BRPI0510778B1 - Composição farmacêutica, processo para preparação da :mesma, e, uso de uma composição - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, método para o tratamento de rinite, e, uso de uma composição são fornecidas composições farmacêuticas para o tratamento de rinite, por exemplo, pela administração nasal ou ocular que compreende cetirizina zuiteriônica, um lipossoma lipídico polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável. as composições são preferivelmente homogêneas em sua natureza.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO” Campo da Invenção Esta invenção diz respeito a um método para tratar rinite, e a uma composição farmacêutica correspondente.

Fundamentos e Técnica Anterior As rinites alérgicas e não alérgicas são distúrbios comuns que afetam cerca de 30 % da população. A rinite tem um impacto considerável na qualidade de vida. De fato, a rinite é considerada afetar a qualidade de vida mais do que, por exemplo, a asma.

Febre do feno e rinite alérgica permanente são caracterizadas por espirros, rinorréia, congestão nasal, prurido, conjuntivite e faringite. Na rinite permanente, a obstrução nasal crônica é freqüentemente proeminente e pode se estender à obstrução do tubo eustaquiano. .

Os anti-histamínicos orais ou locais são os tratamentos de primeira linha, e os esteróides nasais os tratamentos de segunda linha para a rinite. Para a maioria dos pacientes, os corticosteróides tópicos e agentes anti-histamínicos de longa ação fornecem um alívio significante dos sintomas. Os anti-histamínicos também podem afetar as reações de hipersensibilidade não imunologicamente mediadas por (não IgE) tais como a rinite não alérgica, asma induzida por exercícios, urticária fria, e hiperreatividade brônquica não específica.

Dicloridreto de cetirizina, ácido [2-{4-[(4-clorofenil)-fenilmetil-l-piperazinil}etóxi]-acético é um antagonista do receptor Hj da histamina periférica oral e localmente ativa, potente, de ação longa. A cetirizina é um dos anti-histamínicos de segunda geração mais amplamente usados para o tratamento da rino-conjuntivite e urticária. Esta é eficaz, bem tolerada e segura quando usada oralmente em uma dose de 10 mg diariamente. Sedação e boca seca contudo ocorrem como efeitos colaterais em pacientes tratados oralmente. A cetirizina também é aprovada em crianças para o tratamento da rinite.

Os principais efeitos clínicos dos anti-histamínicos incluem espirros e rinorréia reduzidos. Contudo, a redução da obstrução nasal parece ser menos responsiva. A administração local dos anti-histamínicos (tais como azelastina e levocabastina) tem vantagens, incluindo um rápido começo da ação e menos efeitos colaterais. No momento, contudo, o dicloridreto de cetirizina não é um medicamento aprovado para a administração local, embora tenha sido administrado desta maneira em testes clínicos.

Em um teste (Francillon C, Pécoud A. Effect of nasal spray of cetirizina in a nasal provocation test with allergen. I Allergy Clin. Immunol. 1993:91, Supl. 2:258 (abstrato)), descobriu-se que a cetirizina nasal reduz os sintomas e aumenta o fluxo de pico nasal após uma inoculação de alérgeno. Além disso, na asma induzida por exercícios, um bom efeito de proteção foi observado quando névoa de cetirizina foi administrada ao pulmão com um nebulizador (Ghosh SK, De Vos C, Mcllroy I, Patel KR. Effect of cetirizina on exercise induced asthma, Thorax 1991 Abr; 46(4), 242-4).

Algum efeito foi observado em sintomas quando cetirizina (presumivelmente como o dicloridreto) foi dado como um pulverização nasal em pacientes com rinite alérgica perene. As concentrações de 0,625, 1,25, e 2,5 mg/ml de cetirizina foram pulverizados três vezes por dia por duas semanas (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994 Set; 49(8), 668-72). Os efeitos colaterais mais comuns foram relacionados a eventos nasais, embora nenhuma diferença na incidência entre o placebo e os grupos tratados com cetirizina fosse observada. Contudo, os autores deste artigo consideraram aqui que a irritação local teve um efeito adverso na eficácia do tratamento.

De fato, devido à irritação da mucosa nasal pela cetirizina, foi descoberto ser necessário diminuir a sua exposição imediata na administração nasal. Na Patente Européia N- EP 605 203 Bl, foi relatado que isto pode ser obtido fomecendo-se cetirizina na forma de uma composição contendo ciclodextrina.

Os lipossomas (também conhecidos como vesículas lipídicas) são partículas coloidais que são preparadas a partir das moléculas lipídicas polares derivadas de fontes naturais ou síntese química. Tais estruturas esféricas, fechadas compostas de bicamadas lipídicas curvadas, são tipicamente usadas para capturar medicamentos, que são ffeqüentemente citotóxicos, de modo a reduzir a toxicidade e/ou aumentar a eficácia. As preparações de medicamento capturado por lipossoma são frequentemente fornecidas em uma forma seca (por exemplo secada por congelamento), que é subsequentemente reconstituída com uma solução aquosa imediatamente anterior à administração. Isto é feito de modo a minimizar a possibilidade de vazamento de por exemplo medicamento citotóxico em uma solução aquosa e desse modo reduzindo o efeito de captura do lipossoma.

Os lipossomas também foram utilizados para encapsular vários compostos de medicamentos para liberação por intermédio da via nasal, de modo a melhorar a biodisponibilidade ou como um adjuvante. Os medicamentos que podem ser mencionados incluem vacina toxóide de tétano, insulina, desmopressina e cloridreto de difenidramina (ver, Türker et al, Review Article: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 2004; 26, 137-142 e as referências aqui citadas), bem como ciprofloxacina, CM3 e salbutamol (ver Desai et al, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002; 84, 69-78). A cetirizina capturada por lipossoma também foi administrada topicamente para avaliar a atividade anti-histamínica periférica e absorção sistêmica em um modelo de coelho (Elzainy et al, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The RAPS Journal, 2004; 6, 1-7. Ver também Drug Development e Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281291). O comportamento lipofílico das formas catiônicas (em que o ânion é cloreto), zuiteriônicas, e aniônicas da cetirizina em sistemas de lipossomas de fosfatidilcolina tamponados aquosos contendo de cerca de 1 a 33,5 mg/ml de fosfolipídeo também foram estudados (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antitustamine cetirizina in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694701). O objetivo com o estudo, em que as soluções separadas de lipossomas de fosfatidilcolina de ovo diluídos em PBS foram vertidas em compartimentos separados de células de diálise foi ganhar compreensão no mecanismo de interação de várias espécies elétricas de cetirizina e outros medicamentos com membranas lipossômicas. A forma zuiteriônica da cetirizina, que domina na faixa de pH de cerca do pH 4 a cerca do pH 7, e até mesmo de cerca do pH 3 a cerca do pH 8, foi considerada pelos autores deste artigo ser impedida de entrada na membrana lipossômica tomando a formação de confôrmeros dobrados lipofílicos de cetirizina mais difícil. Neste respeito, a cetirizina não foi capturada em membranas lipossômicas para a liberação de medicamento aos pacientes.

Ao conhecimento dos requerentes não há nenhuma divulgação ou sugestão anterior na técnica de uma composição farmacêutica homogênea que compreende cetirizina zuiteriônica, um lipossoma lipídico polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável.

Surpreendentemente, verificou-se que a irritação normalmente associada com a administração (por exemplo nasal) de cetirizina pode ser reduzida por meio do uso apenas de uma tal composição.

De acordo com a invenção, são fornecidas composições farmacêuticas adequadas para o tratamento da rinite, por exemplo, pela administração nasal ou ocular compreendendo cetirizina zuiteriônica, um lipossoma lipídico polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, composições estas que são referidas em seguida como “as composições da invenção”. O técnico habilitado avaliará que a cetirizina zuiteriônica é utilizada em composições da invenção em uma quantidade farmaceuticamente eficaz (veja abaixo). O termo “quantidade farmacologicamente eficaz” se refere a uma quantidade de cetirizina, que é capaz de conferir o efeito terapêutico desejado em um paciente tratado, quer administrado sozinho ou em combinação com um outro ingrediente ativo. Um tal efeito pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o paciente fornece uma indicação de, ou sente, um efeito).

Por “composições farmacêuticas” nós incluímos as composições que são adequadas para o uso na administração direta a mamíferos, e especialmente seres humanos. A este respeito, o termo é intencionado a abranger as formulações que incluem somente os componentes que são considerados na técnica como adequado para a administração a pacientes mamíferos, e especialmente seres humanos. No contexto da presente invenção, o termo também pode significar que as composições da invenção estão em uma forma de um líquido que é pronto para o uso, diretamente da prateleira, e não uma formulação em que o medicamento é encapsulado dentro dos lipossomas requerendo reconstituição logo antes da administração de modo a evitar vazamento do medicamento a partir dos lipossomas em um veículo aquoso.

As composições da invenção são preferivelmente homogêneas. Por “homogêneo” nós incluímos não somente que as composições da invenção compreendem lipossomas dispersados uniformemente por todo o veículo aquoso, mas ainda que o ingrediente ativo é distribuído por toda a composição inteira em uma concentração substancialmente similar no meio aquoso relevante, quer o meio seja localizado dentro ou fora das estruturas lipossômicas. Por “substancialmente similar”, nós incluímos que a concentração pode variar cerca de ± 50 %, tal como cerca de ± 40 %, preferivelmente cerca de ± 30 %, mais preferivelmente cerca de ± 20 % e particularmente cerca de ± 10 % (quando comparando as concentrações dentro e fora das estruturas lipossômicas) na temperatura ambiente e pressão atmosférica. Os perfis de concentração do medicamento podem ser medidos por técnicas padrão conhecidas ao técnico habilitado, tal como 31P-RMN. Por exemplo, uma técnica in situ de sondagem padrão, ou uma técnica que envolve a separação da fração lipossômica a partir do veículo aquoso livre e medição da quantidade/concentração do medicamento associado com cada fração pode ser utilizada. A separação pode ser efetuada por centrifugação, diálise, ultra-filtração, ou filtração em gel. É preferido que as composições da invenção incluam ainda um tampão farmaceuticamente aceitável capaz de fornecer um pH de cerca de pH 4 (por exemplo 4,0) a cerca de pH S (por exemplo 8,0), preferivelmente de cerca de pH 5 (por exemplo 5,0) a cerca do pH 7 (por exemplo 7,0). Os tampões adequados incluem aqueles que não interferirão com a formação dos lipossomas, tais como um tampão de fosfato (por exemplo fosfato de dissódio, fosfato de dipotássio, diidrogeno fosfato de sódio, diidrogeno fosfato de potássio ou ácido fosfórico mais base), citrato (por exemplo citrato de sódio ou ácido cítrico mais base), ou acetato (por exemplo acetato de sódio ou ácido acético mais base), que são capazes de manter um pH dentro das faixas especificadas acima. Os tampões podem ser utilizados em uma quantidade que seja adequada para fornecer os efeitos acima mencionados e tal será avaliado pelo técnico habilitado sem recorrer ao insumo inventivo. As quantidades adequadas estão por exemplo na faixa de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 mg/ml.

Qualquer sal farmaceuticamente aceitável de cetirizina bem como a forma de base livre deste pode ser usado na fabricação de composições da invenção. Os sais preferidos incluem sais de cloreto, sais de cloridreto (por exemplo dicloridreto) e, mais particularmente, sais de nitrato de cetirizina, mais preferivelmente ainda dinitrato de cetirizina. A quantidade de cetirizina ou sal deste que pode ser utilizado na preparação das composições da invenção pode ser determinada pelo médico, ou pelo técnico habilitado, em relação a que será mais adequada a um paciente individual. Isto é provável variar com a severidade da condição que deve ser tratada, bem como a espécie, idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente particular a ser tratado. É preferido contudo, que as composições da invenção compreendam cetirizina ou um sal deste em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 (por exemplo cerca de 25, tal como cerca de 23) mg/ml calculada na forma zuiteriônica, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 5,5 mg/ml a cerca de 22 mg/ml. Uma outra faixa preferida é entre cerca de 6 mg/ml e cerca de 15 mg/ml, tal como cerca de 8 mg/ml a cerca de 12 mg/ml.

Em um tal caso, a quantidade total do ingrediente ativo que pode estar presente pode ser suficiente para fornecer uma dose diária de medicamento por dosagem unitária que é na faixa de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg, tal como cerca de 5 mg a cerca de 15 mg, mais preferivelmente cerca de 7 mg a cerca de 12 mg e mais preferivelmente ainda cerca de 8 mg a cerca de 10 mg. O técnico habilitado avaliará que as composições da invenção podem ser dosadas uma ou mais vezes diariamente em uma ou mais administrações de modo a fornecer a dose diária anteriormente mencionada.

As dosagens acima mencionadas são exemplares do caso médio; estas podem, naturalmente, ser exemplos individuais onde faixas de dosagens mais altas ou mais baixas são merecidas, e estas estão dentro do escopo desta invenção. O termo “lipossoma” será bem entendido por aqueles habilitados na técnica para incluir uma estrutura que consiste de uma ou mais esferas concêntricas de bicamadas lipídicas polares separadas por compartimentos de água ou de tampão aquoso.

Os lipossomas podem ser preparados por vários métodos usando solventes, pressão reduzida, sistemas de duas fases, secagem por congelamento, sonicação etc. descritos, por exemplo, na Liposome Drug Delivery Systems, Betageri G V et al., Technomic Publishing AG, Basel, Suíça, 1993, as divulgações relevantes em que os documentos são aqui incorporados por referência. O termo “lipídeo polar” será bem entendido pelo técnico habilitado para incluir qualquer lipídeo com um grupo de cabeça polar e dois resíduos de ácido graxo, que são capazes de formar os lipossomas.

Os lipídeos polares, tais como aqueles descritos em seguida, podem ser de uma origem natural e/ou uma origem sintética/semi-sintética. As misturas de lipídeos polares naturais e sintéticos/semi-sintéticos também pode ser utilizada nas composições da invenção.

Os lipídeos polares que podem ser utilizados nas composições da invenção podem deste modo ser fundamentados em, por exemplo, fosfolipídeos, e em particular fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinositol (PI), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilserina (PS), ou misturas destes.

Os fosfolipídeos que podem ser utilizados nas composições da invenção compreendem os grupos polares e não polares ligados a uma entidade da cadeia principal carregando os grupos hidroxila, tais como glicerol.

Os fosfolipídeos também podem ser representados pela fórmula geral I em que Ri e R2 independentemente representam um grupo alquila saturado ou insaturado (por exemplo alquenila) de cadeia ramificada ou reta tendo entre 7 e 23 átomos de carbono, preferivelmente entre 11 e 19 átomos de carbono; e R3 representa um grupo de ligação amida ou éster, tal como -CH2-CH(OH)-CH2OH (fosfatidilglicerol), -CH2-CH2-N(CH3)3 (fosfatidilcolina), -CH2-CH2-NH2 (fosfatidiletanolamina), -H (ácido fosfatídico), ou -CH2-CH(NH2)-COOH (fosfatidilserina). O fosfolipídeo pode ser de origem natural. Os fosfolipídeos naturais são preferivelmente derivados lipídicos de membrana de várias fontes tanto de origem vegetal (por exemplo colza, girassol, etc., ou, preferivelmente, soja) quanto animal (por exemplo gema do ovo, leite bovino, etc.). Os fosfolipídeos de soja, uma fonte principal de fosfolipídeos vegetais, são normalmente obtidos a partir de subprodutos (isto é, lecitinas) no refinamento do óleo de soja bruto pelo processo de desengomadura. As leticinas são ainda processadas e purificadas usando outras operações unitárias físicas, tais como 0 ff acionamento e/ou cromatografia. Outros fosfolipídeos podem ser obtidos, por exemplo, prensando-se várias sementes e grãos adequados, seguido por extração em solvente e depois processando ainda como descrito acima. Os fosfolipídeos de origem natural que podem ser mencionados incluem por exemplo aqueles que estão disponíveis sob os nomes registrados de Lipoid S75, Lipoid SI00 e Lipoid S75-3N (Lipoid GmbH, Alemanha), que são todos misturas de vários fosfolipídeos diferentes que são encontrados na soja. O fosfolipídeo pode altemativamente ser de origem sintética ou semi-sintética (isto é, preparado por síntese química). Por exemplo, um método sintético químico de etapa múltipla pode ser usado de modo a obter os intermediários de fosfolipídeos chave, 1,2-diacilglicerol, de (S)-l,2-isopropilidenoglicerol, o último fornecendo a cadeia principal de glicerol que é característico dos fosfolipídeos. Os fosfolipídeos 1,2-Diacetilados podem então ser obtidos quando o grupo de cabeça polar correspondente é ligado por intermédio de síntese química ao intermediário 1,2-diacilglicerol. No geral, contudo, a origem do glicerol e dos ácidos graxos usados nas várias etapas podem ser de origem tanto natural quanto sintética. Os fosfolipídeos sintéticos e/ou semi-sintéticos que podem ser mencionados incluem dilaurilfosfatidilcolina (DLP C), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dilaurilfosfatidilglicerol (DLPG), dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) e dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG). O lipídeo polar pode altemativamente compreender ou, mais preferivelmente, consistir de um glicolipídeo. No contexto da presente invenção, o termo “glicolipídeo” indica um composto que contem uma ou mais ligações de resíduos monossacarídeos por uma ligação glicosídica a uma porção hidrofóbica tal como um acilglicerol, um esfingóide ou uma ceramida (N-acile sfingóide).

Um glicolipídeo pode ser um glicoglicerolipídeo. No contexto da presente invenção, o termo “glicoglicerolipídeo” indica um glicolipídeo contendo um ou mais resíduos de glicerol. De acordo com um aspecto preferido da invenção, o glicoglicerolipídeo compreende, ou consiste de, galactoglicerolipídeo, mais preferivelmente um digalactosildiacilglicerol da fórmula geral II, em que Rj e R2 são como mais acima definidos. O glicolipídeo pode altemativamente ser um glicoesfingolipídeo. No contexto da presente invenção, o termo “glicoesfingolipídeo” indica um lipídeo contendo pelo menos um resíduo monossacarídeo e um esfingóide ou uma ceramida. O termo pode deste modo compreender glicofíngolipídeos neutros, tais como mono- e oligoglicosilesfingóides bem como oligo- e, mais preferivelmente, monoglicosilceramidas. O termo adicionalmente compreende glico-esfingolipídeos ácidos tais como sialoglicoesfingolipídeos, uronoglico-esfmgolipídeos, sulfoglicoesfíngolipídeos, fosfoglicoesfingolipídeos, e fosfonoglicoesfingolipídeos. O glicoesfingolipídeo pode ser ceramida, monoexossilceramida, diexosilceramida, esfingomielina, lisoesfingo-mielina, esfingosina, ou uma mistura destes. Preferivelmente o glicoesfingolipídeo é esfingomielina ou produtos derivados destas. O teor de esfingomielina é preferivelmente estabelecido por métodos cromatográficos. A esfingomielina pode ser extraído do leite, preferivelmente leite bovino, cérebro, gema do ovo ou eritrócitos de sangue animal, preferivelmente ovelha. Para evitar dúvidas, esfingolipídeos sintéticos e semi-sintéticos são compreendidos pela invenção. O glicolipídeo pode altemativamente ser um glico-fosfatidilinositol. No contexto da presente invenção, o termo “glico-fosfatidilinositol” indica um glicolipídeo contendo sacarídeos glicosidicamente ligados à porção inositol dos fosfatidilinositóis.

Os glicolipídeos preferidos incluem digalactosildiacilglicerol (DGDG).

Os lipídeos polares preferidos (tais como os fosfolipídeos) são aqueles que se expandem a um grau mensurável em água e/ou aqueles que são capazes de formação de lipossoma espontânea.

Se o lipídeo polar (por exemplo fosfo-) não expande espontaneamente em água, a pessoa habilitada avaliará que não obstante é possível obter os lipossomas pela adição de um lipídeo mais polar (por exemplo fosfo-), expansível, tal como um lipídeo (por exemplo fosfo-) aniônico (por exemplo fosfatidilglicerol). A formação de lipossoma pode ser realizada a acima de cerca de 0o C (por exemplo, na temperatura ambiente) se a temperatura da transição de fase das cadeias de acila (fusão da cadeia; cristais gel para líquido) é abaixo do ponto de congelamento da água.

Seja qual for a substância lipídica polar (ou combinação destas) usada, as quantidades/concentraçÕes totais adequadas de lipídeo(s) que podem ser utilizadas na preparação de uma composição da invenção são na faixa de cerca de 10 mg/ml a cerca de 120 mg/ml. As composições da invenção que podem ser mencionadas incluem aquelas em que, quando o lipídeo polar compreende fosfolipídeo (quer em combinação com um outro lipídeo ou de outra maneira), a quantidade de fosfolipídeo(s) na composição é de cerca de 10 mg/ml (por exemplo cerca de 17, tal como cerca de 20) a cerca de 120 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 25 (por exemplo cerca de 35) mg/ml a cerca de 100 (por exemplo cerca de 70, tal como cerca de 50, por exemplo cerca de 40) mg/ml.

As composições da invenção também podem compreender um antioxidante, tal como oc-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiônico, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, ácido tartárico ou vitamina E.

De acordo com invenção um agente quelante pode ser usado para reduzir a oxidação catalisada por íon metálico de fosfolipídeo e/ou cetirizina. Os exemplos de agentes quelantes úteis são ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido etilenodiaminotriacético e ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA). Também é possível usar outros agentes que protegem a composição da invenção e, em particular, quaisquer resíduos de ácido graxo insaturados que podem estar presentes nesta, a partir da oxidação. A composição da invenção pode compreender um ou mais conservantes. Os exemplos de conservantes comuns para as composições farmacêuticas líquidas são cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, hidroxianisol butilado, butilparabeno, clorbutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol ou álcool feniletílico.

De modo a reter composição da invenção neste sítio de aplicação este também pode compreender um agente que aumenta a viscosidade tal como, por exemplo, polímeros hidrofílicos como polietilenoglicol, ou polivinilpirrolidona reticulada e/ou derivados de celulose tais como hidroxipropilmetil celulose. Os agentes que aumentam a viscosidade também podem funcionar como colóides de proteção para estabilizar fisicamente a composição da invenção antes da administração.

As composições da invenção também podem compreender agentes de sabor (por exemplo limão, mentol ou pó de hortelã-pimenta) e/ou adoçantes (por exemplo neoesperidina).

As composições da invenção também podem compreender agentes modificantes de tonicidade, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerol, glicose, dextrose, sacarose, manitol, etc.

Os aditivos opcionais, incluindo os agentes de tamponamento, conservantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, agentes modificantes de tonicidade e agentes quelantes devem ser selecionados, em termos de sua identidade e das quantidades utilizadas, lembrando-se que seus efeitos prejudiciais na estabilidade do lipossoma devem ser mantidos em um mínimo. Para um dado agente este pode ser determinado por simples experimentos, que são estão bem dentro do entendimento do técnico habilitado. As quantidades adequadas de tais ingredientes estão, contudo, na faixa de cerca de 0,01 mg/ml a cerca de 10 mg/ml.

Também é fornecido um processo para preparar as composições da invenção. Nós surpreendentemente descobrimos que os lipossomas podem ser preparados por expansão direta dos lipídeos polares em um meio aquoso sem a adição de quaisquer outros excipientes tais como lipídeos e/ou tensoativos carregados etc., que são normalmente requeridos.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para preparar uma composição da invenção, processo este que compreende: (a) fornecer um lipídeo polar ou uma mistura de lipídeos polares que é/são expansíveis em um meio aquoso; (b) fornecer uma solução aquosa de cetirizina; (c) adicionar o lipídeo ou mistura polar à solução aquosa com agitação, formando deste modo uma preparação de lipossoma de cetirizina; (d) opcionalmente ajustar o pH da preparação a um valor desejado dentro da faixa de cerca do pH 4 (por exemplo 4,0) a cerca do pH S (por exemplo 8,0), preferivelmente de cerca do pH 5 (por exemplo 5,0) a cerca do pH 7 (por exemplo 7,0), adicionando-se um ácido ou uma base (por exemplo ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio em uma concentração apropriada (por exemplo IM)); (e) opcionalmente adicionar solução de tampão ou, mais preferivelmente, água ou solução salina à preparação para obter um volume de lote final desejado; e (f) homogeneizar a preparação para obter a dita composição farmacêutica.

As soluções/líquidos podem ser purgados com nitrogênio ou argônio em um estágio adequado no processo acima, se e como apropriado.

No contexto da presente invenção, um lipídeo pode ser dito ser expansível em um meio aquoso se, quando colocado em contato com um tal meio, este expande a um grau mensurável.

Os tampões podem preferivelmente ser adicionados à solução aquosa do medicamento (e/ou o medicamento pode ser adicionado à uma solução de tampão aquosa) antes da adição de lipídeo. Isto não obstante, o técnico habilitado na técnica estará cônscio do efeito de tamponamento inerente da cetirizina zuiteriônica. A formação dos lipossomas da invenção pode ser facilitada pela expansão espontânea do lipídeo polar em água, formando um fase cristalina de líquido lamelar tendo um teor de água máximo de cerca de 35 % em peso ou mais alto dependendo da natureza do lipídeo polar. Dependendo do lipídeo ou mistura de lipídeo usados e outras condições, a formação espontânea de lipossomas pode ser obtida quando água em excesso é adicionada a esta fase lamelar. Se a formação espontânea não é obtida, a formação de lipossomas pode ser efetuada pela etapa de dispersão mecânica (isto é, a etapa de homogeneização (f) do processo acima) da fase cristalina do líquido lamelar na água em excesso.

Os métodos de homogeneização/dispersão incluem mistura mecânica vigorosa, por exemplo por meio de um Ultra Turrax® (Jankel & Kühnke, Alemanha). Agitação, turbilhonamento e rolagem também podem ser realizados como parte da etapa de homogeneização do processo acima.

Uma distribuição de tamanho homogênea dos lipossomas da invenção podem ser desejáveis e podem ser obtidos por extrusão através de um filtro de membrana, tal como um feito de policarbonato, com um tamanho de poro de cerca de 100 nm. Os filtros de membrana podem ser obtidos da Avestin Inc., Canadá.

Uma distribuição de tamanho de lipossoma médio reduzido e tamanho de lipossoma estreito pode preferivelmente também ser obtida quando a dispersão lipossômica é submetida a homogeneização de alta pressão com um homogeneizador adequado (Rannie APV, tipo 7,30 VH, Rannie AS, Dinamarca) a, por exemplo, entre cerca de 300 bar e cerca de 1000 bar, tal como entre cerca de 400 bar e cerca de 900 bar, por exemplo cerca de 500 a cerca de 800 bar por entre cerca de 4 e cerca de 8 (por exemplo 7, tal como 6) ciclos.

Surpreendentemente, nós descobrimos que a presença da cetirizina resulta em uma redução do tamanho do lipossoma. Os lipossomas menores são no geral vantajosos por que estes são mais fisicamente estáveis e, devido a sua razão de área de superfície/volume mais alta, são mais facilmente reábsorvidos pela mucosa. Nós preferimos que o diâmetro dos lipossomas nas composições da invenção seja de menos do que cerca de 200 nm (por exemplo entre cerca de 40 a cerca de 100 nm), como medido, por exemplo, pela difração de raio laser ou dispersão de luz dinâmica, por exemplo como descrito em seguida.

Além disso, o processo mencionado acima para a preparação das composições da invenção não requer normalmente o tratamento convencional com os solventes orgânicos tais como clorofórmio ou diclorometano. Contudo, se dois ou mais lipídeos de membrana são usados pode ser apropriado e/ou necessário tratá-los com solvente orgânico antes da adição do solvente aquoso. Por exemplo, os lipídeos podem ser dissolvidos em um solvente volátil ou mistura de solvente, tal como clorofórmio ou clorofórmio/metanol. A solução pode ser depois depositada sobre as superfícies de um frasco de fundo redondo conforme o solvente é removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. Um volume em excesso de tampão aquoso contendo o medicamento pode depois ser adicionado à película fina seca de lipídeos, que podem depois ser deixados expandir para formar lipossomas.

As composições da invenção são úteis no tratamento de qualquer indicação para que a cetirizina é conhecida a ser indicada, incluindo rinite. O termo “rinite” será entendido a incluir qualquer irritação e/ou inflamação do nariz, sejam alérgica ou não alérgica, incluindo rinite sazonal (por exemplo causados por agentes existentes ao ar livre tais como pólen; febre do feno) e/ou rinite permanente (por exemplo causada pelos ácaros da poeira doméstica, mofos internos etc), bem como os sintomas destes.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento da rinite compreendendo a administração (por exemplo nasal) de uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma composição da invenção a uma pessoa que sofre deste distúrbio ou a ele suscetível.

Para evitar dúvidas, por “tratamento” nós incluímos o tratamento terapêutico, bem como o tratamento sintomático, a profilaxia, ou a diagnose, de uma condição.

As composições da invenção podem ser administradas por meio de um pulverizador nasal, gotas nasais e/ou gotas oculares. Também é possível administrar as composições da invenção como uma névoa fma aos pulmões por nebulização. Para a administração nasal, qualquer dispositivo no estado da técnica adequado para produzir pulverizações de dispersões lipossômicas aquosas pode ser usado.

Sempre que a palavra “cerca de” é aqui utilizada no contexto das dimensões (por exemplo valores de pH, tamanhos, temperaturas, pressões, etc.) e quantidades (por exemplo quantidades, pesos e/ou concentrações dos constituintes individuais em uma composição ou um componente de uma composição, as proporções do medicamento dentro/fora das estruturas lipossômicas, as doses absolutas de ingrediente ativo, etc.), será avaliado que tais variáveis são aproximadas e como tal podem variar por ±10 %, por exemplo ± 5 % e preferivelmente ± 2 % (por exemplo ± 1 %) a partir dos números aqui especificados.

As composições da invenção, e o processo mencionado acima que pode ser utilizadas para a preparação, têm as vantagens que são mencionadas mais acima. Em particular, as composições da invenção podem reduzir a incidência de efeitos colaterais inconvenientes (e em particular irritação) que são normalmente observados com por exemplo em formulações de cetirizina nasalmente administradas.

As composições da invenção são fáceis de fabricar e possibilitam a produção de formulações com base lipossômicas que estão em uma forma pronta para o uso, evitando a necessidade de reconstituição antes da administração.

As composições da invenção também podem ter a vantagem que estas podem ser preparadas usando os métodos de processamento farmacêutico estabelecidos, e utilizam os materiais que são aprovados para o uso em alimentos ou produtos farmacêuticos ou de situação regulatório semelhante.

As composições da invenção também podem ter a vantagem que estas podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicas do que, ser de ação mais longa do que, ser mais potente do que, produzir menos efeitos colaterais do que, ser mais facilmente absorvidas do que, e/ou ter um perfil farmacocinético melhor do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis em relação as composições farmacêuticas conhecidas na técnica anterior, quer para o uso no tratamento da rinite ou de outro modo. A invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos.

Exemplo 1 Tabela 1 Fórmula de batelada *) Sólido branco, cristalizado a partir de THF/acetonitrila/água 2:1:0,28. Obtido de dicloridreto de cetirizina comercialmente disponível por intermédio de neutralização da base livre com ácido nítrico. **) Lipoid S75, Lipoid GmbH, Alemanha.

Procedimento Geral.

Quanto aos pesos e volumes, referência é feita para a Tabela 1 acima. Uma solução de tampão foi preparada dissolvendo-se os agentes de tamponamento, fosfato de dissódio diidrato (Na2HPO4 2H2O) e diidrogeno fosfato de potássio (KH2PO4) em 1600 ml de água (80 % do volume de batelada total) em um frasco volumétrico de 2000 ml. A quantidade pesada do agente ativo foi adicionada à solução de tampão e dissolvida por agitação com um agitador magnético, seguido pela adição de 100 ml de hidróxido de sódio IM aquoso. O fosfolipídeo foi separadamente pesado e adicionado à solução de cetirizina. A agitação foi continuada até uma suspensão bem dispersada ter sido foimada, o pH da qual foi ajustado ao pH 7,0 ± 0,1 comNaOH 1,0 M ou HCl 1,0 Μ. O volume da preparação foi depois trazido ao volume de batelada final de 2000 ml. A preparação foi transferida a um recipiente de vidro de 5 litros fornecido com um homogeneizador Ultra Turrax® T25 (Jankel & Kühnke, Alemanha). A homogeneização foi realizada a 22000 rpm por 3x2 minutos interrompida por períodos de sedimentação de 10 minutos. As alíquotas de 10 ml da composição deste modo obtida foram removidas da dispersão agitada e transferidas a frascos de vidro nos quais pontas de pulverizadores (VP7 ou VP7D; Valois S.A, França) foram plissados em ou ligados por ajuste de rosca após o enchimento. A composição agitada bem como as alíquotas da composição nos frascos foram protegidas da luz. A ultrassonicação foi descoberta reduzir ainda mais o tamanho de partícula médio. Neste método, os frascos com as composições homogeneizadas foram colocados em um banho de ultrassonicação e sonicados por 2 x 10 minutos, depois de que as amostras tiveram uma aparência quase límpida em comparação com a composição opaca produzida pela homogeneização UltraTurrax®.

Os métodos de redução de tamanho de partícula acima mencionados são comparados na Tabela 2. A distribuição do tamanho de partícula foi determinada por difração de laser (Mastersizer 2000, Malvem Instrument, UK). Um método com base na teoria de Fraunhofer foi usado para calcular o tamanho de partícula das amostras homogeneizadas em alta velocidade ao passo que um método com base na teoria MIE (2,50/0,001) foi usado para calcular o tamanho da partícula da amostra adicionalmente submetida à sonicação.

Tabela 2 Redução do tamanho de partícula Procedimento geral.

Quanto aos pesos e volumes, referência é feita à Tabela 3. Uma solução de tampão foi preparada dissolvendo-se ácido cítrico anidro e hidróxido de sódio sólido em 160 ml de água (80 % do volume de batelada total) em um frasco volumétrico de 200 ml. A quantidade pesada de agente ativo foi adicionada e dissolvida agitando-se com um agitador magnético. O fosfolipídeo foi separadamente pesado e adicionado à solução de cetirizina. A agitação foi continuada até uma suspensão bem dispersada ter sido formado, o pH da que foi ajustado ao pH 5,0 ±0,1 com NaOH 1,0 M e/ou HCl 1,0 Μ. O volume da preparação foi depois trazido ao volume de batelada final de 200 ml. A preparação foi transferida para um homogeneizador de alta pressão (Rannie APV, tipo 7,30 VH, Rannie AS, Dinamarca) e homogeneizada de 500 a 800 bar por 5 ciclos. As alíquotas da composição deste modo obtida foram removidas do recipiente coletor e transferido para frascos de vidro. Exemplo 3 Na Tabela 4, um método de redução de tamanho de partícula de homogeneização de alta pressão, como descrito no Exemplo 2, é comparado com a homogeneização de alta velocidade (homogeneizador Ultra Turrax® T25; Jankel & Kühnke, Alemanha), como descrito no Exemplo 1. A composição utilizada foi aquela do Exemplo 1. A distribuição do tamanho da partícula foi determinada por dispersão de luz dinâmica (Zetasizer 4, Malvem Instruments, UK) a um ângulo de 90° e na temperatura ambiente, usando uma célula classificada ZET5104 e modo de análise auto:CONT!N.

Tabela 4 Redução do tamanho da partícula Os métodos usados para preparar estas composições de bateladas exemplares foram adaptadas para preparar os seguintes exemplos adicionais.

Exemplo 4 1 *DOPG, Avanti Polar Lipids, AL, USA

Exemplo 9 *DGDG, Larodan Fine Chemicals, Suécia Exemplo 10 Teste de Irritação Nasal em um Modelo de Cachorro Dinitrato de Cetirizina (5,6, 11,1 e 22,2 mg/ml, respectivamente, nas composições dos Exemplos 1, 4 e 5; agitado ao invés de homogeneizados em alta velocidade ou alta pressão) foi administrado duas vezes ao dia por 14 dias a quatro cachorros beagle machos por grupo (5 a 6 meses de idade, pesando de 10,1 a 14,2 kg). Os sinais clínicos e pesos corporais foram monitorados por todo o estudo. Uma necropsia foi realizada, e a cavidade nasal foi coletada e processada (fixada, descalcificada e tingida com haematoxilina e eosina). Quatro seções da cavidade nasal foram microscopicamente avaliadas, epitélio escamoso de cobertura, respiratório ciliado, e olfativo. Nenhum sinal clínico relacionado ao tratamento foi observado durante o período de administração. O ganho de peso corporal médio durante o período de administração foi pouco notável. A examinação macroscópica e microscópica da cavidade nasal e as preparações da mucosa nasal não revelaram quaisquer sinais de irritação na mucosa ou outra mudança.

Exemplo 11 Teste de Irritação Ocular em um Modelo de Coelho As propriedades de irritação potencial das composições da invenção também foram avaliadas em um teste de irritação no olho em três coelhos New Zealand brancos (albinos), fêmeas por tratamento, pesando entre 2,8 a 3,4 kg. As concentrações pesquisadas foram de 5,6, 11,1 e 22,2 mg/ml na composição do Exemplo 1. 0,1 ml da composição foi colocada no olho esquerdo de cada coelho. O olho direito serviu como controle não tratado. Os olhos foram examinados antes do tratamento a 1, 24, 48, e 72 horas após tratamento. A reação ocular ao tratamento foi classificada de acordo com um sistema de contagem numérica objetiva. Sinais de irritação conjuntiva (vermelhidão) foram observados em dois coelhos no grupo que recebendo a composição contendo 22,2 mg/ml de dinitrato de cetirizina. No primeiro coelho, uma contagem de 2 (vasos difusos de cor carmesim, individuais não facilmente discemíveis) em uma escala graduada de 0 a 3 foi notada uma hora após o tratamento. No segundo coelho, uma contagem de 1 (alguns vasos sanguíneos hiperanêmicos) em uma escala de 4 graus foi notada a 24 horas. Em ambos os casos a vermelhidão não esteve presente em observações subsequentes, e foi deste modo considerada reversível. Nenhum outro sinal de irritação no olho foi observado em qualquer um dos animais.

Exemplo 12 Teste de irritação nasal Uma dose única (110 pL em cada narina) de dinitrato de cetirizina (11,1 mg/ml) foi administrada a cinco voluntários saudáveis em quatro sessões em uma de quatro formulações (I - IV; ver a Tabela 5 para detalhes) em cada sessão. As formulações I, II, e III são formulações dos exemplos acima ao passo que a formulação e referência IV não foi uma foimulação da invenção. O teste foi realizado para pesquisar a redução da irritação por uma formulação lipossômica quando comparado com uma solução de tampão comum. Também a influência do tamanho da partícula e a razão de fosfolipídeo para cetirizina foi estudada.

Tabela 5 Formulações de Dinitrato de Cetirizina Usadas em Testes de Irritação Nasal. *Se refere a Tabela 2 A contagem de sintoma nasal foi avaliadas a 1, 10, e 30 minutos após a administração. A contagem de sintoma nasal inclui as seguintes variáveis: congestão nasal, rinorréia, coceira/espirros, queimação/dor, e gosto. Estes sintomas foram qualificados pelos pacientes de acordo com uma escala de sintoma de nenhum - suave - moderado - severo (0 - 3). Os resultados são relatados como contagem total, adicionando as contagens de todos os cindo pacientes (contagem máxima de 15).

As formulações de fosfolipídeo foram melhor toleradas do que a solução de tampão comum. Os lipossomas menores pareceram ter alguma vantagem. O desconforto suave relatado por todos os pacientes a 1 minuto praticamente desapareceram a 10 minutos para as duas formulações (II e III) que tiveram o tamanho de partícula reduzido por sonicação. Ao contrário, o desconforto suave inicial relatado para a formulação I persistiu aos 10 minutos. Aumentar a razão do fosfolipídeo para cetirizina não melhora o desempenho da formulação.

Tabela 6 Teste de irritação nasal em voluntários saudáveis Exemplo 13 Teste de irritação nasal Uma dose única (110 μΕ em cada narina) de dinitrato de cetirizina (11,1 mg/ml) foi administrada a quatro voluntários saudáveis em quatro sessões em uma de quarto formulações (I - IV; ver a Tabela 7 para detalhes) em cada sessão. O teste foi realizado para pesquisar as propriedades imtativas das formulações com lipídeos de membrana diferentes de origem natural e sintética.

Tabela 7 Formulações de dinitrato de cetirizina usadas em testes de irritação nasal A contagem de sintoma nasal foi avaliada em 1, 10, e 30 minutos após a administração. A contagem de sintoma nasal incluiu as seguintes variáveis: congestão nasal, rinorréia, coceira/espirros, queimação/dor, e gosto. Estes sintomas foram qualificados pelos pacientes de acordo com uma escala de sintoma de nenhum - suave - moderado - severo (0 a 3). Os resultados são relatados como contagem total, adicionando a contagem de todos os quatro pacientes (contagem máxima de 12).

As formulações que contem DOPC e DOPG foram muito bem toleradas com praticamente nenhum relato de qualquer tipo a 1 minuto. A 10 minutos houve ainda uma tendência de melhor tolerabilidade destas duas formulações quando comparadas aos lipídeos de membrana de origem natural. Tabela 8 Teste de irritação nasal em voluntários saudáveis_________________________ Os seguintes exemplos também foram feitos de acordo com os procedimentos análogos àqueles descritos mais acima.

Exemplo 14 REIVINDICAÇÕES

Claims (46)

1. Composição farmacêutica homogênea adequada para o tratamento da rinite pela administração nasal ou ocular, caracterizada pelo fato de que compreende cetirizina zuiteriônica, um lipossoma lipídico polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável, em que a concentração de cetirizina varia em não mais que 50% quando comparando concentrações dentro e fora das estruturas lipossômicas; o lipídeo polar compreende ou consiste de: (1) um fosfolipídeo ou uma mistura de fosfolipídeos, em que o fosfolipídeo compreende um que é representado pela fórmula geral I, em que Ri e R2 independentemente representam um grupo alquila saturado ou insaturado, de cadeia ramificada ou reta tendo entre 7 e 23 átomos de carbono e R3 representa um grupo de ligação amida ou éster; ou (2) um glicolipídeo ou uma mistura de glicolipídeos, em que o glicolipídeo compreende um glicoglicerolipídeo, em que o glicoglicerolipídeo compreende um digalactosildiacilglicerol da fórmula geral II, em que Ri e R2 são como definidos acima.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de cetirizina varia em não mais que 10%.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que inclui ainda um tampão farmaceuticamente aceitável capaz de fornecer um pH de 4 a 8.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a faixa de pH é de 5 a 7.

5. Composição de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de fosfato, citrato ou acetato.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o tampão é fosfato de dissódio, fosfato de dipotássio, diidrogeno fosfato de sódio, diidrogeno fosfato de potássio, ácido fosfônico mais base, citrato de sódio, ácido cítrico mais base, acetato de sódio ou ácido acético mais base.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 3 a 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de tampão está na faixa de 1 mg/ml a 30 mg/ml.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a cetirizina é fornecido na forma de um sal.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o sal é um sal de cloreto, um sal de cloridreto ou um sal de nitrato.

10 . Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o sal é dinitrato de cetirizina.

11 . Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o sal é sal de cloreto.

12 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade de cetirizina ou sal utilizados na preparação da composição é de 1 mg/ml a 30 mg/ml calculada na forma zuiteriônica.

13 . Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade é de 5,5 mg/ml a 22 mg/ml.

14 . Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o grupo de ligação amida ou éster é -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2-CH2-NH2, -H ou -CH2-CH(NH2)-COOH.

15 . Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo compreende um lipídeo de membrana derivado da soja.

16 . Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo compreende dilaurilfosfatidilcolina, dimiristolfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dilaurilfosfatidilglicerol, dimiristolfosfatidil-glicerol, dioleoilfosfatidilcolina ou dioleoilfosfatidilglicerol.

17 . Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o glicolipídeo compreende um glicoesfingolipídeo.

18 . Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o glicoesfingolipídeo compreende um monoglicosilesfingóide, um oligoglicosilesfingóide, uma oligoglicosil-ceramida, uma monoglicosilceramida, um sialoglicoesfingolipídeo, um uronoglicoesfingolipídeo, um sulfoglicoesfingolipídeo, um fosfoglico-esfingolipídeo, um fosfonoglicoesfingolipídeo, uma ceramida, uma monoexosilceramida, um diexosilceramida, uma esfingomielina, uma lisoesfingomielina, uma esfingosina ou uma mistura destes.

19 . Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o glicoesfingolipídeo compreende esfingomielina ou um produto derivado desta.

20 . Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o glicolipídeo compreende um glicofosfatidilinositol.

21 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a quantidade de substância de lipídeo polar que é usada está na faixa de 10 mg/ml a 120 mg/ml.

22 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16 ou 21, caracterizada pelo fato de que a quantidade de fosfolipídeo na composição é de 17 mg/ml a 70 mg/ml.

23 . Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a quantidade é de 20 mg/ml a 40 mg/ml.

24 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante.

25 . Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é α-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiônico, galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, ácido tartárico e/ou vitamina E.

26 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente quelante.

27 . Composição de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o agente quelante é ácido etilenodiamino-tetracético, ácido etilenodiaminotriacético e/ou ácido dietilenotri-aminopentacético.

28 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um conservante.

29 . Composição de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o conservante é cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, hidroxianisol butilado, butilparabeno, clorbutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol e/ou álcool feniletílico.

30 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 29, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente que aumenta a viscosidade.

31 . Composição de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o agente que aumenta a viscosidade é polietilenoglicol, polivinilpirrolidona reticulada e/ou hidroxipropilmetil celulose.

32 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, caracterizada pelo fato de que o diâmetro dos lipossomas é menos do que 200 nm.

33 . Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o diâmetro é entre 40 nm e 100 nm.

34 . Processo para a preparação de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o processo compreende: (a) adicionar um lipídeo polar ou uma mistura de lipídeos polares que é/são intumescíveis em um meio aquoso a uma solução aquosa de cetirizina com agitação; e (b) homogeneizar a preparação.

35 . Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que, antes da etapa de homogeneização, o pH é ajustado ao valor desejado adicionando-se um ácido ou uma base.

36 . Processo de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que, antes da etapa de homogeneização, água, solução salina ou solução de tampão são adicionadas à preparação para obter um volume de batelada final desejado.

37 . Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a adição de água, solução salina ou tampão ocorre após a etapa de ajuste do pH.

38 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 37, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma das soluções/líquidos é/são purgados com nitrogênio e/ou argônio.

39 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 38, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa de cetirizina é formada adicionando-se um tampão a uma solução aquosa de cetirizina ou sal desta, ou adicionando-se cetirizina ou sal desta a uma solução de tampão aquosa, antes da adição de lipídeo.

40 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 39, caracterizado pelo fato de que, se uma mistura de lipídeos polares é usada, esta é pré tratada com solvente orgânico.

41 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 40, caracterizado pelo fato de que a etapa de homogeneização (b) compreende mistura mecânica vigorosa, homogeneização de alta velocidade, agitação, turbilhonamento e/ou rolagem.

42 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 41, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de redução de tamanho do lipossoma adicional.

43 . Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a etapa de redução de tamanho compreende a extrusão através de um filtro de membrana.

44 . Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 34 a 40, 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que a etapa de homogeneização e/ou etapa de redução de tamanho compreende a homogeneização de alta pressão.

45 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, caracterizada pelo fato de que é para o uso em medicamentos.

46 . Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da rinite.