BRPI0620225A2 - métodos e sistemas para a distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético aumentado - Google Patents

métodos e sistemas para a distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético aumentado Download PDF

Info

Publication number
BRPI0620225A2
BRPI0620225A2 BRPI0620225-0A BRPI0620225A BRPI0620225A2 BR PI0620225 A2 BRPI0620225 A2 BR PI0620225A2 BR PI0620225 A BRPI0620225 A BR PI0620225A BR PI0620225 A2 BRPI0620225 A2 BR PI0620225A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cyclodextrin
corticosteroid
dose
nebulizer
inhalation mixture
Prior art date
Application number
BRPI0620225-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm
Hill R.
Original Assignee
Tika Läkemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tika Läkemedel Ab filed Critical Tika Läkemedel Ab
Publication of BRPI0620225A2 publication Critical patent/BRPI0620225A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

MéTODOS E SISTEMAS PARA A DISTRIEUIçAO DE CORTICOSTEROIDES TENDO UM PERFIL FARMACOCINéTICO AUMENTADO A presente invenção relaciona-se a métodos e sistemas para a distribuição de um corticosteróide compreendendo (1) uma mistura aquosa inalável compreendendo um corti-costeróide e um aumentador da solubilidade e (2) um nebulizador inalável, em que a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farmacocinético aumentado do corticosteróide como comparado às terapias inaláveis convencionais.

Description

"MÉTODOS E SISTEMAS PARA A DISTRIBUIÇÃO DE CORTICOSTERÓIDES TENDO UM PERFIL FARMACOCINÉTICO AUMENTADO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se aos métodos e sistemas para a distribuição de um corticosteróide compreen- dendo (1) uma mistura aquosa inalável compreendendo um cor- ticosteróide e um aumentador de solubilidade e (2) um nebu- lizador inalável, em que a distribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelos nebulizador resulta em um perfil farmacocinético aumentado do corticosteróide como comparado às terapias inaláveis convencionais e/ou deposição no pulmão aumentada.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Corticosteróides inalados são fundamentais para a manutenção a longo prazo da asma persistente e são recomen- dados por guias nacionais para terapia de crianças novas di- agnosticadas com asma. Numerosas triagens clinicas suportam sua eficácia e segurança relativa para criança. Em adição, é acreditado que intervenção precoce com corticosteróides po- dem desempenhar um papel critico na redução do dano perma- nente do pulmão e alterar a natureza crônica progressiva da doença.
O uso dos corticosteróides inalados no tratamento da asma provê beneficio significante devido a distribuição direta do sitio de ação, o pulmão (como aqui utilizado, "pulmão" refere-se a ou um ou ambos os órgãos pulmões direi- to e esquerdo). O objetivo da terapia de corticosteróide inalado é para prover distribuição localizada do corticoste- róide com atividade imediata do fármaco no local de ação. É conhecido que corticosteróides inalados são bem absorvidos a partir dos pulmões. De fato, pode ser assumido que substan- cialmente toda a disponibilidade do fármaco no sitio recep- tor nos pulmões será absorvido. Entretanto, é também conhe- cido que métodos correntes e formulações resultam em uma maior parte de uma dose de corticosteróide inalada sendo en- golida e se tornando disponível para absorção oral. Então, devido ao método ou sistema particular empregado, alguns corticosteróides são mais provavelmente para serem deposita- dos na boca e garganta que nos pulmões, e podem causar efei- tos adversos. Para a porção da dose de corticosteróide ina- lada oralmente distribuída, a biodisponibilidade depende da absorção do trato GI e a extensão do metabolismo de primeira passagem no fígado. Desde que componente oral de distribui- ção do fármaco corticosteróide não prove qualquer efeito te- rapêutico benéfico e aumenta o risco de efeitos colaterais sistêmicos, é desejável para a biodisponibilidade oral do corticosteróide inalado ser relativamente baixo. Então, para corticosteróides inalados, alta disponibilidade pulmonar é mais importante que a biodisponibilidade oral alta porque o pulmão é o órgão alvo.
Tal como, um método ou sistema de distribuição que provê um corticosteróide com alta disponibilidade pulmonar tem um potencial maior para exercer efeitos positivos no pulmão. O sistema ideal de prover corticosteróides inalados pode prover distribuição oral mínima e reduzir os tempos de administração, assim reduzindo a possibilidade dos efeitos adversos sistêmicos.
Infelizmente, entretanto, a distribuição de um corticosteróide através da inalação sempre resulta em depo- sição do corticosteróide em seções distintas do trato respi- ratório, por exemplo, boca, garganta, e esôfago. Geralmente, quanto menor o tamanho da partícula do corticosteróide, mais tempo a partícula permanecerá suspensa no ar e cairá o trato respiratório o fármaco pode ser distribuída. Corticosterói- des são distribuídos por inalação utilizando nebulizadores, inaladores de doses medidas, ou inaladores de pós secos. A vantagem principal dos nebulizadores sob os outros métodos de distribuição pulmonar de.um corticosteróide é que nebuli- zadores podem mais eficientemente distribuir doses mais al- tas de medicação comparada aos outros métodos. O objetivo se refere a cerca de nebulizadores, entretanto, são o custo au- mentado, portabilidade diminuída, e a inconveniência de pre- cisar preparar medicação antecipadamente e o tempo aumentado requerido para administrar um tratamento. Então, um método de melhorar a distribuição de fármacos, tal como corticoste- róides por nebulização, é desejado.
Ambos, tamanho de partícula e formulação influen- ciam na eficácia de um corticosteróide inalado. A formulação de um fármaco tem um impacto significante na distribuição de tal fármaco para os pulmões, e dessa forma sua eficácia. Adicionalmente, é acreditado que as considerações mais im- portantes na distribuição do fármaco para o pulmão são o veículo aerossol e o tamanho das partículas distribuídas.
A inalação de partículas de fármacos como opostos para dissolver o fármaco é conhecido ser desvantajoso. Brain et al (Bronchial Asthma, 2a Ed. (Ed. Ε. B. Weis et al, Lit- tle Brown & co. (1985), pp. 594-603) relata que menos partí- culas solúveis que depositam na mucosa recobrindo as vias aéreas pulmonares e as passagens nasais são movidas em dire- ção a faringe para os cílios. Tais partículas incluem partí- culas de fármaco maiores que são depositadas no trato respi- ratórias superior. Muco, células e debris vindos das cavida- des nasais e os pulmões encontram a faringe, mistura com a saliva, e entra no trato gastrointestinal sob sendo engoli- da. Supostamente, por este mecanismo, partículas são removi- das dos pulmões com meia vida de minutos para horas. Conse- qüentemente, existe pouco tempo para solubilização de fárma- cos lentamente dissolvidos, incluindo corticosteróides, por exemplo, budesonida. Em contraste, partículas depositadas nos compartimentos não ciliados, tal como o alvéolo, tem tempo de residência muito mais longo. Desde que é difícil gerar partículas muito pequenas de corticosteróides para de- posição profunda no pulmão, muito da suspensão irialada pode provavelmente ser encontrado no trato respiratório superior para médio. Entretanto, é muito mais fácil gerar pequenas gotas de uma solução que é de uma suspensão de sólidos.
Budesonida (R, S)-11D, 16D, 17, 21- tetraidroxipregna-1, 16, 17-acetal de 4-dieno-3,20-diona cíclica com butiraldeído, (C25H3406; PM: 430,5) é empregado em particular para o tratamento de distúrbios brônquicos. Budesonida é um racemato consistindo de um mistura de dois diastereômeros 22R e 22S e é provido comercialmente como uma mistura de dois isômeros (22R e 22S) . Ela atua como um an- tiinflamatório corticosteróide que exibe potente atividade glicocorticóide. A administração de budesonida é indicada para manter o tratamento da asma e como terapia profilática em criança;
Por causa de sua lipofilicidade, budesonida, bem como outros corticosteróides lipofilicos, é virtualmente in- solúvel em água, mas é facilmente solúvel em álcool. Uma quantidade adequada de substância ativa pode ser dissolvida pelo uso de solubilizadores tal como álcoois orgânicos solú- veis em água. Entretanto, as soluções obtidas nesta via ge- ralmente limitam a estabilidade para uso farmacêutico, por- que grandes quantidades de substância ativa podem decompor dentro de um curto período.
Formulações comerciais de budesonida são vendidas por AstraZeneca LP (Wilmington, DE) sob a marca registrada Entocort® EC, Pulmicort Respules®, Rhinocort® Aqua, Inalador Nasal Rhinocort® e Pulmicort® Turbuhaler, e sob seu nome genérico. Pulmicort Respules®, que é uma suspensão aquosa estéril de budesonida micronizada, é administrada por inala- ção utilizando um nebulizador, em particular um nebulizador de jato de ar comprimido dirigido. Inalador Nasal Rhinocort® é um aerossol pressurizado de dose medida contendo uma sus- pensão de budesonida micronizada em uma mistura de propelen- tes. Rhinocort® Aqua é uma formulação aerossol de bomba ma- nual de dose medida sem cheiro contendo uma suspensão de bu- desonida micronizada em um meio aquoso. Em adição, suspen- sões de formulações de budesonida têm uma propensão a rapi- damente formar flocos grosseiros sob dispersão e re- dispersão que pode deleteriamente afetar a reprodutibilidade da dose. Existe também uma tendência para budesonida se de- positar da suspensão nas paredes do recipiente.
Conseqüentemente, existe uma necessidade para sis- temas e métodos para distribuir uma formulação não suspensão compreendendo um corticosteróide por nebulização. Entrentan- to, mesmo na luz dessa necessidade, a suspensão Pulmicort Respule® é a única terapia correntemente aprovada para o tratamento de asma pediátrica com budesonida através da te- rapia de inalação. Em adição, a disponibilidade de composi- ções, métodos, e sistemas para corticosteróides outros que budesonida é igualmente necessária. Então, pode ser um avan- ço significante para o campo da terapia de inalação de cor- ticosteróide prover um método ou sistema que prove perfis farmacocinéticos aumentados do corticosteróide distribuído como comparado ao perfil farmacocinético das formulações de suspensão de dose única contendo um corticosteróide, e/ou deposição aumentada no pulmão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em certas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) provendo uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade; e (b) distribuindo a mistura de inalação aquo- sa com um nebulizador de inalação em que o corticosteróide é administrado em uma dose nominal de menos que cerca de 125 pg/dose e em q eu a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente ativos outros que o cor- ticosteróide único.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o volume da mistura de inalação aquosa é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou 3,5 mL.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana vibrante, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa.
Em ainda modalidades, o distúrbio broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pul- monar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica e enfise- ma.
Em ainda outras modalidades, o método tem um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que substancialmente toda dose nominal é distribuída em menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um dis- túrbio broncoconstritor em que a mistura de inalação é admi- nistrada não mais que uma vez ao dia. Em outras modalidades, a mistura de inalação é administrada uma vez ao dia. Em ain- da outras modalidades, a mistura de inalação é administrada não mais que duas vezes ao dia. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação é administrada duas vezes ao dia. Em ainda still outras modalidades, a mistura de inalação é ad- ministrada à noite.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que a mistura de inalação ainda compre- ende um segundo agente terapêutico selecionado do grupo con- sistindo de um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um profilático terapêutico, e um agente anti-colinérgico.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um dis- túrbio broncoconstritor em que o aumentador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, ten- soativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E- TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfati- dilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcoli- na (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mes- mas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4- β-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, dihidroxipropil- β-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o aumentador da solubilidade compre- ende 3ΒΕ7-β-CD. Em outras modalidades, o aumentador de solu- bilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% p/v de SBE7-p~CD.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um dis- túrbio broncoconstritor em que a dose nominal é cerca de 60 μg/dose. Em outras modalidades, a dose nominal é cerca de 40 μg/dose.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) provendo uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide e um aumentador de solubilidade; e (b) distribuindo a mistu- ra de inalação aquosa com um nebulizador de inalação, como o método distribui um perfil farmacocinético pelo menos duas vezes aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo a dose nominal do corticosteróide, como comparado ao perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dose nominal do corticosteróide administrado sob as mesmas condições, e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticaraente ativos outros que o refe- rido corticosteróide.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que a proporção da dose nominal do cor- ticosteróide na mistura de inalação aquosa para a dose nomi- nal do corticosteróide na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um dis- túrbio broncoconstritor em que o perfil farmacocinético au- mentado compreende um Craax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, um AUCúitima da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúi- tima da suspensão inalável, um AUC(0-~) da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(0-~) da suspensão inalá- vel, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa me- nor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo um corti- costeróide, e em que a mistura de inalação aquosa é adminis- trada em uma dose nominal de corticosteróide menor que a suspensão inalável. Em certas modalidades, a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nomi- nal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em certas outras modalidades, a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é cerca de 1:4.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana vibratória, um nebuliza- dor compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que a biodisponibilidade local do corti- costeróide da mistura de inalação aquosa distribuída pelo nebulizador de inalação é maior que a biodisponibilidade lo- cal do corticosteróide da suspensão inalável distribuído por um nebulizador de inalação.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que é selecionados do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) , bronquite crônica, e enfisema.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o método tem um tempo de distribui- ção de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda dose nominal é distribuída em menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que a mistura de inalação ainda compre- ende um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um profilático tera- pêutico, e um agente anti-colinérgico.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o aumentador de solubilidade é sele- cionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoati- vos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipídeos, lecitina, Ieci- tina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcoli- na extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mes- mas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4- β-CD, SBE7-β-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, dihidroxipropil- □-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modali- dade, o aumentador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o corticosteróide da mistura de ina- lação aquosa é administrado em uma dose nominal de menos que cerca de 250 ug/dose. Em outra modalidede, a mistura de ina- lação aquosa é administrada em uma dose nominal de cerca de 240 ug/dose, 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 ug/dose.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em que o aumentador de solubilidade compre- ende SBE7-β-CD. Em outras modalidades, a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor, o sistema compreendendo: (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide único e um aumentador de solubilidade; e (b) um nebulizador de inalação para distribuir a mistura de inalação aquosa onde sob administração de uma dose nominal do corticosteróide ao paciente, o sistema de distribuição em pelo menos um perfil farmacocinético duas vezes aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal do corticosteróide como comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições, e em que a mistura de inalação é substancialmente livre dos agentes farmaceuticamente ativos outro que o corticosteróide único.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que a proporção da dose nominal do corticosteróide na mistura de inalação aquosa para a dose nominal o corticosteróide na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, um AUCliItima da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúi- tima da suspensão inalável, um AUCt0--) da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(o-~) da suspensão inalá- vel, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa me- nor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo um corti- costeróide, e em que a mistura de inalação aquosa é adminis- trada em uma dose nominal de corticosteróide menor que a suspensão inalável.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que a proporção da dose no- minal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em ou- tras modalidades, a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa pára a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador com membrana vibrante, um nebu- lizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múlti- plas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que a mistura de inalação ainda compreende um segundo agente terapêutico selecionado a par- tir do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um profilático terapêutico, e um agente anti-colinérgico. Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que o aumentador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tenso- ativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E- TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfati- dilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcoli- na (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mes- mas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4- β-CD, SBE7-β-CD, SBE-γ-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, dihidroxipropil- β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-
ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modali- dade, o aumentador de solubilidade compreende SBE7-P-CD.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que o corticosteróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dose nominal de me- nos que cerca de 250 pg/dose. Em outra modalidade, o corti- costeróide da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dose nominal de cerca de 240 μς/Μοεβ, 120 μς/dose, cerca de 60 μςΜθ3θ ou cerca de 40 pg/dose.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) prover uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma budesonida e um aumentador de solu- bilidade; e (b) distribuição da mistura de inalação com um nebulizador de inalação em que a budesonida é administrada em uma dose nominal de menos que cerca de 250 pg/dose e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agen- tes farmaceuticamente ativos outros que budesonida.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método o volume da mistura de inalação aquosa é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que o nebulizador é selecionado do grupo con- sistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultra- sônico, um nebulizador de membrana vibratória, um nebuliza- dor compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o referido distúrbio broncoconstritor em que é selecionados do grupo consistindo de asma, asma pediátri- ca, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, e en- fisema.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método com um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos. Em ainda ou- tras modalidades, substancialmente toda dose nominal é dis- tribuída em menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, me- nos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a mistura de inalação é administrada não mais que uma vez ao dia. Em outras modalidades, a mistura de inalação é administrada uma vez ao dia. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação é administrada não mais que duas vezes ao dia. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação é administrada duas vezes ao dia. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação é administrada à noite.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a mistura de inalação ainda compreende um segundo agente terapêutico selecionado a partir do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um profilático terapêutico, e um agente anti-colinérgico.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um método em que o aumentador de solubilidade é sele- cionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoati- vos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, leci- tina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcoli- na extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mes- mas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4- β-CD, SBE7-P-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, dihidroxipropil- β-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modali- dade, o aumentador de solubilidade compreende SBE7-P-CD. Em outra modalidade, o aumentador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% p/v de SBE7-P-CD.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a dose nominal é a dose nominal é menos que cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, a dose nominal é menos que cerca de 240 μg/dose. Em outra modalidade, a dose nominal é menos que cerca de 120 μg/dose. Em outra modalida- de, a dose nominal é menos que cerca de 60 pg/dose. Em outra modalidade, a dose nominal é menos que cerca de 40 pg/dose.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) prover uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida e um au- mentador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação de forma que o método distribua pelo menos um perfil farmacocinético duas vezes aumentado da mistura aquosa compreendendo a dose nomi- nal de budesonida, como comparado a um perfil farmacocinéti- co de uma suspensão inalável compreendendo uma dose nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente ativos outros que budesonida.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a proporção da dose nominal da budesonida na mistura de inalação aquosa para a dose nominal de budeso- nida na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100 .
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um método em que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, um AUCúitima da re- ferida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúitima da suspensão inalável, um AUC(o—) da referida mistura de inala- ção aquosa equivalente ao AUC(o-~) da suspensão inalável, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa menor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de budesonida menor que a suspensão inalável.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.
Em outras modalidades, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebuliza- dor ultra-sônico, um nebulizador de membrana vibratória, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um ge- rador de vibração e uma câmara aquosa.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a biodisponibilidade local da budesonida da mistura de inalação aquosa é distribuída pelo nebulizador de inalação é maior que a biodisponibilidade local da budesoni- da da suspensão inalável distribuída por um nebulizador de inalação.
Em outras modalidades, o distúrbio broncoconstri- tor é selecionado do consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pul- monar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, e enfi- sema.
Em outras modalidades, o método tem um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos. Em ainda outras modalidades, substancialmen- te toda dose nominal é distribuída em menos que cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.
Em outras modalidades, a mistura de inalação ainda compreende um segundo agente terapêutico selecionado a par- tir do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um profilático terapêutico, e um agente anti-colinérgico.
Em ainda outras modalidades, o aumentador de solu- bilidade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipí- deos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, fra- ções de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β- CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-γ-CD, hidroxipro- pil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, dihidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, malto- sil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modali- dade, o aumentador de solubilidade compreende SBE7-P-CD.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a budesonida da mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de menos que cerca de 250 pg/dose. Em outras modalidades, a budesonida da mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de cerca de 240 pg/dose, cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 pg/dose ou cerca de 40 pg/dose. Em ainda outras modalidades, o aumenta- dor da solubilidade compreende SBE7-p-CD.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um método em que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:4.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em paciente em necessidade do mesmo, o sistema compreendendo: (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida e um au- mentador de solubilidade; e (b) um nebulizador de inalação para distribuição da mistura de inalação aquosa, onde sob administração de uma dose nominal da budesonida ao paciente, o sistema distribui pelo menos um aumento de duas vezes no perfil farmacocinético de uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida, como comparada a um perfil farmacocinético de uma suspensão inalável com- preendendo uma dose nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições e em que a mistura de inalação é subs- tancialmente livre de agentes farmaceuticamente ativos ou- tros que o referido corticosteróide e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceutica- mente ativos outros que budesonida.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que a proporção da dose nominal da budesonida na mistura de inalação aquosa para a dose nominal da budesonida na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, um AUCúitima da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUCúi- tima da suspensão inalável, um AUC(o—> da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao AUC(o-=c) da suspensão inalá- vel, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa me- nor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo budesoni- da, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de budesonida menor que a suspensão inalá- vel.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da dose da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10. Em ou- tras modalidades, a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:4.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que a o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebuliza- dor ultra-sônico, um nebulizador de membrana vibratória, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um ge- rador de vibração e uma câmara aquosa.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação, em que a mistura de inalação ainda compreende um segundo agente terapêutico selecionado a par- tir do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor B2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um profilático terapêutico, e um agente anti-colinérgico.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação em que o aumentador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tenso- ativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E- TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfati- dilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcoli- na (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) , diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mes- mas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4- β-CD, SBE7-P-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, dihidroxipropil- □-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modali- dade, o aumentador de solubilidade compreende SBE7-p~CD.
Em outras modalidades, a presente invenção provê um sistema de inalação que a proporção da mistura de inala- ção aquosa para a dose nominal da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:5.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURAS
Figura 1 mostra a porcentagem de deposição no pul- mão e deposição orofaringea de uma composição inalável com- preendendo budesonida.
Figura 2 mostra deposição total no pulmão de bude- sonida a partir de dados cintigrafia.
Figura 3 mostra porcentagem de fração respirável (FR; tamanhos de partícula menores que 5 μm) determinada utilizando metodologias diferentes (difração de laser 20 L/min, difração a laser 28,3 L/min, e cascata de condensa- ção). FIG. 4 provê um resumo das médias das concentra- ções plasmáticas seguindo dose única de Administrações de Budesonida AaE. Administração A são 60 μς de budesonida marcada 99 m Tc-DTPA + solução de inalação SBE7-□-CD distri- buida com um nebulizador Pari® eFlow modificado. Administra- ção B são 120 pg de budesonida marcada 99 m Tc-DTPA + solu- ção de inalação SBE7-β-CD distribuídas com um nebulizador Pariram® eFlow modificado. Administração C são 240 μg de bu- desonida marcada 99 m Tc-DTPA + solução de inalação SBE7-D- CD distribuídas com um nebulizador Pariram® eFlow modifica- do. Administração D são 500 μg de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules®) distribuídas com um nebulizador de ja- to Pari® LC Plus. Administração E são 1000 μg de suspensão de budesonida (Pulmicort Respules®) distribuídas com um ne- bulizador de jato Pari® LC Plus.
FIG. 5 provê um resumo da média das concentrações plasmáticas seguindo duas administrações diárias de budeso- nida por sete dias. Tratamento A (-Δ-) é uma solução de ina- lação Solução de Inalação de Budesonida Captisol-Permitird® (CBIS) de 60 μg distribuída com um nebulizador Pari® eFlow. Tratamento B (-O-) é uma solução de inalação CBIS de 120 μg distribuída com um nebulizador Pari® eFlow. Tratamento C (- T-) é uma suspensão de budesonida (Pulmicort Respules®) de 250 μg distribuída com um nebulizador de jato Pari® LC Plus. Tratamento D (-0-) é uma suspensão de budesonida (Pul- micort Respules®) de 500 μg distribuída com um nebulizador de jato Pari® LC Plus.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Referencias serão agora feitas em detalhes para as modalidades das composições inaláveis, sistemas e métodos revelados aqui. Exemplos das modalidades são ilustrados na seguinte seção de Exemplos.
A menos que de outra forma, todos os termos técni- cos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como é comumente entendido por um versado na técnica para a qual as invenções descritas aqui pertencem. Todas as paten- tes e publicações referidas aqui são incorporadas por refe- rência.
Certas definições
Como aqui utilizado, os termos "compreendendo", "incluindo", "tal como", e "por exemplo" são utilizados em sua abertura, não limitando o sentido.
O termo "cerca" é utilizado em sinônimo com o ter- mo "aproximadamente". Como um dos versados na técnica pode entender, o limite exato de "cerca" dependerá do componente da composição ou outro parâmetro. Ilustrativamente, o suo do termo "cerca" com regard a certa dose farmacêutica tera- peuticamente efetiva indica que valores levemente fora dos valores citados, isto é, mais ou menos 0,1% a 10% que são também efetivos e seguros.
"Administrado sob as mesmas condições" ou "sob as mesmas condições", como aqui utilizado, refere-se a dois ou mais métodos e/ou sistemas para a distribuição de um corti- costeróide em que os métodos e/ou sistemas têm um ou mais das mesmas condições para administração do corticosteróide. As condições para administração podem ser selecionadas a partir do grupo consistindo de, mas não limitado a, ao cor- ticosteróide que é administrado, a rota de distribuição do corticosteróide, o tempo de administração, a dose nominal administrada ao paciente, o número de doses administrada, o volume da dose administrada, e o tipo de nebulizador utili- zado para distribuição do corticosteróide, ou qualquer com- binação das condições acima citadas para administração. Em algumas modalidades, "sob as mesmas condições" podem signi- ficar que o corticosteróide que é administrado é o mesmo. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" podem signifi- car que a rota de distribuição do corticosteróide é a mesma. Em ainda outras modalidades, "sob as mesmas condições" si- gnifica que o tempo de administração do corticosteróide é o mesmo. Em ainda outras modalidades, "sob as mesmas condi- ções" significa que o número de doses administradas é o mes- mo. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o tempo de administração para o corticoste- róide administrado é o mesmo, mas a dose nominal do corti- costeróide é diferente. Em ainda outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide ad- ministrado é o mesmo, mas a dose nominal do corticosteróide é diferente. Em ainda outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administra- do é o mesmo, mas a dose nominal do corticosteróide e o tipo de nebulizador utilizado para distribuição do corticosterói- de é diferente. Em ainda outras modalidades, "sob as mesmas condições" podem significar que a dose nominal do corticos- teróide é o mesmo, mas o tempo de administração para o cor- ticosteróide é diferente. Em outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que a dose nominal do cor- ticosteróide é o mesmo, mas o tipo de nebulizador utilizado para distribuição do corticosteróide e o tempo de distribui- ção é diferente. Em ainda outras modalidades, "sob as mesmas condições" pode significar que o corticosteróide administra- do é o mesmo, mas a dose nominal, o tipo de nebulizador uti- lizado para distribuição do corticosteróide, e o tempo de administração são diferentes.
"Biodisponibilidade" refere-se a porcentagem do peso de um corticosteróide, tal como budesonida, dose que é distribuída na circulação geral do animal ou humano sendo estudado. A exposição total (AUC(o-~>) de um fármaco quando administrado intravenosamente é usualmente definida como 100% de biodisponibilidade (F%).
"Concentração plasmática sangüínea" refere-se a concentração de um corticosteróide, tal como budesonida, no componente plasmático do sangue de um paciente ou população de paciente. É entendido que a concentração de plasmas de um corticosteróide, tal como budesonida, pode variar signifi- cantemente entre pacientes, devido a variabilidade com res- peito ao metabolismo e/ou interações possíveis com outros agentes terapêuticos. Em acordo com um aspecto da presente invenção, a concentração plasmática sangüínea de um corti- costeróide, tal como budesonida, pode variar de paciente para paciente. Igualmente, valores tal como a concentração plasmática máxima (Cmax) ou tempo para alcançar a concentra- ção plasmática máxima (Tmax) ou área sob a curva do tempo zero para o tempo da última concentração mensurável (AUCúl- tima) ou área total sob a curva de tempo de concentração plasmática (AUC(o—>) pode variar de paciente para paciente.
"Distúrbios broncoconstritores", como aqui utili- zados, refere-se a qualquer doença ou condição que pode ser fisicamente manifestada pela constrição ou reduzindo dos brônquios. Exemplos de distúrbios broncoconstritores inclu- em, mas não são limitados a asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, e enfisema.
"Terapias corticosteróides inaláveis convencio- nais" ou "suspensões inaláveis compreendendo corticosterói- de", como aqui utilizado, refere-se ao uso de uma formulação corticosteróide baseada na suspensão disponível, por exem- pio, o Pulmicort® Repsules comercialmente disponível (sus- pensão de budesonida), em combinação com um nebulizador, preferivelmente um nebulizador de jato, por exemplo, nebuli- zador Pari LC Jet Plus, para o tratamento da asma e/ou doen- ça pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outros distúrbios broncoconstritores em doses terapeuticamente efetivas para um dado paciente, população ou populações ou aquelas doses convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, para a formulação comercial acima mencionada, Pulmicort® Repsules, de cerca de 500 a 2000 yg/dia.
Em particular, uma comparator da suspensão budesonizada pre- ferida é Pulmicort® Respules, que são suspensões de budeso- nida comercialmente disponíveis compreendendo ou 250 μg de budesonida suspensa em um volume aquoso de 2mL dentro de uma ampola de dose única ou 500 μς de budesonida suspensa em um volume aquoso de 2 mL dentro de uma ampola de dose única. Preparações de corticosteróides baseadas em suspensões adi- cionais incluem dipropionato de beclometasona (ClenilO) e propionato de fluticasona (Flixotide®), em que as prepara- ções corticosteróides baseadas em suspensões são administra- das por um nebulizador de inalação em doses terapeuticamente efetivos ou aquelas doses convencionais conhecidas por aque- les versados na técnica.
"Absorção de fármaco" ou "absorção" tipicamente refere-se ao processo de movimento de fármaco do sitio de distribuição de um fármaco através de uma barreira em um vaso sangüíneo ou local de ação, por exemplo, um fármaco sendo absorvidos em camadas capilares pulmonares dos alvéo- Ios.
"Igual" ou "equivalente", como aqui utilizado, re- fere-se a dois ou mais parâmetros ou valores tendo substan- cialmente o mesmo valor. Como um versado na técnica reconhe- cerá, o exato limite de "igual" ou "equivalente" dependerá no parâmetro particular ou valor sendo analisado. Ilustrati- vamente, o uso dos termos "igual" ou "equivalente", como aqui utilizado, compreende valores levemente fora dos valo- res citados, isto é, mais ou menos 0,1% a 25%. Por exemplo, no contexto desta invenção, um Cmax de 578, 2 (pg/mL) é igual a um Cmax de 556,74 pg/mL. Similarmente, em outro exemplo, um Cmax de 1195,3 (pg/mL) é igual a um Cmax de 1114,83 pg/mL.
"Nebulizador de inalação", como aqui utilizado, refere-se a um dispositivo que torna medicamentos, composi- ções, formulações, suspensões, e misturas etc, em uma fina névoa para distribuição aos pulmões.
"Mistura aquosa inalada", "mistura de inalação aquosa", ou "composição inalável", como aqui utilizado ge- ralmente refere-se a qualquer forma de dosagem aquosa (in- cluindo parcialmente aquosa) para a distribuição inalada de um agente ativo outro que uma suspensão. Exemplos de mistu- ras aquosas adequadas ou composições inaláveis incluem, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, dispersões nano- particuladas, suspensões nanoparticuladas, emulsões, líqui- dos coloidais, micelas ou micelas líquidas misturadas, e lí- quidos lipossomais. Outras misturas aquosas inaladas adequa- das também incluem suspensões as quais aumentadores de solu- bilidade têm sido adicionados em pelo menos parte da suspen- são inicial tem solubilidade aumentada.
Em algumas modalidades da invenção, "mistura aquo- sa inalada", "mistura de inalação aquosa", ou "composição inalável" não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões. Em outras modalidades, "misturas aquosas inaladas", "mistu- ras de inalação aquosas", ou "composição inalável" não in- cluem micela, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, "misturas aquosas inaladas", "mistura de inalação aquosa", ou "composição ina- lável" não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões, mi- celas, líquidos misturados com micelas ou líquidos liposso- mais. Em outras modalidades, "composições inaláveis" inclu- em, mas não são limitados a, soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesoni- da, e um aumentador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticos- teróide, tal como budesonida, e um aumentador da solubilida- de.
"Biodisponibilidade local" refere-se a fração da dose total de um agente farmacológico que é biodisponivel no local da atividade farmacológica do agente sob administração do agente a um paciente através de uma via de distribuição especifica. Biodisponibilidade local é para ser contrastada com um biodisponibilidade sistêmica, que é fração da dose total de um agente farmacológico administrado que alcança a circulação sistêmica de um paciente. Por via de um exemplo não limitante, a biodisponibilidade local de um agente dis- tribuido por inalação refere-se à fração da dose total do agente inalado que é distribuído aos pulmões sob administra- ção através da via de inalação de distribuição.
"Dose nominal", como aqui utilizado, refere-se a quantidade total do agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, corticosteróide, presente em uma forma de dosagem inalável antes da administração da forma de dosagem inalável compreendendo o agente farmaceuticamente ativo. Então, por via de uns exemplos não limitantes, uma mistura de inalação aquosa compreendendo budesonida em uma dose nominal de 120 μg/dose refere-se a uma mistura de inalação aquosa compreen- dendo aproximadamente 120 pg de budesonida antes da adminis- tração da mistura de inalação aquosa a um paciente. Igual- mente, uma ampola de dose única compreendendo uma suspensão inalável com 1000 μς de um corticosteróide, por exemplo, an- tes da administração, pode ter uma dose nominal, como aqui utilizada, de cerca de 1000 pg/dose se o conteúdo inteiro da ampola de dose única é colocado em um dispositivo de distri- buição, por exemplo, um nebulizador, para administração a um paciente.
"Farmacocinéticas" refere-se aos fatores que re- fletem o alcance da manutenção de uma concentração de fárma- co no sitio de ação.
"Perfil farmacocinético aumentado", como aqui uti- lizado, em algumas modalidades refere-se a um perfil farma- cocinético em que uma formulação de fármaco (formulação tes- te) mostra absorção aumentada ou distribuição no local de ação do fármaco como comparado a outra formulação de fármaco (formulação de referência). Em outras modalidades, um perfil farmacocinético aumentado resulta quando da administração de uma mistura de inalação aquosa provê uma absorção ou distri- buição equivalente no local de ação do fármaco como compara- do a uma suspensão inalável em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal menor que a sus- pensão inalável (por exemplo, uma absorção equivalente da formulação teste em uma dose nominal de 1:2 do produto de referencia igual a um perfil farmacocinético duas vezes au- mentado, uma absorção equivalente da formulação teste em uma dose nominal de 1:3 igual um perfil farmacocinético três ve- zes, uma absorção equivalente da formulação teste em uma dose nominal de 1:4 iguais um perfil farmacocinético quatro vezes etc). Em outras modalidades, um perfil farmacocinético aumentado resulta quando da administração de uma mistura de inalação aquosa provê melhor absorção ou distribuição no lo- cal da ação do fármaco como comparado com uma suspensão ina- lável em que a mistura de inalação aquosa é administrada na mesma dose nominal como a suspensão inalável. Em certas ou- tras modalidades, um perfil farmacocinético aumentado pode ser quantificado na base do aumento na absorção ou distribu- ição no local de ação do fármaco de uma mistura de inalação aquosa como comparado a uma suspensão inalável. Por exemplo, em certas modalidades, um perfil farmacocinético duas vezes aumentado resulta quando da administração de uma mistura de inalação aquosa mostra um perfil farmacocinético em que os valores numéricos representando a absorção ou distribuição nos valores do local de ação do fármaco de uma suspensão inalável. Em algumas modalidades, a suspensão inalável pode ser Pulmicort Respules® mostrando um perfil farmacocinético como revelado no pacote inserido incluso com o produto co- mercial Pulmicort Respules® (AstraZeneca LP, Wilmington De- laware, EUA).
Em algumas modalidades desta invenção, "deposição no pulmão aumentada", como aqui utilizada, refere-se a depo- sição do pulmão de um composto em que uma formulação do fár- maco (por exemplo, mistura de inalação aquosa) mostra aumen- to total da deposição do pulmão como comparado a outra for- mulação do fármaco (por exemplo, suspensão inalável). Em al- gumas modalidades desta invenção, "deposição de pulmão au- mentada", como aqui utilizado, refere-se a deposição do pul- mão de um composto em que uma formulação de fármaco (por exemplo, mistura de inalação aquosa) mostra uma substancial- mente equivalente deposição total no pulmão como comparado a outra formulação de fármaco (por exemplo, suspensão inalá- vel), em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal menor que a suspensão inalável. Em algumas modalidades, a suspensão inalável pode ser Pulmicort® Respu- les.
Como aqui utilizado "fração respirável" refere-se a fração de massa de partículas contendo fármaco saindo do nebulizador ou bolça do nebulizador que é menos que cerca de 5 μm em diâmetro aerodinâmico. Frações respiráveis relacio- nam-se à dose de fármaco deixando o nebulizador, ao invés da dose nominal dentro do nebulizador.
Um "aumentador de solubilidade", como aqui utili- zado, inclui métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem um agente químico atuando. Em certas modalidades, "aumentador de solubilidade" pode referir a um agente quími- co que aumenta a solubilidade de um segundo composto quími- co, tal como um ingrediente ativo, em um solvente. Em outras modalidades, o agente químico pode também ser um solvente para o segundo composto químico. Em ainda outras modalida- des, o agente químico não é um solvente para o segundo com- posto químico. Em ainda outras modalidades, "aumentador de solubilidade" pode referir a um método de formulação que provê solubilidade aumentada sem um agente químico agindo como os meios para aumentar a solubilidade, por exemplo, o uso de métodos de produção de fluído supercrítico para gerar nanopartícuias para dispersão em um solvente. "Substancialmente livre", como aqui utilizado em algumas modalidades, refere-se a uma composição ou mistura compreendendo um agente terapeuticamente ativo único. Em certas modalidades, "substancialmente livre" refere-se a uma composição ou mistura compreendendo um agente terapeutica- mente ativo em que a composição ou mistura não compreende uma quantidade apreciável de um segundo agente farmaceutica- mente ativo, ou não compreende um segundo agente farmaceuti- camente ativo em uma quantidade suficiente para resultar em atividade terapêutica.
Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" ou "quantidade efetiva" é aquela quantidade de um agente farma- cêutico que produz um efeito farmacológico. O termo "quanti- dade terapeuticamente efetiva" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente efetiva. Uma "quantidade efeti- va" de um corticosteróide, tal como budesonida, é uma quan- tidade efetiva para produzir um efeito farmacológico deseja- do ou melhoramento terapêutico sem efeitos colaterais adver- sos indevidos. A quantidade efetiva de um corticosteróide, tal como budesonida, será selecionada por aqueles versados na técnica dependendo do paciente particular e o nivel da doença. É entendido que "uma quantidade efetiva ou "uma quantidade terapeuticamente efetiva" pode variar de paciente para paciente, e população a população, devido a variação em metabolismo de um corticóide tal como budesonida, idade, peso, condição geral do paciente, a condição sendo tratada, a severidade da condição sendo tratada, e o julgamento do médico prescritor. "Tratar" ou "tratamento" como utilizado no contex- to de um distúrbio broncoconstritor refere-se a qualquer tratamento de um distúrbio ou doença relacionados a contra- ção dos brônquios, tal como prevenir o distúrbio ou doença da ocorrência em um paciente que pode ser predisposto ao distúrbio ou doença, mas não tem ainda um diagnóstico como tendo o distúrbio ou doença; inibindo o distúrbio ou doença, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento do distúrbio ou doença, aliviando o distúrbio ou doença, causando regressão do distúrbio ou doença, aliviando uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou parando os sintomas da doença ou distúrbio. Então, como aqui utilizado, o termo "tratamento" é utilizado em sinônimo com os termos "profilaxia" ou "pre- venção" .
I. Composições inaláveis compreendendo um corti- costeróide que provêem deposição aumentada no pulmão
A presente invenção provê composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilidade através da ina- lação na forma de uma suspensão. Em modalidades preferidas, as composições inaláveis descritas aqui podem permitir depo- sição aumentada no pulmão do corticosteróide distribuído como comparado as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais e ainda provê, inter alia, um meio para redu- zir a dose requerida para prover um efeito terapêutico lo- cal. Igualmente providos são métodos de gerar partículas fi- nas de uma composição inalável compreendendo adição de um solvente e um aumentador de solubilidade para uma quantidade efetiva de corticosteróide, e operando um nebulizador para produzir partículas finas. Em outras modalidades, os métodos providos aqui compreendem composições inaláveis que permitir deposição aumentada no pulmão do corticosteróide distribuído como comparado as terapias convencionais e ainda provê, in- ter alia, um meio para reduzir a dose requerida para prover um efeito terapêutico local.
Em adição, métodos e sistemas para o tratamento de distúrbios broncoconstritores, por exemplo, asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) , são providos que podem permitir a distribuição de um corticosteróide tendo deposi- ção aumentada do pulmão como comparada a um corticosteróide administrado através de inalação na forma de uma suspensão, em que as administrações pelos métodos e sistemas descritos aqui provêem uma ou mais das seguintes vantagens: um aumento na deposição pulmonar do corticosteróide distribuído; um mé- todo para reduzir a dose nominal de um corticosteróide re- querido para prover um efeito terapêutico; um método para reduzir o tempo requerido para administrar uma dose efetiva do corticosteróide; um método para aumentar a aceitação do paciente com um regime terapêutico compreendendo inalação de corticosteróides nebulizados; um método de distribuição au- mentado de um corticosteróide; um método para aumentar a quantidade de corticosteróide depositado no pulmão, por exemplo, brônquios e alvéolos; e um método para reduzir os efeitos colaterais associados com inalação de corticosterói- des.
Certos aspectos da presente invenção relacionam-se a uma composição inalável compreendendo uma quantidade efe- tiva de um corticosteróide, um solvente e uma aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de um nebulizador, a composição produz pelo alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 55%, entre cerca de 20% a cerca de 50%, ou entre cerca de 20% a cerca de 40% de deposição pulmonar, por exemplo, brônquios e alvéolos, baseados na quantidade de corticosteróide na mistura anteri- or a administração. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticos- teróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outro que não corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a composição pode alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 55% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corti- costeróide na mistura antes da administração. Em outras mo- dalidades, a composição pode alcançar pelo menos 25% a cer- ca de 45% de deposição pulmonar na quantidade de corticoste- róide na mistura antes da administração. Em certas modalida- des, a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposi- ção pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 30% de deposição pul- monar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em ainda outras modalidades, a com- posição alcança pelo menos cerca de 35% de deposição pulmo- nar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em ainda still outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 40% de deposição pul- monar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 45% de deposição pulmonar basea- da na quantidade de corticosteróide na composição antes- da administração. Em ainda outras modalidades, a composição al- cança pelo menos cerca de 55% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da ad- ministração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budeso- nida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ati- vos outro que corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um budesonida, um solvente e um aumentador de solubilida- de e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que budesonida.
Em certas modalidades desta invenção, as composi- ções inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilida- de que pode prover deposição pulmonar aumentada também al- cança pelo menos cerca de 60% de fração respirável sob admi- nistração. Em uma modalidade preferida desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 70% de fração respirável sob administração. Em uma modalidade ainda mais preferida desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 80% de fração respirável sob administração. Na modalidade ainda mais preferida desta invenção, a compo- sição também alcança pelo menos cerca de 85% de fração res- pirável sob administração. Em certas modalidades, as compo- sições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide unido, um solvente e um aumentador de solu- bilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêu- ticos ativos outros que corticosteróides.
Em algumas modalidades desta invenção, as composi- ções inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilida- de que pode prover deposição aumentada pulmonar compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da ad- ministração de cerca de 15 a cerca de 200 pg de um corticos- teróide. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos ou- tros que corticosteróides. Em outras modalidades, as compo- sições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilida- de que pode prover deposição aumentada de pulmão compreende uma quantidade e corticosteróide na composição antes da ad- ministração de cerca de 250 a cerca de 2000 pg de um corti- costeróide. Em ainda outras modalidades, as composições ina- láveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticos- teróide, um solvente, e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição pulmonar aumentada compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da admi- nistração de cerca de 60 a cerca de 1500 μg de um corticos- teróide. Em ainda outras modalidades, as composições inalá- veis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticoste- róide, um solvente, e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição aumentada de pulmão compreende uma quanti- dade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1000 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreen- dendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um sol- vente, e um aumentador de solubilidade que pode prover depo- sição aumentada de pulmão compreende uma quantidade de cor- ticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1000 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição au- mentada de pulmão compreende uma quantidade de corticoste- róide na composição antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em certas modalida- des, as composições compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubi- lidade que pode prover deposição pulmonar compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da admi- nistração de cerca de 40, de cerca de 60, de cerca de 100, de cerca de 120, de cerca de 125, de cerca de 240, de cerca de 250, de cerca de 500, de cerca de 1000, de cerca de 1500, ou de cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em uma modali- dade, a composição inalada compreende uma quantidade de cor- ticosteróide na composição antes da administração de cerca de 40 pg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a com- posição inalável compreende uma quantidade de corticosterói- de na composição antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 100 pq de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 500 μς de um corticoste- róide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou jun- tos para um efeito terapêutico. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides. Em outras modalidades, as com- posições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de bu- desonida, e um aumentador de solubilidade e são substancial- mente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que a budesonida.
Em certas modalidades, as composições inaláveis podem compreender cerca de 40 pg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição para um paciente através de um nebulizador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos 15 pg de budesonida. Em certas outras modalidades, as composições inaláveis pode compreender cerca de 60 pg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob admi- nistração da composição a um paciente através de um nebuli- zador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos 20 pg de budesonida. Em ainda outra modalidade, a composição inalável pode compreender cerca de 120 pg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob admi- nistração da composição a um paciente através de um nebuli- zador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos 40 pg de budesonida. Em ainda outras modalidades, a composi- ção inalável pode compreender cerca de 240 pg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob ad- ministração da composição a um paciente através de um nebu- lizador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo me- nos 80 μg de budesonida.
Em certas modalidades, as composições inaláveis podem compreender cerca de 40 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de um nebulizador, a compo- sição alcança a deposição do pulmão de pelo menos 13 μg de budesonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes farmacêuticos ativos outro que a budesonida. Em cer- tas outras modalidades, as composições inaláveis podem com- preender cerca de 60 μg de budesonida, um solvente e um au- mentador de solubilidade, em que sob administração da compo- sição a um paciente através de nebulizador, a composição al- cança deposição pulmonar de pelo menos 20 μg de budesonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes far- macêuticos ativos outro que a budesonida. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis podem compreender cer- ca de 120 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de nebulizador, a composição alcança depo- sição pulmonar de pelo menos 40 μg de budesonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes farmacêuticos ativos outro que a budesonida. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis podem compreender cerca de 240 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de um nebulizador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos 80 pg de budesonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes farmacêuticos ativos outro que a budesonida.
Em algumas modalidades, composições inaláveis ade- quadas compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limitadas a soluções, dispersões, dispersões de nanopartícu- las, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalida- de, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução de micela misturada compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, Em outras modalidades, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem micelas, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades da invenção, compo- sições inaláveis compreendendo um corticosteróide não inclu- em nano-dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em outras modalidades, composições inaláveis, incluem mas não são li- mitadas a soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreenden- do um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como bu- desonida, e um aumentador de solubilidade.
Os corticosteróides que são úteis nas composições inaláveis descritos aqui incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cicle- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, butil fluocortina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolo- na, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, ro- fleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis respecti- vos. Em modalidades preferidas, o corticosteróide é budeso- nida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero indivi- dual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados in- dividualmente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em algumas modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composição inalável compreende um solven- te. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso. Em modalidades preferidas, o solvente é água.
Em outras modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composição inalável compreende um aumenta- dor de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma con- centração (p/v) variando de cerca de % a cerca de 10%. Em uma modalidades preferida, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodex- trina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 2% quando o au- mentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma con- centração (p/v) de cerca de 5% quando o aumentador de solu- bilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Captisol®). Em ainda outra modalida- de, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol®) . Em ainda outra modalidade, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodex- trina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol®). Agentes químicos agindo como aumentadores de solu- bilidade adequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a, propileno glicol, tensoativos não iônicos, fosfolipídeos, ciclodextrinas e derivados das mes- mas, e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, aumentadores de solubilidade referem-se a um método de formulação que provê uma solubilidade aumen- tada sem um agente químico agindo como os meios de aumentar a solubilidade, por exemplo, o uso de métodos de produção de fluidos supercrítico para gerar nanopartícuias para disper- são em um solvente.
Aumentadores de solubilidade adicionais adequados para uso nas composições inaláveis descritas aqui são conhe- cidas na técnica e são descritas em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Pedido Pub. Dos EUA Nos. 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um dos quais é especificamente incorporado por referência aqui. Em adição, exemplos de aumentadores de solubilidade adequados são descritos abaixo.
Ciclodextrinas adequadas e derivados para uso na presente invenção são descritas na técnica, por exemplo, Challa et al, AAPS PharmSciTech 6 (2): E329-R357 (2005), Pa- tente dos EUA No.s 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada um dos quais é especificamente incorporado aqui por referência. Em algumas modalidades, ciclodextrinas adequados ou deriva- dos de ciclodextrinas para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a, α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ- ciclodextrinas, derivados de SAE-CD (por exemplo, SAE-a- CD, SAE-ß-CD, SAEl-ß-CD, SAE4-ß-CD, SAE7-ß-CD (Captisol®), e SAE-Y-CD(Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietil, hidroxi- propil (incluindo 2- e 3-hidroxipropil) e diidroxipropil éteres, eles correspondendo éteres misturados e ainda éteres misturados com grupo metil ou etil, tais como metilidroxoe- til, etil-hidroxietil e etil-hidroxipropil éteres de a-, ß- e Y-ciclodextrina; e os derivados maltosil, glucosil e mal- totriosil de a-, ß- e ?-ciclodextrina, que pode conter um ou mais resíduos de açúcar, por exemplo, glucosil ou digluco- sil, maltosil ou dimaltosil, bem como várias misturas dos mesmos, por exemplo, uma mistura de derivados maltosil e di- maltosil. Derivados de ciclodextrina específicos para uso aqui incluem hidroxipropil-ß-ciclodextrina, hidroxietil-ß- ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, hidroxietil- α-ciclodextrina, diidroxipropil-ß-ciclodextrina, glucosil- a-ciclodextrina, glucosil-ß-ciclodextrina, diglucosil-ß- ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-ß- ciclodextrina, maltosil-ß-ciclodextrina, maltotriosil-ß- ciclodextrina, maltotriosil-ß-ciclodextrina, dimaltosil-ß- ciclodextrina, dietil-ß-ciclodextrina, glucosil-a- ciclodextrina, glucosil-ß-ciclodextrina, diglucosil-ß- ciclodextrina, tri-O-metil-ß-ciclodextrina, tri-O-etil-ß- ciclodextrina, tri-O-butiril-ß-ciclodextrina, tri-O-valeril- ß-ciclodextrina, e di-O-hexanoil-ß-ciclodextrina, bem como metil-ß-ciclodextrina, e misturas dos mesmos tal como malto- sil-G-ciclodextrina/dimaltosil-ß-ciclodextrina. Procedimen- tos para preparar tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente dos EUA No. 5.024.998, e referências incorporadas por referência therein. Outras ci- clodextrinas adequadas para uso na presente invenção incluem os derivados carboxialquil tioéter tais como ORG 26054 e ORG 25969 por ORGANON (AKZO-NOBEL) , derivados hidroxibutenil éter por EASTMAN, derivados sulfoalquil-hidroalquil éter, derivados sulfoalquil-alquil éter, e outros derivados, por exemplo, como descrito no Pedido de Patente dos EUA Nos. 2002/0128468, 2004/0106575, 2004/01098 88, e 2004/0063663, ou Patentes dos EUA Nos. 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada uma dos quais é especificamente incorporado aqui por referência.
Hidroxipropil-p-ciclodextrina pode ser obtida a partir de Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Produtos hidroxipropil-p-ciclodextrina exemplares incluem Encapsin® (grau de substituição4) e Molecusol® (grau de substituição ~8); entretanto, modalidades incluindo outros graus de subs- tituição são também disponíveis e estão dentro do objetivo da presente invenção.
Dimetil ciclodextrinas são disponíveis a partir de FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodex- trinas derivadas adequadas para uso na invenção incluem ci- clodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidroxialquilados; derivados metilados; e carbóxi- β-ciclodextrina, por exemplo, succinil-p-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser feitos de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou são comercialmente disponíveis. Ciclodextrinas derivatizadas adequadas são re- veladas em Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, RU, 1999) e New Trends in Cyelodextrins and Derivatives (Ed. Do- minique Duchene, Edições de Sante, Paris, França, 1991).
Exemplos de tensoativos não iônicos parecem ter uma compatibilidade fisiológica particularmente boa para uso na presente invenção são tiloxapol, polisorbatos incluindo, mas não limitados a, monolaurato de polioxietileno (20) sor- bitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, mo- noestearato de polioxietileno (20) sorbitano (disponível sob a marca registrada Tweens 20-40-60 etc), Polisorbato 80, Po- lietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; sorbitano laurato, palmitato de sorbitano, estearato sorbitan (dispo- nível sob a marca registrada Span 20-40-60 etc) , cloreto de benzalcônio, blocos copolímeros PPO-PEO (Pluronics) , Cremo- phor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d-alfa-tocoferil- polietilenoglicol-lOOO-succinato), Solutol-HS-15, ésteres PEO de ácido oléico, ésteres PEO de ácido esteárico, Triton- X100, Nonidet P-40, e macrogol hidroxiestearatos tal como macrogol-15-hidroestearato.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações de lipossomos, mice- las ou micelas misturadas. Métodos para as preparações e ca- racterização dos lipossomos e preparações de lipossomos são conhecidos na técnica. Sempre, vesíeulas multi-lamelares formarão espontaneamente quando lipideos anfifilicos são hi- dratados, enquanto a formação de pequenas Exemplos de tenso- ativos não iônicos parecem ter uma compatibilidade fisioló- gica particularmente boa para uso na presente invenção são tyloxapol, polisorbatos incluindo, mas não limitados a, mo- nolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxieti- leno (20) sorbitano (disponível sob a marca registrada Twe- ens 20-40-60 etc), Polisorbato 80, Polietileno glicol 400; lauril sulfato de sódio; sorbitano laurato, palmitato de sorbitano, estearato sorbitan (disponível sob a marca regis- trada Span 20-40-60 etc), cloreto de benzalcônio, blocos co- polímeros PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1000- succinato), Solutol-HS-15, ésteres PEO de ácido oléico, és- teres PEO de ácido esteárico, Triton-XIOO, Nonidet P-40, e macrogol hidroxiestearatos tal como macrogol-15- hidroestearato.
Em algumas modalidades, os ténsoativos não iônicos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações de lipossomos, mice- las ou micelas misturadas. Métodos para as preparações e ca- racterização dos lipossomos e preparações de lipossomos são conhecidos na técnica. Sempre, vesículas multi-lamelares formarão espontaneamente vesículas uni-lamelares usualmente requer um processo envolvendo substancial input Exemplos de ténsoativos não iônicos parecem ter uma compatibilidade fi- siológica particularmente boa para uso na presente invenção são tyloxapol, polisorbatos incluindo, mas não limitados a, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxie- tileno (20) sorbitano (disponível sob a marca registrada Tweens 20-40-60 etc), Polisorbato 80, Polietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; sorbitano laurato, palmitato de sorbitano, estearato sorbitan (disponível sob a marca re- gistrada Span 20-40-60 etc), cloreto de benzalcônio, blocos copolímeros PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E- TPGS (por exemplo, d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1000- succinato), Solutol-HS-15, ésteres PEO de ácido oléico, és- teres PEO de ácido esteárico, Triton-XlOO, Nonidet P-40, e macrogol hidroxiestearatos tal como macrogol-15- hidroestearato.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações de lipossomos, mice- Ias ou micelas misturadas. Métodos para as preparações e ca- racterização dos lipossomos e preparações de lipossomos são conhecidos na técnica. Sempre, vesículas multi-lamelares formarão espontaneamente quando lipídios anfifílicos são hi- dratados, enquanto a formação de pequenas vesículas uni- lamelares pequenas usualmente requerem um processo envolven- do input de energia substancial, tal como ultrassonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para pre- parar e caracterizar lipossomas têm sido descritos, por exemplo, por S. Vernuri et al (Preparation and characteriza- tion of liposmes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2) 95-111) e Patente dos EUA Nos. 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais é especificamente incorporado aqui por referência.
Em alguns casos, por exemplo, micelas ou micelas misturadas podem ser formadas por tensoativos, nos quais agentes ativos pobremente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, micelas são entendidas como estruturas substanci- almente esféricas formadas pela associação espontânea e di- nâmica de moléculas anfifilicas, tais como tensoativos.
Micelas misturadas são micelas compostas de dife- rentes tipos de moléculas anfifilicas. Ambas, micelas e mi- celas misturadas devem não ser entendidas como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito diferentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam as micelas usualmente se associam temporariamen- te. Em uma solução micelar, existe uma troca dinâmica de mo- léculas entre a anfifílica formadora de micela e as anfifi- licas monomolecularmente dispersas que são também presentes na solução. A posição das moléculas de fármacos que são so- lubilizados em tais micelas ou micelas misturadas depende da estrutura dessas moléculas bem como os tensoativos utiliza- dos. Por exemplo, é para ser assumido que particularmente moléculas não polares são localizadas principalmente dentro de estruturas coloidais, enquanto substâncias polares são mais tipicamente encontradas na superfície. Em uma modalida- de de uma solução micelar ou micelar misturada, o tamanho médio das micelas pode ser menos que cerca de 200 nm (como medido por espectroscopia de correlação de fóton), tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. Particularmente prefe- ridas são micelas com diâmetros médios de cerca de 10 nm a cerca de 50 nm. Métodos de produção de micelas e micelas misturadas são conhecidos na técnica e descritos em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais é especificamente incorporada por referência aqui .
Fosfolipideos são definidos como lipideos anfifí- licos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são quimicamente derivados de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são tam- bém comumente utilizados para propósitos farmacêuticos. Este ácido é um usualmente (duplamente) glicerol-3-fosfato acila- do em que os resíduos de ácido graxo podem ser de diferentes comprimentos. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, em que o gru- po fosfato é adicionalmente esterificado com colina, além de fosfatidil etanolaminas, fosfatidil inositóis etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipideos que usualmente têm uma proporção alta de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de uma lecitina particular e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significantes de esteróis, ácidos graxos, tri- glicerideos e outras substâncias.
Fosfolipideos adicionais que são adequados para a distribuição por inalação na contagem de suas propriedades fisiológicas compreendem, em particular, misturas de fosfo- lipideos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais tais como favas de soja (soja) ou gema de ovo de galinha, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou liberado de lisolecitinas, bem como purificadas, enriquecidas ou fos- folipideos parcialmente preparados sinteticamente, preferi- velmente com ésteres de ácido graxo saturados. Das misturas de fosfolipideos, lecitina é particularmente preferida. Os fosfolipideos anfotéricos de cadeia média a longa preparados parcialmente sinteticamente são principalmente livres de in- saturações nas cadeias acil e livres de lisolecitinas e pe- róxidos. Exemplos para compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), diestearoil fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC). Des- ses, DMPC é correntemente mais preferido. Alternativamente, fosfolipideos com resíduos oleoil e fosfatidil glicerol sem resíduo colina são adequados para algumas modalidades e aplicações dessa invenção.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos e fosfolipideos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas co- loidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas mo- nofásicos em que o material coloidal dentro da solução co- loidal não tem as propriedades físicas mensuráveis usualmen- te associadas com um material sólido. Métodos de produção de dispersões coloidais são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Patente dos EUA No. 6.653.319, que é espe- cificamente incorporado aqui por referência.
Modificadores de superfície adequados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Pa- tente dos EUA Nos. 5.145.684, 5.510.118, 5.565.188, e 6.264.922 cada uma das quais é especificamente incorporada por referência aqui. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície adequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a, hidroxi- propil matilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirro- lidona, lauril sulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato, ge- latina, caseína, lecitina (fosfatideos), dextran, goma acá- cia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato glicerol, cetoestearil álcool, cetomacrogol emulsificante de cera, és- teres sorbitanos, polioxietileno alquil éteres (por exemplo, macrogol éteres tal como cetomacrogol 1000), derivados do óleo de rícino polioxietileno, ésteres do ácido graxo polio- xietileno sorbitano (por exemplo, o comercialmente disponí- vel Tweens®, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Speci- alty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Car- bowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)) , estearatos de polioxi- etileno, dióxido de silicone coloidal, fosfatos, carboxime- tilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, hidro- xietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celu- lose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trieta- nolamina, polivinil álcool (PVA), polímero 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione, e triton), po- loxâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são blo- cos de copolímeros de óxido de etileno e óxido de propile- no) , poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhe- cido com Poloxamina 908®, que é bloco copolímero tetrafunci- onal derivado da seqüência adicional de óxido de propileno e óxido de etileno para etilenodiamina (BASF Wyandotte Corpo- ration, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que é um alquil aril poliéter sulfonato (Rohm e Haas), Crodestas F-100®, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de saca- rose (Croda Inc.), p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-IOG® ou Surfactant 10® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-40.RTM. (Croda, Inc.) e SA90OHCO, que é C18H37CH2(-COM(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-β-Ο- glucopiranosideo, n-decil-p-D-maltopiranosídeo, n-dodecil-β- D-glucopiranosideo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N- metilglucamida, n-heptil-p-D-glucopiranosideo, n-heptil-β-Ο- tioglucosideo, n-hexil-p-D-glucopiranosideo, nonanoil-N- metilglucamida, η-ηoil-β-D-glucopiranosideo, octanoil-N- metilglucamida, n-octil-p-D-glucopiranosideo, octil-β-Ο- tioglucopiranosideo, PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, deri- vado PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozi- ma, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e vinil ace- tato, e semelhantes (por exemplo, hidroxipropil metilcelulo- se, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimero de vinil acetato, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e sulfosuccinato de dioctil de sódio).
Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não são limitados a lipideos catiônicos, sulfônio, fos- fônio, e compostos amônia quaternária, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de diidroxietil metil amônio de coco, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de C12- 15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, metil sulfato de miristil trime- til amônio, cloreto ou brometo de dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil(etenóxi) 4 amônio, clo- reto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C14-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N- tetradecilidmetilbenzil amônio monoidratado, cloreto de di- metil didecil amônio, e cloreto de N-alquil (C12-14) 1- naftilmetil amônio, trimetilamônio halide, sais alquil- trimetilamônio e sais dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N- didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto monoidratado, cloreto de N-alquil(C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, bro- meto de alquil benzil dimetil amônio, brometo de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amô- nio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenides alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrime- tilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tal como ésteres colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos cloreto de estearalcônio (tais como cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridineo, sais de halide de poUoxietilalquilaminas quater- nizados, Mirapol® e Mirapol® e ALKAQUAT® (Companhia Alkaril Chemical), sais de alquil piridineo, aminas, tais como al- quilaminas, dialquilaminas, alcanoaminas, polietilenoaminas, N,N-dialquilaminoalquil acrilatos, e vinil piridina, sais amina, tais como lauril acetato de amina, estearil acetato de amina, sal de alquilpiridinio, e sal de alquilimidazólio, e óxidos de amina, sais de imida azólinio azolinium, acrila- midas quaternárias protonadas, polímeros quaternários meti- lados, tais como poli[cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio], e guar catiônica.
Em certas modalidades, as composições inaláveis da presente invenção compreendem um aumentador de solubilidade são selecionadas do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações fosfati- dilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcoli- na (DMPC) , dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados dos mes- mos, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4- β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidro- xipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina, dihidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-a- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, derivados de carboxi- alquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilce- lulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copoli- meros de acetato de vinil, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfoccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol®).
Em certas outros modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreende um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados dos mesmos, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, ΞΒΕΙ-β-Οϋ, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®) , SBE-γ-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hi- droxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, digluco- sil-β-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina. Em certas modalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol®) . Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é aqui contemplado que em certas modalidades as misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são igualmente adequados para uso na invenção presentemente revelada. Então, no contexto da presente invenção, um "au- mentador de solubilidade" inclui misturas de aquosas de ina- lação formuladas por métodos que provêem solubilidade aumen- tada com ou sem um agente químico atuando como um aumentador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a prepa- ração de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida são fabri- cadas em partículas com distribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanomêtros largura) com uma média de radio de hidrodinâmica de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corti- costeróide de tamanho nano, tal com partículas de budesoni- da, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercri- ticos (SCF) incluindo Rápida Expansão de Soluções Supercri- ticas (RESS), ou Solução de Dispersão Aumentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas en- volvendo fluídos supercríticos. 0 uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakodaty, S. et al, Phar- maceutical Research 16:976-985 (1999) e descrita em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada um dos quais é especificamente incorporado aqui por re- ferência. Esses métodos permitem a formação de partículas de tamanhos micron e sub-micron com diferenças na morfologia dependendo do método e parâmetros selecionados. Em adição, essas nanoparticuias podem ser fabricadas por pulverização e secagem, liofilização, exclusão de volume, e quaisquer ou- tros métodos convencionais de redução de partícula.
Além disso, os processos para produção de partícu- las de tamanho nanômetros, incluindo SCF, pode permitir a seleção de uma morfologia desejada (por exemplo, racêmico resolvido, amorfo, cristalino) por ajuste apropriado das condições para formação da partícula durante a precipitação ou condensação. Como uma conseqüência da seleção da forma de partícula desejada, liberação estendida do medicamento selecionado pode ser alcançada. Esses processo de fabricação de partícula são utilizados para obter nanoparticulados que têm alta pureza, baixas imperfeições de superfície, baixas cargas de superfície e baixas taxas de sedimentação. Tais características da partícula inibem a coesão da partícula, aglomeração e também preveni a assentamento nas dispersões líquidas. Adicionalmente, porque processos tal como SCF po- dem separar isômeros de certos medicamentos, tal separação pode contribuir para o aumento da atividade do medicamento, efetividade como bem como extrema redução da dose. Em alguns exemplos, a separação do isômero também contribui para redu- zir os efeitos colaterais. De acordo com os métodos e siste- mas presentes, uma mistura de inalação aquosa pode ser uma composição fabricada em uma forma de pó por qualquer proces- so incluindo SCF, pulverização e secagem, exclusão por volu- me e precipitação, diretamente em um meio de coleta, em que o composto particulado é então automaticamente gerado em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, esta formulação pode ser a formulação final.
Em outras modalidades da presente invenção, a com- posição inalável pode ainda compreender um segundo agente terapêutico do grupo consistindo de um agonista do adrenore- ceptor beta 2, um agonista do receptor de dopamina (D2), um agente anti-colinérgico, e um terapêutico profilático. Em algumas modalidades desta invenção, segundo agente terapêu- tico é um agonista do adrenoreceptor beta 2 selecionado do grupo compreendendo albuterol, levalbuterol ou derivados farmacêuticos aceitáveis dos mesmos.
Agonistas do adrenoreceptor beta 2 para uso nas composições inaláveis providos aqui incluem, mas não são li- mitados a (a-1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi-l, 3-benzenodimetanol) albuterol; (3-fenileneéster do ácido 5- (2-((1,1-dimetiletil)amino-l-hidroxietil)-1 dimetilcarbâmi- co) bambuterol; (2-fenilenoéster do ácido 4-(2-((1,1- dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1 4- metilbenzóico) bitol- terol; (3-bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-5- isoxazolemetanol) broxaterol; ( 4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil- )amino)etil)-1,2-benzeno-diol) isoproterenol; (1,2,3,4- tetraidro-1-((3,4-,5-trimetoxifenil)-metil)-6, 7- isoquinolinediol) trimetoquinol; (4-amino-3, 5-dicloro-alfa- (((1,1-dimetiletil)amino)metil)benzenometanol) clenbuterol; (5-(l-hidróxi-2-((2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino) etil)-1,3-benzenodiol) fenoterol; (2-hidróxi-5-((1 RS)-1- hidróxi-2-(((1 RS)-2- (p-metoxifenil)-1-metiletil) amino) etil)formanilida) formoterol; (R, R)-Formoterol; ((R, R) ou (S, S)-3-amino-4-hidróxi-alfa-(((2-(4-metoxifenil)-1-metil- etil ) amino) metil ) benzenometanol ) Desformoterol; (4,4'-(1,6— hexano-diil)-bis (imino(l-hidróxi-2, 1-etanodiil))) bis-1, 2-benzenodiol) hexoprenalina; (4-(l-hidróxi-2-((1- metiletil)amino)butil)-1, 2-benzenodiol) isoetarina; (4-(l- hidróxi-2-((1-metiletil)amino)etil)-1, 2-benzenodiol) iso- prenalina; (5-(l-hidróxi-2-((1-metiletil)-amino)etil)-1, 3- benzenodiol) meta-proterenol; ( 4-amino-3,5-dicloro-D-(((6- (2-(2-piridinil)etóxi)hexil)-amino)metil)benzenometanol) pi- cumeterol; (a-6-(((1,1-dimetiletil)-amino)metil)-3-hidróxi- 2,6-piridinometanol) pirbuterol; (( (R*,S*)-(+-)-8-hidróxi-5- (1-hidróxi-2-((1-metiletil)amino)butil-2 (IH)-quinolinona) procaterol; ((7-(3-((2-(3,5-diidroxifenil)-2-hidroxietil) amino)-propil)-3, 7-diidro-l,3-dimetil-lH-purina-2, 6-diona) reproterol; (4-(hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol) rimiterol; ((+-)-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4- hidróxi-1,3-benzenodimetanol) salbutamol; ®-salbutamol; ((+- )-4-hidróxi-D-1-(((6-(4-fenilbutóxi)hexil)-amino)metil)-1, 3-benzenodimetanol) salmeterol; ©-Salmeterol; (5—(2— ( {1,1 — dimetiletil)amino-1-hidroxietil)-1,3-benzenodiol) terbutali- na; (2-cloro-a-(((1,1-dimetiletil)amino)metil) benzenometa- nol) tulobuterol; e (hidrocloretode 8-hidróxi-5-((IR)-1- hidróxi-2-(N-((IR)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino) etil)carboestiril) TA-2005.
Sulfato de albuterol, sulfato de al [ (tert- butilamino)metil]-4-hidróxi-m-xileno-α, α-diol (2:1) (sal), é um broncodilatador beta-2-adrenérgico seletivo tendo uma fórmula química (C13H21N03)2.H2S04. A inalação de aerosol de albuterol é indicada para a prevenção e alívio de broncoes- pasmos em pacientes com 4 anos de idade e amsi velhor com doença obstrutiva reversível das vias aéreas e para a pre- venção do broncoespasmo induzido por exercício em pacientes de 4 anos de idade ou mais velhos. Solução de inalação de albuterol é indicada para o alívio de broncoespasmo em paci- entes com 2 anos de idade ou mais velhos com doença reversí- vel obstrutiva das vias aéreas e ataques agudos de broncoes- pasmo.
Levalbuterol HCl, hidrocloreto de ®-al-[[1,l- dimetiletil)amino]metil]-4-hidróxi-1,3-benzenodimetanol, tendo fórmula química como C13H21N03.HCl, um agonista sele- tivo do receptor beta-2-adrenérgico e é o enantiômero ® do fármaco albuterol. Solução de Inalação Xopenex (levalbuterol HCl) é supplied em frascos de doses únicas e não requerem diluição antes para nebulização. Cada frasco de dose única de 3 mL contém ou 0,63 mg de levalbuterol (como 0,73 mg de levalbuterol HCl) ou 1,25 mg de levalbuterol (como 1,44 mg de levalbuterol HCl), cloreto de sódio para ajustar a toni- cidade, e ácido sulfúrico para ajustar o pH para 4.0 (3,3 a 4,5). Solução de Inalação Xopenex (levalbuterol HCl) é indi- cada para o tratamento ou prevenção do broncoespasmo em adultos e adolescentes de 12 anos de idade ou mais velhos com doença obstrutiva reversível das vias aéreas.
Agonistas do receptor de dopamina (D2) incluem, mas não são limitados a, Apomorfina (®-5,6-6a, 7-tetraidro- 6-metil-4H-dibenzo [de, glquinolina-10, 11-diol); ((5'- alfa)-2-bromo-12'-hidróxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2- metilpropil)ergotaman-3',6',18-triona) bromocriptina; ((8- β)-N-(3-dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)-6-(2- propenil)ergolina-8-carboxamida) cabergolina; (N'-((8-a-)- 9, 10-dideidro-6-metilergolin-8-il)-N,N-dietiluréia) lisuri- da; ((8-β-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina) pergolida; (3-hidróxi-L-trirosina) levodopa; ((s)-4,5,6,7-tetraidro-N6- prop-il-2,6-benzotiazolediamina) pramipexol; (hidrocloreto de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-5-propil-lH- pirazol[3,4-g]quinolina) hidrocloreto de quinpirol; (4-(2- (dipropilamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona) ropinirol; (5,6,7,8-tetraidro-6-(2-propenil)-4H-tia-zol[4,5-d]azepin-2- amina) talipexol. Outros agonistas do receptor D2 de dopami- na para uso aqui são revelados no Pedido de Publicação de Patente Internacional No. WO 99/36095, a relevante revelação da qual é aqui incorporada por referência.
Agentes anti-colinérgicos para uso aqui incluem, mas não são limitados, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, metil nitrato atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopir- rônio.
Outros ingredientes ativos para uso nas composi- ções inaláveis descritas aqui incluem, mas não são limitadas a, inibidores IL-5 tais como aquelas reveladas Patentes dos EUA No. 5.668.110, No. 5.683.983, No. 5.677.280, No. 6.071.910 e No. 5.654.276, cada uma das quais é incorporada aqui por referência; moduladores anti-senso de IL-5 tal como aqueles revelados na Patente dos EUA No. 6.136.603, a rele- vante revelação da qual é aqui incorporada por referência; milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina] -5- carbonitrila) milrinona; lactato de milrinona; inibidores da triptase tal como aqueles revelados na Patente dos EUA No. 5.525.623, que é aqui incorporada por referência; antagonis- tas do receptor taquicinina tal como aqueles revelados nas Patentes dos EUA No. 5.691.336, No. 5.877.191, No.
5.929.094, No. 5.750.549 e No. 5.780.467, cada um dos quais é incorporado aqui por referência; antagonistas do receptor de leucotrieno tal como montelicast de sódio (Singular, sal monosódico de ácido R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)-etenil]-fenil]-3-[2-(1-hidróxi-l-metiletil)- fenil]-propil]-tio]-metil]ciclopro-paneacético), inibidores da 5-lipoxigenase tal como zileuton (Zyflo®, Laboratórios Abbott, Abbott Park, IL), e anticorpos anti-IgE tal como Xo- lair (anticorpos monoclonal anti-IgE humanizado recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., San Francisco South, CA) , e anestésicos tópicos tais como Iido- caina, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaina, etido- caina (Patentes dos EUA No. 5.510.339, No. 5.631.267, e No. 5.837.713, as relevantes revelações das quais são aqui in- corporadas por referência).
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção inalável é administrada a um paciente não mais que uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição inalável é administrada a um paciente não mais que duas vezes ao dia. Em algumas modalidades desta invenção, a composição é admi- nistrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais que duas vezes ao dia. Em ainda outras modalidades, a composição ina- lável é administrada a um paciente não mais que uma vez à noite.
Outro aspecto desta invenção relaciona-se a uma composição inalável compreendendo uma quantidade efetiva de corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilida- de, em que a composição inalável alcança uma fração respirá- vel maior como comparado a uma suspensão inalável compreen- dendo um corticosteróide administrado sob as mesmas condi- ções. Em certas modalidades, as composições inaláveis com- preendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade são substancialmen- te livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corti- costeróides. Em uma modalidade preferida desta invenção, a composição inalável alcança pelo menos cerca de 10% maior que a fração respirável comparada a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferido desta invenção, a composição inalável alcança pelo menos cerca de 15% mais alta de fração respirável comparada a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida desta invenção, a composição inalável alcança pelo menos cerca de 20% maior da fração respirável comparada a uma suspensão inalável com- preendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas con- dições .
Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade aqui alcançam pelo menos cerca de 5% de deposição maior no pulmão compara- do à suspensão inalável compreendendo o corticosteróide ad- ministrado sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a composição inalável pelo menos cerca de 10% de deposição maior no pulmão comparado à suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em ainda outras modalidades, a composição inalável alcança pelo menos cerca de 15% de deposição maior no pulmão comparado à suspensão inalável compreendendo o corticosteróide adminis- trado sob as mesmas condições. Em ainda outras modalidades, a composição inalável alcança pelo menos cerca de 20% de de- posição maior no pulmão comparado à suspensão inalável com- preendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas con- dições. Em ainda outras modalidades, a composição inalável alcança pelo menos cerca de 25% de deposição maior no pulmão comparado à suspensão inalável compreendendo o corticoste- róide administrado sob as mesmas condições. Em certas moda- lidades, as composições inaláveis compreendendo uma quanti- dade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumen- tador de solubilidade são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides.
Em algumas modalidades desta invenção, as composi- ções inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade alcança a mesma deposição de pulmão do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticos- teróide, em que a composição é administrada em uma dose no- minai menor que a suspensão inalável. Em algumas modalidades desta invenção, a composição inalável alcança cerca de 90% a 110% de deposição pulmonar do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide, em que a composição é administrada em uma dose nominal menos que a suspensão inalável. Em algumas modalidades desta in- venção, a composição inalável alcança cerca de 80% a 120% de deposição pulmonar do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide, em que a composição é administrada em uma dose nominal menos que a suspensão inalável. Em algumas modalidades desta invenção, a composição inalável alcança cerca de 70% a 130% de deposição pulmonar do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide, em que a composi- ção é administrada em uma dose nominal menos que a suspensão inalável. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteóide, um solvente e um aumentador de solubilidade são substancial- mente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que cor- ticosteróides.
Em outras modalidades desta invenção, as composi- ções inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e uma composição inalável au- mentadora de solubilidade também alcança pelo menos cerca de 10% de fração de partícula fina mais alta comparada com uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide adminis- trado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais prefe- rida desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 15% de fração de partícula fina mais alta comparada com uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em uma modalidade mais preferida desta invenção, a composição ina- lável alcança pelo menos cerca de 20% de fração de partícula fina mais alta comparada com uma suspensão inalável compre- endendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condi- ções. Em certas modalidades, as composições inaláveis com- preendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade são substancialmen- te livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corti- costeróides.
Em certas modalidades, composições da presente in- venção podem também ser administradas com um inalador de dose metrada préssurizada (pMDI). Um pMDI típico compreende um propellant, tensoativos, e um fármaco na forma dissolvida ou suspensa. O dispositivo é designado ser portable e inex- pressivo bem como protetor do fármaco da luz, oxigênio, de umidade, e provendo volume metering constante sob adminis- tração. Pequenas tamanhos de partículas aerossóis podem ser alcançadas após a completa evaporação propellant. Mais pro- pellant voláteis utilizados (evapora mais rápido), tamanho de partícula menor pode ser alcançado. A dificuldade técnica mais comum é a solubilidade do fármaco no propellant. Dessa forma, auraentadores de solubilidade desta invenção provêem métodos e sistemas para administração efetiva do corticoste- róide, agonista do adrenoreceptor beta 2, ou sua combinação utilizando MDI.
Em algumas modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com um tra- ma ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um nebu- lizador compreendendo um gerador de vibração e câmera aquo- sa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Inter- tech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e AeroTech com pedaço T. Em certas modalidades, o nebulizador é um ne- bulizador Pari eFlow.
Em ainda outras modalidades, a composição inalável da presente invenção é distribuída em um período de tempos significantemente mais curto que as terapias corticosterói- des inaláveis convencionais. Por exemplo, o tempo de nebuli- zação para Pulmicort® Respules adminstrado por um nebuliza- dor a jato Pari LC Plus tipicamente toma pelo menos 5 minu- tos a 8 minutos, e em alguns casos em excesso de 10 minutos. Por contraste, a composição inalável compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, embora não limitado a um tempo de administração particular, em modalidades preferidos podem ser administrados por um tempo de administração de me- nos que cerca de 5 minutos a menos que cerca de 1,5 minutos. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de dis- tribuição pode ser menos que cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4,5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4,5 minutos. Em ainda certas modali- dades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4 minutos. Em ainda certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalida- des, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3,5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser me- nos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cer- ca de 3 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribu- ição pode ser cerca de 2,5 minutos. Em outras certas modali- dades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distri- buição pode ser cerca de 2 minutos. Em ainda outras modali- dades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2 minutos. Em modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser cerca de 1,5 minutos. Em modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 1,5 mi- nutos .
Outro aspecto desta invenção relaciona-se a uma composição inalável compreendendo albuterol e um aumentador de solubilidade, em que a composição alcança uma deposição pulmonar aumentada como comparado ao albuterol administrado sob as mesmas condições. Um aspecto desta invenção também se relaciona a uma composição inalável compreendendo albuterol e um aumentador de solubilidade, em que a composição alcança um perfil farmacocinética aumentado como comparado ao albu- terol administrado sob as mesmas condições. Também um aspec- to desta invenção relaciona-se a um método de geração de partículas finas a partir de uma composição inalável compre- endendo uma quantidade efetiva de albuterol, operando um ne- bulizador Pari eFlow, e gerando uma deposição pulmonar au- mentada de albuterol sob administração a um paciente. Também outro aspecto desta invenção relaciona-se a um método de ge- ração de partículas finas a partir de uma composição inalá- vel compreendendo uma quantidade efetiva de albuterol, ope- rando um nebulizador Pari eFlow, e gerando um perfil farma- cocinético aumentadode albuterol sob administração a um pa- ciente. Em algumas modalidades desta invenção, a composição inalável compreende um corticosteróide.
II. Composições Inaláveis Compreendendo um Corti- costeróide que Provê uma Diminuição do Aumento na Concentra- ção do Corticosteróide dentro de um Dispositivo
Outro aspecto desta invenção relaciona-se a uma composição inalável compreendendo corticosteróide, um sol- vente e um aumentador de solubilidade, em que sob adminis- tração da composição a um paciente através do dispositivo, a composição alcança uma taxa de aumento de concentração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5 pg/mL por minuto ou menos através da administração do corticoste- róide através do dispositivo. Em certas modalidades, a com- posição alcança uma taxa de aumento de concentração do cor- ticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5 ug/mL por minuto ou menos através dos primeiros três minutos de admi- nistração. Em certas modalidades, a composição alcança uma taxa de aumento de concentração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 3,5 ug/mL por minuto ou menos atra- vés dos primeiros três minutos de administração Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem cerca de 500 ug ou menos de um corticosteróide. Em certas outras mo- dalidades, as composições inaláveis compreendem cerca de 250 ug ou menos de um corticosteróide. Em outras modalidades, as composições inaláveis compreendem cerca de 240 ug ou menos de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as com- posições inaláveis compreendem cerca de 120 ug ou menos de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composi- ções inaláveis compreendem cerca de 60 ug ou menos de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem cerca de 40 ug ou menos de um corti- costeróide. Em outra modalidade, o corticosteróide é budeso- nida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereoisômeros administrados individual- mente ou juntos para um efeito terapêutico. Em certas moda- lidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumen- tador de solubilidade e são substancialmente livres de agen- tes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreen- dem uma quantidade efetiva de um budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que a budesonida.
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis compreendendo corticosteróide, um solvente e um au- mentador de solubilidade alcança uma taxa de aumento na con- centração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 5% por minuto ou menos ao longo dos primeiros três minu- tos de administração. Em algumas modalidades desta invenção, o corticosteróide é budesonida ou um derivado farmaceutica- mente aceitável. Em certas outras modalidades, as composi- ções inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides.
Em certas outras modalidades, a composição inalá- vel compreendendo uma quantidade efetiva de um corticoste- róide, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de um dispositivo, a composição alcança a taxa de aumento de con- centração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos que uma taxa de aumento de concentração do corticosteróide sem um aumentador de solubilidade adminis- tração sob as mesmas condições.
Em uma modalidade, a taxa de aumento da concentra- ção do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada ao longo de 3 minutos de administração. Em outra modalidade, a taxa de aumento da concentração do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minuto de administração. E ainda outra modalidade, a taxa de aumen- to de concentração de corticosteróide dentro o dispositivo é alcançado durante o terceiro minuto de administração. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides. Em algumas modalidades desta invenção, o corticosteróide é bu- desonida ou um derivado farmacêutico aceitável.
Em uma modalidade, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que a administração da composição através do dispositivo é alcançada em cinco minutos ou me- nos, e administração da suspensão inalável é alcançada em cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção re- laciona-se a uma composição inalável em que o tempo de admi- nistração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são as mesmas. Em ainda outras modalidades, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da composição atra- vés do dispositivo e tempo de administração da suspensão inalável são diferentes.
Em uma modalidade desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 60% de fração respirável sob administração. Em uma modalidade mais preferida desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 70% de fração respirável sob administração. Em uma modalida- de ainda mais preferido desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 80% de fração respirável sob ad- ministração. Na modalidade mais preferida desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 85% de fração respirável sob administração.
Em algumas modalidades desta invenção, as composi- ções inaláveis compreendendo corticosteróide, um solvente e uma composição aumentadora de solubilidade que pode alcançar uma taxa de aumento de concentração do corticosteróide den- tro do dispositivo de cerca de 5 pg/mL por minuto ou menos por um timeof de administração compreende cerca de 15 a cer- ca de 500 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a composição inalável compreende cerca de 50 a cerca de 500 pg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a compo- sição inalável compreende cerca de 60 a cerca de 250 pg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a composi- ção inalável compreende cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em certas modalidades, a composição inalá- vel compreende cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1000, 1500, ou 2000 μg de um corticosteróide. Em uma modali- dade, a composição inalável compreende dose nominal de cerca de 40 pg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a com- posição inalável compreende dose nominal de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composi- ção inalável compreende dose nominal de cerca de 100 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidades, a composição inalável compreende dose nominal de cerca de 120 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende dose nominal de cerca de 125 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende dose nominal de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende dose nominal de cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é bu- desonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budeso- nida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individual- mente ou junto para um efeito terapêutico. Em certas modali- dades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumen- tador de solubilidade e são substancialmente livres de agen- tes farmacêuticos ativos outros que corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que budesonida.
Em outras modalidades, as composição inaláveis adequadas compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, as composição inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões. Em outras modalidades, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem micelas, líquidos de micelas misturadas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, composições inalá- veis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líquidos de mice- las misturadas ou líquidos lipossomais. Em outras modalida- des, composições inaláveis, incluem mas não são limitadas a, soluções, emulsões, líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreendendo um corticos- teróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilida- de. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Os corticosteróides que são úteis nas composições inaláveis descritas aqui incluem, mas não são limitadas a aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclo- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, fluocortina butil, fluocortisona, fluocortolona, flu- ormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcionida, hidro- cortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mo- metasona, parametasona, prednisolona, prednisona, rofleponi- da, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus respecti- vos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras moda- lidades preferidas, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou jun- tos para um efeito terapêutico.
Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui compreendem um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mis- tura água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreende água. Em modalidades pre- feridas, o solvente é água.
Em outras modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composição inalável compreende um aumenta- dor de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o au- mentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) va- riando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras mo- dalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concen- tração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 15%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina e derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-Q-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclo- dextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p- CD (Captisol®). Em outra modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 5% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®). Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) .
Agentes químicos agindo como aumentadores de solu- bilidade adequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a propileno glicol, tensoativos não iônicos, fosfolipideos, ciclodextrinas e derivados dos mes- mos, e modificadores de superfície e/ou estabilizadores. Em outras modalidades, aumentadores de solubilidade referem-se a um método de formulação que provêem solubilidade aumentada sem um agente químico agindo como os meios para aumentar a solubilidade, por exemplo, o uso dos métodos de produção de fluídos super críticos para gerar nanopartículas para dis- persão em um solvente.
Aumentadores de solubilidade adicionais adequados para uso nas composições inaláveis descritas aqui são conhe- cidas na técnica são descritas em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Pedido de Patente Publicado dos EUA Nos. 2005/0244339 e 2005/0008707, cada uma das quais é especificamente incorpo- rada por referência aqui. Em adição, exemplos de aumentado- res de solubilidade adequados são descritos abaixo.
Ciclodextrinas adequados e derivados para uso na presente invenção são descritas na técnica, por exemplo, Challa et al, AAPS PharmSciTech 6(2):E357 (2005), Patente dos EUA Nos. 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada um dos quais é. especialmente incorporado aqui por referência. Em alqumas modalidades, ciclodextrinas ou derivados de ciclo- dextrinas derivados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, derivados SAE-CD (por exemplo, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD,SBE7-p~CD(Captisol®), e SBE- γ-CD)(Cydex,Inc. Lenexa, KS), hidroxietil, hidroxi- propil (incluindo 2- e 3-hidroxipropil)e diidroxipropil éteres, seus éteres misturados correspondentes e ainda éte- res misturados com grupos metil ou etil, tais como metili- droxietil, etil-hidroxietil e etil-hidroxipropil éteres de α-,β- e γ-ciclodextrina; e derivados maltosil, glucosil e maltotriosil de α-, β- e γ-ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduo de açúcar, por exemplo, glucosil ·.. ou diglucosil, maltosil ou dimaltosil, bem como várias misturas dos mesmos, por exemplo, uma mistura de derivados maltosil e dimaltosil. Derivados ciclodextrinas específicos para uso aqui incluem hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil- γ -ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil- γ -ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, dietil-β-ciclodextrina, glucosil-α- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, tri-O-metil-β-ciclodextrina, tri-O-etil-β- ciclodextrina, tri-O-butiril-β-ciclodextrina, tri-O-valeril- β-ciclodextrina, e di-0-hexanoil-β-ciclodextrina, bem como metil-β-ciclodextrina, e misturas dos mesmos tal como malto- sil-β-ciclodextrina/ dimaltosil-β-ciclodextrina. Procedimen- tos para preparar tais derivados ciclodextrinas são bem co- nhecidos, por exemplo, a partir de Patente dos EUA No. 5.024.998, e referências incorporadas aqui por referência. Outras ciclodextrinas adequadas para uso na presente inven- ção incluem os derivados carboxialquil tioéter tais como ORG 26054 e ORG 25969 por ORGANON (AKZO-NOBEL), derivados hidro- xibutenil éter por EASTMAN, derivados sulfoalquil- hidroxialquil éter, derivados sulfoalquil-alquil éter, e ou- tros derivados, por exemplo, como descritos no Pedido de Pa- tente dos EUA Nos. 2002/0128468, 2004/0106575, 2004/0109888, e 2004/0063663, ou Patentes dos EUA Nos. 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada um dos quais é es- pecificamente incorporados aqui por referência.
Hidroxipropil-β-ciclodextrina pode ser obtido de Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ) . Produtos hidroxi- propil-p-ciclodextrina exemplares incluem Encapsin® (grau de substituição ~ 4) e Molecusol® (grau de substituição ~ 8); entretanto, modalidades incluindo outros graus de substitui- ção são também disponíveis e estão dentro dos objetivos da presente invenção.
Dimetil ciclodextrinas são disponíveis de FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodextrinas derivatized adequadas para uso na invenção incluem ciclodex- trinas derivadas solúveis em água. Ciclodextrinas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidroxiakquila- dos; derivados metilados; e carboxi-β-ciclodextrinas, por exemplo, succinil-β-ciclodextrina (SCD). Todos desses mate- riais podem ser feitos de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou são comercialmente disponíveis. Ciclodextri- nas derivadas adequadas são reveladas em Modified Cyclodex- trins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, RU, 1999) e New Trends in Cyclodex- trins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Edições de Sante, Paris, França, 1991).
Exemplos de tensoativos não ionicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica particularmente boa para uso na presente invenção são tiloxapol, polisorbatos inclu- indo, mas não limitados, monolaurato polioxietileno sorbita- no (20), monopalmitato polioxietileno sorbitano (20), mono- estearato polioxietileno sorbitano (20) (disponível sob a marca registrada Tweens 20-40-60 etc), Polisorbano 80, Poli- etileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; laurato sorbi- tano, palmitato sorbitano, estearato sorbitano (disponível sob a marca registrada Span 20-40-60 etc), cloreto de ben- zalcônio, copolímeros bloqueadores PPO-PEO (Plurônicos), Cremofor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d-alfa-tocoferil- polietilenoglicol-1000-succinato) , Solutol-HS-15, PEO éste- res de ácido oléico, PEO ésteres de ácido esteárico, Triton- X100, Nonidet P-40, e hidroxiestearatos macrogol tal como macrogol-15-hidroxiestearato.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações lipossoma, micelas ou misturas de micelas. Métodos para as preparações e carac- terização de lipossomos preparações de lipossomos são conhe- cidos na técnica. Sempre, vesículas multi-lamelares formarão espontaneamente quando lipídeos anfifílicos são hidratos, enquanto a formação de pequenas vesículas uni-lamelares usu- almente requerem um processo envolvendo input de energia substancial, tal como ultrasonicação ou homogeneização em alta pressão. Métodos adicionais para preparação e caracte- rização de lipossomos têm sido descritos, por exemplo, por S. Vemuri et al (Preparation and Charaterization of liposo- mes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2) :95-111) e Patente dos EUA Nos. 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais é especi- ficamente incorporada aqui por referência.
Em alguns casos, por exemplo, micelas ou misturas de micelas podem ser formadas pelas tensoativos, em que agentes ativos pobremente solúveis podem ser solubilizados.
Em geral, micelas são entendidas como estruturas substanci- almente esféricas formadas pela associação espontânea e di- nâmica de moléculas anfifilicas, tal como tensoativos. Mis- turas de micelas são micelas compostas de diferentes tipos de moléculas anfifilicas. Ambas, micelas e misturas de mice- Ias não devem ser entendidas como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito dife- rentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam as micelas usualmente associadas temporariamente. Em uma solu- ção micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre a anfifilica formando micelas e anfifilicas dispersas não mo- lecularmente que são também presentes na solução. A posição das moléculas de fármacos que são solubilizadas em tais mi- celas ou micelas misturadas depende na estrutura dessas mo- léculas bem como dos tensoativos utilizados. Por exemplo, é para ser assumido que moléculas particularmente não polares são localizadas principalmente dentro das estruturas coloi- dais, embora substâncias polares são mais tipicamente encon- tradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução mice- lar ou micelar misturada, o tamanho médio das micelas pode ser menos que cerca de 200 nm (como medido por espectrosco- pia de correlação fotônica) , tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. Particularmente preferido são micelas com diâmetros médios de cerca de 10 a cerca de 50 nm. Métodos de produção de micelas e micelas misturadas são conhecidos na técnica e descritas em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência.
Fosfolipideos são definidos como lipideos anfifí- licos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são quimicamente derivados de ácido fosfatidico ocorrem amplamente e são tam- bém comumente utilizados para propósitos farmacêuticos. Este ácido é glicerol-3-fosfato usualmente (duplamente) acilado em que os resíduos de ácido graxo podem ser de diferentes comprimidos. Os derivados de ácido fosfatidico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, em que o gru- po fosfato é adicionalmente esterificado com colina, além disso, fosfatidil etanolaminas, fosfatidil inositol etc. Le- citinas são misturas naturais de vários fosfolipideos que usualmente têm uma alta proporação de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de lecitina particular e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significantes de esteróis, ácidos graxos, triglicerideos e outras substâncias.
Fosfolipideos adicionais que são adequados para distribuição por inalação na account de suas propriedades fisiológicas compreendem, em particular, misturas de fosfo- lipideos que são extraídas na forma de lecitina de fontes naturais tais como beans de soja (soy beans) ou gema de ovo de ovos de galinha, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou freed de lisolecitinas, bem como purificada, fosfolipí- deos enriquecidos ou parcialmente preparados sinteticamente, preferivelmente com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, lecitina é particularmente prefe- rida. Os fosfolipideos anfotéricos de cadeia média- a longa enriquecidos ou preparados sinteticamente são principalmente livres de insaturações nas cadeias acil e livres de lisole- citinas e peróxidos. Exemplos para compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), diasteroil fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC). Desses, DMPC é correntemente mais preferido. Alter- nativamente, fosfolipideos com resíduos oleil e fosfatidil glicerol sem resíduo colina são adequados para algumas moda- lidades e aplicações da invenção.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos e fosfolipideos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas co- loidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas mo- nofásicos em que o material coloidal disperso dentro da so- lução coloidal não tem as propriedades físicas mensuráveis usualmente associadas com um material sólido. Métodos de produção de dispersões coloidais são conhecidos na técnica, por exemplo, como descritos na Patente dos EUA No. 6.653.319, que é especificamente incorporado aqui por refe- rência .
Modificadores de superfície adequados para uso na presente invenção são descritas na técnica, por exemplo, Pa- tente dos EUA Nos. 5.145.684, 5.510.118, 5.565.188 e 6.264.922, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície adequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a, hidroxi- propil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirro- lidona, lauril sulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato, ge- latina, caseina, lecitina (fosfatideos), dextrano, goma acá- cia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, cetoestearil álcool, cera cetomacrogol emulsificante, éste- res sorbitano, alquil éteres polioxietileno (por exemplo, éteres macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres do ácido graxo polio- xietileno sorbitano (por exemplo, o comercialmente disponí- vel Tweens®, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Speci- alty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Car- bowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), poli- exietileno estearatos, dióxido coloidal de silicone, fosfa- tos, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidro- xipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, polivinil álcool (PVA), polímero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de eti- leno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superi- one, e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são blocos copolímeros de óxido de etileno e óxi- do propileno), poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, tam- bém conhecido como Poloxamina 908®, que é um bloco copolíme- ro tetrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno para etilenodiamina (BASF Wyan- dotte Corporation, Parsippany, NJ)), Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que é um sul- fonato alquil aril poliéter (Rohm e Haas), Crodestas F-100®, que é uma mistura de esterato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.), p-isononilfenoxipoli-(glicidol) , tam- bém conhecido como Olin-10G® ou Tensoativo 10® (Olin Chemi- cals, Stamford, Conn,), Crodestas SL-40® (Croda, Inc) e SA90HC0, que é C18H37CH2(-COM(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-β-D- glucopiranosideo, n-decil-β-D-maltopiranosideo, n-dodecil-β- D-glucopiranosideo, n-dodecil-β-D-maltosideo, heptanoil-N- metilglucamida, n-heptil-β-D-glucopiranosideo, n-heptil-β-D- tioglicosideo, n-hexil-β-D-glucopiranosideo, nonanoil-N- metilglucamida, n-noil-β-D-glucopiranosideo, octanoil-N- metilglucamida, n-octil-β-D-glucopi ranosideo, octil-β-D— tioglucopiranosideo, PEG-fosfolipideo, PEG-colesterol, deri- vado PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozi- ma, copolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinil, e semelhantes (por exemplo, hidroxipropil metilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolime- ros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e sulfosuccinato dioctil de sódio).
Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não são limitados a lipideos catiônicos, sulfônio, fos- fônio, e compostos de amônio quaternário, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de metil diidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil amônio, cloreto de brometo de decil dimetil hidroxietil de amônio, cloreto ou brometo C12- 15 dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, metil sulfato de miristil trime- til amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil benzil amô- nio, cloreto ou brometo de lauril dimetil (etenóxi) 4 amô- nio, cloreto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, clo- reto de N-alquil (C14-18) dimetil-benzil amônio, cloreto de N-tetradecilidmetilbenzil amônio monoidratado, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14) dime- til 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, clo- reto de lauril trimetil amônio, sal alquilaminoalquildial- quilamônio etoxilado e/ou sal trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N- didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto monoidratado, cloreto de N-alquil(C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, bro- meto de alquil benzil dimetil amônio, brometo de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amô- nio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, alquildimetilamônio halogenides, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrime- tilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres colina (tal como ésteres colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (tal como cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridinum, sais halide de polioxietilalquilaminas quaterni- zados, Mirapol® e ALKAQUAT® (Alkaril Chemical Company), sais de alquil piridineo, aminas, tais como alquilaminas, dial- quilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas, Ν,Ν- dialquilaminoalquil acrilatos, e vinil piridina, sais amina, tais como acetato de lauril amina, acetato de estearil ami- na, sal alquil piridineo, e sal alquilimidazólio, e óxidos de aminas, sais imida azólio, acrilamidas quaternárias pro- tonadas, polímeros quaternários metilados, tal como poli[cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N- metil vinil piridineo], e guar catiônico.
Em certas modalidades, as composições inaláveis da presente invenção compreendem um aumentador de solubilidade que é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfa- tidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilco- lina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina(DPPC), diestea- roil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD,SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-β-CD(Captisol®),SBE-y-CD,dimetil-p-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina,2-HP-p-CD,hidroxietil-p- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-α- ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina, derivados carboxial- quil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolime- ros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o aumentador de solubilidade com- preende SBE7-β-CD (Captisol®) .
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®) , SBE-y-CD, dimetil-β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-CD, hi- droxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina,dihidroxipropil-β- ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina,glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina,maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclo- dextrina. Em certas outras modalidades, o aumentador de so- lubilidade compreende SBE7-β-CD (Captisol®) . Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem agente químico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fabricadas em partículas com dis- tribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros de largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercri- ticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Au- mentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríticos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakoda- ty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especifica- mente incorporada aqui por referência. Esses métodos permi- tem a formação de partículas de tamanhos micron e sub-micron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Em adição, essas nanoparticuias podem ser fa- bricadas por pulverização e secagem, Iiofilização, volume de exclusão, e qualquer outros métodos convencionais de redução de partícula.
Além disso, os processos para produzir partículas de tamanhos nanométricos, incluindo SCF, podem permitir se- leção de uma morfologia desejada (por exemplo, racêmica re- solvida, amorfa, cristalina) por ajuste apropriado das con- dições para formação de partícula durante a precipitação ou condensação. Como uma conseqüência de seleção da forma de partícula desejada, liberação estendida do medicamento sele- cionado pode ser alcançado. Esses processos de fabricação de partículas são utilizados para obter nanoparticulados que têm alta pureza, baixas imperfeições de superfície, baixas cargas de superfície e baixas taxas de sedimentação. Tais características de partículas inibem coesão de partícula, aglomeração e também prevenir assentamento nas dispersões líquidas. Adicionalmente, porque processos tais como SCF pode separar isômeros de certos medicamentos, tal separação pode contribuir para a atividade aumentada da efetividade do medicamento, bem como extrema redução de dose. Em alguns exemplos, separação de isômero também contribui para reduzir efeitos colaterais. De acordo com os presentes métodos e sistemas, uma mistura de inalação aquosa pode ser uma compo- sição fabricada em uma forma de pó por qualquer processo in- cluindo SCF, pulverização e secagem, precipitação e exclu- são de volume, diretamente em um meio de coleta, em que o composto particulado é então automaticamente gerado em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, esta formulação pode ser a formulação final.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção inalável ainda compreende um segundo agente terapêutico do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêutico profilático, e um agente anti-colinérgico. Em algumas modalidades desta invenção, o agonista do adreno- receptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção inalável é administrada a um paciente não mais que uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição de inalação é administrada a um paciente não mais que duas vezes ao dia. Em algumas modalidades desta invenção, a composição é admi- nistrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais que duas vezes ao dia. Em ainda outras modalidades, a composição ina- lável é administração a um paciente não mais que uma vez aó dia à noite.
Em algumas modalidades desta invenção, o disposi- tivo é um nebulizador. Em certas modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultrasônico, um ne- bulizador de membrana pulsátil, um nebulizador com uma trama ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um nebuliza- dor compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquo- sa. Em certas outras modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava- Neb, Aiolos, Pari LC-Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso- Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e Aero- Tech com pedaço T. Em certas outras modalidades, o nebuliza- dor é um nebulizador Pari eFlow.
III. Métodos para Gerar Partículas Finas a partir de uma Composição Inalável Compreendendo Corticosteróides que Provêem Deposição Pulmonar Aumentada
A presente invenção ainda provê um método de gera- ção de partículas finas a partir de uma composição inalável compreendendo adição de um solvente e um aumentador de solu- bilidade para uma quantidade efetiva de corticosteróide, e operando um nebulizador para produzir partículas finas da referida composição, em que sob administração da composição a um paciente através do nebulizador, o método alcança pelo menos cerca de 20% a 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50%, ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição pulmonar, por exemplo, brônquios e alvéolos, baseados na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente li- vres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticoste- róides. Em algumas modalidades, os métodos podem alcançar pelo menos cerca de 25% a cerca de 45% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, os métodos podem al- cançar pelo menos cerca de 35% a cerca de 40% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em certas modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição pulmonar basea- do na quantidade de corticosteróide na mistura antes da ad- ministração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 30% de deposição pulmonar baseados na quantidade de corticosteróide na mistura antes da adminis- tração. Em ainda outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 35% de deposição pulmonar baseados na quantidade de corticosteróide na mistura antes da adminis- tração. Em ainda outras modalidades, a composição alcança pelo menos cerca de 40% de deposição pulmonar baseados na quantidade de corticosteróide na mistura antes da adminis- tração. Em outras modalidades, a composição alcança pelo me- nos cerca de 45% de deposição pulmonar baseados na quantida- de de corticosteróide na mistura antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra mo- dalidade, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois di- astereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticos- teróide único e um aumentador de solubilidade e são substan- cialmente livres de agentes farmacêuticos livres outros que corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de uma budeso- nida, e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que a budeso- nida.
Em uma modalidade preferida, os métodos de gerar partículas finas a partir de uma composição inalável também alcançam pelo menos cerca de 60% da fração respirável sob administração. Em uma modalidade mais preferida desta inven- ção, os métodos também alcançam pelo menos cerca de 70% da fração respirável sob administração. Em ainda uma modalidade mais preferida desta invenção, os métodos também alcançam pelo menos cerca de 80% da fração respirável sob administra- ção. Na modalidade mais preferida desta invenção, os métodos também alcançam pelo menos cerca de 80% da fração respirável sob administração.
Em algumas modalidades desta invenção, os métodos de geração de partículas finas a partir de composição inalá- vel compreendendo um corticosteróide compreende uma quanti- dade de na composição antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2000 μg de um corticosteróide. Em outras modali- dades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição aumentada de pul- mão compreende uma quantidade de corticosteróide na composi- ção antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2000 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solu- bilidade que pode prover deposição pulmonar aumentada com- preende uma quantidade de corticosteróide na composição an- tes da administração de cerca de 60 a cerca de 1500 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corti- costeróide, um solvente, e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição aumentada de pulmão compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da admi- nistração de cerca de 100 a cerca de 1000 μς de um corticos- teróide. Em ainda outras modalidades, as composições inalá- veis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticoste- róide, um solvente, e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição aumentada de pulmão compreende uma quanti- dade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 a cerca de 1000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreen- dendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um sol- vente, e um aumentador de solubilidade que pode prover depo- sição aumentada de pulmão compreende uma quantidade de cor- ticosteróide na composição antes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendendo uma quantidade efetiva de um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilidade que pode prover deposição pulmo- nar compreende uma quantidade de corticosteróide na composi- ção antes da administração de cerca de 40, de cerca de 60, de cerca de 100, de cerca de 120, de cerca de 125, de cerca de 240, de cerca de 250, de cerca de 500, de cerca de 1000, de cerca de 1500, ou de cerca de 2000 μς de um corticoste- róide. Em uma modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da ad- ministração de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em ou- tra modalidade, a composição inalável compreende uma quanti- dade de corticosteróide na composição antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Em ainda outra mo- dalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de cer- ca de 100 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalida- de, a composição inalável compreende uma quantidade de cor- ticosteróide na composição antes da administração de cerca de 120 μ9 de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticos- teróide na composição antes da administração de cerca de 125 μg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a com- posição inalável compreende uma quantidade de corticosterói- de na composição antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composi- ção inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de menos que cerca de 250 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a composição inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na composição antes da administração de menos que cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticoste- róide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero indivi- dual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados in- dividualmente ou juntos para um efeito terapêutico. Em cer- tas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente li- vres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticoste- róides. Em ainda outras modalidades, as composições inalá- veis compreendem uma quantidade efetiva de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancial- mente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que a budesonida.
Em outras modalidades, as composição inaláveis adequadas compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, as composição inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões. Em outras modalidades, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem micelas, líquidos de micelas misturadas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, composições inalá- veis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líquidos de mice- Ias misturadas ou líquidos lipossomais. Em outras modalida- des, composições inaláveis, incluem mas não são limitadas a, soluções, emulsões, líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreendendo um corticos- teróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilida- de. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Os corticosteróides que são úteis nas composições inaláveis descritos aqui incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cicle- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, butil fluocortina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolo- na, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, ro- fleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus r e spectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesoni- da em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individual- mente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em algumas modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composição inalável compreende um solven- te. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso. Em modalidades preferidas, o solvente é água.
Em outras modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composição inalável compreende um aumenta- dor de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o au- mentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) va- riando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras mo- dalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concen- tração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida , o aumentador de solu- bilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em outra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 5% quando o au- mentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 7% quando o aumentador de so- lubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Captisol®). Em ainda outra modalida- de, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Captisol®).
Em outras modalidades, a composição inalável para uso nos presentes métodos ainda compreende um aumentador de solubilidade. Em certas modalidades, o aumentador de solubi- lidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, po- lisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriqueci- da, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimi- ristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcoli- na (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextri- nas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimètil-p-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hi- droxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina,dihidroxipropil-β- ciclodextrina,glucosil-a-ciclodextrina,glucosil-p- ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina,maltosil-p-ciclodextrina,maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em modalidades preferidas, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Capti- sol®).
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hi- droxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, digluco- sil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em certas outras mo- dalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Capti- sol®).
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é aqui contemplado que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são igualmente adequados para uso na invenção presentemente revelada. Então, no contexto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas aquosas de inalação formuladas por métodos que pro- vêem solubilidade aumentada com ou sem um agente químico atuando como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida são fabricadas em partículas com distri- buição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanomêtros largura) com uma média de radio de hidro- dinâmica de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 na- nômetros. As partículas de corticosteróide de tamanho nano, tal com partículas de budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Rápida Expansão de Soluções Supercríticas (RESS), ou Solução de Dispersão Aumentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríti- cos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisa- do em Palakodaty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976- 985 (1999) e descrita em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada um dos quais é espe- cificamente incorporado aqui por referência.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção inalável para uso nos presente métodos ainda compreendem um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consis- tindo de agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêutico profilático, e um agente anti-colinérgico. Em outras modali- dades desta invenção, o agonista do adrenoreceptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades desta invenção, os presen- tes métodos compreendem administração da composição inalá- vel aqui descrita a um paciente não mais que uma vez ao dia. Em outras modalidades desta invenção, métodos presentes com- preendem administração da composição inalável aqui descrita a um paciente duas vezes ao dia ou mais que duas vezes ao dia.
Qualquer nebulizador de inalação conhecido é ade- quado para uso na invenção presentemente descrita. Tais ne- bulizadores inclue, por exemplo, nebulizadores a jato, nebu- lizadores ultrasônicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores com trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, e nebulizadores compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow®). Nebu- lizadores de membrana ultrasônica ou pulsante de ar dirigido a jato comercialmente disponíveis adequados para uso na pre- sente invenção incluem o Aeroneb®, Aeroneb GO® (Aerogen, São Franscico, CA), Pari LC PLUS®, Pari Boy® e Pari Duraneb® (Equipamento Respiratório PARI, Inc., Monterey, CA), Micro- Air® (Omron Healthacare, Inc., Vemon Hills, Illinois), Halo- lite® (Profile Therapeutics Inc., Boston, MA), Respimart® (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha), Aerodose® (Aero- gen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite® (Omron Healthca- re, Inc, Vermon Hills, Illinois), Omron Microair® (Omron He- althcare, Inc, Vermon Hills, Illinois), Mabismist II® (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscope® 6610, (The Lumiscope Company, Inc., East Brunswick, Nova Jersey), Airsep Mystique®, (AirSep Corporation, Buffalo, Nova Ior- que), Acorn-I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nova Jersey), Aquatower® (Medicai Industries America, Adel, Iowa), Ava-Neb® (Hudson Respiratory Care Incorporated, Teme- cula, Califórnia), Cirrus® (Intersurgical Incorporated, Li- verpool, Nova Iorque), Dart® (Professional Medicai Products, Greenwood, Califórnia do Sul), Devilbiss® Pulmo Aide (DeVil- biss Corp. Somerset, Pensilvânia), Downdraft® (Marquest, Englewood, Colorado), Fan Jet® (Marquest, Englewood, Colo- rado) , MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb® (Baxter, Valência, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia), Sidestream® (Medic-Aid, Sussex, RU) , Updraft- II® (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia) , Whisper Jet® (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado), Aio- los® (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia), Inspiron® (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Opti- mist® (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo®, Spira® (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia), Sonik® LDI Nebu- lizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia), e Sistema de Ra- dioaerosol Swirler W (AMICI, Inc., Spring City, PA).
Qualquer desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser utilizados para distribuir as misturas de inalação aquosa descritas na presente invenção. Em algumas modalida- des, os nebulizadores são disponíveis de, por exemplo, Pari GmbH (Stamberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Mi- ddlesex, RU), Healthyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medi- cal Ltd. (Colchester, Essex, RU), AFP Medicai (Rugby, War- wickshire, RU), Bard Ltd. (Sunderland, RU), Carri-Med Ltd. (Dorking, RU) , Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medi- cai Supplies (Londres, RU) , Intersurgical (Berkshire, RU) , Lifecare Hospital Supplies (Leies, RU), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, RU) , Medix Ltd. (Essex, RU) , Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, RU), e muitos outros.
Outros nebulizadores adequados para uso nos méto- dos e sistemas descritos aqui incluem, mas não são limitados a nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compres- sores), nebulizadores ultra-sônicos, e outros. Nebulizadores a jato para uso aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron ComAir XL Portable Nebulizer System (nebulizador NE- C18 e JetAir Disposable), Omron Compare Elite Compressor Ne- bulizer System (NE-C21 e Elite Air Reusable Nebulizer, Pari LC Plus ou Pari LC Star nebulizer com compressor Proneb Ul- tra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide Traveler, Inva- care Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Trave- ler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcomII, Misty-Neb, Allied Aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStre- am Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up- Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist, e PulmoMate.
Nebulizadores ultrasônicos exemplares para uso aqui incluem MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ul- trasonic, Lumiscope's Ultrasonic Nebulizer, Medisana Ultra- sonic Nebulizer, Microstat Ultrasonic Nebulizer, e Mabismist Hand Held Ultrasonie Nebulizer. Outros nebulizadores para uso aqui incluem 5000 Electromagnetie Neb, 5001 Eletromagne- tic Neb, 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose Inhaler, e AeroEelipse Breath Aetuated Nebulizer. Nebulizadores exem- plares compreendendo uma trama ou placa vibrante com múlti- plas aberturas são descritas por R. Dhand em New Nebuliser Technology _ Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strate- gies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002), a interia revelação de cada um é aqui in- corporado por referência.
Nebulizadores adicionais adequados para uso na presentemente invenção descrita incluem nebulizadores com- preendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow, e são descritos em Patente dos EUA Nos. 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601, e 5.152.456, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência.
Os parâmetros utilizados en nebulização, tais como taxa de fluxo, tamanho da membrana da trama, tamanho da câ- mara de inalação aerosol, tamanho e materiais da máscara, válvulas, e fonte de força podem ser variadas de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com diferentes tipos e misturas de inalação aquosa ou dife- rentes tipos de corticosteróides. Em adição aos nebulizadores citados, atomizadores são também adequados para os sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubi- lidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descri- tos em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma dos quais é espe- cificamente incorporado por referência.
Em certas modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é um nebulizador de jato, um nebulizador ultrasônico, um nebulizador de membrana pulsátil, um nebulizador com uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebu- lizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, In- tertech, Baxtr Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava- Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso- Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Ket 1460, e Aero- Tech com peça T. Em certas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.
IV. Métodos para Gerar Partículas Finas a partir de Composições Inaláveis Compreendendo Um Corticosteróide que Prove uma Diminuição Aumentada na Concentração do Corti- costeróide dentro de um Dispositivo
Outro aspecto da invenção relaciona-se a um método de gerar partículas finas a partir da composição inalável compreendendo formação da composição por adição de um sol- vente e um aumentador de solubilidade a uma quantidade efe- tiva de corticosteróide, e operando um nebulizador para pro- duzir partículas finas da referida composição, em que sob administração da composição a um paciente através do nebuli- zador, a composição alcança taxa de concentração aumentada do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos de uma taxa de aumento da concentração de corticoste- róide dentro do dispositivo alcançado por uma suspensão ina- lável compreendendo o corticosteróide sem um aumentador de solubilidade administrado sob as mesmas condições. Em certas modalidades, os métodos compreendem uma composição inalável compreendendo um corticosteróide único que é substancialmen- te livre dos agentes farmacêuticos ativos outros que o cor- ticosteróide .
Em certas modalidades, a taxa de concentração au- mentada de corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada ao longo dos primeiros 3 minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de concentração aumentada do corticoste- róide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minuto de administração. Em ainda outras modalida- des, a taxa de aumento da concentração do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.
Em uma modalidade, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que a administração da composição através do dispositivo é alcançada ao longo de cinco minutos ou menos, e administração da suspensão inalável é alcançada ao longo de cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são os mes- mos. Em ainda outras modalidades, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são diferentes.
Em certas modalidades desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 60% de fração respirável sob administração. Em uma modalidade mais prefe- rida desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 70% de fração respirável sob administra- ção. Em uma modalidade ainda mais preferida desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 80% de fração respirável sob administração. Na modalidade mais preferida desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 85% de fração respirável sob administração.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção inalável compreende cerca de 15 a cerca de 2000 μg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a composição compre- ende cerca de 50 a cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a composição compreende cerca de 60 a cerca de 1500 μς de um corticosteróide. Em ainda ou- tras modalidades, a composição compreende cerca de 120 a cerca de 1000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a composição compreende cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em algumas modalidades desta invenção, a composição compreende cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1000, 1500, ou 2000 μg do referido corticos- teróide. Em algumas modalidades desta invenção, a composição compreende uma dose nominal de cerca de 60 a cerca de 2000 pg do referido corticosteróide. Em uma modalidade, a compo- sição inalável compreende uma dose nominal de cerca de 40 pg de um corticosteróide. Em uma outra modalidade, a composição inalável compreende uma dose nominal de cerca de 60 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma dose nominal de cerca de 100 pg de um corticosteróide. Em ainda modalidade, a composição inalá- vel compreende uma dose nominal de cerca de 12 0 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma dose nominal de cerca de 125 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma dose nominal de cerca de 240 pg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende uma dose nominal de cerca de 250 pg de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budeso- nida em que a budesonida é ou um diasterêméro individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrada individual- mente ou juntas para um efeito terapêutico. Em certas moda- lidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumen- tador de solubilidade e são substancialmente livres de agen- tes farmacêuticos ativos outros que corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de uma budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outro que budesonida.
Em outras modalidades, as composição inaláveis adequadas compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticoste- róide não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões. Em outras modalidades, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem micelas, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalida- des, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líquidos de micelas misturadas ou líquidos lipossomais. Em outras modalidades, composições inaláveis não são limitadas a soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalida- de, a composição inalável é uma solução compreendendo um corticosteróid, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesoni- da, e um aumentador de solubilidade.
Os corticosteróides que são úteis nas composições inaláveis descritos aqui incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cicle- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, butil fluocortina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolo- na, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, ro- fleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus r e spectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesoni- da em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individual- mente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em algumas modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composições inalável compreende um solven- te. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso. Em modalidades preferidas, o solvente é água.
Em outras modalidades das composições inaláveis descritas aqui, a composição inalável compreende um aumenta- dor de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o au- mentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) va- riando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras mo- dalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concen- tração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina e derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-D-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclo- dextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p- CD (Captisol®). Em outra modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 5% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7~p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Capti- sol®).
Em outras modalidades, a composição inalável para uso nos presentes métodos ainda compreende um aumentador de solubilidade. Em certas modalidades, o aumentador de solubi- lidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, po- lisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriqueci- da, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimi- ristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcoli- na (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextri- nas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE- β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®, SBE-γ-CD, dimetil-β ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, dihidroxipropil- β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em modalidades preferidas, o aumentador de solubilidade é SBE7-ß-CD (Capti- sol®).
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados dos mesmos, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- ß-CD, SBEl-ß-CD, SBE4-ß-CD, SBE7-ß-CD (Captisol®, SBE-?-CD, dimetil-ß~CD, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, 2-HP-ß-CD, hi- droxietil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, dihidroxipropil-ß- ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-ß- ciclodextrina, diglucosil-ß-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-ß-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-ß-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-ß-ciclodextrina, metil-ß- ciclo- dextrina. Em modalidades preferidas, o aumentador de solubi- lidade é SBE7-ß-CD (Captisol®).
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem agente químico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fabricadas em partículas com dis- tribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros de largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercrí- ticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Au- mentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríticos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakoda- ty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especifica- mente incorporada aqui por referência. Esses métodos permi- tem a formação de partículas de tamanhos mícron e sub-mícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Em adição, essas nanopartícuias podem ser fa- bricadas por pulverização e secagem, Iiofilização, volume de exclusão, e quaisquer outros métodos convencionais de redu- ção de partícula.
Em algumas modalidades da presente invenção, a composição inalável para uso nos presentes métodos ainda compreendem um segundo agente terapêutico do grupo consis- tindo de um agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêuti- co profilático e um agente anti-colinérgico. Em outras moda- lidades desta invenção, o agonista adrenoreceptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou derivados farmacêuticos aceitá- veis dos mesmos.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção inalável é administrada a um paciente não mais que uma vez ao dia. Em outras modalidades, a composição inalável é administrada a um paciente não mais que duas vezes ao dia. Em algumas modalidades desta invenção, a composição é admi- nistrada a um paciente duas vezes ao dia ou mais que duas vezes ao dia. Em ainda outras modalidades, a composição ina- lável é administrada a um paciente não mais que uma vez à noite.
Em certas modalidades desta invenção, o dispositi- vo é um nebulizador. Em certas outras modalidades, o nebuli- zador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com um trama ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um ne- bulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmera aquosa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, In- tertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava- Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso- Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e Aero- Tech com pedaço T. Em certas modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.
Qualquer nebulizador de inalação conhecido é ade- quado para uso na invenção presentemente descrita. Tais ne- bulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, ne- bulizadores ultrasônicos, nebulizadores de membrana pulsan- te, nebulizadores com trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, e nebulizadores compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow®). Nebu- lizadores de membrana ultrasônica ou pulsante de ar dirigido a jato comercialmente disponíveis adequados para uso na pre- sente invenção incluem o Aeroneb®, Aeroneb GO® (Aerogen, São Franscico, CA), Pari LC PLUS®, Pari Boy® e Pari Duraneb® (Equipamento Respiratório PARI, Inc., Monterey, CA), Micro- Air® (Omron Healthacare, Inc., Vemon Hills, Illinois), Halo- lite® (Profile Therapeutics Inc., Boston, MA), Respimat® (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha), Aerodose® (Aero- gen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite® (Omron Healthca- re, Inc, Vermon Hills, Illinois), Omron Microair® (Omron He- althcare, Inc, Vermon Hills, Illinois), Mabismist II® (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscope® 6610, (The Lumiscope Company, Inc., East Brunswick, Nova Jersey), Airsep Mystique®, (AirSep Corporation, Buffalo, Nova Ior- que), Acorn-I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nova Jersey), Aquatower® (Medicai Industries America, Adel, lowa), Ava-Neb® (Hudson Respiratory Care Incorporated, Teme- cula, Califórnia), Cirrus® (Intersurgical Incorporated, Li- verpool, Nova Iorque), Dart® (Professional Medicai Products, Greenwood, Califórnia do Sul), Devilbiss® Pulmo Aide (DeVil- biss Corp. Somerset, Pensilvânia), Downdraft® (Marquest, Englewood, Colorado), Fan Jet® (Marquest, Englewood, Colo- rado), MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb® (Baxter, Valência, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia), Sidestream® (Medic-Aid, Sussex, RU) , Updraft- II® (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia), Whisper Jet® (Marquest IMedical Products, Englewood, Colorado), Aio- los® (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia), Inspiron® (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Opti- mist® (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo®, Spira® (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia), Sonik® LDI Nebu- lizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia), e Sistema de Ra- dioaerosol Swirler W (AMICI, Inc., Spring City, PA).
Qualquer desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser utilizados para distribuir as misturas de inalação aquosa descritas na presente invenção. Em algumas modalida- des, os nebulizadores são disponíveis de, por exemplo, Pari GmbH (Stamberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Mi- ddlesex, RU) , Healthyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medicai, Aerosol Medi- cai Ltd. (Colchester, Essex, RU), AFP Medicai (Rugby, War- wickshire, RU), Bard Ltd. (Sunderland, RU), Carri-Med Ltd. (Dorking, RU), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medi- cai Supplies (Londres, RU) , Intersurgical (Berkshire, RU) , Lifecare Hospital Supplies (Leies, RU), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, RU) , Medix Ltd. (Essex, RU) , Sinclair Medicai Ltd. (Surrey, RU), e muitos outros.
Outros nebulizadores adequados para uso nos méto- dos e sistemas descritos aqui incluem, mas não são limitados a nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compres- sores), nebulizadores ultra-sônicos, e outros. Nebulizadores a jato exemplares para uso aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron ComAir XL Portable Nebulizer System (nebulizador NE-C18 e JetAir Disposable), Omron Compare Elite Compressor Nebulizer System (NE-C21 e Elite Air Reusable Nebulizer, Pari LC Plus ou Pari LC Star nebulizer com compressor Proneb Ultra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide Traveler, In- vacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Tra- veler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcomII, Misty-Neb, Allied Aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStre- am Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up- Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist, e PulmoMate.
Nebulizadores ultrasônicos exemplares para uso aqui incluem MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ul- trasonic, Lumiscope's Ultrasonic Nebulizer, Medisana Ultra- sonic Nebulizer, Microstat Ultrasonic Nebulizer, e Mabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizer. Outros nebulizadores para uso aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Eletromagne- tic Neb, 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose Inhaler, e AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer. Nebulizadores exem- plares compreendendo uma trama ou placa vibrante com múlti- plas aberturas são descritas por R. Dhand em New Nebuliser Technology _ Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strate- gies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002), a inteira revelação de cada um é aqui in- corporado por referência.
Nebulizadores adicionais adequados para uso na presentemente descrita invenção incluem nebulizadores com- preendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow, e são descritos em Patente dos EUA Nos. 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601, e 5.152.456, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência.
Os parâmetros utilizados na nebulização, tais como taxa de fluxo, tamanho da membrana da trama, tamanho da câ- mara de inalação aerosol, tamanho e materiais da máscara, válvulas, e fonte de força podem ser variadas de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com diferentes tipos e misturas de inalação aquosas ou dife- rentes tipo s de corticosteróides.
Em adição aos nebulizadores citados, atomizadores são também adequados para os sistemas e métodos descritos aqui para a distribuição de uma solução de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubi- lidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descri- tos em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma dos quais é espe- cificamente incorporado por referência.
VI. Sistema de Inalação de Corticosteróide para Alcance da Deposição Pulmonar Aumentada Outros aspectos da presente invenção relacionam-se a um sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente efetiva de um corticosteróide a um paciente compreendendo (a) uma mistura de inalação compreendendo o corticosteróide e um aumentador de solubilidade, e (b) um nebulizador, em que sob administração da composição a um paciente através de um nebulizador, a composição alcança pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50%, ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição pulmonar, por exem- pio, brônquios e alvéolos, baseados na quantidade de corti- costeróide na mistura anterior a administração. Em certas modalidades, o sistema pode alcançar pelo menos cerca de 25% a cerca de 45% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em ou- tras modalidades, o sistema pode alcançar pelo menos cerca de 35% a cerca de 40% de deposição pulmonar baseado na quan- tidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em certas modalidades, o sistema alcançar pelo menos 25% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 30% de deposição pulmo- nar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em ainda outras modalidades, o sis- tema alcança pelo menos cerca de 35% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em ainda outras modalidades, o sistema alcan- ça pelo menos cerca de 40% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da admi- nistração. Em ainda outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 45% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da admi- nistração. Em ainda outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 50% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da admi- nistração. Em ainda outras modalidades, o sistema alcança pelo menos cerca de 40% a cerca de 55% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é bu- desonida. Em outra modalidade, o corticosteróide é budesoni- da em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individual- mente ou juntos para um efeito terapêutico. Em certas moda- lidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único e um aumentador de solu- bilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêu- ticos ativos outro que corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, as composições inaláveis compreendem uma quanti- dade efetiva de um budesonida, e um aumentador de solubili- dade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que budesonida.
Em certas modalidades desta invenção, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente efetiva de uma mistura de inalação aquosa compreendendo o corticoste- róide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 60% da fração respirável. Em outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente efetiva de uma mistura de inalação aquosa compreendendo o corticoste- róide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 75% da fração respirável. Em ainda outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente efe- tiva de uma mistura de inalação aquosa compreendendo o cor- ticosteróide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 80% da fração respirável. Em ainda outras modalida- des, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamen- te efetiva de uma mistura de inalação aquosa compreendendo o corticosteróide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 85% da fração respirável. Em uma modalidade, o cor- ticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticos- teróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereô- mero individual ou uma mistura de dois diastereômeros admi- nistrados individualmente ou juntos para um efeito terapêu- tico. Em certas modalidades, as composições inaláveis com- preendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substanci- almente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de uma budeso- nida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos ou- tros que budesonida.
Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreende uma mistura de inalação compreendendo uma quanti- dade de corticosteróide na mistura antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2000 yg de um corticosteróide. Em ou- tras modalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade de um corticosteróide em mistura antes da admi- nistração de cerca de 250 a cerca de 2000 μς de um corticos- teróide. Em ainda outras modalidades, as misturas inaláveis compreendendo uma quantidade de um corticosteróide em mistu- ra antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1500 μς de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as mis- turas inaláveis compreendendo uma quantidade de corticoste- róide em mistura antes da administração de cerca de 100 a cerca de 1000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cer- ca de 120 a cerca de 1000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da adminis- tração de cerca de 125 a cerca de 500 μg de um corticoste- róide. Em certas modalidades, as misturas inaláveis compre- endem uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 40, de cerca de 60, de cerca de 100, de cerca de 120, de cerca de 125, de cerca de 240, de cerca de 250, de cerca de 500, de cerca de 1000, de cerca de 1500, ou de cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mis- tura inalável compreende uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalá- vel compreende uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 100 μς de um corticoste- róide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compre- ende uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 120 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da adminis- tração de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma quanti- dade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de cor- ticosteróide em mistura antes da administração de menos que cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corti- costeróide é budesonida em que a budesonida é ou um diaste- reômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros ad- ministrados individualmente ou juntos para um efeito tera- pêutico. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, e um aumentador de solubilidade e são substancialmen- te livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corti- costeróides. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de budesonida, e um aumentador de solubilidade e são substancialmente li- vres de agentes farmacêuticos ativos outros que a budesoni- da .
Em algumas modalidades, mistura inalável aquosa adequada compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limitadas a soluções, dispersões, nano-dispersões, emul- sões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade: Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões. Em outras modalidades, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem mice- las, líquidos micelas misturas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, composições inaláveis compreenden- do um corticosteróide não incluem nano-dispersões e/ou nano- suspensões, micelas, líquidos de micelas misturadas ou lí- quidos lipossomais. Em outras modalidades, composições ina- láveis, incluem mas não são limitadas a soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalá- vel é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em outra moda- lidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade . Os corticosteróides que são úteis nas misturas inaláveis descritas aqui incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cicle- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, butil fluocortina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolo- na, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, ro- fleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus r e specti ν os derivados rajLuicujeuLicamente aceitáveis. Em modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesoni- da em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individual- mente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui compreendem um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mis- tura água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreende água. Em modalidades pre- feridas, o solvente é água.
Em outras modalidades das misturas inaláveis des- critas aqui, a mistura inalável compreende um aumentador de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solu- bilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalida- des, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda ou- tras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ci- clodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7- Π CD (Captisol©) . Em uma modciiidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®). Em outra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 5% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7~p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®). Em outras modalidades, a mistura de inalação para uso nos presentes métodos ainda compreende um aumentador de solubilidade. Em certas modalidades, o aumentador de solubi- lidade é selecionado do grupo consistindo de propileno gli- col, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vi- tamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfati- dilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), dies- tearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-ß-CD, SBEl-ß-CD, SBE4 ß CD, SEET-ß-CD (Captisol©), SBE-y-CD, dimetil-ß-CD, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, 2-HP-ß-CD, hidroxietil-ß- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-ß- ciclodextrina, diidroxipropil-ß-ciclodextrina, glucosil-α- ciclodextrina, glucosil-ß-ciclodextrina, diglucosil-ß- ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-ß- ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-ß- ciclodextrina, maltotriosil-ß- ciclodextrina, dimaltosil-ß- ciclodextrina, metil-ß- ciclodextrina, derivados carboxial- quil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolime- ros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em modalidades preferidas, o aumentador de solubili- dade é SBE7-P-CD (Captisol®).
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextrina e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β- CD, SBEl-p-CD, SBE4-β-CD, SBE7-p-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-p-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hi- droxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, gl·ucosil-β-ciclodextrina, digluco- sil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-p- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em certas modalida- des, o aumentador de solubilidade é 3BE7 — β—CD (Captisoi(S)) .
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem um agente quí- mico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida são fabricadas em partículas com distri- buição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros de largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercri- ticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Au- mentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríticos. 0 uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakoda- ty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especifica- mente incorporada aqui por réj-tíi-êiicia.
Em ainda outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebuli- zador de membrana pulsante, um nebulizador com um trama ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e câmera aquosa. Em al- gumas modalidades desta invenção, o nebulizador é seleciona- do do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava-Neb, Aio- los, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e AeroTech' com pedaço T. Em certas modalidades, o nebulizador é um nebuli- zador Pari eFlow.
Um aspecto desta invenção relaciona-se a um siste- ma de inalação para distribuição de uma dose terapeuticamen- te efetiva de um corticosteróide a um paciente compreendendo (a) uma mistura aquosa inalável compreendendo o corticoste- róide e um aumentador de solubilidade, e (b) um nebulizador, em que sob administração da referida mistura aquosa através do referido nebulizador, o sistema distribui uma deposição pulmonar aumentada do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalável compreendendo um corticosteróide adminis- trado sob as mesmas condições. Em uma modalidade desta in- venção, o sistema alcança pelo menos cerca de 10% fração respirável maior comparada a uma suspensão inalável compre- endendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condi- ções. Em uma modalidade mais preferida desta invenção, o sistema alcança pelo menos cerca de 15% fração respirável maior comparada a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Na mo- dalidade mais preferida desta invenção, o sistema alcança pelo menos cerca de 20% fração respirável maior comparada a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide admi- nistrado sob as mesmas condições.
Em uma modalidade preferida desta invenção, o sis- tema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade alcança pelo menos cerca de 5% a mais de deposição pulmonar compara- do a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em outra modalidade preferida desta invenção, o sistema compreendendo uma mistu- ra aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade alcança pelo menos cerca de 10% a mais de deposição pulmonar comparado a uma suspensão inalá- vel compreendendo o corticosteróide administrado sob as mes- mas condições. Em uma modalidade mais preferida desta inven- ção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubi- lidade alcança pelo menos cerca de 15% a mais de deposição pulmonar comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Em ou- tra modalidade mais preferida desta invenção, o sistema com- preendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um cor- ticosteróide e um aumentador de solubilidade alcança pelo menos cerca de 20% a mais de deposição pulmonar comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide admi- nistrado sob as mesmas condições. Na modalidade mais prefe- rida desta invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumen- tador de solubilidade alcança pelo menos cerca de 25% a mais de deposição pulmonar comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições.
Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade alcança cer- da da mesma deposição de pulmão do corticosteróide como com- parado a uma suspensão inalável compreendendo o corticoste- róide, em que a composição é administrada em uma dose nomi- nal menor que a suspensão inalável. Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade alcança cerca de 90% a 110% de deposição pulmo- nar do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalá- vel compreendendo o corticosteróide.. Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade alcança cerca de 80% a 120% de deposição pulmo- nar do corticosteróide como comparado a uma suspensão inalá- vel compreendendo o corticosteróide. Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade alcança cerca de 70% a 130% de deposição pul- monar do corticosteróide como comparado a uma suspensão ina- lável compreendendo o corticosteróide.
Os sistemas descritos aqui podem distribuir uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, um solvente e um aumentador de so- lubilidade a um paciente de forma que o ativo é distribuído de acordo com boas práticas médicas, levando em consideração a condição clínica do paciente individual, o local e método de administração, agendando a administração, e outros fato- res conhecidos aos práticos médicos. Na terapia humana, os sistemas e métodos descritos aqui podem distribuir misturas aquosas inaláveis compreendendo corticosteróides, por exem- plo, uma solução de budesonida, que mantém uma quantidade terapeuticamente efetiva do corticosteróide, por exemplo, budesonida, no local de ação que reduz ou suaviza sintomas relacionados a distúrbios broncoconstritivos.
Em outro aspecto, a mistura aquosa inalável com- preende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os mé- todos descritos aqui não mais que duas vezes ao dia (bid) . Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos des- critos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outra mo- dalidade, a mistura aquosa inalável compreende um corticos- teróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalá- vel é administrada não mais que uma vez ao dia à noite.
Em ainda outras modalidades, os sistemas inaláveis da presente invenção podem distribuir uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um corticosteróide em um período de tempo significantemente mais curto que as terapias corticos- teróides inaláveis convencionais. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort® Respules administrado por um ne- bulizador a jato Pari LC Plus tipicamente toma pelo menos 5 minutos a 8 minutos, e em alguns casos em excesso de 10 mi- nutos. Por contraste, os métodos e sistemas da presente in- venção podem distribuir uma quantidade efetiva de um corti- costeróide, tal como budesonida, durante um tempo de menos 5 minutos a menos que cerca de 1,5 minutos. Em algumas modali- dades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser me- nos que cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4,5 minutos. Em certas ou- tras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4 minutos. Em ainda certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cer- ca de 4 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3,5 minutos. Em outras moda- lidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distri- buição pode ser cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cer- ca de 2,5 minutos. Em outras certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser cerca de 1,5 minutos. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 1,5 minutos.
Como previamente colocado, o tempo de nebulização para Pulmicort® Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus pode levar em excesso 10 minutos. Este tempo de administração prolongado é muito incômodo no paci- ente, especialmente quando o paciente é um paciente pediá- trico. Então, um sistema ou método que possa reduzir o tempo de distribuição de um corticóide por inalação pode aumentar o comprometimento do paciente com o regime terapêutico. Por contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um corticosteróide, tal como budesonida, por um tempo de dis- tribuição de menos que cerca de 5 minutos para menos que cerca de 1,5 minutos. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 5 minutos. Em outras modali- dades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4,5 minutos. Em certas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4,5 minu- tos. Em ainda certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3,5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, o tempo de dis- tribuição pode ser menos que cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2,5 minutos. Em outras certas modalidades, o tempo de distribui- ção pode ser menos que cerca de 2,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2 mi- nutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser cerca de 1,5 mi- nutos. Em modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 1,5 minutos.
Em ainda outras modalidades desta invenção, a mis- tura de inalação para uso nos presentes métodos ainda com- preende um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor beta 2, um te- rapêutico profilático, e um agente anti-colinérgico. Em ou- tras modalidades desta invenção, o agonista do adrenorecep- tor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado farma- cêutico aceitável.
Outro aspecto desta invenção relaciona-se a um sistema de inalação para distribuição de uma dose terapeuti- camente efetiva de albuterol a um paciente compreendendo (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo albuterol, e (b) um nebulizador Pari eFlow, dessa forma distribuindo a referida mistura de inalação pelo referido nebulizador dis- tribui uma deposição pulmonar aumentada do corticosteróide como comparado ao albuterol com outro nebulizador adminis- trado sob as mesmas condições. Também um aspecto desta in- venção relaciona-se a um sistema de inalação para distribui- ção da dose terapeuticamente efetiva de albuterol a um paci- ente compreendendo (a) uma mistura de inalação aquosa com- preendendo albuterol, e um nebulizador Pari eFlow, dessa forma distribuindo a referida mistura de inalação pelo refe- rido nebulizador distribui uma perfil farmacocinético aumen- tado do corticosteróide como comparado ao albuterol adminis- trado com outro nebulizador sob as mesmas condições. Em al- gumas modalidades desta invenção, a composição inalável com- preende um corticosteróide.
VII. Sistemas de Inalação de Corticosteróides que Provêem uma Diminuição Aumentada na Concentração do Corti- costeróide dentro do Dispositivo
Outros aspectos da presente invenção relacionam-se a um sistema de inalação para distribuição de uma dose tera- peuticamente efetiva de um corticosteróide a um paciente compreendendo (a) uma mistura de inalação aquosa compreen- dendo o corticosteróide, um solvente e um aumentador de so- lubilidade, e (b) um nebulizador, em que sob administração da composição a um paciente através de um nebulizador, o sistema alcança de aumento da concentração do corticosterói- de dentro do dispositivo de pelo menos cerca de 60% ou menos ou uma taxa de aumento da concentração do corticosteróide dentro do dispositivo alcançado por uma suspensão inalável comprimindo o corticosteróide sem um aumentador de solubili- dade administrado sob as mesmas condições. Em certas modali- dades, a mistura de inalação aquosa compreende um corticos- teróide único e é substancialmente livre de agentes farma- cêuticos ativos outros que o corticosteróide.
Em certas modalidades, a taxa de aumento da con- centração do corticosteróide dentro do dispositivo é alcan- çada ao longo dos primeiros 3 minutos de administração. Em outras modalidades, a taxa de aumento da concentração do corticosteróide dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minuto de administração. E ainda outra modalidade, a taxa de aumento de concentração de corticoste- róide dentro o dispositivo é alcançada durante o terceiro minuto de administração.
Em uma modalidade, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que a administração da composição através do dispositivo é alcançada ao longo de cinco minutos ou menos, e administração da suspensão inalável é alcançada ao longo de cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são os mes- mos. Em ainda outras modalidades, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são diferentes.
Em certas modalidades desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 60% de fração respirável sob administração. Em uma modalidade mais prefe- rida desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 70% de fração respirável sob administra- ção. Em uma modalidade ainda mais preferida desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 80% de fração respirável sob administração. Na modalidade mais preferida desta invenção, a composição também alcança pelo menos cerca de 85% de fração respirável sob administração.
Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreende uma mistura de inalação aquosa compreendendo cer- ca de 15 a cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 50 a cerca de 2000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 60 a cerca de 1500 μς de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 100 a cerca de 1000 μς de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 120 a cerca de 1000 μς de um corticosteróide Em ainda outras moda- lidades, a mistura de inalação compreende cerca de 125 a cerca de 500 μς de um corticosteróide. Em certas modalida- des, a mistura de inalação compreende cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1000, 1500, ou 2000 μς de um corti- costeróide. Em uma modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em uma outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose no- minai de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Em ainda mo- dalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 120 μς de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corti- costeróide é budesonida em que a budesonida é ou um diaste- rêmero individual ou uma mistura de dois diastereômeros ad- ministrados individualmente ou juntos para um efeito tera- pêutico. Em certas modalidades, as misturas inaláveis com- preendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substanci- almente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de uma budeso- nida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos ou- tro que budesonida.
Em algumas modalidades, mistura inalável adequada compreendendo um corticosteróide inclui, mas não são limita- das a soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, lí- quidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de ina- lação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em ou- tra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução de micela misturada compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticosteróide, tal como bude- sonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, Em outras modalidades, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem micelas, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades da invenção, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líqui- dos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ou- tras modalidades, composições inaláveis, incluem mas não são limitadas a soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreenden- do um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como bu- desonida, e um aumentador de solubilidade.
Os corticosteróides que são úteis nas misturas inaláveis descritos aqui incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cicle- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, butil fluocortina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolo- na, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, ro- fleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em moda- lidades preferidas, o corticosteróide é budesonida. Em ou- tras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diasteréômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui compreendem um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mis- tura água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreende água. Em modalidades pre- feridas, o solvente é água. Em certas modalidades das misturas inaláveis des- critas aqui, a mistura inalável compreende um aumentador de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solu- bilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalida- des, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda ou- tras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ci- clodextrina e derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7- □-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol®). Em ou- tra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 5% quando o aumentador de so- lubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol®). Em ainda outra modalida- de, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-β-CD (Captisol®). Em ainda outra modalidade, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodex- trina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-D-CD (Captisol®).
Em algumas modalidades desta invenção, o aumenta- dor de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearato, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purifi- cada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmi- toil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-p-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hi- droxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, malto- sil-D-ciclodextrina, máltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em certas mo- dalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-D-CD (Capti- sol®) . Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- P-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-p-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hi- droxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, digluco- sil-D-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em certas modalida- des, o aumentador de solubilidade é SBE7^-CD (Captisol®).
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem agente químico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fabricadas em partículas com dis- tribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros de largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercri- ticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Au- mentada de Fluídos Supercriticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríticos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakoda- ty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especifica- mente incorporada aqui por referência.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção ainda compreende um segundo agente terapêutico selecio- nado do grupo consistindo de agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêutico profilático, e um agente terapêutico. Em algumas modalidades desta invenção, o agonista do adrenore- ceptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado far- maceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a mistura aquosa inalável com- preende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os mé- todos descritos aqui não mais que duas vezes ao dia (bid) . Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos des- critos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outra mo- dalidade, a mistura aquosa inalável compreende um corticos- teróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalá- vel é administrada não mais que uma vez ao dia à noite.
Em algumas modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é um nebulizador de jato, um nebulizador ultrasônico, um nebulizador de membrana pulsátil, um nebulizador com uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebu- lizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, In- tertech, Baxtr Misty-Neb, Hudson T-Updraft II, Hudson Ava- Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso- Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Ket 1460, e Aero- Tech com peça T. Em certas outras modalidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.
VIII. Métodos de Tratamento para Alcançar Deposi- ção Pulmonar Aumentada
Em outros aspectos da presente invenção, métodos são providos para a distribuição de uma dose terapeuticamen- te efetiva de um corticosteróide a um paciente. Em certas modalidades, os métodos descritos aqui são diretamente para o tratamento de um distúrbio bronconstritor em um paciente compreendendo prover uma mistura de inalação aquosa compre- endendo um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubilidade e distribuindo a mistura de inalação aquosa através de um nebulizador de inalação.
Em certas modalidades, a presente invenção pode prover um método para o tratamento de um distúrbio bronco- constritor em um paciente em necessidade de tratamento do mesmo compreendendo a formação de uma mistura por adição de solvente e um aumentador de solubilidade a uma quantidade de corticosteróide e operando um nebulizador, em que sob admi- nistração da mistura a um paciente através do nebulizador, os métodos podem alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 40%, entre cerca de 20% a cerca de 50%, ou entre cerca de 20% a cerca de 55% de deposição pulmonar, por exemplo, brôn- quios e alvéolos, baseados na quantidade de corticosteróide na mistura anterior a administração. Em algumas modalidades, os métodos podem alcançar pelo menos cerca de 20% a cerca de 25% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticos- teróide na mistura antes da administração. Em outras modali- dades, os métodos podem alcançar pelo menos cerca de 35% a cerca de 40% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em certas modalidades, o sistema alcançar pelo menos 25% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração. Em outras modalidades, o sistema al- cança pelo menos de 20% a cerca de 30% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em certas modalidades, o método alcança pelo menos cerca de 25% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na mistura antes da adminis- tração. Em outras modalidades, o método alcança pelo menos cerca de 30% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em ainda outras modalidades, o método alcança pelo menos cerca de 35% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corti- costeróide na composição antes da administração. Em ainda outras modalidades, o método alcança pelo menos cerca de 40% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticoste- róide na composição antes da administração. Em ainda outras modalidades, o método alcança pelo menos cerca de 45% de de- posição pulmonar baseada na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em ainda outras modalida- des, os métodos alcançam pelo menos cerca de 50% de deposi- ção pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em outras modalidades, os métodos alcançam pelo menos cerca de 40% a cerca de 55% de deposição pulmonar baseado na quantidade de corticosteróide na composição antes da administração. Em uma modalidade, o corticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corti- costeróide é budesonida em que a budesonida é ou um diaste- reômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros ad- ministrados individualmente ou juntos para um efeito tera- pêutico. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outro que corticoste- róide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de uma budesonida, e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que budesonida.
Em certas modalidades, os métodos de tratamento de um distúrbio broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide. Os corticosteróides que são úteis na presente inven- ção incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclome- tasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetaso- na, dexametasona, difluorcortolona, fluclorolona, flumetaso- na, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, butil fluocor- tina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, fluran- drenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icome- tasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parame- tasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus respectivos derivados far- maceuticamente aceitáveis. Em modalidades preferidas, o cor- ticosteróide é budesonida. Em outras modalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereôme- ros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em algumas modalidades desta invenção, os métodos de tratamento compreendem uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2000 pg de um corticosteróide. Em outras modalidades, as misturas ina- láveis compreendem uma quantidade de corticosteróide na mis- tura antes da administração de cerca de 250 a cerca de 2000 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade de corticoste- róide na mistura antes da administração de cerca de 60 a cerca de 1500 μς de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, as misturas inaláveis compreendemuma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cer- ca de 100 a cerca de 1000 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade de corticosteróide na mistura antes da adminis- tração de cerca de 120 a cerca de 1000 μg de um corticoste- róide. Em ainda outras modalidades, as misturas inaláveis compreendem uma quantidade de corticosteróide na mistura an- tes da administração de cerca de 125 a cerca de 500 ]ig de um corticosteróide. Em certas modalidades, as misturas inalá- veis compreendendo uma quantidade de corticosteróide em mistura antes da administração de cerca de 40, de cerca de 60, de cerca de 100, de cerca de 120, de cerca de 125, de cerca de 240, de cerca de 250, de cerca de 500, de cerca de 1000, de cerca de 1500, ou de cerca de 2000 μg de um corti- costeróide. Em uma modalidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na mistura antes da admi- nistração de cerca de 40 μg de um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração de cerca de 60 μg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de corticosterói- de na mistura antes da administração de cerca de 100 μg de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma quantidade de corticosteróide na mistura antes da administração de cerca de 120 μg de um cor- uma mistura de inalação aquosa compreendendo o corticoste- róide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 75% da fração respirável. Em ainda outras modalidades, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamente efe- tiva de uma mistura de inalação aquosa compreendendo o cor- ticosteróide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 80% da fração respirável. Em ainda outras modalida- des, o sistema para distribuição de uma dose terapeuticamen- te efetiva de uma mistura de inalação aquosa compreendendo o corticosteróide pelo referido nebulizador produz pelo menos cerca de 85% da fração respirável. Em uma modalidade, o cor- ticosteróide é budesonida. Em outra modalidade, o corticos- teróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereô- mero individual ou uma mistura de dois diastereômeros admi- nistrados individualmente ou juntos para um efeito terapêu- tico. Em certas modalidades, as composições inaláveis com- preendem uma quantidade efetiva de um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substanci- almente livres de agentes farmacêuticos ativos outros qüe corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as composições inaláveis compreendem uma quantidade efetiva de uma budeso- nida, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos ou- tros que budesonida.
Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreende uma mistura de inalação compreendendo uma quanti- dade de corticosteróide na mistura antes da administração de cerca de 15 a cerca de 2000 μg de um corticosteróide. Em ou- veis pode compreender cerca de 60 μg de budesonida, um sol- vente e um aumentador de solubilidade, em que sob adminis- tração da composição a um paciente através de um nebuliza- dor, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos pg de budesonida. Em ainda outra modalidade, a composição inalável pode compreender cerca de 120 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob admi- nistração da composição a um paciente através de um nebuli- zador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos 40 μg de budesonida. Em ainda outras modalidades, a composi- ção inalável pode compreender cerca de 240 μg de budesonida, ura solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob ad- ministração da composição a um paciente através de um nebu- lizador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo me- nos 80 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de so- lubilidade, em que sob administração da composição a um pa- ciente através de um nebulizador, a composição alcança depo- sição pulmonar de pelo menos 40 μg de budesonida. Em ainda outras modalidades, a composição inalável pode compreender cerca de 240 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de um nebulizador, a composição alcança de- posição pulmonar de pelo menos 80 μg de budesonida.
Em certas modalidades, as misturas inaláveis podem compreender cerca de 40 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da com- posição a um paciente através de um nebulizador, a composi- ção alcança a deposição do pulmão de pelo menos 13 μg de bu- desonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes farmacêuticos ativos outro que a budesonida. Em cer- tas outras modalidades, as misturas inaláveis podem compre- ender cerca de 60 μς de budesonida, um solvente e um aumen- tador de solubilidade,· em que sob administração da composi- ção a um paciente através de nebulizador, a composição al- cança deposição pulmonar de pelo menos 20 μς de budesonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes far- macêuticos ativos outro que a budesonida. Em ainda outras modalidades, a composição inalável pode compreender cerca de 120 μg de budesonida, um solvente e um aumentador de solubi- lidade, em que sob administração da composição a um paciente através de nebulizador, a composição alcança deposição pul- monar de pelo menos 40 μg de budesonida, em que a composição é substancialmente livre de agentes farmacêuticos ativos ou- tro que a budesonida. Em ainda outras modalidades, a compo- sição inalável pode compreender cerca de 240 μg de budesoni- da, um solvente e um aumentador de solubilidade, em que sob administração da composição a um paciente através de um ne- bulizador, a composição alcança deposição pulmonar de pelo menos 80 μg de budesonida, em que a composição é substanci- almente livre de agentes farmacêuticos ativos outro que a budesonida.
Em outras modalidades, mistura aquosa inalável adequada compreendendo um corticosteróide inclui, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades desta invenção, composi- ções inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões. Em outras modalidades, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem micela, liquidos de micelas misturadas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, composições inalá- veis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líquidos de mice- las misturadas ou líquidos lipossomais. Em outras modalida- des, composições inaláveis, incluem mas não são limitados a, soluções, emulsões e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesoni- da, e um aumentador de solubilidade. Em certas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui compreendem um solven- te. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mistura água/etanol, álcool aquosa, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso, ou combina- ções dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreen- de água. Em modalidades preferidas, o solvente é água.
Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de distúrbio broncoconstritivo compreendem a distribuição de uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecio- nado do grupo consistindo de água, álcool aquoso, propileno glicol, ou solvente orgânico aquoso. Em modalidades preferi- das, o solvente é água.
Em certas modalidades das misturas inaláveis des- critas aqui, a composição inalável compreende um aumentador de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de so- lubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em algumas modalidades, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalida- des, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda ou- tras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidades preferida, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ci- clodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7- □-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Captisol®). Em ou- tra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 5% quando o aumentador de so- lubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Captisol®). Em ainda outra modalida- de, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Captisol®). Em ainda outra modalidade, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodex- trina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-P-CD (Captisol®).
Em ainda modalidades desta invenção, os métodos de tratamento de um distúrbio broncoconstritor compreendem a distribuição de uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade. Em certas modalidades, o aumentador de solubilidade é um agente quími- co selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbãto 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfa- tidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilco- Iina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) , diestea- roil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®) , SBE-y-CD, dimetil-p-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-
ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina, derivados carboxial- quil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolime- ros de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades o aumentador de solubilidade é SBE7-D-CD (Captisol®).
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo de ciclodextrinas e deriva- dos das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl- β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-γ-CD, dimetil-β- CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-CD, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-
ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em certas modalidades o aumentador de solubilidade é 3ΒΕ7-β-Οϋ (Captisol®).
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem agente químico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fabricadas em partículas com dis- tribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros de largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercrí- ticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Au- mentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríticos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakoda- ty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especifica- mente incorporada aqui por referência.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção ainda compreende um segundo agente terapêutico selecio- nado do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêutico profilático, e um agente anti- colinérgico. Em algumas modalidades desta invenção, o ago- nista adrenoreceptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmacêutico aceitável.
Em certas modalidades desta invenção, o distúrbio broncoconstritor é selecionado a partir do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOB) , bronquite crônica, e enfisema.
Em outro aspecto, a mistura aquosa inalável com- preende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os mé- todos descritos aqui não mais que duas vezes ao dia (bid) . Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos des- critos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outra mo- dalidade, a mistura aquosa inalável compreende um corticos- teróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalá- vel é administrada não mais que uma vez ao dia à noite.
Em algumas modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com um tra- ma ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um nebu- lizador compreendendo um gerador de vibração e câmera aquo- sa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Inter- tech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e AeroTech com pedaço T. Em certas modalidades, o nebulizador é um ne- bulizador Pari eFlow.
Em ainda outras modalidades, a presente invenção pode prover um método para o tratamento de um distúrbio broncoconstritor em um paciente compreendendo uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide, um solven- te e um aumentador de solubilidade e distribuindo a mistura de inalação aquosa através de um nebulizador de inalação, em que a distribuição da mistura aquosa inalável provê que não mais que cerca de 10% a cerca de 30% do corticosteróide é distribuída fora do pulmão, por exemplo, na boca, esôfago, e/ou estômago. Em uma modalidade, o método pode prover a distribuição de uma mistura aquosa inalável em que não mais que cerca de 10% do corticosteróide é distribuído fora do pulmão. Em outra modalidade, o método pode prover a distri- buição de uma mistura aquosa inalável em que não mais que cerca de 15% do corticosteróide é distribuído fora do pul- mão. Em ainda outra modalidade, o método pode prover a dis- tribuição de uma mistura aquosa inalável em que não mais que cerca de 20% do corticosteróide é distribuído fora do pul- mão. Em ainda outra modalidade, o método pode prover a dis- tribuição de uma mistura aquosa inalável em que não mais que cerca de 30% do corticosteróide é distribuído fora do pul- mão .
Em outras modalidades, a presente invenção pode prover um método para a profilaxia de um distúrbio bronco- constritor em um paciente compreendendo prover uma mistura aquosa inalável compreendendo um corticosteróide, um solven- te e um aumentador de solubilidade e distribuindo a mistura de aquosa de inalação através de um nebulizador de inalação. Em outra modalidade, a presente invenção pode prover um mé- todo para redução do risco de efeitos colaterais associados com terapia de inalação de corticosteróide em que uma menor dose nominal do corticosteróide é requerido para alcançar um efeito terapêutico como comparado às terapias corticosterói- des convencionais inaláveis. Em uma modalidade, o risco de efeitos colaterais é menor comparado as terapias de corti- costeróide inaláveis convencionais.
IX. Métodos de Tratamento que Provêem uma Diminui- ção Aumentada na Concentração de Corticosteróide dentro do Dispositivo
Um aspecto adicional desta invenção relaciona-se a um método de tratamento de um distúrbio broncoconstritor em um paciente era necessidade de tratamento do mesmo compreen- dendo a formação de uma composição por adição de um solvente e um aumentador de solubilidade a um corticosteróide e ope- rando um nebulizador, em que sob administração da composição a um paciente através do nebulizador, a composição alcança a taxa de aumento de concentração do corticosteróide dentro do dispositivo de cerca de 60% ou menos ou uma taxa de aumento da concentração do corticosteróide dentro do dispositivo al- cançado por uma suspensão inalável compreendendo o corticos- teróide sem um aumentador de solubilidade sob as mesmas con- dições. Em certas modalidades, a composição compreende um corticosteróide único e são substancialmente livres de agen- tes farmacêuticos ativos outros que o corticosteróide. Em outras modalidades desta invenção, o corticosteróide é bude- sonida ou um derivado farmacêutico aceitável. Em ainda ou- tras modalidades, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros individualmente ou junto para um efeito terapêutico.
Em certas modalidades, a taxa de aumento da con- centração do corticosteróide dentro do dispositivo é alcan- çada ao longo de 3 minutos de administração. Em outras moda- lidades, a taxa de aumento da concentração do corticosterói- de dentro do dispositivo é alcançada durante o segundo e terceiro minuto de administração. E ainda outra modalidade, a taxa de aumento de concentração de corticosteróide dentro do dispositivo é alcançado durante o terceiro minuto de ad- ministração .
Em uma modalidade, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que a administração da composição através do dispositivo é alcançada ao longo de 5 minutos ou menos, e administração da suspensão inalável é alcançada ao longo de cinco minutos ou menos. Em outra modalidade, a in- venção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da composição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são as mesmas. Em ainda outras modalidades, a invenção relaciona-se a uma composição inalável em que o tempo de administração da com- posição através do dispositivo e o tempo de administração da suspensão inalável são diferentes.
Em certas modalidades desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 60% da fração respirável sob administração. Em uma modalidade preferida desta invenção, a composição inalável também alcança pelo menos cerca de 70% da fração respirável sob administração. Em uma modalidade mais preferida desta invenção, a composi- ção inalável também alcança pelo menos cerca de 80% da fra- ção respirável sob administração. Em uma modalidade mais preferida desta invenção, a composição inalável também al- cança pelo menos cerca de 85% da fração respirável sob admi- nistração.
Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreende uma mistura de aquosa de inalação compreendendo cerca de 15 a cerca de 2000 pg de um corticosteróide. Em ou- tras modalidades, as misturas de inalação compreendem cerca de 50 a cerca de 2000 μg de um corticosteróide. Em ainda ou- tras modalidades, as misturas de inalação compreendem cerca de 60 a cerca de 1500 μg de um corticosteróide. Em ainda ou- tras modalidades, as misturas de inalação compreendem cerca de 120 a cerca de 1000 μg de um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, as misturas de inalação compreendem cer- ca de 125 a cerca de 500 μg de um corticosteróide. Em certas modalidades, as misturas de inalação compreendem cerca de 40, 60, 120, 125, 240, 250, 500, 1000, 1500, ou 2000 μg de um corticosteróide. Em uma modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 40 μg de um corti- costeróide. Em outra modalidade, a mistura inalável compre- ende uma dose nominal de cerca de 60 μς de um corticosterói- de. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 100 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 120 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 240 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades desta invenção, o corticosteróide é bude- sonida ou um derivado farmacêutico aceitável. Em outras mo- dalidades preferidas, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diasterêmero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou jun- tos para um efeito terapêutico.
Em algumas modalidades, a mistura aquosa inalável adequada compreendendo um corticosteróide inclui, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, Em outras modalidades, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem micelas, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, composições ina- láveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líquidos mistura- dos com micelas ou líquidos lipossomais. Em outras modalida- des, composições inaláveis, incluem mas não são limitadas a soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreendendo um corti- costeróid, tal como budesonida, e um aumentador de solubili- dade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emul- são compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui compreendem um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mis- tura água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreende água. Em modalidades pre- feridas, o solvente é água.
Em certas modalidades das misturas inaláveis des- critas aqui, a mistura inalável compreende um aumentador de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solu- bilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalida- des, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 15%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ci- clodextrina e derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7- β-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em outra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma' concentração (p/v) variando de cerca de 5% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-D-CD (Capti- sol®).
Em algumas modalidades desta invenção, o aumenta- dor de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purifi- cada e/ou enriquecida, frações fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados dos mesmos, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®) , SBE-β-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hi- droxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-□-ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, mal- tosil-□-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-□- ciclodextrina, derivados de carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipro- pilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinil, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfoccinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Cap- tisol®).
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreende um aumentador de so- lubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados dos mesmos, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBEl-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-P-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil β-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hi- droxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-D-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglu- cosil-D-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-y-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina. Em certas modalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Captisol®).
Em adição às misturas aguosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado agui gue misturas aguosas de inalação para uso na invenção presentemente reve- lada. Então, no contexto da presente invenção, um "aumenta- dor de solubilidade" inclui misturas de inalação aguosas formuladas por métodos gue provêem uma solubilidade aumenta- da com ou sem um agente guimico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos incluem, por exemplo, a prepara- ção de fluidos supercriticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fa- bricadas em partículas com distribuição de tamanho de partí- cula reduzida (usualmente menos gue 200 nanômetros de largu- ra) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosterói- des de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercríticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Aumentada de Fluídos Su- percríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envol- vendo fluídos supercrí ticos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakodaty, S. et al, Phar- maceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção ainda compreende um segundo agente terapêutico selecio- nado do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêutico profilático, e um agente anti- colinérgico. Em algumas modalidades desta invenção, o ago- nista do adrenoreceptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmacêutico aceitável.
Em outro aspecto, a mistura aquosa inalável com- preende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os mé- todos descritos aqui não mais que duas vezes ao dia (bid). Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos des- critos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outra mo- dalidade, a mistura aquosa inalável compreende um corticos- teróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalá- vel é administrada não mais que uma vez ao dia à noite.
Em algumas modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com um tra- ma ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um nebu- lizador compreendendo um gerador de vibração e câmera aquo- sa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Inter- tech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e AeroTech com pedaço T. Em certas modalidades, o nebulizador é um ne- bulizador Pari eFlow.
Em certas modalidades desta invenção, o distúrbio broncoconstritor é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrín- seca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica e enfisema.
X. Métodos de Fabricar as Composições Inaláveis da
Presente Invenção
Outro aspecto desta invenção relaciona-se ao uso de um corticosteróide na fabricação de uma composição inalá- vel para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio bronco- constritivo em um paciente em necessidade do tratamento do mesmo, compreendendo adição de um solvente e um aumentador para uma quantidade de corticosteróide e operando um nebuli- zador, em que a composição alcança pelo menos cerca de 25% de deposição pulmonar baseada na quantidade de corticoste- róide na composição antes da administração. Em algumas moda- lidades desta invenção, a composição também alcança pelo me- nos cerca de 60% de fração respirável sob administração. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solu- bilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêu- ticos ativos outros que corticosteróides. Em algumas modali- dades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalida- des, o corticosteróide é budesonida em que o budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diaste- reômeros administrados individualmente ou junto com um efei- to terapêutico.
Um aspecto desta invenção também se relaciona ao uso de um corticosteróide na fabricação de uma composição inalável para o tratamento de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, com- preendendo a adição de um solvente e um aumentador de solu- bilidade a uma quantidade de corticosteróide e operação de um nebulizador, em que a composição alcança pelo menos cerca de 5% maior de deposição pulmonar comparado a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide administrado sob as mesmas condições para distribuir uma quantidade terapeutica- mente efetiva do corticosteróide. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem um corticosteróide único, um solvente e um aumentador de solubilidade e são substanci- almente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides. Um aspecto desta invenção também se relaciona ao uso de um corticosteróide na fabricação de uma composição inalável para o tratamento de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade de tratamento do mesmo, com- preendendo adição de um solvente e um aumentado de solubili- dade a uma quantidade de corticosteróide e operar um nebuli- zador, em que a composição alcança cerca da mesma deposição pulmonar comparada a uma suspensão inalável compreendendo o corticosteróide, em que a composição é administrada em uma dose nominal menor que a suspensão inalável para distribuir uma quantidade terapeuticamente efetiva do referido corti- costeróide. Em certas modalidades, as composições inaláveis compreendem um corticosteróide único, um solvente e um au- mentador de solubilidade e são substancialmente livres de agentes farmacêuticos ativos outros que corticosteróides.
Em algumas modalidades desta invenção, o sistema compreende uma mistura de inalação aquosa compreendendo cer- ca de 15 a cerca de 2000 pg de um corticosteróide. Em outras modalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 50 a cerca de 2000 pg de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 60 a cerca de 1500 pg de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 100 a cerca de 1000 pg de um corticosteróide. Em ainda outras mo- dalidades, a mistura de inalação compreende cerca de 120 a cerca de 1000 pg de um corticosteróide Em ainda outras moda- lidades, a mistura de inalação compreende cerca de 125 a cerca de 500 pg de um corticosteróide. Em certas modalida- des, a mistura de inalação compreende cerca de 40, 60, 100, 120, 125, 240, 250, 500, 1000, 1500, ou 2000 μς de um corti- costeróide. Em uma modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 40 μς de um corticosteróide. Em uma outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 60 μς de um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura inalável compreende uma dose no- minal de cerca de 100 μς de um corticosteróide. Em ainda mo- dalidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 120 μg de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 125 μς de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 240 μg de um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a mistura inalável compreende uma dose nominal de cerca de 250 μς de um corticosteróide. Em outras modalidades desta invenção, o corticosteróide é budesonida ou um deriva- do farmacêutico aceitável. Em outra modalidade preferida, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um di- astereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito tera- pêutico .
Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui compreendem um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mis- tura água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreende água. Em modalidades pre- feridas, o solvente é água.
Em algumas modalidades desta invenção, o aumenta- dor de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearato, fosfolipídeos, lecitina, lecitina purifi- cada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmi- toil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4-p-CD, SBE7-p-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-p-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hi- droxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, malto- sil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em modalidades preferidas, o aumentador de solubilidade é SBE7-P-CD (Capti- sol®) .
Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção compreendem um aumentador de solubildiade selecionado do grupo consistindo de ciclodextrinas e deriva- dos das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl- β-CD, SBE4-p-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-β- CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-0Ώ, hidroxietil-β- ciclodextrina,hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina,diidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a- ciclodextrina,glucosil-β-ciclodextrina,diglucosil-β- ciclodextrina,maltosil-a-ciclodextrina,maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina,maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina,metil-β- ciclodextrina. Em certas modalida- des, o aumentador de solubilidade é SBE7-P-CD (Captisol®).
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem agente químico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos.
De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fabricadas em partículas com dis- tribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros de largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo processos de Solu- ções Supercríticas de Rápida Expansão (RESS) , ou Solução de Dispersão Aumentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríti- cos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisa- do em Palakodaty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sci. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pe- dido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência.
Em algumas modalidades desta invenção, o nebuliza- dor é um nebulizador a jato, um nebulizador ultra-sônico, um nebulizador de membrana pulsante, um nebulizador com um tra- ma ou placa vibratória com múltiplas aberturas, ou um nebu- lizador compreendendo um gerador de vibração e câmera aquo- sa. Em algumas modalidades desta invenção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Inter- tech, Baxter Misty-Neb, Hudson T-Updraft U, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Isso-Neb (B), Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Jet 1460, e AeroTech com pedaço T. Em certas modalidades, o nebulizador é um ne- bulizador Pari eFlow.
Em algumas modalidades desta invenção, a composi- ção ainda compreende um segundo agente terapêutico selecio- nado do grupo consistindo de um agonista do adrenoreceptor beta 2, um terapêutico profilático, e um agente anti- colinérgico. Em algumas modalidades desta invenção, o ago- nista deo adrenoreceptor beta 2 é albuterol, levalbuterol ou um derivado farmacêutico aceitável.
Em algumas modalidades desta invenção, o distúrbio broncoconstritivo é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bron- quite crônica, e enfisema.
Em outro aspecto, as composições inaláveis compre- endem um corticosteróide, tal como budesonida, em que a com- posição inalável é administrada de acordo com os métodos descritos aqui não mais que duas vezes ao dia (bid). Em ain- da outro aspecto, a composição inalável compreende um corti- costeróide, tal como budesonida, em que a composição inalá- vel é administrada de acordo com os métodos descritos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outra modalidade, a composição inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a composição inalável é administrada não mais que uma vez ao dia à noite.
XI. Métodos de Tratamento com Perfis pK Aumentados
Os métodos e sistemas para o tratamento ou profi- laxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em ne- cessidade do mesmo descrito aqui por prover perfis farmaco- cinéticos aumentados para o corticosteróide distribuído como comparado a um corticosteróide administrado através de ina- lação na forma de uma suspensão. Em modalidades preferidas, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descrito aqui pode permitir biodisponibilidade local aumentada do corticosteróide distribuído como comparado a terapias de inalação convencionais e ainda provê, entre ou- tras coisas, um meio para reduzir a dosagem requerida para prover um efeito terapêutico local. De outra forma provido são métodos e sistemas para o tratamento de distúrbios bron- coconstritores, por exemplo, asma, que pode permitir a dis- tribuição de um corticosteróide tendo propriedades farmaco- cinéticas aumentadas como comparado a um corticosteróide ad- ministração através de inalação na forma de uma suspensão, em que a administração por métodos e sistemas descritos aqui provê um ou mais das seguintes vantagens: um aumento na bio- disponibilidade local do corticosteróide distribuído; um mé- todo para reduzir a dose nominal de um corticosteróide re- querido para prover um efeito terapêutico local; um método para reduzir o tempo requerido para administrar uma dose efetiva do corticosteróide; um método para aumentar a acei- tação do paciente com um regime terapêutico compreendendo inalação de corticosteróides nebulizados; um método de dis- tribuição aumentado de um corticosteróide; um método para aumentar a quantidade de corticosteróide depositado no pul- mão, por exemplo, brônquios e alvéolos; e um método para re- duzir os efeitos colaterais associados com inalação de cor- ticosteróides.
Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritivo em um paciente me necessidade do mesmo pode prover um método para o tratamento de um distúrbio broncoconstritivo em um paciente compreendendo prover uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubi- lidade e distribuição da msitura mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação em que o corticosteróide é administrado na dose nominal de menos que 250 μg/dose. Em uma modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 240 μg/dose. Em outra mo- dalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 200 μg/dose. Em ainda outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 150 μg/dose. Em ainda outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 125 μg/dose. Em outra modali- dade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nomi- nal de menos que cerca de 120 μg/dose. Em ainda outra moda- lidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose no- minal de menos que cerca de 100 μg/dose. Em ainda outra mo- dalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 60 μg/dose. Em ainda outra mo- dalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 50 μg/dose. Em ainda outra mo- dalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 40 μg/dose. Em certas outras modalidades dos métodos descritos aqui, a mistura de inala- ção aquosa pode compreender uma dose nominal de corticoste- róide variando de cerca de 15 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 µg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 125 μς/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 60 μg/dose. Em algumas moda- lidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalida- des, o corticosteróide é budesonida em que o budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diaste- reômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritivo em um paciente em necessidade do mesmo pode prover um método para o tratamento de um distúrbio broncoconstritivo em um paciente compreendendo prover uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide único e um aumentador de solubilidade e distribuição da mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação em que o corticosteróide é administrado na dose nominal de menos qude 250 μg/dose e a mistura de inalação são substancialmente livres de agentes farmaceuticamente ativos outros que o corticosteróide. Em uma modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 240 μg/dose e a mistura de inalação são substancialmente livres de agentes farmaceu- ticamente ativos outros que corticosteróide. Em outra moda- lidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose no- minal de menos que cerca de 200 μς/^ΟΞθ e a mistura de ina- lação são substancialmente livres de agentes farmaceutica- mente livres outro que o corticosteróide. Em ainda outra mo- dalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 150 pg/dose e a mistura de inalação são substancialmente livres de agentes farmaceuti- camente ativos outros que o corticosteróide. Em ainda outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 125 pg/dose e a mistura de inalação são substancialmente livres de agentes farmaceuti- camente ativo de outro que o corticosteróide. Em outra moda- lidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose no- minal de menos que cerca de 120 μg/dose e a mistura de ina- lação são substancialmente livres de agentes farmaceutica- mente ativos outros que o corticosteróide. Em ainda outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 100 pg/dose e a mistura de inalação são substancialmente livres de agentes farmaceuti- camente ativos outros que o corticosteróide. Em ainda outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 60 μg/dose e a mistura de ina- lação são substancialmente livres de agentes farmaceutica- mente ativos outros que o corticosteróide. Em ainda outra modalidade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nominal de menos que cerca de 50 pg/dose e a mistura de ina- lação são substancialmente livres de agentes farmaceutica- mente ativos outros que o corticosteróide. Em outra modali- dade, o corticosteróide pode ser administrado na dose nomi- nal de menos que cerca de 40 pg/dose e a mistura de inalação são substancialmente livres de agentes farmaceuticamente ativos outros que o corticosteróide. Em certas outras moda- lidades dos métodos descritos aqui, a mistura de inalação aquosa pode compreender uma dose nominal de corticosteróide variando de cerca de 15 pg/dose a cerca de 250 pg/dose, ou cerca de 40 pg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 60 pg/dose a cerca de 250 μg/dose, ou cerca de 40 pg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou cerca de 40 μg/dose a cerca de 100 μg/dose, ou cerca de 60 μg/dose a cerca de 100 ^g/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose, ou cerca de 25 μg/dose a cerca de 60 μg/dose e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente ativos outros que o corticosteróide. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras modalidades, o cor- ticosteróide é budesonida em que o budesoninda é ou um dias- tereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito tere- pêutico.
Em ainda outras modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui provêem a distribuição de uma mistura de ina- lação aquosa compreendendo um corticosteróide, e um aumenta- dor de solubilidade em que a distribuição do corticosteróide provê perfis farmacocinéticos aumentados do corticosteróide como comparado a distribuição do corticosteróide por terapi- as baseadas na suspensão inalável convencional. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budesonida. Em outras moda- lidades, o corticosteróide é budesonida em que a budesonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois di- astereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico.
Os corticosteróides que são úteis nas composições inaláveis descritos aqui incluem, mas não são limitados a, aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cicle- sonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, deoxicortona, de- sonida, desoximetasona, dexametasona, difluorcortolona, flu- clorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocino- nida, butil fluocortina, fluorcortisona, fluorcortolona, fluormetolona, flurandrenolona, fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolo- na, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, ro- fleponida, RPR 106541, tixocortol, triamcinolona, e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Em algu- mas modalidades, o corticosteróide é budesonida em que a bu- desonida é ou um diastereômero individual ou uma mistura de dois diastereômeros administrados individualmente ou juntos para um efeito terapêutico. Em certas outras modalidades, o corticosteróide é selecionado do grupo de corticosteróides no parágrafo antecedente não incluindo betametasona.
Em outra modalidade, a presente invenção pode pro- ver um método para reduzir o risco de efeitos colaterais as- sociados com terapia de inalação corticosteróide de forma que uma menor dose nominal do corticosteróide é requerida para alcançar um efeito terapêutico como comparado as tera- pias corticosteróides inaláveis convencionais. Em uma modal- diade, o risco de efeitos colaterais é menor comparado com as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais em que o corticosteróide é administrado na dose nominal de me- nos qude 250 pg/dose. Em outra modaldiade, o risco de efei- tos colaterais é menor comparado com as terapias de corti- costeróides inaláveis convencionais em que o corticosteróide é administrado na dose nominal de menos qude 240 μς/άοββ. Em ainda outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é me- nor comparado com as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais em que o corticosteróide é administrado na dose nominal de menos qude 200 μς/Μοβθ. Em ainda outra moda- lidade, o risco de efeitos colaterais é menor comparado com as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais em que o corticosteróide é administrado na dose nominal de me- nos qude 150 μς^οεε. Em ainda outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é menor comparado com as terapias de cor- ticosteróides inaláveis convencionais em que o corticoste- róide é administrado na dose nominal de menos qude 125 μg/dose. Em ainda outra modalidade, o risco de efeitos cola- terais é menor comparado com as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais em que o corticosteróide é adminis- trado na dose nominal de menos qude 100 μς/άοββ. Em ainda outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é menor com- parado com as terapias de corticosteróides inaláveis conven- cionais em que o corticosteróide é administrado na dose no- minal de menos qude 60 μςΜοΞθ. Em ainda outra modalidade, o risco de efeitos colaterais é menor comparado com as terapi- as de corticosteróides inaláveis convencionais em que o cor- ticosteróide é administrado na dose nominal de menos qude 50 pg/dose. Em algumas modalidades, o corticosteróide é budeso- nida administrada na dose nominal de menos qude 250 μg/dose. Em outras modalidades, o corticosteróide é budesonida admi- nistrada na dose nominal de menos qude 125 μg/dose. Em ainda outras modalidades, o corticosteróide é budesonida adminis- trada na dose nominal de menos qude 120 pg/dose. Em ainda outras modalidades, o corticosteróide é budesonida adminis- trada na dose nominal de menos qude 60 pg/dose. Em ainda ou- tras modalidades, o corticosteróide é budesonida administra- da na dose nominal de menos qude 40 μg/dose.
Os sistemas e métodos descritos aqui provêem a distribuição de uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade. Em algu- mas modalidades, as misturas inaláveis aquosas adequadas compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limi- tadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões,· emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas mistura- das, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma so- lução de micela misturada compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades da invenção, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, Em outras modalidades, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem micelas, líquidos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades da invenção, com- posições inaláveis compreendendo um corticosteróide não in- cluem nano-dispersões e/ou nano-suspensões, micelas, líqui- dos misturados com micelas ou líquidos lipossomais. Em ou- tras modalidades, composições inaláveis, incluem mas não são limitadas a soluções, emulsões, e líquidos coloidais. Em uma modalidade, a composição inalável é uma solução compreenden- do um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em outra modalidade, a composição inalável é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como bu- desonida, e um aumentador de solubilidade.
Os sistemas e métodos descritos aqui provêem a dsitribuição de uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide, um solvente e um aumentador de solubili- dade. Em algumas modalidades, as misturas inaláveis aquosas adequadas compreendendo um corticosteróide incluem, mas não são limitadas a, soluções, dispersões, nano-dispersões, emulsões, líquidos coloidais, micelas ou soluções de micelas misturadas, e líquidos lipossomais. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução compreendendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumentador de so- lubilidade. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquo- sa é uma solução de micela misturada compreendendo um corti- costeróide, tal como budesonida, e um aumentador de solubi- lidade. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa é uma solução lipossomal compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade.
Em algumas modalidades desta invenção, as composi- ção inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem nano-dispersões e/ou nano-suspenões. Em outras modalidades, composições inaláveis compreendendo um corticosteróide não incluem micela, líquidos de micelas misturadas ou líquidos lipossomais. Em ainda outras modalidades, composições inalá- veis compreendendo um corticosteróide não incluem nano- dispersões e/ou nano-suspensões, micela, líquidos de micela misturadas ou líquidos coloidais. Em uma modalidade, a com- posição inalável é uma solução compreendendo um corticoste- róide, tal como budesonida, e um aumentador de solubilidade. Em ainda outra modalidade, a composição de inalação é uma emulsão compreendendo um corticosteróide, tal como budesoni- da, e um aumentador de solubilidade.
Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui compreendem um solvente. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo consistindo de água, mis- tura água/etanol, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente compreende água. Em modalidades pre- feridas, o solvente é água. Em algumas modalidades dos sistemas e métodos des- critos aqui, uma mistura de inalação aquosa contendo corti- costeróide é empregada que ainda compreende um aumentador de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solu- bilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalida- des, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,1% a cerca de 15%. Em ainda ou- tras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ci- clodextrina e derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7- □-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em outra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 5% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p-CD (Capti- sol®).
Agentes químicos agindo como aumentadores de solu- bilidade para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a propileno glicol, tensoativos não iônicos, fos- folipídeos, ciclodextrinas e derivados dos mesmos, e modifi- cadores de superfícies e/ou estabilizadores. Em outras moda- lidades, aumentadores de solubilidade referem-se a um método de formulação que provêem solubilidade aumentada sem um agente químico agindo como os meios de aumento de solubili- dade, por exemplo, o uso de métodos de produção de fluídos supercríticos para gerar nanopartícuias para dispersão em um solvente.
Aumentadores de solubilidade adicionais são conhe- cidos na técnica e são descritas em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.134.127, 5.145.684, 5.376.645, 6.241.969 e Publicação do Pedido de Patente dos EUA Nos. 2005/0244339 e 2005/0008707, cada um dos quais é especificamente incorpora- do aqui por referência. Em adição, exemplos de aumentadores de solubilidade adequados são aqui descritos.
Ciclodextrinas adequados e derivados para uso na presente invenção são descritas na técnica, por exemplo, Challa et al, AAPS PharmSciTech 6 (2) : E329-E357 (2005), Pa- tente dos EUA Nos. 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência. Em algumas modalidades, ciclodextrinas adequadas ou deriva- dos das mesmas para uso na presente invenção incluem, mas não são limitadas a, α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ- ciclodextrinas, derivados SAE-CD (SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl- β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-p-CD (Captisol®), SBE-y-CD) (Cydex, Inc. Lenexa, KS), hidroxietil, hidroxipropil (incluindo 2- e 3-hidroxipropil) e éteres diidroxipropil, seus éteres cor- respondentes msiturados e ainda éteres misturados com grupos metil ou etil, tais como metilhidroxietil, etil-hidroxietil e etil-hidroxipropil éteres de α-, β- e γ-ciclodextrina; e os derivados maltosil, glucosil e maltotriosil de α-, β- e γ-ciclodextrina, que podem conter um ou mais resíduos de açúcar, por exemplo, glucosil ou diglucosil, maltosil ou di- maltosil, bem como várias misturas dos mesmos, por exemplo, mistura de derivados maltosil e dimaltosil. Derivados ciclo- dextrinas específicos para uso aqui incluem hidroxipropil-β- ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil- γ -ciclodextrina, hidroxietil- γ -ciclodextrina, diidroxipro- ρil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil- γ -ciclo- dextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil- γ -ci- clodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, dietil-β- ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β- ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, tri-O-metil-β- ciclodextrina, tri-O-etil-β-ciclodextrina, tri-0-butiril-β- ciclodextrina, tri-O-valeril-β-ciclodextrina, e di-O- hexanoil-β-ciclodextrina, bem como metil-D-ciclodextrina, e misturas dos mesmos tal como maltosil-β- ciclodextrina/dimaltosil-p-ciclodextrina. Procedimentos para preparar tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, da Patente dos EUA No. 5.024.998, e referências incorporadas aqui por referência. Outras ciclodextrinas ade- quadas para uso na presente invenção incluem os derivados carboxialquil tioéter tais como ORG 26054 e ORG 25969 por ORGANON (AKZO-NOBEL), derivados hidroxibutenil éter por EASTMAN, derivados sulfoalquil-hidroalquil éter, derivados sulfoalquil-alquil éter, e outros derivados, por exemplo, como descrito no Pedido de Patente dos EUA Nos. 2002/0128468, 2 004/0106575, 2004/0109888, e 2004/0063663, ou Patentes dos EUA Nos. 6.610.671, 6.479.467, 6.660.804, ou 6.509.323, cada uma dos quais é especificamente incorporado aqui por referência.
Hidroxipropil-p-ciclodextrina pode ser obtida a partir de Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). Produtos hidroxipropil-p-ciclodextrina exemplares incluem Encapsin® (grau de substituição ~4) e Molecusol® (grau de substituição ~8); entretanto, modalidades incluindo outros graus de subs- tituição são também disponíveis e estão dentro do objetivo da presente invenção.
Dimetil ciclodextrinas são disponíveis a partir de FLUKA Chemie (Buchs, CH) ou Wacker (Iowa). Outras ciclodex- trinas derivadas adequadas para uso na invenção incluem ci- clodextrinas derivatizadas solúveis em água. Ciclodextrinas derivatizadas solúveis em água exemplares incluem derivados carboxilados; derivados sulfatados; derivados alquilados; derivados hidroxialquilados; derivados metilados; e carbóxi- □-ciclodextrina, por exemplo, succinil-D-ciclodextrina (SCD). Todos esses materiais podem ser feitos de acordo com os métodos conhecidos na técnica e/ou são comercialmente disponíveis. Ciclodextrinas derivatizadas adequadas são re- veladas em Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Press, Londres, RU, 1999) e New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Do- minique Duchene, Edições de Sante, Paris, França, 1991).
Exemplos de tensoativos não iônicos que parecem ter uma compatibilidade fisiológica particularmente boa para uso na presente invenção são tiloxapol, polisorbatos inclu- indo, mas não limitados a, monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbi- tano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (dispo- nível sob a marca registrada Tweens 20-40-60 etc), Polisor- bato 80, Polietileno glicol 400; Iauril sulfato de sódio; sorbitano laurato, palmitato de sorbitano, estearato sorbi- tano (disponível sob a marca registrada Span 20-40-60 etc), cloreto de benzalcônio, blocos copolímeros PP0-PE0 (Pluro- nics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d-alfa- tocoferil-polietilenoglicol-lOOO-succinato), Solutol-HS-15, ésteres PEO de ácido oléico, ésteres PEO de ácido esteárico, Triton-XIOO, Nonidet P-40, e macrogol hidroxiestearatos tal como macrogol-15-hidroestearato.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações de lipossomos, mice- las ou micelas misturadas. Métodos para as preparações e ca- racterização dos lipossomos e preparações de lipossomos são conhecidos na técnica. Sempre, vesiculas multi-lamelares formarão espontaneamente quando lipideos anfifilicos são hi- dratados, enquanto a formação de pequenos Exemplos de tenso- ativos não iônicos parece ter uma compatibilidade fisiológi- ca particularmente boa para uso na presente invenção são tyloxapol, polisorbatos incluindo, mas não limitados a, mo- nolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxieti- leno (20) sorbitano (disponível sob a marca registrada Twe- ens 20-40-60 etc), Polisorbato 80, Polietileno glicol 400; lauril sulfato de sódio; sorbitano laurato, palmitato de sorbitano, estearato sorbitan (disponível sob a marca regis- trada Span 20-40-60 etc), cloreto de benzalcônio, blocos co- polímeros PPO-PEO (Pluronics), Cremophor-EL, vitamina E-TPGS (por exemplo, d-alfa-tocoferil-polietilenoglicol-1000- succinato), Solutol-HS-15, ésteres PEO de ácido oléico, és- teres PEO de ácido esteárico, Triton-X100, Nonidet P-40, e macrogol hidroxiestearatos tal como macrogol-15- hidroestearato.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar preparações de lipossomos, mice- las ou micelas misturadas. Métodos para as preparações e ca- racterização dos lipossomos e preparações de lipossomos são conhecidos na técnica. Sempre, vesiculas multi-lamelares formarão espontaneamente quando lipidios anfifilicos são hi- dratados, enquanto a formação de pequenas vesiculas uni- lamelares pequenas usualmente requerem um processo envolven- do input de energia substancial, tal como ultrassonicação ou homogeneização de alta pressão. Métodos adicionais para pre- parar e caracterizar lipossomas têm sido descritos, por exemplo, por S. Vernuri et al (Preparation and characteriza- tion of liposmes as therapeutic delivery systems: a review. Pharm Acta Helv. 1995, 70 (2) 95-111) e Patente dos EUA Nos. 5.019.394, 5.192.228, 5.882.679, 6.656.497 cada uma das quais é especificamente incorporado aqui por referência.
Em alguns casos, por exemplo, micelas ou micelas misturadas podem ser formadas por tensoativos, nos quais agentes ativos pobremente solúveis podem ser solubilizados. Em geral, micelas são entendidas como estruturas substanci- almente esféricas formadas pela associação espontânea e di- nâmica de moléculas anfifilicas, tais como tensoativos. Mi- celas misturadas são micelas compostas de diferentes tipos de moléculas anfifilicas. Ambas, micelas e micelas mistura- das devem não ser entendidas como partículas sólidas, como sua estrutura, propriedades e comportamento são muito dife- rentes dos sólidos. As moléculas anfifilicas que formam as micelas usualmente se associam temporariamente. Em uma solu- ção micelar, existe uma troca dinâmica de moléculas entre a anfifílica formadora de micela e as anfifilicas monomolecu- larmente dispersas que são também presentes na solução. A posição das moléculas de fármaco que são solubilizadas em tais micelas ou micelas misturadas depende da estrutura des- sas moléculas bem como os tensoativos utilizados. Por exem- plo, é para ser assumido que particularmente moléculas não polares são localizadas principalmente dentro de estruturas coloidais, enquanto substâncias polares são mais tipicamente encontradas na superfície. Em uma modalidade de uma solução micelar ou micelar misturada, o tamanho médio das micelas pode ser menos que cerca de 200 nm (como medido por espec- troscopia de correlação de fóton) , tal como de cerca de 10 nm a cerca de 100 nm. Particularmente preferidas são micelas com diâmetros médios de cerca de 10 nm a cerca de 50 nm. Mé- todos de produção de micelas e micelas misturadas são conhe- cidos na técnica e descritos em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.747.066 e 6.906.042, cada uma das quais é especi- ficamente incorporada por referência aqui.
Fosfolipideos são definidos como lipideos anfifí- licos que contêm fósforo. Fosfolipideos que são quimicamente derivados de ácido fosfatídico ocorrem amplamente e são tam- bém comumente utilizados para propósitos farmacêuticos. Este ácido é um usualmente (duplamente) glicerol-3-fosfato acila- do em que os resíduos de ácido graxo podem ser de diferentes comprimentos. Os derivados de ácido fosfatídico incluem, por exemplo, as fosfocolinas ou fosfatidilcolinas, em que o gru- po fosfato é adicionalmente esterificado com colina, além de fosfatidil etanolaminas, fosfatidil inositóis etc. Lecitinas são misturas naturais de vários fosfolipídeos que usualmente têm uma proporção alta de fosfatidil colinas. Dependendo da fonte de uma lecitina particular e seu método de extração e/ou enriquecimento, essas misturas podem também compreender quantidades significantes de esteróis, ácidos graxos, tri- glicerideos e outras substâncias.
Fosfolipideos adicionais que são adequados para distribuição por inalação na conta de suas propriedades fi- siológicas compreendem, em particular, misturas de fosfoli- pideos que são extraídas na forma de lecitina de fontes na- turais tais como favas de soja ( soja) ou gema de ovo de ga- linha, preferivelmente na forma hidrogenada e/ou livre de lisolecitinas, bem como purificada, fosfolipideos enriqueci- dos ou parcialmente preparados sinteticamente, preferivel- mente com ésteres de ácido graxo saturado. Das misturas de fosfolipideos, lecitina é particularmente preferida. Os fos- folipídeos anfotéricos de cadeia média- a longa enriquecidos ou preparados sinteticamente são principalmente livres de insaturações nas cadeias acil e livres de lisolecitinas e peróxidos. Exemplos para compostos enriquecidos ou puros são dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), diasteroil fosfatidil colina (DSPC) e dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC). Des- ses, DMPC é correntemente mais preferido. Alternativamente, fosfolipídeos com resíduos oleil e fosfatidil glicerol sem resíduo colina são adequados para algumas modalidades e aplicações da invenção.
Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos e fosfolipídeos adequados para uso na presente invenção são formulados com o corticosteróide para formar estruturas co- loidais. Soluções coloidais são definidas como sistemas mo- nofásicos em que o material coloidal dentro da solução co- loidal não tem as propriedades físicas mensuráveis usualmen- te associadas com um material sólido. Métodos de produção de dispersões coloidais são conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Patente dos EUA No. 6.653.319, que é espe- cificamente incorporado aqui por referência.
Modificadores de superfície adequados para uso na presente invenção são descritos na técnica, por exemplo, Pa- tente dos EUA Nos. 5.145.684, 5.510.118, 5.565.188, e 6.264.922 cada uma das quais é especificamente incorporada por referência aqui. Exemplos de modificadores de superfície e/ou estabilizadores de superfície adequados para uso na presente invenção incluem, mas não são limitados a, hidroxi- propil matilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirro- lidona, lauril sulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato, ge- latina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextran, goma acá- cia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato glicerol, cetoestearil álcool, cetomacrogol emulsificante de cera, és- teres sorbitanos, polioxietileno alquil éteres (por exemplo, macrogol éteres tal como cetomacrogol 1000), derivados do óleo de rícino polioxietileno, ésteres do ácido graxo polio- xietileno sorbitano (por exemplo, o comercialmente disponí- vel Tweens®, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Speci- alty Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Car- bowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)) , estearatos de polioxi- etileno, dióxido de silicone coloidal, fosfatos, carboxime- tilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, hidro- xietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celu- lose não cristalina, silicato de magnésio alumínio, trieta- nolamina, polivinil álcool (PVA), polímero 4-(1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeido (também conhecido como tiloxapol, superione, e triton), po- loxâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são blo- cos de çopolimeros de óxido de etileno e óxido de propile- no) , poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhe- cido com Poloxamina 908®, que é bloco copolímero tetrafunci- onal derivado da seqüência adicional de óxido de propileno e óxido de etileno para etilenodiamina (BASF Wyandotte Corpo- ration, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que é um alquil aril poliéter sulfonato (Rohm e Haas), Crodestas F-100®, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de saca- rose (Croda Inc.), p-isononilfenoxipoli-(glicidol) , também conhecido como Olin-IOG® ou Surfactant 10® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.), Crodestas SL-40.RTM. (Croda, Inc.) e SA90OHCO, que é Ci8H37CH2 (-CON (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH2OH) 2 (Eastman Kodak Co.), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-p-D- glucopiranosídeo, n-decil-p-D-maltopiranosideo, n-dodecil-β- D-glucopiranosídeo, n-dodecil-p-D-maltosideo, heptanoil-N- metilglucamida, n-heptil-p-D-glucopiranosideo, n-heptil-p-D- tioglucosídeo, n-hexil-p-D-glucopiranosideo, nonanoil-N- metilglucamida, n-noil-p-D-glucopiranosídeo, octanoil-N- metilglucamida, n-octil-p-D-glucopiranosídeo, octil-p-D- tioglucopiranosídeo, PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, deri- vado PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozi- ma, çopolimeros aleatórios de vinil pirrolidona e vinil ace- tato, e semelhantes (por exemplo, hidroxipropil metilcelulo- se, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímero de vinil acetato, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio e sulfosuccinato de dioctil de sódio).
Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não são limitados a lipideos catiônicos, sulfônio, fos- fônio, e compostos amônia quaternária, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de trimetil amônio de coco, cloreto ou brometo de diidroxietil metil amônio de coco, cloreto de decil trietil amônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de C12- dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, metil sulfato de miristil trime- til amônio, cloreto ou brometo de dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil(etenóxi) 4 amônio, clo- reto de N-alquil (C12-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C14-18) dimetilbenzil amônio, cloreto de N- tetradecilidmetilbenzil amônio monoidratado, cloreto de di- metil didecil amônio, e cloreto de N-alquil (C12-14) 1- naftilmetil amônio, trimetilamônio haleto, sais alquil- trimetilamônio e sais dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sal alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N- didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto monoidratado, cloreto de N-alquil(C12-14) dimetil 1- naftilmetil amônio e cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquil amônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil amônio, bro- meto de alquil benzil dimetil amônio, brometo de C12, C15, C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amô- nio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenides alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrime- tilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336®), POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres de colina (tal como ésteres colina de ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos cloreto de estearalcônio (tais como cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo ou cloreto de cetil piridineo, sais de halide de polioxietilalquilaminas quater- nizados, Mirapol® e Mirapol® e ALKAQUAT® (Companhia Alkaril Chemical), sais de alquil piridineo, aminas, tais como al- quilaminas, dialquilaminas, alcanoaminas, polietilenoaminas, N,N-dialquilaminoalquil acrilatos, e vinil piridina, sais amina, tais como lauril acetato de amina, estearil acetato de amina, sal de alquilpiridinio, e sal de alquilimidazólio, e óxidos de amina, sais de imida azólinio azolinium, acrila- midas quaternárias protonadas, polímeros quaternários meti- lados, tais como poli[cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinil piridinio], e goma catiônica.
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é contemplado aqui que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são de outra forma adequadas para uso na presentemente revelada invenção. Então, no con- texto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de inalação aquosa formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem agente químico agindo como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida, são fabricadas em partículas com dis- tribuição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanômetros largura) com um raio hidrodinâmico de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróides de tamanhos nano, tais como partículas budesonida, são fabricadas utilizando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Soluções Supercri- ticas de Rápida Expansão (RESS), ou Solução de Dispersão Au- mentada de Fluídos Supercriticos (SEDS), bem como qualquer outras técnicas envolvendo fluídos supercríticos. O uso de processos SCF para formar partículas é revisado em Palakoda- ty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976:985 (1999) e descrito em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pedido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada uma das quais é especifica- mente incorporada aqui por referência. Esses métodos permi- tem a formação de partículas de tamanhos mícron e sub-mícron com morfologias diferentes dependendo do método e parâmetros selecionados. Em adição, essas nanopartícuias podem ser fa- bricadas por pulverização e secagem, Iiofilização, volume de exclusão, e qualquer outros métodos convencionais de redução de partícula.
Além disso, os processos para produção de partícu- las de tamanho nanômetros, incluindo SCF, podem permitir a seleção de uma morfologia desejada (por exemplo, racêmico resolvido, amorfo, cristalino) por ajuste apropriado das condições para formação da partícula durante a precipitação ou condensação. Como uma conseqüência da seleção da forma de partícula desejada, liberação estendida do medicamento selecionado pode ser alcançada. Esses processos de fabrica- ção de partícula são utilizados para obter nanoparticulados que têm alta pureza, baixas imperfeições de superfície, bai- xas cargas de superfície e baixas taxas de sedimentação. Tais características da partícula inibem a coesão da partí- cula, aglomeração e também preveni a assentamento nas dis- persões líquidas. Adicionalmente, porque processos tal como SCF podem separar isômeros de certos medicamentos, tal sepa- ração pode contribuir para o aumento da atividade do medica- mento, efetividade como bem como extrema redução da dose. Em alguns exemplos, a separação do isômero também contribui para reduzir os efeitos colaterais. De acordo com os métodos e sistemas presentes, uma mistura de inalação aquosa pode ser uma composição fabricada em uma forma de pó por qualquer processo incluindo SCF, pulverização e secagem, exclusão por volume e precipitação, diretamente em um meio de coleta, em que o composto particulado é então automaticamente gerado em uma formulação dispersa. Em algumas modalidades, esta formu- lação pode ser a formulação final. Em algumas modalidades desta invenção, o aumenta- dor de solubilidade é um agente químico selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15- hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina purifi- cada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmi- toil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®) , SBE-y-CD, dimetil-β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hi- droxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, malto- sil-a-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em certas mo- dalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Capti- sol®).
Em certas outras modalidades, as composições da presente invenção compreendem um aumentador de solubilidade selecionado do grupo consistindo de ciclodextrinas e deriva- dos das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl- β-CD, SBE4-P-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-β- CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-ΗΡ-β-0Ώ, hidroxietil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-γ- ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a- ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β- ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-β- ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-β- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em certas modalida- des, o aumentador de solubilidade é 3ΒΕ7-β-Οϋ (Captisol®).
Qualquer nebulizador de inalação conhecido é ade- quado para uso na invenção presentemente descrita. Tais ne- bulizadores incluem, por exemplo, nebulizadores a jato, ne- bulizadores ultrasônicos, nebulizadores de membrana pulsan- te, nebulizadores com trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, e nebulizadores compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa (por exemplo, Pari eFlow®). Nebu- lizadores de membrana ultrasônica ou pulsante de ar dirigido a jato comercialmente disponíveis adequados para uso na pre- sente invenção incluem o Aeroneb®, Aeroneb GO® (Aerogen, São Franscico, CA) , Pari LC PLÜS®, Pari Boy® e Pari Duraneb® (Equipamento Respiratório PARI, Inc., Monterey, CA), Micro- Air® (Omron Healthacare, Inc., Vemon Hills, Illinois), Halo- lite® (Profile Therapeutics Inc., Boston, MA), Respimat® (Boehringer Ingelheim Ingelheim, Alemanha), Aerodose® (Aero- gen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite® (Omron Healthca- re, Inc, Vermon Hills, Illinois), Omron Microair® (Omron He- althcare, Inc, Vermon Hills, Illinois), Mabismist II® (Mabis Healthcare, Inc, Lake Forest, Illinois), Lumiscope® 6610, (The Lumiscope Company, Inc., East Brunswick, Nova Jersey) , Airsep Mystique®, (AirSep Corporation, Buffalo, Nova Ior- que) , Acorn-I e Acorn-II (Vital Signs, Inc, Totowa, Nova Jersey), Aquatower® (Medicai Industries America, Adel, Iowa), Ava-Neb® (Hudson Respiratory Care Incorporated, Teme- cula, Califórnia), Cirrus® (Intersurgical Incorporated, Li- verpool, Nova Iorque), Dart® (Professional Medicai Products, Greenwood, Califórnia do Sul), Devilbiss® Pulmo Aide (DeVil- biss Corp. Somerset, Pensilvânia), Downdraft® (Marquest, Englewood, Colorado), Fan Jet® (Marquest, Englewood, Colo- rado) , MB-5 (Mefar, Bovezzo, Itália), Misty Neb® (Baxter, Valência, Califórnia), Salter 8900 (Salter Labs, Arvin, Califórnia), Sidestream® (Medic-Aid, Sussex, RU) , Updraft- II® (Hudson Respiratory Care; Temecula, Califórnia), Whisper Jet® (Marquest Medicai Products, Englewood, Colorado), Aio- los® (Aiolos Medicnnsk Teknik, Karlstad, Suécia ), Inspiron® (Intertech Resources, Inc., Bannockburn, Illinois), Opti- mist® (Unomedical Inc., McAllen, Texas), Prodomo®, Spira® (Respiratory Care Center, Hameenlinna, Finlândia), AERx (Aradigm Corporation, Hayward, Califórnia) , Sonik® LDI Nebu- lizer (Evit Labs, Sacramento, Califórnia), e Sistema de Ra- dioaerosol Swirler W (AMICI, Inc., Spring City, PA).
Qualquer desses e outros nebulizadores conhecidos podem ser utilizados para distribuir as misturas de inalação aquosa descritas na presente invenção. Em algumas modalida- des, os nebulizadores são disponíveis de, por exemplo, Pari GmbH (Stamberg, Alemanha), DeVilbiss Healthcare (Heston, Mi- ddlesex, RU), Healthyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medi- cal Ltd. (Colchester, Essex, RU), AFP Medicai (Rugby, War- wickshire, RU), Bard Ltd. (Sunderland, RU), Carri-Med Ltd. (Dorking, RU), Plaem Nuiva (Brescia, Itália), Henleys Medi- cal Supplies (Londres, RU), Intersurgical (Berkshire, RU), Lifecare Hospital Supplies (Leies, RU), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, RU), Medix Ltd. (Essex, RU), Sinclair Medical Ltd. (Surrey, RU), e muitos outros.
Outros nebulizadores adequados para uso nos méto- dos e sistemas descritos aqui incluem, mas não são limitados a nebulizadores a jato (opcionalmente vendidos com compres- sores), nebulizadores ultra-sônicos, e outros. Nebulizadores a jato para uso aqui incluem Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LC plus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, Omron ComAir XL Portable Nebulizer System (nebulizador NE- C18 e JetAir Disposable), Omron Compare Elite Compressor Ne- bulizer System (NE-C21 e Elite Air Reusable Nebulizer, Pari LC Plus ou Pari LC Star nebulizer com compressor Proneb Ul- tra, Pulomo-aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide Traveler, Inva- care Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Trave- ler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcomII, Misty-Neb, Allied Aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStre- am Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-Draft II, T Up- Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist, e PulmoMate. Nebulizadores ultrasônicos exemplares para uso aqui incluem MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ul- trasonie, Lumiseope's Ultrasonie Nebulizer, Medisana Ultra- sonic Nebulizer, Mierostat Ultrasonie Nebulizer, e Mabismist Hand Held Ultrasonie Nebulizer. Outros nebulizadores para uso aqui incluem 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Eletromagne- tic Neb, 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose Inhaler, e AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer. Nebulizadores exem- plares compreendendo uma trama ou placa vibrante com múlti- plas aberturas são descritas por R. Dhand em New Nebuliser Technology _ Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strate- gies 2003, (Julho de 2003), p. 1-4 e Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002), a interia revelação de cada um é aqui in- corporado por referência.
Nebulizadores adicionais adequados para uso na presentemente invenção descrita incluem nebulizadores com- preendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa. Tais nebulizadores são vendidos comercialmente como, por exemplo, Pari eFlow®, e são descritos em Patente dos EUA Nos. 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601, e 5.152.456, cada uma das quais é especificamente incorporada aqui por referência.
Os parâmetros utilizados na nebulização, tal como taxa de fluxo, tamanho da trama da membrana, tamanho da câ- mara de inalação de aerosol, tamanho e materiais máscara, válvulas, e fonte força pode ser variado de acordo com os princípios da presente invenção para maximizar seu uso com diferentes tipos e misturas de inalação aquosa ou diferentes tipos de corticosteróides.
Em adição aos nebulizadores citados acima, atomi- zadores são também adequados para os sistemas e métodos des- critos aqui para a distribuição de uma solução de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade. Atomizadores são conhecidos na técnica e são descritos em, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 5.954.047, 6.026.808, 6.095.141 e 6.527.151, cada uma das quais é espe- cificamente incorporado por referência.
Em certas modalidades desta invenção, os métodos e sistemas descritos aqui compreendem um nebulizador selecio- nado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um ne- bulizador ultrasônico, um nebulizador de membrana pulsátil, um nebulizador com uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vi- bração e uma câmara aquosa. Em algumas modalidades desta in- venção, o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de Pari LC Jet Plus, Intertech, Baxter Misty-Neb, Hudson T- Updraft II, Hudson Ava-Neb, Aiolos, Pari LC Jet, DeVilbiss Pulmo-Neb, Hudson Iso-Neb (B) , Hudson T-Updraft Neb-U-Mist, Pari-Ket 1460, e AeroTech com peça T. Em certas outras moda- lidades, o nebulizador é um nebulizador Pari eFlow.
Em outros aspectos da invenção, os métodos e sis- temas descritos aqui pode distribuir uma mistura aquosa ina- lável compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budeso- nida, para um paciente em quantidade terapeuticamente efeti- va para o tratamento de um paciente que tem tido ou é ante- cipante de um distúrbio broncocontritivo selecionado a par- tir do grupo consistindo de asma, asma pediátrico, asma brônquica, asma alérgico, asma intrinsica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, enfisema ou uma combinação de qualquer dos acima.
Em ainda outros aspectos da invenção, os métodos e sistemas descritos aqui compreendem uma mistura aquosa ina- lável compreendendo um corticosteróide administração de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui não mais que duas vezes por dia (bid). Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como bu- desonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui não mais que duas vezes ao dia. Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalá- vel compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui uma vez ao dia. Em ain- da outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquo- sa inalável é administrada de acordo com os métodos e siste- mas descritos aqui não mais que uma vez ao dia à noite.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas des- critos aqui podem ainda incluir administração das misturas de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide em com- binação com um ou mais agentes ativos. Em algumas modalida- des, o corticosteróideo, por exemplo, budesonida, pode ser administrada em combinação como um ou mais outros fármacos, um ou mais agentes ativos selecionados do grupo consistindo de: (a) um agonsita do adrenoreceptor B2; (b) um agonista do receptor de dopamina (D2); (c) um terapêutico profilático, tal como esteróide; (d) um anestésico tópico; ou (e) um agente anti-colinérgicos; ou (e) um agente anti-colinérgico; ou simultanemente com, antes de ou subseqüente a composição inalável provida aqui. Em outro aspecto da presente invenção, os sistemas e métodos descritos aqui podem prover uma dose mais eficien- te por peso de um corticosteróide. Em algumas modalidades, uma quantidade significantemente maior da dose de corticos- teróide por peso provido em uma mistura de inalação aquosa de acordo com os sistemas e métodos descritos aqui podem ser absorvidos na corrente sangüínea de um paciente como compa- rado às terapias de corticosteróides inaláveis convencio- nais. Em certas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui podem distribuir uma mistura de inalação compreendendo budesonida e um aumentador de solubilidade maior que cerca de 55%; ou maior que cerca de 50%; ou maior que cerca de 45%; ou maior que cerca de 40%; ou maior que cerca de 35%; ou maior que cerca de 30%; ou maior que cerca de 25%; ou maior que cerca de 20% da budesonida doseada por peso é ab- sorvido na corrente sangüínea. Em ainda outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção pode distribuir uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um corticosteróide em um período de tempo significantemente mais curto que terapias corticoste- róides inaláveis convencionais. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort® Respules adminstrado por um ne- bulizador a jato Pari LC Plus tipicamente toma pelo menos 5 minutos a 8 minutos, e em alguns casos em excesso de 10 mi- nutos. Por contraste, os métodos e sistemas da presente in- venção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente efe- tiva de um corticosteróide, tal como budesonida, por um tem- po de administração de menos que cerca de 5 minutos a menos que cerca de 1,5 minutos. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 5 minutos. Em outras modali- dades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4,5 minutos. Em certas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4,5 minu- tos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4 minutos. Em ainda certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3,5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, o tempo de dis- tribuição pode ser menos que cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2,5 minutos. Em outras certas modalidades, o tempo de distribui- ção pode ser menos que cerca de 2,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2 mi- nutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser cerca de 1,5 mi- nutos. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distri- buição pode ser menos que cerca de 1,5 minutos.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda da dose nominal de um corticosteróide em um período de tempo significantemente mais curto que terapias corticosteróides inaláveis convencionais. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pulmicort® Respules adminstrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus toma pelo menos 5 minutos a 8 minutos, e em alguns casos em excesso de 10 minutos. Por contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma dose nominal de corticosteróide, tal como budesonida, por um tempo de distribuição de menos que cerca de 5 minutos a rae- nos que cerca de 1,5 minutos. Em algumas modalidades, subs- tancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em cerca de 5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em menos de cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, substancialmente toda dose nominal pode ser distribuída em cerca de 4,5 minutos. Em certas outras modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 4,5 minu- tos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos. Em ainda certas modalidades, substancialmente toda da dose no- minal pode ser distribuída em menos que cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em ser cerca de 3,5 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda da dose no- minal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 3 minutos. Em certas moda- lidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser dis- tribuída em cerca de 2,5 minutos. Em certas modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 2,5 minutos. Em ainda outras modalida- des, substancialmente toda da dose nominal pode ser distri- buída em cerca de 2 minutos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferi- da, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribu- ída em cerca de 1,5 minutos. Em uma modalidade mais preferi- da, substancialmente toda da dose nominal pode ser distribu- ída em menos que cerca de 1,5 minutos.
Em certas outras modalidades, os métodos e siste- mas da presente invenção podem distribuir uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um corticosteróide em uma dose unitária compreendendo um volume menor que as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais. Por exemplo, os sistemas e métodos da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um corticosteróide, tal como budesonida, em que o volume da mistura de inalação aquosa de cerca de 0,5 mL a menos que 5 mL. Em algumas moda- lidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 3,5 mL. . Em outras modalidades, o volume da mistu- ra de inalação aquosa pode ser cerca de 3,0 mL. . Em ainda outras modalidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 2,5 mL. . Em ainda outras modalidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 2,0 mL. . Em certas modalidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 1,5 mL. . Em outras certas modali- dades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 1,0 mL. . Em uma modalidade preferida, o volume da mistu- ra de inalação aquosa pode ser cerca de 0,5 mL.
É para ser entendido que os aspectos dos métodos e sistemas descritos aqui podem compreender um oumais de qual- quer de todas as vantajens providas pela invenção, e modali- dades adicionais estão dentro do objetivo da invenção. Por exemplo, os métodos e sistemas descritos aqui podem prover uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide em uma dose nominal de cerca de 60 □g/dose e um aumen- tador de solubilidade com um volume da mistura de inalação de cerca de 0,5 mL e um nebulizador inalável, em que a dis- tribuição da mistura aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador é menos que cerca de 2 minutos, e em que a distribuição da mistura de inalação aquosa compreendendo o corticosteróide pelo nebulizador resulta em um perfil farma- cocinético aumentado do corticosteróide tal que o Cmax é igual a Cmax de uma suspensão inalável compreendendo um cor- ticosteróide quando a mistura de inalação aquosa compreen- dendo o corticosteróide na dose nominal de menos que cerca de 100 Dg/dose é cerca de 60% da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. A modalidade aci- ma é meramente uns exemplos de uma modalidade da invenção que incorpora aspectos numerosos da invenção, e de nenhuma forma é tencionado limitar o objetivo da invenção.
A. Distribuição de um Corticosteróide Mostrando um
Perfil Farmacocinético Aumentado
A presente invenção pode também prover um método ou sistema para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente compreendendo uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corti- costeróide e um aumentador de solubilidade e distribuindo a mistura de inalação aquosa através de nebulizador de inala- ção. Nessas modalidades, os métodos podem prover a distribu- ição do corticosteróide mostrando um perfil farmacocinético aumentado como comparado a uma formulação corticosteróide baseaodo em suspensão, administração sob as mesmas condi- ções .
Em certas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção, em certas modalidades, podem prover para tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo (a) pro- vendo uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide e um aumentador de solubilida- de e (b) distribuindo a mistura de inalação aquosa compreen- dendo o corticosteróide com o nebulizador, de forma que os métodos e sistemas provêem pelo menos um perfil farmacociné- tico dusa vezes aumentado da mistura mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide como comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dose nominal de um corticosterói- de, por exemplo, Pulmicort Respules®, administrado sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, as misturas inalá- veis aquosas podem revelar substancialmente biodisponibili- dade equivalente para o corticosteróide como comparado às suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corti- costeróide, enquanto usando significantemente doses nominais menores. Em outras modalidades, as misturas inaláveis aquo- sas podem mostrar biodisponibilidade aumentada do corticos- teróide como comparado a suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide quando distribuído na mesma dose nominal. Em certas modalidades, a proporção da dose no- minal do corticosteróide é uma mistura de inalação aquosa para a dose nominal do corticosteróide na suspensão inalável é cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover para tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessi- dade do mesmo compreendendo (a) provendo uma mistura de ina- lação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticos- teróide único e um aumentador de solubilidade e (b) distri- buindo a mistura de inalação aquosa compreendendo o corti- costeróide com o nebulizador, de forma que os métodos e sis- temas provêem pelo menos um perfil farmacocinético duas ve- zes aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide como comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreen- dendo uma dose nominal de um corticosteróide, por exemplo, Pulmicort Respules®, administrado sob as mesmas condições em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agen- tes farmaceuticamente ativos outros que o corticosteróide. Em algumas modalidades, as misturas inaláveis aquosas podem revelar substancialmente biodisponibilidade equivalente para o corticosteróide como comparado às suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide, enquanto usando significantemente doses nominais menores. Em outras modali- dades, as misturas inaláveis aquosas podem mostrar biodispo- nibilidade aumentada do corticosteróide como comparado a suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide quando distribuído na mesma dose nominal. Em cer- tas modalidades, a proporção da dose nominal do corticoste- róide é uma mistura de inalação aquosa para a dose nominal do corticosteróide na suspensão inalável é cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
Em certas modalidades, a mistura de inalação aquo- sa compreende um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter um Cmax maior que o Cmax da formulação de corticosteróide baseada em suspensão na mesma dose nomi- nal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistu- ra de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide dis- tribuído pelos métodos descritos aqui têm um AUC (última) maior que o AUC (última) de uma formulação corticosteróide baseada na suspensão adminsitrada na mesma dose nominal sob as mes- mas condições. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide distribuída pelo método descrito aqui pode ter um AUC(o-~> maior que o AUC(o-°o) de uma formulação de corticosteróide baseada na sus- pensão administrada na mesma dose nominal sob a mesma condi- ção. Em outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter um Tmax de menos que o Tmax de uma for- mulação corticosteróide baseada na suspensão sob as mesmas condições.
Em certas outras modalidades, a mistura de inala- ção aquosa compreende um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui pode ter um Cmax equivalente ao Cmax da formulação de corticosteróide baseada em suspensão em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é menor que a dose nominal da formulação de corticosteróide baseada na suspensão sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide distribuído pelos métodos descritos aqui têm um AUC (última) maior que o AUC (última) de uma formulação corticosteróide baseada na suspensão em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é menor que a dose nominal da formulação de corticosteróide baseada na suspensão sob as mesmas condi- ções. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide distribuída pelo mé- todo descrito aqui pode ter um AUC(o-~) equivalente ao AUC(o-~) de uma formulação de corticosteróide baseada na suspensão em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é menor que a dose nominal da formulação corticosteróide baseada na sus- pensão administrada sob as mesmas condições. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide distribuído pelo método descrito aqui pode ter um Tmax de menos que o Tmax de uma formulação corticoste- róide baseada na suspensão em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é menor que a dose nominal da formulação de corticosteróide baseada na suspensão sob as mesmas condi- ções .
Como previamente declarado, exposição aumentada para níveis plasmáticos do sangue elevados de um corticoste- róide pode resultar em efeitos colaterais não desejados. En- tão, doses menores de um corticosteróide que pode alcançar terapias corticosteróides são desejadas. Tais doses inferio- res podem ser realizadas com os métodos e sistemas descritos aqui como um resultado da maior biodisponibilidade do corti- costeróide como comparado a suspensões inaláveis convencio- nais compreendendo um corticosteróide. Os métodos e sistema descritos aqui podem distribuir um corticosteróide com um perfil farmacocinético aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide como comparado ao perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dose nominal de um corticosterói- de, por exemplo, Pulmicort Respules®, administrado sob as mesmas condições em uma variação de entre pelo menos 1,5 ve- zes (150%) a cerca de 10 vezes (1000%) do parâmetro terapêu- tico especificado (por exemplo, AUC(o-~) para prover um per- fil farmacocinético aumentado. Em certas modalidades, a pro- porção da dose nominal do corticosteróide na mistura de ina- lação aquosa para a dose nominal do corticosteróide na sus- pensão inalável é cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas des- critos aqui podem distribuir uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide com um perfil farmacocinético aumentado compreendendo uma biodispo- nibilidade equivalente (por exemplo, equivalente AUC (O-00)) comparado com suspensões compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide em que a dose nominal do corticosteróide nas misturas de inalação aquosa está na variação de entre pelo menos cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 dose nominal do corticosteróide na suspesão inalável convencional, para pro- ver um perfil farmacocinético aumentado (1,5 vezes a cerca de 10 vezes do perfil farmacocinético aumentado).
Em certas modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover para tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessi- dade do mesmo compreendendo (a) provendo uma mistura de ina- lação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticos- teróide e um aumentador de solubilidade e (b) distribuindo a mistura de inalação aquosa compreendendo o corticosteróide com um nebulizador de inalação, assim os método e sistemas distribuem cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 10 vezes (1000%) de perfil farmacocinético aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo a dose nominal do corticoste- róide como comparado ao perfil farmacocinético de uma sus- pensão inalável compreendendo uma dose nominal de um corti- costeróide administrado sob as mesmas condições. Em outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreende o cor- ticosteróide único e é substancialmente livre de qualquer outro agente farmaceuticamente ativo outro que o corticoste- róide. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa com- preende uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podendo distribuir cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 9 vezes (900%) de per- fil farmacocinético aumentado comparado a suspensão inalável convencional compreendendo uma dose nominal de um corticos- teróide administrado sob as mesmas condições. Em outra moda- lidade, a mistura de inalação aquosa compreende uma dose no- minal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podendo distribuir cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 8 vezes (800%) de perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensão inalável convencional com- preendendo uma dose nominal de um corticosteróide adminis- trado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos des- critos aqui podendo ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreenden- do dose nominal de um corticosteróide na variação de entre cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 7 vezes (700%) de per- fil farmacocinético aumentado quando administrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corti- costeróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de corticosteróide na variação de entre cerca de 1,5 vezes (150%) e cerca de 6 vezes (600%) de perfil farmacoci- nético aumentado quando administrado sob as mesmas condi- ções. Em uma modalidade, a mistura de inalação compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farma- cocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo uma dose nominal de um corticoste- róide em uma variação de entre cerca de 1,5 vezes (150%) e cerca de 5 vezes (500%) de perfil farmacocinético aumentado quando administrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado aos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide na va- riação de entre cerca de 1,5 vezes (150%) e cerca de 4 vezes (400%) de perfil farmacocinético aumentado quando adminis- trado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide na variação de entre cerca de 1,5 vezes (150%) e cerca de 3 vezes (300%) de per- fil farmacocinético aumentado quando administrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corti- costeróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide na variação entre cerca de 1,5 vezes (150%) e cerca de 2 vezes (200%) de perfil farmacoci- nético aumentado quando administrado sob as mesmas condi- ções. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa com- preendendo uma dose nominal de um corticosteróide adminis- trado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide na variação entre cerca 2 vezes (200%) quando administrado sob as mesmas condições. Em outra moda- lidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide na va- riação entre cerca 3 vezes (300%) quando administrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corti- costeróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide na variação entre cerca 4 ve- zes (400%) quando administrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compre- endendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de um corticos- teróide na variação entre cerca 5 vezes (500%) quando admi- nistrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreenden- do uma dose nominal de um corticosteróide na variação entre cerca 6 vezes (600%) quando administrado sob as mesmas con- dições .
Em certas outras modalidades, a mistura de inala- ção aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida e um aumentador de solubilidade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos tem um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreenden- do uma dose nominal de budesonida na variação entre pelo me- nos cerca 2 vezes (200%) e cerca de 6 vezes (600%) de per- fil farmacocinético aumentado compreendendo uma dose nominal de budesonida pelos sistema e métodos descritos aqui têm um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões convencionais inaláveis compreendendo uma dose nominal de budesonida de cerca de 2 vezes (200%) quando sob as condi- ções. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa com- preendendo uma dose nominal de budesonida administrada pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farma- cocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo uma dose nominal de budesonida de cerca de 3 vezes (300%) quando administrado sob as condi- ções. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa com- preendendo uma dose nominal de budesonida administrada pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farma- cocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo uma dose nominal de budesonida de cerca de 4 vezes (400%) quando administrado sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida adminis- trada pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de budesonida de cerca de 5 vezes (500%) quando administrado sob as condições. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida administrada pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado as suspen- sões inaláveis convencionais compreendendo uma dose nominal de budesonida de cerca de 6 vezes (600%) quando administra- do sob as condições.
Devido aos perfis farmacocinéticos aumentados pro- vidos pelos métodos e sistemas descritos aqui, os presente métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo pode distribuir uma mistura aquosa inalável compreen- dendo um corticosteróide com a biodisponibilidade equivalen- te como a suspensão inalável compreendendo um corticosterói- de em que a mistura inalável aquosa compreendendo um corti- costeróide tem uma dose nominal na variação de entre cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 da dose nominal da suspensão inalá- vel compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade, os métodos e sistemas da presente invenção podem prover para tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritivo em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo (1) provendo uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade e (2) dis- tribuindo a mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação, em que a distribuição da mistura aquosa compreen- dendo o corticosteróide pelo nebulizador pode resultar na biodisponibilidade equivalente do corticosteróide como com- parado as suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de ina- lação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspen- sões convencionais inaláveis compreendendo um corticosterói- de em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa com- preendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administra- do pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um per- fil farmacocinético aumentado comparado a suspensões conven- cionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 da dose no- minal da suspensão inalável compreendendo um corticosterói- de. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos des- critos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de ina- lação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em uma modalidade, a mis- tura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide ad- ministrado pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:5 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corti- costeróide. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farma- cocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose no- minal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corti- costeróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:4 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compre- endendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e mé- todos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético au- mentado comparado a suspensões convencionais inaláveis com- preendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mis- tura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:3 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos des- critos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de ina- lação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:2 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide.
Em outras modalidades, a mistura de inalação aquo- sa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solu- bilidade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corti- costeróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:10 da dose nominal da suspensão inalável compre- endendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético au- mentado comparado a suspensões convencionais inaláveis com- preendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mis- tura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:5 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubilidade é distribuí- do pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencio- nais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:2 a cerca de 1:4 da dose nomi- nal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide e um aumentador de solubi- lidade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético aumentado comparado a sus- pensões convencionais inaláveis compreendendo um corticoste- róide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:4 na dose no- minal da suspensão inalável compreendendo um corticosterói- de.
Em certas outras modalidades, a mistura de inala- ção aquosa compreendendo budesonida e um aumentador de solu- bilidade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo uma budeso- nida em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é cerca de 1:2 a cerca de 1:10 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo uma budesonida. Em ainda outras moda- lidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo budeso- nida e um aumentador de solubilidade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacoci- nético aumentado comparado a suspensões convencionais inalá- veis compreendendo uma budesonida em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é cerca de 1:2 a cerca de 1:5 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo uma budeso- nida. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo budesonida e um aumentador de solubili- dade é distribuído pelos sistemas e métodos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspen- sões convencionais inaláveis compreendendo uma budesonida em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é cerca de 1:2 a cerca de 1:4 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo uma budesonida. Em ainda outras modalidades, a mistura de inalação aquosa compreendendo budesonida e um au- mentador de solubilidade é distribuído pelos sistemas e mé- todos descritos aqui e tem um perfil farmacocinético aumen- tado comparado a suspensões convencionais inaláveis compre- endendo uma budesonida em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa é cerca de 1:4 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo uma budesonida.
Em certas outras modalidades, os métodos e siste- mas da presente invenção podem distribuir uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um corticosteróide em uma dose unitária compreendendo um volume menor que as terapias de corticosteróides inaláveis convencionais. Por exemplo, os sistemas e métodos da presente invenção podem distribuir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um corticosteróide, tal como budesonida, em que o volume da mistura de inalação aquosa é de cerca de 0,5 mL a menos que 5 mL. Em algumas mo- dalidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 3,5 mL. . Em outras modalidades, o volume da mistu- ra de inalação aquosa pode ser cerca de 3,0 mL. . Em ainda outras modalidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 2,5 mL. Em ainda outras modalidades, o vo- lume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 2,0 mL. Em certas modalidades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 1,5 mL. . Em outras certas modali- dades, o volume da mistura de inalação aquosa pode ser cerca de 1,0 mL. . Em uma modalidade preferida, o volume da mistu- ra de inalação aquosa pode ser cerca de 0,5 mL.
Em ainda outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantidade efetiva de um corticosteróide em um período de tempo significante- mente mais curto que as terapias corticosteróides inaláveis convencionais. Por exemplo, o tempo de nebulização para Pul- micort® Respules administrado por um nebulizador a jato Pari LC Plus toma pelo menos 5 minutos a 8 minutos, e em alguns casos em excesso de 10 minutos. Por contraste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um corticosteróide, tal como budesonida, por um tempo de distribuição de menos que cerca de 5 minutos a menos que cerca de 1,5 minutos. Em algumas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 5 mi- nutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4,5 minutos. Em cer- tas outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser me- nos que cerca de 4,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3,5 minutos. Em outras modalidades, o tempo de distribui- ção pode ser menos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 3 mi- nutos. Em outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2,5 minutos. Em ou- tras certas modalidades, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 2,5 minutos. Em ainda outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser cerca de 2 minutos. Em ain- da outras modalidades, o tempo de distribuição pode ser me- nos que cerca de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, o tempo de distribuição pode ser cerca de 1,5 minutos. Em uma modalidade mais preferida, o tempo de distribuição pode ser menos que cerca de 1,5 minutos.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda a dose nominal de um corticosteróide em um período de tempo significantemente mais curto que as terapias corticosterói- des inaláveis convencionais. Por exemplo, o tempo de nebuli- zação para Pulmicort® Respules administrado por um nebuliza- dor a jato Pari LC Plus toma pelo menos 5 minutos a 8 minu- tos, e em alguns casos em excesso de 10 minutos. Por con- traste, os métodos e sistemas da presente invenção podem distribuir substancialmente toda a dose nominal de corticos- teróide, tal como budesonida, por um tempo de distribuição de menos que cerca de 5 minutos a menos que cerca de 1,5 mi- nutos. Em algumas modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 5 minutos. Em ou- tras modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 5 minutos. Em certas modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 4,5 minutos. Em certas outras moda- lidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser dis- tribuída em menos que cerca de 4,5 minutos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 4 minutos. Em ainda outras modalida- des, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribu- ída em cerca de 3,5 minutos. Em outras modalidades, substan- cialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 3,5 minutos. Em ainda outras modalidades, subs- tancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 3 minutos. Em outras modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 3 minutos. Em certas modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 2,5 minutos. Em outras certas modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 2,5 minu- tos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 2 minutos. Em ainda outras modalidades, substancialmente toda a dose nomi- nal pode ser distribuída em cerca menos de 2 minutos. Em uma modalidade preferida, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em cerca de 1,5 minutos. Em uma modali- dade mais preferida, substancialmente toda a dose nominal pode ser distribuída em menos que cerca de 1,5 minutos.
B. Valores Plasmáticos Sangüíneos de Cmax
Os métodos e sistemas para o tratamento ou profi- laxia de uns distúrbios broncoconstritores em um paciente em necessidade do mesmo descrito pode aqui pode distribuir uma mistura de inalação compreendendo corticosteróide a um paci- ente em uma maneira que o ativo é distribuído tendo um valor plasmático sangüíneo de Cmax do corticosteróide como compa- rado as suspensões de corticosteróides inaláveis convencio- nais administrados sob as mesmas condições. Em um exemplo, suspensões de budesonida convencionais administradas em uma dose única utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostrando um perfil farmacocinético tal que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax variam de cerca de 556 ± 193 (pg/mL) a cerca de 1114 ± 593 (pg/mL) com doses nominais de 500 μg a 1000 pg, respectivamente. Utilizando os sistemas e métodos descritos aqui, budesonida + soluções de inalação de SBE7-p-CD tendo doses nominais de 60 pg, 120 μς, e 240 μg distribuído em uma dose única utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume 0,5 mL com um tempo de distribu- ição de cerca de 1,5 minutos tiveram valores plasmáticos sangüíneos de Cmax de cerca de 227 ± 89 (pg/mL) , cerca de 578 ± 238 (pg/mL), e 1195 ± 811 (pg/mL), respectivamente. FIG. 4 provê uma representação gráfica dos dados utilizados para gerar os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax acima mencionados.
Em um segundo exemplo, suspensões de budesonida convencionais (Pulmicort Respules®) adminsitrados duas vezes diariamente por sete dias utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de admi- nistração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacociné- ticos tendo valores plasmáticos sangüíneos de Cmax de 319,6 ± 185 pg/mL e cerca de 491,4 ± 207 pg/mL com doses nominais de 250 μg e 500μg, respectivamente. As mesmas suspensões de inalação 250 μg e 500 μg de Pulmicort Respules® tiveram va- lores de média geométrica para Cmax plasmático sangüíneo de 270,5 pg/mL e 451,6 pg/mL, respectivamente. Utilizando os sistemas e métodos aqui descritos, uma solução de inalação CBIS 60 μg distribuída duas vezes diariamente por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volune de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram um valor plasmático sangüíneo de Cmax mínimos de cerca de 186,4 pg/mL, valor plasmático sangüíneo de Cmax máximo de cerca de 779,4 pg/mL, e valores de média geométrica de Cmax de cerca de 362,2 pg/mL. Igualmente, uma solução de inalação CBIS 120 μg distribuída duas vezes diariamente por sete dias utili- zando um Pari eFlow Inhaler® em um volune de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram um va- lor plasmático sangüíneo de Cmax mínimos de cerca de 169,8 pg/mL, valor plasmático sangüíneo de Cmax máximo de cerca de 1160,4 pg/mL, e valores de média geométrica de Cmax de cerca de 516,9 pg/mL. FIG. 5 provê uma representação gráfica dos dados sob os quais os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax acima mencionados foram baseados.
Então, os métodos e sistemas para o tratamento òu profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo provêem a distribuição de uma mistu- ra de inalação compreendendo uma dose nominal de um corti- costeróide tendo um perfil farmacocinético aumentado como comparado a suspensões corticosteróides inaláveis convencio- nais compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide administrado sob as mesmas condições. Mais especificamente, em certas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 14 vezes de aumento nos valores plasmáticos sangüíneos de Cmax (como de- terminado em uma base individual) para um corticosteróide normalizado para a dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias cor- ticosteróides inaláveis convencionais administrados sob as mesmas condições. Em certas modalidades, os sistemas e méto- dos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 13 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 12 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 8 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,5 ve- zes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6,25 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4,75 vezes, cerca de 1,5 ve- zes a cerca de 4,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4 vezes de aumento em valores plasmáticos sangüíneos de Cmax (como determinado em uma base individual) para um corticos- teróide normalizado para dose de corticosteróide por micro- grama de corticosteróide administrado, como comparado a te- rapias corticosteróides inaláveis convencionais administra- das sob a mesma condição.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descritos aqui provê- em pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 7 vezes de aumento nos valores plasmáticos sangüíneos de Cmax para o corticos- teróide tomado através de uma população de paciente estuda- da, normalizada a dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias cor- ticosteróides inaláveis convencionais administradas sob as mesmas condições, por exemplo, como detemrinado utilizando a média geométrica através de uma população de paciente estu- dada. Em certas modalidades, os sistemas e métodos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 6,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 6,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 6 vezes a cerca de 7 vezes de aumento em valores plasmáticos sangüíneos de Cmax (como de- terminado em uma base individual) para um corticosteróide tomado através de uma população de paciente estudada, norma- lizada para dose de corticosteróide por micrograma de corti- costeróide administrado, como comparado a terapias corticos- teróides inaláveis convencionais administradas sob a mesma condição.
Em algumas modalidades, o Cmax pode ser signifi- cantemente maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibiram por suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide administrado na mesma dose nomi- nal sob as mesmas condições. Em certas modalidades, o Cmax pode ser de cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 14 vezes (1400%) dos valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspenões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, o Cmax pode ser de cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 12 vezes (1200%) dos valores plasmáticos sanguineos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis conven- cionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nomi- nal sob as mesmas condições. Em ainda outras modalidades, o Cmax pode ser de cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 10 ve- zes (1000%) dos valores plasmáticos sanguineos de Cmax exi- bidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas con- dições. Em uma modalidade, o Cmax pode ser de 12 vezes (1200%) dos valores plasmáticos sanguineos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 1000% (vezes) a cerca de 1200% (12 vezes), cerca de 1100% (11 vezes) a cerca de 1200% (12 vezes), ou cerca de 1150% (11,5 vezes) a cerca de 1200% (12 vezes) maiores que os valores plasmáticos sanguineos de Cmax exibiram por sus- pensões inalavam convencionais compreendendo um corticoste- róide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ou- tras modalidades, o perfil farmacocinético aumentado compre- ende um Cmax para a mistura aquosa de inalação que é maior que o Cmax da suspensão inalável compreendendo um corticos- teróide, administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em umas modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 1000% (10 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis conven- cionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nomi- nal sob as mesmas condições.. Em certas modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes), cerca 925% (9,25 vezes) a cerca de 1000% (10 ve- zes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1000% (10 ve- zes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreenden- do um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibiram por suspensões inaláveis conven- cionais compreendendo a mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 ve- zes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais com- preendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalidades,o Cmax pode ser pelo menos cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), cerca de 725% (7,25 vezes) a cerca de 800% (8 ve- zes), ou cerca de 750% (7,5 vezes) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüí- neos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 ve- zes), ou cerca de 650% (6,5 vezes) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencional compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, o Cmax é pelo menos cerca de 600% (6 ve- zes) maior que o Cmax na suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5, 25 vezes) a cerca de 600% (6 ve- zes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspenões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o Cmax é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que o Cmax da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca 500% (5 ve- zes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições.
Em ainda outra modalidade, o Cmax é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que o Cmax da suspensão inalável compreen- dendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3,25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreenden- do um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o Cmax é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que o Cmax da suspensão inalá- vel compreendendo um corticosteróide. Em certas outras moda- lidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cer- ca de 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüí- neos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na dose nominal sob as mes- mas condições. Em ainda outra modalidade, o Cmax é pelo me- nos cerca de 200% (2 vezes) maior que o Cmax da suspensão inalável compreendendo corticosteróide. Em certas outras mo- dalidades, o Cmax pode ser pelo menos cerca de 150% (1,5 ve- zes) a cerca de 200% (2 vezes) maior que o Cmax do valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões ina- láveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modali- dade, o Cmax é pelo menos cerca de 150% (1,5 vezes) maior que o Cmax da suspensão inalável compreendendo um corticos- teróide.
Em certas modalidades, o Cmax pode ser substanci- almente equivalente aos valores plasmáticos sangüíneos de Cmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide em que a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é administrada em uma dose nominal inferior sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dose nominal pode ser cerca de 1:1,5 (isto é 1,5 vezes de perfil farmacocinético aumentado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes de perfil farmacocinético aumentado) a dose nominal das suspensões inaláveis convencionais com- preendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um cor- ticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dose nominal das suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nomi- nal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticos- teróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide. Em outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:5 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nominal da mistura de inala- ção aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide. Em outras certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:5 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalida- des, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:6 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide pode ser cerca de 1:7 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:8 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalida- des, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:9 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide pode ser cerca de 1:10 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide.
C. Valores Plasmáticos Sangüíneos de AUC(último) Os métodos e sistemas para o tratamento ou profi- làxia de um distúrbios broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descrito aqui pode distribuir uma mis- tura de inalação compreendendo corticosteróide a um paciente em uma maneira que o ativo é distribuído tendo um valor plasmático sangüíneo de AUC(último) do corticosteróide como comparado as suspensões de corticosteróides inaláveis con- vencionais administrados sob as mesmas condições. Em um exemplo, suspensões de budesonida convencionais administra- das em uma dose única utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administra- ção de cerca de 5 minutos mostrando um perfil farmacocinéti- co tal que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) variam de cerca de 739 ± 220 (pg/h/mL) a cerca de 1989 ± 379 (pg/h/mL) com doses nominais de 500 μg a 1000 μg, respecti- vãmente. Utilizando os sistemas e métodos descritos aqui, budesonida + soluções de inalação de SBE7-D-CD tendo doses nominais de 60 pg, 120 pg, e 240 pg distribuído em uma dose única utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) de cerca de 179 ± 75 (pg/h/mL), cerca de 569 ± 213 (pg/h/mL), e 1183 ± 328 (pg/h/mL), respectivamente. FIG. 4 provê uma representa- ção gráfica dos dados utilizados para gerar os valores plas- máticos sangüíneos de AUC(último) acima mencionados.
Em um segundo exemplo, suspensões de budesonida convencionais (Pulmicort Respules®) administradas duas vezes diariamente por sete dias utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de admi- nistração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacociné- ticos tendo valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) de 361,1 ± 212 pg/mL e cerca de 811,1 + 328 pg/mL com doses no- minais de 250 μg e 500pg, respectivamente. As mesmas suspen- sões de inalação 250 μg e 500 μg de Pulmicort Respules® ti- veram valores de média geométrica para AUC(último) plasmáti- co sangüíneo de 302,6 pg/mL e 735,1 pg/mL, respectivamente. Utilizando os sistemas e métodos aqui descritos, uma solução de inalação CBIS 60 pg distribuída duas vezes diariamente por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minu- tos tiveram um valor plasmático sangüíneo de AUC(último) mí- nimos de cerca de 106,4 pg/mL, valor plasmático sangüíneo de AUC(último) máximo de cerca de 463,1 pg/mL, e valores de mé- dia geométrica de AUC(último) de cerca de 293,7 pg/mL. Igualmente, uma solução de inalação CBIS 120 μg distribuída duas vezes diariamente por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volune de 0,5 mL com um tempo de dis- tribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram um valor plasmáti- co sangüíneo de AUC(último) mínimos de cerca de 168,2 pg/mL, valor plasmático sangüíneo de AUC(último) máximo de cerca de 1496,7 pg/mL, e valores de média geométrica de AUC(último) de cerca de 621,4 pg/mL. FIG. 5 provê uma representação grá- fica dos dados sob os quais os valores plasmáticos sanguí- neos de AUC(último) acima mencionados foram baseados.
Então, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo provêem a distribuição de uma mistu- ra de inalação compreendendo um corticosteróide tendo um perfil farmacocinético aumentado como comparado a suspensões corticosteróides inaláveis convencionais administradas sob as mesmas condições. Mais especificamente os sistemas e mé- todos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 10 vezes de aumento nos valores plasmáticos sanguí- neos de AUC(último) para um corticosteróide (como determina- do em uma base individual), normalizado para a dose de cor- ticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias corticosteróides inaláveis conven- cionais administrados sob as mesmas condições. Em certas mo- dalidades, os sistemas e métodos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 9,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 9 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 8,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 8 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,25 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5,75 ve- zes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4 vezes de aumento em valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) (como determinado em uma base in- dividual) para um corticosteróide normalizado para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide adminis- trado, como comparado a terapias corticosteróides inaláveis convencionais administradas sob a mesma condição.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descritos aqui provê- em pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes de aumento nos valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) para o corticosteróide tomado através de uma população de paciente estudada, normalizada a dose de corticosteróide por micro- grama de corticosteróide administrado, como comparado a te- rapias corticosteróides inaláveis convencionais administra- das sob as mesmas condições, por exemplo, como determinado utilizando a média geométrica através de uma população de paciente estudada. Em certas modalidades, os sistemas e mé- todos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5.75 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 4,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4,75 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 6 vezes de aumento em valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) para um corticosteróide tomado através de uma população de paciente estudada, normalizada para dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, como compa- rado a terapias corticosteróides inaláveis convencionais ad- ministradas sob as mesmas condições.
Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de distúrbio bronconstritor em um paciente em necessidade do mesmo pode prover um AUC(último) que é significantemente maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas mo- dalidades, o AUC (último) pode ser de cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 10 vezes (1000%) dos valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outras modalidades, o AUC(último) pode ser de cerca de 1000% (10 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo me- nos de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibi- dos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condi- ções. Em outra modalidade, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalida- des, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 800% (8 ve- zes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cer- ca de 900% (9 vezes) maior que os valores plasmáticos san- güíneos de AUC(último) exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outras modalida- des, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 800% (8 ve- zes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) mai- or que os valores plasmáticos sangüíneos AUC(último) exibi- dos por suspensões inaláveis convencionais compreendidos um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condi- ções. Em certas outras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 700% (7 vezes) a cerca de' 800% (8 ve- zes), cerca 725% (9,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (7,5 vezes) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibi- ram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condi- ções. Em ainda outra modalidade, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores plasmáti- cos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras moda- lidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), ou cerca de 650% (6,5 vezes) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, o AUC(último) é pelo menos cerca de 600% (6 vezes) maior que o AUC(último) da suspensão inalável compreendendo um corticos- teróide. Em certas outras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 ve- zes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC (último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreenden- do um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o AUC(último) é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que o AUC(último) da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), cerca de 425% (4,25 ve- zes) a cerca de 500% (57 vezes), ou cerca de 450% (4,5 ve- zes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores plasmá- ticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões ina- láveis convencional compreendendo um corticosteróide na mes- ma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra mo- dalidade, o AUC(último) é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que o AUC(último) na suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, o AUC (último) pode ser pelo menos cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3, 25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o AUC(último) é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que o AUC(último) da suspensão inalável compreendendo um corticos- teróide. Em certas outras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibi- dos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condi- ções. Em ainda outra modalidade, o AUC(último) é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que o AUC(último) da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 150% (1,5 vezes) a cerca de 200% (2 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(último) exibidos por suspen- sões inaláveis convencionais compreendendo um corticosterói- de na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o AUC (último) é pelo menos cerca de 150% (1,5 vezes) maior que o AUC(último) da suspensão inalável compre- endendo um corticosteróide.
Em algumas modalidades, o AUC(último) pode ser substancialmente igual aos valores plasmáticos sangüíneos AUC(último) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo em que a mistura de inalação aquosa é adminis- trada em uma dose nominal menor sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dose nominal pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:10 a dose nominal da suspensão inalável compreen- dendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administra- do pelos sistemas e métodos descritos aqui podem ter um per- fil farmacocinético aumentado comparado a suspensões conven- cionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dose no- minal da suspensão inalável compreendendo um corticosterói- de. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos descritos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 da dose nominal da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide administrado pelos sistemas e métodos des- critos aqui pode ter um perfil farmacocinético aumentado comparado a suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide em que a dose nominal da mistura de ina- lação aquosa compreendendo um corticosteróide é cerca de 1:1,5 (isto é, aumento de 1,5 vezes no perfil farmacocinéti- co) a cerca de 1:10 (isto é, aumento de 10 vezes no perfil farmacocinético) da dose nominal das suspensões inaláveis compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação compreendendo um corti- costeróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nomi- nal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticos- teróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis aquosas convencionais compreen- dendo um corticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dose no- minai da mistura de inalação aquosa compreendendo um corti- costeróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:5 da dose no- minal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nomi- nal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticos- teróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide. Em certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 da dose nominal das suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo um corticosteróide. Em certas moda- lidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa com- preendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras certas modalidades, a dose no- minai da mistura de inalação aquosa compreendendo um corti- costeróide pode ser cerca de 1:4 da dose nominal das suspen- sões inaláveis convencionais compreendendo um corticosterói- de. Em ainda certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:5 da dose nominal das suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda certas outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:6 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda certas modalida- des, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:7 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:8 da dose nominal das suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:9 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalida- des, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:10 da dose no- minai das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide.
D. Valores Plasmáticos Sangüíneos de AUC(0-∞) Os métodos e sistemas para o tratamento ou profi- laxia de um distúrbios broncoconstritores em um paciente em necessidade do mesmo descrito aqui pode distribuir um corti- costeróide a um paciente em uma maneira que o ativo é dis- tribuído tendo um valor plasmático sangüíneo de AUC<ο-~> au- mentado do corticosteróide como comparado as suspensões de corticosteróides inaláveis convencionais administrados sob as mesmas condições. Por exemplo, suspensões de budesonida convencionais administradas em uma dose única utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostrando um perfil farmacocinético tal que os valores plasmáticos san- güíneos de AUC(o-~) variam de cerca de 867 ± 216 (pg/h/mL) a cerca de 2083 ± 394 (pg/h/mL) com doses nominais de 500 μg a 1000 pg, respectivamente. Utilizando os sistemas e métodos descritos aqui, budesonida + soluções de inalação de SBE7-D- CD tendo doses nominais de 60 pg, 120 pg, e 240 pg distribu- ído em uma dose única utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram valores plasmáticos sangüíneos de AUC(0- .o, de cerca de 262 ± 125 (pg/h/mL), cerca de 679 ± 201 (pg/h/mL), e 1365 ± 313 (pg/h/mL), respectivamente. FIG. 4 provê uma representação gráfica dos dados utilizados para gerar os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~> acima mencionados.
Em um segundo exemplo, suspensões de budesonida convencionais (Pulmicort Respules®) administradas duas vezes diariamente por sete dias utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de admi- nistração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacociné- ticos tendo valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) de 472,3 ± 239 pg/mL e cerca de 945,7 ± 363 pg/mL com doses no- minais de 250 pg e 500pg, respectivamente. As mesmas suspen- sões de inalação 250 pg e 500 pg de Pulmicort Respules® ti- veram valores de média geométrica para AUC(o-~> plasmático sangüíneo de 413,0 pg/mL e 874,6 pg/mL, respectivamente. Utilizando os sistemas e métodos aqui descritos, uma solução de inalação CBIS 60 pg distribuída duas vezes diariamente por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minu- tos tiveram um valor plasmático sangüíneo de AUC(o-~> mínimos de cerca de 156,5 pg/mL, valor plasmático sangüíneo de AUCto- oo) máximo de cerca de 748, 5 pg/mL, e valores de média geomé- trica de AUC<o-~) de cerca de 396, 1 pg/mL. Igualmente, uma solução de inalação CBIS 120 pg distribuída duas vezes dia- riamente por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volune de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram um valor plasmático sangüíneo de AUC(0-oo) mínimos de cerca de 221,4 pg/mL, valor plasmático sangüíneo de AUC(o-~) máximo de cerca de 1863, 7 pg/mL, e valores de mé- dia geométrica de AUC(o-~) de cerca de 752,2 pg/mL. FIG. 5 provê uma representação gráfica dos dados sob os quais os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-oo> acima mencionados foram baseados.
Então, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo provêem a distribuição de uma mistu- ra de inalação compreendendo um corticosteróide tendo um perfil farmacocinético aumentado como comparado a suspensões corticosteróides inaláveis convencionais administradas sob as mesmas condições. Mais especificamente os sistemas e mé- todos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 10 vezes de aumento nos valores plasmáticos sangüí- neos de AUC(o-∞) para um corticosteróide (como determinado em uma base individual), normalizado para a dose de corticoste- róide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias corticosteróides inaláveis convencio- nais administrados sob as mesmas condições. Em certas moda- lidades, os sistemas e métodos descritos aqui provêem pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 10 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 9,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 9 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 8,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 8 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7,25 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 7 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5,75 ve- zes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4,75 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4,5 vezes, cerca de 1,5 vezes a cerca de 4 vezes de aumento em valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-») (como determinado em uma base indivi- dual) para um corticosteróide normalizado para dose de cor- ticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias corticosteróides inaláveis conven- cionais administradas sob a mesma condição.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descritos aqui provê- em pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes de aumento nos valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) para o corti- costeróide tomado através de uma população de paciente estu- dada, normalizada a dose de corticosteróide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias corticosteróides inaláveis convencionais administradas sob as mesmas condições, por exemplo, como determinado utilizan- do a média geométrica através de uma população de paciente estudada. Em certas modalidades, os sistemas e métodos des- critos aqui provêem pelo menos cerca de 4 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5.75 vezes, cerca de 4 a cerca de 5,5, cerca de 4 vezes a cerca de 5,25 vezes, cerca de 4 vezes a cerca de 5 vezes, cerca de 4,5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 4,75 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5 vezes a cerca de 6 vezes, cerca de 5,5 vezes a cerca de 6 vezes de aumento em valores plasmáticos sangüíneos de AUC((o—) para um corticosteróide tomado através de uma popu- lação de paciente estudada, normalizada para dose de corti- costeróide por micrograma de corticosteróide administrado, como comparado a terapias corticosteróides inaláveis conven- cionais administradas sob as mesmas condições.
Em algumas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de distúrbio bronconstritor em um paciente em necessidade do mesmo pode prover um AUC(o-°o) que é significantemente maior que os valores plasmáticos sangüí- neos de AUC(o-~) exibiram por suspensões inaláveis convencio- nais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas modalidades, o AUC(o-~) pode ser de cerca de 1,5 vezes (150%) a cerca de 10 vezes (1000%) dos valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o- ») exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreen- dendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, o AUC(o-~) pode ser de cerca de 1000% (10 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outras modalidades, o AUC<o-~) pode ser pelo menos de cerca de 900% (9 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes), cerca de 925% (9,25 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes), ou cerca de 950% (9,5 vezes) a cerca de 1000% (10 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o AUC(o—> pode ser pelo menos cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalidades, o AUC(o-~> pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), cerca de 825% (8,25 vezes) a cerca de 900% (9 vezes), ou cerca de 850% (8,5 vezes) a cerca de 900% (9 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exibiram por suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outras modalida- des, o AUC(o-oo) pode ser pelo menos cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exi- bidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas con- dições. Em certas outras modalidades, o AUC (o—j pode ser pelo menos cerca de 700% (7 vezes) a cerca de 800% (8 ve- zes), cerca 725% (9,25 vezes) a cerca de 800% (8 vezes), ou cerca de 750% (7,5 vezes) a cerca de 800% (8 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC (o-~) exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o AUC(0-~> pode ser pelo menos cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exibidos por suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalida- des, o AUC{0-~) pode ser pelo menos cerca de 600% (6 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), cerca de 625% (6,25 vezes) a cerca de 700% (7 vezes), ou cerca de 650% (6,5 vezes) a cerca de 700% (7 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~) exibiram por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em uma modalidade, o AUC(o-~> é pelo me- nos cerca de 600% (6 vezes) maior que o AUC(o-~) da suspen- são inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas ou- tras modalidades, o AUC(último) pode ser pelo menos cerca de 500% (5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), cerca de 525% (5,25 vezes) a cerca de 600% (6 vezes), ou cerca de 550% (5,5 vezes) a cerca de 600% (6 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC ((0-~) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modali- dade, o AUC(o-~) é pelo menos cerca de 500% (5 vezes) maior que o AUC(O-=O) da suspensão inalável compreendendo um corti- costeróide. Em certas outras modalidades, o AUC(o-~) pode ser pelo menos cerca de 400% (4 vezes) a cerca de 500% (5 ve- zes), cerca de 425% (4,25 vezes) a cerca de 500% (5 vezes), ou cerca de 450% (4,5 vezes) a cerca de 500% (5 vezes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o—> exibidos por suspensões inaláveis convencional compreendendo um cor- ticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o AUC(o-~) é pelo menos cerca de 400% (4 vezes) maior que o AUC(o-oo) na suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em certas outras modalida- des, o AUC(o-oo) pode ser pelo menos cerca de 300% (3 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), cerca de 325% (3, 25 vezes) a cerca de 400% (4 vezes), ou cerca de 350% (3,5 vezes) a cerca de 400% (4 vezes) maior que valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-~> exibidos por suspensões inaláveis convencionais com- preendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o AUC(o-°°) é pelo menos cerca de 300% (3 vezes) maior que o AUC(o-~) da suspensão inalável compreendendo um corticosteróide. Em cer- tas outras modalidades, o AUC(o-∞) pode ser pelo menos cerca de 200% (2 vezes) a cerca de 300% (3 vezes), cerca de 225% (2,25 vezes) a cerca 300% (3 vezes), ou cerca de 250% (2,5 vezes) a cerca de 300% (3 vezes) maior que os valores plas- máticos sangüíneos de AUC(0-∞) exibidos por suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modali- dade, o AUC(O-=O) é pelo menos cerca de 200% (2 vezes) maior que o AUC<o-∞) da suspensão inalável compreendendo um corti- costeróide. Em certas outras modalidades, o AUC(o-∞) pode ser pelo menos cerca de 150% (1,5 vezes) a cerca de 200% (2 ve- zes) maior que os valores plasmáticos sangüíneos de AUC(o-∞) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreenden- do um corticosteróide na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o AUC(o-∞) é pelo menos cerca de 150% (1,5 vezes) maior que o AUC(o-∞) da suspensão inalá- vel compreendendo um corticosteróide.
Em algumas modalidades, o AUC(o-∞) pode ser substan- cialmente igual aos valores plasmáticos sangüíneos de AUC(0- M) exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreen- dendo um corticosteróide em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal inferior sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dose nominal pode ser cerca de 1:1,5 (isto é 1,5 vezes de perfil farmacocinético aumen- tado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes de perfil farmacoci- nético aumentado) a dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outra mo- dalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa com- preendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cer- ca de 1:9 da dose nominal das suspensões convencionais ina- láveis compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra mo- dalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa com- preendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cer- ca de 1:8 da dose nominal das suspensões inaláveis convenci- onais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra moda- lidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compre- endendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 da dose nominal das suspensões inaláveis convencio- nais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade adicional, a dose nominal da mistura de inalação aquosa com- preendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cer- ca de 1:6 da dose nominal das suspensões inaláveis convenci- onais compreendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:5 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose no- minai da mistura de inalação aquosa compreendendo um corti- costeróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:3 da dose no- minal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 da dose nominal das suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em cer- tas outras modalidades, a dose nominal da mistura de inala- ção aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencio- nais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras moda- lidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa com- preendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose no- minal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corti- costeróide pode ser cerca de 1:5 da dose nominal das suspen- sões inaláveis convencionais compreendendo um corticosterói- de. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:6 da dose nominal das suspensões inaláveis con- vencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:7 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um cor- ticosteróide pode ser cerca de 1:8 da dose nominal das sus- pensões inaláveis convencionais compreendendo um corticoste- róide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistu- ra de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:9 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda ou- tras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:10 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide.
E. Valores Plasmáticos Sanguines de Tmax Diminuído
Os métodos e sistemas para o tratamento ou profi- laxia de uns distúrbios broncoconstritores em um paciente em necessidade do mesmo descrito aqui pode distribuir um corti- costeróide a um paciente em uma maneira que o ativo é dis- tribuído tendo um valor plasmático sangüíneo de Tmax aumenta- do do corticosteróide como comparado as suspensões de corti- costeróides inaláveis convencionais administrados sob as mesmas condições. Em um exemplo, suspensões de budesonida convencionais administradas em uma dose única utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos mostrando um perfis farmacocinéticos tal que os valores plasmáticos san- güíneos de Tmax variam de cerca de 0,24 ± 0,25 (h) a cerca de 0,23 ± 0,24 (h) com doses nominais de 500 μg a 1000 μq, res- pectivamente. Utilizando os sistemas e métodos descritos aqui, budesonida + soluções de inalação de SBE7-□-CD tendo doses nominais de 60 pg, 120 μg, e 240 μg distribuído em uma dose única utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram valores plasmáticos sangüíneos de Tmax de cerca de 0,11 ± 0,09 (h), e 0,21 ± 0,24 (h), respectivamente.
Em um segundo exemplo, suspensões de budesonida convencionais (Pulmicort Respules®) administradas duas vezes diariamente por sete dias utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de admi- nistração de cerca de 4 minutos mostrou perfis farmacociné- ticos tendo valores plasmáticos sangüíneos de Tmax médios de 0,22 ± 0,22 (h) com dose nominal de 250 pg de budesonida, com um valor plasmático sangüíneo Tmax mínimo de cerca de 0,08 (h) e um valor plasmático sangüíneo Tmax máximo de cerca de 0,75 (h), e valores plasmáticos sangüíneos de Tmax médios de 0,19 ± 0,10 (h) com dose nominal de 500 pg de budesonida, com um valor plasmático sangüíneo Tmax mínimo de cerca de 0,08 (h) e um valor plasmático sangüíneo Tmax máximo de cerca de 0,75 (h). Utilizando os sistemas e métodos descritos aqui, uma solução de inalação de CBIS de 60 pg distribuída duas vezes por dia por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram um valor plasmático sangüí- neo de Tmax mínimo de cerca de 0,08 (h) e um valor plasmático sangüíneo Tmax máximo de cerca de 0,25 (h), e valores de Tmax médio de cerca de 0,11 (h). Igualmente, uma solução de ina- lação de CBIS de 120 pg distribuída duas vezes por dia por sete dias utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume de 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos tiveram um valor plasmático sangüíneo de Tmax mínimo de cerca de 0,08 (h) e um valor plasmático sangüíneo Tmax máximo de cerca de 0,50 (h), e valores de Tmax médio de cerca de 0,14 (h). FIG. 5 provê uma representação gráfica dos dados sob os quais os valores plasmáticos sangüíneos Tmax acima menciona- dos foram baseados.
Então, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo provêem um Tmax que é significante- mente menor que os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreenden- do um corticosteróide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em algumas modalidades, o Tmax pode ser pelo menos cerca de 1,5 vezes a cerca de 10 vezes menos que os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas modalidades, o Tmax pode ser pelo menos cerca de 8 vezes menos que os os valores plasmáticos sanguí- neos de Tmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em certas outras modalida- des, o Tmax pode ser pelo menos cerca de 6 vezes menos que os os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por sus- pensões inaláveis convencionais compreendendo um corticoste- róide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas con- dições. Uma tal modalidades, o Tmax pode ser pelo menos cerca de 4 vezes menos que os os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide administrado na mesma dose nomi- nal sob as mesmas condições. Em outra modalidade, o Tmax pode ser pelo menos cerca de 3 vezes menos que os os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide adminis- trado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ain- da outra modalidade, o Traax pode ser pelo menos cerca de 2 vezes menos que os os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por suspensões inaláveis convencionais compreenden- do um corticosteróide administrado na mesma dose nominal sob as mesmas condições. Em ainda outra modalidade, o Tmax pode ser pelo menos cerca de 1,5 vezes menos que os os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide adminis- trado na mesma dose nominal sob as mesmas condições.
Em algumas modalidades, o Tmax pode ser menos que os valores plasmáticos sangüíneos de Tmax exibidos por sus- pensões inalavam convencionais compreendendo um corticoste- róide em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal inferior sob as mesmas condições. Em uma modalidade, a dose nominal pode ser cerca de 1:1,5 (isto é 1,5 vezes de perfil farmacocinético aumentado) a cerca de 1:10 (isto é, 10 vezes de perfil farmacocinético aumentado) a dose nominal das suspensões inaláveis convencionais com- preendendo um corticosteróide. Em outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um cor- ticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:9 da dose nominal das suspensões convencionais inaláveis compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nomi- nal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticos- teróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:8 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:7 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um cor- ticosteróide. Em uma modalidade adicional, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:1,5 a cerca de 1:6 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide. Em outra modalidade, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:5 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outra modalidade, a dose nominal da mistura de inala- ção aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 a cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:2 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compre- endendo um corticosteróide. Em certas outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:3 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corti- costeróide. Em outras certas modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:4 da dose nominal das suspensões inalá- veis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ain- da outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:5 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalida- des, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:6 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide pode ser cerca de 1:7 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:8 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalida- des, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreen- dendo um corticosteróide pode ser cerca de 1:9 da dose nomi- nal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide. Em ainda outras modalidades, a dose nominal da mistura de inalação aquosa compreendendo um corticoste- róide pode ser cerca de 1:10 da dose nominal das suspensões inaláveis convencionais compreendendo um corticosteróide.
XIII. Dosagens para Uso em Métodos e Sistemas para
Tratamento
Os métodos e sistemas para o tratamento ou profi- laxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em ne- cessidade do mesmo pode distribuir uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide, por exemplo, bude- sonida, e um aumentador de solubilidade a um paciente em uma maneira em que o ativo é distribuído em acordo com boas prá- ticas de médicas, tomando em conta a condição clínica do pa- ciente individual, o sítio e método de administração, horá- rio de administração, e outros fatores conhecidos dos prati- cantes médicos. Em terapia humana, os métodos descritos aqui podem distribuir soluções corticosteróides, por exemplo, so- lução budesonida, que mantém uma quantidade terapeuticamente efetiva do corticosteróide, por exemplo, budesonida, no sí- tio de ação que reduz ou suavizar sintomas relacionados aos distúrbios broncoconstritores. Em outras modalidades a mis- tura de inalação aquosa compreende um corticosteróide e um aumentador de solubilidade, em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente livres outros que um corticosteróide.
Em outras modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descrito aqui pode distribuir uma mistura de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, um solvente, e um aumentador de solubilidade a um paciente em uma maneira em que o ativo é distribuído em acordo com boas práticas de mé- dicas, tomando em conta a condição clínica do paciente indi- vidual, o sítio e método de administração, horário de admi- nistração, e outros fatores conhecidos dos praticantes médi- cos. Em terapia humana, os métodos descritos aqui podem dis- tribuir soluções corticosteróides, por exemplo, solução bu- desonida, que mantém uma quantidade terapeuticamente efetiva do corticosteróide, por exemplo, budesonida, no sitio de ação que reduz ou suavizar sintomas relacionados aos distúr- bios broncoconstritores. Em outras modalidades a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, um solvente, e um aumentador de solubilidade, em que a mistura de inala- ção é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente livres outros que um corticosteróide.
Em várias modalidades dos métodos e sistemas des- critos aqui acima na Seção XII, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo descrito aqui pode dis- tribuir uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um corticosteróide administrados a um paciente através de um nebulizador de inalação em uma dose nominal na variação de cerca de 15 μςΜοεε a menos que 250 pg/dose, ou de cerca de 25 μg/dose a cerca de 240 pg/dose, ou de cerca de 200 pg/dose a cerca de 240 μg/dose, ou de cerca de 125 pg/dose a cerca de 200 μg/dose, ou de cerca de 150 pg/dose a cerca de 200 μg/dose ou de cerca de 100 pg/dose a cerca de 150 μg/dose, ou de cerca de 100 μg/dose a cerca de 125 pg/dose, ou de cerca de 50 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou de cerca de 60 μg/dose a cerca de 125 μg/dose, ou de cerca de 25 μg/dose a cerca de 50 μg/dose. Em uma modalidade preferida, o corticosteróide é budesonida administrada a um paciente através do nebulizador de inalação em uma dose nominal na variação de cerca de μg/dose a cerca de 240 μg/dose. Em uma modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é adminis- trada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com dose nominal do corticosteróide de cerca de 60 μg/dose a me- nos que cerca de 250 μg/dose. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é adminis- trada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com dose nominal do corticosteróide de menos que cerca de 250 μg/dose. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com dose nominal do corticosteróide de cerca 240 μg/dose. Em ainda outra modali- dade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticoste- róide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritas aqui com dose nominal do corticosteróide de cerca de 125 μg/dose. Em ainda outra modalidade, a mistura de ina- lação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budeso- nida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com dose no- minai do corticosteróide de cerca 120 ug/dose. Em ainda ou- tra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com dose nominal do corticosteróide de cerca de 60 pg/dose. Em ainda outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é adminis- trada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com dose nominal do corticosteróide de cerca de 40 pg/dose. Em certas modalidades, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide único e é substancialmente livre de agen- tes farmaceuticamente ativos outros que o corticosteróide.
Em certas modalidades, os métodos e sistemas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstritor em um paciente em necessidade do mesmo pode distribuir Uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma quantidade te- rapeuticamente efetiva de um corticosteróide administrado a um paciente através de um nebulizador de inalação em uma dose nominal na variação de cerca de 25 pg/dose a menos que 100 μg/dose em que o corticosteróide é selecionado do grupo de corticosteróides no parágrafo antecendente não incluindo betametasona. Em uma tal modalidade preferida, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como bu- desonida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritas aqui com a dose nominal do corticosteróide de menos que cerca de 100 μg/dose. Em outra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com a dose nominal do cor- ticosteróide de menos que cerca de 60 pg/dose. Em ainda ou- tra modalidade, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura de inalação aquosa é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui com a dose nominal do corticosterói- de de menos que cerca de 40 μς/Μοεε. Em certas modalidades, a mistura de inalação aquosa compreende um corticosteróide único e é substancialmente livre de agentes farmaceuticaraen- te ativos outros que corticosteróide.
Em algumas modalidades das composições inaláveis ou misturas de inalação aquosa descritas aqui, a composição inalável ou mistura de inalação aquosa compreende um solven- te. Em certas modalidades, o solvente é selecionado do grupo compreendendo água, álcool aquoso, propileno glicol, ou sol- vente orgânico aquoso. Em modalidades preferidas, o solvente é água.
Em outras modalidades dos sistemas e métodos des- critos aqui, uma mistura de inalação aquosa contendo corti- costeróide é empregada que ainda compreende um aumentador de solubilidade. Em algumas modalidades, o aumentador de solu- bilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,001% a cerca de 25%. Em outras modalidades, o aumenta- dor de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 20%. Em ainda outras modalida- des, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 0,01% a cerca de 15%. Em ainda outras modalidades, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 1% a cerca de 10%. Em uma modalidade preferida, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% a cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ci- clodextrina e derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7- □-CD (Captisol®). Em uma modalidade, o aumentador de solubi- lidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 2% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-D-CD (Capti- sol®) . Em outra modalidade, o aumentador de solubilidade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 5% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-D-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 7% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina ou derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-D-CD (Capti- sol®) . Em ainda outra modalidade, o aumentador de solubili- dade pode ter uma concentração (p/v) variando de cerca de 10% quando o aumentador de solubilidade é uma ciclodextrina óu derivado de ciclodextrina, por exemplo, SBE7-p~CD (Capti- sol®).
Em certas modalidades, a mistura de inalação aquo- sa compreende um aumentador de solubilidade selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iôni- cos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol- 15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lecitina puri- ficada e/ou enriquecida, frações de fosfatidilcolina extraí- das de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipal- mitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-β-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hi- droxipropil-y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, malto- sil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfo- succinato de sódio, e combinações dos mesmos. Em certas mo- dalidades, o aumentador de solubilidade é SBE7-β-CD (Capti- sol®) .
Em certas outras modalidades, as composições ina- láveis da presente invenção compreendem um aumentador de so- lubilidade selecionadoo do grupo consistindo de ciclodextri- nas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE- β-CD, SBE1-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD (Captisol®), SBE-y-CD, dimetil-β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hi- droxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, digluco- sil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-p- ciclodextrina, maltosil-y-ciclodextrina, maltotriosil-p- ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β- ciclodextrina. Em certas modalida- des, o aumentador da solubilidade é SBE7-p-CD (Captisol®).
Em adição às misturas aquosas de inalação ou com- posição inalável compreendendo um corticosteróide e um au- mentador de solubilidade, é aqui contemplado que misturas de inalação aquosas ou composições formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada são igualmente adequados para uso na invenção presentemente revelada. Então, no contexto da presente invenção, um "aumentador de solubilidade" inclui misturas de aquosas de inalação formuladas por métodos que provêem solubilidade aumentada com ou sem um agente químico atuando como um aumentador de solubilidade. Tais métodos in- cluem, por exemplo, a preparação de fluídos supercríticos. De acordo com tais métodos, composições corticosteróides, tal como budesonida são fabricadas em partículas com distri- buição de tamanho de partícula reduzida (usualmente menos que 200 nanomêtros de largura) com uma média de radio de hi- drodinâmica de partícula na variação de 50 nanômetros a 700 nanômetros. As partículas de corticosteróide de tamanho na- no, tal com partículas de budesonida, são fabricadas utili- zando processos de Fluídos Supercríticos (SCF) incluindo Rá- pida Expansão de Soluções Supercríticas (RESS), ou Solução de Dispersão Aumentada de Fluídos Supercríticos (SEDS), bem como quaisquer outras técnicas envolvendo fluídos supercrí- ticos. 0 uso de processos SCF para formar partículas é revi- sado em Palakodaty, S. et al, Pharmaceutical Research 16:976-985 (1999) e descrita em Bandi et al, Eur. J. Pharm. Sei. 23:159-168 (2004), Patente dos EUA No. 6.576.264 e Pe- dido de Patente dos EUA No. 2003/0091513, cada um dos quais é especificamente incorporado aqui por referência.
Em outro aspecto, a mistura aquosa inalável com- preende um corticosteróide é administrado de acordo com mé- todos e sistemas descritos aqui não mais que duas vezes ao dia (bid). Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os mé- todos e sistemas descritos aqui duas vezes ao dia. Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um cor- ticosteróide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui não mais que uma vez ao dia. Em ainda outro aspecto, a mistura aquosa inalável compreende um corticoste- róide, tal como budesonida, em que a mistura aquosa inalável é administrada de acordo com os métodos e sistemas descritos aqui não mais que uma vez ao dia à noite.
Em certas modalidades, os métodos e sistemas des- critos aqui podem ainda incluir a administração de misturas de inalação aquosas compreendendo um corticosteróide em com- binação com um ou mais agentes ativos. Em algumas modalida- des, o corticosteróide, por exemplo, budesonida, pode ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes ativos. Em algumas modalidades, o corticosteróide, por exem- plo, budesonida, pode ser administrado em combinação com um ou mais outros fármacos, um ou mais outros agentes ativos selecionados do grupo consistindo de: (a) um agonista do adrenoreceptor Β2; (b) um agonista do receptor de dopamina (D2); (c) um terapêutico profilático, tal como um esteróide; (d) um anestésico tópico; ou (e) um agente anti-colinérgico; ou simultanemanete com, antes de ou subseqüente a composição inalável aqui.
Exemplos de combinações de agentes ativos que po- dem ser utilizados nos métodos e sistemas da presente inven- ção são providos abaixo.
Agonistas do adrenoreceptor B2 para uso em combi- nação com as composições providas aqui incluem, mas não são limitados a, (α-1-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi- 1, 3-benzenodimetanol) albuterol; (3-fenileneéster do ácido 5-(2-((1,1-dimetiletil)amino-1-hidroxietil)-1 dimetilcarbâ- mico) bambuterol; (2-fenilenoéster do ácido 4-(2-((1,1- dimetiletil)amino)-1-hidroxietil)-1 4- metilbenzóico) bitol- terol; (3-bromo-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-5- isoxazolemetanol) broxaterol; (4-(1-hidróxi-2-((1-metiletil- )amino)etil)-1,2-benzeno-diol) isoproterenol; (1,2,3,4- tetraidro-1-((3,4-,5-trimetoxifenil)-metil)-6, 7- isoquinolinediol) trimetoquinol; (4-amino-3, 5-dicloro-alfa- (((1,1-dimetiletil)amino)metil)benzenometanol) clenbuterol; (5- (1-hidróxi-2-((2-(4-hidroxifenil)-1- metiletil)amino)etil)-1,3-benzenodiol) fenoterol; (2- hidróxi-5-((1 RS)-1-hidróxi-2-(((1 RS)-2-(p-metoxifenil)-1- metiletil)amino)etil)formanilida) formoterol; (R, R)- Formoterol; ( (R, R) ou (S, S)-3-amino-4-hidróxi-alfa-(((2- (4-metoxifenil)-1-metil-etil)amino)metil)benzenometanol) Desformoterol; (4,4'-(1,6-hexano-diil)-bis (imino(1-hidróxi- 2, 1-etanodiil))) bis-1, 2-benzenodiol) hexoprenalina; (4- (l-hidróxi-2-((1-metiletil)amino)butil)-1, 2-benzenodiol) isoetarina; (4-(l-hidróxi-2-((1-metiletil)amino)etil)-1, 2- benzenodiol) isoprenalina; (5-(l-hidróxi-2-((1-metiletil)- amino)etil)-1, 3-benzenodiol) meta-proterenol; (4-amino-3,5- dicloro-D-(((6-(2-(2-piridinil)etóxi)hexil)-
amino)metil)benzenometanol) picumeterol; (□-6—(((1,1-
dimetiletil)-amino)metil)-3-hidróxi-2,6-piridinometanol) pirbuterol; (((R*,S*)-(+-)-8-hidróxi-5-(l-hidróxi-2-((1-
metiletil)amino)butil-2 (1H)-quinolinona) procaterol; ( (7- (3-((2-(3,5-diidroxifenil)-2-hidroxietil)amino)-propil)-3, 7-diidro-l,3-dimetil-lH-purina-2,β-diona) reproterol; (4- (hidróxi-2-piperidinilmetil)-1,2-benzenodiol) rimiterol;
((+-)-alfa-(((1,1-dimetiletil)amino)metil)-4-hidróxi-l, 3- benzenodimetanol) salbutamol; ®-salbutamol; ((+-)-4-hidróxi- □-1- ( ( ( 6-(4-fenilbutóxi)hexil)-amino)metil)-1, 3-
benzenodimetanol) salmeterol; ®-Salmeterol; (5-(2-((1,1- dimetiletil)amino-l-hidroxietil)-1,3-benzenodiol) terbutali- na; (2-cloro-a-(((1,1-dimetiletil)amino)metil) benzenometa- nol) tulobuterol; e (hidrocloretode 8-hidróxi-5-((IR)-1- hidróxi-2-(N-((IR)-2-(4-metoxifenil) -1- metiletil)amino)etil)carboestiril) TA-2 005.
Agonistas do receptor de dopamina (D2) incluem, mas não são limitados a, Apomorfina (®-5,6-6a, 7-tetraidro- 6-metil-4H-dibenzo [de, glquinolina-10, 11-diol); ((5'- alfa)-2-bromo-12'-hidróxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2- metilpropil)ergotaman-3',6',18-triona) bromocriptina; ((8- β)-N-(3-dimetilamino)propil)-N-((etilamino)carbonil)-6-(2- propenil)ergolina-8-carboxamida) cabergolina; (Ν'-((8-α-)- 9, 10-dideidro-6-metilergolin-8-il)-Ν,N-dietiluréia) lisuri- da; ((8-β-)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolina) pergolida; (3-hidróxi-L-trirosina) levodopa; ( ( s)-4, 5,6,7-tetraidro-N6- prop-il-2,6-benzotiazolediamina) pramipexol; (hidrocloreto de trans-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-5-propil-lH- pirazol[3,4-g]quinolina) hidrocloreto de quinpirol; < 4 — (2 — (dipropilamino)etil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona) ropinirol; (5,6,7,8-tetraidro-6-(2-propenil)-4H-tia-zol[4,5-d]azepin-2- amina) talipexol. Outros agonistas do receptor D2 de dopami- na para uso aqui são revelados no Pedido de Publicação de Patente Internacional No. WO 99/36095, a relevante revelação da qual é aqui incorporada por referência.
Agentes anti-colinérgicos para uso aqui incluem, mas não são limitados, brometos de ipratrópio, brometo de oxitrópio, metil nitrato atropina, sulfato de atropina, ipratrópio, extrato de beladona, escopolamina, metobrometo de escopolamina, metobrometo de homatropina, hiosciamina, isopriopramida, orfenadrina, cloreto de benzalcônio, brometo de benzalcônio, brometo de tiotrópio e brometo de glicopir- rônio.
Outros ingredientes ativos para uso nas composi- ções inalavam descritas aqui incluem, mas não são limitadas
а, inibidores IL-5 tais como aquelas reveladas Patentes dos EUA No. 5.668.110, No. 5.683.983, No. 5.677.280, No. 6.071.910 e No. 5.654.276, cada uma das quais é incorporada aqui por referência; moduladores anti-senso de IL-5 tal como aqueles revelados na Patente dos EUA No. 6.136.603, a rele- vante revelação da qual é aqui incorporada por referência; milrinona (1,6-diidro-2-metil-6-oxo-[3,4'-bipiridina] -5- carbonitrila) milrinona; lactato de milrinona; inibidores da triptase tal como aqueles revelados na Patente dos EUA No. 5.525.623, que é aqui incorporada por referência; antagonis- tas do receptor taquicinina tal como aqueles revelados nas Patentes dos EUA No. 5.691.336, No. 5.877.191, No. 5.929.094, No. 5.750.549 e No. 5.780.467, cada um dos quais é incorporado aqui por referência; antagonistas do receptor de leucotrieno tal como montelicast de sódio (Singular, sal monosódico de ácido R-(E)-1-[ [[1-[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)-etenil]-fenil]-3-[2-(1-hidróxi-l-metiletil)- fenil]-propil]-tio]-metil] ciclopro-paneacético), inibidores da 5-lipoxigenase tal como zileuton (Zyflo®, Laboratórios Abbott, Abbott Park, IL), e anticorpos anti-IgE tal como Xo- lair (anticorpos monoclonal anti-IgE humanizado recombinante (CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., San Francisco South, CA), e anestésicos tópicos tais como Iido- caina, N-arilamida, aminoalquilbenzoato, prilocaina, etido- caina (Patentes dos EUA No. 5.510.339, No. 5.631.267, e No. 5.837.713, as relevantes revelações das quais são aqui in- corporadas por referência).
XIV. Métodos de Uso das Misturas de Inalação Aquo- sas compreendendo um Corticosteróide
Os métodos e sistemas descritos aqui acima na Se- ção XII aqui podem distribuir uma mistura inalável aquosa compreendendo um corticosteróide, por exemplo, budesonida, a um paciente em quantidade terapeuticamente efetivo para o tratamento de um paciente que tenha tido ou é antecipação de um distúrbio broncoconstritor selecionado do grupo consis- tindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgi- ca, asma intrínseca, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, e enfisema, ou uma combinação de qualquer dos acima. Em uma modalidade, o distúrbio bronco- constritor é asma pediátrica. Em outra modalidade, o distúr- bio broncoconstritor é asma brônquica. Em ainda outra moda- lidade, distúrbio broncoconstritor é doença pulmonar obstru- tiva crônica (DPOC).
Níveis de dosagem atuais das misturas de inalação aquosas compreendendo um corticosteróide descrito aqui podem ser variados uma quantidade de ingrediente ativo que é efe- tiva para obter uma resposta terapêutica local desejada para uma composição particular e método de administração. 0 nível de dosagem selecionado therefore depende sob o efeito tera- pêutico desejado, a duração desejada de tratamento, e outros fatores.
XV. Análises Farmacocinéticas
Qualquer protocolo farmacocinético padrão pode ser utilizado para determinar o perfil de concentração plasmáti- ca sangüínea em humanos seguindo a administração de uma so- lução de inalação aquosa compreendendo um corticosteróide, tal como uma budesonida, e um aumentador de solubilidade pe- los sistemas e métodos descritos aqui, e assim estabelecer se esta formulação encontra os critérios farmacêuticos come- çam aqui. Por exemplo, mas de forma alguma limitando o tipo de estudo cruzado de dose única aleatório pode ser feito utilizando um grupo de pacientes humanos adultos saudáveis. O número de pacientes deve ser suficiente para prover con- trole adequado de variação em uma análise estatística, e é tipicamente cerca de 8 ou maior, embora para certos propósi- tos um grupo menor pode satisfazer. Por exemplo, paciente recebe administração no tempo zero em uma dose única (por exemplo, 240 pg) de uma mistura de inalação teste compreen- dendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumenta- dor de solubilidade. Amostras de sangue são coletadas de cada pacieten antes da administração (por exemplo, 15 minu- tos) e em vários intervalos após administração. Para o pre- sente propósito é tipicamente preferido tomar várias amos- tras dentro da primeira hora e para amostra menos freqüente- mente dessa forma. Ilustrativamente, amostras de sangue po- dem ser coletadas em 5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos após ad- ministração, e então a 2, 4, 8 e 12 horas após administra- ção. Se os mesmos pacientes estão para serem utilizados para estudo de uma segunda formulação testes, um período de pelo menos 10 dias devem pasar antes da administração da segunda formulação. Plasma é separado a partir das amostras de san- gue por centrifugação e o plasma separado é analisado para um corticosteróide, tal como uma budesonida, por uma croma- tografia líquida de alto desempenho validada / espectrome- tria de peso um depois do outro (LC/APCI-MS/MS) procedimento tal como, por exemplo, Ramu et al, Journal of Chromatography B, 751:49-59 (2001). Em outras modalidades, dados a partir de um paciente único pode ser indicativo de um perfil farma- cocinético aumentado. Em ainda outras modalidades, modelos in vitro apropriados podem ser utilizados para demonstrar perfis farmacocinéticos aumentados.
Qualquer mistura inalável aquosa dando o perfil farmacocinética desejada é adequado para administração de acordo com os presentes sistemas e métodos. Tipos exemplares de misturas inaláveis dando tais perfis são soluções compre- endendo um corticosteróide, tal como budesonida, e um aumen- tador de solubilidade.
EXEMPLOS
Os seguintes ingredientes, processos e procedimen- tos para praticar as composições, sistemas e métodos revela- dos aqui correspondem a aqueles descritos acima. Os procedi- mentos abaixo descrevem modalidades especificas de métodos de distribuição de uma msitura de inalação aquosa compreen- dendo budesonida como aqui descrito e perfis farmacocinéti- cos dos mesmos. Métodos, materiais, ou excipientes que não são especificamente descritos nos seguintes exemplos dentro do objetivo e serão aparentes àqueles versados na técnica com referência a revelação aqui. Exemplo 1
Misturas de inalação aquosa múltiplas foram prepa- radas por liberação dos conteúdos de um ou mais recipientes de Pulmicort Respules® comercialmente disponíveis (1000 μg de budesonida por 2 mL da suspensão), e 82,5 mg (corrigida para conteúdo de água) de Captisol® (CyDex, Inc., Lenexa, EUA) foi adicionado por mL de Pulmicort Respules® (volume dispensado foi 2,1 mL) e homogeneizado por 5-10 minutos. Em adição a budesonida e água, o Pulmicort Respules® também contém os seguintes ingredientes que são acreditados serem inativos: ácido citrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, EDTA disódico, e polisorbato 80.
Exemplo 2
Como um método alternativo de preparação do Exem- plo 1, misturas de inalação aquosas múltiplas são preparadas por peso de aproximadamente 200 mg de CAPTISOL® (CyDex, Inc., Lenexa, KS, EUA) (corrigido por conteúdo de água), os conteúdos de dois recipientes Pulmicort Respules® (0,5 mg/2 mL) são esvaziados por gentilmente compressão do recipiente plástico deformável para a última gota possível. Os Pulmi- cort Respules® são previamente girados para partículas de budesonida ressuspensas. Os frascos são tampados com rosca, misturados vigorosamente por homogeneizador e então embala- dos em alumínio. O material pode ser mantido refrigerado até o uso.
Exemplo 3
Tabela 1 prove formulações exemplares de misturas de inalação aquosa compreendendo budesonida e um aumentador de solubilidade que são utilizados os métodos e sistemas descritos aqui. Como indicado pelo seguinte exemplo, as mis- turas de inalação aquosa podem ainda compreender excipien- tes, por exemplo, antioxidantes, agentes estabilizantes, e preservativos. A quantidade de vários excipientes para serem utilizados na mistura de inalação aquosa serão relativas a dose a ser administrada e será facilmente certificado por uma pessoa versada na técnica.
Tabela 1 <table>table see original document page 304</column></row><table>
Exemplo 4
A tabela 2 provê formulações exemplares de mistu- ras de inalação aquosa compreendendo budesonida e um aumen- tador de solubilidade que são utilizados nos métodos e sis- temas descritos aqui. Como indicado pelo seguinte exemplo, as misturas de inalação aquosas podem ainda compreender ex- cipientes, por exemplo, antioxidantes, agentes estabilizado- res e conservantes. A quantidade de vários excipientes a se- rem utilizados na mistura de inalação aquosa serão relativos na dose a ser administrada e será rapidamente certificado por um versado na ténica.
Tabela 2
<table>table see original document page 304</column></row><table> <table>table see original document page 305</column></row><table>
Exemplo 5
Revelado na Tabela 3 são doses de misturas de ina- lação aquosa compreendendo budesonida e Pulmicort Respules®, e o dispositivo nebulizador utilizado para a distribuição para o pulmão das referidas doses. Administrações A-C foram preparados por diluição das misturas de inalação aquosas preparadas como descritos no Exemplo 1 com 0,9% (p/p) salina na seguinte maneira: Administração A foi diluída a uma pro- porção 25:75 com 0,9% (p/p) de salina; Administração B foi diluída na proporção 50:50 com 0,9% (p/p) de salina; e Admi- nistração C não foi diluída. A budesonida+soluções de inala- ção de SBE7-β-CD (Captisol®) foram distribuídos utilizando um Pari eFlow Inhaler® em um volume 0,5 mL com um tempo de distribuição de cerca de 1,5 minutos. O Pari eFlow Inhaler® foi fitter com uma membrana de traman de tamanho 30 e uma câmara aerosol de tamanho pequeno. O Pulmicort Respules® fo- ram administrados utilizando um nebulizador a jato Pari LC Plus® em um volume de 2,0 mL com um tempo de administração de cerca de 5 minutos. Tabela 3
<table>table see original document page 306</column></row><table>
Exemplo 6
Avaliação clinica foi conduzida por fazer análise de cintigrafia gama nos pacientes antes e depois da adminis- tração da forma de dosagem por nebulização. 0 propósito de estudo é para determinar, por cintigrafia gama, a deposição intra-pulmonar de budesonida radiomarcado seguindo a nebuli- - zador de uma suspensão de budesonida ou uma solução com um aumentador de solubilidade. Revelado na tabela 4 é um resumo dos dados relaci- onados a porcentagem de deposição pulmonar para Administra- ções AaC como distribuídos por métodos descritos no Exem- plo 5. Porcentagem de deposição pulminar é o valor médio para todos os pacientes avaliados e foi determinado por quantificação de dados de cintigrafia tomados para cada Ad- ministração. Figura 1 mostra porcentagem de deposição pulmo- nar total e deposição orofaríngea de uma composição inalável compreendendo budesonida. Figura 2 mostra uma deposição pul- monar total de budesonida a partir dos dados de cintigrafia.
Tabela 4
<table>table see original document page 307</column></row><table>
Exemplo 7
Revelado na tabela 5 é o resumo dos perfis farma- cocinéticos para budesonida seguindo uma distribuição da dose única das Administrações AaE revelado no Exemplo 5. Oito (8) machos saudáveis foram utilizados neste estudo clí- nico e os valores apresentados abaixo são os valores médios para cada um dos parâmetros farmacocinéticos medidos durante o estudo clínico. FIG. 4 provê uma representação gráfica dos dados utilizados para gerar os perfis farmacocinéticos para Administrações AaE. Tabela 5
<table>table see original document page 308</column></row><table>
Exemplo 8
A tabela 6 provê as doses para o estudo de medica- ções utilizadas no estudo clinico revelado no Exemplo 8 (descrito em detalhe abaixo). 0 estudo das medicações com- preendeu duas formulações testes de Solução de Inalação de Budesonida Captisol-Permitird® inalads (CBIS) (Tratamentos A e B) e duas formulações de referência de suspensões de bude- sonida inaladas (Pulmicort Respules®) (Tratamentos CeD), e os dispositivos de nebulizadores utilizados para a disstri- buição para o pulmão das referidas medicações estudadas.
Tabela 6
<table>table see original document page 309</column></row><table>
Componentes individuais do teste e formulações de referêcia são detalhadas na Tabela 7.
Tabela 7
<table>table see original document page 309</column></row><table> <table>table see original document page 310</column></row><table>
Exemplo 9
Revelado na tabela 8 é o resumo dos perfis farma- cocinéticos para budesonida seguindo um estudo centro único, duplo cego, grupo paralelo, cruzado em dois períodos envol- vendo Administrações AaD como revelado no Exemplo 8. Qua- renta e oito (48) machos saudáveis voluntários foram utili- zados neste estudo clínico. Cada paciente qualificado para o estudo foi aleatorizado para receber um dos seguintes trata- mentos: Tratamento A (60 μg da soluação CBIS), Tratamento B (120 pg de solução CBIS), Tratamento C (250 pg de suspensão Pulmicort Respule Respule® (250 μg Pulmicort)), Tratamento D (500 μg de solução de Pulmicort Respule® (500 μg de Pulmi- cort)) . Os pacientes receberam o Tratamento A, B, C ou D, duas vezes por dia por sete dias. Cada paciente recebeu fár- maco ativo e placabo cruzado ao longo de dois períodos de estudo. Tabela 8 provê os valores para cada um dos parâme- tros farmacocinéticos medidos no estudo para a administração de Tratamentos A-D durante o estudo clínico.
Tabela 8
<table>table see original document page 310</column></row><table> <table>table see original document page 311</column></row><table> <table>table see original document page 312</column></row><table>
Exemplo 10
As misturas de inalação aquosa revelada nos Exem- plos 3 e 4 são distribuídas a uma população de paciente de acordo com os métodos set foth no Exemplo 5. Pulmicort Res- pules® é igualmente administrado de acordo com os métodos revelados no Exemplo 5. O perfil farmacocinético das solu- ções de inalação aquosas exibirão parâmetros farmacocinéti- dos aumentados como comparado ao perfil farmacocinético do Pulmicort Respules®. Por exemplo, as soluções de inalação aquosas mostrarão melhores valores de Cmax, AUC(último), AUC(0—∞) e/ou valores menores de Tmax como comparado a Pulmicort Res- pules®. Igualmente, as soluções de inalação aquosas mostra- rão valores de Cmax, AUC(úitimo) e AUC(0-∞) como comparado ao Pul- micort Respules® se administrado em uma dose menor.
Exemplo 11
As misturas de inalação aquosas reveladas nos Exemplos 1 e 2 são distribuídas a uma população de paciente de acordo com os métodos revelados no Exemplo 5. Pulmicort Respules®, nas doses nominais variando de cerca de 1000 μg/dose a 2500 μg/dose, são administrados de acordo com os métodos revelados no Exemplo 5. O perfil farmacocinético das soluções de inalação aquosas exibirão parâmetros farmacoci- néticos aumentados como comparado ao perfil farmacocinético de Pulmicort Respules®. Por exemplo, as soluções de inalação aquosas mostrarão valores de Cmax, AUC(úitimo), AUC(0-∞) substan- cialmente iguais como o Pulmicort Respules® mesmo que as do- ses nominais a serem administradas são substancialmente me- nores.
Exemplo 12
Preparação e uso de uma mistura de inalação aquosa contendo um corticosteróide, um aumentador de solubilidade e sulfato de albuterol ou levalbuterol HCI (Xopenex).
Um tampão citrato (3 mM pH 4.5) é preparado como segue. Aproximadamente 62,5 mg de ácido citrico é dissolvido em e trazido para o volume com água em um frasco volumétrico de 100 mL. Aproximadamente 87,7 mg de citrato de sódio é dissolvido em e trazido para o volume com água em outro frasco volumétrico de 100 mL. Em um béquer, a solução de ci- trato de sódio é adicionada a solução de ácido citrico até o pH ser aproximadamente 4.5.
Aproximadamente 10,4 mg de budesonida e 1247 mg de Captisol® (CyDex Inc.) são colocados juntos com um acimentar e triturar e transferidos a um frasco de 10 mL. Solução de tampão é adicionada, e a mistura é homogeneizada, sonicada e uma budesonida 1,4 mg adicional é adicionada. Após agitar por uma noite, a solução é filtrada através de uma unidade de filtro de seringa 0,22 μπι Durapore Millex-GV Millipore. A concentração de budesonida resultante é cerca de 1 mg/mL. Aproximadamente 0,5 mL da solução de budesonida é adicionada a uma dose única de ou Proventil® (2,5 mg/3mL) ou Xopenex® (1,25 mg/3 mL) dessa forma formando uma mistura de inalação aquosa limpa adequada para uso em um nebulizador de inalação como descrito no Exemplo 5. Exemplo 13
Preparação e uso de uma mistura de inalação aquosa contendo um corticosteróide, um aumentador de solubilidade, e formoterol (FORADIL®; (pó de inalação fumarato de formote- rol)).
Os conteúdos de uma cápsula contendo 12 μς de fu- marato de formoterol agitado com 25 mg de lactose é esvazia- da em um frasco ao qual é adicionado 3 mL de tampão citrato 3 mM (pH 4.5) preparado como descrito no Exemplo 12. Os con- teúdos dos frascos são homogeneizados para dissolver os pre- sentes sólidos. O concentrado de budesonida é preparado como descrito no Exemplo 9 para prover uma concentração de 1 mg/mL.
Aproximadamente 1 mL de solução de budesonida é adicionado a solução tamponada de fumarato de formoterol. A combinação é uma mistura de inalação aquosa adequada para uso em um nebulizador de inalação como descrição no Exemplo 5.
Exemplo 14
As misturas de inalação aquosas reveladas nos
Exemplos 12 e 13 são distribuídos a uma população paciente de acordo com os métodos revelados no Exemplo 15. Pulmicort Respules® é igualmente administrado de acordo com os métodos set foth no Exemplo 5. O perfil farmacocinético das misturas de inalação aquosas exibiram parâmetros farmacocinéticos au- mentados como comparado a um perfil farmacocinético do Pul- micort Respules®. Por exemplo, as soluções de inalação aquo- sas mostrarão valores maiores de Cmax, AUC(ultimo), AUC(0-∞) e/ou valores menores Cmax, AUC(último), AUC(o-~> como comparado a Pul- micort Respules® se administrado na mesma dose nominal. Igualmente, as soluções de inalação aquosa mostrará valores de Cmax, AUC(último) e AUC(0-~) iguais como comparado ao Pulmicort Respules® se administrado a uma dose nominal menor.
Exemplo 15
Utilizando um impactador de cascata tradicional para teste in vitro de tamanhos de partículas, as seguintes características de deposição são observadas para ambas, so- lução de budesonida e uma suspensão de Pulmicort Respules. A solução de budesonida foi nebulizadas utilizando um disposi- tivo PARI eFlow. A suspensão Pulmicort Respule foi nebuliza- das utilizando um nebulizador PARI LC Plus. Esses resultados são ainda transformados em eficiências de deposição pulmonar e são mostrados na Tabela 9, utilizando definições diferen- tes de deposição pulmonar como função da variação do estágio (Estágio 3-7, Estágio 4-7, Estágio 5-7) . A tabela 10 mostra que dependente da variação do estágio utilizado para deposi- ção pulmonar (estágio 3-7, estágio 4-7, estágio 5-7) a pro- porção de deposição pulmonar (expresso como a proporção de deposições eFlow/Pari LC) varia de 1,2, 1,9 a 3,8 para está- gio 3-7, estágio 4-7 ou estágio 5-7, respectivamente. Fração de partícula fina é definida com tamanhos de partículas me- nores que 4,7 μπι (Bosco AP et al, InVitro Estimation of In Vivo Jet Nebulizer Efficiency Using Actual and Simulated Ti- dal Breathing Patterns, Journal of Aerosol Medicine 18(4): 427-38 (2005); aqui incorporado por referência em sua totalidade). <table>table see original document page 316</column></row><table>

Claims (90)

1. Método para tratamento ou profilaxia de um dis- túrbio broncoconstrutor em um paciente em necessidade do mesmo, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der : (a) prover uma mistura de inalação aquosa compre- endendo um corticosteróide único e um aumentador de solubi- lidade; e (b) distribuição da mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação em que o corticosteróide é administrado em uma do- se nominal de menos que cerca de 125 μg/dose, e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes far- maceuticamente ativos outros que o corticosteróide único.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o volume da mistura de inala- ção aquosa é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL'; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.
3. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-2, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é se- lecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana vibran- te, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.
4. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúr- bio broncoconstrutor é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, bronquite crônica, e enfisema.
5. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-4, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
6. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-4, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda a dosagem nominal é distribuída em menos que cerca de -5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, 15 CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada não mais que uma vez ao dia.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada uma vez ao dia.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada não mais que duas vezes ao dia.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrado duas vezes ao dia.
11. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada à noite.
12. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-11, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol 15-hidroxiestearato, fosfolipí- deos, lecitina, lecitina purificada e/ou enriquecida, fra- ções de fosfatidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-β- CD, SBEl-p-CD, SBE4-β-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipro- ρίl-β-ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, malto- sil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG 25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato, de sódio, dioctil sulfosuc- cinato de sódio, e combinações dos mesmos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade compreende cerca de 2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de -10% p/v de SBE7-p-CD.
15. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é menor que cerca de 125 pg/dose.
16. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de 120 μg/dose.
17. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 1-14, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem nominal é cerca de 60 pg/dose.
18. Método para tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstrutor em um paciente em necessidade do mesmo, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der: (a) prover uma mistura de inalação aquosa compre- endendo uma dose nominal de um corticosteróide único e um aumentador da solubilidade; e (b) distribuir a mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação de acordo com o qual o método distribui pelo menos um perfil farmacocinético duas vezes aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo a dose nominal do corticoste- róide único como comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo uma dose nominal do corticosteróide administrado sob as mesmas condições, e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agen- tes farmaceuticamente ativos a não ser o referido corticos- teróide.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal do corticosteróide único na mistura de inalação aquosa para a dose nominal o corticosteróide na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou -19, CARACTERIZADO pelo fato de que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, uma AUCúltima da referida mistura de inalação aquosa equivalente a AUCúltima da suspensão inalável, um AUC(0-∞) da referida mistura de i- nalação aquosa equivalente ao AUC(0-∞) da suspensão inalável, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa menor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo um corticosterói- de, e era que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose de corticosteróide nominal menor que a suspensão inalável.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:4.
23. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 18-22, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado a partir do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultrassônico, um nebulizador de mem- brana vibrante, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.
24. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou -20, CARACTERIZADO pelo fato de que a biodisponibilidade lo- cal do corticosteróide único da mistura de inalação aquosa distribuída pelo nebulizador de inalação é maior que a bio- disponibilidade local do corticosteróide da suspensão inalá- vel distribuído por um nebulizador de inalação.
25. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 18-23, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido dis- túrbio broncoconstrutor é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, as- ma intrínseca, bronquite crônica, e enfisema.
26. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 18-25, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de 2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
27. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 18-25, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda dose nominal é distribuída em menos que cerca de 5, me- nos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de -2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
28. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou -20, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubili- dade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfa- tidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilco- lina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearo- il fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-γ-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hi- droxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, dihidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, malto- sil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG -25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuc- cinato de sódio, e combinações dos mesmos.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.
30. Método, de acordo com a reivindicação 18, 20 ou 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide é administrado em uma dose nominal de menos que cerca de 250 μg/dose.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide é adminis- trado em uma dose nominal de cerca de 240 pg/dose, 120 yg/dose, cerca de 60 pg/dose ou cerca de 40 pg/dose.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade compreende SBE7-β-CD.
33. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:4.
34. Sistema de inalação para o tratamento ou pro- filaxia de um distúrbio broncoconstrutor em um paciente em necessidade do mesmo, o sistema sendo CARACTERIZADO pelo fa- to de compreender: (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de um corticosteróide único e um aumentador de solubilidade; e (b) um nebulizador de inalação para distribuir a mistura de inalação aquosa onde sob administração de uma dose nominal do cor- ticosteróide único ao paciente, o sistema de distribuição em pelo menos um perfil farmacocinético duas vezes aumentado da mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal do corticosteróide único como comparado a um perfil farmacoci- nético de uma suspensão inalável compreendendo uma dose no- minal de um corticosteróide administrado sob as mesmas con- dições, e em que a mistura de inalação é substancialmente livre dos agentes farmaceuticamente ativos outro que o cor- ticosteróide único.
35. Sistema de inalação, de acordo com a reivindi- cação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal do corticosteróide único na mistura de inalação a- quosa para a dose nominal o corticosteróide na suspensão i- nalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou -35, CARACTERIZADO pelo fato de que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, uma AUCúitima da referida mistura de inalação aquosa equivalente a AUCúitima da suspensão inalável, um AUC(o-~) da referida mistura de i- nalação aquosa equivalente ao AUC (o—j da suspensão inalável, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa menor que n tWx suspensão inalável compreendendo um corticosterói- de, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose menor de corticosteróide nominal que a suspensão inalável.
37. Sistema, de acordo com reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.
38. Sistema, de acordo com reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:4.
39. Sistema, de acordo com as reivindicações 34- -38, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecio- nado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um ne- bulizador ultrassônico, um nebulizador com membrana vibran- te, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.
40. Sistema, de acordo com a reivindicação 34 ou -36, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubili- dade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfa- tidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilco- lina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearo- il fosfatidilcolina (DSPC) , ciclodextrinas e derivados das mesmas,- derivados SAE-CD, SBE-ct-CD, SBE-p-CD, SBEi-p-CD, SBE4-P-CD, SBE7-p-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-p- ciclodextrina, 2-HP-p-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hi- droxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-y-ciclodextrina, diidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, malto- sil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG -25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuc- cinato de sódio, e combinações dos mesmos.
41. Sistema, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador da solubilidade compreende SBE7-p-CD.
42. Sistema, de acordo com a reivindicação 34, 36 ou 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide úni- co da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dose nominal de menos que cerca de 250 pg/dose.
43. Sistema, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que o corticosteróide único da mistura de inalação aquosa é administrado em uma dose nomi- nal de cerca de 240 pg/dose, cerca de 120 pg/dose, cerca de -60 pg/dose ou cerca de 40 pg/dose.
44. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstrutor em um paciente em necessidade do mesmo, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der : (a) prover uma mistura de inalação aquosa compre- endendo budesonida e um aumentador de solubilidade; e (b) distribuir a mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação em que budesonida é administrada em uma dose no- minal de menos que cerca de 250 pg/dose e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuti- camente ativos outro que budesonida.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação aquosa é cerca de 0,5 mL; cerca de 1,0 mL; cerca de 1,5 mL; cerca de 2,0 mL; cerca de 2,5 mL; cerca de 3,0 mL ou cerca de 3,5 mL.
46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou -45, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecio- nado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um ne- bulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana vibrante, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vibrante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreendendo um ge- rador de vibração e uma câmara aquosa.
47. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 44-4 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido dis- túrbio broncoconstrutor é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, as- ma intrínseca, bronquite crônica, e enfisema.
48. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 44-47. CARACTERIZADO pelo fato dc que o método tem ura tempo de distribuição de menos que cerca de 5, cerca de 4, cerca de 3, cerca de 2, ou cerca de 1,5 minutos.
49. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 44-47, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda dose nominal é distribuída em menos que cerca de 5, me- nos que cerca de 4, menos que cerca de 3, menos que cerca de -2, ou menos que cerca de 1,5 minutos.
50. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada não mais que uma vez ao dia.
51. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada uma vez ao dia.
52. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada não mais que duas vezes ao dia.
53. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada duas vezes ao dia.
54. Método, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de inalação é admi- nistrada à noite.
55. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, ten- soativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E- TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, lecitina, lenitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfatidil- colina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mes- mas, derivados SAE-CD, SBE-a-CD, SBE-p-CD, SBEl-p-CD, SBE4- β-CD, SBE7-β-CD, SBE-Y-CD, hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2- ΗΡ-β-CD, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil- β-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-p- ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-a- ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclo- dextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ci- clodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-p- ciclodex- trina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG -25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuc- cinato de sódio, e combinações dos mesmos.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador da solubilidade compreende SBE7-β-CD.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubilidade compreende cerca de -2%, cerca de 5%, cerca de 7% ou cerca de 10% p/v de SΒΕ7-β- CD.
58. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 44-57, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose nominal é menor que cerca de 250 µg/dose.
59. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose nominal é menor que cerca de 240 µg/dose.
60. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose nominal é menor que cerca de 120 µg/dose.
61. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose nominal é menor que cerca de 60 µg/dose.
62. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a dose nominal é menor que cerca de 40 µg/dose. Budesonida aumentou PK
63. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio broncoconstrutor em um paciente em necessidade do mesmo, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der: (a) prover uma mistura de inalação aquosa compre- endendo uma dose nominal de budesonida e um aumentador de solubilidade; e (b) distribuição da mistura de inalação aquosa com um nebulizador de inalação de acordo com o qual o método de distribui pelo menos um aumento de duas vezes no perfil farmacocinético da mistura aquosa compreendendo a dose nominal de budesonida, como comparado a um perfil farmacocinético de uma suspensão inalável compreendendo budesomida administrada sob as mesmas condições e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente ativos outros que budeso- nida.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da budenosida na mistura de inalação aquosa para a dose no- minal da budenosida na suspensão inalável é de cerca de -0,01:1 a cerca de 1:100.
65. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou -64, CARACTERIZADO pelo fato de que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, uma AUCúltima da referida mistura de inalação aquosa equivalente a AUCúltima da suspensão inalável, um AUC(0-∞) da referida mistura de i- nalação aquosa equivalente ao AUC(o—∞) da suspensão inalável, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa menor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de budesonida menor que a suspensão inalável.
66. Método, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.
67. Método, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:4.
68. Método, de acordo com qualquer das reivindica- ções 63-67, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultrassônico, um nebulizador de membrana vi- brante, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vi- brante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreen- dendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.
69. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que a biodisponibilidade local da budesonida da mistura de inalação aquosa é distribuída pelo nebulizador de inalação é maior que a biodisponibilidade lo- cal da budenosida da suspensão inalável distribuída por um nebulizador de inalação.
70. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou -65, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio broncoconstrutor é selecionado do grupo consistindo de asma, asma pediátrica, asma brônquica, asma alérgica, asma intrín- seca, bronquite crônica, e enfisema.
71. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou -65, CARACTERIZADO pelo fato de que o método tem um tempo de distribuição de menos que cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou menos de cerca de 1,5 minutos.
72. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou -65, CARACTERIZADO pelo fato de que substancialmente toda a dose nominal é distribuída em menos que cerca de 5, menos de cerca de 4, menos de cerca de 3, menos de cerca de 2, ou me- nos de cerca de 1,5 minutos.
73. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou -65, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubili- dade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipídeos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfa- tidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilco- lina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearo- il fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-y-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hi- droxipropil-Y-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, malto- sil-a-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-p-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG -25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuc- cinato de sódio, e combinações dos mesmos.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador da solubilidade compreende SBE7-P-CD.
75. Método, de acordo com as reivindicações 63, 65 ou 68, CARACTERIZADO pelo fato de que a budesonida da mistu- ra de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de menos que cerca de 250 yg/dose.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que a budesonida da mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de cerca de 240 pg/dose, cerca de 120 yg/dose, cerca de 60 pg/dose ou cerca de 40 yg/dose
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador da solubilidade compreende SBE7-p-CD.
78. Método, de acordo com a reivindicação 76, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:4.
79. Sistema de inalação para o tratamento ou pro- filaxia de um distúrbio broncoconstrutor em um paciente em necessidade do mesmo, o sistema sendo CARACTERIZADO pelo fa- to de compreender: (a) uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budesonida e um aumentador de solubili- dade; e (b) um nebulizador de inalação para distribuição da mistura de inalação aquosa, onde sob administração de uma dose nominal da bu- desonida ao paciente, o sistema distribui pelo menos um au- mento de duas vezes no perfil farmacocinético de uma mistura de inalação aquosa compreendendo uma dose nominal de budeso- nida, como comparada a um perfil farmacocinética de uma sus- pensão inável compreendendo uma dose nominal de budesonida administrada sob as mesmas condições e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceutica- mente ativos outros que o referido corticosteróide e em que a mistura de inalação é substancialmente livre de agentes farmaceuticamente ativos outros que budesonida.
80. Sistema de inalação, de acordo com a reivindi- cação 7 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da budenosida na mistura de inalação aquosa para a dose nominal da budenosida na suspensão inalável é de cerca de 0,01:1 a cerca de 1:100.
81. Sistema, de acordo com a reivindicação 79 ou -80, CARACTERIZADO pelo fato de que o perfil farmacocinético aumentado compreende um Cmax da referida mistura de inalação aquosa equivalente ao Cmax da suspensão inalável, um AUCúitima da referida mistura de inalação aquosa equivalente a AUCúitima da suspensão inalável, uma AUC<o-~) da referida mistura de inalação aquosa equivalente a AUC<o-~) da suspensão inalável, e/ou um Tmax da referida mistura de inalação aquosa menor que o Tmax da suspensão inalável compreendendo budesonida, e em que a mistura de inalação aquosa é administrada em uma dose nominal de budesonida menor que a suspensão inalável.
82. Sistema, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da dose da suspensão inalável é de cerca de 1:2 a cerca de 1:10.
83. Sistema, de acordo com a reivindicação 82, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da sus- pensão inalável é de cerca de 1:4.
84. Sistema, de acordo com qualquer das reivindi- cações 79-83, CARACTERIZADO pelo fato de que o nebulizador é selecionado do grupo consistindo de um nebulizador de jato, um nebulizador ultrassônico, um nebulizador com membrana vi- brante, um nebulizador compreendendo uma trama ou placa vi- brante com múltiplas aberturas, ou um nebulizador compreen- dendo um gerador de vibração e uma câmara aquosa.
85. Sistema, de acordo com a reivindicação 79 ou -81, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador de solubili- dade é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polisorbato 80, vitamina E-TPGS, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipideos, leciti- na, lecitina purificada e/ou enriquecida, frações de fosfa- tidilcolina extraídas de lecitina, dimiristoil fosfatidilco- lina (DMPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), diestearo- il fosfatidilcolina (DSPC), ciclodextrinas e derivados das mesmas, derivados SAE-CD, SBE-α-CD, SBE-β-CD, SBEl-β-CD, SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE-γ-CD, hidroxipropil-β- ciclodextrina, 2-HP-β-CD, hidroxietil-β-ciclodextrina, hi- droxipropil-γ-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, diidroxipropil-β-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, malto- sil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ- ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ- ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β- ciclo- dextrina, derivados carboxialquil tioéter, ORG 26054, ORG -25969, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila, vi- nil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuc- cinato de sódio, e combinações dos mesmos.
86. Sistema, de acordo com a reivindicação 85, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador da solubilidade compreende SBE7-β-CD.
87. Sistema, de acordo com as reivindicações 79, -81 ou 84, CARACTERIZADO pelo fato de que a budesonida da mistura de inalação é administrada em uma dose nominal de menos que cerca de 250 yg/dose.
88. Sistema, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a budesonida da mistura de inalação é administrada em uma dose nominal de cerca de 120 μg/dose, cerca de 60 μg/dose ou cerca de 40 μg/dose
89. Sistema, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que o aumentador da solubilidade compreende SBE7-β-CD.
90. Sistema, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção da dose nominal da mistura de inalação aquosa para a dose nominal da suspen- são inalável é 1:2 a 1:5
BRPI0620225-0A 2005-12-20 2006-12-19 métodos e sistemas para a distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético aumentado BRPI0620225A2 (pt)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75233205P 2005-12-20 2005-12-20
US75276505P 2005-12-20 2005-12-20
US75273505P 2005-12-20 2005-12-20
US60/752.735 2005-12-20
US60/752.765 2005-12-20
US60/752.332 2005-12-20
US77399906P 2006-02-15 2006-02-15
US77399806P 2006-02-15 2006-02-15
US60/773.998 2006-02-15
US60/773.999 2006-02-15
US82009406P 2006-07-21 2006-07-21
US82009206P 2006-07-21 2006-07-21
US82009606P 2006-07-21 2006-07-21
US60/820.094 2006-07-21
US60/820.092 2006-07-21
US60/820.096 2006-07-21
PCT/US2006/048629 WO2007075799A2 (en) 2005-12-20 2006-12-19 Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0620225A2 true BRPI0620225A2 (pt) 2011-11-01

Family

ID=38218568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0620225-0A BRPI0620225A2 (pt) 2005-12-20 2006-12-19 métodos e sistemas para a distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético aumentado

Country Status (5)

Country Link
EP (6) EP1971345A2 (pt)
JP (6) JP2009520823A (pt)
BR (1) BRPI0620225A2 (pt)
CA (2) CA2634398A1 (pt)
WO (6) WO2007075963A2 (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US12370352B2 (en) 2007-06-28 2025-07-29 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions
WO2009065062A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Particle Measuring Systems, Inc. System and method for calibration verification of an optical particle counter
AU2009302362A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Corticosteroid compositions for use in treating diseases of the upper and lower airway passages
WO2015109201A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Nephron Pharmaceuticals Corporation Budesonide cyclodextrin formulation
CN106413759B (zh) * 2014-03-28 2022-02-22 列日大学 用于治疗和预防肺部炎症的包含环糊精和布地奈德衍生物的组合物
EP2923702A1 (en) * 2014-03-28 2015-09-30 Universite De Liege Composition of cyclodextrin with budesonide derivatives for treatment and prevention of pulmonary inflammatory disease
WO2019217286A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Prana Biosciences Inc Metaxalone formulations
CN113490691A (zh) 2019-01-03 2021-10-08 劣势者药物有限公司 环糊精二聚体、其组合物及其用途
CN113491677B (zh) * 2020-03-18 2023-09-26 南京知和医药科技有限公司 一类药用抗病毒药物吸入剂新型制剂及制备方法
US20240189244A1 (en) * 2021-04-09 2024-06-13 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192528A (en) * 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
ES2248231T3 (es) * 2001-01-31 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de eteres utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
EP1383445A4 (en) * 2001-03-20 2005-04-13 Cydex Inc FORMULATIONS WITH PROPOFOL AND A SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
CA2509365C (en) * 2002-12-09 2012-08-07 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
US20050065141A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Odink Debra A. Carbapenems useful in treating and preventing pulmonary infections, pharmaceutical compositions thereof and modes of administration thereof
DE602004031356D1 (de) * 2003-11-21 2011-03-24 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
AU2004311478A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009520827A (ja) 2009-05-28
WO2007075963A2 (en) 2007-07-05
CA2634398A1 (en) 2007-07-05
WO2007075799A2 (en) 2007-07-05
WO2007075859A3 (en) 2008-12-11
WO2007075798A2 (en) 2007-07-05
JP2009520823A (ja) 2009-05-28
EP1971345A2 (en) 2008-09-24
EP1971349A2 (en) 2008-09-24
WO2007075800A3 (en) 2008-11-20
EP1971347A2 (en) 2008-09-24
WO2007075798A3 (en) 2008-11-20
WO2007075801A2 (en) 2007-07-05
JP2009520828A (ja) 2009-05-28
WO2007075800A2 (en) 2007-07-05
WO2007075799A3 (en) 2009-01-15
JP2009520822A (ja) 2009-05-28
JP2009520821A (ja) 2009-05-28
WO2007075798A9 (en) 2007-08-23
EP1971348A2 (en) 2008-09-24
EP1971346A2 (en) 2008-09-24
CA2634413A1 (en) 2007-07-05
WO2007075801A3 (en) 2008-12-31
JP2009524590A (ja) 2009-07-02
WO2007075963A3 (en) 2008-11-27
WO2007075859A2 (en) 2007-07-05
EP1973550A2 (en) 2008-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6186478B2 (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤
US9827324B2 (en) Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20080020003A1 (en) Methods for the delivery of a beta2 agonist to induce bronchodilation and formulations for use in the same
BRPI0620225A2 (pt) métodos e sistemas para a distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético aumentado
US20070249572A1 (en) Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070197487A1 (en) Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
US20070178050A1 (en) Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon
US20070197486A1 (en) Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070185066A1 (en) Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
CN101500577A (zh) 具有增强药物动力学特性的皮质类固醇的输送方法和系统
BRPI0620154A2 (pt) método e sistema para distribuição de corticosteróides tendo um perfil farmacocinético melhorado
CN101437520A (zh) 具有增强药物动力学特性的皮质类固醇的输送方法和系统
MXPA06007583A (en) Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal acc. article 33 of ipl - extension of time limit for request of examination expired