BRPI0510254B1 - cristais anidros i e v e cristal de hidrato do composto 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona e processo de preparação do cristal de hidrato - Google Patents

cristais anidros i e v e cristal de hidrato do composto 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona e processo de preparação do cristal de hidrato Download PDF

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cyanophenyl
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Naka Hiroyuki
Arimoto Itaru
Ito Koichi
Nagato Satoshi
Omae Takao
Urawa Yoshio
Sugaya Yukiko
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

cristal de composto de 1,2-diidropiridina e método para produzir o mesmo. a presente invenção refere-se a cristais de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -1 -fenil-1 ,2-diidropiridin-2-ona e processos de produção destes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para CRISTAIS ANIDROS I E V E CRISTAL DE HIDRATO DO COMPOSTO 3-(2-CIANOFENIL)5-(2-PIRIDIL)-1-FENIL-1,2-DIIDROPIRIDIN-2-ONA E PROCESSO DE
PREPARAÇÃO DO CRISTAL DE HIDRATO.
Esta invenção refere-se aos cristais de composto de 1,2-diidropiridina, [3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona] que são fornecidos com ação antagonística contra receptor de AMPA (ácido alfa-amino3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico) e/ou ação inibidora contra receptor do cainato e que são úteis como um agente terapêutico ou profilático para doenças neurodegenativas ou outros, bem como seu processo de produção.
Técnica Anterior
Os compostos de 1,2-diidropiridina possuem ação antagonística contra o receptor de AMPA e/ou ação inibidora contra o receptor de cainato e são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos para doenças neurodegenativas e outros. Particularmente, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (mais adiante referido como composto (1)) mostra ação antagonística significante contra receptor de AMPA (observe o Documento de Patente 1),
Embora o Exemplo 7 no Documento de Patente 1 descreva um processo para produzir o composto (1), é meramente descrito, o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano = 1 : 2) e não há descrição da forma do composto obtido.
[Documento de Patente 1] WO01/96308
Descrição da Invenção
Problema a ser Solucionado pela Invenção
Quando um composto existente no polimorfismo de cristal é empregado como um medicamento, é necessário estavelmente suprir o composto tendo forma de cristal uniforme a fim de que a qualidade uniforme e a potência consistente requerida para o medicamento possam ser garantida. Há também uma necessidade da forma de cristal capaz de manter a mesma qualidade durante sua armazenagem e seu processo de formulação (tal como mistura e granulação).
Petição 870190077603, de 12/08/2019, pág. 3/13
Uma vez que uma substância de fármaco é industrialmente empregada em uma grande quantidade, as formas de cristal desejáveis são aquelas tendo alta concentração de explosão, alto limite e mínima energia de ignição, índice de capacidade de explosão e periculosidade.
Geralmente, os pós que tendem a ser carregados, têm grande adesividade a outros objetos; e há interesse em torno de sua adesão às mercadorias protetoras ou à pele.
Quando uma substância de fármaco tem capacidade de carga, acontece que a eficiência de produção e viabilidade diminui se o composto adere a uma lâmina giratória em um estágio de moagem na fabricação do composto, ou adere e aglomera nas máquinas de produção durante o processo de formulação. Quando uma grande quantidade de pós tendo capacidade de carga é processado em uma escala industrial, há a possibilidade que a explosão de poeira ocorra. Deseja-se, portanto, que o composto (cristal) tendo fraca capacidade de carga seja empregado como a substância de fármaco.
Quanto a um composto tendo alta atividade farmacológica (tal como substância de fármaco), o ponto de vista da evitação de exposição aos trabalhadores e a prevenção da facilidade de contaminação torna os pós que não tendem a ser carregados, desejáveis.
Pelas razões acima, quando o ingrediente farmacêutico ativo de um medicamento é obtido como uma substância cristalina, desejavelmente compreende uma forma de cristal homogênea, tem consistentemente propriedades preferíveis, e não contém impurezas tais como metais. Da mesma forma, houve uma necessidade de desenvolver um processo para estavelmente produzir tais compostos em uma escala industrial.
Consequentemente, é um objetivo desta invenção, fornecer um cristal compreendendo uma forma de cristal homogênea do composto (1) e um processo de produção deste.
Meios para Solucionar o Problema
Como um resultado dos intensos e diligentes estudos, os presentes inventores descobriram que certos solventes de cristalização podem ser empregados na cristalização do composto (1) para produzir o composto (1) compreendendo uma forma de cristal homogênea, na qual esta invenção foi concluída.
Especifica mente, a presente invenção fornece entre outros o seguinte:
(1) Um cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-pÍridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,7° em uma difração de raios X de pó (Hidrato).
(2) Um cristal de hidrato de 3~(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 12,5° em uma difração de raios X de pó (Hidrato).
(3) Um cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo picos de difração em ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,7° e 12,5° em uma difração de raios X de pó (Hidrato).
(4) Um cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo um pico de absorção em um número de ondas de 1588 ± 1 cm'1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr) (Hidrato).
(5) Um cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo picos de absorção em números de ondas de 1588 ± 1 cm'1 e 751 ±1 cm'1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr) (Hidrato).
(5-2) O cristal de acordo com quaisquer dos (tens (1) a (3) tendo um pico de absorção em um número de ondas de 1588 ± 1 cm-1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr) (Hidrato).
(5-3) O cristal de acordo com quaisquer dos ítens (1) a (3) tendo picos de absorção em números de ondas de 1588 ± 1 cm1 e 751 ± 1 cm1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr) (Hidrato).
(5-4) O cristal de acordo com quaisquer dos ítens (1) a (5), (5-2) e (53) tendo um teor de paládio de 20 ppm ou menos, preferivelmente 15 ppm ou menos (Hidrato).
(6) Um cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2- diidropiridin-2-ona tendo picos em devios químicos em torno de 146,7 ppm e em torno de 123,3 ppm em um espectro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C (Hidrato).
(7) Um processo para produzir um cristal de hidrato de 3-(2- cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona de acordo com quaisquer dos Itens (1) a (5), (5-1), (5-3), (5-4) e (6), o processo compreendendo a etapa de cristalizar 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2ona com um auxílio de um ou dois solventes de cristalização selecionados a partir do grupo que consiste em um solvente alcoólico, um solvente de al10 quilcetona e água.
(8) O processo de acordo com o Item (7), em que o solvente de cristalização é um solvente misturado de acetona e água.
(9) O processo de acordo com o Item (7), em que o solvente de cristalização é um solvente misturado de acetona e água com uma relação de volume de 37 : 3 para 24 : 16, preferivelmente um solvente misturado de acetona e água com uma relação de volume de 9 : 1 para 7 : 3, e mais preferivelmente um solvente misturado de acetona e água com uma relação de volume de 8 : 2 formada dissolvendo-se os cristais em um solvente misturado de acetona e água com uma relação de volume de 9 : 1 e em seguida 20 adicionando-se água ao solvente misturado.
(10) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (9), em que a cristalização é realizada em uma temperatura de 60 a -30°C.
(11) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (9) compreendendo as etapas de aquecer uma solução de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-
1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona dissolvida no solvente de cristalização em uma temperatura de 50°C ou mais (preferivelmente em uma temperatura da temperatura de refluxo do solvente de cristalização a 50°C, mais preferivelmente em uma temperatura de 65 a 55°C) e em seguida resfriar a solução em uma temperatura de 10 a -20°C (preferivelmente a uma temperatura de 10 a 5°C) 30 em uma taxa de resfriamento de 40 a 5°C por hora (preferivelmente em uma taxa de resfriamento de 25 a 15°C por hora).
(12) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (11), em que o solvente de cristalização é empregado em uma taxa de volume de 10 a 50 vezes (v/p) com base no peso de 3-(2-cianofeni!)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona
A quantidade do solvente de cristalização é preferivelmente a partir de 30 a 50 vezes (v/p), mais preferivelmente cerca de 40 vezes (v/p) onde acetona e água (9:1) são empregadas como o solvente de cristalização e cerca de 45 vezes (v/p) onde acetona e água (8 : 2) são empregadas como o solvente de cristalização.
(13) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (12), em que os cristais semente (uma pequena quantidade de cristais de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona) são adicionados em uma temperatura de 60°C ou menos (preferivelmente em uma temperatura de 55 a 0°C, mais preferivelmente 55 a 35°C, e mais preferivelmente cerca de 40°C.
(14) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (13), em que os cristais são secados sob pressão reduzida depois da cristalização.
(15) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (14), em que os cristais são permitidos repousar na atmosfera depois da cristalização e secar sob pressão reduzida.
(15-1) O processo de acordo com quaisquer dos Itens (7) a (13), em que os cristais são permitidos repousar na atmosfera depois da cristalização. (15-2) O processo de acordo com o Item (14), em que os cristais são permitidos repousar na atmosfera depois de secar sob pressão reduzida.
(16) Um cristal anidroso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 10,3° em uma difração de raios X de pó (Forma anidrosa I).
(17) O cristal de acordo com o Item (16) também tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ + 0,2°) de 19,1° em uma difração de raios X de pó (Forma anidrosa I).
(18) Um cristal anidroso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo picos em desvios químicos em torno de 149,0 ppm e em torno de 125,6 ppm em um espectro de Ressonância Magnética Nu- clear em Estado Sólido de 13C (Forma anidrosa I).
(19) Um cristal anidroso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 16,7° em uma difração de raios X de pó (Forma anidrosa V).
(20) O cristal anidroso de acordo com o Item (19) também tendo picos de difração em ângulos de difração (20 ± 0,2°) de 12,9° e 24,9° em uma difração de raios X de pó (Forma anidrosa V).
(21) Um cristal anidroso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo um pico de absorção em um número de ondas de 1658 ± 1 cm-1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr) (Forma anidrosa V).
(22) O cristal de acordo com o item (21) também tendo um pico de absorção em um número de ondas de 501 ± 1 cm'1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr) (Forma anidrosa V).
(23) Um cristal anidroso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo picos em desvios químicos em torno de 145,9 ppm e em torno de 137,7 ppm em um espectro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C (Forma anidrosa V).
(24) Um cristal anidroso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona tendo picos de difração em ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 23,7° e 25,0° em uma difração de raios X de pó (Forma anidrosa III).
(25) O cristal de acordo com (24) também tendo picos de difração em ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 5,7° e 9,5° em uma difração de raios X de pó (Forma anidrosa III).
(26) Um medicamento compreendendo o cristal de acordo com o Item (D- (27) Uma composição farmacêutica com o cristal de acordo com o ltem(1).
(28) Um agente terapêutico ou profilático para uma doença neurodegerativa aguda compreendendo o cristal de acordo com o Item (1).
(29) Um agente terapêutico ou profilático para neuropatia causada por fase aguda de distúrbio cerebrovascular, lesão de cabeça, lesão na me- dula espinal ou hipoxia ou neuropatia causada por hipoglicemia, compreendendo o cristal de acordo com o Item (1).
(30) Um agente terapêutico ou profilático para uma doença neurodegenativa crônica compreendendo o cristal de acordo com o Item (1).
(31) Um agente terapêutico ou profilático para doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica ou degeração espinocerebelar, compreendendo o cristal de acordo com o Item (1).
(32) Um agente terapêutico ou profilático para epilepsia, encefalopatia hepática, neuropatia periférica, Parkinsonismo, paralisia espasmódica, dor, neuralgia, esquizofrenia, ansiedade, dependência de fármaco, náusea, vomito, disuria, comprometimento da visão causado por glaucoma, comprometimento da audição causado por antibióticos ou intoxicação alimentar, o agente compreendendo o cristal de acordo com o Item (1).
(33) Um agente terapêutico ou profilático para encefalomielite infecciosa, demência cerebrovascular ou demência ou sintoma neurológico causado por meningite, compreendendo o cristal de acordo com Item (1).
(34) Um agente terapêutico ou profilático para uma doença de desmielinação compreendendo o cristal de acordo com o Item (1).
(35) O agente terapêutico ou profilático de acordo com o item (33), em que a encefalomielite infecciosa é encefalomielite por HIV.
(36) O agente terapêutico ou profilático de acordo com o Item (34), em que a doença de desmielinação é encefalite, encefalomielite esporádica aguda, esclerose múltipla, polirradicuIoneuropatia aguda, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatia de desmielinação inflamatória crônica, doença de Marchifava-Bignami, mielinolise pontomedular central, neuromielíte óptica, doença de Devic, doença de Balo, mielopatia associada ao HIV, mielopatia associada ao HTLV, leucoencefalite multifocal progressiva ou uma doença de desmielinação secundária.
(37) O agente terapêutico ou profiláctico de acordo com o Item (36), em que a doença de desmielinação secundária é lúpus eritematosus de CNS, poliarterite nodosa, síndrome de Sjoegren, sarcoidose ou vasculite tf cerebral dissociada.
Efeitos da Invenção
De acordo com a invenção, tornou-se possível que o composto (1) seja facilmente produzido como uma forma de cristal homogênea em uma escala industrial. As formas de cristal da invenção têm propriedades preferíveis tais como nenhuma capacidade de carga e são adequadas para uso como um ingrediente ativo de agentes terapêuticos ou profilácticos para doenças neurodegenerativas ou outros.
Descrição breve de Desenhos
A Figura 1 mostra um espectro infravermelho (método de KBr) dos cristais obtidos no Exemplo B 1.
A Figura 2 mostra um espectro infravermelho (método de KBr) dos cristais obtidos no Exemplo 01.
A Figura 3 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo de Referência A1.
A Figura 4 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo B 1.
A Figura 5 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo C1.
A Figura 6 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo D 1.
A Figura 7 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais como descrito no Exemplo E 1.
A Figura 8 mostra um espectro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos no Exemplo B 1.
A Figura 9 mostra um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos no Exemplo D 1.
A Figura 10 mostra um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos no Exemplo C 1.
A Figura 11 mostra padrões de difração de raios X de pó de Hidrato em várias temperaturas.
A Figura 12 mostra padrões de difração de raios X de pó de Hi9 drato sob várias umidades relativas.
Melhor modo para realizar a Invenção
Esta invenção será descrita em detalhes mais adiante.
Neste relatório descritivo, Um cristal de hidrato de 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona é uma forma de cristal de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona contendo água no cristal, como tal a quantidade de água contida na forma de cristal não é particularmente limitada; pode ser destituída de uma porção da água no cristal. O termo da mesma forma abrange a forma em que a água pode coexistir com a água de adesão.
Este cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridÍn-2-ona significa uma tal forma de cristal que tem preferivelmente 1/2 a uma molécula de água por uma molécula de 3-(2 cianofenil)-5-(2piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona no cristal, pode também conter 0 a % de moléculas de água de adesão e pode ainda ser destituída de 0 a 1/2 molécula de água no cristal.
Especificamente, significa o seguinte:
(1) Um cristal de 3/4 de hidrato 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-
1.2- d iidropirid in-2-ona;
(2) Um cristal de monoidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-
1.2- düdropiridin-2-ona (destituído de 1/4 no cristal);
(3) Um cristal de 1/2 de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 fenil-1,2-diidropiridin-2-ona coexistindo com % de água de adesão; e (4) Um cristal de 1/2 de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-diidropiridin-2-ona; e (5) Um cristal de monoidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-
1.2- diidropiridin-2-ona.
As formas de cristal da invenção são formas de cristal do hidrato do composto (1) com as características descritas abaixo. Embora as respectivas condições de medição para os padrões de difração de raios X de pó e espectros de absorção infravermelhos (método de KBr) não são particularmente limitados, a medição preferivelmente deveria ser conduzida sob as condições de medição para os padrões de difração de raios X de pó e os espectros de absorção infravermelhos (método de KBr) como será descrito abaixo.
(1) Um cristal tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,7° em uma difração de raios X de pó;
(2) Um cristal tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 12,5° em uma difração de raios X de pó;
(3) Um cristal tendo picos de difração em ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,7° e 12,5° em uma difração de raios X de pó;
(4) Um cristal tendo picos de difração nos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) mostrado na Figura 4 ou Tabela 5 abaixo em uma difração de raios X de pó;
(5) Um cristal tendo um pico de absorção em um comprimento de onda de 1588 ± 1 cm-1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr);
(6) Um cristal tendo picos de absorção em comprimentos de onda de 1588 + 1 cm'1 e 751 ± 1 cm1 em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr);
e (7) Um cristal tendo picos de absorção nos comprimentos de onda (cm‘1) mostrados na Figura 1 ou Tabela 2 abaixo em um espectro de absorção infravermelho (método de KBr).
Estes picos característicos na difração de raios X de pó não são observáveis na forma de cristal obtida pelo processo de produção descrito no Documento de Patente 1 (vide o Exemplo de Referência A1, Tabela 4 e a Figura 3 como descrito abaixo).
Quanto a um ângulo de difração (2Θ) na análise de difração de raios X de pó, os erros no ângulo de difração, geralmente, podem acontecer dentro da faixa de ± 0,2°. Portanto, deve ser entendido que os valores dos ângulos de difração podem incluir numerais na ordem de ± 0,2°. Conseqüentemente, esta invenção não só abrange a forma de cristal tendo completamente ângulos de difração de adaptação dos picos em difração de raios X de pó, porém da mesma forma, forma de cristal tendo ângulos de difração de adaptação dos picos dentro dos erros de cerca de ± 0,2°.
[Hidrato]
Neste relatório descritivo, tendo um pico de difração em um ângulo de difração (20 ± 0,2°) de 8,7o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 8,5° a 8,9o. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 12,5o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 12,3° a 12,7o.
Neste relatório descritivo, tendo um pico de absorção em um número de ondas de 1588 ± 1 cm'1 significa que têm um pico de absorção em um número de ondas de 1587 a 1589 cm'1.
Neste relatório descritivo, tendo picos de absorção em números de ondas de 1588 ± 1 cm'1 e 751 ± 1 cm-1 significa que têm picos de absorção em números de ondas de 1587 a 1589 cm’1 e de 750 a 752 CmΤ'.
Neste relatório descritivo, tendo um pico em devios químicos em torno de 146,7 ppm significa que têm um pico substancial mente equivalente a 146,7 ppm quando um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais ou sob as condições substancialmente iguais àquelas descritas neste relatório descritivo. Neste relatório descritivo, tendo um pico em devios químicos em torno de 123,3 ppm significa que têm um pico substancialmente equivalente a 123,3 ppm quando um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais ou sob as condições substancialmente igual àquelas descritas neste relatório descritivo.
[Forma anidrosa I]
Neste relatório descritivo, tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 10,3o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 10,1° a 10,5o. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 19,1o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 18,9° a 19,3o.
Neste relatório descritivo, tendo um pico em devios químicos em torno de 149,0 ppm significa que têm um pico substancialmente equivalente a 149,0 ppm quando um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais ou sob as condições substancialmente iguais àquelas descritas neste relatório descritivo. Neste relatório descritivo, tendo um pico em devios químicos em torno de 125,6 ppm significa que têm um pico substancialmente equivalente a 125,6 ppm quando um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais ou sob as condições substancialmente iguais àquelas descritas neste relatório descritivo.
[Forma anidrosa V]
Neste relatório descritivo, tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 16.7o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 16,5° a 16,9ου. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 12,9o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 12,7° a 13,1o. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (20 ± 0,2°) de 24,9o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (20) de 24,7° a 25,1o.
Neste relatório descritivo, tendo um pico de absorção em um número de ondas de 1658 ± 1 cm'1 significa que têm um pico de absorção em um número de ondas de 1657 a 1659 cm1.
Neste relatório descritivo, tendo um pico de absorção em um número de ondas de 501 ± 1 cm-1 significa que têm um pico de absorção em um número de ondas de 500 a 502 cm’1.
Neste relatório descritivo, tendo um pico em devios químicos em torno de 145,9 ppm significa que têm um pico substancialmente equivalente a 145,9 ppm quando um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais ou sob as condições substancialmente iguais àquelas descritas neste relatório descritivo. Neste relatório descritivo, tendo um pico em devios químicos em torno de 137,7 ppm significa que têm um pico substancialmente equivalente a 137,7 ppm quando um espectro de
RMN em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais ou sob as condições substancialmente iguais àquelas descritas neste relatório descritivo”.
[Forma anidrosa III]
Neste relatório descritivo, tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 23,7o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ) de 23,5° a 23,9o. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 25,0o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (29) de 24,8° a 25,2o. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (29 ± 0,2°) de 5,7o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (29) de 5,5° a 5,9o. O termo tendo um pico de difração em um ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 9,5o significa que têm um pico de difração em um ângulo de difração (29) de 9,3 a 9,7o.
Neste relatório descritivo, um solvente de cetona de alquila significa um solvente orgânico de cetona de dialquila tal como acetona e cetona de etilmetila, e preferivelmente acetona.
Neste relatório descritivo, um solvente de cetona de alquila significa um solvente orgânico de Ci.6 álcool, tal como metanol, etanol, 1propanol e 2-propanol, e preferivelmente metanol ou 1-propanol.
Neste relatório descritivo, sob pressão reduzida não é particularmente limitado à medida em que é 760 mmHg ou menos; e é preferivelmente a partir de 760 a 0,1 mmHg, mais preferivelmente a partir de 50 a 0,1 mmHg, e preferivelmente de 30 a 5 mmHg.
[Processo de produção geral para Hidrato]
O hidrato desta invenção pode ser estavelmente produzido em uma escala industrial preparando-se o composto (1) de acordo com o Exemplo 7 no Documento de Patente 1 (WO01/96308) ou Exemplo de Produção 3 (descrito abaixo), dissolvendo-se este composto (1) em um solvente específico aquecendo-o e cristalizando-o por resfriamento em agitação.
O composto (1) a ser empregado na cristalização pode ser qualquer forma de hidrato, formas anidrosas, amorfas e cristalinas (que inclui polimorfos de cristal plural), e pode ainda ser uma mistura dos anteriores.
Os solventes a ser empregados na cristalização incluem um membro ou um solvente misturado de dois membros selecionados do grupo que consiste em um solvente alcoólico, um solvente de cetona de alquila e água. O solvente é preferivelmente um solvente misturado de acetona e água.
Quando o solvente misturado de acetona e água é empregado, sua relação de mistura (relação de volume) é preferivelmente a partir de 37 : 3 a 24 : 16, mais preferivelmente a partir de 9 : 1 a 7 : 3, e ainda mais preferivelmente cerca de 8 : 2. O mais preferido é um solvente misturado formado dissolvendo-se os cristais em um solvente misturado de acetona e água (9 : 1) e depois disso adicionando-se água ao solvente misturado para preparar uma solução de acetona e água (8 : 2).
A quantidade do solvente empregada pode adequadamente ser selecionada entre o limite inferior e o limite superior, o limite inferior sendo uma quantidade para dissolver o composto (1) por aquecimento e o limite superior sendo uma quantidade a fim de não reduzir significativamente o rendimento dos cristais. A quantidade de solvente de cristalização é preferivelmente a partir de 10 a 50 vezes (v/p) como uma relação de volume com base no peso do composto (1), mais preferivelmente de 30 a 50 vezes (v/p). Também preferivelmente, a quantidade é cerca de 40 vezes (v/p) se acetona-água (9:1) for empregada; e é cerca de 45vezes (v/p) se acetona-água (8 : 2) for empregada.
A temperatura em que o composto (1) é dissolvido por aquecimento pode ser selecionada adequadamente como a temperatura para dissolver o composto (1) dependendo do solvente. A temperatura é preferivelmente a partir da temperatura de refluxo do solvente de cristalização a 50°C, mais preferivelmente de 65 a 55 °C.
Qualquer alteração na taxa de resfriamento durante a cristalização pode produzir cristais com formas diferentes (polimorfismos). Portanto, é desejado que a cristalização seja realizada adequadamente ajustando-se a taxa de resfriamento com atenção a possíveis efeitos na qualidade e no ta15 manho de partícula dos cristais ou similares. O resfriamento é preferivelmente realizado em uma taxa de 40 a 5°C por hora e mais preferivelmente uma taxa de 25 a 15°C por hora.
A temperatura de cristalização final pode da mesma forma adequadamente ser selecionada com atenção ao rendimento e a qualidade dos cristais, ou similares; e é preferivelmente a partir de 10 a -25°C.
Na cristalização, os cristais semente podem ou não ser adicionados, que compreende uma pequena quantidade de cristais de hidrato de 3-(2 cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona. Não há limitação particular à temperatura na qual os cristais semente são adicionados. A temperatura é preferivelmente 60°C ou menos, mais preferivelmente de 55 a 0°C, também mais preferivelmente de 55 a 35°C, e preferivelmente cerca de 40°C.
Os cristais precipitados podem ser separados por filtração habitual, lavados com solvente se necessário, e então secados para produzir os cristais desejados. O solvente para uso na lavagem dos cristais é comum ao solvente de cristalização, e é preferivelmente um solvente misturado de acetona-água (9 : 1 a 1 : 1), mais preferivelmente um solvente misturado de acetona-água (cerca de 1 : 1).
[Método de Secagem para Cristais]
Os cristais separados pela filtração podem ser secados permitindo-os repousar na atmosfera, onde apropriado, por aquecimento.
O tempo durante o qual o solvente residual é removido abaixo da quantidade prescrita, pode ser adequadamente selecionado como o tempo de secagem, dependendo da quantidade de produção, do mecanismo de secagem, da temperatura de secagem ou similares. A secagem pode ser realizada sob aeração ou sob pressão reduzida. O nível de redução de pressão pode adequadamente ser selecionado, dependendo da quantidade de produção, do mecanismo de secagem, da temperatura de secagem ou similares.
Os cristais produzidos pelo processo supracitado, compreende uma forma de cristal homogênea. Sendo fornecida com as propriedades pre&
feríveis tal que é estável, não tem tendência facilmente a transformar-se em outro cristal ou formas amorfas, e não é higroscópica, estes cristais são adaptados para a formulação.
O uso do composto (1) como um agente terapêutico para doenças neurodegenerativas ou outras, é completamente descrito no Documento de Patente 1. As formas de cristal da invenção podem ser empregadas como um ingrediente ativo no agente terapêutico para doenças neurodegerativas ou outras. A descrição completa do Documento de Patente 1 é desta maneira pelo presente incorporada nesta Especificação por referência.
Quando um composto desta invenção deve ser empregado como um medicamento, normalmente é composto com ingredientes farmacêuticos adequados para preparar produtos farmacêuticos para uso. Todavia, o uso de uma forma de substância de droga do composto da invenção como um medicamento não deveria ser negado.
Os ingredientes farmacêuticos podem incluir excipientes, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes de coloração, corretivos de sabor, emulsificadores, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponamento, preservativos, antioxidantes, estabilizadores, realçadores de absorção, e similares, todos os quais são geralmente empregados em medicamentos. Se desejado, estes agentes podem ser combinados para uso.
Os excipientes podem incluir, por exemplo, lactose, açúcar macio branco, glicose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, amido alfa, dextrina, celulose cristalina, anidrido silícico leve, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, e similares.
Os aglutinantes podem incluir, por exemplo, álcool polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma Arábica, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose sódica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, macrogol, e similares.
Os lubrificantes podem incluir, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearila de sódio, talco, polietileno glicol, sílica coloidal, e similares.
Os agentes de desintegração podem incluir, por exemplo, celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropücelulose pouco substituída, carboximeticelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, amido de carboximetila, amido de carboximetila sódica, e similares.
Os agentes de coloração podem incluir sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, carmim, caramelo, beta-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfato de riboflavina sódico, lago de alumínio amarelo, e similares, que foram aprovados como aditivos para medicamentos.
Os agentes corretivos com sabor podem incluir pó de cacau, mentol, pó aromático, óleo de menta, borneal, casca de canela em pó, e similares.
Os emulsificadores ou os tensoativos podem incluir trietanolamina de estearila, lauril sulfato de sódio, ácido lauril aminopropiônico, lecitina, monoestearato de glicerina, éster de ácido graxo de sacarose, éster de ácido graxo de glicerina, e similares.
Os auxiliares de dissolução podem incluir polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, Polissorbato 80, nicotinamida, e similares.
Os agentes de suspensão podem incluir, além dos tensoativos, polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropücelulose.
Os agentes de isotonização podem incluir glicose, cloreto de sódio, manitol, sorbitol e similares.
Os agentes de proteção podem incluir os tampões de fosfato, acetato, carbonato, citrato e similares.
Os conservantes podem incluir metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e similares.
Os antioxidantes podem incluir sulfito, ácido ascórbico, alfatocoferol e similares.
Os estabilizadores podem incluir aqueles geralmente empregados em medicamentos.
Os realçadores de absorção podem incluir aqueles geralmente empregados em medicamentos.
Os produtos farmacêuticos descritos acima podem incluir: os agentes orais tais como comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, trociscos e inalações; preparações externas tais como supositórios, ungüentos, ungüentos oftálmicos, fitas, soluções oftálmicas, gotas nasais, gotas oftálmicas, cataplasmas, e loções; e injeções.
Os agentes orais podem ser combinados adequadamente com os auxiliares descritos acima para formar preparações. Além disso, as superfícies dos agentes podem ser revestidas se necessário.
As preparações externas podem ser combinadas adequadamente com os auxiliares, em particular, excipientes, aglutinantes, corretivos de gosto, emulsificadores, tensoativos, agentes de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, conservantes, antioxidantes, estabilizadores ou realçadores de absorção para formar as preparações.
As injeções podem ser combinadas adequadamente com os auxiliares, em particular, emulsificadores, tensoativos, agentes de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, conservantes, antioxidantes, estabilizadores ou realçadores de absorção para formar as preparações.
Quando o composto desta invenção deve ser empregado como um medicamento, seu nível de dosagem pode diferir-se dependendo dos sintomas, idades ou outros. O composto normalmente é determinado em uma única administração ou em administrações divididas 2 a 6 vezes diariamente nas doses seguintes: de 0,05 a 10 mg (preferivelmente de 0,1 a 5 mg) no caso de um agente oral; de 0,01 a 10 mg (preferivelmente de 0,05 a 5 mg) no caso de uma preparação externa; e 0,01 a 5 mg no caso de uma injeção. Aqui, as quantidades atuais a ser administradas são indicadas com respeito ao agente oral e a injeção, enquanto a quantidade a ser absorvida pelo corpo é indicada com respeito a preparação externa.
As preparações para uso terapêutico ou profilático em seres hu19 manos contendo cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona (componha (1)) de acordo com a invenção podem ser obtidas pelos métodos gerais que são aceitados na farmácia industrial. Os exemplos de formulação específica de preparações são mostrados abaixo.
O composto da invenção [isto é, 3-(2-cianofenii)-5-(2-piridil)-1 fenil-1,2-diidropiridin-2-ona], lactose, hídroxipropilcelulose pouco substituída foram misturados. Polivinilpirrolidona dissolvida em uma quantidade apropriada de água purificada foi em seguida empregada para umedecer o granulado da mistura. Estes granulados foram secados e em seguida controlados 10 por tamanho. Hídroxipropilcelulose pouco substituída e estearato de magnésio foram misturados aos granulados resultantes, depois que eles foram comprimidos. Os comprimidos obtidos foram revestidos por película com uma solução aquosa da base de revestimento (uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose, talco, Macrogol 6000, óxido de titânio e sesquióxido de ferro 15 amarelo). As quantidades dos materiais respectivos a ser empregadas por comprimido são mostradas na tabela abaixo.
[Tabela 1]
Material Propósito 0,5mg comprimido 1,0mg comprimido 2,0mg
composto da invenção agente de princípio 0,5mg 1,0mg 2,0mg
lactose excipiente 80,0mg 79,5mg 78,5mg
hídroxipropilcelulose substituída inferior desintegrador 9,0rng 9,0mg 9,0mg
polivinilpirrolidona aglutinante 5,0mg 5,0mg 5,0mg
hídroxipropilcelulose substituída inferior desintegrador 5,0mg 5,0mg 5,0mg
estearato de magnésio lubrificante 0,5mg 0,5mg 0,5mg
água purificada solvente q.s. q.s. q-s.
base de revestimento*2 agente de revestimento 5,4mg 5,0mg 5,0mg
água purificada solvente q.s. q-s. q-s-
total 105rng 105mg 105rng
*1: 3-(2-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (Hidrato) *2: Mistura de hidroxipropilmetilcelulose, talco, Macrogol 6000, óxido de titânio e sesquióxido de ferro amarelo
Exemplos
Esta invenção será especificamente descrita em detalhes por meio dos seguintes exemplos; entretanto, a invenção não será limitada a estes exemplos.
(Exemplo de Produção 1)
Síntese de 5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona ?o
Depois que um reator foi purgado com nitrogênio, uma mistura de 5-(2 piridil)-1,2-diidropiridin-2-ona (7,33 kg: W02004/009553), trifenilboroxina (9,0 kg), acetato de cobre (anidro) (0,80 kg), água (0,50 kg), piridina (7,1 kg), e N,N-dimetilformamida (66,7 kg) foi agitada no reator em uma temperatura interna de 28°C durante 1 hora.
Ao mesmo tempo em que o ar, do qual a concentração de oxigênio foi ajustada para 9% com nitrogênio foi soprado no reator em uma taxa de 30 L/minuto, a mistura de reação foi agitada em 39-40°C (temperatura interna) durante 16 horas para produzir a mistura de reação 1A.
Água (191 kg) e 25% de amônia aquosa (85,8 kg) foram carregadas em um reator separado e resfriados com água gelada a 8,7°C. A mistura de reação 1A foi em seguida adicionada ao reator durante 3 minutos.
A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em resfriamento com água fria. Os precipitados na mistura de reação foi coletado por filtração com uma centrífuga e o resíduo filtrado foi lavado com 65 kg de água.
Os precipitados, água (97 kg) e 25% de amônia aquosa (43,5 kg) foram derramados em um reator e agitados durante 1 hora ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida com água quente (25°C). Os precipitados na mistura de reação foram coletados por filtração com uma centrífuga e o resíduo filtrado foi lavado com 32,6 kg de água. Os precipitados foram em seguida secados sob pressão reduzida (60°C; 18 horas) para produzir 9,6 kg de 5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8,61 - 8,50 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (ddd, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 5H), 7,27 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H).
(Exemplo de Produção 2)
Síntese de 3-bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropíridín-2-diidropiridín-2“Ona
Br
5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (200g), N-bromosuccinimida (157,7g), e acetaqto de etila (4L) foram adicionados a um reator 10L e a mistura de reação foi agitada sobre uma corrente de nitrogênio a 30°C (temperatura externa) durante 9 horas e 20 minutos. Solução de Hidrossulfito a 3% (2 L) e tolueno (2 L) foram adicionados à mistura de reação e em seguida foi agitada a 55°C (temperatura externa) durante 30 minutos. Depois da conclusão da reação, a camada aquosa (camada inferior) na mistura de reação foi separada, e em seguida, a camada orgânica foi lavada com água (2 L) quatro vezes. O solvente foi evaporado em agitação sob pressão reduzida.
Subseqüentemente, outra adição de 1,2-dimetoxietano (4 L) e concentração sob pressão reduzida produziu um produto bruto de 3-bromo5-(2-piridil)-1-fenill ,2-diidropiridin-2-ona.
(Exemplo de Produção 3)
Síntese de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona
Ao reator contendo a quantidade integral do produto bruto de 3bromo-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona obtida como o resíduo depois da concentração no Exemplo de Produção 2 foram adicionados 2 (1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzonitrila (214,9 g), acetato de paládio (3,44 g), trifenilfosfina (16,07 g), iodeto cuproso (7,29 g), 1,2-dimetoxietano (3,1 L) e carbonato de potássio (158,8 g). A agitação em aquecimento foi realizada a 70°C (temperatura externa) sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos e, em seguida, em aquecimento sob refluxo durante 4 horas.
Subsequentemente, acetato de etila (2,5 L) foi adicionado à mistura de reação a 70°C (temperatura externa) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo filtrado foi lavado com acetato de etila (2,5 L). Este filtrado integral foi transferido para um reator, ao qual amônia aquosa a 12,5% (5 L) foi também adicionado. A agitação foi realizada a 60°C (temperatura externa) durante 53 minutos. A camada inferior (camada aquosa) na mistura de reação foi separada. Salmoura a 5% (2,5 L) e amônia aquosa a 25% (2,5 L) foram adicionados à camada orgânica restante. Depois de agitar, a (camada aquosa) inferior foi separada. Salmoura a 5% (5 L) foi também adicionada á camada orgânica restante. Depois de agitar, a (camada aquosa) inferior foi separada. A camada orgânica restante foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida, acetona (4 L) foi adicionada, seguido por concentração sob pressão reduzida.
Acetona (7,2 L) e água (0,8 L) foram adicionados a este resíduo, e ele foi dissolvido agitando-se a 60°C (temperatura externa) durante 1 hora e 10 minutos. Em seguida, resfriamento foi realizado a 38°C (temperatura externa) durante 18 minutos ao mesmo tempo que agitando. À mistura de reação foi adicionado 1 g de cristais semente, cristais de hidrato de 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona. A agitação foi realizada a 35°C (temperatura externa) durante 30 minutos. Subsequentemente, a mistura de reação foi agitada em uma temperatura externa que é diminuída por 5°Ca cada 30 minutos, e agitada em uma temperatura externa de 10°C durante 17 horas.
Água (2,29 L) foi adicionada em gotas à mistura de reação em agitação durante um período de 3 horas e 10 minutos. Depois da adição, a agitação continuou durante adicional de 1 hora e 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo filtrado foi lavado com 2 L de 50% de acetona água para produzir 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (526,28 g) como uma massa úmida, que correspondeu a 168,3 g como peso seco.
Conversão de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropíridin-2-ona na massa úmida para peso seco
A massa úmida obtida (4,378 g) foi pesada antes e secada sob pressão reduzida a 50°C durante 4 horas para produzir 1,4005 g de um pó seco.
Valor convertido como peso seco = (1,4005/4,378) x 526,28 - 168,3 g Determinação de teores em peso de acetona e água na massa úmida de 3(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona
A análise cromatográfica de gás da massa úmida obtida sob as condições descritas abaixo, averiguou que a massa úmida obtida no Exemplo de Produção 3 continha 168 mL de acetona e 186 mL de água. Condições de análise cromatográficas de gás:
Coluna: DB-WAX (30 m x 0,53 mm, 1 μητι); detector: TCD; temperatura do forno: 60°C (8 minutos), 60-180°C (70°C/minuto), 180°C (5 minutos); temperatura do detector: 210°C; temperatura de entrada: 150 °C; fluxo de coluna: 5,0 mL/minutos; relação de divisão: (1 : 4); vol. de injeção: 2 μί (Exemplo IX)
Cristalização de 3-(2-ciano-fenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2 diidropiridin-2-ona (Hidrato)
Um frasco de 10 L foi carregado com 526,28 g de 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona obtido como a massa úmida no Exemplo de Produção 3. Dentre uma acetona-água preparada a partir de 5890 mL de acetona e 490 mL de água, 5,5 L foram adicionados ao frasco e aquecidos. A filtração foi realizada depois da dissolução. Ao mesmo tempo que, o frasco de 10 L e o resíduo filtrado foram lavados com o total restante da acetona-água, todo o filtrado foi transferido para um frasco de 10 L.
A mistura foi agitada em uma temperatura externa de 40°C, e depois que a temperatura interna alcançou 40°C, a temperatura externa foi ajustada para 35°C. Em seguida, 842 mg de hidrato de 3-(2cianofenil)-5-(2piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona foram adicionados à mistura. Depois de agitar a mistura durante 30 minutos, a temperatura externa foi alterada para 30°C, e em seguida para 25°C depois de 30 minutos. A temperatura externa foi diminuída por 5°C a cada 30 minutos, em seguida tão baixa quanto 15°C. Depois de agitar a mistura a uma temperatura externa de 15°C durante 30 minutos, a temperatura externa foi também diminuída para 8°C e a agitação continuada durante 1 hora.
À mistura foram adicionados em gotas 842 mL de água a 11°C (temperatura interna) durante um período de 1 hora e 10 minutos. Uma hora depois da conclusão da adição, a temperatura externa foi alterada para 0°C e a mistura foi agitada durante 40 minutos. A temperatura externa foi em seguida diminuída para -20°C e agitação continuada durante 15 horas.
Os precipitados na mistura foram coletados por filtração. Depois que os precipitados foram lavados com 1700 mL de 50% de acetona-água, eles foram secados sob aeração durante 50 minutos. Subseqüentemente, estes precipitados foram secados com um secador de vibração a 40°C sob pressão reduzida durante 11 horas e foram adicionalmente secados a 60°C durante 3 horas.
Depois que foi a temperatura do secador resfriada em temperatura ambiente, a atmosfera externa foi aspirada no secador a 950 hpa durante 4 horas para produzir 172,4 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona (forma de cristal do hidrato).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 - 8,57 (m, 1H), 8,53 - 8,52 (tipo d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86 - 7,81 (tipo t, IH), 7,79 - 7,76 (tipot, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 -7,48 (m, 6H), 7,31 - 7,28 (m, 1H).
Paládio residual: 15 ppm (Exemplo de referência A1)
Cristais anidrosos de produção de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidopiridin-2-ona (Forma anidrosa II)
Da mesma maneira como o procedimento após o processo de reação que é descrito no Exemplo 7 em WO01/96308, a produção foi reali zada abaixo. O método sintético para 3-(2-cianofenil)-5-(2 piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona [nome alternativo: 2-(2 oxo-1-fenil-5-(piridin-2-il)-1,2diidropiridin-3-il)benzonÍtrila] é descrito no Exemplo 7 em WO01/96308 bem como no Exemplo de Produção 3 acima.
Acetato de etila (400 mL) foi adicionado a 3-(2-cianofenil)-5-(2 piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (8g). A mistura foi aquecida a 60°C em um banho quente. Acetato adicional (160 mL) foi adicionado à mistura e os sólidos foram dissolvidos aquecendo-se a 70°C no banho quente. Depois que n-hexano (80 mL) foi adicionado a esta solução, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 7,7 g de um pó amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 - 8,57 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (d, 1H,), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,73 - 7,71 (tipo d, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 6H), 7,30 (dd, 1H).
(Exemplo B 1)
Produção de cristais de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridín-2-ona (Hidrato)
Um vaso de berinjela de 500 mL foi carregado com 7 g de 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona. Ao vaso foram adicionados 280 mL de acetona-água a 90% preparados a partir de 252 mL de acetona e 28 mL de água. A mistura foi agitada em aquecimento em um banho de água e dissolvida sob refluxo (banho de água; 65°C). Depois que a dissolução foi confirmada, o banho de água foi resfriado a 50°C. Depois da adição de 35 mL de água, 140 mg de cristais semente [uma pequena quantidade de cristais de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona] foram adicionados ao vaso em uma temperatura interna de 50°C. Um banho com termostato foi empregado para resfriar a mistura a 20°C em uma taxa de resfriamento de cerca de 35°C/hora. Depois de agitar a mistura a -20°C durante 1 hora, os sólidos precipitados foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida (em uma temperatura externa de 30°C durante 1 hora e em seguida a 60°C durante 2 horas). Os pós secos obtidos (6,3 g) foram transferidos para um placa de Petri e foram permitidos repousar na na atmosfera durante 17 horas (umidade antes do repou so: 55,4%; umidade após o repouso durante a noite: 61,6%) para produzir 6,2 g de cristais de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2diidropiridin-2-ona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 - 8,57 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (d, 1H,), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,73 - 7,71 (tipo d, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 6H), 7,30 (dd, 1H).
(Exemplo C 1)
Produção de cristais anidrosos de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona (Forma anidrosa V)
Um vaso de 500 mL foi carregado com 9 g de 3-(2-cianofenil)-5(2-piridÍI)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (forma de cristal do hidrato). Acetona (360 mL) foi adicionada ao vaso e a mistura foi agitada em aquecimento sob refluxo (a 70°C em um banho de água).
Depois da dissolução, a mistura foi filtrada por sucção e o filtrado foi concentrado a 75°C sob pressão normal para solidificar-se. Depois que os sólidos foram moídos finamente em um almofariz, uma solução de acetona-água preparada a partir de 216 mL de acetona e 54 mL de água foi adicionada aos sólidos.
A mistura foi agitada em aquecimento sob refluxo (a 75°C em um banho de água). Após a dissolução, a mistura foi também agitada em aquecimento sob refluxo durante 2 horas e 40 minutos. Subseqüentemente, a temperatura do banho de água para a mistura (temperatura externa) foi resfriada em temperatura ambiente em uma taxa de refriamento de 10°C/hora, e foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.
Os precipitados na mistura de reação foram filtrados por sucção e em seguida secados sob pressão reduzida (uma temperatura externa de 20°C durante 40 minutos e em seguida a 60°C durante 3 horas) para produzir 7,2 g dos cristais anidrosos de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2düdropiridin-2-ona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 - 8,57 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (d, 1H,), 8,01 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,78 (ddd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 6H), 7,31 - 7,28 (m, 1H).
(Exemplo D 1)
Produção dos cristais anidrosos de 3-(2-cíanofeni 1)-5-(2 piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona (Forma anidrosa I)
Um vaso de 1 L foi carregado com 8 g de 3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (Hidrato). Acetato de etila (480 mL) foi adicionado ao vaso e a mistura foi agitada em aquecimento sob refluxo (em um banho de óleo) para executar a dissolução. O aquecimento foi interrompido e a agitação foi permitida continuar ao mesmo tempo que o vaso estava no banho de óleo (sob resfriamento gradual). No ponto em que a temperatura interna chegou a 50,9°C, 0,2 g de cristais semente [3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona (cristal anidroso)] foi adicionado à mistura. Subseqüentemente, a agitação continuou até que a temperatura interna chegasse a 31,3°C. A mistura foi agitada durante 2 horas adicionais em um banho de gelo. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados sob aeração (50°C/18 horas) para produzir 5,8 g de cristais anidrosos de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridtl)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (d, 1H,), 8,01 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,617,48 (m, 6H), 7,32 - 7,27 (m, 1H).
Estabilidade física na operação de mistura na presença de água ou solução misturada de água-etanol (1:1) (Procedimento de operação)
Cerca de 150 mg dos respectivos cristais são colocados em um almofariz de ágata, e a operação de mistura é realizada em temperatura ambiente durante alguns minutos, ao mesmo tempo que a adição em gotas de água (ou solução misturada de água-etanol (1 : 1)) continua. Subseqüentemente, os respectivos cristais são secados a cerca de 60°C durante 2 a 3 horas.
(Resultados)
A análise por difração de raios X de pó mostrou que os cristais obtidos no Exemplo de Referência A1 sofreu uma alteração na forma de cristal durante a operação de mistura na presença de água ou uma solução mis28 turada de água-etanol (1 : 1) e a mesma forma de cristal como aquela obtida no Exemplo D1 aumentou na quantidade.
A análise por difração de raios X de pó mostrou que os respectivos cristais obtidos no exemplo B1, Exemplo C1 e Exemplo D1 mostraram nenhuma mudança na forma de cistal e eles estavam fisicamente estáveis na presença de água ou uma solução misturada de água-etanol (1:1).
Influência da alteração na temperatura e umidade sobre o
Hidrato (Mecanismo)
Sistema DTA de raios X Rigaku: RINT-2000 fabricado por Rigaku
Corporation (Método de Operação)
Os cristais obtidos no Exemplo B1 (Hidrato) foi moldo em um almofariz e em seguida amostrados em uma placa de vidro de 13 mm de diâmetro. A medição foi realizada sob as condições abaixo.
Raio X em uso: raio CuKa
Voltagem do tubo: 40 kV
Corrente do tubo: 200 mA
Fenda divergente: 1/2 grau
Fenda receptora: 0,3 mm
Fenda de dispersão: 1/2 grau
Velocidade de varredura: 2°/minuto
Etapa de varredura: 0,01°
Faixa de varredura (2Θ): 5 a 40°
A temperatura de medição foi alterada como segue sucessivamente e os padrões de difração de raios X de pó foram medidos nas respectivas temperaturas na seqüência: 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 70, 60, 50, 40 e 30°C.
(Resultados)
A figura 11 mostra padrões de difração de raios X de pó de Hidrato nas respectivas temperaturas acima. As alterações nos padrões de difração de raios X de pó, revelaram que os cristais do Exemplo B 1 (Hidra to) transformam-se nos mesmos cristais como os cristais do Exemplo E 1 (Forma anidrosa III) a cerca de 60°C ou mais, e retorna novamente ao Hidrato quando a temperatura foi diminuída.
A umidade da medição foi alterada como segue sucessivamente e os padrões de difração de raios X de pó foram medidos nas respectivas umidades na seqüência: 4, 5, 10, 15, 20, 50, 90, 50, 15 e 5% de RH (umidade relativa).
(Resultados)
A figura 12 mostra os padrões de difração de raios X de pó de Hidrato nas umidades respectivas acima. A partir das alterações nos padrões de difração de raios X de pó, os padrões reversíveis de Hidrato e Forma anidrosa III foram observados sob a umidade de mais ou menos cerca de 10% de RH. É confirmado que os cristais do Exemplo B 1 (Hidrato) altera para Forma anidrosa III sob a umidade de cerca de 10% de RH ou menos, e detém o Hidrato sob a umidade de cerca de 10% de RH ou mais.
Estas experiências em tomo da influência das alterações na temperatura e umidade no Hidrato, e Exemplo que 1X revelaram que o estado dos precipitados antes da secagem a ar foi os mesmos cristais como aqueles do Exemplo E 1 (Forma anidrosa III) ou uma mistura da Forma anidrosa III e Hidrato, que é um intermediário útil para a produção de Hidrato. Energia de Ignição Mínima e Limite de Concentração de Explosão Inferior (Método de operação)
Uma quantidade apropriada de Hidrato, que corresponde a uma concentração foi posta uniformemente na placa de amostra do mecanismo de teste de explosão de poeira tipo inflado. 50 kPa de ar foi comprimido em um tanque de pressão de 1,3 L, e o ar foi introduzido em um cilindro de vidro por abertura de uma válvula acionada a solenóide para formar nuvens de poeira. Um eletrodo de descarga foi fornecido com energia depois de 0,1 segundos depois da abertura do válvula acionada a solenóide. O critério de ignição é um aparecimento de chama em um grupo de marca de ignição 100 mm sobre o eletrodo de descarga.
(Condições de Medição para Limite de Concentração de Explosão Inferior)
... . 41
Temperatura do ambient de medição: 24°C
Umidade: 49%
Pressão de estouro do ar comprimido: 50 kPa Tempo do início da ignição: 0,1 segundo Repetição do teste de ignição: 5 vezes Energia de descarga de ignição: 10 J (Condições de Medição para Energia de Ignição Mínima) Temperatura do ambiente de medição: 24°C Umidade: 49% Pressão de estouro do ar comprimido: 50 kPa
Tempo de início da ignição: 0,1 segundo
Repetição do teste de ignição: 10 vezes (Mecanismo)
Mecanismo de teste de explosão de poeira tipo inflado (Environmental Technology Co. Ltd. DES-10) (Resultados)
Limite de Concentração de Explosão Inferior: 160-170 g/m3
Energia de Ignição Mínima: 50-100 mJ Concentração de poeira: 1250 g/m3
Capacidade de carga (Método de Operação)
Cerca de 1 g dos respectivos compostos é pesado em um frasco de pesagem (diâmetro de 35 mm). Uma barra agitadora [revestimento fluoroplástico (resina de tetrafluoroetileno); 20 mm] é colocada no frasco e depois que a tampa estiver no lugar, os pós são agitados durante 30 minutos. A tampa é aberta ao mesmo tempo que a agitação é interrompida; e o potencial estático do pó é medido empregando-se um instrumento de medição de potencial estático (Mecanismo) STAT1RON-DZ3 fabricado por Shishido Electrostatic, Ltd.
(Resultados)
Cristais do Exemplo de Referência A1: 70-100 V
Cristais do Exemplo B 1: 0 V
Medição de Espectros Infravermelhos
Espectro infravermelho dos cristais obtidos no Exemplo B 1 foi medido sob as condições de medição descritas abaixo de acordo com o método de placa de brometo de potássio para medição de espectro infraverme5 Iho como descrito nos Testes Gerais Farmacopéia Japonesa.
(mecanismos)
FT / IR-620 fabricado por JASCO Corporation
Faixa de medição: 4000-400 cm'1
Resolução: 4 cm'1
Número de integração: 36
Velocidade de varredura: 2 mm/segundo
A figura 1 mostra um espectro infra-vermelho dos cristais obtido no Exemplo B 1 (método de KBr) e Figura 2 mostra um espectro infravermelho dos cristais obtidos no Exemplo C 1 (método de KBr).
A Tabela 2 mostra o números de ondas (cm'1) e transmitâncias (%) dos picos de absorção para os cristais obtidos no Exemplo B 1. A Tabela 3 mostra os números de ondas (cm'1) e transmitâncias (%) dos picos de absorção para os cristais obtidos no Exemplo C 1.
[Tabela 2]
NÚMERO DE PICO NÚMERO DE ONDAS (cm1) %T
1 3406,64 46,3391
2 221734 56,7481
3 1661,37 6,6427
4 1619,91 40,6542
5 1588,09 25,9365
6 1566,88 40,1575
7 1550,49 43,7805
8 1482,03 35,2300
9 1434,78 48,9801
10 1369,21 56,9666
11 1318,11 46,9775
12 1282,43 47,1779
13 1249,65 56,0844
32 ·:· .*· ·*· ·· II’·
• ·
NÚMERO DE PICO NÚMERO DE ONDAS (cm'1) %T
14 1157,08 60,4468
15 1099,23 60,G605
16 899,63 68,4385
17 879,38 62,5325
18 784,89 24,6745
19 751,14 35,1 H}64
20 730,89 57,4603
21 697,14 39,9667
22 6U6.50 56,3319
23 557,33 62,4188
24 505,26 58,3988
[Tabela 3]
NÚMERO DE PICO NÚMERO DE ONDAS (cm1) %T
1 3447,13 50,2836
2 3066,26 49,6531}
3 2221,59 49,7414
4 1657,52 1,0035
5 1618,95 24,2890
6 1585,20 11,2133
7 1565,92 26,5039
8 1549,52 26,7864
9 1476,24 17,5093
10 1434,78 36,973á
11 1368,25 45,1127
12 1318,11 29,2805
13 1266,04 36,7269
14 1247,72 39,2277
15 1157,08 52,6189
16 1135,87 64,5032
17 1097,30 55,2787
18 933,38 66,5017
19 896,74 61,6446
NÚMERO DE PICO NÚMERO DE ONDAS (cm j %T
20 879,38 55,0085
21 785,85 14,4121
22 753,07 24,8345
23 729,92 54,7682
24 694,25 30,5167
25 630,61 61,1148
26 603,61 46,5267
27 556,36 62,4971
28 501,40 51,0929
29 443,55 67,0781
Medição de Padrão de Difração de raios X de Pó
Os padrões de difração de raios X de pó dos cristais obtidos nos respectivos Exemplos foram medidos sob as condições de medição descritas abaixo de acordo com o método de medição de difração de raios X de pó como descrito nos Testes Gerais na Farmacopéia Japonesa..
(Mecanismo)
Sistema DTA de raios X Rigaku: RINT-2000 fabricado por Rigaku Corporation (Método de Operação)
Uma amostra foi moída em um almofariz e em seguida amostrada em uma placa de vidro de 13 mm de diâmetro. A medição foi realizada sob as condições abaixo.
Raio X em uso: raio CuKa
Voltagem do tubo: 40 kV
Corrente do tubo: 200 mA
Fenda divergente: 1/2 grau
Fenda receptora: 0,3 mm
Fenda de dispersão: 1/2 grau
Velocidade de varredura: 17minuto
Etapa de varredura: 0,01°
Faixa de varredura (2Θ): 5 a 40°
A Figura 3 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo de Referência A1, a Figura 4 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo B1, a Figura 5 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo C1, e a Figura 6 mostra um padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo D1.
A Tabela 4 mostra os picos e suas intensidades em ângulos de difração (2Θ) para os cristais obtidos no Exemplo de Referência A1, a Tabela 5 mostra os picos e suas intensidades em ângulos de difração (2Θ) para os cristais obtidos no Exemplo de Referência B1, a Tabela 5 mostra os picos e suas intensidades em ângulos de difração (2Θ) para os cristais obtidos no Exemplo C1, a Tabela 5 mostra os picos e suas intensidades
Com base na Figura 4 e Tabela 5 que em ângulos de difração (20) para os cristais obtidos no Exemplo D1 .representa o padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo B1, pode ser constatado que o padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo B1 fornece um pico característico tendo um ângulo de difração (2Θ) de cerca de 12,5°.
Isto sugere que os cristais obtidos no Exemplo de Referência A1 não contém a mesma forma de cristal como contém os cristais obtidos no Exemplo B1, uma vez que a Figura 3 e Tabela 4 que representam o padrão de difração de raios X de pó dos cristais obtidos no Exemplo de Referência A1 não fornece o pico tendo um ângulo de difração (20) de cerca de 12,5.
Exemplo E1 (Forma anidrosa III)
Com respeito aos cristais do hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona, o padrão de difração de raios X de pó foi medido aob as condições similares àquelas descritas acima. Entretanto, a medição foi conduzida em uma velocidade de varredura de 27minuto sob condições de aquecimento na proximidade de 110°C.
A Figura 7 mostra o padrão de difração de raios X de pó, e a Tabela 8 mostra os picos e a intensidade dos ângulos de difração (20 ± 0,2°) para os cristais.
[Tabela 4]
NÚMERO DE PICO 2Θ MEIA LARGURA VALOR d INTENSIDADE INTENSIDADE RELATIVA
1 9,010 0,588 9,8067 13374 100
2 15,850 0,652 5,5867 10137 76
3 24,390 0,847 3,6465 10672 80
[Tabela 5]
NÚMERO DE PICO 2Θ MEIA LARGURA VALOR d INTENSIDADE INTENSIDADE RELATIVA
1 7,780 0,259 11,3542 16328 100
2 8,700 0,247 101555 5298 32
3 9,520 0,282 9,2825 11203 59
4 12,450 8,365 7,1037 4845 38
5 14,590 0,282 6,0663 2872 18
5 15,240 0,329 5,8090 7037 43
7 15,600 0,188 5,6757 2162 13
8 16,180 0,282 5,4735 2358 14
9 17,540 0,341 5,0521 6268 38
10 19,980 0,318 4,4403 3823 23
11 21,090 0,247 4,21869 2430 15
12 21, 420 0,271 4,1449 2708 17
13 23,260 0,282 3,8210 3838 24
14 24, 190 0,294 3,6762 12030 74
15 25, 440 0,282 3,4983 5205 32
16 25,820 0,188 3,4477 2953 18
17 26,430 0,294 3,3695 4488 27
18 27,310 0,259 3,2629 2295 14
19 27,860 0,341 3,1997 3567 22
20 28,870 0,294 3,0900 2645 16
[Tabela 6]
NÚMERO DE PICO 2Θ MEIA LARGURA VALOR d INTENSIDADE INTENSIDADE RELATIVA
1 ί 8,000 0,259 11,0424 18318 76
2 9,160 0,259 9,6465 24045 100
NÚMERO DE PICO 2Θ MEIA LARGURA VALOR d INTENSIDADE INTENSIDADE RELATIVA
3 10,000 0,294 8,8330 3002 12
4 12,870 0,259 6,8728 2838 12
5 15,140 0,247 5,8431 5210 22
6 15,950 0,282 5,5519 11707 74
7 16,720 0,306 5,2974 8272 34
8 18,310 0,271 4,3258 5460 23
9 18,820 0,235 4,7113 4523 19
10 20,650 0,259 4,2977 5878 24
11 22,150 0,318 4,0099 3987 16
12 23,100 0,224 3,8471 5378 22
13 24,220 0,365 3,6568 6333 22
14 24,930 0,306 3,5687 19343 80
15 26,280 0,271 3,3884 3137 16
16 26,860 0,282 3,3165 5103 21
17 26,010 0,305 3,1829 2182 9
18 28,660 0,394 3,1122 5707 24
19 30,410 0,269 2,9369 3333 14
20 30,900 0, 233 2,8915 2363 10
[Tabela 7]
NÚMERO DE PICO 2Θ MEIA LARGURA VALOR d INTENSIDADE INTENSIDADE RELATIVA
1 7,78o 0,235 11,3542 20997 109
2 9,450 0,259 9,3511 7993 33
3 10,270 0,247 8,6062 5090 29
4 14,240 0,247 6,2146 3092 15
5 15,050 0,353 5,8780 6263 30
6 16,070 0,271 5,5107 15920 31
7 19,080 0,294 4,6476 7162 34
8 20,450 0, 259 4, 3393 3658 17
9 22,440 0,259 3,9583 3212 15
10 23,300 9,476 3,3445 5342 25
11 24,150 0,094 3,5822 7478 36
12 27,310 0,106 3,2629 4648 22
4í?
[Tabela 8]
NÚMERO DE PICO 2Θ MEIA LARGURA VALOR d INTENSIDADE INTENSIDADE RELATIVA
1 5,700 0,235 15,4919 557 8
2 7,660 0,224 11,5318 6780 100
3 8,650 0,247 10,2141 1813 27
4 9,490 0,259 9,3118 3490 51
5 11,640 0,259 7,5962 1603 24
6 12,350 0,282 7,1610 1817 27
7 13,690 0,271 6,4630 1057 16
8 14,550 0,200 6,0828 1247 18
9 15,240 0,271 5,8090 1230 18
10 15,530 0,118 5,7011 717 11
11 16,110 0,141 5,4972 650 10
12 17,590 0,306 5,0378 1237 18
13 19,940 0,141 4,4491 417 6
14 21,450 0,141 4,13892 540 8
15 22,300 0,271 3,9833 750 11
16 23,700 0,247 3,7511 2560 38
17 24,960 0,235 3,5645 1783 26
18 25,420 0,106 3,5010 1173 17
19 26,150 0,259 3,4049 720 11
20 27,030 ***** 3,2960 703 10
21 28,500 0,200 3,1293 670 10
Medição de espectro de RMN em Estado Sólido de 13C
Os espectros de RMN em Estado Sólido de 13C foram medidos para os cristais obtidos nos Exemplos B1, C1 e D1 sob as seguintes condi5 ções.
Temperatura de medição: temperatura ambiente (~22°C)
Composto padrão: carbono de carbonila de glicina (padrão externo: 176,03 PPm)
Núcleo de medição: 13C (100,6248425 MHz)
Tempo de repetição de pulso:
segundos para os Exemplos C1 e D1 segundos para o Exemplo B1 Modo de pulso: medição de CP/TOSS
A Figura 8 mostra um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos no Exemplo B1, e os desvios químicos são resumidos na Tabela 9. A Figura 9 mostra um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos no Exemplo D1, e os desvios químicos são resumidos na Tabela 10. A Figura 10 mostra um espectro de RMN em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos no Exemplo C1, e os desvios químicos são resumidos na Tabela 11.
[Tabela 9]
Desvio Químico (ppm) Desvio Químico (ppm)
159,8 127,8
150,8 126,5
146,7 125,8
139,4 123,3
136,6 120,8
134,9 118,4
132,7 114,6
129,0 108,8
[Tabela 10]
Desvio Químico (ppm) Desvio Químico (ppm)
160,0 129,5
152,8 128,2
152,0 127,0
149,0 125,36
140,5 120,3
137,0 118,2
134,7 114,6
133,4 108,2
131,0
[Tabela 11]
Desvio Químico (ppm) Desvio Químico (ppm)
159,7 128,2
151,2 127,3
145,9 126,8
139,9 125,8
137,7 121,1
134,9 120,6
132,8 119,1
131,7 114,2
130,1 109,4
129,0
Aplicabilidade Industrial
As formas de cristal da invenção têm propriedades preferíveis e são adequadas para uso como um ingrediente ativo de agentes terapêuticos 5 ou profiláticos para doenças neurodegerativas ou similares.

Claims (8)

1. Cristal de hidrato de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2diidropiridin-2-ona, caracterizado pelo fato de que apresenta:
(a) picos de difração em ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 7,78°, 8,70°, 9,52°, 12,45°, 14,59°, 15,24°, 15,60°, 16,18°, 17,54°, 19,98°, 21,04°, 21,42°, 23,26°, 24,19°, 25,44°, 25,82°, 26,43°, 27,31°, 27,86° e 28,87° em uma difração de raios X de pó;
(b) picos de absorção em números de onda de 3406,64 ± 1cm
2217,74 ± 1 cm-1, 1661,37 ± 1 cm-1, 1619,91 ± 1 cm-1, 1588,09 ± 1cm
1566,88 ± 1 cm-1, 1550,49 ± 1 cm-1, 1482,03 ± 1 cm-1, 1434,78 ± 1cm
1369,21 ± 1 cm-1, 1318,11 ± 1 cm-1, 1282,43 ± 1 cm-1, 1249,65 ± 1cm
1157,08 ± 1 cm-1, 1099,23 ± 1 cm-1, 899,63 ± 1 cm-1, 879,38 ± 1 cm-1, 784,89 ± 1 cm-1, 751,14 ± 1 cm-1, 730,89 ± 1 cm-1, 697,14 ± 1 cm-1, 606,50 ± 1 cm-1, 557,33 ± 1 cm-1 e 505,26 ± 1 cm-1 um espectro de absorção infravermelho (Método de KBr);
(c) picos em desvios químicos de 159,8 ppm, 150,8 ppm, 146,7 ppm, 139,4 ppm, 136,6 ppm, 134,9 ppm, 132,7 ppm, 129,0 ppm, 127,8 ppm, 126,5 ppm, 125,8 ppm, 123,3 ppm, 120,8 ppm, 118,4 ppm, 114,6 ppm, e 108,8 ppm em um espectro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; e (d) 3/4 de molécula de água por molécula de 3-(2 cianofenil)-5(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona.
2. Processo para produzir um cristal de hidrato de 3-(2- cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-diidropiridin-2-ona como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
(a) aquecer uma solução de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-
1,2-diidropiridin-2-ona dissolvida no solvente de cristalização a uma temperatura de 50°C ou mais;
(b) resfriar a solução a uma temperatura de 10°C a -20°C a uma taxa de resfriamento de 40°C a 5°C por hora;
(c) adicionar cristais semente a uma temperatura de 60°C ou
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2/3 menos;
(d) secar os cristais sob pressão reduzida após a cristalização, em que o solvente de cristalização é selecionado a partir do grupo consistindo em um solvente alcoólico, um solvente de alquilcetona e água.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente de cristalização é uma mistura de acetona e água.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente de cristalização é uma mistura de acetona e água com uma proporção (v/v) de 37:3 a 24:16.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente de cristalização é empregado em uma proporção (v/p) de 10 a 50 vezes com base no peso de 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1 -fenil-1,2-diidropiridin-2-ona.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de deixar os cristais repousar na atmosfera depois da cristalização e antes da secagem sob pressão reduzida.
7. Cristal de forma anidra I de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-
1,2-diidropiridin-2-ona, caracterizado pelo fato de que apresenta:
(a) picos de difração em ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 7,78°, 9,45°, 10,27°, 14,24°, 15,06°, 16,07°, 19,08°, 20,45°, 22,44°, 23,30°, 24,15° e 27,31° em uma difração de raios X de pó; e (b) picos em desvios químicos de 160,0 ppm, 152,8 ppm, 152,0 ppm, 149,0 ppm, 140,5 ppm, 137,0 ppm, 134,7 ppm, 133,4 ppm, 131,0 ppm, 129,5 ppm, 128,2 ppm, 127,0 ppm, 125,6 ppm, 120,3 ppm, 118,2 ppm, 114,6 ppm, e 108,2 ppm em um espectro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C.
8. Cristal de forma anidra V de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-
1,2-diidropiridin-2-ona, caracterizado pelo fato de que apresenta:
(a) picos de difração em ângulo de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,00°, 9,16°, 10,00°, 12,87°, 15,14°, 15,95°, 16,72°, 18,37°, 18,82°, 20,65°, 22,15°, 23,10°, 24,32°, 24,93°, 26,28°, 26,86°, 26,01°, 28,66°, 30,41°, e 30,90 em
Petição 870190077603, de 12/08/2019, pág. 5/13
3/3 uma difração de raios X de pó; e (b) picos de absorção em um número de ondas de 3447,13 ± 1 cm-1, 3066,26 ± 1 cm-1, 2221,59 ± 1 cm-1, 1657,52 ± 1 cm-1, 1618,95 ± 1 cm1, 1585,20 ± 1 cm-1, 1565,92 ± 1 cm-1, 1549,52 ± 1 cm-1, 1476,24 ± 1 cm-1,
5 1434,78 ± 1 cm-1, 1368,25 ± 1 cm-1, 1318,11 ± 1 cm-1, 1266,04 ± 1 cm-1,
1247,72 ± 1 cm-1, 1157,08 ± 1 cm-1, 1135,87 ± 1 cm-1, 1097,30 ± 1 cm-1, 933,38 ± 1 cm-1, 896,74 ± 1 cm-1, 879,38 ± 1 cm-1, 785,85 ± 1 cm-1, 753,07 ± 1 cm-1, 729,92 ± 1 cm-1, 694,25 ± 1 cm-1, 630,61 ± 1 cm-1, 603,61 ± 1 cm-1, 556,36 ± 1 cm-1, 501,40 ± 1 cm-1, e 443,55 ± 1 cm-1 em um espectro de 10 absorção infravermelho (método de KBr); e (c) picos em desvios químicos de 159,7 ppm, 151,2 ppm, 145,9 ppm, 139,9 ppm, 137,7 ppm, 134,9 ppm, 132,8 ppm, 131,7 ppm, 130,1 ppm, 129,0 ppm, 128,2 ppm, 127,3 ppm, 126,8 ppm, 125,8 ppm, 121,1 ppm, 120,6 ppm, 119,1 ppm, 114,2 ppm e 109,4 ppm em espectro de Ressonância
15 Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100358872C (zh) 2003-11-14 2008-01-02 上海睿星基因技术有限公司 吡啶酮衍生物及其应用
AU2006232517A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
US20090088574A1 (en) * 2005-12-21 2009-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of 1,2-dihydropyridine compound (type iv)
US7803818B2 (en) 2005-12-21 2010-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of 1,2-dihydropyridine compound
US7718807B2 (en) 2006-04-28 2010-05-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of 1,2-dihydropyridine compound
CA2656057C (en) 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
WO2008111590A2 (en) * 2007-03-05 2008-09-18 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
WO2008121074A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Agency For Science, Technology And Research Method of producing an optically active cyanohydrin derivative
WO2008139984A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
US20100179193A1 (en) * 2007-07-13 2010-07-15 Eisai R&D Management Co., Ltd AMPA Receptor Antagonists and Zonisamide for Neuropathic Pain
CA2690110A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
US20100222354A1 (en) * 2007-07-13 2010-09-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. AMPA Receptor Antagonists and Aldose Reductase Inhibitors for Neuropathic Pain
WO2009054544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
SG174214A1 (en) 2009-03-25 2011-10-28 Abbott Lab Antiviral compounds and uses thereof
ITMI20111952A1 (it) 2011-10-27 2013-04-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la prepazione di 2-metossi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermedio del perampanel
US9096574B2 (en) 2012-01-03 2015-08-04 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of perampanel
ITMI20121390A1 (it) * 2012-08-06 2014-02-07 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di acido 2-cianofenilboronico e suoi esteri, intermedi del perampanel o di e2040
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9695147B2 (en) 2013-07-25 2017-07-04 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Process for the preparation of perampanel
CN104649962A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 吡仑帕奈倍半水合物化合物
CN103664756A (zh) * 2013-11-26 2014-03-26 苏州晶云药物科技有限公司 吡仑帕奈新晶型a及其制备方法
CN104706604A (zh) * 2013-12-12 2015-06-17 北京星昊医药股份有限公司 一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法
MX382781B (es) 2014-04-02 2025-03-13 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
CN105085382B (zh) * 2014-05-14 2019-10-18 江苏豪森药业集团有限公司 吡仑帕奈异构体晶型及其制备方法和用途
CN103980188B (zh) * 2014-05-30 2016-01-27 浙江永宁药业股份有限公司 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
WO2016132343A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of perampanel
WO2016147104A1 (en) * 2015-03-14 2016-09-22 Intas Pharmaceuticals Ltd. Novel process for the preparation of perampanel and its intermediates thereof
WO2016172333A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh A solid state form of perampanel
CN105287411A (zh) * 2015-09-22 2016-02-03 美吉斯制药（厦门）有限公司 一种吡仑帕奈分散片及其制备方法
CN105906557A (zh) * 2016-03-30 2016-08-31 北京万全德众医药生物技术有限公司 2-甲氧基-5-（吡啶-2-基）吡啶的一种合成方法
CN106389367B (zh) * 2016-11-16 2020-12-18 杭州朱养心药业有限公司 吡仑帕奈包衣片剂药物组合物
CN110028442B (zh) * 2018-01-11 2020-07-17 新发药业有限公司 一种吡仑帕奈的简便制备方法
KR20200132858A (ko) 2018-03-20 2020-11-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간질 치료제
EP3560934A1 (en) 2018-04-26 2019-10-30 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of pure 2-cyanophenylboronic acid and esters thereof, intermediates of perampanel or of e2040
MA54460A (fr) 2018-12-14 2021-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd Formulations pharmaceutiques à base d'eau de composés de 1,2-dihydropyridine
KR102392825B1 (ko) 2020-02-18 2022-04-29 명인제약주식회사 2-(2-옥소-1-페닐-5-피리딘-2-일피리딘-3-일)벤조니트릴과 ｌ-말릭산의 공결정 화합물 및 이의 제조 방법
WO2021240540A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Novel synergistic nutritional compositions for treating seizures and chronic inflammatory diseases
CN114853666A (zh) * 2021-02-03 2022-08-05 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备高纯度吡仑帕奈中间体的纯化方法
GR1010285B (el) * 2021-05-31 2022-08-24 Elpen Αε Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες περαμπανελης
KR102768044B1 (ko) * 2022-07-12 2025-02-17 이화여자대학교 산학협력단 연속 흐름 공정을 포함하는 페람파넬 유도체의 제조 방법
CN115745876B (zh) * 2022-11-01 2025-03-04 南京海纳医药科技股份有限公司 一种吡仑帕奈的制备方法
CN118415997B (zh) * 2024-07-04 2024-10-18 山东则正医药技术有限公司 一种吡仑帕奈细粒剂的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5283761A (en) 1976-01-01 1977-07-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivative
JPS5531072A (en) 1979-07-30 1980-03-05 Rikagaku Kenkyusho Preparation of 2-pyridone compound
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
IL109397A0 (en) 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HU219777B (hu) 1993-07-02 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
DK0784054T3 (da) 1994-09-27 2002-03-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinderivater og deres anvendelse som glutamatreceptorantagonister
EP0826671B1 (en) 1995-04-27 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same
US5935551A (en) 1995-11-15 1999-08-10 California Institute Of Technology Synthesis of zeolites by hydrothermal reaction of zeolite P1
DE19604920A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
HU9600871D0 (en) 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
CN1103772C (zh) 1996-05-15 2003-03-26 辉瑞大药厂 新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮类化合物
DE19643037A1 (de) 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
SK113299A3 (en) 1997-02-28 2001-05-10 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711753D0 (en) 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
RU2000129671A (ru) * 1998-04-27 2004-02-20 Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Fr) Производные 3-(амино- или аминоалкил) пиридинона и их применение для лечения болезней, связанных с ВИЧ
WO2000001376A2 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Eisai Co., Ltd Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
DE19835918A1 (de) 1998-08-07 2000-02-10 Dresden Arzneimittel Neue antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
ES2320973T3 (es) 2000-06-12 2009-06-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos.
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
JP4208512B2 (ja) 2002-07-23 2009-01-14 株式会社クラレ ５−（２’−ピリジル）−２−ピリドン誘導体の製造方法

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