BRPI0514351A2 - hidratos e polimorfos de 4-[[(7r)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-4- 6-oxo -2-pteridinil]amino]-3-metóxi-n-(1-metil-4-piperidinil)-b enzamida, processos para sua preparação e seu uso como medicamento - Google Patents

hidratos e polimorfos de 4-[[(7r)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-4- 6-oxo -2-pteridinil]amino]-3-metóxi-n-(1-metil-4-piperidinil)-b enzamida, processos para sua preparação e seu uso como medicamento Download PDF

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BRPI0514351A2 BRPI0514351-9A BRPI0514351A BRPI0514351A2 BR PI0514351 A2 BRPI0514351 A2 BR PI0514351A2 BR PI0514351 A BRPI0514351 A BR PI0514351A BR PI0514351 A2 BRPI0514351 A2 BR PI0514351A2
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Werner Rall
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Abstract

HIDRATOS E POLIMORFOS DE 4-[[(7R)-8-CICLOPENTIL-7-ETIL-5,6,7,8-TETRAHIDRO-5-METIL-4- 6-OXO-2-PTERIDINIL]AMINO]-3-METóXI-N-(1-METIL-4-PIPERIDI NIL)-BENZAMIDA, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a novos hidratos e novos polimorfos de 4-[[(7R)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridini] amino]-3-metóxi-N-(1-metil-4-piperidini)-benzamida, processos para sua preparação e seu uso como medicamento.

Description

<image>image see original document page 2</image> Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HIDRATOS E POLIMORFOS DE 4-[[(7R)-8-CICLOPENTIL-7-ETIL-5,6,7,8-TETRAHIDRO-5-METIL-4-6- OXO-2-PTERiD!N!L]AMINO]-3-METÓXI-A/-(1-METIL-4- PIPERIDINIL)-BENZAMIDA, PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇÃO E
SEU USO COMO MEDICAMENTO".
A presente invenção refere-se a novos hidratos e novos polimor- fos de 4-[[(7R)-3-Giclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-meíil-6-oxo-2- pteridiriil]amino]-3-metóxi-Ay-(1-metil-4-piperidínil)-benzamida, processos pa- ra sua preparação e seu uso como medicamento. Antecedentes da técnica
<formula>formula see original document page 2</formula> importante papel como Polo-Iike Quinase (PLK) para regular o ciclo celular eucariòntico.
<formula>formula see original document page 2</formula> possui
a estrutura da fórmula (I) a seguir.
<formula>formula see original document page 2</formula> Dihidropteridinonas semelhantes são descritas em VVO 03/020722. Descrição detalhada da invenção
A presente invenção prepara novos hidratos e novas formas po- limorfas do composto da fórmula (I) com efeito antiproliferativo.
Ela refere-se, pois, a hidratos do composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 3</formula>
Preferido é ο hidrato do composto da fórmula (I) que é o mono- hidrato.
Além disso, preferido é o hidrato do composto da fórmula (I)1 que é o trihidrato.
Um outro objetivo da invenção é o anidrato do composto da fór- mula (I).
Igualmente preferido é o anidrato do composto da fórmula (I), que está presente como forma anidrato I.
Igualmente preferido é o anidrato do composto da fórmula (i) que está presente como forma anidrato II.
Igualmente preferido é o anidrato do composto da fórmula (I) que está presente corno forma anidrato III.
Umn outro objetivo da invenção é uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuíicamente efetiva de um dos hidratos de acordo com a invenção descritos acima e formas polimorfas do composto da fórmula (I) e uma ou mais substâncias auxiiiares farmaceuticamente compa- tíveis.
Outro objetivo da invenção são os hidratos de acordo com a in- venção e formas polimorfas do composto da fórmula (I) para uso como me- dicamento com efeito antiproliferativo.
Outro objetivo da invenção é o uso dos hidratos de acordo com a invenção e das formas polimorfas do composto da fórmula (I) para prepara- ção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infec- ções, doenças iriflamatórias e autoimunes.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos hidratos de acordo com a invenção e formas polimorfas do composto da fórmula (I) para prepa- ração de um medicamento para inibição de quinases tipo polo. <image>image see original document page 4</image>
Preferido é o uso dos hidratos de acordo com a invenção e for- mas polimorfas do composto da fórmula (I) para preparação de um medica- mento para inibição da quinase tipo polo PLK-1.
Particularmente preferido é o uso dos hidratos de acordo com a invenção e formas polimorfas do composto da fórmula (I), em que a subs- tância ativa é ministrada via oral, entérica, intravenosa, peritoneal ou injetá- vel.
Outro objeto da invenção é um processo para preparação do composto da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 4
<formula>formula see original document page 4</formula>
é reagido com um composto da fórmula 9,
<formula>formula see original document page 4</formula>
Outro objetivo da invenção é um processo para preparação de urn composto da fórmula 9, <formula>formula see original document page 4</formula>
por meio de metilação com carbonato de dimetila em presença de uma base sob temperatura elevada (entre 80° C e 180° C), de preferência a 130° C.
Outro objetivo da invenção é um composto da fórmula 3 ·»· · · ···· · · ··«····« ·
■·*·· · « « β β οβ
·· * · · ··· ···· ·
<formula>formula see original document page 5</formula>
Outro objetivo da invenção é um composto da fórmula 4
<formula>formula see original document page 5</formula>
Outro objetivo da invenção é um processo para preparação do monohidrato do composto da fórmula (I), que abrange as etapas de proces- sos a seguir:
(a) preparação de uma solução do composto da fórmula (I) em uma mistura de solventes de isopropanol/ água ou de acetona/ água.
(b) cristalização do monohidrato do composto da fórmula (I) a partir da mistura de solventes
(c) isolamento do monohidrato do composto da fórmula (I).
Um outro objetivo da invenção é um processo para preparação dc trihidraio do composto da fórmula (I), sendo que o monohidrato do com- posto da fórmula (I) é exposto a uma umidade do ar de pelo menos 70%.
Outro objetivo da invenção é um processo para preparação da forma anidrato II! do composto da fórmula (I), em que:
a) o monohidrato do composto da fórmula (I) é lavado com nitro- gênio seco,ou
b) o monohidrato do composto da fórmula (I) é exposto a uma temperatura de aproximadamente 70° C, de preferencia 70 a 120° C, particu- larmente preferido 7u até 90° C.
Outro objetivo da invenção é um processo para preparação da forma anidrato I do composto da fórmula (I), em que a forma anidrato Ill do composto da fórmula (I) é fundida e a seguir a massa fundida é cristalizada a uma temperatura de pelo menos 140υ C, de preferência de 140° C até 160° <image>image see original document page 6</image> C.
Outro objetivo da invenção é um processo para preparação da forma anidrato I do composto da fórmula (I) abrangendo as etapas de pro- cessos a seguir:
a) preparação de uma solução do composto da fórmula (I) em
uma mistura de solventes de acetato de etila e terc-butiiéter de metiia, de preferência na proporção acetato de etila/ terc.-butiléter de metiia de 3:5 (v/v) ou de uma mistura de solventes metil-isobutilcetona/ ciclohexano.
t·) cristalização da forma anidrato I do composto da fórmula (I) a partir da mistura de solventes e
o isolamento da forma anidrato I do composto da formula (I).
Outro objetivo da invenção é um processo para preparação da forma anidrato Π do composto da fórmula (!) abrangendo as etapas de pro- cessos a seguir:
a) preparação de uma solução do composto da fórmula (I) em
acetato de etila,
b) cristalização da forma anidrato Il do composto da fórmula (I) a partir de acetato de etila com subseqüente adição de dieiiiéier e
c) isolamento da forma anidrato Il do composto da fórmula (T).
Um outro objetivo da invenção é um processo para preparação
da forma anidrato I do composto da fórmula (I) abrangendo as etapas de processos a seguir:
a) fusão da forma anidrato Ii do composto da fórmula (I),
b) cristalização da massa fundida a uma temperatura de pelo menos 185° C, de preferência a uma temperatura de 1o5 até 200° C.
A preparação do composto da formuia (I) pode ocorrer segundo os processos de síntese descritos a seguir. A síntese está representada no esquema (1) e deve ser entendida como elucidação da invenção, sem limitá- la em seu objeto. <image>image see original document page 7</image> Esquema de síntese 1
<formula>formula see original document page 7</formula>
Preparação do fragmento de anilina 4 Preparação do composto 3
<formula>formula see original document page 7</formula> Variante 1A:
Uma suspensão de 100 g (0,507 mol) de ácido 3-metóxi-4- niirobenzóioo 2, 163 g (0,503 mol) de tetrafluorborato de 0-(benzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tfetrametiiurònio e 192 mi (1,1 mol) de etildiisopropilamina em 1,2 I de diclorometano é agitada durante uma hora a 25° C. A solução resul- tante adicionam-se 5o g (0.503 mol) de l-metil-4-aminopiperidina 1 e agita- se 16 horas a 20° O. A solução é concentrada por evaporação até 6i>0 ml e a fase orgânica é lavada cinco vezes com 80 mol de solução de amoníaco 1 molar. A fase orgânica é concentrada por evaporação e resíduo é cromato- grafado com diclorometano/ metanol/ amoníaco concentrado (15:1:0,1) com síüca-gel. Frações de produto são unificadas, o solvente é separado por e- vaporação e o produto cristaliza a partir de etiléster de ácido acético/ meta- nol. São obtidos 123 g do produto 3.
Variante 1B:
4,00 kg (20,3 moles) de ácido 3-metóxi-4-nitrobenzóico 2 são introduzidos em 54 I de tolueno. Sob pressão norma! são separados por des- tiiação 16 ί de tolueno. É resfriado até IOStC e são adicionados 40 ml de dimetilformamida em 2 I de tolueno. A uma temperatura da camisa de 120°C deixa-se aíluii no decorrer de 30 minutos 2,00 kg (24,3 moles) de cloreto de tionila e enxágua-se com 4 I de tolueno. A mistura reacional é agitada duran- te 1 hora sob refluxo. A seguir, são separados por destilação 12 I de tolueno sob pressão normal. O conteúdo do reator é resfriado. Deixa-se afluir uma solução de 2,55 kg (22,3 moles) de 1-metil-4-aminopiperidina 1 em 2 I de tolueno e 2,46 kg (24,3 moles) de trietilamina em 2 ί de tolueno a 55 - 65°C. Enxágua-se com 4 I de tolueno. A suspensão é agitada durante 1 hora. Dei- xa-se afluir 20 I de água e adicionam-se, a 35-40X, 3,08 kg (30,4 moles) de ácido clorídrico concentrado (36%). Enxágua-se com 2 I de água. A 35 - 40°C resultam 2 fases. A fase orgânica é separada e a fase aquosa conten- do o produto é novamente conduzida para o reator. É enxaguada com 4 I de 30 água. Sob pressão reduzida são separados por destilação 3,2 I de agua a 50°C. A solução remanescente deixa-se afluir, a 40°C, 4,87 kg (60,9 mol) de solução de hidróxido de sódio (50%). É enxaguado com 4 I de água. A sus- pensão do produto é deixada resfriar até 22°C e agitado durante 30 min. a esta temperatura. A suspensão é separada por filtraçâo sob sucção e o boto de filtração é lavado com 40 i de água. O produto é seco, a 40ºC, na estufa de secagem à vácuo. São obtidos 5,65 kg de produto.
Preparação do composto 4:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Variante 2A
Uma solução de 145 g (0,494 moi) de 3 em 2 I de metanol é hi- drogenada em presença de 2 g de paládio sobre carvão (10%) a 4 bar. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evapora- ção. São obtidos 128 g do produto 4, Variante 2B
A 5,00 kg (17,0 moles) de 3 e 600 g de carvão ativo (técnico) são adicionados 25 I de água desmineralizada. A seguir, são adicionados .2,05 kg (34,1 moles) de ácido acético. A suspensão é agitada durante 15 minutos a 22-25°C. Adicionam-se 500 g de paládio sobre carvão (10%) em suspensão em 3 I de água desmineralizada e enxágua-se com 2 I de água desmineralizada. O conteúdo do reator e aquecido até 40°C e a esta tempe- ratura nidrogenado até cessar a absorção de hidrogênio. A mistura reacionai é filtrada e o bolo de filtração é lavado com 10 I de água desmineralizada.
Para cristalização, o filtrado é transferido para um reator e o re- cipiente de transporte é enxaguado com 5 I de água desmineralizada. O con- teúdo do reator é aquecido até 50° O. Adiciona-se uma mistura de 5.45 kg (63,2 moles) de solução de hidróxido de sódio (50%, técnico) e 7 I de água desmineralizada. É agitado durante 10 minutos a 45-50° C. A suspensão é resinada até 20° C e agitada durante 1 - 1,5 hora a esta temperatura. O produto é separado por filtração sob sucção, lavado com 30 I de água des- mineralizada e seco a 45° C na estufa de secagem a vácuo. São obtidos 4,13 kg do produto 4.
Preparação do fragmento de dihidropteridinona 9
Preparação do éster de aminoácido 6a-d
<formula>formula see original document page 10</formula>
A preparação do metiléster 6a, do etiiéster 6b e do 2-propiIéíer 6o ocorre segundo etapas conhecidas da literatura, por exemplo, segundo WO 03/020722. O terc-butiléster 6d é preparado pela transesterificação com terc-butiléster de ácido acético em presença de ácido perclórico (J. Med. Chem., Vol 37, N0 20, 1994, 3294-3302). Os aminoácidos podem ser empre- gados na forma das bases ou como cloridratos na reação de substituição nucieofila subseqüente.
Preparação das amidas de aminoácido 6e,f
<formula>formula see original document page 10</formula>
A preparação da arnida de aminoácido 6e ocorre por aminólise do éster de metiIa 6a com solução aquosa de metilamina a 40% sob tempe- ratura ambiente. A preparação da arnida de aminoácido 6f ocorre por forma- ção de arnida dos aminoacidos livres com um excesso de cinco vezes de solução de dimetilamina 2 molar em tetrahidrofurano em presença de tetra- fluorborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio como reagente de acoplamento.
Preparação do composto 7
<formula>formula see original document page 10</formula> <figure>figure see original document page 11</figure>
Preparação do metiléster 7a
Uma suspensão de 457 g (2,06 moles) do metiléster de aminoá- cido 6a e 693 g (3,25 moles) de bicarbonato de sódio pulverizado em 10 I de ciclohexano é agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. São adi- cionados 440 g <2,27 moles) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 5 e 1,5 I de ci- clohexano e é agitado durante 3 dias a temperatura ambiente. A reação é controlada por HPLC. Para dissolver novamente o produto recristalizado adi- cionam-se à suspensão 4 I de diclorometano. Após adição de 335 g de sulfa- to de magnésio, a suspensão é separada por fiitração sob sucção e o bolo de fiitração inorgânico é lavado com diclorometano. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida até 3,1 kg e a suspensão obtida é aquecida até reflu- <o. A solução é deixada esfriar lentamente e é agitada durante uma hora a 10-15°C. A suspensão é separada por fiitração sob sucção e o boio de fiitra- ção é lavado com ciclohexano. O produto é seco a 40°C na estufa de seca- gem à vácuo. São obtidos 582 g de 7a (X = OCH3) como sólido amarelo es- curo.
Para obtenção de uma elevada regiosseietividade na substitui- ção nucleófila no composto 5 são particularmente apropriados solventes Iipo- fílicos como, por exemplo: ciclohexano, metilciciohexano, tolueno e suas misturas.
Analogamente a este procedimento de preparação são prepara- dos os compostos 7b-f. Na reação das amidas de aminoácido Te,f, para melhorar a solubiiidade, é adicionado um solvente um pouco polar como, por exemplo, acetato de etila ou diclorometano.
Preparação do compostos 8 <image>image see original document page 12</image> <formula>formula see original document page 12</formula> Uma suspensão recém-preparada de 560 g (1,63 mol) de 7a e 185 g de níquel de Ranev em 2,3 i de ácido acético é hidrogenada a 75 °C. Terminada a absorção de hidrogênio, o catalisador é separado por fiitração e a solução hidrogenada é concentrada por evaporação sob pressão reduzida.
Ao resíduo são adicionados 4 I de água desmineralizada e 4 I de etiléster de ácido acético. Entre as fases forma-se um precipitado que contém o produto. A fase aquosa é separada. Λ fase orgânica são adicionados 2 I de etiléster de ácido acético e o precipitado é separado por fiitração sob sucção. O pre- cipitado é suspenso em ÔOO ml de água desmineralizada, agitado durante 1 hora a temperatura ambiente, separado por fiitração sob sucção e lavado com água desmineralizada. São obtidos 11Ci g de produto A úmido.
O filtrado é lavado ires vezes com solução de cloreto de sódio. A» fase orgânica è concentrada por evaporação. São obtidos 3S0 g de um resí- duo B castanho avermelhado que é unificado com o produto úmido A. Os produtos unificados AeB são dissolvidos sob refluxo em 1,5 ! de etanol. A solução é clarificada e o filtro lavado com 150 mi de etanol. Sob refiuxo, adi- cionam-se à solução 550 ml de água desmineralizada. Deixa-se resfriar e agita-se durante 16 horas a temperatura ambiente e 3 horas a 0-5° G. O pre- cipitado é separado por fiitração sob sucção e lavado com água desminerali- zada/ metano! (1:1) e a seguir com água desmineralizada. O produto é seco a 50° C na estufa de secagem a vácuo. Sao obtidos 266 g do produto 3 co- mo sólido.
Preparação do composto 9 (variante 3A)
<formula>formula see original document page 12</formula> A uma solução de 264 g (0,94 mol) de 8 e 161 g <1,13 mol) de iodeío de metila em 2 I de dimetilaceíamida são adicionados, em porções, a 4-10°C, no decorrer de uma hora, 38 g (0,95 mol) de hidreto de sódio (dis- persão a 60 por cento em óleo mineral). Afasta-se o banho de resfriamento e deixa-se aquecer até 20° C no decorrer de duas horas. Resfria-se até 10°C: e adiciona-se mais 0,38 g (9,5 mmoles) de hidreto de sódio. Agita-se durante 4 horas a 10-15C'C. À solução reacional adicionam-se 100 ml de etiléster de ácido acético e 1 kg de gelo. À suspensão resultante é diluída com 3 I de água desmineralizada. A suspensão é agitada durante 2 horas, o precipitado é separado por filtração sob sucção e o bolo de filtrarão é lavado com água desmineralizada. O produto é seco a 50° <3 na estufa de secagem a vácuo. São obtidos 273 g do produto 9 como cristais incolores. Preparação do composto 9 (variante 3B)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma suspensão de 100 g (356 mmoles) de 8 e 73,8 g (534 mmoles) de carbonato de potássio em 400 mi de carbonato de dirnetiSa é aquecida em um autoclave durante 6 horas a 130°C. Deixa-se resfriar e adi- cionam-se, sob agitação, 300 ml de água desmineralizada e 200 mi de eti- léster de ácido acético. A Fase aquosa é separada juntamente com sais inso- iúveis. A partir da fase orgânica, sob pressão de 180 mbar e uma temperatu- ra de banho de aquecimento de 70' C, são separados por destiiacão 500 ml de solvente. Ao resíduo são adicionados 600 ml de água desmineralizada e a uma pressão de 150 mbar e uma temperatura de banho de aquecimento de 80°C, são separados por destiiacão 100 ml de solvente. À suspensão são adicionados 350 ml de etanol e é aquecido até 65°C. A solução é deixada esfriar e inoculada. Resfria-se até 10°C, separa-se o precipitado por fiitração sob sucção e lava-se com uma mistura de água desmineralizada e etanol (2,5:1). O produto é seco a 50° C na estufa de secagem a vácuo. São obti- dos 95,5 g do produto 9. Preparação do composto da fórmula (I )
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma suspensão de 201 g (1,06 mol) de hidrato de ácido para- toluenossulfònico, 209 g (706 mmoies) de 9 e Io ?. g (695 mmol) de 4 em oOO ml de 2-metil-4-pentanol é aquecida até refluxo. São separados por destila- ção 100 ml de solvente. É aquecido durante 3 horas até refluxo, são adicio- nados 200 ml de 2-metil-4-pentanol e são separados por destilacão 120 ml de solvente. Após 2 horas de aquecimento sob refluxo são separados por destilacão mais 230 ml de solvente. Deixa-se resfriar até 100°C e adiciona- se à solução reacional 1 L de água desmineralizada e a seguir 0,5 I de etiiés- ter de ácido acéticc». A fase orgânica é separada e a fase aquosa é lavada mais uma vez com 0,5 I de etiléster de ácido acético. A fase aquosa ácida são adicionados 1,5 I de diclorometano e 0.5 I de etiléster de ácido acético. O valor pH da fase aquosa é levado a ρH 9,2 com 260 ml de solução de sili- cato de sódio 6 normai. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é Iava- da trés vezes, em cada caso com 1 I de solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 normal. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e o sol- vente é concentrado por evaporação sob pressão reduzida. São obtidos 406 g de produto bruto.
O produto bruto é dissolvido em 1,5 I de etiléster de ácido acéti- co. A uma temperatura de 50-55° C adicionam-se 2,5 I de terc-buíiiéter de metila. A 45° C é inoculado e agitado durante 16 horas sob resfriamento até temperatura ambiente. Agita-se a suspensão durante 3,5 horas a 0-5° C e separa-se o precipitado por filtracão s<-»h sucção. O bolo de filtraç-ão é lavado com terc-butiléter de metila/ etiléster de ácido acético (2:1) e ierc-buiiiéter de metila. O produto é seco a 50° C na estufa de secagem a vácuo. São obtidos 236 g de produto cristalino da fórmuia (I) como forma anidrato I. Cristalização:
46,5 g da forma ariidrato I cristalina descrita acima são dissolvi- <image>image see original document page 15</image>
dos em 310 ml de 1-propanol e filtrado até clarificação. É aquecido até 70°C e são adicionados 620 ml de água desmineralizada. A solução é deixada esfriar até temperatura ambiente, resfria-se até 0-1O C e adicionam-se cris- tais de inoculação. A suspensão resultante é agitada durante 3 horas a 0- 10°C. Separa-se por íiltração sob sucção e lava-se com 1-propanol frio/ água desmineralizada (1:2) e enxágua-se com água desmineralizada. O produto é seco a 50° C na estufa de secagem a vácuo. São obtidos 40,5 g de produto cristalino do composto da fórmula (I) como monohidrato.
O produto bruto da reação descrita acima também pode ser cris- taíizado diretamente como monohidrato cristalino a partir de 1-propanol/ á- gua desmineralizada.
A preparação dos hidratos e anidratos do composto da fórmula (í) pode ser efetuada segundo os processos descritos a seguir. Esses pro- cessos são representados no esquema 2 e devem ser entendidos para ilus- trar a invenção sem no entanto limitá-la em seu conteúdo. Esquema 2
Características polimorfas do composto da fórmula (l)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Legenda:
r.f. = umidade relativa p.f. = ponto de fusão
Os hidratos e anidratos de acordo com a invenção são caracteri- zados por DSC/TG (calorimetria diferencial por varredura) termogravimetria e XRD (difratogramas de raios-X) (Tabelas 1-5, figuras 1a até 5a) Todos os difratogramas de raios-X XRD foram obtidos por meio de métodos conhecidos do estado da técnica, em que foi empregado um difratòmetro de raios-X (Bruker DS Advance). Os difratogramas foram obti- dos sob as condições de medição a seguir: radiação CuKa(À=1,5418 A), 40 kV, 40 mA.
Med iç •ões DSC/TG foram efetuadas com emprego de aparelhos da firma Mettler Toledo (DSC 281 e TGA 351). A quantidade de amostras perfez entre 2 e 10 mg para medições DSC ou 10-30 mg para medições TG. As taxas de aquecimento situaram-se em 10 K/min, as medições foram efe- tuadas sob atmosfera inerte (expulsão de nitrogênio).
Tabela 1
Reflexos de raios-X e suas intensidades (normalizadas) sob condições am- bienta is normais do monohidrato do composto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 16</formula> <table>table see original document page 17</column></row><table>
Tabeia 2:
Reflexos de raios-X e suas intensidades (normalizadas) a tem- peratura ambiente e 90% de umidade relativa do trihidrato do composto da fórmula (I)
<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 3:
<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>
Tabela 4
Reflexos de raios-X e suas intensidades (normalizada) sob con- dições ambientais normais do anidrato II do composto da fórmula (I) <table>table see original document page 20</column></row><table> Tabela 5
Reflexos de raios-X e suas intensidades (normalizada) a 100 0C da forma to III do composto da fórmula (I) <table>table see original document page 21</column></row><table>
O anidrato I, anidrato II e monohidratos do composto da fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser empregados sozinhos ou em com- binação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, eventu- almente também em combinação com outras substâncias ativas farmacoío- gicamente ativas.
Formas de aplicação apropriadas são, por exemplo, comprimi- dos, cápsulas, supositórios, soluções - particularmente soluções para injeção (subcutânea, intravenosa, intramuscular) e infusão -, sucos, emulsões ou pós-dispersáveis. Para isto, a fração dois) composto(s) farmacenticamente ativos deve, em cada caso, situar-se na faixa de 0,01 - 90 % em peso, de preferencia 0,1 - 50 % em peso da composição total, isto é, em quantidades suficiente? para alcançar as faixas de dosagem indicadas abaixo. As doses mencionadas, caso necessário, podem ser ministradas várias vezes ao dia.
Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por meio de misturação da ou das substancias ativas com substâncias auxi- Iiares conhecidas, por exemplo, diluentes inertes como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou Iactose, agentes de distensão como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amidos ou gelatinas, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para obtenção do efeito de depósito, como carboximetilcelulose, acetato-ftalato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.
De modo correspondente, drágeas podem ser preparadas por revestimento de núcleos preparados do modo análogo ao dos comprimidos com agentes usualmente empregados em revestimento de drágeas, por e- xemplo, coiidona ou goma laca, goma arábica, taico, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de um efeito de depósito ou p-ara evitar incompatibili- dades, o núcleo pode consistir também de várias camadas. Do mesmo mo- do, o revestimento das drágeas também poue consistir em várias camadas para obtenção de um efeito de depósito, no qual podem ser empregadas as substâncias auxiliares mencionadas acima para os comprimidos.
Sucos das substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter ainda um adoçante como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar bem como um agen- te aperfeiçoador do sabor, por exemplo, aromatizantes como baunilha ou extrato de laranja. Eies podem conter, além disso, substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes como carboximetilcelulose de sódio, agentes umectantes, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com oxido de etileno, οιι substâncias de p>roteção como p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção e infusão são preparadas de modo usual, por exemplo, sob adição de isotòriicos, conservantes, como p- hidroxibenzoatos, ou estabilizadores, como sais alcalinos do ácido etilenodi- aminotetracético, eventualmente sob emprego de agentes emulsificantes e/ou dispersantes, sendo que, por exemplo, no uso de água ou mo diluente podem ser empregados eventualmente solventes orgânicos como promoto- res de dissolução ou solventes auxiliares, e colocados em frascos para inje- ção ou ampolas ou frascos para infusão.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com- binações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, mistu- rando-se as substâncias ativas com veículos inertes como Iactose ou sorbita, e encapsulando-se em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser preparados, por exemplo, por meio de misturação com veículos previstos para esta finalidade como graxas naturais ou polietilenoglicol ou seus derivados.
Como substâncias auxiliares ao mencionados, por exemplo, á- gua. solventes orgânicos farmaceuticamente inofensivos, como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegeta! (por exemplo, óleo de amendoim ou óleo de sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerina), veículos como, por exemplo, farinhas minerais naturais (por exemplo, caulim, terra diatomácea, talco, greda), farinhas mine- rais sintéticas (por exemplo ácido siiícico altamente disperso e silicaíos), a- çúcar (por exemplo de açúcar de cana, Iactose e dextrose), emulsificantes (por exemplo, Iignma, lixívia de suífito residuai, metilceiulose, amidos e poli- vinilpirrolidona) e agentes deslizantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iaurilsulfato de sódio). A aplicação ocorre de modo usual, de preferência, via oral, por injeção ou transdermal. No caso da aplicação oral, logicamente além dos veículos mencionados, os comprimidos podem conter também aditivos co- mo, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dieálcio juntamente com diferentes substâncias adicionais como amidos, de prefe- rência amido de batata, gelatinas e semelhantes. Além disso, para formação dos comprimidos podem ser empregados também agentes deslizantes como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspen- soes aquosas, as substâncias ativas, exceto as substâncias auxiliares men- cionadas acima, podem ser misturadas com diferentes aperfeiçoadores de aroma ou corantes.
Para o caso da aplicação parenteral podem ser empregadas so- luções das substâncias ativas com emprego de materiais de suporte fluidos apropriados.
A dosagem para aplicação intravenosa é de 1 - 1000 mg por ho- ra, de preferência entre 5 - 500 mg por hora.
Apesar disto, pode ser eventualmente necessário alterar estas quantidades, sempre dependendo do peso corporal ou do tipo de aplicação, do comportamento individual em relação ao medicamento, do tipo de formu- lação e do momento ou intervalo em que ocorre a aplicação. Deste modo, em alguns casos podem ser suficiente empregar menos que s quantidade mínima mencionada acima, enquanto em outros casos o limite máximo men- cionado precisa ser ultrapassado. No caso da aplicação de quantidades maiores pode ser recomendável dividir estas em várias doses isoladas du- rante o dia.
Os exemplos de formulação a seguir ilustram a presente inven- ção sem, no entanto, limitá-la em sua abrangência:
Exemplos de formulações farmacêuticas
A) Comprimidos por comprimido
Substância ativa 100 mg
Lactose 140 mg
Amido de milho 240 mq
PoliviniIpiiToIidona 15 mg
Estearato de magnésio 5 mg
500 mg
A substância ativa finamente moída, Iactose e uma parte do a- mido de milho são misturados uns com os outros. A mistura é peneirada, a seguir umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amas- sada, granulada úmida e seca. O granulado, o restante do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados entre si. A mistura é prensada na forma e tamanho desejados para formar os comprimidos.
B) Comprimidos por comprimido
Substância ativa 30 mg
Lactose 55 mg
Amidodemilho 190 mg
Celulose mie rocristalina 35 mg
Poiivinilptrrolidona 15 mg
Amido de carboximetil de sódio 23 mg
Estearatc· de magnésio 2 mg
400 mg
A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi- lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadas umas com as outras, a mistura é peneirada e processadas com o restante do amido de milho e água para formar um granulado. A este são adicionados o amido de carboximetil de sódio e o estearato de magnésio, é misturado e a mistura é prensada para formar os comprimidos do tamanho apropriado.
C) Solução para ampolas
Substância ativa 50 mg
Cloreto de sódio 50 mg
Água por inj. 5 ml
A substância ativa é dissolvida em água com pH próprio ou e- ventualmente com pH 3,5 - 0,5 e misturada com cloreto de sódio como iso- tônico. A solução obtida é filtrada até isenção de pirogênio e o filtrado é co- locado em ampolas sob condições assépticas, que, a seguir são esteriliza- das e hermeticamente fechadas. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.

Claims (19)

1. Hidratos do composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 26</formula>
2. Hidrato do composto da fórmula (I) de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de ser o monohidrato do composto (I).
3. Hidrato do composto da fórmula (I) de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de ser o Irihldrato do composto (I).
4. Anidratos do composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 26</formula>
5. Anidrato de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de estar presente como forma anidrato I do composto da fórmula (I).
6. Anidrato de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de estar presente como forma anidrato Il do composto da fórmula (I).
7. Anidrato de acordo corn a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de estar presente como forma anidrato III do composto da fórmula (I).
8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de conter uma quantidade terapeuticamente efetiva de um hidrato ou de um anidrato do composto da fórmuia (I) de acordo com uma das reivindicações 1 até 2 ou 4 até 6 e uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente compa- tíveis.
9. Hidrato ou um anidrato do composto da fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 até 2 ou 4 até 6 para uso como medicamento com efeito antiproliferativo.
10. Uso de um hidrato ou de um anidrato do composto da fórmu- Ia (I) como definido em uma das reivindicações 1 até 2 ou 4 até 6 para pre- paração de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, doenças inflamatórias e auto-imunes.
11. Uso de um hidrato ou de um anidrato do composto da fórmu- Ia (I) como definido em uma das reivindicações 1 até 2 ou 4 até 6 para pre- paração de um medicamento para inibição das Polo-Iike quinases.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a polo-like quinase é PLK-I.
13. Uso de acordo com a reivindicação 10 até 12, em que a substância ativa é ministrada via oral, entérica, intravenosa, peritoneal ou injetável.
14. Processo para preparação do composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 27</formula> caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 4 <formula>formula see original document page 27</formula> é reagido com um composto da fórmula 9 <formula>formula see original document page 27</formula>
15. Composto da fórmula 3 <formula>formula see original document page 27</formula>
16. Composto da fórmula 4 <formula>formula see original document page 27</formula>
17. Processo para preparação do monohidrato do composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2 abrangendo as seguintes etapas de processos: a) preparação de uma solução do composto da fórmula (!) em uma mistura de solventes de isopropanol e água, b) cristalização do monohidrato do composto da fórmula (I) a partir da mistura de solventes e c) isolamento do monohidrato do composto da fórmula (I).
18. Processo para preparação da forma anidraío I do composto da fórmula (!) de acordo com a reivindicação 5 abrangendo as seguintes e- tapas de processos: a) preparação de uma solução do composto da fórmula (I) em acetato de etiia e terc-butiléter de metila b) cristalização da forma anidrato I do composto da fórmula (I) a partir da mistura de solventes c) isolamento da forma anidrato I do composto da fórmula (I).
19. Processo para preparação da forma anidrato Ii do composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6 abrangendo as seguintes e- tapas de processos: a) preparação de uma solução do composto da fórmula (I) em acetato de etila b) cristalização da forma anidraío Il do composto da fórmula (!) a partir de acetato de etila com subseqüente adição de dietiléter c) isolamento da forma anidrato Il do composto da fórmula (!).
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