BRPI0504979B1 - composições farmacêuticas antibacterianas - Google Patents
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Abstract
preparação de compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições e uso como agentes antibacterianos. a presente invenção caracteriza-se pela preparação de compostos entre ciclodextrinas e seus derivados e compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições e uso como agentes antibacterianos. uma outra característica dos compostos aqui reivindicados, quando testados em culturas de bactérias gram negativas é a redução da concentração inibitória mínima (mic) de 64 <109>g/ml para citrato de bismuto, para 32 <109>g/ml para os compostos entre o citrato de bismuto/<244>-ciclodextrina e citrato de bismuto/<244>-ciclodextrina mostrando um aumento de eficácia e da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos. quando testados os compostos em culturas de bactérias gram positivos permitiram a diminuição da concentração inibitória mínima (mic) de 32 <109>g/ml para o citrato de bismuto a 16 <109>g/ml, quando usados os compostos entre citrato de bismuto e a hidroxi-propil-<225>-ciclodextrina. outra característica é a especificidade dos compostos entre citrato de bismuto e hidroxipropil-<225>-ciclodextrina contra bactérias gram positivos e especificidade dos compostos entre citrato de bismuto e <244>-ciclodextrina e citrato de bismuto e <225>-ciclodextrina contra bactérias gram negativas. caracteriza-se também pelo uso no tratamento de infecções contra doenças periodontal , úlceras, grastrites, infecções dérmicas, infeccções oculares, doenças gastrointestinais, halitoses, placa dentária e infecções de ouvido e outras infecções bacterianas.
Description
(54) Título: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTIBACTERIANAS (51) Int.CI.: C07D 405/12; A61K 31/724 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (72) Inventor(es): RUBÉN DARIO SINISTERRA MILLÁN; HELOÍSA DE OLIVEIRA BERALDO; ÂNGELO MÁRCIO LEITE DENADAI; IZABELA MARIANE PAMPOLINI DANIEL; MARIA ESPERANZA CORTÊS SEGURA; KARINA IMACULADA ROSA TEIXEIRA (85) Data do Início da Fase Nacional: 30/09/2005
1/17 “Composições farmacêuticas antibacterianas”
A presente invenção caracteriza-se pela preparação de compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados, composições farmacêuticas e produtos dessas composições como agentes antibacterianos.
Uma das características da presente invenção é o aumento da solubilidade em água dos compostos de bismuto após a formação de complexos com as ciclodextrinas de estequiométria 1:1, não limitante. Esse aumento de solubilidade fornece um aumento da biodisponibilidade e uma diminuição das concentrações mínimas inibitórias.
Uma outra característica da presente invenção é o uso compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados como agentes antibacterianos no tratamento de doenças gstrointestinais, halitoses, placa bacteriana, tratamento ocular, doença periodontal, infecções de ouvido, das feridas da derme e outras infecções bacterianas, misturados a excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em solução ou no estado sólido.
Os compostos de bismuto e derivados com ciclodextrinas e seus derivados da presente invenção são úteis em composições farmacêuticas com carregadores convencionais ou veículos, para a administração a humanos e animais em dosagens nas formas de tabletes, pastilhas, goma de mascar, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões não parenterais estéreis, soluções ou suspensões orais, suspensões óleo em água ou água em óleo, emulsões, e as quantidades necessárias dos princípios ativos.
Ainda reivindica-se o uso de nano ou micropartículas ou nano ou microcápsulas contendo ou carreando compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados, na base de polímeros bucoadesivos, géis, alginatos, ou polímereros biodegradáveis como PLA, PLGA ou suas misturas para a liberação controlada dos compostos de bismuto. Esses dispositivos podem ser para ação local, implantáveis ou de uso sistêmico.
A gastrite é uma doença benigna que acomete o estômago e o duodeno em determinadas pessoas e em alguns períodos e é hoje considerada a segunda infecção
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2/17 mais prevalente do homem, suplantada apenas pela cárie dentária [L.G. V.
Coelho, Helicobacter pylori e afecções associadas IN: Mincis M. Gastroenterologia &
Hepatologia. 3a Ed. São Paulo; Lemos; 2002, p.331-358]
Gastrite e úlcera são doenças multifatoriais, ou seja, têm vários fatores determinantes. A alimentação e o stress emocional são os mais importantes seguidos pela hereditariedade e costumes raciais.
Até o final do século XIX, estudiosos acreditavam que microorganismos não sobreviveríam no estômago, devido ao seu baixo pH. No século XX, Doenges informou sobre a presença de uma bactéria espiral, denominada Helicobacter pylori em cerca de
50% dos estômagos analisados [J.L. Doengues, Arch. Pathol. Lab. Med. 27 (1939) 469].
Em 1983, B. J. Marshall e J. R. Warren identificaram um bacilo curvilíneo, o cultivaram em um meio de cultura e se infectaram. Após um período de tempo eles apresentavam os sintomas dolorosos da gastrite, comprovando assim, a primeira evidência da ação da H. pylori como causadora de gastrite [J.R. Warren, B. Marshall, Lancet 1 (1983) 1273;
B. Marshall, J. Armstrong, D. McGechie, R. Gancy, Med.J. Austr. 142 (1985) 436]
Helicobacter pylori é um bastonete gram-negativo que coloniza o muco da superfície luminal do epitélio gástrico. A infecção por H. pilory causa uma gastrite inflamatória e hipoteticamente contribui para úlcera péptica, linfoma gástrico e adenocarcinoma [Goodman & Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed.
Mc. Graw Hill, 9a Edição, 663-670]. A infecção por H. pilory é muito comum, com uma prevalência de cerca de 20% nos caucasianos com 30 anos e maior nos hipânicos e negros. A prevalência aumenta com a idade.
Estudiosos descobriram que H. pylori causa quase todas as ulceras pépticas, cerca de 80% das úlceras gástricas e mais de 90% das úlceras duodenais. Essa bactéria debilita o muco protetor do estômago e do duodeno, permitindo assim que o ácido gástrico entre em contato com a mucosa. Tanto o ácido como a bactéria irritam o protetor gastroduodenal e causam as úlceras. A bactéria é capaz de sobreviver em faixas de pH baixo porque segrega enzimas que neutralizam o ácido.
Seu contágio se dá por contato direto entre as pessoas e através de alimentos e água contaminada. Em seu tratamento são empregados medicamentos que bloqueiam a produção natural de ácido do estômago temporariamente, até que o revestimento do estômago se recupere. Em alguns casos é necessário o uso de antibiótico, compostos de
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3/17 bismuto ou inibidores da bomba de prótons para erradicar a bactéria. O tratamento somente com compostos de bismuto não requer o uso de inibidores da bomba de prótons, já que esses compostos são ativos mesmo em meio ácido. O tratamento usual inclui uma combinação de todos esses medicamentos. Atualmente, o tratamento comprovado mais efetivo tem duração de duas semanas e é denominado terapia tripla. O tratamento indica o uso de dois antibióticos para combater a bactéria e um supressor de ácido ou protetor do epitélio gástrico. A terapia com agentes únicos das infecções por H. pilory provou ser relativamente ineficaz in vitro e levou ao surgimento de linhagens de H. pilory que são farmaco-resistentes, especialmente ao metronidazol e ao tinidazol (devido à atividade de uma nitrorredutase mutante). Tanto a amoxilina quanto a claritromicina são eficazes em alguns pacientes. Devido à resistência desenvolvida pelo H. pilory, múltiplos fármacos são necessários em alguns pacientes. A resistência é menos problemática quando o metronidazol é combinado com bismuto e um segundo antibiótico. Os compostos de bismuto não têm capacidade substancial para neutralizar o ácido gástrico [Goodman & Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. Mc. Graw Hill, 9a Edição, 663-670]..
No estado da técnica encontra-se que os compostos de bismuto apresentam atividade antibacteriana no tratamento de doenças gastrointestinais, halitoses, no tratamento ocular e das feridas dérmicas
As patentes existentes relatando a atividade antibacteriana de compostos de bismuto estão descritas a seguir.
Patente US6902738: “Topical oral dosage forms containing bismuth comopunds” [Gubler; Scott A., 2005]: Foram preparadas dosagens orais, as quais contêm os compostos do bismuto, entre os quais o complexo sulfato de ciclodextrina, (um sal de ciclodextrina com bismuto), que são úteis para combater a Helicobacter pylori e outras infecções bacterianas que causadoras de halitoses, doenças gastrintestinais, assim como para o tratamento de feridas oculares e dérmicas.
WO2003097011-A; WO2003097011-A1; AU2003241464-A1: “Treatment of gastroesophageal reflux disease, symptomatic gastroesophageal reflux disease and symptomatic duodenal ulcer disease involves administering at least one proron pump inhibitor” [Barth J, Ieni J., 2004]. Foram preparadas novas formulações farmacêuticas para o tratamento do refluxo gastresofágico ou da doença úlcera duodenal sintomática
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4/17 as quais envolvem a administração de compostos de bismuto e ao menos um inibidor da bomba protônica. Uma das formulações envolve dois inibidores de bomba de próton, antagonista de histamina, antiácido, um composto de bismuto, sulcralfat, cisapride, misoprostol, uma droga antiinflamatória não estereoidal, agente antiviral, agente antifúngico e ciclodextrina.
US6372784-B1 [Athanikar N. K. 2002]: “Bismuth-containing topical compositions, useful in treating corneal and dermal wounds e.g. diaper rash and acne vulgaris, by stimulating release of growth factors” A patente descreve a preparação de composições tópicas contendo bismuto, algumas das quais com sulfato de ciclodextrina (um sal de ciclodextrina com bismuto) úteis para tratar feridas na córnea e na derme, estimulando a liberação de fatores do crescimento.
Foram encontradas, no estado da técnica, formulações de subcitrato de bismuto coloidal, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, salicilato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto, subcarbonato de bismuto, tartarato de bismuto, subgalato de bismuto, aluminato de bismuto, polissulfatos de bismuto, compostos de polihidroxi bismuto, subascorbato de bismuto e sulfato de ciclodextrina com bismuto.
No entanto não foram encontrados quaisquer relatos de formulações de compostos (de inclusão ou de associação) de bismuto com a-ciclodextrina (a-CD), βciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil^-ciclodextrina (HP^-CD) e seus derivados ou quaisquer outras ciclodextrinas e não foram encontrados relatos de atividade de desses complexos de inclusão ou associação entre compostos de bismuto com ciclodextrinas contra bactérias gram positivas ou gram negativas, características da presente invenção.
Um fármaco pode ser quimicamente modificado para alterar suas propriedades como biodistribuição, farmacocinética e solubilidade. Vários métodos têm sido usados para aumentar a solubilidade e estabilidade das drogas, entre os quais o uso de solventes orgânicos, emulsões, lipossomas, ajuste do pH, modificações químicas e complexação com um agente encapsulante apropriado como as ciclodextrinas.
As ciclodextrinas são compostos da família dos oligossacarídeos cíclicos que incluem seis, sete ou oito unidades de glicopiranose. Devido a interações espaciais, as ciclodextrinas formam uma estrutura cíclica na forma de cone truncado com uma cavidade interna apolar. Trata-se de compostos quimicamente estáveis, que podem ser modificados de maneira regiosseletiva. As ciclodextrinas (hospedeiros) formam
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5/1Ί complexos com várias moléculas hidrófobas (convidados) incluindo-as de forma completa ou parcial na cavidade. As ciclodextrinas têm sido usadas para a solubilização e encapsulação de drogas, perfumes e aromatizantes como descrito na literatura [Szejtli, J., Chemical Reviews, 98, 1743 1998; Szejtli, J., J. Mater. Chem., 7, 575 (1997)].
Conforme estudos detalhados de toxicidade, mutagenecidade, teratogenecidade e carcinogenecidade das ciclodextrinas, essas se apresentam com baixa toxicidade [Rajewski, R.A.; Stella, V.; J. Pharmaceutical Sciences, 85, 1142 1996], em especial a hidroxipropil-3-ciclodextrina [Szejtli, J. Cyclodextrins: Properties and aplications. Drug Investig., 2(suppl. 4):11 1990]. Exceto para altas concentrações de alguns derivados, que provocam danos aos eritrócitos, esses produtos em geral não acarretam riscos à saúde. A utilização das ciclodextrinas como aditivos em alimentos já foi autorizada em países como o Japão e a Hungria, e para aplicações mais específicas, na França e na Dinamarca. Além disto, são obtidas de uma fonte renovável da degradação do amido. Todas essas características constituem uma motivação crescente para a descoberta de novas aplicações.
A estrutura da molécula de ciclodextrina é semelhante à de um cone truncado, de simetria aproximadamente Cn. As hidroxilas primárias ficam localizadas no lado mais estreito do cone e as hidroxilas secundárias no lado mais largo. Apesar da estabilidade conferida ao cone pelas ligações de hidrogênio intramoleculares, este é flexível o suficiente para permitir um considerável desvio da forma regular.
As ciclodextrinas são moderadamente solúveis em água, metanol e etanol, e prontamente solúveis em solventes polares apróticos, como dimetil sulfóxido, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e piridina.
Numerosos trabalhos existem no estado da técnica sobre os efeitos de aumento 25 da solubilidade de convidados pouco solúveis em água, através de sua inclusão em ciclodextrinas. As características físico-químicas foram bem descritas, assim como a estabilidade dos compostos de inclusão. [Szejtli, J., Chemical Reviews, 98, 1743 1998;
Szejtli, J., J. Mater. Chem., 7, 575, 1997].
O desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas tende a modificar, a 30 curto prazo, o conceito atual de medicamento. Assim, têm surgido nos últimos anos diversos sistemas de administração de fármacos com a finalidade de modelar a cinética de liberação, melhorar a absorção, aumentar a estabilidade do fármaco ou dirigí-lo para
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6/17 uma determinada população celular. Desta maneira surgem as composições poliméricas, as ciclodextrinas, os lipossomas, as emulsões, as múltiplas emulsões, que servem como carregadores dos princípios ativos. Essas formulações podem ser administradas via injeção intramuscular, injeção intravenosa, subcutânea, formulação oral, inalação ou como dispositivos que possam ser implantados ou injetados.
A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes aciclodextrina (a-CD), β-ciclodextrina (β-CD) e hidroxipropil^-ciclodextrina (HP-βCD) e seus derivados que, testados em bactérias gram-positivas permitiram a redução da concentração inibitória mínima (MIC) de 32 pg/mL para o citrato de bismuto a 16 pg/mL, quando usados os compostos entre citrato de bismuto e a hidroxi-propil-βciclodextrina., o que pode significar aumento da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos.
A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes aciclodextrina (a-CD), β-ciclodextrina (β-CD) e hidroxipropil^-ciclodextrina (HP-βCD) e seus derivados que, testados em culturas de bactérias gram positivas mostraram a atividade de citrato de bismuto^-ciclodextrina similar à atividade do citrato de bismuto livre em 64 pg/mL.
A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes aciclodextrina (a-CD), β-ciclodextrina (β-CD) e hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP-βCD) e seus derivados que, testados em culturas de bactérias gram negativas permitiram a redução da concentração inibitória mínima (MIC) de 64 pg/mL para citrato de bismuto, para 32 pg/mL para os compostos entre o citrato de bismuto/a-ciclodextrina e citrato de bismuto^-ciclodextrina, mostrando um aumento de eficácia e da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos.
A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a30 ciclodextrina (a-CD), β-ciclodextrina (β-CD) e hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP-βCD) e seus derivados com especificidade dos compostos entre citrato de
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7/17 bismuto/hidroxipropil-3-ciclodextrina contra bactérias gram positivas e especificidade dos compostos entre citrato de bismuto/a-ciclodextrina e citrato de bismuto/βciclodextrina contra bactérias gram negativas.
A presente invenção caracteriza-se ainda pelo aumento da eficácia de novos 5 agentes antibacterianos constituídos de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, como exemplos não limitantes a-ciclodextrina (a-CD), β-ciclodextrina (β-CD) e hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP^-CD) e seus derivados no tratamento de doenças gastrointestinais (esofagites, enterite, diarréia, pancreatite), infecção no ouvido médio, halitoses, infecções oculares e feridas dérmicas de compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados, quando comparadas aos componentes livres.
Esses resultados colocam compostos de bismuto e seus derivados com ciclodextrinas e seus derivados como candidatos a novos agentes antibacterianos no tratamento de doenças gastrointestinais (esofagites, enterite, diarréia, pancreatite) infecção no ouvido médio, halitoses, no tratamento ocular e das feridas dérmicas e outras infecções bacterianas..
A presente invenção pode ser melhor entendida pelos seguintes exemplos que não são limitantes.
Exemplo 1 Preparação de um complexo entre hidroxipropil^-ciclodextrina 20 (HP^-CD) e citrato de bismuto (CiBi).
O composto HP^-CD/CiBi foi obtido através da reação, em soluções aquosas entre a hidroxipropil^-ciclodextrina (HP^-CD) e o citrato de bismuto (CiBi) em proporções equimolares. A mistura permaneceu sob agitação por 28 horas e então foi congelada em nitrogênio líquido e submetida ao processo de liofilização. O sólido obtido foi submetido à caracterização físico-química. Para efeito de comparação, preparou-se a mistura mecânica (MM), na mesma proporção molar, através de agitação mecânica, sem adição de água.
TESTE DE SOLUBILIDADE TERMODINÂMICA
A variação da solubilidade do citrato de bismuto, na presença de ciclodextrinas, foi determinada através de experimentos termodinâmicos de solubilidade a 20, 25 e 30 °C, para cada uma das ciclodextrinas.
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Preparou-se em 25 mL de água Milli-Q, soluções estoque das ciclodextrinas utilizadas, conforme Tabela 1..
Em eppendorfs de 2mL adicionou-se um pouco do citrato de bismuto sólido (approximadamente 50mg), volumes variados de água Milli-Q e da solução estoque de ciclodextrina, mantendo-se um volume total de 1,5 mL, com o objetivo de alcançar os valores de concentração de 0 a 12,3 mM. Os eppendorfs foram colocados em um banho termostático a 20°C, 25°C e 30°C por 48horas, para garantir um equilíbrio termodinâmico. Após esse período de tempo, os eppendorfs foram centrifugados por 5 minutos a 10 rpm, e o sobrenadante foi separado do precipitado. Cada solução foi quantificada no Uv-Vis. Construíram-se gráficos de absorvância de CiBi x [CD] nas temperaturas de 20, 25 e 30 °C.
Tabela 1: Massa (mg) de CD utilizada nas soluções estoques, em 25mL de água Milli-Q.
| Soluções estoques | Massa de CD (12,3xl0-3 mol/L) |
| β-CD/CiBi | 350,0 mg |
| oc-CD/CiBi | 298,9 mg |
| Ηρ-β-CD/CiBi | 430,5 mg |
| Com os experimentos de so | ubilidade termodinâmica, foi possível comprovar |
interação do citrato de bismuto com as ciclodextrinas em solução.
Através dos diagramas de solubilidade, em termos de absorbância, é possível observar 15 o efeito das ciclodextrinas na solubilidade do sal, nas temperaturas de 20, 25 e 30 °C. As CD's apresentam o efeito de promover o aumento da solubilidade do citrato de bismuto de uma maneira linear, sugerindo a formação de complexos de ordem 1, em termos de ciclodextrinas [Higuchi & Connors, 1967], Considerando que o citrato de bismuto tem um diâmetro de aproximadamente de 5Â, isto significa que não podería se formar um complexo de estequiometria superior a 1:1.
Dentre as ciclodextrinas utilizadas, a Ηρ-β-CD parece ser a mais eficiente para solubilizar o citrato de bismuto, pois foi a que apresentou um maior coeficiente angular e também um máximo de solubilidade para o complexo formado, nas curvas de solubilidade. Essa diferença de solubilidade pode se devida a uma maior tendência da
Ηρ-β-CD em acomodar o citrato de bismuto visto que ela é mais flexível em relação à ot-CD e β-CD.
Espectroscopia no infravermelho
Verifica-se no espectro infravermelho do citrato de bismuto um pico fino em 3400 cm1 atribuído ao estiramento OH do ácido tri-carboxílico; na região de 3000-2800 cm1 são observados picos associados aos estiramentos C-H; em lólOcm1 é verificado o modo de
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9/17 deformação OH. São observados ainda estiramentos COO anti-simétrico e simétrico em 1590 cm-1 e 1430 cm-1 respectivamente. Na região de 1280 cm-1 verificam-se dois picos associados aos estiramentos C-O-C.
No espectro infravermelho da ΗΡ-β-CD observa-se uma banda larga em 35955 3425cm-1 atribuída aos estiramentos O-H, envolvidos com ligação de hidrogênio intra e intermolecular. As vibrações em 2930 cm-1, 1034-1156 cm-1 e em 1150-1070 cm-1 correspondem aos estiramentos C-H, C-OH e C-O-C, respectivamente. A absorção em 1642 cm-1 caracteriza deformação O-H, da água.
Comparando-se os espectros de infravermelho do citrato de bismuto e da Hp-P-CD 10 com o do composto de inclusão Hp-p-CD/CiBi observa-se em 3400-3600 cm-1 o afilamento da banda devido à quebra de ligações de hidrogênio e à saída de moléculas de água pela interação formada entre o citrato de bismuto e a p-ciclodextrina.e em 1200-1000cm-1 que corresponde um estiramento C-O-C. Além disso, observa-se uma redução de intensidade da banda em 1590 cm-1, 1434 cm-1, 1278 cm-1 que correspondem a deformações do íon carboxilato, C-H e O-H, respectivamente.
Análises Térmicas
O citrato de bismuto é termodinamicamente estável até aproximadamente 250°C e sofre duas perdas de massa, na faixa analisada (25 a 800°C), sendo a primeira perda de 35,9%, na faixa de 300,3°C a 359,7°C, com um máximo de decomposição em 327,4°C e a segunda de
6,6%, na faixa de 359,7°C a 449,0°C, com um máximo de decomposição em 411,79°C.
Consequentemente reduziu-se 42,511% de massa e restando 57,5%, que pode corresponder ao bismuto metálico.
A HP-p-CD sofre três perdas de massa, na faixa de temperatura analisada (25 °C a 800 °C). A primeira perda de 10,0% ocorre na faixa de temperatura de 31,6°C a 138,8 °C, e pode corresponder à perda de moléculas de água. Observa-se um patamar de estabilidade térmica até 250°C. A segunda perda, de 71,9%, observada após o evento de estabilidade, é associada a termodecomposição completa da HP-p-CD. Finalmente verifica-se um resíduo de 5,2%.
O composto formado entre o citrato de bismuto e a HP-p-CD sofre três perdas de massa na faixa de temperatura analisada (25 a 800 °C). A primeira, de 8,5%, na faixa de 26,5°C a 60,0°C, com um pico de temperatura máxima em 35,6°C, pode corresponder à saída de moléculas de água. Verifica-se após um patamar de estabilidade térmica até 250°C, indicando também a forte interação entre a ciclodextrina e o citrato de bismuto. A segunda perda de massa, de 67,0%, na faixa de 250,0°C a 458,9°C, com um pico temperatura em 362,6°C, é associada à termodecomposição do complexo, seguida da terceira perda, na faixa de 458,9°C a 731,5°C,
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10/17 com um pico de temperatura máxima em 571.8°C. Finalmente observa-se um resíduo de 24,5%. A curva TG da mistura mecânica é muito semelhante a curva do complexo, indicando que mesmo no estado sólido acontecem interações entre as espécies.
Através dos experimentos de DSC, foi possível encontrar algumas evidencias das 5 interações das ciclodextrinas com o citrato de bismuto, no estado sólido. Em todos os complexos observa-se que o evento exotérmico, em aproximadamente 300°C, é alterado chegando a quase desaparecer no caso do sistema ΗΡ-β-CD/CiBi. Isto demonstra que, no estado sólido, existe interação entre o citrato de bismuto e as ciclodextrinas.
A curva DSC correspondente ao citrato de bismuto possui um fenômeno físico10 químico endotérmico, a 301,99°C, associado à decomposição do composto.
A curva DSC da ΗΡ-β-CD apresenta inicialmente um comportamento de baixa estabilidade térmica, sendo observado apenas um evento endotérmico largo na faixa de temperatura entre 290-350°C, associado ao processo de termodecomposição da mesma.
A curva DSC do composto Hp^-CD/CiBi corrobora os dados oferecidos pela 15 respectiva curva TG, onde verifica-se um aumento da estabilidade térmica do complexo. São observados três eventos endotérmicos muito discretos em aproximadamente 39,0°C, 288,7°C e
334,3°C, diferentes daqueles discutidos para a ciclodextrina e o citrato de bismuto livre.
Exemplo 2 Preparação de um complexo entre β-ciclodextrina (β-CD) e o citrato de bismuto (CiBi)
O complexo com ciclodextrina β-CD/CiBi foi obtido através da reação, em água milli-Q, entre a β-ciclodextrina (β-CD) e o citrato de bismuto, em proporções equimolares. A mistura permaneceu sob agitação por 28 horas e então foi congelada em nitrogênio líquido e submetida ao processo de liofilização, que provocou a sublimação da água. O sólido obtido foi submetido à caracterização fisico-química. Para efeito de comparação, preparou-se a mistura mecânica (MM), na mesma proporção molar, através de agitação mecânica, sem adição de água.
Espectroscopia no infravermelho
Verifica-se no espectro infravermelho do citrato de bismuto um pico fino em 3400 cm-1 atribuído ao estiramento OH do ácido tri-carboxílico; na região de 3000-2800 cm-1 são observados picos associados aos estiramentos C-H; em 1610cm-1 é verificado o modo de deformação OH. São observados ainda estiramentos COO- anti-simétrico e simétrico em 1590 cm-1 e 1430 cm-1 respectivamente. Na região de 1280 cm-1 verificam-se dois picos associados aos estiramentos C-O-C.
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No espectro infravermelho da β-CD observa-se uma banda larga em 3600-3425 cm-1 atribuída aos estiramentos O-H envolvidos em ligações de hidrogênio intra e intermoleculares com moléculas de água. As vibrações em 2905-2875cm-1 e em 1050cm-1 correspondem aos estiramentos C-H e C-O-C respectivamente. A absorção em 1650cm-1 é atribuída à deformação
O-H, da água.
No composto β-CD/CiBi observam-se afilamentos das bandas em 3595-3425 cm-1 e 1120-1100 cm-1, associadas aos estiramentos OH e C-O-C após interação hospedeiro:hóspede e quebra de ligações de hidrogênio. Verifica-se ainda uma diminuição de intensidade nos estiramentos COO- anti-simétrico e simétrico em 1590 cm-1 e 1430 cm-1 respectivamente do citrato de bismuto. Esse resultado sugere fortemente a interação dos modos vibracionais carboxilatos do bismuto com a ciclodextrina. Finalmente é observada uma diminuição de intensidade do modo vibracional C-O-C do citrato de bismuto, reforçando a hipótese de forte interação entre as espécies, talvez através de ligações de hidrogênio.
Análises Térmicas
O citrato de bismuto é termodinamicamente estável até aproximadamente 250°C e sofre duas perdas de massa na faixa analisada (25 a 800°C), sendo a primeira perda de 35,9%, na faixa de 300,3°C a 359,7°C, com um máximo de decomposição em 327,4°C e a segunda, de 6,6%, na faixa de 359,7°C a 449,0°C, com um máximo de decomposição em 411,79°C. Consequentemente reduziu-se 42,511% de massa, restando 57,5%, que pode corresponder ao bismuto metálico.
A β-CD sofre duas perdas de massa na faixa de temperatura analisada (25 °C a 800 °C). A primeira perda, de 12%, ocorre na faixa de temperatura de 33 °C a 120 °C, e pode corresponder à saída de moléculas de água. Verifica-se um patamar de estabilidade térmica entre 120°C e 300°C, após o qual observa-se uma perda de massa de 83,9% associada à completa termodecomposição de ciclodextrina. Finalmente foi obtido um resíduo de 4,1%.
O composto formado entre o citrato de bismuto e a β-CD sofre três perdas de massa na faixa de temperatura analisada (25 a 800 °C). A primeira, de 8,1%, na faixa de 33,3°C a 88,2°C, com um pico de temperatura máxima em 34,7°C, que pode corresponder à perda de moléculas de água. Verifica-se a seguir um patamar de estabilidade até aproximadamente 320°C, sugerindo uma maior estabilidade térmica do composto após interação entre o bismuto e a βciclodextrina. A segunda perda de massa de 63,2%, na faixa de 320°C a 367,9°C, com um pico temperatura em 332,2°C. A terceira perda de 13,1%, ocorre na faixa de temperatura de 367,9°C a 475,3°C, com um pico de temperatura máxima em 450,3°C. Finalmente verifica-se um resíduo
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12/17 de 23,7%. A curva TG da mistura mecânica é muito semelhante ao do complexo, sugerindo que mesmo no estado sólido verifica-se interação intramolecular.
A curva DSC correspondente ao citrato de bismuto possui um fenômeno físicoquímico endotérmico a 301,99°C, associado à decomposição do composto.
A curva DSC da β-CD, apresenta dois eventos endotérmicos. O primeiro, em
86,7 °C, e o segundo em 315°C, referentes à desidratação e a fusão com decomposição, respectivamente.
A curva DSC correspondente ao composto β-CD/CiBi mostra um comportamento térmico muito diferente da ciclodextrina e do citrato de bismuto respectivamente, uma vez que desaparece o pico de fusão da ciclodextrina em 260°C, e aparece um novo pico endotérmico em 330°C, reforçando a hipótese do processo de estabilização térmica do complexo após a interação hospedeiro:hóspede. A respectiva curva DSC da mistura física revela também o processo de estabilização dos componentes de partida, como verificado na curva TG.
Exemplo 3 Preparação de um complexo entre a-ciclodextrina (α-CD) e citrato de bismuto (CiBi)
O composto α-CD/CiBi foi obtido através da reação, em água milli-Q, entre a a-ciclodextrina (α-CD) e o citrato de bismuto (CiBi), em proporções equimolares. A mistura permaneceu sob agitação por 28 horas e então foi congelada em nitrogênio líquido e submetida ao processo de liofilização, que provocou a sublimação da água. O sólido obtido foi submetido à caracterização físico-química. Para efeito de comparação, preparou-se a mistura mecânica (MM α-CD/CiBi), na mesma proporção molar, através de agitação mecânica, sem adição de água.
Espectroscopia no infravermelho
Verifica-se no espectro infravermelho do citrato de bismuto um pico fino em 3400 cm-1 atribuído ao estiramento OH do ácido tri-carboxílico; na região de 3000-2800 cm-1 são observados picos associados aos estiramentos C-H; em 1610cm-1 é verificado o modo de deformação OH. São observados ainda estiramentos COO- anti-simétrico e simétrico em 1590 cm-1 e 1430 cm-1 respectivamente. Na região de 1280 cm-1 verificam-se dois picos associados aos estiramentos C-O-C.
No espectro infravermelho da α-CD observa-se uma banda larga em 3500-3425 cm-1 atribuída aos estiramentos O-H envolvidos com ligações de hidrogênio. As vibrações em 2905Petição 870180032792, de 23/04/2018, pág. 19/26
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2875cm-1 e em 1050cm-1 correspondem aos estiramentos C-H e C-O-C respectivamente. A absorção em 1650cm-1 caracteriza a deformação O-H da água.
Comparando-se os espectros de infravermelho do citrato de bismuto e da a-CD com o do composto a-CD/CiBi observa-se em 3400-3600 cm-1 o afilamento da banda devido à quebra de ligações de hidrogênio e à saída de moléculas de água pela interação formada entre o citrato de bismuto e a β-CD.e em 1200-1000cm-1 que corresponde um estiramento C-O-C. Além disso, observa-se uma redução de intensidade das bandas em 1590 cm-1, 1435 cm-1, 1278 cm-1 que correspondem a deformações do íon carboxilato, C-H e O-H, respectivamente.
Análises Térmicas
O citrato de bismuto é termodinamicamente estável até aproximadamente 250°C e sofre duas perdas de massa na faixa analisada (25 a 800°C), sendo a primeira de 35,9%, na faixa de 300,3°C a 359,7°C, com um máximo de decomposição em 327,4°C e a segunda de 6,6%, na faixa de 359,7°C a 449,0°C, com um máximo de decomposição em 411,79°C. Consequentemente reduziu-se 42,511% de massa, restando 57,5%, que pode corresponder ao bismuto metálico.
A a-ciclodextrina sofre duas perdas de massa, na faixa de temperatura analisada (25800 °C). A primeira, que corresponde à perda de moléculas de água, ocorre na faixa de temperatura de 25 a 100°C. Em seguida observa-se um patamar de estabilidade térmica até aproximadamente 320°C. Verifica-se depois o segundo evento de termodecomposição de
99,7%, com um pico de temperatura em 350°C, associado à completa termodecomposição da ciclodextrina.
O composto formado entre o citrato de bismuto e a a-CD sofre três perdas de massa na faixa de temperatura analisada (25 a 800°C). A primeira, de 7,7%, na faixa de 27,8°C a 90,0°C, com um pico de temperatura máxima em 33,9°C, pode corresponder à perda de moléculas de água. Em seguida observa-se um patamar de estabilidade térmica até aproximadamente 300°C, indicando a forte interação entre a ciclodextrina e o citrato de bismuto. A segunda perda de massa, de 76,2%, na faixa de 300°C a 535,6°C, com um pico temperatura em 332,2°C. é associada à termodecomposição do complexo, e uma terceira de 0,3%, com um pico de temperatura máxima em 451,6°C. Verifica-se um resíduo de 15,8%. A curva TG da mistura mecânica, quando comparada com a curva do complexo e das espécies livres, sugere que, mesmo no estado sólido, verifica-se a interação através de ligações de hidrogênio entre as espécies.
A curva DSC correspondente ao citrato de bismuto possui um fenômeno físicoquímico endotérmica, a 301,99°C, associado à decomposição do composto.
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A curva DSC da α-CD possui quatro fenômenos térmicos. Os dois primeiros em
54,0°C, 84,6°C são associados a saída de dois tipos de moléculas de água, uma de hidratação e outra das águas presentes na cavidade. O terceiro evento endotérmico em 139,7°C pode ser atribuído a uma transição de fase da ciclodextrina. Após observa-se o pico em 313,7°C devido ao processo de fusão junto com termodecomposição.
A curva DSC do α-CD/CiBi é também completamente diferente dos matérias de partida e da respectiva mistura mecânica, verificando-se um aumento da estabilidade térmica do complexo. Não são observados os picos endotérmicos de saída de moléculas de água na faixa de temperatura entre 25-80°C, nem o pico de transição de fase da ciclodextrina em torno de 139°C, eventos esses que são observados claramente na mistura física. Esses resultados sugerem fortemente a interação entre citrato de bismuto e a ciclodextrina.
Exemplo 4: O presente exemplo não limitante apresenta a melhora na atividade antimicrobiana das formulações do citrato de bismuto com diferentes ciclodextrinas Eficácia antimicrobiana de citrato de bismuto (CiBi) e seus complexos com ciclodextrinas
Os testes de sensibilidade foram realizados seguindo os padrões do NCCLS. Cepas de bactérias gram positivas isoladas de pacientes das clínicas da Faculdade de Odontologia da Universidade Federal de Minas Gerais (aprovação 482/2003 pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais) e gram negativas como o Actinobacillus actynomicetemcomitans (A.a) (Y4-FDC), previamente descongeladas foram inoculadas em caldo Brain Heart Infusion (BHI) e incubadas em microaerofilia a 37° C por 18 a 24 horas.
A efetividade antimicrobiana foi determinada por diluição sucessiva em tubos contendo 5 mL BHI, os quais foram inoculados com 100 pL de cultura com turvação correspondente a 0.5 na escala de McFarland, em concentrações de 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5 e 0,25 pg/mL das substâncias testadas: CiBi e seus compostos com ciclodextrinas a-CD/CiBi, β-CD/CiBi e ΗΡ-β-CD/CiBi. Como controles negativos foram usadas bactérias sozinhas e o hidróxido amônio, empregado como solvente. Os testes foram realizados em duplicata. Após 15 horas de incubação em microaerofilia em estufa a 370C, foram feitas as análises da inibição em espectrofotômetro ajustado em 600 nanômetros e determinada a atividade antimicrobiana das concentrações do fármaco.
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As concentrações Inibitória Mínima (MIC) e Mínima Concentração Bactericida (MCB) foram determinadas por microdiluição em ágar a partir de alíquotas de 10pL das culturas de bactérias previamente descritas e semeadas em Agar BHI.
Resultados
O CiBi/HPpCD foi o composto mais eficaz em inibir bactérias Gram positivas em concentrações > a 16pg/mL (MIC), mostrando-se bactericida em 64 pg/mL Entretanto, o citrato de bismuto (CiBi) puro teve MIC de 32 pg/mL e os compostos CiBripCD tiveram MIC > 64 pg/mL. Desse modo, o valor de MIC de CiBi/HPpCD é metade do valor de MIC para o citrato de bismuto livre.
O composto CiBripCD apresentou atividade similar à do citrato de bismuto livre. O composto CiBi:otCD não apresentou atividade significativa no crescimento bacteriano de colônias de pacientes.
Levando-se em consideração a maior resistência que podem apresentar bactérias provenientes de pacientes, o composto CiBi:HP3CD mostrou-se altamente eficaz, podendo constituir um novo candidato a fármaco.
Para o A. a. (Gram negativo) o composto CiBi/otCD teve a melhor atividade antimicrobiana em concentrações > 32 pg/mL (MIC). O composto CiBi/pCD teve igualmente atividade bacteriostática em concentração de 32 pg/mL, mas essa atividade foi inferior à apresentada por CiBi/otCD. No entanto os dois compostos com ciclodextrinas foram mais ativos quando comparados ao citrato de bismuto puro na mesma concentração. O composto CiBriHPpCD foi inativo contra essas bactérias.
Esses resultados indicam que CiBi:HP3CD mostra especificidade contra as bactérias gram positivas enquanto CiBi/otCD e CiBi/pCD são específicos contra A.a. (Gram negativo).
Tabela 2. Porcentagem de inibição do Citrato de Bismuto e seus compostos de inclusão em ciclodextrinas alfa (CiBi:otCD), beta (CiBúpCD) e hidroxipropil-βciclodextrina (CiBi:HP-3CD) no crescimento de bactérias gram positivas de pacientes e Actinobacillus actynomicetemcomitans (Y4FDC), gram negativa.
Concentração CiBi CiBi:otCD ΟΒί:β CD CiBi:HPpCD pg/mL
Gram + A.a. Gram + A.a. Gram + A.a. Gram + A.a.
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| 64 | 85.0 | 90.7 | 5.1 | 80.9 | 81.0 | 46 | 94.7 | 5.5 |
| 32 | 79.0 | 7.4 | 5.8 | 40.6 | 8.0 | 34 | 88 | 4.4 |
| 16 | 5.2 | 4.2 | 4.4 | 6.4 | 7.6 | 4.8 | 73 | - |
| 8 | 4.0 | 13.8 | 4.4 | 13.9 | - | - | 4.7 | - |
| 4 | 4.5 | 6.9 | - | 5.1 | - | - | - | - |
| 2 | 4.7 | - | - | - | - | - | - | - |
| 1 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 0.5 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 0.25 | - | - | - | - | - | - | - | - |
Obs: (-) Valores < 4.3% foram considerados não inibitórios quando comparados aos controles
Exemplo 5. Este exemplo descreve a preparação e uso de nano ou micropartículas ou nano ou microcápsulas contendo ou carreando compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados em PLGA, como exemplo não limitante e a liberação prolongada do mesmo.
Partículas poliméricas foram preparadas, a partir de co-polímeros do ácido lático e glicólico (PLGA 50:50), pelo método da emulsão múltipla A/O/A com posterior evaporação do solvente [Jeffery et al. Int. J. Pharm. 77:169-175 (1991)]. Tal método foi empregado para o encapsulamento de compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados com as seguintes etapas. 100 mg de polímero PLGA (50:50 p/p) foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano. Em seguida, foi adicionado 1,8 mg compostos entre as ciclodextrinas e seus derivados e os compostos de bismuto e seus derivados, previamente dissolvido em 200 pL de água desionizada, com controle de pH de preferência alcalino, com amônia por exemplo, não limitante, ou mistura organo-aquosa, e a mistura foi submetida à sonicação para obtenção de uma emulsão água/óleo (A/O). A emulsão A/O resultante foi adicionada à 50 mL de uma solução de PVA 1 % (p/v) em água desionizada. A mistura foi submetida à sonicação (5000 rotações/minuto) por aproximadamente 1 minuto. Deste modo é formado a segunda emulsão água/óleo/água (A/O/A). A emulsão foi mantida em agitação constante por 2 horas em temperatura ambiente para evaporar o diclorometano. Em seguida, as microesferas ou nanoesferas formadas foram submetidas à 3 ciclos de centrifugação/lavagem com água desionizada. As microesferas foram então lioftlizadas e armazenadas em -20oC. Também podem ser usados os métodos de precipitação e
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17/17 spray-dryer para a obtenção das nano ou micro partículas ou cápsulas, esse último de fácil aumento de escala industrial.
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Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1. Composições farmacêuticas antibacterianas caracterizadas por compreenderem citrato de bismuto associado com pelo menos um dos derivados de ciclodextrina selecionados do grupo compreendendo aciclodextrina, hidroxi-propil-3-ciclodextrina e β-ciclodextrina.
- 2. Composições farmacêuticas antibacterianas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pela proporção molar entre o citrato de bismuto e a ciclodextrina ser de 1:1.
- 3. Composições farmacêuticas antibacterianas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo complexo citrato de bismuto / ciclodextrina estar encapsulado na forma nano ou micropartículada usando polímeros biodegradáveis como PLA, PLGA, ou misturas desses, polímeros mucoadesivos, alginatos, géis, misturados com excipientes farmacêuticamente aceitáveis em solução e no estado sólido.Petição 870180032792, de 23/04/2018, pág. 25/26
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