da budesonida em soluções em pH tanto 4 quanto 6. A razão das constantes das taxas com/sem CAPTISOL era muito menor do que 1 em todas as temperaturas. A SBE7-p-CD teve um maior efeito sobre a estabilidade de ambos os isômeros R e S em pH 6 do que em pH 4. Em uma dada temperatura, a razão das constantes das taxas com/sem SBE7-p-CD foi menor em pH 6 do que em pH 4. Embora a SBE7-P-CD estabilizasse ambos os isômeros, o isômero S parece ser estabilizado até uma proporção maior do que o R. Em todas as temperaturas e pHs testados, a razão das constantes das taxas com/sem SBE7-p-CD era menor para o isômero S. O grau de estabilização afetado pela SBE7~p-CD a 60°C é maior do que a 80°C. Um grau de estabilização ainda maior seria esperado a 40°C e/ou na temperatura ambiente (20-30 C).

As amostras das soluções acima mencionadas foram colocadas também em uma câmara sob uma fileira de luzes fluorescentes. Os frascos pequenos foram periodicamente removidos e testados quanto à budesonida. A figura 12 mostra o gráfico semi-log da % do valor inicial que permane como uma função da exposição à luz (intensidade de luz * tempo). Conforme observado na tabela abaixo, a SBE7-p-CD reduziu significativamente a fotodecomposição de budesonida. A perda de budesonida foi de primeira ordem e independente do pH. A formulação da invenção pode ser proporcionada como um kit adaptado para formar uma solução inaiável para nebulízação. O kit compreendería um corticosteróide, a SAE-CD, um veículo aquoso, e opcionalmente um ou mais outros componentes. O corticosteróide e a SAE-CD podem ser proporcionados juntos ou separadamente, na forma sólida, suspensa ou dissolvida. Após misturar a SAE-CD com o corticosteróide, na presença de um veículo aquoso, os sólidos dissolver-se-ão para formar uma solução inaiável, em vez de uma suspensão, para nebulízação. Cada componente pode ser proporcionado em um recipiente individual ou junto com um outro componente. Por exemplo, a SAE-CD pode ser proporcionada em uma solução aquosa, enquanto que a budesonida é proporcionada na forma sóiida seca ou na forma suspensa úmida. Alternativamente, a SAE-CD é proporcionada na forma seca e a budesonida é proporcionada como uma suspensão aquosa, por exemplo, PULMICORT RESPULES®. O kit pode, em vez disso, compreender uma mistura de uma ciclodextrina derivada sólida e corticosteróide sólido e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmacêutico sólido, de modo tal que uma porção principal do agente ativo não forme complexo com a ciclodextrina derivada antes da reconstituição da mistura com um veículo aquoso. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida compreendendo o complexo de inclusão de uma ciclodextrina derivada e um agente ativo, em que uma porção principal do agente ativo forma complexo com a ciclodextrina derivada antes da reconstituição da mistura sólida com um veículo aquoso. Dependendo da temperatura de armazenagem do kit, o veículo aquoso pode ser um líquido ou sólido congelado. Em uma modalidade, o kit exclui o veículo aquoso durante a armazenagem, porém o veículo aquoso é adicionado à SAE-CD e ao corticosteróide antes do uso para formar a solução de nebulização. O corticosteróide e a SAE-CD podem formar complexo e estar presentes na forma concentrada aquosa antes da adição do veículo aquoso, o qual é posteriormente adicionado para levar a solução para um volume e viscosidade apropriada e concentração para nebulização. A formulação capaz de ser reconstituída pode ser preparada de acordo com quaisquer dos processos que seguem. Formulação líquida da invenção é primeiramente preparada, então um sólido é formado por liofilização (secagem por congelamento), secagem por atomização, secagem por congelamento com pulverização, precipitação de anti-solvente, diversos processos que utilizam fluidos supercríticos ou próximos aos supercríticos, ou outros métodos conhecidos para aqueles versados na técnica para preparar um sólido para a reconstituição.

Um veículo líquido incluído em uma formulação da invenção compreende um veículo líquido aquoso, tal como a água, o álcool aquoso, ou o solvente orgânico aquoso.

Embora não necessário, a formulação da presente invenção pode incluir um conservante convencional, um antioxidante, um agente de íamponamento, um agente acidificante, um agente alcalinizante, um corante, um agente intensificador da solubilidade, um agente intensificador da formação de complexos, um eletrólito, a glicose, um estabilizador, um modificador da tonicidade, agente de volume, um agente antiespumante, óleo, um agente emulsificante, um crioprotetor, um agente plasticizante, essências, adoçantes, um modificador da tonicidade, um modificador da tensão superficial, um modificador da viscosidade, um modificador da densidade, um modificador da volatilidade, outros excipientes conhecidos por aqueles versados na técnica para uso em formulações conservadas, ou uma combinação destes.

Conforme usado aqui, o termo “agente alcalinizante” é pretendido significar um composto usado para proporcionar meio alcalino, tal como para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a solução de amônia, o carbonato de amônio, a dietanolamina, a monoetanolamina, o hidróxido de potássio, o borato de sódio, o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o hidróxido de sódio, a trietanolamina, a dietanolamina, a base de amina orgânica, os aminoácidos alcalinos e a trolamina e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Conforme usado aqui, o termo “agente acidificante” é pretendido significar um composto usado para proporcionar um meio acídico para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, o ácido acético, os aminoácidos acéticos, o ácido cítrico, o ácido fumárico e outros alfa hidróxi ácidos, o ácido clorídrico, o ácido ascórbico, o ácido fosfóríco, o ácido sulfúrico, o ácido tartárico e o ácido nítrico e outros conhecidos para aqueles versados na técnica. A inclusão de um conservante convencional na formulação de solução inalável é opcional, visto que a formulação é autoconservada pela SAE-CD, dependendo da sua concentração em solução. Todavia, um conservante convencional pode ser adicionalmente incluído na formulação, se desejado. Os conservantes podem ser usados para inibir o crescimento microbiano nas composições. A quantidade de conservante é geralmente aquela que seja necessária para impedir o crescimento microbiano na composição, por um período de armazenagem de pelo menos seis meses. Conforme usado aqui, um conservante convencional é um composto usado para pelo menos reduzir a taxa na qual a biocarga aumenta, porém preferivelmente mantém a biocarga estacionária ou reduz a biocarga após a contaminação ter ocorrido. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, o cloreto de benzalcônio, o cloreto de benzetônio, o ácido benzóíco, o álcool benzílíco, o cloreto de cetilpiridínio, o clorobutanol, o fenol, o álcool feniletílico, o nitrato fenilmercúrico, o acetato fenilmercúrico, o timerosal, o metacresol, o cloreto de miristilgama picolínio, o benzoato de potássio, o sorbato de potássio, o benzoato de sódio, o propionato de sódio, o ácido sórbico, o timoí, e os metil, etil, propil ou butil parabenos e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Conforme usado aqui, o termo “antioxidante" é pretendido significar um agente que inibe a oxidação e, assim, é usado para impedir a deterioração das preparações pelo processo oxidativo. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a acetona, o metabissulfito de potássio, o sulfito de potássio, o ácido ascórbico, o palmitato de ascorbila, o ácido cítrico, o hidroxianisol butilado, o hidroxitolueno butilado, o ácido hipofosforoso, o monotioglicerol, o gaiato de propila, o ascorbato de sódio, o citrato de sódio, o sulfeto de sódio, o sulfito de sódio, o bissulfito de sódio, o formaldeído sulfoxilato de sódio, o ácido tioglicólico, o EDTA, o pentetato, e o metabissulfito de sódio, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Conforme usado aqui, o termo “agente de tamponamento” é pretendido significar um composto usado para impedir a troca no pH com a diluição ou a adição de ácido ou álcali. Os tampões são usados nas presentes composições para ajustar o pH a uma faixa de entre cerca de 2 e cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 7, ou cerca de 4 a cerca de 5. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, o ácido acético, o acetato de sódio, o ácido adípico, o ácido benzóico, o benzoato de sódio, o ácido bóri-co, o borato de sódio, o ácido cítrico, a glicina, o ácido maléico, o fosfato de sódio monobásico, o fosfato de sódio dibásico, o HEPES, o ácido láctico, o ácido tartárico, o metafosfato de potássio, o fosfato de potássio, o acetato de sódio monobásico, o bicarbonato de sódio, o tris, o tartarato de sódio e o citrato de sódio anidro e o diidrato e outros conhecidos para aqueles versados na técnica. Os outros tampões incluem a mistura de ácido cítrico/fosfato, o acetato, o barbital, o borato, o Britton-Robinson, o cacodilato, o citrato, a colidina, o formato, o maleato, a Mcllvaine, o fosfato, o Prideaux-Ward, o succinato, o citrato-fosfato-borato (Teorell-Stanhagen), o acetato de veronal, o MES (ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico, o BIS-TRIS (bis(2-hidro-xietil)imino-tris(hidroximetil)metano), o ADA (ácido N-(2-acetamido)-2-imi-nodiacétíco), o ACES (ácido N-(carbamoilmetil)-2-aminoetanossulfonáico), o PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanossulfônico)), o MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hídroxipropanossulfônico), o BIS-TRIS PROPANO (1,3-bis(tris (hidroximetil)metilamino)propano), o BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanossulfônico}, o MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico), o TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanossulfônico), o HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N’-(2-etanossulfônico)), o DIPSO (ácido 3-(N,N-bis(2-hidroxietil)amino)-2-hidroxipropanossulfônico), o MOBS (ácido 4-(N-morfolino)-butanossulfônico), o TAPSO (ácido 3-(N-tris(hidroximetil) meti-lamino)-2-hidroxipropanossulfônico), o TRIZMA® (tris(hidroximetilaminome-tano), o HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanos-sulfônico), o POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanossulfônico)), a TEA (trietanolamina), o EPPS (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-IM'-(3-propanosulfônico)), a TRICINE (N-tris(hidroximetil)metilglicina), a GLY-GLY (glicilglicina), a BICINE (N,N-bis(2-hidroxietil)glicina), o HEPBS (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(4-butanossulfônico)), o TAPS (ácido N-tris(hidroxi-metil)metil-3-aminopropanossulfônico), o AMPD (2-amino-2-metil-1,3-propa-nodiol), e/ou quaisquer outros tampões conhecidos para aqueles de habilidade na técnica.

Um agente intensificador da formação de complexos pode ser adicionado a uma formulação da invenção. Quando um tal agente estiver presente, a razão de ciclodextrina /agente ativo pode ser alterada. Um agente intensificador da formação de complexos é um composto, ou compostos, que intensificam(m) a formação de complexo do agente ativo com a ciclodextrina. Os agentes intensificadores da formação de complexos adequados incluem um ou mais polímeros solúveis em água farmacologicamente inertes, hidróxi ácidos, e outros compostos orgânicos tipicamente usados nas formulações líquidas para intensificar a formação de complexos de um agente particular com as ciclodextrinas.

Os polímeros hidrofílícos podem ser usados como agentes in- tensificadores da formação de complexos, intensificadores da solubilidade e/ou redutores da atividade da água, para aperfeiçoar o desempenho das formulações contendo uma ciclodextrina. Loftsson descreveu diversos polímeros adequados para o uso combinado com uma ciclodextrina (não-derivada ou derivada) para intensificar o desempenho e/ou as propriedades da ciclodextrina. Os polímeros adequados são descritos em Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, Ml, Estados Unidos, 21-24 de maio de 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); Publicação Internacional PCT Ne WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol. Eur., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm. Sei, 85(10), 1017-1025 (1996); Pedido de Patente Europeu EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Espanha, 31 de maio-3 de junho de 1998 (1999), 261-264 (Editor(es): La-bandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordre-cht, Paises Baixos); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737(Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, 23-27 de agosto (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm.Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapeste, 31 de março-2 de abril, (1996), 373-376. (Editor(es): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Paises Baixos.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Escócia, UK 15-17 de setem- bro de 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sei. (1996), 4(Supl.), S143; Patentes U.S. N° 5.472.954 e N° 5.324.718; International Journal of Pharmaceutics (Paises Baixos), (29 de dez. de 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 DE ABRIL DE 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nova York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Paises Baixos), (11 de abril de 1994) 104,181-184; e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, cujas divulgações inteiras são, pelo presente, incorporadas por referência.

Os outros polímeros adequados são excipientes bastante conhecidos, comumente usados no campo de formulações farmacêuticas e estão incluídos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18? Edição, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, págs. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick e Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physicai Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3r edição (Lea & Febínger, Philadelphia, PA, 1983, págs. 592-638); A.T. Florence e D. Attwood, (Physicochemical Principies of Pharmacy, 2- Edição, MacMillan Press, Londres, 1988, págs. 281-334). As descrições inteiras das referências citadas aqui são, pelo presente, incorporadas por referências. Ainda outros polímeros adequados incluem os polímeros naturais solúveis em água, os polímeros semi-sintéticos solúveis em água (tais como os derivados de celulose solúveis em água) e os polímeros sintéticos solúveis em água. Os polímeros naturais incluem os polissacarídeos, tais como a inulina, a pectina, os derivados de algina (por exemplo, o alginato de sódio) e o ágar, e os polipeptídeos, tais como a caseína e a gelatina. Os polímeros semi-sintéticos incluem os derivados de celulose, tais como a metilcelulose, a hi-droxietilcelulose, a hidroxipropil celulose, os seus éteres mistos, tais como a hidroxipropil metilcelulose e os outros éteres mistos, tais como a hidroxietil etilcelulose e a hidroxipropil etilcelulose, o ftalato de hidroxipropil metilcelulose e a carboximetilcelulose e os seus sais, especialmente a carboximetilcelu-lose sódica. Os polímeros sintéticos incluem os derivados de polioxietileno (polietileno glicóis) e os derivados de polivinila (poli(álcool vinílico), polivinil-pirrolidona e poli(sulfonato de estireno) e os diversos copolímeros de ácido acrílico (por exemplo, o carbômero). Os outros polímeros naturais, semi-sintéticos e sintéticos não-especificados aqui, que atendem os critérios de solubilidade em água, aceitabilidade farmacêutica e inatividade farmacológi-ca, são também considerados estar dentro do âmbito da presente invenção.

Um agente emulsificante é pretendido significar um composto que auxilia a formação de uma emulsão. Um emulsificante pode ser usado para umedecer o corticosteróide e torná-lo mais receptivo à dissolução. Os emulsificantes para uso aqui incluem, porém não estão limitados aos, éste-res graxos de poiioxietileno sorbitano ou polissorbatos, incíuindo, porém não limitados ao, monooleato de polietileno sorbitano (Polissorbato 80), polissor-bato 20 (monolaurato de poiioxietileno (20) sorbitano), polissorbato 65 (tries-tearato de poiioxietileno (20) sorbitano), monooleato de poiioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de poiioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de poiioxietileno (20) sorbitano; lecitinas; ácido algínico; alginato de sódio; algi-nato de potássio; alginato de amônio; alginato de cálcio; alginato de propa-no-1,2-diol; ágar; carragenina; goma de alfarroba; goma guar; tragacanto; acácia; goma xantana; goma caraia; pectina; pectina amidada; fosfatídeos de amônio; celulose microcristalina; metilcelulose; hidroxipropilcelulose; hi-droxípropilmetilceluíose; etílmetilceluiose; carboxímetilcelulose; sais de sódio, potássio e cálcio de ácidos graxos; mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido acético de mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido láctico de mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido tartárico de mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácido mono- e diace-tiltartárico de mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de ácidos a-cético e tartárico mistos de mono- e di-glicerídeos de ácidos graxos; ésteres de sacarose de ácidos graxos; sacaroglicerídeos; ésteres de poliglicerol de ácidos graxos; ésteres de poliglicerol de ácidos graxos policondensados de óleo de mamona; ésteres de propano-1,2-diol de ácidos graxos; estearoil-2-lactilato de sódio; este a ro i I-2- lacti lato de cálcio; tartarato de esteanoíla; mo- noestearato de sorbitano; triestearato de sorbitano; monolaurato de sorbita-no; monooleato de sorbitano; monopalmitato de sorbitano; extrato de quilaia; ésteres de poliglicerol de ácidos graxos dimerizados de óleo de soja; óleo de soja oxidativamente polimerizado; e extrato de pectina.

Conforme usado aqui, o termo “estabilizador” é pretendido significar um composto usado para estabilizar o agente terapêutico contra o processo físico, químico, ou bioquímico que reduziría a atividade terapêutica do agente. Os estabilizadores adequados incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a albumina, o ácido siálico, a creatinina, a glicina e outros aminoácidos, a niacinamida, o acetiltriptofonato de sódio, o óxido de zinco, a sacarose, a glicose, a lactose, o sorbitol, o manitol, o glicerol, os polietileno glicóis, o caprilato de sódio e a sacarina sódica e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Como usado aqui, o termo “modificador da tonicidade” é pretendido significar um composto ou compostos que podem ser usados para ajustar a tonicidade da formulação líquida. Os modificadores da tonicidade adequados incluem a glicerina, a lactose, o manitol, a dextrose, o cloreto de sódio, o sulfato de sódio, o sorbitol, a trealose e outros conhecidos para aqueles versados na técnica. Os outros modificadores da tonicidade incluem os agentes que ajustam a tonicidade tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os modificadores da tonicidade incluem, porém não estão limitados ao, carbonato de amônio, cloreto de amônio, lactato de amônio, nitrato de amônio, fosfato de amônio, sulfato de amônio, ácido ascórbico, bismuto tartarato de sódio, ácido bórico, cloreto de cálcio, edetato de cálcio dissódico, gliconato de cálcio, lactato de cálcio, ácido cítrico, dextrose, dietanolamina, sulfóxido de dimetila, edetato dissódico, edetato trissódico monoidrato, fluoresceína sódica, frutose, galactose, glicerina, ácido láctico, lactose, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, manitol, polietileno glicol, acetato de potássio, clo-rato de potássio, cloreto de potássio, iodeto de potássio, nitrato de potássio, fosfato de potássio, sulfato de potássio, propileno glicol, nitrato de prata, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, bifosfato de sódio, bissulfito de sódio, borato de sódio, brometo de sódio, cacodilato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, iodeto de sódio, lactato de sódio, metabissulfito de sódio, nitrato de sódio, nitrito de sódio, fosfato de sódio, propionato de sódio, succinato de sódio, sulfato de sódio, sulfito de sódio, tartarato de sódio, tiossulfato de sódio, sorbitol, sacarose, ácido tartárico, trietanolamina, uréia, uretana, uridina e sulfato de zinco. Em uma modalidade, a tonicidade da formulação líquida assemelha-se à tonicidade dos tecidos no trato respiratório.

Um agente osmóíico pode ser usado nas composições para aumentar o conforto global para o paciente com a distribuição da composição de corticosteróide. Os agentes osmóticos podem ser adicionados para ajustar a tonicidade das soluções contendo SAE-CD. A osmolalidade está relacionada à concentração de SAE-CD na água. Nas concentrações de SBE7-β-CD abaixo de cerca de 11-13% p/v, as soluções são hipotônicas ou hipo-osmóticas em relação ao sangue e nas concentrações de SBE7-p-CD acima de cerca de 11-13% p/v, as soluções contendo SBE7-P-CD são hipertônicas ou hiper-osmóticas em relação ao sangue. Quando as células sanguíneas vermelhas forem expostas a soluções que sejam hípo- ou hipertônicas, elas podem encolher ou intumescer no tamanho, o que pode resultar na hemóli-se. Conforme observado acima e na figura 1, a SBE-CD é menos propensa a induzir a hemólise do que as outras ciclodextrinas derivadas. Os agentes osmóticos adequados incluem quaisquer espécies solúveis em água, de baixo peso molecular, farmaceuticamente aprovadas para a distribuição pulmonar e nasal, tais como o cloreto de sódio, a lactose e a glicose. A formulação da invenção também pode incluir sal(is) biológico(s), cloreto de sódio, ou outro(s) eletrólíto(s).

Conforme usado aqui, o termo “agente antiespumante” é pretendido significar um composto ou compostos que impeçam ou reduzam a quantidade de espuma que se forma sobre a superfície da formulação líquida. Os agentes antiespumantes adequados incluem a dimeticona, a simeti-cona, o octoxinol, o etanol e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Conforme usado aqui, o termo “agente de volume” é pretendido significar um composto usado para adicionar volume ao produto liofilizado e/ou para auxiliar no controle das propriedades da formulação durante a liofi-lização. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, a dextrana, a trealose, a sacarose, a polivinilpirrolidona, a iactose, o inositoi, o sorbitol, o sulfóxido de dimetila, o glicerol, a albumina, o lactobionato de cálcio, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Conforme usado aqui, o termo “crioprotetor” é pretendido significar um composto usado para proteger um agente terapêutico ativo da degradação física ou química durante a liofilização. Tais compostos incluem, como forma de exemplo e sem limitação, o sulfóxido de dimetila, o glicerol, a trealose, o propileno glicol, o polietileno glicol, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Um agente intensifícador da solubilidade pode ser adicionado à formulação da invenção. Um agente intensifícador da solubilidade é um composto, ou compostos, que intensifica(m) a solubilidade do agente ativo quando em uma formulação líquida. Quando um tal agente estiver presente, a razão de ciclodextrina/agente ativo pode ser alterada. Os agentes intensifi-cadores da solubilidade adequados incluem um ou mais solventes orgânicos, detergentes, sabões, tensoativo e outros compostos orgânicos tipicamente usados nas formulações parenterais para intensificar a solubilidade de um agente particular.

Os solventes orgânicos adequados que podem ser usados na formulação incluem, por exemplo, o etanol, a glicerina, os polietileno glicóis, o propileno glicol, os poloxômeros, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica.

Deve ser entendido que os compostos usados na técnica de formulações farmacêuticas geralmente exercem uma variedade de funções ou propósitos. Assim, se um composto especificado aqui for mencionado somente uma vez ou for usado para definir mais do que um termo aqui incluído, o seu propósito ou a sua função não deve ser interpretada como estando limitado somente àquele(s) propósito(s) ou função(ões) especificadas.

Um agente ativo contido dentro da presente formulação pode estar presente como o seu sal farmaceuticamente aceitável. Conforme usado aqui, “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos derivados dos compostos descritos onde o agente ativo é modificado reagindo-o com um ácido ou uma base, conforme necessário, para formar um par ionicamente ligado.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos, Os sais não-tóxicos adequados incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfônico, sulfâ-mico, fosfórico, nítrico e outros conhecidos para aqueles versados na técnica. Os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como os aminoáci-dos, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartá-rico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâ-mico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenos-sulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, e outros conhecidos para aqueles versados na técnica. Os sais farmaceuticamente ' aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do agente ativo de origem, o qual contém uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. As listas de outros sais adequados são encontradas no Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, cuja divulgação relevante é, pelo presente, incorporada por referência. A expressão "farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico correto, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensuráveis com uma razão de benefício/risco razoável.

Conforme usado aqui, o termo “paciente” é usado para significar os animais de sangue quente, tais como os mamíferos, por exemplo, os gatos, os cães, os camundongos, os porquinhos-da-índia, os cavalos, as vacas, as ovelhas e os humanos.

Uma formulação da invenção compreenderá um agente ativo presente em uma quantidade efetiva. Pelo termo “quantidade efetiva” pretende-se a quantidade ou o montante de agente ativo que seja suficiente para fazer surgir a resposta requerida ou desejada, ou em outras palavras, a quantidade que seja suficiente para fazer surgir uma resposta biológica apreciável quando administrada a um paciente.

Em vista da descrição acima e dos exemplos abaixo, alguém versado na técnica será capaz de praticar a invenção como reivindicada, sem a experimentação indevida. O precedente será mais bem entendido com referência aos exemplos que seguem, que detalham certos procedimentos para a preparação das formulações de acordo com a presente invenção. Todas as referências feitas a estes exemplos são para os propósitos de ilustração. Os exemplos que seguem não devem ser considerados exaustivos, porém meramente ilustrativos de somente algumas das muitas modalidades contempladas pela presente invenção.

Exemplo 1 As formulações ilustrativas de acordo com a invenção foram preparadas de acordo com os seguintes procedimentos gerais.

Método A

A ciclodextrina é dissolvida em água (ou tampão) para formar uma solução contendo uma concentração conhecida de ciclodextrina. Esta solução é misturada com um agente ativo na forma de sólido, suspensão, gel, líquido, pasta, pó ou outra forma, ao mesmo tempo em que se mistura, opcíonalmente enquanto se aquece, para formar uma solução inalável. Método B

Uma quantidade conhecida de ciclodextrina substancialmente seca é misturada com uma quantidade conhecida de agente ativo substancialmente seco. Um líquido é adicionado à mistura para formar uma suspensão, gel, solução, xarope ou pasta, ao mesmo tempo em que se mistura, opcionalmente enquanto se aquece, e opcionalmente na presença de um ou mais outros excipientes, para formar uma solução inalável.

Método C

Uma quantidade conhecida de ciclodextrina substancialmente seca é adicionada a uma suspensão, gel, solução, xarope ou pasta compreendendo uma quantidade conhecida de agente ativo, enquanto se mistura, opcionalmente ao mesmo tempo em que se aquece, e opcionaimente na presença de um ou mais outros excipientes, para formar uma solução tnalá-vel.

Os métodos deste exemplo podem ser modificados pela inclusão de um agente umectante na composição, para facilitar a dissolução e a formação de complexo por inclusão subseqüente do corticosteróide. Um tenso-ativo, sabão, detergente ou agente emulsificante pode ser usado como um agente molhante.

Exemplo 2 O MMD das soluções nebulizadas contendo SBE7-p-CD e bude-sonida foi determinado como se segue.

Soluções de placebo de três ciclodextrinas diferentes foram preparadas em diferentes concentrações. Dois ml das soluções foram adicionados ao vaso de um nebulizador Pari LC Plus suprido com um ar de um compressor Pari Proneb Ultra. O tamanho da partícula das gotículas emitidas foi determinado usando um instrumento de varredura de luz a laser Malvern Mastersizer S.

Exemplo 3 A estabilidade das formulações líquidas contendo SAE-CD foi determinada por cromatografia HPLC de alíquotas retiradas periodicamente do líquido em armazenagem.

As soluções de tampão de citrato-fosfato (Mcllvaines), em um pH de 4, 5, 6, 7, ou 8, foram preparadas misturando-se diversas porções de ácido cítrico a 0,01 M com Na2HP04 a 0,02 M. Estas soluções de estoque continham 5% p/p de Captisol. Aproximadamente 250 pg /mL de budesonida foram dissolvidos em cada solução de tampão. As alíquotas das soluções foram armazenadas a 40 °C, 50 °C e 60 °C. As amostras de controle foram armazenadas a 5 °C, porém não são descritas aqui. A análise das amostras por HPLC foi efetuada inicialmente e após 1,2, e 3 meses de armazenagem.

As condições de HPLC incluíram: Exemplo 4 A viscosidade das soluções aquosas contendo SAE-CD foi medida usando um viscosímetro de cone e placa.

Um Reômetro Brookfield Programável DV-III+, cone CPE-40 e placa CPE 40Y (Brookfield Engineering Laboratories, Middleboro, MA), foi usado para fazer as medições em amostras de 0,5 ml a 1, 2, 3, 5 e 10 rpm. As amostras eram cisalhadas por aproximadamente 5 revoluções, antes de cada medição. Isto permitiu a caracterização reológica acurada das amostras. A temperatura de todas as amostras foi equilibrada para 25+/-1 graus centígrados usando um cone de viscosímetro de parede dupla suprido com água a partir de um banho de água circulante termo-estático eletronicamente controlado (Modelo, 8001, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). O viscosímetro foi calibrado usando 5 e- 50 ceníipoise utilizando padrões de calibração de óleo de silício. As medições da viscosidade foram feitas em 5 ou mais velocidades de rotação para buscar comportamento de adelgaçamento por cisa-Ihamento (viscosidades que diminuem à medida que a taxa de cisalhamento aumenta). As velocidades de rotação mais elevadas resultaram em taxas de cisalhamento diminuídas.

Exemplo 5 A taxa de saída do nebulizador como uma função da concentra- ção de SAE-CD foi medida de acordo com o seguinte procedimento gerai. A Saída do Nebulizador foi testada usando o Nebuiizador Pari LC Plus com um Compressor a Ar Pari ProNeb Ultra (Volume Mínimo do Nebulizador = 2 ml, Volume Máximo do Nebuiizador = 8 ml) para as soluções contendo 43%, 21,5%, 10,75% e 5,15% p/p de SBE7-p-CD. A porcentagem de amostra emitida foi estimada de modo gravimétrico. O vaso do nebulizador foi pesado antes e depois da nebulização estar completa. O Tempo de Nebulização foi definido como a duração de tempo quando a corrida do nebulizador foi iniciada até o tempo da primeira crepitação. A Taxa de Saída do Nebulizador foi calculada dividindo-se a % de Emitida com o Tempo de Nebulização.

Exemplo 6 Preparação de uma solução inalável contendo budesonida. É preparada uma solução de tampão contendo Tampão de Citra-to a 3 mM e NaCI a 82 mM em pH 4,45. -12,5 gramas de CAPTISOL foram colocados em um frasco volumétrico de 250 ml. ~62,5 mg de budesonida foram colocados no mesmo frasco. O frasco foi completado até o volume com a solução de tampão de citrato a 3 mM/NaCI a 82 mM. O frasco foi bem misturado sobre um aparelho para remoinhar por 10 minutos e sonicado por 10 minutos. O frasco foi agitado durante o final de semana com agitador magnético. A agitação foi interrompida após ~62 horas e o frasco foi novamente remoinhado e novamente sonicado por 10 minutos cada. A solução foi filtrada através de uma unidade de filtro de seringa Durapore Millex-GV Millipore de 0,22 pm. As primeiras poucas gotas foram descartadas antes do repouso da solução do filtro em uma jarra de vidro âmbar com uma tampa de rosca revestida com Teflon. A concentração da amostra era ~237 pg/ml. Exemplo 7 Preparação de uma solução inalável contendo budesonida.

Aproximadamente 5 gramas de CAPTISOL foram colocados em um frasco volumétrico de 100 mL. -26,3 mg de budesonida foram colocados no mesmo frasco. O frasco foi completado até o volume com a solução de tampão de citrato a 3 mM/NaCI a 82 mM. A mistura foi bem misturada sobre um aparelho para remoinhar por 10 minutos e sonicada por 10 minutos. A mistura foi agitada durante a noite com um agitador magnético. A agitação foi interrompida após ~16 horas e o frasco foi novamente remoinhado e novamente sonicado por 10 minutos cada. A solução foi fiitrada através de uma unidade de filtro de seringa Durapore Miiiex-GV Míllipore de 0,22 μιη. As primeiras 5 gotas foram descartadas antes do repouso da solução do filtro em uma jarra de vidro âmbar com uma tampa de rosca revestida com Tefíon. A amostra foi analisada ser 233 pg de budesonida/ml.

Exemplo 8 Preparação de uma solução inalável contendo budesonida. O procedimento do Exemplo 7 foi seguido, exceto que 12,5 g de CAPTISOL, 62,5 mg de budesonida e cerca de 250 ml de tampão foram usados. EDTA dissódico suficiente foi adicionado para preparar uma solução tendo uma concentração de EDTA de cerca de 0,01 ou 0,05 % p/v de EDTA. Exemplo 9 Preparação de uma solução contendo SAE-CD e budesonida como preparada a partir de uma suspensão de PULMICORT RESPULES. Método A

Cerca de 50 mg (corrigidos para o teor de água) de CAPTISOL foram adicionados, por mL da Respule, aos conteúdos de um ou mais recipientes das Pulmicort Respules (nominalmente 2 mL da suspensão) e misturados ou agitados bem por diversos minutos. Após repouso de cerca de 30 minutos até diversas horas, a solução foi usada como está para a caracterização in vitro. Além da budesonida e da água, a PULMICORT RESPULE (suspensão) também contém o que segue em ingredientes ativos por cada rótulo: ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, EDTA dissódico e po-lissorbato 80.

Método B

Pesar quantidades de aproximadamente 200 mg de CAPTISOL (corrigidos para o teor de água) para frascos âmbar de 7,4 mililitros (2 dracmas). Despejar os conteúdos dos dois recipientes de Pulmicort Respules (0,5 mg/2 mL Lote n° 308016 Feb05) para cada frasco pequeno contendo a quantidade pesada de CAPTISOL, suavemente comprimindo o recipiente plástico deformável até a última gota possível. As Respules foram previamente remoinhadas para suspender novamente as partículas de budesoni-da. Os frascos pequenos foram tampados com roscas, misturados vigorosamente por remoinho e então embrulhados em folhas. O material pode ser mantido refrigerado até o uso. A composição líquida inalável preparada de acordo com quaisquer destes métodos pode ser usada em qualquer nebulizador conhecido. Pela conversão da suspensão em um liquido, é observado um aperfeiçoamento na distribuição de budesonida (um corticosteróide).

Exemplo 10 Outras soluções de acordo com a invenção podem ser preparadas conforme detalhado abaixo. • Diluir o Concentrado A, em uma razão de 1 para 4, com tampão de citrato salinado pH 4,5 (4 mM contendo cloreto de sódio a 109 mM) contendo 5% p/v de CAPTISOL em uma base anidra. Filtrar o concentrado diluído a- través de uma unidade de filtro de seringa Miliipore Durapore Millex-GV de 0,22 pm. Testar a solução filtrada por HPLC, então adicionar budesonida suplementar, conforme necessitada, para dar uma concentração final de solução de cerca de 250 pg/mL (± < 5%). • Diluir o Concentrado B, em uma razão de 1 para 4, com tampão de citrato salinado pH 4,5 (4 mM contendo cloreto de sódio a 109 mM} contendo 5% p/v de CAPTISOL em uma base anidra. Filtrar o concentrado diluído através de uma unidade de filtro de seringa Miliipore Durapore Millex-GV de 0,22 pm. Testar a solução filtrada por HPLC, então diluir adicionalmente com tampão de citrato salinado pH 4,5 (3 mM contendo cloreto de sódio a 82 mM), contendo 5% p/v de CAPTISOL conforme requerido, para dar uma concentração final de solução de cerca de 250 pg/mL (± < 5%). Esta técnica tira proveito da budesonida sólida em excesso, usada para saturar a solução.

Exemplo 11 A clareza das soluções foi determinada por inspeção visual ou instrumentalmente. Uma solução clara é peio menos clara por inspeção visual com o olho sem auxílio.

Exemplo 12 O método que segue foi usado para determinar o desempenho das composições de nebulização emitidas a partir de um nebulizador de acordo com as FIGS. 10a-10b.

Dois ml da solução de CD ou da suspensão de Pulmicort de teste foram pipetados, de modo acurado, por pipetas volumétricas para um vaso do nebulizador limpo, antes de iniciar cada experimento. O nebulizador de teste foi montado e carregado com a solução ou a suspensão de inalação de teste de acordo com as instruções do fabricante. O final do bocal foi colocado em uma altura de aproximadamente 18 cm a partir da plataforma do MALVERN MASTERSIZER até o ponto do meio da ponta do bocal do nebulizador. Uma fonte de vácuo foi posicionada oposta ao bocal aproximadamente 6 cm distante para expulsar o aerossol após a classificação. A distância entre o bocal e o detector era aproximadamente 8 cm. O centro do bocal foi nivelado com o feixe de laser (ou ajustado conforme apropriado, dependendo do projeto individual de cada nebulizador). O laser atravessou o centro da névoa emitida quando o nebulizador esta correndo. As medições foram iniciadas manualmente 15 segundos na nebulização. A coleta de dados começou quando o obscurecimento do feixe atingiu 10% e tirou-se a média durante 15.000 varreduras (30 segundos). O dado de intensidade de luz difundida sobre os anéis do detector foi modelado usando o modelo “Standard-Wet”. Os canais 1 e 2 foram extinguidos devido à baixa umidade relativa durante a medição para impedir a condução do feixe. Foi determinado o diâmetro do volume das gotículas definindo 10, 50 (média do volume) e 90% do menor volume cumulativo. (Dv10 é o tamanho abaixo do qual existem 10% do volume do material, Dv50 é o tamanho abaixo do qual existem 50% do volume de material e Dv90 é o tamanho abaixo do qual existem 90% do volume de material).

Exemplo 13 As soluções de budesonida, com e sem SBE7-p-CD, foram preparadas em dois pHs diferentes (4 e 6) e armazenadas em 2 temperaturas diferentes (60 °C e 80 °C). Os tampões de citrato (50 mM) em cada valor de pH foram preparados misturando-se porções diferentes de soluções de ácido cítrico a 50 mM e citrato de sódio a 50 mM (tribásicas, diidratos). Para atingir uma concentração de budesonida nos tampões sem SBE7-p-CD, suficiente para a medição acurada, a budesonida foi dissolvida primeiramente em 100% de álcool etílico. Uma alíquota da solução de etanol/budesonida foi então adicionada, gota a gota, com agitação, a cada solução de tampão. A concentração teórica de budesonida era 100 pg/mL com um teor etanólico final de 5% em cada tampão. Todas as preparações das soluções e os procedimentos envolvendo a budesonida foram feitos em um espaço escurecido sob luz vermelha. Após agitar as soluções por 24 horas, ambas as soluções de tampão foram filtradas através de filtros de seringas Millipore Millex-GV de 0,22 pm, para remover qualquer sólido que tivesse precipitado (nenhuma quantidade significativa observada) das soluções. A concentração final de budesonida era cerca de 50 pg/mL. Ambas as soluções de pH 4 e 6 foram divididas em duas, e a SBE7-f-CD sólida foi adicionada a uma das porções para criar soluções com e sem 1% p/v de SBE7-[3-CD em cada pH. Cada solução foi dividida em alíquotas para frascos pequenos âmbares individuais. Eles foram então colocados em fornos a 60 °C e 80 °C. Os frascos pequenos das amostras foram removidos dos fornos e analisados por HPLC em 0, 96, 164, e 288 horas. As condições do ensaio por HPLC foram resumidas abaixo.

Condições Cromatoqráficas (Adaptadas de Hou, S., Hindle, M., e Byron, P. R. A. Stabilitv-lndicatinq H-PLC Assav Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedi-calAnalysis, 2001; 24: 371-380.) Exemplo 14 Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e sulfato de albuterol.

Uma solução de budesonida é preparada conforme o EXEMPLO 9 (misturando a SAE-CD com a suspensão de PULMICORT RESPULES) e adicionada a 3 ml de uma solução contendo 2,5 mg de albuterol (O nome recomendado pela World Health Organization para a base de albuterol é salbutamol), fornecida como sulfato de albuterol. A solução de albuterol está comercialmente disponível pré-diluída e vendida sob o nome Solução de Inalação PROVENTIL®, 0,083%, ou é preparada a partir de um concentrado comercialmente disponível a 0,5% (vendido sob os nomes: Solução de PROVENTIL® para inalação e Solução de Inalação VENTOLIN®).

Para proporcionar a dose requerida para crianças de 2 a 12 anos de idade, a dosagem inicial deve ser baseada no peso do corpo (0,1 a 0,15 mg/kg por dose), com a dosagem subseqüente titulada para atingir a resposta clínica desejada. A dosagem não deve exceder 2,5 mg três a quatro vezes ao dia, por nebulização. O volume apropriado da solução de inalação a 0,5% deve ser diluído em solução salina normal estéril até um volume total de 3 mL, antes da administração via nebulização. Para proporcionar 2,5 mg, 0,5 mL do concentrado é diluído até 3 mL com solução salina normal estéril. As soluções aquosas de albuterol também contêm o cloreto de ben-zalcônio; e o ácido sulfúrico é usado para ajustar o pH para entre 3 e 5. Alternativamente, pode ser preparada uma solução aquosa de uma concentração apropriada de albuterol a partir do sulfato de albuterol, USP, com ou sem o cloreto de benzalcônio conservante adicionado, e o ajuste do pH usando o ácido sulfúrico também pode ser desnecessário quando combinando com a solução de corticosteróide. Além disso, o volume contendo a dose apropriada de corticosteróide pode ser diminuído quatro vezes, como descrito no exemplo que segue, permitindo que o volume total seja menor e o tempo de administração diminua deste modo.

Exemplo 15 Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e sulfato de albuterol ou levalbuterol HCI (Xopenex).

Um tampão de citrato (3 mM pH 4,5) foi preparado como se segue. Aproximadamente 62,5 mg de ácido cítrico foram dissolvidos na, e levados até o volume com a, água em um frasco volumétrico de 100 ml. Aproximadamente 87,7 mg de citrato de sódio foram dissolvidos na, e levados até o volume com a, água em um outro frasco volumétrico de 100 mL. Em um béquer, a solução de citrato de sódio foi adicionada à solução de ácido cítrico, até que o pH fosse aproximadamente 4,5.

Aproximadamente 10,4 mg de budesonida e 1247,4 mg de Cap-tisol foram moídos juntos com um gral e um pilão e transferidos para um frasco de 10 mL. A solução de tampão foi adicionada, e a mistura foi remoi- nhada, sonicada e 1,4 mg adicional de budesonida adicionado. Após agitar durante a noite, a solução foi filtrada através de uma unidade de filtro de seringa Durapore Millex-GV Millipore de 0,22 pm. A concentração de budesonida resultante era ~1 mg/ml. Aproximadamente 0,5 ml da solução de budesonida foi adicionado a uma dose unitária de Proventil (2,5 mg/3 mL) ou Xo-penex (1,25 mg/3 mL), desse modo formando a forma de dosagem líquida clara em combinação da invenção. A mistura resultante permaneceu essencialmente clara por um período de pelo menos 17 dias nas condições do espaço ambiente, protegida da luz.

Exemplo 16 Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e formoterol (FORADIL® (pó de inalação de fumarato de formoterol)).

Os conteúdos de uma cápsula contendo 12 mcg de fumarato de formoterol combinados com 25 mg de lactose foram despejados em um frasco pequeno, ao qual foram adicionados 3 mL de tampão de citrato a 3 mM (pH 4,5), preparado conforme descrito no exemplo anterior. Os conteúdos do frasco pequeno foram remoinhados para dissolver os sólidos presentes. O concentrado de budesonida foi preparado como descrito no exemplo anterior, para proporcionar uma concentração de ~1 mg/mL. Aproximadamente 1 ml da solução de budesonida foi adicionado à solução tamponada de fumarato de formoterol. A solução resultante permaneceu essencialmente clara por um período de pelo menos um mês nas condições ambientes, protegida da luz.

Exemplo 17 A avaliação clínica de uma forma de dosagem de acordo com a invenção foi conduzida efetuando as análises de cintilografia gama em pacientes, antes e depois da administração da forma de dosagem, por nebuliza-ção.

Foi conduzido um estudo de cintilografia gama de cruzamento de quatro modos, de centro único, para comparar a distribuição pulmonar da budesonida via as formulações de budesonida Pulmicort Respules®, e Capti- sol-Enabled®, usando um nebuiizador de jato de ar Pari LC. O propósito do estudo foi determinar, por cintilografia gama, a deposição intrapulmonar da budesonida radiorrotulada após a nebulização de uma suspensão de bude-sonida (Pulmicort Respules®, Astra Zeneca, formulação de referência) e uma solução de budesonida Captisol®-Enabled (formulação de teste) em voluntários machos saudáveis. A dosagem foi conduzida usando um nebuiizador de jato de ar Pari LC Plus. O uso de cintilografia gama em conjunção com o fármaco e/ou o veículo de estudo radiorrotulado é a técnica padrão para a avaliação quantitativa de deposição pulmonar e depuração dos fármacos e/ou do veículo inalados.

As formas de dosagem de estudo consistiam em: 1)1 mg de Budesonida como 2 mL x 0,5 mg/mL de Pulmicort Respules®; ou 2) 1 mg de Budesonida como 2 mL x 0,5 mg/mL de Pulmicort Respules ao qual tinham sido adicionados 7,5% p/v de Captisol®.

Cada paciente recebeu cada uma das quatro administrações de estudo da Budesonida radiorrotulada em um modo não-aleatorizado. Foi utilizado um projeto não-aleatorizado para este estudo, visto que a formulação de referência (Pulmicort Respule®) deve ser administrada primeiramente a todos os pacientes, para determinar o tempo até a crepitação (TTS). O TTS diferiu entre os pacientes. Para as administrações subsequentes, a dose administrada foi controlada pela duração da administração, expressa como uma fração do tempo até a crepitação, determinada seguindo a administração da formulação de referência (isto é, 25% de TTS, 50% de TTS e 75% de TTS). Esperava-se que, embora a mesma concentração de budesonida fosse nebulizada por um tempo mais curto, a quantidade de fármaco atingindo os pulmões dos voluntários fosse essencialmente a mesma que a suspensão de referência para uma das etapas do estudo. As imagens cintilográficas foram adquiridas usando uma câmera gama imediatamente após o término da dosagem dos voluntários. A comparação da imagem do produto de referência e da etapa de 25% de TTS indicou que uma porcentagem maior da budesonida a partir da Respule estava no estômago e na garganta imediatamente após a admi- nistração. Assim, uma porcentagem maior da budesonida atingiu o tecido-alvo do pulmão quando o Captisol foi usado para dissolver a budesonida. Isto pôde reduzir os efeitos colaterais indesejáveis causados pelo fármaco. Um aspecto do método e da forma de dosagem da invenção, desse modo, proporciona um método aperfeiçoado de administrar uma dose unitária à base de suspensão de corticosteróide, o método compreendendo a etapa de adicionar uma quantidade suficiente de SAE-CD para converter a suspensão em uma solução clara e então administrar a solução clara a um paciente. Como um resultado, o método da invenção proporciona taxa de administração aumentada, bem como distribuição pulmonar total aumentada do corticosteróide em comparação com a formulação de suspensão de dose unitária inicial.

Exemplo 18 Avaliação comparativa de diversas formas de SAE-CD na solubi-lização de derivados de corticosteróides.

Foi avaliada solubilidade do dipropionato de beclometasona (BDP), do 17-monopropionato de beclometasona (B17P), do 21-monopro-pionato de beclometasona (B21P) e da beclometasona (não-esterificada) em soluções contendo CAPTISOL e diversas SBEny-CDs. O BDP, ο B17P e o B21P foram obtidos da Hovione. A beclometasona foi obtida da Spectrum Chemicals. O CAPTISOL, a SBE(3.4) γ-CD, a SBE(5.23) γ-CD e a SBE(6.1) γ-CD foram proporcionados pela CyDex, Inc. (Lenexa, KS). A γ-CD foi obtida da Wacker Chemical Co. A SBE(5.24) γ-CD e a SBE(7.5) γ-CD foram proporcionada pela Universidade de Kansas.

Foi preparada uma solução a 0,04M de cada CD selecionada. Cada forma de beclometasona requereu 2 ml de solução de CD, portanto as soluções a 0,04 M foram preparadas em frascos volumétricos de 20 ou 25 mL, em duplicata (N = 2). A tabela que segue indica a quantidade de cada CD usada após registrar o teor de água em cada CD.

As formas de beclometasona foram pesadas, em quantidades em excesso das solubilidades previstas, diretamente para frascos pequenos tampados com roscas, revestidos com Teflon, de 7,4 mililitros (2 dracmas). Estas quantidades tipicamente proporcionaram aproximadamente 6 mg/mL de sólidos. Cada frasco pequeno então recebeu 2 ml da solução de CD apropriada. Os frascos foram remoinhados e sonicados por cerca de 10 minutos para auxiliar no umedecimento dos sólidos com o fluido. Os frascos foram então embrulhados em folha de alumínio para proteger da luz e colocados sobre um vibrador de laboratório para o equilíbrio. Os frascos foram inspecionados visualmente, de modo periódico, para assegurar que os sólidos estivessem adequadamente sendo umedecidos e estando em contato com o fluido. Os pontos de tempo para amostrar foram em 24 h para todas as amostras e 72 horas para o BDP somente.

As soluções de SBE(6.1)y-CD foram preparadas a 0,04, 0,08, e 0,1M e as soluções de SBE (5.23) y-CD foram preparadas em somente 0,04 e 0,08M. O dipropionato de beclometasona foi pesado, em quantidades em excesso das solubilidades previstas, diretamente para frascos pequenos tampados com roscas, revestidos com Teflon, de 7,4 mililitros (2 dracmas). Estas quantidades tipicamente proporcionaram aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasco pequeno então recebeu 2 ml da solução de CD apropriada (N = 1). Os frascos foram remoinhados e sonicados por cerca de 10 minutos para auxiliar no umedecimento dos sólidos com o fluido. Os frascos foram então embrulhados em folha de alumínio para proteger da luz e colocados sobre um vibrador de laboratório para um equilíbrio por cinco dias.

As soluções de γ-CD foram preparadas a 0,01 e 0,02M. O dipro- pionato de beclometasona foi pesado, em quantidades em excesso das so-lubilidades previstas, diretamente para frascos pequenos tampados com roscas, revestidos com Teflon, de 7,4 mililitros (2 dracmas). Estas quantidades tipicamente proporcionaram aproximadamente 2 mg/mL de sólidos. Cada frasco pequeno então recebeu 2 ml da solução de γ-CD (N = 2). Uma solução também foi preparada para medir a solubilidade intrínseca do BDP usando a água de grau de HPLC no lugar da CD. As amostras foram embrulhadas em folha e colocadas sobre um vibrador de laboratório por cinco dias.

No final do tempo de equilíbrio para cada estágio, os frascos foram centrifugados e 1 ml do sobrenadante removido. O sobrenadante removido foi então filtrado usando o filtro de seringa Durapore PVDF de 0,22 pm (descartadas as primeiras poucas gotas), e diluído com a fase móvel até uma concentração apropriada dentro da curva padrão. As amostras foram então analisadas por HPLC para determinar a concentração de corticoste-róide solubilizado.

Exemplo 19 Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e fumarato de formoterol. O pó seco de fumarato de formoterol é misturado com o pó seco de Captisol, os quais são ambos dimensionados apropriadamente para proporcionar a uniformidade do teor em uma razão em peso de 12 mcg de fumarato de formoterol/100 mg de Captisol. Uma quantidade da combinação de pós correspondendo a uma dose unitária de fumarato de formoterol é colocada em um recipiente de dose unitária adequado, tal como uma cápsula de HPMC, para uso posterior, ou é adicionada diretamente a uma dose unitária da suspensão de inalação de budesonida Pulmicort Respules (500 mcg / 2mL), então misturada para obter a dissolução de todos os sólidos (uma solução clara) e colocada no reservatório do nebulizador para a administração.

Exemplo 20 Preparação e uso de uma solução de combinação contendo SAE-CD, budesonida, e brometo de ipratrópio. É preparada uma solução de budesonida conforme o EXEMPLO 9 e adicionada a uma solução de brometo de ipratrópio que está comercialmente disponível e é vendida sob o nome Dose Unitária de Solução de Inalação ATROVENT®. A solução de Inalação ATROVENT® (brometo de ipratrópio) é 500 mcg (1 Frasco de dose unitária), administrada três a quatro vezes ao dia por nebulização oral, com doses 6 a 8 horas separadas. Os Frascos de dose unitária de solução de inalação ATROVENT® contêm 500 mcg de brometo de ipratrópio anidro em 2,5 ml de solução salina isotônica, sem conservante, estéril, ajustada no pH para 3,4 (3 a 4) com o ácido clorídrico. Além disso, o volume contendo a dose apropriada de corticosteróide pode ser diminuído quatro vezes, conforme descrito no exemplo acima (concentrado de budesonida ~ 1 mg/mL), permitindo que o volume total seja menor e o tempo de administração diminua desse modo. O acima descrito é uma descrição detalhada das modalidades particulares da invenção. Será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido descritas aqui para os propósitos de ilustração, podem ser feitas diversas modificações sem sair do espírito e do escopo da invenção. Assim, a invenção não está limitada, exceto como pelas reivindicações em anexo. Todas as modalidades descritas e reivindicadas aqui podem ser feitas e executadas sem experimentação indevida levando em consideração a presente divulgação.

REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Formulação líquida inalável, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de corticosteróide ali dissolvida em uma concentração na faixa de 1 pg/ml a 10 mg/ml, uma éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD), e um meio líquido aquoso, em que: (i) o corticosteróide é budesonida; (ii) o SAE-CD possui a estrutura em que cada R é -H ou -(CH2)4S03Na: em que o grau de substituição médio de -(CH2)4SC>3Na é 6,0 a 7,1 por molécula de ciclodextrina; e (iii) em que a razão molar de corticosteróide para SAE-CD está na faixa de 0,072:1 a 0,0001:1.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos independentemente selecionados, em cada ocorrência, a partir do grupo consistindo em um agonista de (i2-adrenorreceptor, um agonista de receptor de dopamina (D2), um anestésico tópico, um agente anticolinérgico, inibidor de IL-5, modulador anti-sentido de IL-5, milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrila): lactato de milrinona: inibidor de triptase, antagonista de receptor de taquicinina, antagonista de receptor de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase, e anticorpo anti-lgE.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agonista de p2-adrenorreceptor é selecionado a partir do grupo consistindo em Albuterol (alfa1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi- 1,3-benzenodimetanol); Bambuterol (éster 5-(2-((1,1 -dimetiletil)amino)-1 -hi-droxietil)-1,3-fenileno de ácido dimetilcarbâmico); Bitolterol (éster 4-(2-(( 1,1-dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1,2-fenileno de ácido 4-metilbenzóico); Broxaterol (3-bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-5-isoxazolmetanol); Isoproterenol (4-(1 -hidróxi-2-((1 -metiletil)amino)etil)-1,2-benzenodiol); Trimetoquinol (1,2,3,4-tetraidro-1-((3,4,5-trimetoxifenil)-metil)-6,7- isoquinolinadiol); Clembuterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((1,1- dimetiletil)amino)metil)benzenometanol); Fenoterol (5-(1 -hidróxi-2-((2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino)etil)-1,3-benzenodiol); Formoterol (2-hidróxi-5-((1 RS)-1-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p-metoxifenil)-1-metiletil)amino) etil) formanilida); (R,R)-Formoterol; Desformoterol ((R,R) ou (S,S)-3-amino-4-hidróxi-alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil-etil)amino)metil) benzenometanol); Hexoprenalina (4,4-(1,6-hexano-diil)-bis(imino(1-hidróxi-2,1-etanodiil)))bis- 1.2- benzenodiol); Isoetarina (4-(1-hidróxi-2-((1-metiletil) amino)butil)-1,2-benzenodiol); Isoprenalina (4-(1-hidróxi-2-((1-metiletil)amino) etil)-1,2-benzenodiol); Meta-proterenol (5-(1-hidróxi-2-((1-metiletil)amino)etil)-1,3-benzenodiol); Picumeterol (4-amino-3,5-dicloro-alfa-(((6-(2-(2-piridinil) etóxi)hexil)-amino) metil) benzenometanol); Pirbuterol (alfa6-(((1,1-dimetile-til)-amino)metil)-3-hidróxi-2,6-piridinametanol); Procaterol (((R*,S*)-(±)-8-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-((1-metiletil)amino-)butil)-2(1H)-quinolin-ona); Reproterol ((7-(3-((2-(3,5-diidroxifenil)-2-hidroxietil)amino)-propil)-3,7-diidro- 1.3- dimetil-1 H-purina-2,6-diona); Rimiterol (4-(hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol); Salbutamol ((±)-alfa1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi- 1.3- benzenodimetanol); (R)-Salbutamol; Salmeterol ((±)-4-hidróxi-alfa1-(((6-(4-fenilbutóxi) hexil)-amino)metil)-1,3-benzenodimetanol); (R)-Salmeterol; Terbutalina (5-(2-((1,1-dimetiletil) amino)-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol); Tulobuterol (2-cloro-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino) metil)benzenometanol); e TA-2005 (cloridrato de 8-hidróxi-5-((1R)-1-hidróxi-2-(N-((1R)-2-(4-metoxifenil)-1 -metiletil)amino) etil)-carboestirila).

4. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor de dopamina (D2) é selecionado a partir do grupo consistindo em Apomorfina ((r)-5,6,6a,7-tetraidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g]-quinolina-10,11-diol); Bromocriptina ((5'alfa)-2-bromo-12'-h id róxi-2'-( 1 -meti leti I )-5'-(2-meti I p rop i I) ergotaman-3',6,,18-triona); Cabergolina ((8-beta)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)-6-(2-propenil) ergolina-8-carboxamida); Lisurida (N'-((8-alfa-)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietiluréia); Pergolida ((8-beta-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina); Levodopa (3-hidróxi-L-trirosina); Pramipexol ((s)-4,5,6,7-tetraidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamina); Cloridrato de Quimpirol (cloridrato de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-5-propil-1 H-pirazolo [3,4-g]quinolina); Ropinirol (4-(2-(dipropilamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona); e Talipexol (5,6,7,8-tetraidro-6-(2-propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina).

5. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente anticolinérgico é selecionado a partir do grupo consistindo em brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, metil nitrato de atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopirrônio.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o anestésico tópico é selecionado a partir do grupo consistindo em lidocaína, uma N-arilamida, um benzoato de aminoalquila, prilocaína, e etidocaína.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 90% do corticosteroide é dissolvido dentro da formulação.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que menos 95% do corticosteróide é dissolvido dentro da formulação.

9. Formulação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a formulação de solução é uma solução substancialmente clara contendo menos do que 5% em peso de corticosteróide sólido.

10. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão molar de corticosteróide para SAE-CD está na faixa de cerca de 0,063:1 a 0,003:1.

11. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de solução adicionalmente compreende um conservante convencional, um antioxidante, um agente de tamponamento, um agente acidificante, um agente solubilizante, um corante, um agente intensificador da formação de complexo, solução salina, um eletrólito, um outro agente terapêutico, um agente de alcalinização, um modificador de tonicidade, um modificador de tensão superficial, modificador de viscosidade, modificador de densidade, modificador de volatilidade, agente antiespumante, essência, adoçante, polímero hidrofílico, ou uma combinação destes.

12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação de solução tem uma vida de prateleira de pelo menos 6 meses.

13. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um veículo líquido diferente da água.

14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende menos do que 21,5% ± 5% p./p. de SAE-CD.

15. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50% em peso do corticosteroide é dissolvido dentro da formulação.

16. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a SAE-CD está presente na formulação líquida em uma concentração de 10 a 500 mg de SAE-CD por ml de formulação líquida.