BRPI0606802B1 - uso de compostos de morfolino para a prevenção de contaminação bacteriana - Google Patents

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Abstract

USO DE COMPOSTOS DE MORFOLINO PARA A PREVENÇÃO DE CONTAMINAÇÃO BACTERIANA. Um composto da fórmula 1: onde R~ 1~ é um grupo alguila linear ou ramificado contendo 8 a 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino, e R~ 2~ é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 2 a 10 átomos de carbono, substituído com um grupo hidróxi exceto na posição alfa, a soma dos átomos de carbono nos grupos R~ 1~ e R~ 2~ sendo pelo menos 10 e preferivelmente 10 a 20, é utilizado para evitar a formação de biofilme em uma superfície. Os compostos são particularmente úteis para revestimentos ou tratamentos de dispositivos médicos, incluindo stents, cateteres e fios-guia.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção refere-se à prevenção da formação de biofilme em disoositivos médicos e orodutos dearmazenagem contendo fluido.
Antecedentes da Invenção
Um biofilme pode ser descrito simplesmente como uma "comunidade de micróbios incorporados em uma matriz de 10 polímero orgânico, aderindo a uma superfície"(Carpentier, 1993, J. Appl. Bacteriol. 75:499-511). Todos os biofilmes compreendem três ingredientes básicos: micróbios, umglicocálix e uma superfície. Se um desses componentes for retirado, um biofilme não sedesenvolverá.
Um biofilme pode ser formado por uma únicaespécie bacteriana, porém frequentemente biofilmes consistem em muitas espécies de bactérias juntamente com fungos, algas, protozoários, resíduos e produtos de corrosão. Um biofilme pode se formar em quase qualquer superfície exposta a bactérias e alguma quantidade de água.
O processo de fixação bacteriana em uma superfície disponível (viva ou abiótica) e o desenvolvimento subsequente de um biofilme são examinados por W. Michael Dunne Jr., Clin. Microbiol. Rev. 2002 abril; 15(2): 155-66. A fixação bacteriana é determinada pordiversas variáveis, incluindo a espécie bacteriana, composição superficial, fatores ambientais e produtos essenciais de gene.
Em termos simples, um biofilme se forma quando as 30 bactérias aderem a uma superfície em um ambiente aquoso ecomeçam a excretar uma substância viscosa semelhante à cola, que pode fixar as mesmas em uma gama de materiais - implante médico, e tecido.
A adesão primária ocorre através do encontre casual de uma superfície condicionada e um microorganismo planctônico. Como uma simplificação em excesso, a adesão primária entre bactérias e superfícies abióticas é mediada por interações não especificas ip°r exempio, nidrotooicas), ao passo que a adesão a tecido vivo ou desvitaiizado é realizada através de mecanismos de acoplamento molecular específicos (lectina, por ligante ou adesão). Esse estágio é reversível e é determinado por variáveis f i sioquímicas definindo a interação entre a superfície de célula bacteriana e a superfície condicionada de interesse.
Após adesão primária, ocorre uma fase de ancoramento, onde organismos frouxamente ligados consolidam a adesão pela produção de exopolissacarídeos que complexam com a superfície, resultando em adesão irreversível à superfície.
Uma vez que as bactérias estão fixadas irreversivelmente, a maturação de biofilme tem início. A densidade total e complexidade do biofilme aumentam, à medida que os organismos ligados superficialmente replicam ativamente (e morrem) e componentes extracelulares (gerados por bactérias fixadas) interagem com moléculas orgânicas e inorgânicas no ambiente imediato para criar o glicocálix. Exopolissacarídeos formam o componente principal (excluindo água) do glicocálix que, na maioria das espécies, é predominantemente aniônico e retém nutrientes enquanto protege as bactérias contra insultos ambientais. No caso de implantes biomédicos infectados, o glicocálix pode incluir proteínas de resposta inflamatória derivada de hospedeiro ou proteínas de matriz como complemento, fibrinogênio, e glicosaminoglicanos fixados no implante. iimitado pela disponibilidade de nutri antes no ambiente imediato, a perfusão daqueles nutrientes para células dentro do biofilme e a remoção de resíduos. Um fluxo hidrodinâmico ótimo através do biofilme favorece o ores timent^ e perrusáu em vez de erosão oas camadas mais externas. Outros fatores que controlam a maturação de biofilme incluem pH interne, perfusão de oxigênio, fonte de carbono, e osmolaridade. Em uma massa crítica, um equilíbrio dinâmico é atingido no qual a camada mais externa de crescimento (mais distante da superfície) gera organismos planctônicos. Esses organismos são livres para escapar do biofilme e colonizar outras superfícies. As células mais próximas à superfície se tornam quiescentes ou morrem devido à falta de nutrientes ou perfusão, pH diminuído, pCp, ou um acúmulo de subprodutos metabólicos tóxicos.
Uma vez ancorados em uma superfície, microorganismos do biofilme realizam uma variedade de reações prejudiciais ou benéficas (por padrões humanos) dependendo das condições ambientais em volta. Biofilmes microbianos nas superfícies custam bilhões de dólares anualmente em dano a equipamentos, contaminação de produtos, perdas de energia e infecções médicas. Os métodos convencionais de exterminar bactérias (como antibióticos e desinfecção) são frequentemente ineficazes com bactérias de biofilme, em parte devido à natureza protetora do glicocálix. As imensas doses de antimicrobianos necessárias para livrar os sistemas de bactérias de biofilme são ambientalmente indesejáveis (e podem não ser permitidas por regulações ambientais) e medicamente impraticáveis (uma vez que a quantidade necessária para exterminar as bactérias de biofilme teria também um efeito adverso sobre o paciente) .
Embora as superfícies ou revestimentos de superfície que retardam a adesão bacteriana tenham sido descritos (por exemplo, Sheng e colaboradores, Diagn. Microbiol. Infec. Dis. 38:1-5), nada foi desenvolvido para evitar a mesma (pl-11, Lappin-Scott e Costerton, Microbial Biofilm 1995. Cambridge University Press). Por conseguinte, novas estratégias são necessárias para gerenciar a formação de biofilme.
Sumário da Invenção
A presente invenção se baseia na percepção de que delmopinol, e seus derivados, podem ser utilizados para evitar ou reduzir a formação de biofilme ou assegurar um estado de biofilme não patogênico (não viável). Isso pode ser utilizado em aplicações industriais, incluindo a prevenção de formação de biofilme em dispositivos cirúrgicos ou dispositivo de armazenagem de água ou dispositivos de distribuição.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, um composto tendo a fórmula (I), ou um sal do mesmo, é utilizado para a prevenção ou redução de formação de biofilme em uma superfície, ou para evitar ou reduzir crescimento microbiano viável em uma superfície,
Figure img0001
onde Ri é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 8 a 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino, e R2 é um grupo alquila linear ou ramificado C ,..X"x t <_i i 2 lA 1 u ciLi.7in.uo uciLijiJhu, OUJJ^! 1. L. U I K.,' 1...'.<..> J L L ...1(11 pUpOhidróxi exceto na posição a"! fa, a soma dos átomos de carbono nos grupos R; e R.. sendo pelo menos 10 epreferivelmente 10 a 20.
De acordo com um segundo aspecto da presenteinvenção, há o uso cie um composto como definido acima para tratai um implemento cirúrgico antes da cirurgia.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, há uma zaragatoa impregnada com um composto como definido acima.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, há um dispositivo médico revestido com um composto como definido acima.
De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, um filtro, tubo de distribuição de água ou tanque de armazenagem de fluido é revestido com um composto como definido acima.
De acordo com sexto aspecto da invenção, um recipiente compreendendo um composto como definido acima, é utilizado para o tratamento de uma superfície a fim de evitar ou reduzir formação de biofilme na superfície ou evitar ou reduzir crescimento microbiano viável na superfície.
De acordo com um sétimo aspecto da invenção, um recipiente compreende uma pluralidade de pacotes vedados individuais, cada pacote compreendendo uma forma de dosagem unitária de um composto como definido acima, em forma líquida.
Descrição da Invenção
A invenção se baseia na surpreendente revelação de que o delmopinol e seus derivados, podem evitar ou reduzir a formação de biofilme e/ou podem assegurar que qualquer biofilme bacteriano seja inativo, isto é, que  ‘'VP ’V: esr. w r■ -■ \/ _dve i . i " U .i ■..<■ ). Lutilizado aqui, se refere ac significado reconhecido do termo na técnica, isto é, uma comunidade de micróbios e um glicocálix associado, fixado em uma superfície. Uma variedade de definições existe na técnica, cada uma das quais está compreendida no escopo oa presente invenção. Por exemp1 o, Caroent i.er ' supra ) descreve um oiotiime como "uma comunidade de micróbios incorporados em uma matriz de polímero orgânico, aderindo a uma superfície"; Costerton (1999 Science 284: 1318-1322) define um biofilme como "uma comunidade estruturada de células bacterianas anexadas em uma matriz polimérica de auto-produção e aderente a uma superfície inerte ou viva"; Elder (1995 Eye 9:102-109) descreve um biofilme em termos mais cooperativos como "um consórcio de funções de microorganismos organizados em uma matriz de exopolímero extensa".
Os compostos para uso na presente invenção têm a fórmula geral (1) como mostrado acima, onde Ri é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 8 a 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino, e R2 é um grupo de alquila reto ou ramificado contendo 2 a 10 átomos de carbono, substituído com um grupo hidróxi exceto na posição alfa, a soma dos átomos de carbono nos grupos Ri e R;_ sendo pelo menos 10 e preferivelmente 10 a 20. Em uma modalidade preferida, o composto é delmopinol, isto é, 3- (4-propil-heptil)-4-(2-hidróxietil) morfolina, um composto conhecido.
A preparação dos compostos utilizados na invenção é descrita em US 4894221, cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência.
Na descrição a seguir faz-se referência à "prevenção ou redução de formação de biofilme." Entretanto, a presente invenção também abrange o tratamento S 'V y : j ■ ' i es Ud l -.-i v i α 1 ..< I CU'J z_ _1_ _i_ biofilmes "ativos". Biofilmes ativos são aqueles caracterizados por microorganismos viáveis. Por conseguinte, a referência à prevenção de formação de biofilme inclui a prevenção ou redução da formação de complexos microbianos viáveis ou coiônias ou a reouçao na formação de tais comoiexos ou colônias. "Reoucao" e meoiua pela comparação com uma superfície não tratada.
Os compostos podem ser utilizados para tratar qualquer superficie. Virtualmente qualquer superfície - animal, mineral ou vegetal (isto é, biótica ou abiótica j - pode ser adequada para colonização bacteriana e formação de biofilme, incluindo lentes de contato, cascos de navio, tubulações de petróleo e laticínios e todas as variedades de implantes biomédicos e dispositivos transcutâneos; os compostos podem ser utilizados, portanto, para evitar a formação de biofilme em qualquer uma dessas superficies.
Os compostos são de beneficio especifico na prevenção de biofilmes em dispositivos médicos, por exemplo, implantes cirúrgicos incluindo juntas artificiais como quadris, ferragens ortopédicas como pinos, placas e fios, membros artificiais/protético, válvulas cardiacas, stents, lentes de contato e dispositivos para distribuir fluidos, nutrientes e remédios, ou para a remoção de fluidos e refugo, por exemplo, catereres. Para evitar dúvida, o termo "dispositivo médico", como utilizado aqui, inclui dispositivos e implantes utilizados em procedimentos cosméticos. Os compostos também podem ser utilizados para evitar formação de biofilme em etiquetas de informação e identificação ou chips eletrônicos que são implantados em um sujeito.
O composto da invenção também pode ser utilizadopara tratar implementos cirúrgicos, por exemplo, lâminas outro instrumento utilizado em um procedimento cirúrgico invasive.
O dispositivo médico pode ser um implanto, isto é, um dispositivo que é inserido no corpo de um sujeito. Em uma modalidade preferida, o dispositivo e um implante cirurcuco que requer que uma incisão seja ieita im corpo para permitir implantação. Em uma modalidade particularmente preferida, o dispositivo a ser tratado é um implante dental, por exemplo um parafuso ou pino dental para retenção de dente. Alternativamente, o dispositivo médico contata o corpo porém não penetra no mesmo, por exemplo, um membro profético, atadura gessada, lente de contato ou meio auxiliar de audição, externo.
No contexto de uma lente de contato, o composto da invenção pode ser impregnado sobre a superfície da lente de contato. Alternativamente, no contexto de lentes de contato de hidrogel, o composto pode ser impregnado na matriz de hidrogel. Alternativamente, o composto pode estar presente na solução utilizada para armazenar ou limpar lentes de contato.
O sujeito em (ou sobre) o qual o dispositivo é implantado (ou contatado) pode ser humano ou animal, isto é, aplicações veterinárias estão compreendidas no escopo da invenção.
O composto será normalmente revestido na superfície ou dispositivo a ser tratado. Há muitos modos nos quais os compostos podem ser revestidos sobre substâncias adequadas, incluindo revestimentos de pulverização, irradiação e cura por ultravioleta. As tecnologias para revestir dispositivos médicos com biomateriais são agora avançadas, e essas tecnologias podem ser aplicadas na presente invenção. Por conseguinte, a part) cu] ar dispositivos médicos revestidos com o composto da fórmula I. Filtro ou tubos de distribuição de água revestidos com o composto da fórmula I também estão 5 compreendidos no escopo da presente invenção, bem como osdisposit 1 vos cie d.i s L r .i. bu ição de t luido ou armazenagem de fj.uido, revestidos. o πiacemcu α ser revest^Oo pocm sei metal, plástico, cerâmica, poliestireno ou vidro. Preferivelmente, o material a ser revestido é metal, por 10 exemplo, aço inoxidável.
O composto da invenção pode ser ligado á superfície tratada em uma ligação covalente ou não covalente. Se ligado de forma covalente, uma molécula de ligação pode ser utilizada para ligar o composto àsuperfície. Por exemplo, polietilenoglicol (PEG) é um substrato ligante útil que pode ser utilizado na presente invenção. A aminação também pode ser utilizada para distribuir uma molécula ligante eficaz.
Alternativamente, o composto pode ser impregnadoem uma matriz, por exemplo, uma matriz de polímero.Matrizes de polímeros biocompativeis convencionais podem ser utilizadas para reter o composto na superficie. Por exemplo, poli(organo)fofazeno, hidrogéis hidrofilicos (por exemplo, metacrilato 2-hidróxietil; HEMA) ou revestimentosa base de em silicio (por exemplo, fluorosilicone) são todos utilizados como revestimentos convencionais em dispositivos médicos e podem ser utilizados para reter um composto da invenção. Um método de revestimento adequado é revelado em US2005/0187611, cujo conteúdo é pela presente incorporado a titulo de referência.
Em uma modalidade preferida, um dispositivo médico é contatado com um composto da fórmula I antes ou durante a inserção em (ou contato com) o sujeito em (ou SOI '■ r f-* O q 1.1 d I. <J l lllp lαhi.t: ue vc r; i o J L.:. u . . Mu 1 _■ preferivelmente, o dispositivo é rinçadc- no composto antes ■de ou durante contato com o sujeito. Mais preferivelmente, a rinçagem ocorre imediatamente antes do contato com o sujeito, com secagem subsequente para revestir o composto sobre o dispositivo.
Uma modalidade preterida da invenção compreende uma quantidade do composto da fórmula I adequada para uma aplicação única no dispositivo médico, ou outra superfície, dentro de um recipiente. Preferivelmente, as superficies internas do recipiente, seu ambiente interno e conteúdo (por exemplo, delmopinol) são assépticos, isto é, estéreis e substancialmente livres de patógenos e, portanto, adequados para uso em uma operação médica (ou cosmética) como cirurgia. Mais preferivelmente, as superfícies externas são também estéreis. Qualquer recipiente adequado para reter um líquido pode ser utilizado, prefere-se que o recipiente possa ser vedado. Um recipiente preferido é um sachê, ou bolsa, que pode ser vedado de forma asséptica na produção e cortado ou rasgado para ser aberto quando necessário. Preferivelmente, o sachê é feito de um material de metal ou plástico flexível; sachês adequados são conhecidos na técnica. Outros recipientes adequados incluem garrafas, jarros e tubos de qualquer material, preferivelmente vidro ou plástico. Em uma modalidade preferida, o recipiente é um vasilhame para a armazenagem ou 1 impeza de uma lente de contato. O tamanho do recipiente (e portanto a dosagem predeterminada de composto armazenado dentro do mesmo) adequado para diferentes aplicações será evidente para uma pessoa versada na técnica, por exemplo, um implante de quadril exigirá uma quantidade maior de delmopinol do que um cateter (padrão) . Prefere-se que cada recipiente seja "de uso único", isto é, eliminado, independente se todo o conteúdo foi ut i 1izado. Isso tem a vantagem de minimizar qualquer contaminação em potencial.
O composto da invenção pode estar presente no recipient em qualquer concent ração aoequaoa . 1'ipicament e , o composto esta presente em uma concentração de f ui-c. kp/ v; a 10% (p/v), preferivelmente de 0,1% (p/v) a 5% (p/v) e mais preferivelmente de 1% (p/v) a 3% (p/v), por exemplo 2% (p/v). 0 composto estará tipicamente presente em uma solução de água, embora qualquer outro solvente adequado possa ser utilizado, inclusive álcool.
Os compostos da fórmula I podem ser impregnados sobre um material que é utilizado para contatar a superfície sobre a qual a formação de biofilme deve ser evitada. O material pode ser de tecido ou não tecido. Um material de tecido será tipicamente utilizado para limpar a superfície; exemplos não limitados de materiais de tecidos adequados incluem uma zaragatoa, pano, lenço ou esfregão. O material de tecido pode compreender fibras naturais (por exemplo, algodão) ou sintéticas (por exemplo, náilon) ou uma combinação das duas. Em uma modalidade preferida, o material impregnado é um material de "uso único" asséptico/estéril, adequado para uso em um ambiente médico, por exemplo, uma bandagem. Mais preferivelmente, o material é fornecido em um recipiente como descrito acima; o recipiente pode compreender somente o material impregnado, ou o material impregnado e um excesso do composto adequado para rinçar a superfície (além de, ou em vez de, contatar o mesmo com o material impregnado) .
Os compostos da fórmula I são também úteis em outras aplicações industriais onde um fluido, por exemplo, água, é colocado em contato com uma superfície. Em uma evitar a formação de biofilme em sistemas de armazenagem ou distribuição de fluido ou água, incluindo sistemas de purificação ou transporte de água, incluindo tubos de água 5 e tanques de armazenagem de água.
Em outra modaliαade preferiαa, a própria superfície é revestida ou impregnada com um composto oe acordo com a invenção. Essa modalidade é particularmente adequada para superfícies que permanecerão no local por um 10 período prolongado de tempo, por exemplo, dispositivosmédicos e os sistemas de distribuição de fluido ou água descritos acima.
Os compostos podem ser colocados em contato com a superfície a ser tratada em um modo convencional. Por 15 exemplo, os compostos podem ser preparados em solução e asolução colocada em contato com a superfície.
Os compostos podem ser utilizados para rinçar ou limpar a superfície, como descrito acima. Em uma outra modalidade preferida, o composto é pulverizado sobre a 20 superfície. Nessa modalidade, o composto pode serpreparado em um canister de aerossol, frasco de pulverização de atomizador ou outro dispositivo similar, adequado para produzir uma névoa à basede gotícula contendo o composto. Esse é um método eficaz de contatar 25 superfícies grandes com o composto. Isso também éparticularmente eficaz para contatar superfícies de formato incômodo, ou superfícies delicadas como lentes de contato.
Os compostos podem ser fornecidos em qualquer forma adequada que obtenha o efeito desejado. Os compostos 30 podem ser incluídos em uma formulação de liberação controlada ou armazenados em um dispositivo que permita a liberação controlada do composto. Uma formulação de liberação controlada pode ser utilizada em combinação com 1’11 .qjer CUI M iπoα n l nidUt 1 uα .. ..10.0formulação de liberação control ada pode ser impregnada em uma superfície, ou fornecida utilizando uma pulverização.
O composto da invenção pode ser utilizado em qualquer de suas formas de sal. Em particular, o composto pode estar em sua forma o.e sai acido i por exemplo, delmopinol HC1) ou em sua baixa solubilidade em soluções de água. 0 composto será, portanto, retido na superfície do dispositivo tratado, mesmo após rinçagem.
A quantidade eficaz para evitar formação de biofilme será facilmente evidente para a pessoa versada e pode ser determinada com base na superfície a ser tratada.
A invenção é adicionalmente descrita no seguinte exemplo não limitador.
Exemplo Superfícies de teste
Os seguintes materiais de teste foram incluídos no estudo: . aço inoxidável cirúrgico 316 (por exemplo, para válvula do coração) titânio (por exemplo, para implantes nos quadris)
Os materiais diferentes foram obtidos como discos com um diâmetro aproximado de 30 mm e uma espessura de 1 mm. Esses discos foram então montados no fundo de pratos de Petri.
Composto de teste
Cloridrato de delmopinol foi dissolvido em água do tipo UHQ a uma concentração de 20 mg/mL (2% p/v) . A solução foi armazenada no escuro em temperatura ambiente até uso.
Tratamento de superfícies de teste com delmopinol tratadas com 2 mL da solução aquosa de delmopinol HCI a 22 e deixadas nào agitadas por 15 minutos em temperatura ambiente. Toda solução de delmopinol foi retirada com uma pipeta. As cavidades foram então vigorosamente rinçadas três vetes com 4 ml., αe um tampão de f os fato cie potássio f .10 mH, pH "i,2. Uma vez que o pKa de aentiopinol e 7,1, uma parte substancial do composto será convertida em sua base, que tem uma solubilidade muito baixa em soluções aquosas e desse modo permanecerá na superfície e não será retirada totalmente por lavagem durante o procedimento de rinçagem.
Procedimento B: As superficies de teste foram tratadas com 2 mL da solução aquosa de delmopinol HCI a 2% e deixadas de pernoite para secar.
Mi croorganismos
Uma cepa bacteriana fresca de Staphylococcus epidermidis foi isolada da pele e armazenada em leite em pó a ~80°C. No dia anterior ao uso experimental, bactérias foram transferidas para agar de sangue e incubadas em uma atmosfera de 95% H2 e 5% de CO2 a 37°C de pernoite. Unidades de formação de colônia foram coletadas do agar de sangue e suspensas em 10 mM de tampão de fosfato de potássio, pH 7,2, a uma densidade óptica a 600 nm de 0,4, correspondendo a aproximadamente 10scélulas/mL.
A viabilidade bacteriana da suspensão bacteriana, indicada pelas percentagens de vitalidade, foi avaliada por microscopia de fluorescência utilizando o método de Viabilidade Bacteriana Viva/Morta com Sondas Moleculares (Inc. Eugene, OR, EUA), de acordo com as instruções do fabricante. Desse modo, SYTO 9 (1,5 μL) e iodeto de propidio (1,5 μL) foram misturados com 1 mL de tampão de fosfato 10 mM, pH 7,2. Alíquotas de 10 μL foram adicionadas rt I1'jLl I (JH StlSpeilSdl; ue tje 1 !.l d_ d S id dlldllòdUdd d lUidlA elll relação a células verdes/VIVAS e vermelhas/MORTAS no microscópio de fluorescência (microscópio Le i t z Aristoplan equipado com uma lâmpada de halogênio e um filtro de excitação de 470-490 nm).
Em todos os casos a viabilidade de cultures de células foi maior do que 95r.
Método de ensaio de adesão
Quatro mL da suspensão bacteriana foram adicionados no topo de superficies de teste revestidas e não revestidas montadas em pratos de Petri. As células foram deixadas aderir por 60 min a 37°C. Células não aderentes foram removidas por rinçagem das superficies três vezes com 4 mL da solução de tampão. Todo liquido na superficie foi retirado e bactérias aderentes foram visualizadas utilizando as manchas de SYTO 9 e iodeto de propidio como descrito acima. Uma aliquota de 10 μL da mistura foi adicionada à superficie e analisada após 10 min de incubação no escuro. Imagens microscópicas de células aderentes foram analisadas a partir de 10 campos de cada disco. As imagens foram capturadas com uma câmera digital conectada ao microscópio e utilizadas para tirar a média do número de células fixadas em campos separados. O número de células fixadas, bem como a percentagem de células vitais, foi estimado utilizando o programa matemático MATLAB.
Método de ensaio de desprendimento
Populações de células aderentes foram preparadas em superficies revestidas com delmopinol como descrito acima. Para testar se as células foram retiradas da superficie com delmopinol, as superficies foram rinçadas três vezes com 2 % de delmopinol em água seguido por análise com microscopia de fluorescência. adesão
Galraras triplicadas das cepas bacterianas foram utilizadas e os valores médios das diferentes operações são apresentados. Os números totais (viáveis e não viáveis) de (’eiuias fixaoas sao apresentamos na Taioeia i .
Comparaçao de adesão cm superi_cies revestidas uu não revestidas com delmopinol. Os algarismos representam o número de células por mm2 em superficies dadas pré-tratadas ou não pré-tratadas com uma solução a 25 de delmopinol HCI. Tabela 1
Figure img0002
II. 0 efeito de revestimento de delmopinol sobre a viabilidade bacteriana
Culturas triplicadas das cepas bacterianas foramtratadas como descrito acima e os valores médios das diferentes operações são apresentados na Tabela 2.
Comparação de viabilidade bacteriana em superficies revestidas ou não revestidas com delmopinol. Os algarismos representam percentagem de células viáveis em superficies de teste dadas. Tabela 2
Figure img0003
Figure img0004
III. Crescimento de bactérias aderentes em superfícies tratadas e não tratadas
A capacidade das bactérias crescerem em superfícies revestidas e não revestidas foi determinadapela adição de 4 mL de meio de Extrato de Levedura trípticoa cada cavidade e incubação a 37°C. Os resultados indicam que o crescimento em superfícies sólidas é inibido por revestimento de delmopinol (Tabela 3). Tabela 3
Figure img0005
Em conclusão, as superfícies revestidas comdelmopinol mostraram uma redução significativa na viabilidade de células aderentes e o delmopinol inibiu significativamente o crescimento de bactérias associadas à superfície.

Claims (4)

1. Uso de um composto tendo a fórmula (I), ou um sal do mesmo, para a prevenção ou redução de formação de biofilme em uma superfície, sendo o composto de fórmula (I)
Figure img0006
caracterizadopelo fato de que R1 é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 8 a 16 átomos de carbono na posição 2 ou 3 do anel morfolino, e R2 é um grupo alquila linear ou ramificado contendo 2 a 10 átomos de carbono, substituído com um grupo hidróxi exceto na posição alfa, a soma dos átomos de carbono nos grupos R1 e R2 sendo pelo menos 10 e preferivelmente 10 a 20; em que a superfície é, ou faz parte de, um dispositivo médico selecionado a partir de um dispositivotranscutâneo, cateter, stent, fio-guia ou prótese ortopédica; e em que a superfície compreende metal.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a superfície é impregnada ou revestida com o composto.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o composto está em uma formulação de liberação controlada, ou está contido em um dispositivo que permite liberação controlada do composto.
4. Dispositivo médico caracterizadopelo fato de que o dispositivo é revestido com um composto conforme a reivindicação 1, em que o dispositivo médico é um dispositivo transcutâneo, cateter, stent, fio-guia ou prótese ortopédica; e em que a superfície do dispositivo médico compreende metal.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0502046D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Method
GB0615814D0 (en) 2006-08-09 2006-09-20 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Medicament
GB0714338D0 (en) * 2007-07-23 2007-09-05 Sinclair Pharmaceuticals Ltd method
KR101594202B1 (ko) 2008-09-24 2016-02-15 텔 하쇼머 메디컬 리서치 인프라스트럭쳐 앤드 서비시스 리미티드． 세포 유착 방지를 위한 펩티드와 조성물 및 그것의 사용 방법
US20150010479A1 (en) 2012-03-20 2015-01-08 Sinclair Pharmaceuticals Limited Treatment of microbial infections
USD908214S1 (en) 2018-07-10 2021-01-19 United States Endoscopy Group, Inc. Tip protector
US11780818B2 (en) 2020-01-31 2023-10-10 You First Services, Inc. Methods of making delmopinol and salts thereof
US20250221412A1 (en) * 2022-03-23 2025-07-10 You First Services, Inc. Methods for irrigation using delmopinol and delmopinol salts

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT320163B (de) * 1973-01-24 1975-01-27 Hurka Wilhelm Desinfektionstüchlein
SU536220A1 (ru) 1974-06-14 1976-11-25 Экспериментально-Конструкторский И Технологический Институт Автомобильной Промышленности Моющее средство дл очстки металлической поверхности
SE439011B (sv) * 1980-03-21 1985-05-28 Ferrosan Ab Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav
DE3017767C2 (de) * 1980-05-09 1984-11-15 Deutsche Gesellschaft für Wiederaufarbeitung von Kernbrennstoffen mbH, 3000 Hannover Schutzbehälter zum Transport, zur Lagerung und zur Strahlungsabschirmung von mit abgebrannten Reaktor-Brennelementen beladenen Brennelementbehältern
ATE11869T1 (de) * 1980-12-18 1985-03-15 Smith & Nephew Ass Sterilisationszubereitungen fuer linsen und ihre anwendung.
US4894221A (en) * 1981-03-19 1990-01-16 Ab Ferrosan Method of treating plaque using morpholine compounds
WO1987005779A1 (en) * 1986-03-28 1987-10-08 Jonah Shacknai Prophylaxis method and composition therefor
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
AU1325792A (en) 1992-02-03 1993-09-01 Samuel Solomon Granulins from leukocytes
US5500206A (en) * 1994-04-29 1996-03-19 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising actinomyces viscosus fimbriae
US6096328A (en) * 1997-06-06 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness
US6132702A (en) * 1998-02-27 2000-10-17 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising chlorite and methods
US6350438B1 (en) 1998-02-27 2002-02-26 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising chlorite and methods
US7087661B1 (en) * 1998-09-23 2006-08-08 Cernofina, Llc Safe and effective biofilm inhibitory compounds and health-related uses thereof
CZ20014709A3 (cs) * 1999-07-02 2002-09-11 The Procter & Gamble Company Dávkovací systém pro dodávání látky ústní hygieny do dutiny ústní a způsob dávkování
CN1189012C (zh) * 2000-07-18 2005-02-09 松下电器产业株式会社 图象读取装置及图象处理装置
US6509007B2 (en) * 2001-03-19 2003-01-21 The Procter & Gamble Company Oral care kits and compositions
FI20021126A0 (fi) 2002-06-12 2002-06-12 Pekka Vallittu Antimikrobinen prepreg, komposiitti ja niiden käyttö
US20060105000A1 (en) * 2002-11-21 2006-05-18 J.P.M.E.D. Ltd Compositions for treating infected skin and mucous membrane comprising an anti-microbial agent and an essential oil
ATE483724T1 (de) 2003-02-26 2010-10-15 A & G Pharmaceuticals Inc Verfahren zur erhöhung der ausbreitung von b- zellen
BRPI0410505A (pt) * 2003-05-07 2006-06-20 Dmi Biosciences Inc métodos e produtos para cuidados orais
GB0502046D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Method
WO2007000924A1 (ja) 2005-06-28 2007-01-04 Osaka University プログラニュリン活性を抑制または促進する物質を含む医薬組成物、およびプログラニュリン活性を抑制または促進する物質のスクリーニング方法
GB0515138D0 (en) 2005-07-22 2005-08-31 Sinclair Pharmaceuticals Acne treatment
JP4994387B2 (ja) 2005-11-22 2012-08-08 シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド 歯肉縁下ポケット感染症の治療
EP2037948B1 (en) 2006-05-30 2016-04-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting and treating dementia
GB0708960D0 (en) 2007-05-09 2007-06-20 Sinclair Pharmaceuticals Ltd Method
GB0714338D0 (en) * 2007-07-23 2007-09-05 Sinclair Pharmaceuticals Ltd method

Also Published As

Publication number Publication date
NZ556323A (en) 2010-06-25
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KR20140032498A (ko) 2014-03-14
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