BRPI0517809B1 - Comprimido de camada dupla, processo para a produção do mesmo e uso - Google Patents
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Abstract
COMPRIMIDO DE CAMADA DUPLA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO E USO. A presente invenção refere-se a um comprimido de camada dupla que compreende uma primeira camada formulada para liberação imediata do antagonista de receptor de angiotensina II telmisartano de uma matriz de comprimido dissolvente, e uma segunda camada formulada para liberação imediata do bloqueador de canal de cálcio anlodipina de uma matriz de comprimido desintegrante ou erosivo.
Description
A presente invenção refere-se a um comprimido farmacêutico que compreende uma primeira camada do antagonista de receptor de angio- tensina II telmisartan em uma matriz de comprimido dissolvente e uma segunda camada do bloqueador de canal de cálcio anlodipina em uma matriz de comprimido desintegrante ou erosiva.
Telmisartan é um antagonista de receptor de angiotensina II de-senvolvido para o tratamento de hipertensão e outras indicações médicas como descrito em EP-A-502314. Seu nome químico é ácido 4'-[2-n-propil-4- metil-6-(1-metilbenzÍmidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico que apresenta a seguinte estrutura:
Telmisartan é fabricado e fornecido na forma de ácido livre. Caracteriza-se por sua solubilidade muito pobre em sistemas aquosos na faixa de pH fisiológico do trato gastrointestinal entre pH 1 a 7. Conforme descrito em WO 00/43370, telmisartan cristalino existe em duas formas polimórficas apresentando diferentes pontos de fusão. Sob a influência de calor e umidade, o polimorfo B de menor ponto de fusão transforma-se irreversivelmente em polimorfo A de maior ponto de fusão.
Anlodipina foi primeiro descrita in EP-A-89167. Ela pertence ao grupo de bloqueadores de canal de cálcio e seu nome químico é 3-etil-5- metil-2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4-diidro-6-metil-3,5-piridinadicar- boxilato, C20H25CIN2O5, MR 408,88, apresentando a seguinte estrutura:
Anlodipina farmace uticam ente é usada como maleato (C24H29 CIN2O9; MR 524,96), benzenossulfonato ou besilato (C26H3iCIN2O8S; MR 567,10; EP-A-244944) e sal de mesilato (C2iH26CIN2O8S; MR 502,01). "Bloqueadores de canal de cálcio" são também chamados "antagonistas de cálcio" ou "bloqueadores de cálcio". São medicamentos que diminuem a força de bombeamento do coração e relaxam os vasos sangüí- neos. Eles são usados para tratar pressão sanguínea alta, angina (dor torácica ou desconforto causado por suprimento sanguíneo reduzido no músculo cardíaco) e algumas arritmias.
Os mecanismos de ação de telmisartan e anlodipina são considerados cooperar favoravelmente no tratamento de hipertensão particularmente em pacientes onde a pressão sangúínea-alvo não podem ser obtida com um dos medicamentos apenas. Há um desejo crescente de um produto de combinação de dose fixa que compreenda os ingredientes ativos telmisartan e anlodipina. Contudo, tanto telmisartan quanto anlodipina são compostos químicos difíceis de manusear. Portanto, uma forma de dosagem de combinação de dose oral fixa que combine as características de eficácia farmacológica, estabilidade adequada da droga e um método seguro e robusto de produção tem de superar vários problemas técnicos. É um objetivo da presente invenção proporcionar essa forma de dosagem de combinação de dose fixa.
Há vários tipos de formas de dosagem de combinação de dose fixa concebível, mas não poderiam ser predito que dessas formas de dosagem combine estabilidade do produto, eficácia farmacológica e fabricação segura melhores. Geralmente, combinações de dois ingredientes farmacêu- ticos ativos pode ser formuladas como formas de dosagem sólida oral ou líquida oral tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos ou revestidos com açúcar, grânulos, soluções orais, emulsões ou suspensões, xaropes e pastilhas em forma de losangos. Em vista de experiências com formas de dosagem líquida de telmisartan, formas de dosagem líquida oral não são consideradas uma modalidade preferida de acordo com a presente invenção. Uma forma de dosagem sólida oral de liberação imediata contendo duas drogas pode ser preparada produzindo uma mistura em pó ou um co-granulado dos dois ingredientes ativos com os excipientes necessários. Contudo, para uma combinação de telmisartan e anlodipina, essa abordagem não mostra resultar em uma forma de dosagem com estabilidade do produto suficiente. Uma formulação de telmisartan com aceitável desempenho in vivo tem de compreender componentes básicos tais como, por exemplo hidróxido de sódio ou meglumina considerando que anlodipina é surpreendentemente não estável o bastante quando entra em contato direto com excipientes a serem usados em uma formulação de telmisartan. As ligações éster na molécula de anlodipina parecem ser submetidas à hidrólise quando expostas a um meio alcalino. Portanto, a abordagem padrão de diretamente misturar os componentes ativos com os excipientes necessários não pode ser aplicada a uma combinação de dose fixa de telmisartan e anlodipina e técnicas mais sofisticadas são necessárias para separar a formulação básica de telmisartan da substância-fármaco anlodipina. Sob essas circunstâncias, tecnologia de perlonget, de revestimento ou de comprimido de camadas duplas podem ser usados.
A abordagem de perlonget é produzir comprimidos de telmisartan e anlodipina revestidos com película separados em tal tamanho e forma que esses possam ser enchidos em cápsulas. Isso mostra que tamanhos grandes de cápsulas tal como 0 ou maiores seriam exigidos para as combinações de dose alta, a qual não é preferível com relação à complacência do paciente.
Uma outra abordagem é aplicar um revestimento pelicular à substância-fármaco de anlodipina pura ou a grânulos/pé/etes contendo anlo- dipina. Surpreendentemente, as partículas assim revestidas não são estáveis no meio alcalino e higroscópico da formulação de telmisartan.
A presente invenção baseia-se no reconhecimento de que a forma de dosagem que combina estabilidade adequada da droga, liberação 6 ótima de ambos os ingredientes ativos da droga, eficácia farmacológica e fabricação segura de uma combinação de telmisartan e anlodipina melhores, é um comprimido de camada dupla.
De acordo com a presente invenção, problemas associados à 10 preparação de uma droga de combinação de dose fixa compreendendo telmisartan e anlodipina pode ser melhor manuseada por meio de um comprimido farmacêutico em bicamadas que compreende uma primeira camada de telmisartan, preferencialmente em forma substancialmente amorfa, em uma matriz de comprimido dissolvente e uma segunda camada de anlodipina em 15 uma matriz de comprimido desintegrante ou erosiva.
O comprimido de acordo com a presente invenção proporciona uma dissolução amplamente independente de pH do telmisartan pobremente solúvel em água, facilitando desse modo dissolução da droga sob um nível de pH fisiológico, estabilidade adequada e liberação fármaco do anlodipina.
A estrutura do comprimido também supera o problema de estabilidade causado pela incompatibilidade de anlodipina com constituintes básicos da formulação de telmisartan.
Conforme usado neste relatório, o termo "substancialmente a- 25 morfo" refere-se a um produto que compreende constituintes amorfos em uma proporção de pelo menos 90%, preferencialmente, pelo menos 95%, conforme determinado por medição de difração de raios X pelo método de pó.
O termo "matriz de comprimido dissolvente" refere-se a uma formulação base de comprimido farmacêutico que apresenta características 30 de liberação imediata (dissolução rápida) que prontamente se dissolve em um meio aquoso fisiológico.
O termo "matriz de comprimido desintegrante ou erosiva" refere- se a uma formulação base de comprimido farmacêutico que apresenta ca-racterísticas de liberação imediata que prontamente se desintegra ou é erosivo em um meio aquoso fisiológico.
Uma combinação de dose fixa de acordo com a presente invenção representa um comprimido farmacêutico em bicamadas que compreende uma primeira camada de telmisartan em forma substancialmente amorfa e uma segunda camada de anlodipina em uma matriz de comprimido desin- tegrante ou erosiva.
O ingrediente ativo telmisartan é geralmente fornecido em sua forma de ácido livre, embora sais farmaceuticamente aceitáveis tais como o sal de sódio poderá também ser usado. Uma vez que durante processamento subseqüente telmisartan é normalmente dissolvido e transformado em uma forma substancialmente amorfa, sua morfologia inicial cristalina e tamanho de partículas são de pouca importância para as propriedades físicas e biofarmacêuticas da formulação de comprimido de camada dupla obtida. Prefere-se contudo, remover aglomerados do material de partida, por exemplo, através de penei ração, a fim de facilitar umectação e dissolução durante processamento adicional.
Telmisartan substancialmente amorfo poderá ser produzido por qualquer método adequado conhecido daqueles versados na técnica, por exemplo, através de secagem por congelação de soluções aquosas, revestimento de partículas de veículo em um leito fluidizado, e deposição de solvente sobre péletes de açúcar ou outros veículos. Preferencialmente, contudo, o telmisartan substancialmente amorfo é preparado pelo método específico de secagem por atomização descrito em WO 03/059327.
Um comprimido de camada dupla de acordo com a presente invenção geralmente contém 10 a 160 mg, preferencialmente 20 a 80 mg ou 40 a 80 mg, de telmisartan; e 1 a 20 mg, preferencialmente 2,5 a 10 mg, de anlodipina.
Concentrações de dose de telmisartan preferidas são 20 mg, 40 mg e 80 mg; concentrações de dose de anlodipina preferidas são 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.
Formas presentemente preferidas são comprimidos de camada dupla que compreendem 20/10 mg, 40/10 mg, 80/10 mg, 20/5 mg, 40/5 mg, 80/5 mg, 20/2,5 mg, 40/2,5 mg e 80/2,5 mg de telmisartan e anlodipina, respectivamente.
A primeira camada do comprimido contém telmisartan em forma substancialmente amorfa dispersa em uma matriz de comprimido dissolvente que apresenta características de liberação imediata (dissolução rápida). A matriz de comprimido dissolvente poderá apresentar propriedades neutras ou básicas, embora uma matriz básica de comprimido seja preferida.
Nessa modalidade preferida, a matriz de dissolução da camada de telmisartan compreende um agente básico, um diluente solúvel em água e, opcionalmente, outros excipientes e adjuvantes.
Exemplos específicos de agentes básicos adequados são hidróxidos de metais alcalinos tais como NaOH e KOH; aminoácidos básicos tais como arginina e lisina; e meglumina (N-metil-D-glucamina), NaOH e meglu- mina sendo preferidos.
Exemplos específicos de diluentes solúveis em água adequados são carboidratos tais como monossacarídeos tais como glicose; oligossaca- rídeos tais como sacarose, lactose anidra e lactose monidratada; e álcoois de açúcar tais como sorbitol, manitol, eritrol e xilitol. Sorbitol é um diluente preferido.
Os outros excipientes e/ou adjuvantes são, por exemplo, selecionados de aglutinantes, veículos, cargas, lubrificantes, agentes de controle de fluxo, retardadores de cristalização, solubilizadores, agentes de coloração, agentes de controle de pH, surfatantes e emulsificantes, exemplos específicos, os quais são dados abaixo juntamente com a composição da segunda camada do comprimido. Os excipientes e/ou adjuvantes para a composição da primeira camada do comprimido são preférencialmente escolhidos de tal modo que uma matriz de comprimido não-acídico de dissolução rápida seja obtida.
A composição da primeira camada do comprimido geralmente compreende de 3 a 50% em peso, preferencialmente de 5 a 35% em peso, de ingrediente ativo; 0,25 a 20% em peso, preferencialmente de 0,40 a 15% em peso, de agente básico; e 30 a 95% em peso, preferencialmente de 60 a 80% em peso de diluente (carga) solúvel em água.
Outros constituintes (opcionais) poderão, por exemplo, ser escolhidos de um ou mais dos seguintes excipientes e/ou adjuvantes nas quantidades indicadas: a 30% em peso, preferencialmente de 15 a 25% em peso, de aglutinantes, veículos e cargas, substituindo desse modo o diluente solúvel em água; 0,1 a 5% em peso, preferencialmente de 0,5 a 3% em peso, de lubrificantes; 0,1 a 5% em peso, preferencialmente de 0,3 a 2% em peso, de agentes de controle de fluxo; 1 a 10% em peso, preferencialmente de 2 a 8% em peso, de re-tardadores de cristalização; 1 a 10% em peso, preferencialmente de 2 a 8% em peso, de so- lubilizadores; 0,05 a 1,5% em peso, preferencialmente de 0,1 a 0,8% em peso, de agentes de coloração; 0,5 a 10% em peso, preferencialmente de 2 a 8% em peso, de agentes de controle de pH; 0,01 a 5% em peso, preferencial mente de 0,05 a 1% em peso, de tensoativos e emulsificantes.
A composição da segunda camada do comprimido compreende anlodipina dispersa em uma matriz de comprimido desintegrador ou erosivo que apresenta características de liberação imediata (dissolução rápida). A matriz de comprimido desintegrador ou erosivo poderá apresentar propriedades fracamente acídicas, neutras ou fracamente básicas, uma matriz de comprimido neutra sendo preferida.
Em uma modalidade preferida, a matriz de desintegração ou e- rosão compreende uma ou mais cargas, um desintegrante, um lubrificante e, opcionalmente agentes para controle de fluxo, aglutinantes ou polímeros, outros excipientes e adjuvantes.
Cargas preferidas para a segunda camada são selecionadas do grupo que consiste em amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose, manitol, eritritol, lactose monidratada, fosfato de cálcio dibásico anidro, sorbitol e xilitol. Particularmente preferidos são amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e lactose monidratada.
Lubrificantes preferidos são estearil fumarato de sódio e esteara- to de magnésio. Particularmente preferido é estearato de magnésio.
Desintegrantes preferidos são selecionados do grupo que consiste em croscarmelose sódica (carboximetilcelulose sódica reticulada), amido glicolato de sódio, crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), amido de milho, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose substituída inferior e celulose microcristalina. Particularmente preferidos são amido glicolato de sódio e crospovidona.
Aglutinantes preferidos são selecionados do grupo que consiste em polivinilpirrolidona (Povidona), copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinila (Copovidona), celulose microcristalina, hidroxipropilmetii- celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose e amido pré-gelatinizado. Parti-cularmente preferidos são hidroxipropilmetilcelulose e povidona.
Cargas particularmente preferidas da composição da segunda camada do comprimido são amido pré-gelatinizado e/ou celulose microcristalina, à medida que essas cargas podem adicionalmente satisfazer o propósito de um aglutinante ou desintegrante.
Agentes de controle de fluxo preferidos são dióxido de silício co- loidal e talco. Particularmente preferido é dióxido de silício coloidal.
Os outros excipientes e adjuvantes, se usados, são, por exemplo, agentes de coloração, incluindo corantes e pigmentos tais como óxidos de ferro.
A composição da segunda camada do comprimido geralmente compreende de 0,5 a 20% em peso, preferencialmente 1 a 10% em peso de anlodipina e 50 a 99,5% em peso, preferencialmente 80 a 99% em peso de cargas.
Os outros excipientes e/ou adjuvantes são, por exemplo, selecionados de aglutinantes (0 a 7% em peso, preferencialmente 1 a 5% em peso), desintegrantes (0 a 10% em peso, preferencialmente 1 a 5% em peso), lubrificantes (0,25 a 3% em peso, preferencialmente 0,5 a 2% em peso), agentes de controle de fluxo (0,25 a 3% em peso, preferencialmente 0,5 a 2% em peso) e agentes de coloração (0,05 a 3% em peso, preferencialmente 0,1 a 1% em peso), exemplos específicos, os quais são também dados abaixo. Os excipientes e/ou adjuvantes para a segunda composição de comprimido de camada são preferencialmente escolhidos de tal modo que uma matriz de comprimido neutra, desintegradora ou erosiva seja obtida.
Como solvente para a granulação líquida, o qual como um componente volátil, não permanece no produto final, metanol, etanol, álcool iso- propílico ou água purificada podem ser usados; solventes preferidos são e- tanol e água purificada.
As camadas podem ser diferenciadas usando cores diferentes. Para preparação de um comprimido de camada dupla, de acordo com a presente invenção, composição das primeira e segunda camadas do comprimido poderão ser prensadas de maneira usual em uma prensa de comprimido de bicamadas, por exemplo, uma prensa rotativa de alta velocidade em um modo de produção de comprimidos de bicamadas. Contudo, cuidados deverão ser tomados para não empregar uma força de compressão excessiva para a primeira camada do comprimido. Preferencialmente, a razão da força de compressão aplicada durante compressão da primeira camada do comprimido para a força de compressão aplicada durante compressão tanto das primeira e segunda camadas do comprimido situa-se na faixa de 1:10 a 1:2. Por exemplo, a primeira camada do comprimido poderá ser prensada sob força moderada de 4 a 8 kN, considerando que a com-pressão principal de primeira mais segunda camada é realizada sob uma força de 10 a 20 kN.
Durante compressão de comprimido de camada dupla formação de ligação adequada entre as duas camadas é obtida em virtude de forças de atração à distância (forças intermoleculares) e entrefechamento mecânico entre as partículas.
Os comprimidos de camadas duplas obtidos liberam os ingredientes ativos rapidamente e em uma forma amplamente independente de pH, com liberação completa que ocorre em menos de 60 minutos e liberação da fração maior que ocorre em menos de 15 minutos.
De acordo com a presente invenção, obtém-se uma taxa de dissolução substancialmente elevada dos ingredientes ativos e, em particular, de telmisartan. Normalmente, pelo menos 70% e tipicamente pelo menos 90% da carga de droga são dissolvidos após 30 minutos.
Os comprimidos de camadas duplas da presente invenção tendem a ser ligeiramente higroscópicos e são, portanto, preferencialmente embalados usando um material de embalagem à prova de umidade tais como embalagens de blister de folha de alumínio, ou tubos de polipropileno e frascos de HDPE que preferencialmente contêm um dessecante.
Um método preferido de produção dos comprimidos de camadas duplas de acordo com a presente invenção compreende (i) proporcionar uma composição da primeira camada do comprimido mediante a) preparar uma solução aquosa de telmisartan, pelo menos um agente básico e, opcionalmente, um solubilizador e/ou um retardador de cristalização; b) secagem por atomização da referida solução aquosa para obter um granulado seco por atomização; c) misturar o referido granulado seco por atomização com um diluente solúvel em água para obter uma pré-mistura; d) misturar a referida pré-mistura com um lubrificante para obter uma combinação final para a primeira camada; e) opcionalmente, adicionar outros excipientes e/ou adjuvantes em qualquer das etapas a) a d); (ii) proporcionar uma composição da segunda camada do comprimido mediante a) um processo de compressão direta que compreende as etapas de: - misturar o ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, uma ou mais cargas, agentes de controle de fluxo e desintegrantes e/ou outros excipientes em um misturador; - opcionalmente, peneirar a seco a mistura por meio de uma peneira a fim de segregar partículas coesivas e aperfeiçoar uniformidade de teor; - misturar a mistura com excipientes remanescentes tais como um lubrificante em um misturador a fim de obter a composição final; b) um processo de granulação úmida que compreende as etapas de: - combinar o.ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, uma ou mais cargas, aglutinantes, desintegrantes e opcionalmente outros excipientes em um misturador; - granular a mistura adicionando líquido de granulação, prefe-rencialmente água; - peneirar a seco os grânulos por meio de uma peneira a fim de segregar aglomerados maiores; - secar os grânulos em um secador de leito fluidizado ou um secador de bandeja a vácuo; - opcionalmente, peneirar a seco os grânulos por meio de uma peneira a fim de segregar partículas coesivas e aperfeiçoar uniformidade do teor; - misturar os grânulos com excipientes remanescentes tais como lubricante(s) em um misturador a fim de obter a composição final. c) um processo de granulação a seco que compreende as etapas de: - misturar o ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo com uma porção da(s) carga(s), desintegran- te(s), aglutinante(s), agente(s) de controle de fluxo e lubrificante(s) ou todos os excipientes em um misturador; - compactar a mistura em um compactador de rolos adequado; - reduzir as fitas obtidas na etapa anterior em grânulos pequenos através de moagem adequada ou etapas de peneiração; d) opcionalmente, misturar os grânulos com excipientes remanes-centes em um misturador a fim de obter a composição final. (iii) comprimir a primeira e composição da segunda camada do comprimido de etapas (i) e (ii) em uma prensa de comprimido adequada para formar um comprimido de camada dupla.
Para proporcionar uma composição da primeira camada do comprimido prepara-se uma solução aquosa alcalina de telmisartan dissolvendo o ingrediente ativo em água purificada com o auxílio de um ou mais agentes básicos tal como hidróxido de sódio e meglumina. Opcionalmente, um solubilizador e/ou um retardador de recristalização poderá ser adicionado. O teor de matéria seca da solução aquosa de partida é geralmente 10 a 40% em peso, preferencialmente 20 a 30% em peso.
A solução aquosa é em seguida secada por atomização sob temperatura ambiente ou preferencialmente sob temperaturas elevadas de, por exemplo, entre 50 e 100°C em um secador por atomização co-corrente ou contracorrente sob uma pressão de atomização de, por exemplo, 0,1 MPa a 0,4 MPa (1 a 4 bar). Geralmente falando, as condições de secagem por atomização são preferencialmente escolhidas de tal modo que um granulado seco por atomização que apresenta uma umidade residual de < 5% em peso, preferencialmente < 3,5% em peso, seja obtido no ciclone de separação. Para essa finalidade, a temperatura de ar de saída do secador por atomização é preferencialmente mantida em um valor entre cerca de 80 e 90°C, embora os outros parâmetros de processo tais como pressão de atomização, taxa de atomização, temperatura de ar de entrada, etc, sejam ajustados consequentemente.
O granulado seco por atomização obtido é preferencialmente um pó fino que apresenta a seguinte distribuição de tamanho de partículas: d-io: 20 μm, preferencialmente £ 10 μm d5o: - 80 μm, preferencialmente 20 a 55 μm dgo: 350 μm, preferencialmente 50 a 150 μm
Após secagem por atomização, o ingrediente ativo telmisartan, bem como os excipientes contidos no granulado seco por atomização são em um estado substancialmente amorfo com nenhuma cristalinidade sendo detetável. A partir de um ponto de vista físico, o granulado seco por atomização é uma solução solidificada ou vítrea que apresenta uma temperatura de transição vítrea Tg de preferencialmente > 50°C, mais preferencialmente > 80°C.
Com base em 100 partes em peso de ingrediente ativo telmisartan, o granulado seco por atomização preferencialmente contém 5 a 200 partes em peso de agente básico e, opcionalmente, solubilizador e/ou retardador de cristalização.
O diluente solúvel em água é geralmente empregado em uma quantidade de 30 a 95% em peso, preferencialmente 60 a 80% em peso, com base no peso da composição da primeira camada do comprimido.
O lubrificante é geralmente adicionado à pré-mistura em uma quantidade de 0,1 a 5% em peso, preferencialmente 0,3 a 2% em peso, com base no peso da primeira composição de comprimido de camada.
Mistura é realizada em dois estágios, isto é, em uma primeira etapa de mistura, o granulado seco por atomização e o diluente são misturados usando, por exemplo, um misturador de alto cisalhamento ou um misturador de queda livre, e em uma segunda etapa de mistura, o lubrificante é misturado com a pré-mistura, preferencialmente também sob condições de alto cisalhamento. O método da invenção é, contudo, não limitado a esses procedimentos de mistura e, geralmente, procedimentos alternativos de mistura poderão ser empregados nas etapas c), d), e também nas etapas sub- seqüentes f) e g), tal como, por exemplo, mistura em recipiente com penei- ração intermediária.
Para proporcionar uma segunda composição de comprimido de camada que compreende anlodipina, diversos diferentes métodos de produção podem ser usados, por exemplo, o processo de compressão direta, granulação úmida ou compactação de rolos.
A presente invenção refere-se preferencialmente a um método de produção da segunda composição de comprimido de camada de anlodipina através de um processo de compressão direta que compreende as etapas de: (1) produzir uma composição que consiste no ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceoticamente aceitável do mesmo, uma ou mais cargas tais como, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro ou amido pré-gelatinizado, um desintegrante tal como amido glicolato de sódio ou crospovidona, um agente de controle de fluxo tal como dióxido de silício coloídal e/ou outros excipientes através de mistura com os componentes em um misturador; (2) opcionalmente peneirar a seco a composição de etapa (1) por meio de uma peneira a fim de segregar partículas coesivas e aperfeiçoar uniformidade de teor; e (3) misturar a composição de etapa (2) e excipientes remanescentes tais como o lubrificante estearato de magnésio em um misturador.
No caso de granulação úmida, anlodipina ou um sal fármaceuti- camente aceitável da mesma é pré-misturada em um granulador de alto ci-salhamento com cargas adequadas tais como celulose microcristalina, lactose monidratada ou fosfato de cálcio dibásico anidro, e agentes de ligação a úmido tais como hidroxipropilmetilcelulose ou povidona, desintegrantes tais como crospovidona e, opcionalmente outros excipientes adequados. Aglomeração do pó é promovida através da adição do líquido de granulação (por exemplo, água purificada ou etanol). Após granulação de alto cisalhamento, o granulado é peneirado úmido por meio de uma peneira apropriada e sub- seqüentemente secado usando um secador de leito fluido ou um secador de bandeja a vácuo. Os grânulos secos são opcionalmente peneirados secos por meio de uma peneira apropriada. Após adição do lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e/ou outros excipientes, a combinação é misturada em um misturador de queda livre ou um misturador de alto cisalhamento.
Métodos alternativos para granulação úmida de ingrediente ativo e excipientes com o líquido de granulação são granulação de leito fluido ou uma granulação "one pof.
No caso de compactação de rolos, ou em outras palavras granulação seca, uma mistura de anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma com uma parte dos excipientes usada no processo de compressão direta, ou a mistura completa contendo todos os excipientes, é processada através de um compactador de rolos convencional para formar fitas que são por conseguinte peneiradas até formar grânulos que são opcionalmente misturados com outros excipientes, tais como agentes de deslizamento, lubrificantes e antiaderentes.
Composição das primeira e segunda camadas do comprimido conforme descritos acima podem ser prensadas para comprimidos de camadas duplas do peso de comprimido-alvo com tamanho apropriado e resistência à trituração, usando uma prensa de comprimido apropriada. Opcionalmente, um sistema de atomização lubrificante externo apropriado para as matrizes e punções pode ser usado durante produção de comprimidos a fim de aperfeiçoar lubrificação.
Para a produção de comprimidos de camadas duplas de acordo com a presente invenção, as composições de comprimido de camadas separadas podem ser prensadas em uma prensa de comprimidos de bicamadas, por exemplo, uma prensa rotativa no modo de produção de comprimido de camada dupla (bicamada), na maneira descrita acima. A fim de impedir qualquer contaminação cruzada entre as camadas do comprimido (a qual pode levar à decomposição de anlodipina), quaisquer resíduos de granulado têm de ser cuidadosamente removidos durante formação de comprimidos através de sucção intensa da mesa da matriz dentro da câmara de formação de comprimidos.
Um método descrito acima pode ser usado para a produção de um comprimido de acordo com a presente invenção para tratar hipertensão, sozinho ou em combinação com o tratamento ou prevenção de uma condição selecionada do grupo que consiste em angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque is- quêmico transiente, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardiovascular, diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose reduzida, pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, nefropatia diabética, síndrome metabólica (síndrome X), obesidade, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentrações séricas ele- vadas de proteína reativa a C, concentrações séricas elevadas de lipoprote í- na, concentração sérica elevada de homocisteína, concentração sérica de colesterol-lipoproteína de baixa densidade-(LDL) elevada, concentração sérica de fosfolipase associada à lipoproteína (A2) elevada, concentração séri- 5 ca de colesterol-lipoproteína de alta densidade (HDL) reduzida, concentração sérica de colesterol-HDL(2b) reduzida, concentração sérica de adipo- nectina reduzida, declínio cognitivo e demência.
Particularmente preferido é o tratamento ou prevenção adicional de angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral, 10 infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, dislipidemia ou demência.
A fim de ilustrar adicionalmente a presente invenção, os exemplos seguintes não-limitativos são fornecidos: Exemplos de Formulação Exemplo 1: Comprimidos de 2 camadas-Telmisartan 80 mg/Anlodipina de 10 mg
Claims (12)
1. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma primeira camada compreendendo (a.1) 5 a 35% em peso de telmisartan seco por pulverização; (a.2) 0,4 a 15% em peso de um agente básico selecionado a partir de hidróxidos de metal alcalino, amino básicos ácidos e meglumina; (a.3) 60 a 80% em peso de um diluente solúvel em água selecionado a partir de monossacarídeos; oligossacarídeos e álcoois de açúcar; e (a.4) opcionalmente, outros excipientes e adjuvantes; (b) uma segunda camada neutra compreendendo (b.1) 1 a 10% em peso de amlodipina; (b.2) 80 a 95% em peso de um diluente selecionado a partir de amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e monohidrato de lactose; (b.3) 1 a 5% em peso de um desintegrante selecionado de croscarmelose sódica, sódio glicolato de amido, crospovidona, amido de milho, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída e celulose microcristalina; (b.4) 1 a 5% em peso de um ligante; (b.5) 0,5 a 2% em peso de um lubrificante; (b.6) 0,5 a 2% em peso de um agente de controle de fluxo; e (b.7) 0,1 a 1% em peso de um corante.
2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diluente solúvel em água é selecionado a partir de glicose, sacarose, lactose, sorbitol, manitol e xilitol.
3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os outros excipientes e adjuvantes são selecionados a partir de aglutinantes, veículos, cargas, lubrificantes, agentes de controle de fluxo, retardadores de cristalização, solubilizantes, agentes de coloração, agentes de controle de pH, surfactantes e emulsificantes.
4. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira camada do comprimido de telmisartan é produzida através de secagem por atomização de uma solução aquosa compreendendo telmisartan e um agente básico para obter um granulado seco por atomização, mistura do granulado seco por atomização com um diluente solúvel em água para obter uma pré-mistura e mistura da pré-mistura com um lubrificante para obter uma mistura final.
5. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz de comprimido desintegrante ou erosivo da segunda camada compreende uma ou mais cargas, um desintegrante, um lubrificante e, opcionalmente, um aglutinante, um agente de controle de fluxo ou outros excipientes e adjuvantes.
6. Comprimido de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a segunda composição de camada do comprimido de anlodipina é produzida por processo de compressão direta, granulação úmida ou uma compactação de rolos.
7. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira camada contém de 10 a 160 mg, preferencialmente de 20 a 80 mg, ou de 40 a 80mg, de telmisartan.
8. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a segunda camada contém de 1 a 20 mg, preferencialmente de 2,5 a 10 mg de anlodipina.
9. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é embalado em um material de embalagem à prova de umidade tal como embalagens de blister em folha de alumínio, ou tubos de polipropileno e frascos de HDPE.
10. Processo para produzir um comprimido como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (i) proporcionar uma primeira composição de comprimido de camadas através: (a) da preparação de uma solução aquosa de telmisartan, pelo menos um agente básico e, opcionalmente, um solubilizador e/ou um retardador de cristalização; (b) da secagem por pulverização da solução aquosa para obter um granulado seco por pulverização; (c) da mistura do granulado seco por pulverização com um diluente solúvel em água para obter uma pré-mistura; (d) da mistura da pré-mistura com um lubrificante para obter uma combinação final para a primeira camada; (e) opcionalmente da adição de outros excipientes e/ou adjuvantes em qualquer das etapas (a) a (d); (ii) proporcionar uma segunda composição de comprimido de camadas através: (a) de um processo de compressão direta compreendendo as etapas de: - misturar o ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ou mais cargas, agentes de controle de fluxo e desintegrantes e/ou outros excipientes em um misturador; - opcionalmente, peneirar a seco a mistura por meio de uma peneira a fim de segregar partículas coesivas e aperfeiçoar uniformidade de teor; - misturar a mistura com excipientes remanescentes tal como um lubrificante em um misturador a fim de obter a composição final; ou (b) de um processo de granulação úmida compreendendo as etapas de: - combinar o ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma ou mais cargas, aglutinantes, desintegrantes e opcionalmente outros excipientes em um misturador; - granular a mistura adicionando líquido de granulação, preferencialmente água; - peneirar a seco os grânulos por meio de uma peneira a fim de segregar aglomerados maiores; - secar os grânulos em um secador de leito fluidizado ou um secador de bandeja a vácuo; - opcionalmente, peneirar a seco os grânulos por meio de uma peneira a fim de segregar partículas coesivas e aperfeiçoar uniformidade do teor; - misturar os grânulos com excipientes remanescentes tal como lubricante(s) em um misturador a fim de obter a composição final; ou (c) de um processo de granulação a seco compreendendo as etapas de: (d) misturar o ingrediente ativo anlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma porção da(s) carga(s), desintegrante(s), aglutinante(s), agente(s) de controle de fluxo e lubricante(s) ou todos os excipientes em um misturador; (e) compactar a mistura em um compactador de rolos adequado; (f) reduzir as fitas (ribbons) obtidas na etapa anterior em grânulos pequenos através de moagem adequada ou etapas de peneiração; (g) opcionalmente, misturar os grânulos com excipientes remanescentes em um misturador a fim de obter a composição final; (iii) comprimir as primeira e segunda composições de comprimido de camada de etapas (i) e (ii) em uma prensa de comprimido adequada para formar um comprimido de camada dupla (bicamadas).
11. Uso de um comprimido farmacêutico compreendendo telmisartan e anlodipina como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar hipertensão, isolada ou em combinação com o tratamento ou prevenção de uma condição selecionada do grupo que consiste em angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardiovascular, diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose reduzida, pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, nefropatia diabética, síndrome metabólica (síndrome X), obesidade, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentrações séricas elevadas de proteína reativa a C, concentrações séricas de lipoproteína (a) elevadas, concentração sérica de homocisteína elevada, concentração sérica de colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL) elevada, concentração sérica de fosfolipase associada à lipoproteína (A2) elevada, concentração sérica de colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL) reduzida, concentração sérica de colesterol HDL(2b) reduzida, concentração sérica de adiponectina reduzida, declínio cognitivo e demência.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a condição tratada ou preventiva é angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, dislipidemia ou demência.
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