BRPI0606838A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, PROCESSO PARA PREPARAçãO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO. Um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável: possui atividade inibidora da glicogênio fosforilase e conseqúentemente tem valor no tratamento de estados de doença associados com aumento de atividade da glicogênio fosforilase tal como diabete 2. Os processos para a fabricação de compostos e composições farmacêuticas que os contenham são descritos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
A presente invenção diz respeito aos derivados de indano amida, sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres hidrolisáveis in vivo destes. Esta amida heterocíclica possui atividade inibidora da glicogênio fosforilase e conseqüentemente tem valor no tratamento de estados de doença associados com aumento de atividade da glicogênio fosforilase e assim são potencialmente úteis nos métodos de tratamento de um animal de sangue quente tal como ser humano. A invenção também diz respeito aos processos para a fabricação dos ditos derivados de amida heterocíclica, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para inibir a atividade da glicogênio fosforilase em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
O fígado é o órgão principal que regula a glicemia no estado pós-absortivo. Adicionalmente, embora tendo um papel menor na contribuição aos níveis de glicose sangüínea pós prandial, a resposta do fígado às fontes exógenas de glicose plasmática é a chave para uma capacidade para manter a euglicemia. Um aumento na produção da glicose hepática (HGO) é considerado desempenhar um papel importante na manutenção dos níveis de glicose plasmática no jejum (FPG) elevados observados nos diabéticos tipo 2; particularmente aqueles com um FPG > 140mg/dl (7,8 mM). (Weyer et ai, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256 - 262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G. M. (1995) Diabetologia 38; 3-13).
Visto que as terapias correntes orais, anti-diabéticas falham em levar os níveis de FPG para dentro da faixa normal, não diabética e visto queos níveis aumentados de FPG (e glycHbAlc) são fatores de risco tanto para doenças macro-vasculares (Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J. E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39) e micro-vasculares (DCCT Research Group 5 (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986) ; a reação e normalização de níveis de FPG elevados permanece uma meta de tratamento na DM do tipo 2.
Foi estimado que, depois de um jejum durante a noite, 74% de HGO foi derivado da glicogenólise com o resto derivado de precursores gliconeogênicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163). A 10 glicogênio fosforilase é uma enzima chave na geração pela glicogenólise da glicose-1-fosfato, e conseqüentemente da glicose no fígado e também em outros tecidos tais como tecidos muscular e neuronal.
A atividade de glicogênio fosforilase hepática é elevada em modelos de animal diabético incluindo o camundongo db/db e o rato fa/fa 15 (Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597).
A inibição da glicogênio fosforilase hepática com inibidores da cloroindol (CP91149 e CP320626) mostrou reduzir tanto da glicogenólise estimulada por glucagon quanto a produção de glicose em Hepatócitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 20 1776-81). Adicionalmente, a concentração da glicose plasmática é reduzida, em uma maneira relacionada com a dose, em camundongos db/db e ob/ob a seguir do tratamento com estes compostos.
Estudos em cães conscientes com a inoculação de glucagon na ausência e presença de um outro inibidor da glicogênio fosforilase, Bay K 25 3401, também mostram a utilidade potencial de tais agentes onde existem níveis circulantes potenciais elevados de glucagon, como na diabete tanto Tipo 1 quanto Tipo 2. Na presença de Bay R 3401, a produção de glicose hepática e glicose plasmática arterial a seguir de uma inoculação de glucagon foram significantemente reduzidas (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273:E868).
As indanamidas da presente invenção possuem atividade inibidora da glicogênio fosforilase e conseqüentemente espera-se que sejam de uso no tratamento da diabete tipo 2, resistência à insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardíaca e obesidade, particularmente diabete tipo 2.
Os compostos da presente invenção têm propriedades físicas favoráveis, por exemplo boa solubilidade.
De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (1):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
Z é CH ou nitrogênio;
R4 e R5 juntos são -S-C(R6) =C(R7) - ou -C(R7) =C(R6) -S-; R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoro-metóxi, carbóxi, carbamoíla, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C) e alcanoíla (1-4C) ; n é 0, 1 ou 2;
R1 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, N-alquila (1-4C) carbamoíla, N,N-(alquila (1-4C) ) 2carbamoíla, sulfamoíla, N-alquila (1-4C) sulfamoíla, N,N-(alquila (1-4C) ) 2sulfamoíla, alquila (1-4C) S(O) b (em que b é 0, 1, ou 2), -OS (O) 2alquila (1-4C), alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C), alcanoíla (1-4C), alcanoilóxi (1-4C), hidroxialquila (1-4C), fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluorometóxi e -NHS02alquila (1-4C);ou, quando n é 2, os dois grupos R1, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel saturado de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, e opcionalmente sendo substituído por um ou dois grupos metila;
Zlé
a) da fórmula -Y-COOH em que Y é alquileno (1-6C) ou cicloalquileno (3-6C); ou
b) da fórmula -Y-COOH em que Y é alquileno (1-6C) que é:
i) interrompido por um heteroátomo selecionado de -N(R7) -, -O-, -S-, -SO- e -S02- (contanto que o heteroátomo não seja adjacente ao grupo carbóxi e em que R7 é hidrogênio, alquila (1-4C), alcanoíla (1-4C) ou alquila (1-4C) sulfonila) ; e/ou
ii) substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de ciano, oxo, hidroxila, alcóxi (1-3C), alcanoíla (1-3C), alcóxi (1-3C) alcóxi (2-3C), hidróxi alquila (1-3C), hidróxi alcóxi (2-3C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-3C), cicloalquilóxi (3-6C), cicloalquila (3-6C) alcóxi (1-3C), alquila (1-3C) S(O), (em que c é 0, 1 ou 2), -CON(R2) R3, -N(R2) COR3, -S02N(R2) R3 e -N(R2) S02R3 em que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-3C);
ou quando o grupo alquileno é interrompido por um heteroátomo também pode ser opcionalmente substituído em um carbono por 2 substituintes que juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel cicloalquila (3-6C);
ou um sal farrnaceuticamente aceitável do mesmo;
contanto que o composto não seja ácido (+/-) -trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) acético.Em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (1) como definidos mais acima ou a um pró-medicamento deste. Os exemplos adequados de pró-medicamentos dos compostos da fórmula (1) são ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da fórmula (1). Portanto em um outro aspecto, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (1) como definidos mais acima ou a um éster hidrolisável in vivo deste.
Deve ser entendido que, na medida em que certos dos compostos da fórmula (1) definidos acima possam existir em formas oticamente ativas ou racêmicas em virtude de um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui na sua definição qualquer uma de tais formas oticamente ativas ou racêmicas que possuam atividade de inibição da atividade da glicogênio fosforilase. A síntese de formas oticamente ativa pode ser realizada pelas técnicas padrão da química orgânica bem conhecidos na técnica, por exemplo pela síntese de materiais de partida oticamente ativos ou pela resolução de uma forma racêmica. Similarmente, a atividade mencionada acima pode ser avaliada usando as técnicas de laboratório padrão aludidas a seguir.
Dentro da presente invenção deve ser entendido que um composto da fórmula (1) ou um sal deste pode exibir o fenômeno de tautomerismo e que os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que tenha a atividade de inibição da glicogênio fosforilase e não deve ser limitada meramente a qualquer uma das formas tautoméricas utilizadas dentro dos desenhos das fórmulas. Os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis e deve ser entendido que o relatório descritivo abrange todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos desenhados não apenas aquelas formas que foram possíveis mostrar aqui graficamente.Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula (1) e os sais destes podem existir nas formas solvatadas bem como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas de tais formas solvatadas que tenham atividade de inibição da atividade da glicogênio fosforilase.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula (1) podem exibir polimorfismo, e que a invenção abrange todas de tais formas que possuem atividade de inibição da glicogênio fosforilase.
A presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula (1) como mais acima definidos assim como aos seus sais. Os sais para o uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula (1) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção, por exemplo, podem incluir os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula (1) como mais acima definidos que sejam suficientemente básicos para formar tais sais. Tais sais de adição de ácido incluem por exemplo sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos produzindo ânions farmaceuticamente aceitáveis tais como com haletos de hidrogênio (especialmente ácido clorídrico ou bromídrico, dos quais o ácido clorídrico é particularmente aludido) ou com ácidos sulfurico ou fosfórico, ou com os ácidos trifluoroacético, cítrico ou maleico. Os sais adequados incluem cloridretos, bromidretos, fosfatos, sulfatos, hidrogeno sulfates, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos e tartaratos. Além disso onde os compostos da fórmula (1) são suficientemente ácidos, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com uma base inorgânica ou orgânica que produza um cátion farmaceuticamente aceitável. Tais sais com bases inorgânicas ou orgânicas incluem por exemplo um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso tal como um sal de cálcioou magnésio, um sal de amônio ou por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil) amina.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de um pró-medicamento que é decomposto no corpo humano ou animal para dar um composto da invenção. Um pró-medicamento pode ser usado para alterar ou melhorar o perfil físico e/ou farmacocinéticos do composto precursor e pode ser formado quando o composto precursor contém um grupo ou substituinte adequados que possam ser derivatizados para formar um pró-medicamento. Os exemplos de pró-medicamentos incluem ésteres hidrolisáveis in vivo de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Um éster hidrolisável in-vivo de um composto da fórmula (1) contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo. Um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursores.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres alcóxi (1-6C) metílicos por exemplo metóxi-metila, ésteres alcanoilóxi (1-6C) metílicos por exemplo pivaloilóxi-metila, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxicarbonilóxi (3-8C) alquila (1-6C) por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolen-2-onilmetila por exemplo 5-metil-l33-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres alcoxicarbonil (1-6C) oxietílico por exemplo 1-metoxicarbonil-oxietila e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hidróxi incluem ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e a-ésteres aciloxialquílicos e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo do éster se decompõem para dar o(s) grupo(s) hidróxi precursor(es). Os exemplos de a-ésteres aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo forma grupos para hidróxi incluem alcanoíla (1-10C), por exemplo acetila; benzoíla; fenilacetila; benzoíla e fenilacetila substituídos, alcóxi (1-10C) carbonila 5 (para dar ésteres de alquil carbonato), por exemplo etoxicarbonila; di-(alquila (1-4C) ) carbamoíla e N-(di-(alquila (1-4C)) aminoetila) -N-(alquila (1-4C) ) carbamoíla (para dar carbamatos) ; di-(alquila (1-4C) ) aminoacetila e carboxiacetila. Os exemplos de anel substituintes em fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, (alquila (1-4C) ) aminometila e di-((alquila (1-4C) ) ) aminometila, e morfolino ou piperazino ligado a partir de um átomo de nitrogênio do anel por intermédio de um grupo de ligação de metileno na posição 3 ou 4 do anel de benzoíla. Outros ésteres hidrolisáveis in vivi interessantes incluem, por exemplo, RAC(0) O alquila (1-6C) CO-, em que RA é por exemplo, benzilóxi-(alquila (1-4C) ), ou fenila). Os substituintes adequados em um grupo fenila em tais ésteres incluem, por exemplo, 4-(alquila (1-4C) ) piperazino-alquila (1-4C), piperazino-alquila (1-4C) e morfolino-alquila (1-4C).
Neste relatório descritivo o termo genérico "alquila" inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto de cadeia ramificada. Entretanto referência aos grupos alquila individuais tais como "propila" são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referência aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como t-butila são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquila (1-4C)" inclui metila, etila, propila, isopropila e t-butila e os exemplos de "alquila (1-6C)" incluem os exemplos de "alquila (1-4C)" e adicionalmente pentila, 2,3-dimetilpropila, 3-metilbutila e hexila. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos, por exemplo "alquenila (2-4C)" inclui vinila, alila e 1-propenila e os exemplos de "alquenila (2-6C)" incluem os exemplos de "alquenila (2-4C)" e adicionalmente 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metilbut-2-enila,3-metilbut-l-enila, 1-pentenila, 3- pentenila e 4-hexenila. Os exemplos de "alquinila (2-4C)" inclui etinila, 1-propinila e 2-propinila e os exemplos de "alquinila (2-6C)" incluem os exemplos de "alquinila (2-4C)" e adicionalmente 3-butinila, 2-pentinila e 1-metilpent-2-inila.
O termo "hidroxialquila (1-4C)" inclui hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxiisopropila e hidroxibutila. O termo "hidroxialquila (1-3C)" inclui hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e hidroxiisopropila. O termo "hidroxietila" inclui 1-hidroxietila e 2-hidroxietila. O termo "hidroxipropila" inclui 1-hidroxipropila, 2-hidroxipropila e 3-hidroxipropila e uma convenção análoga aplica-se aos termos tais como hidroxibutila. O termo "di-hidroxialquila (1-4C)" inclui di-hidroxietila, di-hidroxipropila, di-hidroxiisopropila e di-hidroxibutila. O termo "di-hidroxipropila" inclui 1,2-di-hidroxipropila e 1,3-di-hidroxipropila. Uma convenção análoga aplica-se aos termos tais como di-hidroxiisopropila e di-hidroxibutila.
O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "dialoalquila (1-4C)" inclui difluorometila e diclorometila. O termo "trialoalquila (1-4C)" inclui trifluorometila.
Os exemplos de "alcóxi (1-3C)", "alcóxi (1-4C)" e "-Oalquila (1-4C)" incluem metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi. Os exemplos de "alcóxi (1-6C)" incluem os exemplos de "alcóxi (1-4C)" e adicionalmente butilóxi, t-butilóxi, pentóxi e l,2-(metil) 2propóxi. Os exemplos de "hidróxi (2-3C) alcóxi" incluem 1-hidroxietóxi, 1- hidroxipropóxi e 2-hidroxipropóxi; Os exemplos de alcóxi (1-3C) alcóxi (2-3C) incluem metoxietóxi, etoxietóxi e metoxipropóxi; Os exemplos de "alcanoíla (1-3C)" e "alcanoíla (1-4C)" incluem formila, acetila e propionila. Os exemplos de "alcanoíla (1-6C)" incluem os exemplos de "alcanoíla (1-4C)" e adicionalmente butanoíla, pentanoíla, hexanoíla e l,2-(metil) 2propionila. Os exemplos de "alcanoilóxi (1-4C)" incluem formilóxi, acetóxi e propionóxi. Os exemplos de "alcanoilóxi(1-6C)" incluem os exemplos de "alcanoilóxi (1-4C)" e adicionalmente butanoilóxi, pentanoilóxi, hexanoilóxi e l,2-(metil) 2propioniloxi Os exemplos de "N-(alquila (1-4C) ) carbamoíla" são metilcarbamoíla e etilcarbamoila. Os exemplos de "N,N(alquila (1-4C) ) 2carbamoíla" são N,N(metil) 2carbamoíla, N,N-(etil) 2carbamoíla e N-metil-N-etil-carbamoíla. Os exemplos de "N-(alquila (1-4C) ) sulfamoíla" são N-(metil) sulfamoíla e N-(etil) sulfamoíla. Os exemplos de "N,N(alquila (1-4C) ) 2sulfamoíla" são N,N-(metil) 2sulfamoíla, N,N-(etil) 2sulfamoíla e N-(metil) -N-(etil) sulfamoíla. Os exemplos de -NHS02 alquila (1-4C) são metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropil-sulfonilamino e terc-butilsulfonilamino.
Os exemplos de "alquila (1-4C) S(O) b (em que b é 0, 1 ou 2)", "alquila (1-4C) S(O) c (em que c é de 0 a 2)", "alquila (1-3C) S(O) C (em que c é de 0 a 2)" e "alquila (1-4C) S(O) d (em que d é de 0 a 2)", independentemente incluem metiltio, etiltio, propiltio, metanossulfmila, etanossulfmila, propanossulfinila, mesila, etanossulfonila, propanossulfonila e isopropanossulfonila. Os exemplos de "alquila (1-4C) S(O) b alquila (1-4C) -" (em que b é 0, 1 ou 2)" incluem metilsulfonilmetila, metilsulfmilmetila, metiltiometila, etilsulfonilmetila, etilsulfmilmetila e etiltiometila. Os exemplos de "alquila (1-4C) sulfonila" incluem mesila, etanossulfonila, propanossulfonila e isopropanossulfonila. Os exemplos de "-OS02alquila (1-4C)" incluem metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi, propilsulfonilóxi, isopropilsulfonilóxi e terc-butilsulfonilóxi.
Os exemplos de "cicloalquila (3-6C)" incluem ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. Os exemplos de "cicloalquila (3-6C) alquila (1-3C)" incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclo-hexilmetila. Os exemplos de "cicloalcóxi (3-6C)" incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e ciclo-hexilóxi. Os exemplos de "cicloalquila (3-6C) alcóxi (1-3C)" incluem ciclopropilmetóxi,ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi e ciclo-hexilmetóxi.
Dentro deste relatório descritivo, termos compósitos são usados para descrever os grupos que compreendem mais do que uma funcionalidade tal como -alquila (1-4C) S02 alquila (1-4C). Tais termos 5 devem ser interpretados de acordo com o significado que é entendido por uma pessoa de habilidade na técnica para cada parte do componente.
Para se evitar dúvidas deve ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo é qualificado por 'definido mais acima' ou 'mais acima definido' o dito grupo abrange a primeira ocorrência e definição 10 mais ampla assim como cada uma e todos das definições particulares para aquele grupo.
Deve ser entendido que onde substituintes contêm dois substituintes em uma cadeia alquila, em que ambos são ligados por um heteroátomo (por exemplo dois substituintes alcóxi), então estes dois 15 substituintes não são substituintes no mesmo átomo de carbono da cadeia alquila.
Deve ser entendido que substituintes opcionais em qualquer grupo podem ser ligados a qualquer átomo disponível como apropriados a menos que de outro modo especificado, incluindo heteroátomos contanto que 20 eles não sejam deste modo quaternizados. Portanto, hidróxi alquila (1-6C) substituído inclui hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila.
Para se evitar dúvidas, onde Z1 = -Y-COOH em que Y é alquileno (1-6C) que é interrompido por um heteroátomo (e opcionalmente 25 também substituído), o grupo alquileno (1- 6C) pode ser ramificado e quaisquer substituintes opcionais podem estar na ramificação, tal que esta definição de Z1 inclua estruturas tais como aquelas mostradas abaixo (em que Y é propileno substituído por etóxi).Onde substitumtes opcionais são escolhidos de "0, 1 ou 2" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substitumtes que são escolhidos a partir de um dos grupos especificados ou os substituintes que são escolhidos a partir de dois ou mais dos grupos especificados. Os exemplos de grupos alquileno (1-6C) interrompidos por um
heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre incluem os di-radicais -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, CH2CH2XCH2-, -CH(Ra) XCH2-, -CH(Ra) XCH2CH2-, -CH(Ra) CH2XCH2-, CH2CH(Ra) XCH2-, -CH2CH2XCH(Ra) -, -CH2XCH(Ra) CH2-, -CH2XCH2CH(Ra) - [em que X é
selecionado de -O-, -S-, -SO-, -S02. e -N(R°) (em que Rcc é selecionado de metila, etila, formila, acetila e metanossulfonila) e Ra é selecionado de metila e etil]. O lado direito do ligador é ligado ao grupo COOH emZ1.
Outros exemplos de grupos alquileno (1-6C) interrompidos por um heteroátomo incluem -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -
CH(Rf) XCH2-, -CH(Rf) XCH2CH2-, CH(Rf) CH2XCH2-, -CH2CH(Rf) XCH2-, -CH2CH2XCH(Rf) -, -CH2XCH(Rf) CH2-, -CH2XCH(Rf) -, -CH2XCRf2-, -CH2XCH2CH2CH2-, -CH(CH2XCH2CH3) -, - CH(CH2XCH3) -, -CH(CH2CH2XCH3) -, -CH(CH2CH2XCH2CH3) -, -CH(CH2CH2CH2XCH3) -, CH(CH2XCH2CH3) CH2-, -CH(CH2XCH3) CH2-, -CH(CH2CH2XCH3) CH2-,
CH(CH2CH2XCH2CH3) CH2- e -CH(CH2CH2CH2XCH3) CH2-, [em que X é como definido acima e em particular é selecionado de -O-, -S- e -S02-, e Rf é selecionado de metila e etila]. O lado direito do ligador é ligado ao grupo COOH emZ1.
Os exemplos de grupos alquileno (1-6C) incluem os di- radicais metileno, etileno, propileno, butileno, -CH(Me) -, -CH(Et) -C(Me)2-, -CH2CH(Me) -, -CH2CH(Et) - e -CH2C(Me) 2-. O lado direito do ligador é ligado ao grupo COOH em Z1.
Os exemplos de grupos cicloalquileno (3-6C) incluem cicloprop-l-ileno, ciclobut-l-ileno e ciclopent-l-ileno.
Os valores particulares de Y, R1, R4, R5, R6, R7, n e m são como seguem. Tais valores podem ser usados onde apropriados com qualquer uma das definições, reivindicações, aspectos ou formas de realização mais acima definido ou a seguir.
Em uma forma de realização da invenção são fornecidos os compostos da fórmula (1), em uma forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1), em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da fórmula (1), e em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da fórmula (1).
Em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos pró-medicamentos dos compostos da fórmula (1) e ainda em uma outra forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de pró-medicamentos dos compostos da fórmula (1). Valores particulares para Z
i) Em um aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (1) como representado acima em que Z é CH.
ii) Em um outro aspecto da invenção Z é nitrogênio. Valores particulares para R4 e R5
i) Em um aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (1) como representado acima em que R4 e R5 são juntos -SC(R6) =C(R7) -.
ii) Em um outro aspecto da invenção R4 e R5 são juntos -C(R7)
=C(R6) -S-.Valores particulares para R6 e R7
i) Em um outro aspecto da invenção, R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo ou alquila (1-6C).
ii) Particularmente R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, cloro, bromo ou metila.
iii) Particularmente R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio ou cloro.
iv) Mais particularmente um de R6 e R7 é cloro.
v) Em uma forma de realização, um de R6 e R7 é cloro e o outro é hidrogênio.
vi) Em uma outro forma de realização, tanto R6 quanto R7 são
cloro.
Valores particulares para n
i) Em um aspecto da invenção n é 0 ou 1.
ii) Em um aspecto preferivelmente n é 1.
iii) Em um outro aspecto, preferivelmente n é 0. Valores particulares para R1 quando n é 2
i) Quando n é 2, e os dois grupos R1, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel saturado de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, convenientemente um tal anel é um anel de 5 ou 6 membros.
ii) Em uma forma de realização um tal anel de 5 ou 6 membros contém dois átomos O (isto é um acetal cíclico).
iii) Quando os dois grupos R1 juntos formam um tal acetal cíclico, em um aspecto, o mesmo não é substituído.
iv) Mais particularmente, os dois grupos R1 juntamente são o grupo -O-CH2-O-.
Valores particulares para R1i) Em um outro aspecto da presente invenção R1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila e alcóxi(l-4C).
ii) Em um outro aspecto R1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, alquila (1-4C) S(O) b (em que b é 0, 1 ou 2), -OS(O) 2 alquila (1-4C), alquila (1-4C) e alcóxi (1-4C).
iii) Em um outro aspecto R1 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, -S(O) bMe (em que b é 0, 1 ou 2), -OS(O) 2Me, metila e metóxi.
iv) Em um outro aspecto, R1 é alquila (1-4C).
v) Particularmente R1 é selecionado de halo e alcóxi (1-4C).
vi) Em uma outro forma de realização preferivelmente R1 é selecionado de flúor, cloro, metila, etila, metóxi e -0-CH2-0-.
Em um aspecto Y é selecionado da opção a).
Em um outro aspecto, Y é selecionado da opção b), particularmente b) i). Valores particulares para Y para opção a)
i) Em um aspecto Y é cicloalquileno (3-6C).
ii) Em um outro aspecto Y é ciclopropileno, metileno-cicloprop-l-ila, metilenociclobut-l-ila ou metilenociclopent-l-ila.
iii) Em um outro aspecto Y é alquileno (1-6C)
iv) Em um outro aspecto Y é selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, - CH(Me) -, -CH(Et) -, -C(Me) 2-, -CH2CH(Me) -, -CH2CH(Et) - e -CH2C(Me) 2-.
v) Ainda em um outro aspecto Y é selecionado de metileno e
etileno.
Valores particulares para Y para opção b)
vi) Os valores particulares para Y incluem -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Ra) XCH2-, -CH(Ra) XCH2CH2-, -CH(Ra) CH2XCH2-,-CH2CH(Ra) XCH2-, -CH2CH2XCH(Ra) -CH2XCH(Ra) CH2-, -CH2XCH2CH(Rb) - [em que X é selecionado de -O-, -S-, -SO-, -S02. e -N(RC) (em que Rc é selecionado de metila, etila, formila, acetila, metanossulfonila, e Ra é selecionado de metila e etila e Rb é selecionado de metila, etila, metóxi e etóxi], -CH2C(Me) 2OCH2-, -CH2CH2OC(Me) 2-, -CH2OC(Me) 2CH2-, - CH2OCH2C(Me) 2-, -CH(Rd) - (em que Rd é selecionado de ciclopropila, ciclopropilmetila, metóxi, etóxi, metoxietila, ciclopropilmetóxi, metoxietóxi e ciano), -CH2CH(Re) - (em que Re é selecionado de ciclopropila, ciclopropilmetila, metóxi, etóxi, ciclopropilmetóxi, metoxietóxi, ciano, metiltio, metilsulfmila, metilsulfonila, aminossulfonila, N-metilaminossulfonila, N,N-di-metil-aminossulfonila, metanossulfonamido, N-metil-metanossulfonamido, acetila, acetamida, N-metilacetamida, carbamoíla, N-metilcarbamoíla e N,N-dimetilcarbamoíla), metilenocicloprop-l-iloximetila (-CH2C(CH2CH2) OCH2-), etilenooxicicloprop-l-ila, metilenooxiciclopropl-ilmetila e metilenooximetilcicloprop-1 -ila vii) Outros valores particulares para Y incluem -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Rf) XCH2-, -CH(Rf) XCH2CH2-, -CH(Rf) CH2XCH2-, -CH2CH(Rf) XCH2-, -CH2CH2XCH(Rf) -, -CH2XCH(Rf) CH2-, -CH2XCH(Rf) -, -CH2XCR2-, -CH2XCH2CH2CH2- [em que X é selecionado de -O-, -S- e -S02. e Rf é selecionado de metila e etil], -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(Me) -, -CH(RS) - e -CH(Rg) CH2- [em que Rg é selecionado de metoximetila, etoxietila, metoxietila, etoximetila, metoxipropila, ciclopropilmetila, isopropil-metila, etila e propila] viii) Outros valores particulares para Y incluem -CH2OCH2-, - CH2OCH(Me) -, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2S02CH2CH2-, -CH(CH2CH(CH2CH2) ) -, -CH(CH2CH2OCH3) -, -CH(CH2CH2OCH2 CH3) -, -CH(CH2CH2OCH3) CH2- e -CH(CH2CH2CH2OCH3) -.
Classes particulares de compostos são aquelas das fórmulas(l')e(f"):
m
em que R1 e Z1 são como definidos mais acima.
Outras classes particulares dos compostos da presente invenção são aquelas das fórmulas (T) e (1") em que R1 e Y em Z1 são como 5 definidos mais acima nas Tabelas A ou B usando combinações das definições descritas acima. Por exemplo, T na coluna com cabeçalho R1 na tabela refere-se a definição (i) dada para R1 acima e T refere-se à primeira definição dada para as variáveis no composto da fórmula (I) no começo da descrição. Será entendido que para a definição de Y, "b) i)" refere-se à primeira 10 definição para a variável sob opção b) no composto da fórmula (1) no começo da descrição.
Tabela A
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Outros compostos particulares da invenção são aqueles definidos na Tabela C: Tabela C
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em um aspecto da invenção, o composto da fórmula (1) é um composto da fórmula (IA) (em que Z é preferivelmente CH) :
<formula>formula see original document page 19</formula>
Será entendido que os valores particulares, aspectos e formas de realização descritos acima para os compostos da fórmula (1), (1') e (1") também se aplica aos compostos da fórmula (IA).
Outros compostos particulares da invenção compreendem qualquer um ou mais dos seguintes (ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis):
Ácido [((1R,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]-amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metóxi] acético;
Ácido [((1R,2R) -2-{[(2,3-Dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil] amino} -2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxi]acético;
Ácido (2R/S) -[((1R,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) -
carbonil]amino} -2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxi]propiônico;
Ácido (2R/S) -[((1R,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxijpropiônico; Ácido 3-((lR,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonilj-amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1-il) propiônico; Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -aminoj-indan-1 -ilmetilsulfanil} -propiônico;
Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -aminoj-indan-1 -ilmetanossulfonil} -propiônico;
Ácido ((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonilj- amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) acético;
Ácido (3R) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carbonil) - amino]-indan-1-il}-propiônico;
Ácido (3S) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-
5-carbonil) -amino]-indan-1 -il} -propiônico; Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-metoxibutanóico;
Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-metoxibutanóico;
Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) - carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1-il) -4-etoxibutanóico;
Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-etoxibutanóico;
Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1-il) -5-metoxipentanóico;Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carboniljamino} -2,3-diidro- lH-inden-1 -il) -5-metoxipentanóico; Ácido (3R) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[352-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-il}-5-metoxipentanóico; e Ácido (3S) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -aminoj-indan-1 -il} -5-metoxipentanóico.
Ainda outros compostos particulares da invenção compreendem qualquer um ou mais dos seguintes, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis: Ácido [((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonilj-amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metóxi]acético;
Ácido (2R/S) -[((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3J2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-1 -il) metóxi]propanóico; Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -aminoj- indan-1 -ilmetilsulfanil} -propiônico;
Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -aminoj-indan- 1 -ilmetanossulfonil} -propiônico;
Ácido ((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carboniljamino} -2,3 -diidro-1 H-inden-1 -il) acético; Ácido (3R) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carbonil) -aminoj-indan-1 -il}-propiônico;
Ácido (3S) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -i} -propiônico;
(2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonilj- amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-metoxibutanóico;
Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden- 1-il) -4-metoxibutanóico; Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-etoxibutanóico;Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-etoxibutanóico; Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -5-metoxipentanóico; Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -5-metoxipentanóico; Ácido (3R) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -il}-5-metoxipentanóico; e
Ácido (3S) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) - amino]-indan-1 -il} -5-metoxipentanóico.
Ainda outros compostos particulares da invenção compreendem qualquer um ou mais dos seguintes, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) - carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-metoxibutanóico;
Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) -4-metoxibutanóico;
Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2- {[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-etoxibutanóico; Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4- etoxibutanóico;
Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -
carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1-il) -5-metoxipentanóico;
Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) - carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -5-metoxipentanóico;
Ácido (3R) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -
amino]-indan-1 -il}-5-metoxipentanóico; e
Ácido (3S) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -il }-5-metoxipentanóico.Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo
para preparação de um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo destes, processo este que (em que Z, Z1, R1, R4, R5, e n são, a menos que de outro modo especificado, como definidos na fórmula (1) ) compreende de: a) reagir um ácido da fórmula (2):<formula>formula see original document page 23</formula>ou um derivado ativado deste; com uma amina da fórmula (3) :<formula>formula see original document page 23</formula>e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1) ;
ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
As reações de condição específica para a reação acima são
como seguem.
Processo a) Os ácidos da fórmula (2) e aminas da fórmula (3)
podem ser ligados entre si na presença de um reagente de ligação adequado. Reagentes de ligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como um reagente de ligação adequados, ou por exemplo carbonildiimidazol, cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) e diciclo-hexil-carbodiimida (DCCI), opcionalmente na presença de um catalisador tal como 1 -hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença deuma base por exemplo trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas tal como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventesadequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno,tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação pode serconvenientemente realizada a uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Os derivados de ácido ativado adequados incluem haletosácidos, por exemplo cloretos ácidos, e ésteres ativos, por exemplo ésterespentafluorofenílicos. A reação destes tipos de compostos com aminas é bemconhecida na técnica, por exemplo eles podem ser reagidos na presença deuma base, tal como aquelas descritas acima, e em um solvente adequado, talcomo aquelas descritas acima. A reação pode ser convenientemente realizadaa uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.
Um composto da fórmula (2) onde Z é CH podem serpreparados de acordo com o Esquema 1: Esquema 1
RV .CHO i} NjCHiC02Me, RÍ,X^ PMe
MeONa/MeOH y-^
(2a) "' ^ (2b)
R5 ... R5 tr
(2)
Os compostos da fórmula (2a) são comercialmente disponíveisou eles são compostos conhecidos ou eles são preparados pelos processosconhecidos na técnica.
Um composto da fórmula (2) em que X é nitrogênio, pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (4):
Ra H _(4)
convertendo-se primeiramente o grupo oxo para cloro ou bromo com umagente de halogenação tal como P0C13 ou POBr3> em um solvente orgânicoinerte tal como diclorometano em uma faixa de temperatura da temperaturaambiente até o refluxo (por exemplo ver Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6),depois do deslocamento do grupo cloro ou bromo com cianeto usando um salde cianeto tal como cianeto de potássio, em um solvente orgânico inerte talcomo tolueno, benzeno ou xileno, opcionalmente na presença de umcatalisador tal como 18-coroa-6 (por exemplo ver J. Heterocycl. Chem 2000,37(1), 119-126) e finalmente hidrolisar o grupo ciano para um grupo carbóxi,com por exemplo, um ácido aquoso tal como cloreto de hidrogênio aquoso(por exemplo ver Chem. Pharm. Buli. 1986, 34(9), 3635-43).
nitrogênio pode ser formado pela reação do composto da fórmula (4) com(Cl3CCO) 20 e CI3CCO2H na presença de cloreto de magnésio usandoCI3CCO2H como solvente, para formar um composto da fórmula (5) :
e depois hidrolisar o composto da fórmula (5), usando, por exemplo,hidróxido de sódio aquoso, a uma faixa de temperatura da temperaturaambiente até o refluxo (por exemplo ver J Heterocycl. Chem 1980, 17(2),381-2).
composto das fórmulas (6) e (7) usando condições conhecidas como rearranjode Curtius (Tetrahedron 1999, 55, 6167):
Alternativamente, um composto da fórmula (2) em que X é
R4
O composto da fórmula (4) pode ser preparado a partir de um
o
H
Os compostos das fórmulas (8) e (9):(S) (9)
transformar nos compostos das fórmulas (6) e (7) respectivamente. Estatransformação ocorre espontaneamente ou pode ser induzida com ácido oubase.
Os compostos das fórmulas (8) e (9) podem ser preparadospela introdução de um grupo carbóxi em um composto da fórmula (10) ou(11):
em que P' é um grupo de proteção amino tal como butoxicarbonila.
Um grupo carbóxi é introduzido no composto da fórmula (10)ou (11) pela reação de um reagente de alquil lítio tal como n-butil lítio, em umsolvente orgânico inerte tal como THF, em temperatura baixa, por exemplo nafaixa de -10° C a -78° C e depois formar o composto da fórmula (8) ou (9)como apropriado
a) reagindo-se o composto resultante com dióxido de carbono;
ou
b) reagindo-se com DMF na faixa de temperatura de -10° C atéa temperatura ambiente para formar o aldeído correspondente e oxidando oaldeído a carbóxi com reagentes padrão para dar o composto da fórmula (8)ou (9).
Os compostos das fórmulas (10) e (11) podem ser preparados apartir de um composto das fórmulas (12) e (13):R*
W OH(12) (13)
usando condições conhecidas como reação de Curtius.
Os compostos das fórmulas (12) e (13) podem ser preparadospela oxidação do aldeído correspondente usando reagentes de oxidaçãopadrão tal como manganato de potássio ou periodato de sódio.
O precursor aldeído de um composto da fórmula (12) ou (13)pode ser preparado usando técnicas padrão conhecidos na técnica. Porexemplo, muitos dos compostos da fórmula (12) ou (13) podem serpreparados pela introdução dos R6 e R7 apropriados em um composto dafórmula (14) ou (15) como apropriados:
CHO V_J7(14) (15)
Por exemplo, quando R6 e R7 são ambos cloro um composto dafórmula (14) ou (15) pode ser clorado com um agente de cloração tal comocloro na presença cloreto de alumínio ou cloreto de ferro (III), em umsolvente clorado orgânico inerte tal como diclorometano ou 1,2-dicloroetano,seguido pelo tratamento com uma base aquosa, tal como, hidróxido de sódioaquoso. O composto mono clorado pode ser formado do mesmo modo.
Os compostos da fórmula (2b) também podem ser preparadoscomo ilustrado no Esquema 2:
Esquema 2
RVN,r RVNHP' KX-.
R H^CHO cA,^ R5-^m^c
Ra^ "CHO R5^CHO R N
00) (16) (17) (2b)
A conversão dos compostos da fórmula (10) nos compostos dafórmula (16) pode ser realizada pelas reações de orto litiação direta (J. Org.Chem, 2001, volume 66, 3662-3670), por exemplo com n-butil lítio e (CHO)N(alquila) 2. O grupo de proteção P' nos compostos da fórmula (10) deve sergrupo de direção adequada para esta reação e pode ser por exemplo -C02tBu.A reação dos compostos da fórmula (16) com LCH2C02R onde L é um grupode partida, e substituição do grupo de proteção P' com um P" alternativo (porexemplo -COalquila) de acordo com os processos padrão, dá um composto dafórmula (17). Este pode ser ciclizado usando uma base, por exemplocarbonato de potássio ou metóxido de sódio.
Os compostos da fórmula (3) são compostos conhecidos,podem ser preparados pelos processos conhecidos na técnica ou podem serpreparados de acordo com os Esquemas 3 a 8 ou pelos métodos usados nosexemplos específicos:Esquema 3
<formula>formula see original document page 28</formula>
(onde R17= alquila (1-6C) e R18 é uma variável relacionada a Y - por exemploquando Y é - CH(CH3) - depois R,s é CH3 ou quando Y é -CH(OCH3) -depois R18éOCH3).O composto A (onde R1 é hidrogênio) é comercialmentedisponíveis [(1R,2R) -(-) -transi-amino-2-indanol, Cas. Reg. No.: 163061-73-2 ou [(1S,2S) -(-) -trans-l-amino-2-indanol Cas. Reg. No.: 13286-59-4]. Oscompostos do tipo B podem ser preparados pelos métodos conhecidos naliteratura, tais como aqueles mostrados acima no Esquema 33. Será avaliadoque processo mostrado no Esquema 3 aplica-se igualmente aos enantiômerosopostos dos compostos A, B e C à aqueles mostrados. O composto (C) édepois ligado ao ácido apropriado (2) e o grupo de proteção de ácido R17 édepois removido pelos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, ácidotrifluoroacético ou hidróxido de potássio.
De um modo similar, um processo de acordo com o Esquema4 podem ser usado:Esquema 4HO.
LÍBH,, THF
HO,
/°H LTBSa.lmldazcfl >DCM n nf :2.Msa.Et3N,DCM \>P f
(3a)
DMF
t Rua3, m\oA. ca,, ,oh 1, ^
MeCN,Hp ( acetato de etila
Z Bçcp, EtjN
3. FKM °u P?Nhl,,EDAC, OCM
4. TFA, DCM
2. TBAF, TWF
.OTfô
(onde R9 é alquila (1-6C) e R8 é uma variável relacionada a Y - por exemplose Y é -CH2C(0) NHCH2. depois R8 é -CH2C02R9). (C) é depois ligado aoácido apropriado (2) e o grupo de proteção de ácido R8 é depois removidopelos métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, ácido trifluoroacéticoou hidróxido de potássio.
Os compostos da fórmula (3 a) são comercialmente disponíveisou eles são compostos conhecidos ou eles são preparados pelos processosconhecidos na técnica. Por exemplo, partindo de aminas primárias da fórmula(19), em que R é H ou um grupo de proteção adequado, R1 pode serintroduzido pela acilação, (por exemplo reagindo-se com ácido acetoxiacéticoe cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (EDAC) ),alquilação, alquilação redutiva, sulfonação ou processos relacionados, seguidapela O-desproteção quando apropriado Alternativamente, R1 pode ser obtidopela modificação da funcionalidade nos grupos previamente assimintroduzidos, pela reação, oxidação, hidrólise (por exemplo a conversão deum grupo etóxi para um grupo hidróxi), deslocamento nucleofilico, amidação,ou um processo relatado, ou uma combinação destes processos, seguida pelaO-desproteção quando apropriados. Será avaliado que tais modificaçõespodem incluir modificações que convertem um composto da fórmula (1) emum outro composto da fórmula (1).Esquema 5
(19)
Aminas da fórmula (3) podem ser alternativamente obtidaspela aplicação dos processos descritos para a preparação dos compostos dafórmula (3 a) aos compostos da fórmula (20) em que W é NH2 ou um átomode nitrogênio com um ou dois grupos de proteção adequados.Esquema 6
z1
(20)Se R1 a C02R10, e^^oii. NaCl, HjO, DMSO, 16G°Cr í[l. TFA, DCM
(em que R1 é hidrogênio ou C02R10; R10 é alquila (1-6) C ou um ácidoapropriadamente protegido; e R11 é uma variável relacionada a Y - porexemplo quando Y é -CH2CH(OCH3) - depois Rn é -OCH3). (C) é depoisligado ao ácido apropriado (2) e o grupo de proteção de ácido R10 é depois5 removido pelos métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, ácidotrifluoroacético ou hidróxido de potássio.Esquema 7
i. R1202C^-C02R12
NaHMDS, THF
ii. LG-R13, base
líl. NaCl, HjO, DMSO, 160°C
iv. TFA, OCU
(C)
(onde R12 é independentemente alquila (1-6C) ou um grupo de proteçãocarbóxi e R13 é uma variável relacionada a Y - por exemplo quando Y é - CH2CH(CH2OCH3) - depois R13 é -CH2OCH3; LG é um grupo de partida). (C)é depois ligado ao ácido apropriado (2) e o grupo de proteção de ácido R12 édepois removido pelos métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo,ácido trifluoroacético ou hidróxido de potássio.Esquema 8
Base2.TFA.DCM
R1S
(C)
(em que R16 é alquila (1-6C), R14 e R15 são variáveis relacionadas a Y - porexemplo quando Y é -CH2OCH(CH3) CH2- depois R14é -CH3 e R15 é H; LG éum grupo de partida). (C) é depois ligado ao ácido apropriado (2) e o grupo deproteção de ácido R16 é depois removido pelos métodos conhecidos natécnica, por exemplo, ácido trifluoroacético ou hidróxido de potássio.
Será avaliado que certos dos vários substituintes do anel noscompostos da presente invenção, por exemplo R1 e R4, podem ser introduzidospelas reações de substituição aromática padrão ou gerados por modificaçõesde grupo funcional convencionais antes ou imediatamente seguindo osprocessos mencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto deprocesso da invenção. Tais reações podem converter um composto da fórmula(1) em um outro composto da fórmula (1). Tais reações e modificaçõesincluem, por exemplo, introdução de um substiruinte por meio de uma reaçãode substituição aromática, reação de substituintes, alquilação de substituintese oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para taisprocedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplosparticulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de umgrupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilausando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloretode alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupoalquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto dealumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupohalogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a reação de umgrupo nitro para um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalíticacom um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácidoclorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfmila oualquilsulfonila.
Será também avaliado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejado para proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Em casos onde a proteção é necessário ou desejávele métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles dehabilidade na técnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usadosde acordo com prática padrão (para ilustração ver T.W. Green, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se osreagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode serdesejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoílatal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo benzoila. As condições de desproteção para os grupos de proteçãoacima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim,por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonilaou um grupo aroíla podem ser removidos por exemplo, pela hidrólise comuma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo acila tal como umgrupo t-butoxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pelo tratamentocom um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ouácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupobenziloxicarbonila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação emum catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com umácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo deproteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo,um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com umaalquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina. Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por
exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplobenzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acimanecessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, porexemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou aroíla podem serremovidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como umhidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio.Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila podem serremovidos, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umetila que podem ser removidos, por exemplo, pela hidrólise com uma base talcomo hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo umácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em umcatalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasna técnica química.
Certos intermediários na preparação de um composto dafórmula (1) são novos e formam um outro aspecto da invenção.
Como estabelecido mais acima os compostos definidos napresente invenção possuem atividade inibidora da glicogênio fosforilase. Estapropriedade pode ser avaliada, por exemplo, usando o procedimentoapresentado abaixo.Ensaio
A atividade dos compostos é determinada medindo-se o efeitoinibidor dos compostos na degradação de glicogênio, a produção de glicose-1-fosfato a partir de glicogênio é monitorada pelo ensaio ligado a multienzima,como descrito na EP 0 846 464 A2, o método geral de Pesce et al ( Pesce, MA, Bodourian, S H, Harris, R C, e Nicholson, J F (1977) Clinicai Chemistry23, 1171-1717). As reações foram no formato de microplaca de 384reservatórios em um volume de 50 ul. A mudança na fluorescência devido àconversão do co-fator NAD para NADH é medida a 340 nM de excitação,465 nm de emissão em uma Leitora de Microplaca Multifuncional TecanUltra. A reação é, em 50 mM de HEPES, 3,5 mM de KH2P04, 2,5 mM deMgCl2, 2,5 mM de ácido etileno glicol-bis(éter b-aminoetílico) N,N,N',N'-tetraacético, 100 mM de KC1, 8 mM de D-(+) -glicose pH 7,2, contendo 0,5mM de ditiotreitol, a solução de tampão de ensaio. A glicogênio fosforilasehepática recombinante humana a (hrl GPa) 20 nM é pré-incubada em soluçãode tampão de ensaio com 6,25 mM de NAD, 1,25 mg de glicogênio tipo III a1,25 mg ml-1 o tampão de reagente, por 30 minutos. As enzimas de ligação,fosfoglicomutase e glicose-6-fosfato desidrogenase (Sigma) são preparadosem tampão de reagente, concentração final de 0,25 Unidades por reservatório.20 ul da solução de hrl GPa são adicionados a 10 ul da solução de compostoe a reação iniciada com a adição de 20 ul de solução de enzima de ligação. Oscompostos a serem testados são preparados em 10 ul de DMSO a 5% emsolução de tampão de ensaio, com concentração final de 1% de DMSO noensaio. A atividade não inibida de GPa é medida na presença de 10 ul deDMSO a 5% em solução de tampão de ensaio e a inibição máxima medida napresença de 5 mg ml"1 de N-etilmaleimida. Depois de 6 horas a 30° C asUnidades de Fluorescência Relativa (RFUs) são medidas a 340 nM deexcitação, 465 nm de emissão.
O ensaio é realizado em uma concentração de teste de inibidorde 10 uM ou 100 uM. Os compostos que demonstram inibição significanteem uma ou ambas destas concentrações podem ser ainda avaliados usandouma faixa de concentrações de teste de inibidor para determinar uma IC50,uma concentração prognosticada inibir a reação de enzima em 50%.
A atividade é calculada como segue:
% de inibição = (1 - (RFUs do composto - RFUscompletamente inibidas) / (taxa não inibida de RFUs - RFUs totalmenteinibidas)) * 100.
Os valores IC50 típicos para os compostos da invenção quandotestados no ensaio acima estão na faixa de 100 u M a 1 nM. Por exemplo, oExemplo 1 foi encontrado ter um IC50 de 0,191 um e o Exemplo 8 foiencontrado ter um IC50 de 0,014 um.
A atividade inibidora de compostos foi ainda testada emhepatócitos primários de rato. Os hepatócitos de rato foram isolados pelatécnica de perfusão da colagenase, o método geral de Seglen (P.O. Seglen,Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). As células foram cultivadas emplacas de cultura de seis reservatórios Nunclon em DMEM (Meio de EagleModificado por Dulbeco) com alto nível de glicose contendo 10% de soro debezerro fetal, NEAA (aminoácidos não essenciais), Glutamina,penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 ug) /ml) por 4 a 6 horas. Os hepatócitos foram depois cultivados na solução de DMEM sem soro debezerro fetal e com 10 nM de insulina e 10 nM de dexametasona. Osexperimentos foram iniciados depois de 18 a 20 horas de cultura lavando-seas células e adicionando tampão de bicarbonato de Krebs-Henseleit contendo2,5 mM de CaCl2 e 1% de gelatina. O composto de teste foi adicionado e 5
minutos mais tarde as células foram inoculadas com 25 nM de glucagon. Asolução de Krebs-Henseleit foi removida depois de 60 minutos de incubação a37° C, 95% de 02/5% de C02 e a concentração de glicose da solução deKrebs-Henseleit medida.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma
composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1), ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, comomais acima definido em associação com um diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitáveis.
As composições da invenção podem estar em uma forma
adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulasduras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulosdispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo comocremes, ungüentos, géis, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), paraadministração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou
um aerossol líquido), para administração pela insuflação (por exemplo comoum pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplocomo uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa,subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório paradosagem retal).As composições da invenção podem ser obtidas pelosprocedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticosconvencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composiçõesintencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentescorantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes. Em um aspecto, ascomposições da invenção estão em uma forma adequada para a dosagem oral.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados parauma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentesde granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico;agentes de ligação tais como amido; agentes de lubrificação tais comoestearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes taiscomo etila ou propila p-hidroxibenzoato, e antioxidantes, tais como ácidoascórbico. As formulações de tabletes podem ser não revestidas ou revestidaspara modificar a sua desintegração e a absorção subseqüente do ingredienteativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ouaparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais eprocedimentos bem conhecida na técnica.
As composições para o uso oral podem ser na forma decápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com umdiluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida,ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativona forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão,tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma detragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes tais comolecitina ou produtos de condensação de um oxido alquileno com ácidosgraxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensaçãode oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonoleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de oxido deetileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monoleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de oxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol,por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosastambém podem conter um ou mais conservantes (tais como etila ou propila p-hidroxibenzoato, anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes de coloração, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose,sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se emsuspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo deamendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podemconter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcoolcetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentesflavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralsaborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água no geral contêm o ingrediente ativojunto com um agente de dispersão ou de umectação, agente de suspensão eum ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes adequados eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
Os excipientes adicionais tais como adoçantes, flavorizantes eagentes de coloração, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, talcomo por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um deste. Osagentes de emulsão adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorremnaturalmente tais como goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos queocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésteresparciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplomonooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciaiscom oxido de etileno tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. Asemulsões também podem conter adoçantes, flavorizantes e agentesconservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ousacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, flavorizantee/ou agente de coloração.
As composições farmacêuticas também podem estar na formade uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem serformuladas de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dosagentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão, queforam mencionados acima. Uma preparação injetável estável também podeestar em uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ousolvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em1,3-butanodiol.
As composições para administração pela inalação podem serna forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar oingrediente ativo como um aerossol contendo sólido finamente dividido ougotículas líquidas. Os propelentes de aerossol convencionais tais comohidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e odispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar umaquantidade medida de ingrediente ativo.
Para informação adicional sobre formulação o leitor éconduzido ao Capítulo 25,2 no Volume 5 de Comprehensive MedicinalChemistry (Corwem Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinado com umou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem únicanecessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e via deadministração particular. Por exemplo, uma formulação intencionada paraadministração oral aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5mg a 2 g do agente ativo combinados com uma quantidade apropriada econveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem no geralconterão cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Parainformação adicional sobre as Vias de Administração e Regimes de Dosagemo leitor é conduzido ao Capítulo 25,3 no Volume 5 de ComprehensiveMedicinal Chemistry (Corwem Hansch; Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990.
O composto da fórmula (1) será normalmente administrado aum animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 5 a 5000mg por metro quadrado de área corporal do animal, isto é, aproximadamentede 0,1 a 100 mg/kg, e este normalmente fornece uma dose terapeuticamenteeficaz. Uma forma de dose unitária tal como um tablete ou cápsula,usualmente, conterão, por exemplo de 1 a 250 mg de ingrediente ativo.Preferivelmente uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizado.Entretanto a dose diária será necessariamente variada dependendo dohospedeiro tratado, via de administração particular, e da gravidade da doençaque é tratada. Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelotécnico que está tratando qualquer paciente particular.A inibição de atividade da glicogênio fosforilase descrita aqui
pode ser aplicada como uma terapia única ou pode envolver, além do objetoda presente invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Taltratamento conjunto pode ser obtido pela via de administração simultânea,seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode ser em um único tablete ou em tabletes separados.
Por exemplo, de modo a prevenir, atrasar ou tratar a diabetemelito tipo 2, os compostos da presente invenção ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados em combinação comum ou mais dos seguintes agentes:
1) Insulina e análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (porexemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glicose prandial (porexemplo repaglinida, nateglinida) e ativadores de glicoquinase
3) Agentes que melhoram a ação de incretina (por exemplo inibidores de dipeptidil peptidase IV, agonistas GLP-1)
4) Agentes sensibilizadores da insulina incluindo Agonistas dePPARgama (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona) ; e agentes comatividade PPARalfa e gama combinadas
5) Agentes que modulam o equilíbrio da glicose hepática (por exemplo metformina, inibidores da frutose 1, 6 bisfosfatase, inibidores da
glicogênio sintase quinase, ativadores de glicoquinase)
6) Agentes designados para reduzir a absorção da glicose dointestino (por exemplo acarbose);
7) Agentes que previnem a reabsorção da glicose pelos rins(inibidores SGLT)
8) Agentes designados para tratar as complicações da hiperglicemia prolongada (por exemplo inibidores da aldose redutase)
9) Agentes anti-obesidade (por exemplo sibutramina e
orlistato) ;
10) agentes antidislipidêmicos tais como, HMG-CoAinibidores da redutase (estatinas, por exemplo, pravastatina) ; agonistas dePPARct (fibratos, por exemplo, genfibrozil) ; seqüestrantes de ácido biliar(colestiramina) ; inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais,inibidores sintéticos) ; inibidores da absorção de ácido biliar (IBATi) e ácidonicotínico e análogos (niacina e formulações de liberação lenta);
11) Agentes anti-hipertensivos tais como, bloqueadores P (porexemplo, atenolol, inderal) ; inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril) ;antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina) ; antagonistas do receptor deAngiotensina (por exemplo, candesartan), um antagonista e agentes diuréticos(por exemplo, furosemida, benztiazida);
12) Moduladores da hemostase tais como, antitrombóticos,ativadores de fibrinólise e agentes antiplaqueta; antagonistas de trombina;inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila) ; agentes antiplaqueta (porexemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de pesomolecular baixo, hirudin) e warfarin;
13) Agentes que antagonizam as ações do glucagon; e
14) Agentes antiinflamatórios, tais como medicamentosantiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentesantiinflamatórios esteroidais (por exemplo, cortisona).
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como mais acima definido, para ouso em um método de tratamento de um animal de sangue quente tal como serhumano por terapia.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecidoum composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como mais acima definido, para o uso como ummedicamento.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecidoum composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo deste, como mais acima definido, para o uso como ummedicamento no tratamento da diabete tipo 2, resistência a insulina, síndromeX, hiperinsulinemia, hiper-glucagonemia, isquemia cardíaca ou obesidade emum animal de sangue quente tal como ser humano.
De acordo com este outro aspecto da invenção é fornecido ouso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitávelou éster hidrolisável in vivo deste, como mais acima definido na fabricação deum medicamento para o uso no tratamento da diabete tipo 2, resistência ainsulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemiacardíaca ou obesidade em um animal de sangue quente tal como ser humano.
De acordo com este outro aspecto da invenção é fornecido ouso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste, como mais acima definido na fabricação deum medicamento para o uso no tratamento da diabete tipo 2 em um animal desangue quente tal como ser humano.
De acordo com uma outra característica deste aspecto dainvenção é fornecido um método de produzir um efeito inibidor da glicogêniofosforilase em um animal de sangue quente, tal como ser humano, emnecessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal umaquantidade efetiva de um composto da fórmula (1).
De acordo com esta outra característica deste aspecto dainvenção é fornecido um método de tratar a diabete tipo 2, resistência ainsulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemiacardíaca ou obesidade em um animal de sangue quente, tal como ser humano,em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animaluma quantidade efetiva de um composto da fórmula (1). De acordo com esta outra característica deste aspecto da
invenção é fornecido um método de tratar a diabete tipo 2 em um animal desangue quente, tal como ser humano, em necessidade de tal tratamento quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de umcomposto da fórmula (1). Como estabelecido acima a quantidade da dose requerida para
o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença de proliferação celularparticular será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, davia de administração e da gravidade da doença que é tratada. Uma doseunitária na faixa de, por exemplo, de 1 a 100 mg/kg, preferivelmente de 1 a 50
mg/kg é considerado.
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos dafórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização dos sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da atividade do ciclo celular em animais de laboratório tais como gatos, cães,coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novosagentes terapêuticos.
Na composição farmacêutica, processo, método, uso ecaracterística de fabricação de medicamento acima, as formas de realização alternativas e aludidas dos compostos da invenção descritos aqui também seaplicam.Exemplos
A invenção será ilustrada agora pelos seguintes exemplos emque, a menos que de outro modo estabelecida:(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C) ; asoperações foram realizadas na temperatura do recinto ou ambiente, que está auma temperatura na faixa de 18 a 25° C e sob uma atmosfera de um gás inertetal como argônio;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato demagnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada usando umevaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30mrnHg) com uma temperatura de banho de até 60° C;
(iii) cromatografia significa cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica; a cromatografia de camada fina (TLC) foirealizada em placas de gel de sílica; onde uma coluna Bond Elut é aludida,isto significa uma coluna contendo 10 g ou 20 g ou 50 g de sílica de tamanhode partícula de 40 mícrons, a sílica sendo contida em uma seringa descartávelde 60 ml e sustentada por um disco poroso, obtido da Varian, Harbor City,Califórnia, USA sob o nome "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" é umamarca registrada; onde um cartucho Biotage é aludido isto significa umcartucho contendo sílica KP-SIL®, 60 [i, de tamanho de partícula de 32 a 63mM, fornecido pela Biotage, uma divisão da Dyax Corp., 1500 Avon StreetExtended, Charlottesville, VA 22902, USA;
(iv) no geral, o curso de reações foi pela TLC e os tempos dereação são dados apenas para ilustração;
(v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não sãonecessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento deprocesso diligente; as preparações foram repetidas se mais material foirequerido;
(vi) onde fornecidos, os dados de RMN estão na forma devalores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes pormilhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno,determinado a 300 MHz usando sulfóxido de dimetila perdeuterado (DMSO -5ó) como solvente a menos que de outro modo indicado, outros solventes(onde indicado no texto) incluem clorofórmio deuterado CDC13;
(vii) os símbolos químicos têm os seus significados usuais;unidades SI e símbolos são usados; (viii) as pressões reduzidas são dadas como pressões absolutas
em Pascais (Pa); as pressões elevadas são dadas como pressões manométricasem bar;
(ix) as razões de solvente são dadas em termos devolume:volume (v/v) ;
(x) Os dados de espectros de massa (MS) foram gerados em
um sistema LCMS onde o componente de HPLC compreendeu no geral a umequipamento Waters Alliance HT (2790 & 2795) e foi conduzido em umacoluna Phemonenex Gemini Cl8 5 um, 50 x 2 mm (ou similar) eluindo comeluentes ácidos (por exemplo, usando um gradiente entre 0 e 95% de água / acetonitrila com 5% de um ácido fórmico a 1% em mistura em 50:50água:acetonitrila (v/v) ; ou usando; um sistema de solvente equivalente commetanol ao invés de acetonitrila), ou eluente básico (por exemplo, usando umgradiente entre 0 e 95% de água / acetonitrila com 5% de uma mistura a 0,1%de Amônia 880 em acetonitrila) ; e o componente MS compreendeu no geralum espectrômetro Waters ZQ. Cromatogramas para Intensidade de Pico Basepositivo e negativo na Eletropulverização (ESI), e Cromatograma deAbsorção Total de UV de 220 a 300 nm, são gerados e os valores para m/zsão dados; no geral, apenas os íons que indicam a massa precursora sãoreportados e a menos que de outro modo estabelecido o valor cotado é (MH+);
(xi) As seguintes abreviações podem ser usadas:RT tempo de retenção
EtO Acetato de etila;
MeOH metanol;EtO Hetanol;DCM diclorometano;
HOBT 1 -hidroxibenzotriazol;
DIPEA di-isopropiletilamina;EDCI (EDAC) cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida;
Et20 éter dietílico;
THF tetraidrofurano;
DMF N,N-dimetilformamida;
HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-
N,N,N'N'-tetrametilurônio
EDAC cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida
TFA Ácido trifluoroacético
DMTMM cloreto de 4-(4,6-Dimetóxi-l ,3,5-triazin-2-il) -4-metil-morfolínio DMA N, N-dimetilacetamida
NaHC03 Bicarbonato de sódio
NaHMDS Hexametildissilazida de sódio
MCPBA ácido meta-cloroperbenzóico
DABCO diaza-[2,2,2]biciclo-octano
20 HPLC cromatografia líquida de alta pressão
AcOH ácido acético
Boc terc-butoxicarbonato
MeCN acetonitrila
IPA álcool isopropílico
DEA dietilamina
TEA trietilamina
EXEMPLO 1: Ácido RY1IUR) -2-([(2-cloro-6H-tienor23-blpirrol-5-il)carbonillaminol -2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxilacéticoA uma solução de [((1R,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metóxi]
Acetato de terc-butila (Intermediário 5; 150 mg, 0,325 mmol)em DCM (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a reaçãoagitada na temperatura ambiente por 2 horas, A evaporação sob pressãoreduzida e secagem a vácuo deu o composto do título (100 mg, 76%) comouma espuma.
]H RMN 5: 2,85 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,8 (m,1H), 4,05 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,81 (s, 1H), 12,52 (s, 1H) ; MS m/z 403/405.
O exemplo seguinte foi fabricado pelo processo doEXEMPLO 1 usando o éster terc-butílico apropriado (Intermediário 6) comomaterial de partida.
EXEMPLO 2: Ácido [YÍR.2R) -2-{)T2,3-Dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-in carbonillarninol-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxilacético
<table>table see original document page 49</column></row><table>
EXEMPLO 3: Ácido (2R/S) -IY(1R,2R) -2^[í2-cloro-6H-tienor2.3-b1pirrol-5-il) carbonillamino}-2,3-diidro-lH-inden-l-in metóxil-propiônicoA uma solução de (2R/S) -[((2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxi]-propanoatode terc-butila (Intermediário 17; 410 mg, 0,98 mmol) em DCM (10 ml) foiadicionado ácido trifluoroacético (1 ml) e a reação agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A evaporação sob pressão reduzida e secagem a vácuodeu o composto do título (310 mg, 86%) como uma espuma.!H RMN ô: 1,4 (dd, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,61 (d, 0,5H), 3,77 (dd,0,5H), 3,95 (m, 0,5H), 4,04 (m, 1,5H), 4,85 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,65 (dd,1H), 6,81 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 10,38 (s, 0,5H), 10,44 (s, 0,5H) ; MS m/z 417/419 (M-H).
O exemplo seguinte foi fabricado pelo processo doEXEMPLO 3 usando o éster terc-butílico apropriado (Intermediário 18)EXEMPLO 4: Ácido (2R/S) -lYdRlR) -2-{[Y2,3-dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-il) carbonillamino 1-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxil-propiônico<formula>formula see original document page 50</formula><table>table see original document page 50</column></row><table> EXEMPLO 5: Ácido 3-í(lR,2R) -2-{rr2-cloro-6H-tienor2,3-blpirrol-5-il)carbonillamino)-23-diidro-lH-inden-l-il) propiônico.OH
H t
,0
ci-
A uma solução de 3-((lR,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-
b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) propanoato de etila(Intermediário 22; 150 mg, 0,36 mmol) em l,4-dioxano:água (2 ml, 2:1) foiadicionado solução de hidróxido de sódio (540 ul, 2 M aquoso, 1,08 mmol) ea reação agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foiparcialmente evaporada (até -0,5 vol) e o resíduo acidificada ao pH2 (HC1 2M), o precipitado resultante filtrado, lavado com éter e secado a vácuo paradar o composto do título (120 mg, 86%) como um pó.
'HRMN ô: 1,82 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,88 (dd, 1H), 3,22 (m,2H), 4,4 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (m, 4H), 8,43 (d, 1H), 11,86(s, 1H), 12,04 (s, 1H); MS m/z 389/391.
EXEMPLO 6: Ácido 3-í(lR,2R) -2-rf2,3-dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-carbonil) -amino] -indan-1 -ilmetilsulfanil} -propiônico
tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -ilmetilsulfanil} -propiônico(Intermediário 30, 355 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml)tratado com solução 2M de hidróxido de sódio (1,84 ml, 3,68 mmoles) eagitados na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi depoisevaporada para remover o metanol, acidificada com HC1 2 M e diluída comEtOAc (50 ml). Depois da lavagem com água (2 x 10 ml) e secagem(MgSÜ4), os voláteis foram removidos pela evaporação a vácuo para deixar oproduto do título como um sólido branco. (336 mg, 97%) 'H RMN (400 MHz,DMSO) 5 2,7 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 4,6
Ester metílico do ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-(m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 8,5 (d, 1H),12,4 (s, 1H),12,5 (s, 1H) MS m/z 469
EXEMPLO 7: Ácido 3-((lR,2R) -2-rf23-dicloro-4H-tienor3,2-b]pirrol-5-carbonil) -aminol-indan-1 -ilmetanossulfonil} -propiônico
Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-
carbonil) -amino]-indan-l-ilmetilsulfanil}-propiônico (Exemplo 6; 336 mg,
0,72 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml), esfriado a 5o C e tratado com
mCPBA (398 mg, 2,25 mmoles). Depois da agitação a 5o C por 1 hora. A
DMA (1 ml) foi adicionada dando uma solução clara e o DCM foi removido
pela evaporação sob pressão reduzida. O composto do título foi isolado da
solução de DMA resultante HPLC preparativa de fase reversa (MeCN, água,
TF A). As frações do produto combinadas foram concentradas para dar um
sólido precipitado, que foi recuperado pela filtração, lavado com água e
secado sob vácuo para deixar o composto do título como um sólido rosa claro.
(177 mg, 49%). 'H RMN (400 MHz, DMSO) ô 2,7 (t, 2H), 2,95 (dd, 1H), 3,3
(m, 1H), 3,5 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3
(m, 3H), 7,5 (m, 1H), 8,6 (d, 1H),12,4 (s, 1H), 12,6 (s, 1H) ; MS m/z 501
EXEMPLO 8: Ácido ÍÍ1R,2R) -2-(r(2,3-dicloro-4H-tienor3,2-b1pirrol-5-il)
carbonillamino) -2,3-diidro- lH-inden-1 -il) acético
o
((1R,2R) -2-{[(2,3-Dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carboniljamino}-2,3-diidro-1 H-inden-1-il) acetato de metila (Intermediário31; 581 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml). Carbonato depotássio (500 mg) foi adicionado e a suspensão agitada a 60° C por 19 horas.Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida depois EtOAc (25 ml) eágua (25 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi separada, lavada comágua (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), secada (MgS04) e os voláteis removidossob pressão reduzida. O produto foi depois secado a vácuo para produzir ocomposto do título (570 mg, 100%) como um sólido
'H-RMN S: 2,62 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,43 (m,1H), 7,16 (m, 5H), 8,47 (d, 1H), 12,14 (s, 1H), 12,34 (s, 1H) ; MS m/z 409.EXEMPLOS 9 e 10: Ácido Í3R) -3-ciclopropil-2-j(lR,2R) -2-IY2,3-dicloro-4H-tienof3,2-blpirrol-5-carbonil) -aminol-indan-l-ill-propiônico e ácido (3S)-3-ciclopropil-2-(Í1R,2R) -2-r(23-Dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-carbonil) -aminol-indan-1 -il} -propiônico
a = aksoluto desconhecido fl = ai,soiuto desconhecido
ISÔMERO 1 ISÔMERO 2
A mistura diastereomérica de ácidos que diferem apenas naconfiguração no carbono alfa em relação ao carboxilato (Intermediário 37;222 mg, 0,48 mmol) foi submetida a cromatografia sob as seguintescondições para separar os diastereômeros:Coluna Merck 50 mm 10[um Kr60 sílica No. SAT001Eluente iso-(Hexano/HOAc 99,9/0,1) (CH2Cl2/MeOH/HOAc 100/2/0,1)50/50
As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas avácuo para produzir um composto de primeira eluição (95 mg, 43%) e umcomposto de segunda eluição (104 mg, 47%>) como sólidos, um dos quais éácido (3R) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-il}-propiônico e o outro dos quais é ácido (3S) -3-ciclopropil-2- {(1R,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -il} -propiônico:
Primeira eluição (Exemplo 9) : {U RMN (400 MHz, CDC13) 5-0,15 (1H, m), 0,06 (1H, m), 0,39 (2H, t), 0,75 (1H, m), 1,07 (1H, m), 2,28 -2,35 (1H, m), 2,87 - 2,93 (1H, m), 3,27 (1H, d), 3,44 - 3,51 (1H, m), 4,00 (1H,d), 4,96 - 5,04 (1H, m), 6,22 (1H, d), 6,49 (1H, s), 7,24 (4H, m), 11,59 (1H, s);MS m/z 463,3.
Segunda eluição (Exemplo 10) : 'H RMN (400 MHz, CDC13)5 -0,01 (1H, m), 0,15 (1H, m), 0,37 - 0,45 (2H, m), 0,70 (1H, m), 1,57 -1,62(1H, m), 1,87 -1,93 (1H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,43 (1H, d),3,48 (1H, q), 4,94 - 5,00 (1H, m), 6,25 (1H, d), 6,54 (1H, m), 7,20 - 7,28 (3H,m), 11,51 (1H, s); MS m/z 461,2.
EXEMPLOS 11 e 12: Ácido Í2R) -2-(YlR,2R) -2-(r(23-dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-il) carbonillamino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-metoxibutanóico eácido Í2S) -2-(YlR,2R) -2-{r(23-dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-incarbonil]amino} -2,3-diidro lH-inden-1 -il) -4-metóxi-butanóico
a = absoluto desconhecido a = absoluto desconhecido
<formula>formula see original document page 54</formula>(((1S,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) (2-metoxietil) malonato dedimetila (Intermediário 42, 4,27 g, 7,92 mmoles) foi dissolvida em THF (10ml) antes da de hidróxido de lítio (655 mg, 15,62 mmoles) e água (5 ml). Areação foi aquecida a 150° C em microonda por 50 minutos antes da adiçãode EtOAc (100 ml) e água (30 ml) e acidificada ao pHl com HC1 2 M (10ml). A camada orgânica foi separada depois lavada com salmoura (50 ml)antes do despojamento para dar uma espuma marrom. Esta reação foi repetidae este material (5,4 g, 11,59 mmoles) foi submetido a cromatografia sob asseguintes condições para separar os diastereoisômeros:Coluna lOum Merck 50 mm Kromasil Si 60-10 No. SAT0011 Eluente EtOAC/EtOH/TEA/HOAc 95/5/0,2/0,1
As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas antesda dissolução de cada diastereoisômero em EtOAc (50 ml) e acidifícação comTFA (2 ml) depois lavagem com água (2 x 25 ml). O produtos foram depoissecado a vácuo para produzir um composto de primeira eluição (1,756 mg,33%) e um composto de segunda eluição (2,012 g, 37%) como sólidos, umdos quais é ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-metoxibutanóico e o outrodos quais é ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-metoxibutanóico: Primeira eluição (Exemplo 11) : *H RMN (400 MHz, CDC13)
ô 1,48 -1,56 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,14 - 2,20 (1H, m), 2,80 - 2,87 (1H, m),3,20 - 3,27 (1H, m), 3,37 - 3,43 (2H, m), 3,50 - 3,56 (1H, m), 3,93 - 3,96 (1H,m), 4,81 (1H, t), 6,44 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,14 - 7,21 (5H, m), 11,16 (1H, s); MS m/z 467. Segunda eluição (Exemplo 12) : 'H RMN (400 MHz, CDC13)
ô 1,90 - 1,97 (2H, m), 2,02 (1H, s), 2,02 - 2,10 (1H, m), 2,74 - 2,79 (2H, m),3,37 - 3,43 (1H, m), 3,35 - 3,48 (3H, m), 4,84 - 4,91 (1H, m), 6,46 (1H, d),6,54 (1H, d), 7,08 - 7,16 (4H, m), 7,19 (1H, s), 10,95 (1H, s); MS m/z 467.EXEMPLOS 13 e 14: Ácido (2R) -2-(YlR,2R) -2-{|T2,3-dicloro-4H-tienoí3<2-
25 b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-etoxibutanóico eácido Í2S) -2-í(lR,2R) -2-{r(2,3-dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-incarbonil]amino}-2,3-diidro 1 H-inden-1 -il) -4-etoxibutanóico<formula>formula see original document page 56</formula>
a = absoluto desconKecído a = ahsoluto desconhecido
ISÔMERO 1 ISÔMERO 2
((1S,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) (2-etoxietil) malonato de dimetila(Intermediário 45; 2,16 g, 3,91 mmoles) foi dissolvida em THF (15 ml) antesda adição de hidróxido de lítio (655 mg, 15,62 mmoles) e água (5 ml). A reação foi aquecida a 150° C em microonda por 100 minutos antes da adiçãode EtOAc (100 ml) e água (30 ml) e acidificada ao pHl com HC1 2 M (10ml). A camada orgânica foi separada depois lavada com salmoura (50 ml)antes do despojamento para dar uma espuma marrom. Este material foisubmetido a cromatografia sob as seguintes condições para separar os
diastereômeros:
Coluna 16um Chirose Bond C2 NCB (250 mm x 4,6 mm) CT9014Eluente iso-Hexano/IPA/AcOH/DEA 35/65/0,2/0,1
As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas antesda dissolução de cada diastereômero em EtOAc (50 ml) e acidificação com
TF A (1,2 ml) depois lavagem com água (2 x 25 ml). Os produtos foramdepois secados a vácuo para produzir um composto de primeira eluição (975mg, 56%) e um composto de segunda eluição (620 mg, 36%) como sólidos,um dos quais é ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-etoxibutanóico e o
outro dos quais é (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-etoxibutanóico.
Primeira eluição (Exemplo 13) : !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,06 (3H, t), 1,63 - 1,67 (1H, m), 1,91 (1H, d), 2,81 - 2,87 (2H, m), 3,32- 3,42 (5H, m), 3,59 (1H, t), 4,79 - 4,83 (1H, m), 7,15 (1H, d), 7,20 - 7,26(3H, m), 7,18 - 7,28 (1H, m), 8,51 (1H, d), 12,36 (1H, s) ; MS m/z 481,2.
Segunda eluição (Exemplo 14) : ]H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,05 -1,10 (3H, m), 1,64 -1,72 (1H, m), 1,92 - 1,99 (1H, m), 2,72 - 2,77 (1H, m), 2,81 - 2,87 (1H, m), 3,20 - 3,40 (5H, m), 3,60 (1H, t), 4,61 - 4,68(1H, m), 7,09 - 7,11 (1H, m), 7,17 - 7,26 (4H, m), 8,42 (1H, d), 12,31 (1H, s);MS m/z 481,2.
EXEMPLOS 15 e 16: Ácido (2R) -2-(ílR,2?0 -2-ir(2,3-dicloro-4H-tieno-
[3,2-blpirrol-5-il)_carbonillamino}-2,3-diidro- lH-inden-1 -il)_^
metoxipentanóico e ácido (2S) -2-(flR,2R) -2-{í(2,3-dicloro-4H-tieno|"3,2-b1-pirrol-5-il) carbonil]aminol-2,3-diidrolH-inden-l-il) -5-metoxipentanóico
b= absoluto desconhecido a = absoluto desconhecido
ISÔMERO 1 ISÔMERO 2
Os compostos acima foram preparados de uma maneira similarcomo Exemplos 13 e 14, usando Intermediário 46 como material de partida:
Primeira eluição (Exemplo 15) : 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6)) ô 1,42 -1,79 (4H, m), 2,59 -2,64 (1H, m), 2,81 - 2,86 (1H, m), 3,17 (3H,s), 3,25 (3H, m), 3,56 (1H t), 4,62 - 4,66 (1H, m), 7,11 - 7,11 (1H, m), 7,18 -7,25 (4H, m), 8,40 (1H d), 12,18 (1H, s), 12,32 (1H, s); MS m/z 481,1.
Segunda eluição (Exemplo 16) : 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,40 -1,72 (4H, m), 2,69 - 2,73 (1H, m), 2,83 - 2,88 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,26 - 3,29 (3H, m), 3,56 (1H t), 4,77 - 4,84 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,25 -7,29 (4H, m), 8,49 (1H d), 12,18 (1H, s), 12,36 (1H, s); MS m/z 481,1.EXEMPLOS 17 e 18: ácido Í3R) -3-{(lR,2R) -2-IY2,3-dicloro-4H-tienor3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-iU-5-metoxipentanóico e ácido (3S) -3-I(1R,2R) -2-r(2,3-dicloro-4H-tieno(3,2-bipirrol-5-carbonil) -aminol-indan-1-ill -5-metoxipentanóico
a = absoluto desconhecido a = absoluto desconhecido<formula>formula see original document page 58</formula>ISÔMERO <formula>formula see original document page 58</formula>1 ISÔMEKO 2
Ester metílico do ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-il}-5-metoxipentanóico
(Intermediário 52; 324 mg,l,65 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml) etratado com hidróxido de sódio 2 M (1,65 ml, 3,28 mmoles). Depois agitaçãona temperatura ambiente por 24 horas a mistura foi evaporada sob pressãoreduzida para remover metanol, diluída com água (20 ml), acidificada ao pH4com HC1 2 M e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) Os extratos combinados
foram lavados com água (20 ml) e salmoura (20 ml), secados em MgS04 eevaporados para deixar uma goma. Esta foi dissolvida em DCM e aplicada auma coluna 12 g de sílica, que foi eluída com EtOAc-15AcOH / Hexano 0 a100% para dar a mistura de diastereoisômeros como uma goma (245 mg). Osdiastereômeros, foram separados cromatograficamente sob as seguintes
condições:-
Coluna Merck 50 mm 201 um Chiralpak ADEluente MeCN/EtOH/HOAc 90/10/0,1
As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas paradar um composto de primeira eluição (93 mg, 12%) e um composto de
segunda eluição (69 mg, 8,7%) como sólidos, um dos quais é ácido (3R) -3-{(1R,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-il}-5-metoxipentanóico e os outros de que é ácido (3S) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno [3,2-b]pirrol-5 -carbonil) -amino] -indan-1 -il} -5 -
metoxipentanóico:Primeira eluição (Exemplo 17) : JH RMN (400 MHz, DMSO-
dfi) 5 1,59 -1,71 (2H, m), 2,01 - 2,06 (1H, m), 2,16 - 2,23 (1H, m), 2,50 (1H,m), 2,85 - 2,91 (1H, m), 3,18 - 3,20 (4H, m), 3,23 - 3,46 (3H, m), 4,56 - 4,64(1H, m), 7,13 (1H, d), 7,20 - 7,26 (4H, m), 8,54 (1H, d), 12,36 -12,69 (1H, m) ; MS m/z 481.
d6) 8 1,42 -1,48 (2H, m), 2,29 - 2,42 (2H, m), 2,83 - 2,89 (1H, m), 3,12 (3H,s), 3,20 - 3,40(4H, m), 3,42 - 3,44 (1H, m), 4,63 (1H, t), 7,13 (1H, s), 7,19 -7,25 (4H, m), 8,61 (1H, d); MS m/z 481. Intermediário 1: Ácido 2-cloro-6H-tienor23-b[pirrol-5-carboxírico
MeOH (50 ml) de 2-cloro-5-metoxicarbonil-6H-tieno[2,3-b]pirrol(Intermediário 3, 777 mg, 3,6 mmoles) e a mistura aquecida ao refluxo por 5horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água (250 ml)adicionada e a fase aquosa foi lavada com Et20 (2 x 50 ml), acidificada ao pH2 com HC1 (2 N) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secadasem (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir ocomposto do título (705 mg, 97%) como um sólido rosa claro. 'H RMN (CDC13) ô: 12,6 - 12,7 (1H, b), 12,0 - 12,1 (1H, b), 7,15 (1H, s), 6,9(1H, s); MS m/z 183, 185.
Intermediário 1, usando 2,3-dicloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrol(Intermediário 4) como o éster: Intermediário 2: 5-Carbóxi-2,3-dicloro-4H-tienor3,2-b1pirrol
Segunda eluição (Exemplo 18) : *H RMN (400 MHz, DMSO-
NaOH (15 ml, 2 N aquoso) foi adicionado a uma solução de
O seguinte intermediário foi preparado pelo método do'H RMN (CDCI3) 5: 7,0 (1H, s) ; MS m/z 234.
Intermediário 3: 2-Cloro-5-metoxicarbonil-6H-tienor2,3-blpirrol<formula>formula see original document page 60</formula>Sódio (659 mg, 28,7 mmoles) foi adicionado ao MeOH seco
(20 ml) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de esfriar a -20° C. 2-Clorotiofeno-3-carboxaldeído (Gronowitz et ai,Tetrahedron Vol,32 1976 p,1403; 1,17 g, 7,2 mmoles) e azidoacetato demetila (3,3 g, 28,7 mmoles) foram adicionados como uma solução de MeOH(10 ml) e a reação foi agitada de -20° Ca 10° C em 16 horas. A reação foivertida em solução saturada de cloreto de amônio (300 ml) e extraída com DCM (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água(2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secadas em (MgS04) e o solvente removido sobpressão reduzida. O produto bruto foi redissolvido em xileno (50 ml) e adicionadoàs gotas ao xileno sob refluxo (150 ml) e agitado ao refluxo por mais 30 minutosdepois que a adição foi completa. O solvente foi removido sob pressão reduzidapara produzir um sólido amarelo que foi recristalizado (25:75, EtOAC:iso-hexano) para produzir o composto do título (1,06 g, 69%) como um sólido.
'H RMN (CDCI3) ô: 9,4 - 9,2 (1H, br), 7,0 (1H, s), 6,9 (1H, s), 3,9 (3H, s) ;MS m/z 214, 216.intermediário 3 usando 4,5-diclorotiofeno-2-carbaldeído (ref: DE 2814798)como o aldeído:
Intermediário 4: 2,3-Dicloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b"lpirrol<formula>formula see original document page 60</formula>'H RMN (CDCI3) ô: 9,2 (1H, br), 7,0 (1H, s), 3,9 (3H, s) ; MS m/z 248,2Intermediário 5; r((lR,2R) -2-{U2-cloro-6H-tieno[2,3-blpirrol-5-in - carbonillaminol-23-diidro-lH-inden-l-il) metóxilacetato de terc-butila
O seguinte intermediário foi preparado pelo método doHOBT (280 mg, 2,07 mmoles), {[(1R,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il]metóxi}acetato de terc-butila (Intermediário 7; 575 mg,2,07 mmoles) e EDAC (496 mg, 2,6 mmoles) foram adicionados a umasuspensão de ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário1; 417 mg, 2,07 mmoles) em DMA (5 ml). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 20 horas. Água (25 ml) foi adicionada e oprecipitado filtrado, lavado com água (2 x 20 ml) e secado. A purificação pelacromatografia por vaporização instantânea (sío2, iso-hexano:EtOAc, 1:1) deuo composto do título (150 mg, 16%) como uma espuma.'H RMN ô: 1,5 (s, 9H), 2,95 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,8 (m,1H), 3,95 (m, 1H), 4,06 (d, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,87 (s, 1H),7,27 (m, 4H), 9,95 (s, 1H) ; MS m/z 459/461 (M - H).
O seguinte intermediários foi fabricado pelo processo doIntermediário 5, usando {[(1R,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il]metóxi} acetato de terc-butila (Intermediário 7) como a amina e ocarboxílico apropriado, o ácido (2,3-dicloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário 2)
Intermediário 6: íf(lR,2R) -2-ir('2,3-Dicloro-4H-tienor3,241pirrol-5-il) -carbonil1amino|-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metóxillacetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 61</formula><table>table see original document page 61</column></row><table>Intermediário 7: (rflR,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-lillmetóxi|acetatode terc-butila
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de ({(1R,2R) -2-[({[terc-butil(dimetil) silil]-óxi}carbonil) amino]-2,3-diidro-lH-mden-l-il}metóxi) acetato de terc-butila(Intermediário 8; 3,5 g, 8,03 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionado fluoretode tetra-n-butil amônio (8,8 ml, 1 M em THF, 8,8 mmoles) e a reação agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A solução de cloreto de amônio (25 ml,aquoso saturado) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (2 x 25 ml).Os extratos orgânicos foram lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml),secados em (MgS04) e os voláteis removidos pela evaporação sob pressãoreduzida para dar o composto do título (2,2 g, 100%) como um óleo. MS m/z278.
Intermediário 8: ({(ÍR^R) -2-r((rterc-butil(dimetil) silillóxilcarbonil)aminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il)metóxi) -acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de ({(1R,2R) -2-[(terc-butoxicarbonil) -amino]-2,3-diidro-lH-inden-l-il}metóxi) acetato de terc-butila (Intermediário9; 2,8 g, 7,42 mmoles) e 2,6-lutidina (1,73 ml, 14,83 mmoles) em DCManidro (20 ml) foi adicionado dimetil silil trifluorometanossulfonato de terc-butila (2,6 ml, 11,1 mmoles) e a reação agitada na temperatura ambiente por30 minutos. A solução de cloreto de amônio (20 ml, aquoso saturado) foiadicionada e a mistura extraída com EtOAc (2 x 35 ml). Os extratos orgânicosforam lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml), secados em (MgS04) e osvoláteis removidos pela evaporação sob pressão reduzida para dar o compostodo título (3,2 g, 100%) como um óleo. MS m/z 458 (M + Na).Intermediário 9: ÍIOR.2R) -2-rfterc-butoxicarboniD aminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il}metóxi) acetato de terc-butila
inden-2-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 10; 2,63 g, 10,0 mmoles)em DCM (35 ml) foi adicionado bromoacetato de terc-butila (2,0 ml, 12,5mmoles), hidrogeno sulfato de tetra-n-butilalumínio (850 mg, 2,5 mmoles) eNaOH (9,6 ml, 50% p/v aquoso, 120,0 mmoles) e a reação agitada natemperatura ambiente por 3 horas. Água (50 ml) foi adicionada e a misturaextraída com DCM (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram lavados comágua (25 ml), salmoura (25 ml), secados em (MgS04) e os voláteis removidossob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia porvaporização instantânea com (SÍO2, iso-hexano:EtOAc, 3:1) para dar ocomposto do título (350 mg, 93%) como um óleo. MS m/z 400 (M + Na).Intermediário 10: |Y1R,2R) -1 -flridroximetil) -2<3-diidro-lH-inden-2-il]carbamato de terc-butila
Fluoreto de tetrabutilalumínio (10,0 ml, 2,0 M em THF, 20,0mmoles) foi adicionado a uma solução de [(1R,2R) -l-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil) -2,3-diidro-lH-inden-2-il]carbamato de terc-butila
A uma solução de [(1R,2R) -l-(mdroximetil) -2,3-diidro-lH-(Intermediário 11; 4,1 g, 10,9 mmoles) em THF (50 ml) e agitado natemperatura ambiente por 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (100 ml), lavado com água(2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secado em (MgS04) e os voláteis removidossob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado (4:1, iso-hexano:acetato deetila), filtrado e secado para dar o composto do título (1,5 g, 54%) comosólido branco. 'H RMN 1,44 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,61 (m,1H), 3,75 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,37 (m, 1H).Intermediário 11: r(lR,2R) -l-( irterc-butilídimetil) silillóxi|metil) -2,3-diidro-lH-inden-2-il]carbamato de terc-butila
(1R,2R) -l-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) -2,3-diidro-lH-inden-2-il]amina (Intermediário 12; 3,1 g, 11,2 mmoles) e trietil-amina(3,1 ml, 22,4 mmoles) foram dissolvidos em DCM (40 ml). Dicarbonato dedi-terc-butila (2,9 g, 13,4 mmoles) em DCM (10 ml) foi adicionado e amistura agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (75ml), lavado com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secado em (MgS04) e osvoláteis removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pelacromatografia em gel de sílica (16:1, iso-hexano:acetato de etila) para dar ocomposto do título (4,2 g, 100%) como um óleo incolor.'H RMN 0,3 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H),3,79 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3 (m, 1H).Intermediário 12: |Y1R,2R) -1-f(rterc-butil(dimetil) silillóxijmetin -2,3-diidro-lH- inden-2-il]amina-o
Metanossulfonato de (1S,25) -l-({[terc-butil(dimetil) silil]-
óxijmetil) -2,3-diidro-lH-inden-2-ila (Intermediário 13; 7,2 g, 20,2 mmoles)foi dissolvido em DMA (50 ml), azida de sódio (3,94 g, 60,6 mmoles) foiadicionado e a mistura agitada a 60°C por 7 horas. A mistura foi vertida emacetato de etila (250 ml), lavada com água (6 x 75 ml), salmoura (100 ml) esecada em (MgS04). Paládio em carbono (500 mg, 10% p/p) foi adicionado, ea mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 6 horas. Filtraçãoatravés de celite seguida pela a evaporação sob pressão reduzida deu ocomposto do título (5,2 g, 93%) como um óleo marrom claro.JH RMN 0,07 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 2,58 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H),3,3 (amplo s, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 7,2 (m, 4H).Intermediário 13: Metanossulfonato de (1S,2S) -l-flíterc-butilídimetil) -silillóxilmetil) -2,3-diidro-lH-inden-2-ila
(Intermediário 14; 6,3 g, 22,65 mmoles) e trietilamina (4,7 ml, 34,0 mmoles)foram dissolvidos em DCM (90 ml) a 5o C. Cloreto de metanossulfonila (2,86g, 24,9 mmoles) em DCM (10 ml) foi adicionado e a mistura agitada natemperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (150 ml), lavado com água(2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secado em (MgS04) e os voláteis removidossob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em
•o
(1S,2S) -l-({[terc-butil(dimetil) silil]óxi}metil) indan-2-olgel de sílica (6:1, iso-hexano:acetato de etila) para dar o composto do título(7,2 g, 89%) como um óleo incolor.
'H RMN 0,03 (d, 6H), 0,85 (s,9H), 3,19 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,45 (m, 1H),3,95 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,22 (m, 4H).
Intermediário 14: (1S,2S) -1-f (íterc-butil(dimetil) silillóxijmetil) indan-2-ol
(1S,2S) -l-(Hidroximetil) indan-2-ol (Intermediário 15; 9,0 g,54,8 mmoles) e imidazol (4,5 g, 65,8 mmoles) foram dissolvidos em DCM(75 ml) a 10° C. terc-Butildimetilclorossilano (9,1 g, 60,3 mmoles) em DCM(25 ml) foi adicionado, a mistura deixada aquecer até a temperatura ambientee agitada por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e oresíduo dissolvido em acetato de etila (150 ml), lavado com água (2 x 50 ml),salmoura (50 ml), secado em (MgS04) e os voláteis removidos sob pressãoreduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica(16:1, iso-hexano:acetato de etila) para dar o composto do título (9,5 g, 62%)como um óleo incolor. !H RMN 0,03 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,0(dd, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,68 (d, 1H), 7,2 (m, 4H).Intermediário 15: (1S,2S) -1-f Hidroximetil) indan-2-ol
(1R,2S) -2-hidroxiindano-l-carboxilato de metila(Intermediário 16; 10,56 g, 55,0 mmol) foi dissolvida em THF seco (100 ml)sob uma atmosfera de nitrogênio a 0o C. LiBH4 (55,0 ml, 2,0 M em THF,110,0 mmoles) foi adicionado e a reação agitada entre 0 a 5o C por 0,5 hora,deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. Amistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturado, extraída comacetato de etila (200 ml) e a fase orgânica lavada com água (2 x 50 ml),salmoura (50 ml) e secada em (MgS04). Os voláteis foram removidos pelaevaporação sob pressão reduzida para dar o composto do título (9,1 g, 93%)como um óleo incolor. 'H RMN 2,7 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,55(m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,55 (m, 3H), 7,2 (m, 4H).Intermediário 16: (1R,2S) -2-hidroxiindano-1 -carboxilato demetila
(Referência: Didier, E et al Tetrahedron 47(27), 4941-4958, 1991)
Água deionizada (20 L) foi aquecida a 34° C, levedura de padeiro (3 Kg) adicionada e a mistura agitada por 5 horas. 2-oxoindano-l-carboxilato de metila (40 g, 0,21 mmol) foi adicionado, suspensão agitada por3 dias e filtrada através de celite. O filtrado aquoso foi extraído com acetatode etila (4 x 2,5 L) e os extratos orgânicos secados em (MgS04), filtrados e osvoláteis removidos pela evaporação sob pressão reduzida. Os resíduos brutosforam purificados pela cromatografia por vaporização instantânea em gel desílica (4:1 iso-hexano:acetato de etila) o solvente evaporado e o sólidoresultante foi a partir de iso-hexano/acetato de etila para dar o composto dotítulo (10,8 g, 27%) como agulhas incolores.
Pf = 72,5 - 73,5° C (lit = 73,2° C) ; [cc]D = +48,7° (C = 1,0, CHC13) (lit =+48,3°)
'H RMN 2,85 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,76 (m, 1H),5,2 (d, 1H), 7,2 (m, 4H).
Intermediário 17: (2R/S) -r((lR,2R) -2-{r(2-cloro-6H-tienor2,3-blpirrol-5- il)carbonillaminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metóxilpropanoato de terc-butilaHOBT (185 mg, 1,37 mmoles), (2R/S) -{[(1R,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il]metóxi}propanoato de terc-butila (Intermediário 19;400 mg, 1,37 mmol) e EDAC (328 mg, 1,71 mmol) foram adicionados a umasuspensão de ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário1; 276 mg, 1,37 mmol) em DMA (5 ml). A reação foi agitada na temperaturaambiente por 20 horas. Água (25 ml) foi adicionada e o precipitado filtrado,lavado com água (2 x 20 ml) e secado. A purificação pela cromatografia porvaporização instantânea (Si02, iso-hexano:EtOAc, 2:1) deu o composto dotítulo (410 mg, 63%) como uma espuma. !H RMN 8: 1,37 (dd, 3H), 1,45 (d, 9H), 2,98 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 1,5H), 3,85 (m, 2H), 4,12 (m,0,5H), 6,64 (d, 0,5H), 6,7 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (d, 0,5H), 7,25 (m, 4H),10,72 (s, 1H); MS m/z 473/475 (M - H).
Os seguintes intermediários foram preparados pelo método dointermediário 17, usando (2R/S) -{[(1R,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il]metóxi}propanoato de terc-butila (Intermediário 19) como a amina e oácido carboxílico apropriado, ácido (2,3-dicloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário 2)
Intermediário 18: Í2R/S) -r<TlR,2R) -2-{rf23-Dicloro-4H4ienor3,2-blpirrol-5-il) carbonil1amino|-2.3-diidro-lH-inden-l-il) metóxil-propanoato de terc-20 butila<table>table see original document page 69</column></row><table>
Intermediário 19; (2R/S) -ir(lR,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-illmetóxi) propanoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de (2R/S) -({(1R,2R) -2-[({[terc-butil-(dimetil)silil]óxi}carbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-l-il}metóxi) -propanoato deterc-butila (Intermediário 20; 3,1 g, 7,0 mmoles) em THF (50 ml) foiadicionado fluoreto de terc-butil amônio (9,0 ml, 1 M em THF, 9,0 mmoles) ea reação agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução saturadaaquosa de cloreto de amônio (25 ml) foi adicionada e a mistura extraída comEtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml), secados em (MgS04) e os voláteis removidos pelaevaporação sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,6 g, 80%)como um óleo.
'HRMNÔ (CDC13) : 1,48 (d, 9H), 3,0 (ddd, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,55 (m, 3H),3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 7,17 (m, 4H); MS m/z 292. Intermediário 20: (2R/S) -({(1R,2R) -2-[({[terc-butil(dimetil) sihT)óxi)-carbonil) aminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il}metóxi) propanoato de terc-butila<formula>formula see original document page 70</formula> A uma solução de2R/S) -({(1R,2R) -2-[(terc-butóxi-carbonil)arnino]-2,3-diidro-lH-inden-l-il}metóxi) propanoato de terc-butila(Intermediário 21; 2,75 g, 7,02 mmoles) e 2,6- lutidina (1,6 ml, 14,0 mmoles)em DCM anidro (25 ml) foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (2,4 ml, 10,54 mmoles) e a reação agitada na temperaturaambiente por 30 minutos. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20ml) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (2 x 35 ml). Os extratosorgânicos foram lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml), secados em(MgS04) e os voláteis removidos pela evaporação sob pressão reduzida paradar o composto do título (3,2 g, 100%) como um óleo. MS m/z 472 (M + Na).Intermediário 21: (2R/S) -Í(Í1R,2R) -2-IYterc-butoxicarbonil) arninol-2,3-diidro-lH-inden-l-il}metóxi) propanoato de terc-butila
°l-co
A uma solução de [(1R,2R) -l-(hidroximetil) -2,3-diidro-lH-inden-2-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 10: 2,63 g, 10,0 mmoles)em DCM (30 ml) foi adicionado propionato de terc-butil-(2R/S) -bromo (2,6g, 12,5 mmoles), hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (850 mg, 2,5 mmoles)e hidróxido de sódio (9,6 ml, 50% p/v aquoso, 120,0 mmoles) e a reaçãoagitada na temperatura ambiente por 3 horas. Água (50 ml) foi adicionada e amistura extraída com DCM (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram lavadoscom água (25 ml), salmoura (25 ml), secados em (MgS04) e os voláteisremovidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiapor vaporização instantânea com (Si02, iso-exano:EtOAc, 3:1) deu ocomposto do título (2,5 g, 64%) como um óleo.
!H RMN 5 (CDC13) : 1,42 (m, 21H), 2,78 (ddd, 1H), 3,23 (m,1H), 3,35 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,9 (m, 1H),7,17 (m, 3H), 7,37 (m, 1H); MS m/z 414 (M + Na).
Intermediário 22: 3-(TlR.2IO -2-(r(2-cloro-6H-tienor2.3-b1pirrol-5-il)carbonillamino}-23-diidro-lH-inden-l-il) propanoato de etila
A uma solução de [((1R.2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metiljmalonato dedietila (Intermediário 23; 500 mg, 1,02 mmol) em DMSO (8 ml) e água (300ul) foi adicionado cloreto de sódio (230 mg, 4,09 mmoles) e a reaçãoaquecida a 160° C por 20 horas. Os voláteis foram evaporada sob pressãoreduzida e o resíduo purificado pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (Si02, iso-hexano:EtOAc, 2:1) para dar o composto do título (150mg, 35%) como uma espuma.
'H RMN 5 (CDCI3) : 1,23 (t, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,57 (m, 2H),2,85 (dd, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,65 (d,1H), 6,72 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,23 (m, 4H, 10,24 (s, 1H); MS m/z 417/419. Intermediário 23: 1Y(1R,2R) -2-ir(,2-cloro-6H-tienor2,3-blpirrol-5-il) -carbonillamino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metillmalonato de dietila
A uma solução de malonato de dietila (1,12 g, 7,0 mmoles) emTHF anidro (15 ml) a -78° C foi adicionado bis(trimetilsilil) amida de sódio(7 ml, 1 M em THF, 7,0 mmoles). A reação foi deixada aquecer a 10° C euma solução de metanossulfonato de ((1R,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metila (Intermediário 24; 850 mg, 2,0 mmoles) em THF anidro (15 ml) adicionado e a reaçãoagitada a 65°C por 20 horas. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio(30 ml) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Osextratos orgânicos foram lavados com água (25 ml), salmoura (25 ml),secados em (MgS04), filtrados e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea(Si02, iso-hexano:EtOAc, 2:1) para dar o composto do título (500 mg, 51%)como uma espuma.
!H RMN 5 (CDC13) : 1,22 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,48 (m, 1H),2,82 (dd, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 10,4 (s, 1H) ; MSm/z 511/513 (M + Na).
Intermediário 24: Metanossulfonato de ((1R,2R) -2-{r(2-cloro-6H-tieno-r2<3-blpirrol-5-il) -carboninamino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) metila
o=s=o
2-Cloro-N-[(lR,2R) -l-(hidroximetil) -2,3-diidro-lH-inden-2- il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Intermediário 26: 347 mg, 1,0mmoles) e trietilamina (350 ul, 2,5 mmoles) foram dissolvidos em THF (10ml). Cloreto de metanossulfonila (126 mg, 1,1 mmol) em THF (5 ml) foiadicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (25 ml), lavado com água (2 x 10 ml), salmoura (10 ml),secado em (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida para dar ocomposto do título (370 g, 87%) como uma espuma marrom clara.!H RMN 2,95 (dd, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,3 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,45 (m,1H), 4,58 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 8,48(d, 1H), 11,86 (s, 1H);MS m/z 425,1/427,1.
Intermediário 25: Metanossulfonato fdR,2R) -2-{r(2.3-dicloro-4H-tieno-r3,2-blpirrol-5-il) carbonillaminoi-2,3-diidro-lH-indeno-l-il) metila
inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Exemplo 27; 1,2 g, 3,15mmoles) e trietilamina (658 ul, 4,73 mmoles) foram dissolvidos em THF (20ml). Cloreto de metanossulfonila (397 mg, 3,47 mmoles) em THF (5 ml) foiadicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido emacetato de etila (50 ml), lavado com água (2 x 10 ml), salmoura (10 ml),secado em (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida para dar ocomposto do título (1,45 g, 100%) como uma espuma marrom clara.]H RMN (CDC13) 5: 2,95 (dd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H),4,65 (dd, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 9,8 (s, 1H); MS m/z 481, 483 (M + Na).
Intermediário 26: 2-Cloro-N-r(lR,2R) -l-(hidroximetiD -2,3-diidro-lH-inden-2-ill-6H-tienor2,3-b1pirrol-5-carboxamida<formula>formula see original document page 73</formula>N- [(1 R,2R) -1 -({[terc-Butil(dimetil) sililjóxi} metil) -2,3 -diidro-lH-inden-2-ill]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida(Intermediário 28; 320 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml),
2,3-Dicloro-N-[(lR,2R) -1-(hidroximetil) -2,3-diidro-lH-fluoreto de tetrabutilalumínio (5 ml, 1 M em THF, 5,0 mmoles) adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (15 ml), lavado com água (2x5 ml), salmoura (5 ml), secado em (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi cristalizado (acetato de etila:iso-hexano, 1:1) para dar o composto do título (160 mg, 66%) como um sólido incolor.
*H RMN 2,93 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,8 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 11,9 (s, 1H) ; MS m/z 345, 347.
Intermediário 27: 2,3-Dicloro-N-IYlR,2R) -l-Oiidroximetil) -2,3-diidro-4H-inden-2-ill-4H-tienor3<2-blpirrol-5-carboxamida
diidro-lH-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H4ieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Intermediário 29; 286 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml), fluoreto de tetrabutilalumínio (2 ml, 1 M em THF, 2,0 mmoles) adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (15 ml), lavado com água (2x5 ml), salmoura (5 ml), secado em (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi cristalizado (acetato de etila) para dar o composto do título (120 mg, 57%) como um sólido incolor.
'H RMN 5: 2,9 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 381, 383, 385.
Intermediário 28: N-Í(1R,2R) -l-({rterc-Butil(dimenT) silillóxilmetil) -2,3-diidrolH-inden-2-il1-2-cloro-6H-tienor2,3-blpirrol-5-carboxamida
N-[(1R,2R) -l-({[terc-Butil(dimetil) silil]óxi}metil) -2,3-[(1R,2R) -l-({[terc-Butil(dimetil) silil]óxi}metil) -2,3-diidro-lH-inden-2-il]amina (Intermediário 12; 277 mg, 1,0 mmol), ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário 1; 201 mg, 1,0 mmol) e DIPEA (174 \ú, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 ml). HOBT (135 5 mg, 1 mmol) e EDCI (240 mg, 1,25 mmol) foram adicionados e a mistura agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (25 ml), lavado com água (2 x 10 ml), salmoura (10 ml), secado em (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela 10 cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (6:1 iso-hexano:acetato de etila) para dar o composto do título (320 mg, 70%) como uma espuma amarela.
!H RMN 0,03 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,9 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,87 (s, 15 1H).
Intermediário 29: N-r(lR.2R) -l-fírterc-Butil(dimetin silillóxilmetil) -2,3-diidrolH-inden-2-ill-23-dicloro-4H4ienor3,2-b1pirrol-5-carboxamida
[(1R,2R) -l-({[terc-Butil(dimetil) silil]óxi}metil) -2,3-diidro-lH-inden-2-il]amina (Intermediário 12; 277,0 mg, 1,0 mmol), ácido 2,3-20 dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário 2; 236 mg, 1,0mmol) e DIPEA (174ul, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 ml). HOBT (135 mg, 1 mmol) e EDCI (240 mg, 1,25 mmol) foram adicionados e a mistura agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila (25 ml), lavado com água (2x10 ml), salmoura (10 ml), secado em (MgS04) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (6:1, iso-hexano:acetato de etila) para dar o composto do título (286 mg, 56%) como uma espuma laranja.
*H RMN ô: 0,03 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,9 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 12,37 (s, 1H). Intermediário 30: Ester metílico do ácido 3-{(lR,2R) -2-F(Z3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-ilmetilsulfanil|-propiônico
dissolvido em THF (15 ml) e esfriado com gelo/água a 5o C. Uma solução de NaHMDS (6 ml, solução 1 M em THF) foi adicionada às gotas mantendo a temperatura abaixo de 10° C. e depois da agitação a 5o C por 30 minutos uma solução de éster (1R,2R) -2-[(2,3-Dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-ilmetílico do ácido metanossulfônico (Intermediário 25; 916 mg, 2 mmoles) em THF (5 ml) foi adicionado e a mistura deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. Cloreto de amônio saturado (50 ml) foi depois adicionado e a mistura extraída com DCM (2 x 50 ml). Os extratos de DCM combinados foram secados em (MgS04) e evaporados para deixar um óleo marrom que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, (40 g, Gradiente de EtOAc/ Hexano de 0 a 30%), para dar o composto do título como um óleo incolor claro que cristaliza no repouso. (770 mg, 80%). 'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 2,6 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (m,
3-mercaptopropionato de metila (664 jul, 6 mmoles) foi1H), 3,3 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,6 (m, 1H), 7,15 (s, 1H),7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 12,4 (s, 1H) ; MS m/z 483 Intermediário 31: (Í1R.2R) -2-(r(2,3-Dicloro-4H-tienor3.2-b1pirrol-5-il) carbonillamino}-2,3-diidro-lH-inden-l-in acetato de metila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
(Intermediário 2, 463 mg, 2,0 mmoles), sal de cloridreto [(1R,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il]acetato de metila (Intermediário 32, 500 mg, 2,1 mmoles), trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmoles) e HOBT (307 mg, 2,3 mmoles) foram dissolvidos em DMF (20 ml). EDAC (436 mg, 2,3 mmoles) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 19 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto dissolvido em EtOAc (15 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 15 ml), salmoura (15 ml), secada em (MgS04) e o solvente removido a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna (Si02, gradiente 1:5 EtOAc:hexanos a 3:2 EtOAc:hexanos) produziu o composto do título (783 mg, 94%) como um sólido.
'HRMN ô: 2,72 (d, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 8,47 (d, 1H), 12,31 (s, 1H); MS m/z 423. Intermediário 32: Cloridreto de IY1R,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-20 illacetato de metila
{(1R,2R) -2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-l-il} acetato de metila (Intermediário 33; 4,09 g, 13 mmoles) foidissolvido em DCM (20 ml) e tratado com HC1 (20 ml, 4 M em dioxano) e agitado na temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram depois removidos pela evaporação sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi agitado com éter (70 ml) e recuperado pela filtração para dar o composto do título (2,96 g, 91%).
'H RMN 5: 2,73 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 8,51 (s, 3H); MS m/z 206.
Intermediário 33: (Í1R,2R) -^-ITterc-butoxicarbonil) aminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il} acetato de metila
solução de {(1R,2R) -2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-l-iljmalonato de dimetila (Intermediário 34; 630 mg, 1,73 mmol) em DMSO (8 ml) contendo 4 gotas de água e a reação foi aquecida a 160° C por 46 horas. O solvente foi removido em um evaporador centrífugo em um Genevac EZ-2 e o resíduo foi absorvido em água (25 ml) e EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi secada em (MgS04), filtrada e evaporada. A purificação pela cromatografia em coluna (Si02, EtOAc:hexanos, 1:2) produziu o composto do título (360 mg, 68%) como um sólido.
'H RMN (DMSO) ô: 1,45 (s, 9H), 2,78 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,87 (br. s, 1H), 7,17 (m, 4H) ; MS m/z 386 [M + Na + MeCN]+.
Intermediário 34: {(1R,2R) -2-r(terc-butoxicarbonil) aminol-23-diidro-lH-inden-l-illmalonato de dimetila
O'
Cloreto de sódio (405 mg, 6,93 mmoles) foi adicionado a umaNaHMDS (6 ml, 1 M em THF, 6,00 mmoles) foi adicionado a
uma solução agitada de metanossulfonato de (1S,2S) -l-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-2-ila (Intermediário 35, 1,79 g, 5,46 mmoles) em THF (24 ml) enquanto se mantém a temperatura interna <20° C. Depois de 30 5 minutos o malonato de dimetila (0,69 ml, 6,00 mmoles) foi adicionado seguido pela NaHMDS (6 ml, 1 M em THF, 6,00 mmoles) e a reação foi aquecida a 50° C por 18,5 horas. A reação foi esfriada (temperatura ambiente) e extinta com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml) e Et2Ü (50 ml) e a camada aquosa foi re-extraída com Et20 (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em (MgSC^), filtrados e os voláteis removidos a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna (Si02, gradiente eluente: 1:3 a 1:1 EtOAc:hexanos) produziu o composto do título (630 mg, 32%) como um sólido branco. !H RMN ô: 1,45 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,72 (m, 8H), 4,40 (m, 1H), 4,78 (br. s, 1H), 7,20 (m, 4H); MS m/z 386 [M + Na].
Intermediário 35: Metanossulfonato de (1S.2S) -1-IYterc-butoxicarbonil) -aminol-2,3-diidro-lH-inden-2-ila
uma solução esfriada (0o C) de [(1S,25) -2-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-l-20 iljcarbamato de terc-butila (Intermediário 36, 6,80 g, 27,3 mmoles) e trietilamina (4,01 ml, 30,03 mmoles) em DCM (100 ml) e agitada a 0o C por 1 hora. A reação foi extinta pela adição de bicarbonato de sódio aquoso
o
o
Cloreto de mesila (2,24 ml, 30,03 mmoles) foi adicionado asaturado (100 ml), a camada orgânica foi secada em (MgS04), filtrada e os voláteis removidos a vácuo. O produto bruto foi triturado com Et20 quente (40 ml), esfriado e filtrado para produzir o composto do título (8,11 g, 91%) como um sólido branco.
'H RMN 5: 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 4,78 (s, 1H) 5,19 (m, 2H), 7,28 (m, 4 H) ; MS m/z 350 [M + Na]+.
Intermediário 36: 1Y1S,2S) -2-hidróxi-2,3-diidro-lH-inden-l-illcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
THF (100 ml) seguido pelo hidróxido de sódio 1 M (aquoso) foram adicionados a (1S,2S) (+) -trans-1 -amino-2-indanol (CAS por exemplo, No. 163061-74-3, 5,00 g, 33,55 mmoles). Dicarbonato de di-terc-butila (7,30 g, 33,55 mmoles) foi depois adicionado e agitado por 16 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa remanescente foi acidificada ao pH 2 com ácido cítrico (5% p/v aquoso) e diluída com EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi secada em (MgSO-4), filtrada e os voláteis removidos a vácuo. O sólido bruto foi triturado com Et20:hexanos quente (1:1, 40 ml), a suspensão esfriada e filtrada para produzir o composto do título (6,80 g, 81%) como um sólido branco.
'H RMN ô: 1,54 (s, 9H), 2,92 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), 5,03 (s, 1H), 7,22 (m, 4 H) ; MS m/z 313 [M + Na + MeCNf.
Intermediário 37: Ácido 3-ciclopropil-2-í(lR,2R) -2-r(23-dicloro-4H-tienor3,2-b1pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-ilj-propiônico<formula>formula see original document page 81</formula>
Ester metílico do ácido 3-Ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-
dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-l-il}-propiônico (Intermediário 38; 283 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em MeOH/ THF (30 ml) antes da adição de NaOH 2 M (2,97 ml, 5,93 mmoles). A reação foi aquecida a 140° C em microonda por 5 minutos antes da adição de EtOAc (30 ml) e água (10 ml) e acidificada ao pHl com HC1 2 M (5 ml). A camada orgânica foi separada depois lavada com salmoura (50 ml) antes do despojamento para dar o composto do título (257 mg, 93%) como uma espuma creme.
!H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 0,01 - 0,05 (2H, m), 0,33 - 0,38 (2H, m), 0,70 (1H, m), 1,10 -1,30 (1H, m), 1,73 - 1,81 (1H, m), 2,62 - 2,83 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,53 - 3,57 (1H, m), 4,52 - 4,82 (1H, m), 7,11 - 7,25 (5H, m), 8,44 (1H, m), 12,24 (2H, m) ; MS m/z 462,9.
Intermediário 38: Ester metílico do ácido 3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-IY23- dicloro-4H-tienor3,2-blpirrol-5-carbonil) -amino1-indan-l-il)-propiônico
(Intermediário 2; 189 mg, 0,80 mmol), cloridreto do éster metílico do ácido 2-((1R,2R) -2-amino-indan-l-il) -3-ciclopropil-propiônico (Intermediário 39; 250 mg, 0,84 mmol), trietilamina (1,53 ml, 11,0 mmoles) e HOBT (125 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 ml). EDAC (178 mg, 0,93 mmol)<formula>formula see original document page 81</formula>Ácido
2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 19 horas. Água(15 ml) foi adicionada depois a mistura lavada com EtOAc (2 x 30 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 30 ml), HC1 2 M (30 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) depois o solvente foi removido a vácuo para produzir o composto do título (336 mg, 88%) como um sólido. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,01 - 0,04 (2H, m), 0,34 - 0,35 (2H, m), 0,66 - 0,71 (1H, m), 1,25 - 1,40 (1H, m), 1,69 - 1,77 (1H, m), 2,70 -2,90 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,51 - 3,59 (1H, m), 4,55 - 4,79 (1H, m), 7,07 -7,26 (5H, m), 8,40 (1H, d), 8,49 (1H, m) 12,00 (1H, s) ; MS m/z 477,1. Intermediário 39: Cloridreto do éster metílico do ácido 2-(YlR,2R') -2-amino-indan-1 -il) -3-ciclopropil-propiônico
.HCt
O composto acima foi preparado de uma maneira similar, usando Intermediário 40 como material de partida, àquela usada para sintetizar o Intermediário 32:
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 0,00 (2H, m), 0,35 (2H, m), 0,60 (1H, m), 1,34 - 1,40 (1H, m), 1,56 - 1,64 (1H, m), 2,68 - 2,93 (2H, m), 3,35 (1H, m), 3,51 - 3,53 (4H, m), 3,89 -3,92 (1H, m), 7,15 - 7,30 (4H, m), 8,34 (3H, s) ; MS m/z 260,4.
Intermediário 40: Éster metílico do ácido 2-(YlR,212) -2-terc-butóxi-carbonillamino-indan-1 -il) -3-ciclopropil-propiônico
o
O composto acima foi preparado de uma maneira similar, usando Intermediário 41 como material de partida, àquela usada para sintetizar o Intermediário 33.
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,00 (2H, m), 0,33 - 0,38 (2H, m), 0,70(1H, m), 1,40 (9H, d), 1,71 -1,74 (1H, m), 2,65 - 2,71 (2H, m), 3,09 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,59 (3H, d), 4,13 (1H, m), 7,00 - 7,19 (5H, m); MS m/z 3,82,3 [M + Na].
Intermediário 41: Ester metílico do ácido 2-(YlR,2R) -2-terc-butóxi-•5 carbonil]amino-indan-1-il) -3-ciclopropil-propiônico; composto com éster metílico do ácido acético
NaHMDS (10,5 ml, 1 M em THF, 10,5 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de {(1R,2R) -2-[(terc-butoxicarbonil) -amino]-2,3-diidro-lH-inden-l-il} malonato de dimetila (Intermediário 34;3,82 g, 10,5 mmoles) em DMA (50 ml) e a solução foi agitada por 30 minutos. Brometo de ciclopropilmetila (1,1 ml, 11,6 mmoles) foi adicionado seguido pelo iodeto de potássio (1,9 g, 11,6 mmoles) antes do aquecimento a 100° C por 2 horas. Água (50 ml) foi adicionada depois a mistura lavada com EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (3 x 100 ml), depois salmoura 2 M (100 ml) antes da secagem em (MgS04), filtração e evaporação a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna (Si02, gradiente eluente: 0% a 25% de EtOAc:hexanos) produziu o composto do título (2,53 g, 58%) como um goma incolor.'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 0,00 (2H, m), 0,36 - 0,41 (2H, m), 0,79 (1H, s), 1,39 (9H, s), 1,88 -1,94 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,06 - 3,12 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,93 (1H, d), 4,30 (1H, t), 7,12 - 7,14 (1H, m), 7,14 - 7,19 (4H, m); MS m/z 440,3 [M + Na].
Intermediário 42: (Y1S,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3„2-b1pirrol-5-il) 25 carbonil1aminoi-2,3-diidro-lH-inden-l-il) (2-metoxietil) malonato dedimetila
<formula>formula see original document page 84</formula>
Ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário 2, 4,25 g, 18,0 mmoles), cloridreto de [(1S,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il](2-metoxietil) malonato de dimetila (Intermediário 43, 4,25 g, 18,0 mmoles), trietilamina (3,765 ml, 27,0 mmoles) e HOBT (2,435 g, 18 mmoles) foram dissolvidos em DMA (50 ml). EDAC (3,80 g, 19,8 mmoles) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 19 horas. Água (50 ml) foi adicionada depois a mistura lavada com EtOAc (2x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 100 ml), HCI 2 M (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) depois o solvente foi removido a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna ((SÍO2, gradiente 0:1 EtOAc:hexanos a 1:1 EtOAchexanos) produziu o composto do título (5,071 g, 52%) como um sólido. MS m/z 423.
Intermediário 43: Cloridreto de 1Y1S,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il](2- metoxietil) malonato de dimetila
{(1S,2R) -2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-l-il}(2-metoxietil) malonato de dimetila (Intermediário 44, 1,64 g, 3,89 mmoles) foi tratado com HCI (40 ml, 4 M em dioxano) e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram depois removidos pela evaporação sob pressão reduzida e o produto ainda secado sob vácuo) paradar o composto do título como um óleo (1,435 g, 100%). !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,08 - 2,14 (2H, m), 2,89 - 2,94 (1H, m), 3,15 - 3,19 (2H, m), 3,40 (2H, t), 3,58 - 3,58 (6H, m), 3,57 - 3,62 (1H, m), 3,66 - 3,69 (3H, m), 3,91 (1H, s), 4,11 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,22 - 7,31 (3H, m), 8,30 (3H, s) ; MS m/z 322.
Intermediário 44: {(1S,2R) -2-IYterc-butoxicarbonil) aminol-23-diidro-lH-inden-l-il|(2-metoxietil) malonato de dimetila
<formula>formula see original document page 85</formula>
NaHMDS (10,08 ml, 1 M em THF, 10,08 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de metanossulfonato de (1S,2S) -l-[(terc-
butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-2-ila (Intermediário 35, 3 g, 9,16 mmoles) em THF (30 ml) enquanto se mantém a temperatura interna <5° C. Depois de 30 minutos (2-metoxietil) malonato de dimetila (Ref: CA. 869089-20-3; 1,745 g, 9,16 mmoles) foi adicionado seguido pela NaHMDS (5 ml, 1 M em THF, 5,00 mmoles) e a reação foi deixada aquecer na temperatura
ambiente e agitada por 18,5 horas. A reação foi extinta com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml) e Et20 (50 ml) e a camada aquosa foi re-extraída com Et20 (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em (MgS04), filtrados e os voláteis removidos a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna (Si02, gradiente
eluente: 0% a 30% EtOAc:hexanos) produziu o composto do título (1,64 g, 43%) como um óleo laranja. MS m/z 444 [M + Na].
Intermediário 45: (Y1S,2R) -2-{r(2,3-dicloro-4H-tienor3,2-b]pirrol-5- il) carbonillamino}-2.3-diidro-lH-inden-l-in (2-etoxietil) malonato de dimetila<formula>formula see original document page 86</formula>Ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermediário 2; 1,18 g, 5,0 mmoles), cloridreto de [(1S,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-il](2-etoxietil) malonato de dimetila (Intermediário 47; 1,86 g, 5,0 mmoles), trietilamina (1,53 ml, 11,0 mmoles) e HOBT (742 mg, 5,5 mmoles) foram dissolvidos em DMF (50 ml). EDAC (1,10 g, 5,5 mmoles) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 19 horas. Água (50 ml) foi adicionada depois a mistura lavada com EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 100 ml), HC1 2 M (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) depois o solvente foi removido a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna (Si02, gradiente DCM a 1:4 EtOAc:DCM) produziu o composto do título (2,22 g, 80%) como um sólido.
'H RMN 5 1,00 (3H, t), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,69 (1H, d), 2,75 (1H, d), 3,22 (1H, s), 3,35 - 3,38 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,07 (1H, d), 4,73 -4,78 (1H, m), 7,11 - 7,11 (1H, m), 7,15 - 7,25 (4H, m), 8,53 (1H, d), 12,29 (1H, s);MS m/z 553,1.
Intermediário 46: ((1S.2R) -2-{r(2,3-dicloro-4H-tienol3,2-blpirrol-5-il) -carbonillaminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il) (3-metoxipropil) malonato de dimetila<formula>formula see original document page 86</formula>O composto acima foi preparado de uma maneira similar aoIntermediário 45, usando Intermediário 48 como material de partida. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,45 - 1,49 (2H, m), 2,00 (2H, s), 2,71 -2,76 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,23 (2H, t), 3,53 (3H, s), 3,60 (311, s), 4,08 (1H, d), 4,79 - 4,82 (1H, m), 7,12 - 7,12 (1H, m), 7,18 - 7,24 (4H, m), 8,54 (1H, d), 12,31 (1H, s);MS m/z 553,2.
Intermediário 47: Cloridreto Í(1S,2R) -2-amino-23-diidro-lH-inden-l-ill(2-etoxietil) malonato de dimetila
inden-l-il}(2-etoxietil) malonato de dimetila (Intermediário 49; 2,30 g, 5,28 mmoles) foi dissolvido em DCM/ MeOH (40 ml) e tratado com HCI (20 ml, 4 M em dioxano) depois agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Os voláteis foram depois removidos pela evaporação sob pressão reduzida. A goma foi submetida à azeotropia com clorofórmio (60 ml) depois éter (60 ml) para dar o composto do título como um sólido branco (1,87 g, 95%). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,08 (3H, t), 2,12 (2H, t), 3,36 (2H, t), 2,91 (1H, d), 3,30 (3H, m), 3,44 (2H, t), 3,58 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,92 (1H, s), 4,12 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,30 - 7,31 (2H, m), 8,30 -8,33 (3H, m); MS m/z 336,4.
Intermediário 48: Cloridreto de |Y1S,2R) -2-amino-2,3-diidro-lH-inden-l-ill(3-metoxipropil) malonato de dimetila
V-o,
.HCI
{(1S,2R) -2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-
O composto acima foi preparado de uma maneira similar ao Intermediário 47, usando Intermediário 50 como material de partidas.*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,28 -1,41 (1H, m), 1,55 - 1,63 (1H, m), 1,80 - 2,05 (2H, m), 2,92 (1H, d), 3,28 - 3,36 (5H, m), 3,56 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,84 (1H, s), 4,08 (1H, s), 7,20 - 7,32 (4H, m), 8,29 (3H, s) ; MS m/z 336,4.
Intermediário 49: ídS,2R) -2-lYterc-butoxicarbonil) aminol-23-diidro-lH-inden-l-ilH2-etoxienT) malonato de dimetila
adicionada a uma solução agitada de metanossulfonato de (1S,2S) -l-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2,3-diidro-lH-inden-2-ila (Intermediário 35; 4,00 g, 12,2 mmoles) em THF (70 ml) enquanto se mantém a temperatura interna <0 - 5o C. O banho de esfriamento foi removido e a solução foi agitada por 30 minutos (temperatura agora 12° C. A reação foi depois esfriada a 0o C antes (2-etoxietil) malonato de dimetila (CA. 163669-25-8) (2,70 g, 13,5 mmoles) foi adicionado seguido pela NaHMDS (6,12 ml, 1 M em THF, 6,12 mmoles) enquanto se mantém a temperatura interna <0 - 3o C. A temperatura foi mantida por 5 minutos antes de remover o banho de esfriamento e agitação por 18 horas. A reação foi extinta com cítrico 1 M (100 ml) e EtOAc (200 ml). O extrato orgânico separado foi lavado com água (100 ml) depois bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) antes da secagem em (MgS04), filtração e evaporação a vácuo. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea em coluna (Si02, gradiente eluente: 0% a 30% EtOAc:hexanos) produziu o composto do título (2,32 g, 44%) como um sólido amarelo.
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,06 (3H, t), 1,39 - 1,39 (9H, s), 2,12 - 2,19 (2H, m), 2,60 - 2,65 (1H, m), 3,09 - 3,15 (1H, m), 3,34 - 3,39 (4H, m), 3,53
o
NaHMDS (12,2 ml, 1 M em THF, 12,2 mmoles) foi(3H, s), 3,61 (3H, s), 3,90 (1H, d), 4,23 (1H, s), 7,12 - 7,14 (5H, m) ; MS m/z 458,4 [M + Na].
Intermediário 50: {(1S,2R) -2-rfterc-butoxicarbonil) amino")-2,3-diidro-lHinden-l-ilK3-metoxipropil) malonato de dimetila
o
5 O composto acima foi preparado de uma maneira similar ao
Intermediário 49, usando Intermediário 51 e Intermediário 35 como material de partidas.
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S 1,39 (9H, s), 1,42 - 1,49 (2H, m), 1,94 -1,98 (2H, m), 2,05 (1H, m), 3,08 - 3,14 (1H, m), 3,28 - 3,31 (5H, m), 3,52 10 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,80 (1H, d), 4,27 (1H, s), 7,12 - 7,17 (4H, m) ; MS m/z 458,4 [M + Na].
Intermediário 51: (3-metoxipropil) malonato de dimetila
A uma solução agitada de NaH (60% dispersão em óleo mineral, 2,44 g, 61 mmoles) em DMF (100 ml) esfriada em um iceberg foicautelosamente adicionado malonato de dimetila (6,34 ml, 56 mmoles). A reação resultante foi agitada no iceberg por 30 minutos depois tratada com 1-Bromo-3-metoxipropano (8,50 g, 56 mmoles). A reação foi depois aquecida a 60° C por 3 horas depois agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com éter (2 x 150ml). As camadas de éter foram combinadas depois lavadas com água (3 x 150 ml) e salmoura (150 ml) depois secadas em (MgS04), filtradas e evaporadas para produzir um óleo. Esta foi deixada repousar por uma hora e separada emduas camadas. A camada inferior foi separada para produzir o composto do título (8,15 g, 72%). JH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,46 -1,52 (2H, m), 1,78 - 1,84 (2H, m), 3,12 (3H, s), 3,30 (2H, q), 3,53 (1H, t), 3,66 (6H, t); MS nenhum íon de massa visto.
Intermediário 52: Ester metílico do ácido 3-{(lR,2R) -2-IY2,3-dicloro-4H-tienoÍ3,2-blpirrol-5-carbonil) -amino-indan-1 -il} -5-metoxipentanóico<formula>formula see original document page 90</formula>metóxi-propil) -indan-2-il]-carbâmico (Intermediário 53; 2,47 g, 7,18 mmoles) foi dissolvido em dioxano (50 ml), HC1 concentrado (50 ml) foi adicionado e a mistura aquecida a 100° C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, evaporada até a secura, e secada sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em metanol (75 ml) e HC1 4 M em dioxano ( 25 ml) foi adicionado. Depois da agitação na temperatura ambiente por 2 horas a mistura foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido duas vezes em metanol (5 0 ml) e re-evaporada e finalmente secado sob alto vácuo para deixar o cloridreto do éster metílico do ácido 3-(2-amino-indan-l-il) -5-metoxipentanóico como um sólido branco (2,19 g).
e ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (1,65 g, 7 mmoles), HOBT (945 mg, 7 mmoles) e DIPEA (6,085 ml, 35 mmoles) foram adicionados. A mistura foi tratado com EDCI (1,675 g, 8,75 mmoles), agitada na temperatura ambiente por 72 horas e depois lavada com HC1 2 M (50 ml), água (3 x 25 ml), e salmoura (10 ml), secada em (MgSC^) e evaporada para deixar um óleo marrom (3,8 g). O material bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica (EtOAc/DCM de 0 a 50%) para isolar o composto do título como uma goma (324 mg, 9,3%). MS m/z 495
<formula>formula see original document page 90</formula>
Éster terc-butílico do ácido [(1R,2R) -l-(l-cianometil-3-
O material bruto foi colocado em suspensão em DCM (50 ml)Intermediário 53: Ester terc-butílico do ácido rflR,2R) -l-fl-cianometil-3-
metóxi-propil) -indan-2-il"l-carbâmico
\<formula>formula see original document page 91</formula>
Ester 2-((lR,2R) -2-terc-butoxicarbonilamino-indan-1-il) -4-metoxi-butílico do ácido metanossulfônico (Intermediário 54; 3,46 g, 8,38 mmoles) foi dissolvido em DMSO (30 ml). Cianato de sódio (822 mg, 16,76 mmoles) foi adicionado e a mistura aquecida a 120° C por 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente água (100 ml) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 50 ml), secados em (MgS04) e evaporados para deixar um óleo. O material bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc / Hexano de 0 a 50%) para dar o composto do título como uma goma (2,47 g); MS m/z 245 M-Boc.
Intermediário 54: Ester de 2-(YlR,2R) -2-terc-butoxicarbonilaminoindan-l-il) -4-metóxi-butiílico do ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ester terc-butílico do ácido [(1R,2R) -l-(l-Hidroximetil-3-metóxi-propil) -indan-2-il]-carbâmico (Intermediário 55; 3 g, 8,96 mmoles) foi dissolvido em DCM (50 ml) e esfriado com água gelada. Trietilamina foi adicionada e depois uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,73 ml, 9,4 mmoles) em DCM (5 ml) foi adicionado às gotas. Depois que a adição foi completa a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com solução 1 M de ácido cítrico (50 ml) e água (50 ml), secada em(MgS04) e evaporada para deixar o composto do título como uma goma. (3,4 g, 92%) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,41 (9H, s), 1,66 (2H, d), 2,69 -2,75 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,28 - 3,31 (2H, m), 3,39 - 3,45 (2H, m), 3,45 -3,5 (3H, m), 4,01 - 4,24 (1H, m), 7,16 - 7,23 (5H, m). Intermediário 55: Ester terc-butílico do ácido 1R,2R) -l-(l-Hidroximetil-3-metóxi-propil) -indan-2-ill-carbâmico
-7ÍJ-CO
Ester metílico do ácido 2-((lR,2R) -2-terc-butoxicarbonil-amino-indan-l-il) -4-metóxi-butírico (Intermediário 56; 4 g, 11,02 mmoles) foi dissolvido em THF (20 ml) e agitado sob nitrogênio. A solução foiesfriada com banho de água gelada e tratada com um solução 2 M de boroidreto de lítio em THF (10 ml, 20 mmoles). O banho de esfriamento foi depois removido e a mistura de reação deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 4 horas mais 10 ml de uma solução de boroidreto de lítio foi adicionado e agitação foi continuada na temperatura ambiente por mais 18 horas. A mistura foi vertida em água (100 ml), acidificada com ácido cítrico e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (200 ml), secados em (MgS04) e evaporados para dar um óleo que foi ainda purificado pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc / Hexano de 0 a 50%) para dar o composto do título como um óleo (3 g, 81%).
MS m/z 236 (M - Boc).
Intermediário 56: Ester metílico do ácido 2-((lR,2R) -2-terc-butóxi-carbonilamino-indan-1 -il) -4-metóxi-butírico
QEster dimetílico do ácido 2-((lS,2R) -2-terc-butóxi-carbonilamino-indan-l-il) -2-(2-metóxi-etil) -malônico (8 g, 19 mmoles) foi dissolvido em DMSO (100 ml) e água (4,56 ml) e cloreto de sódio (4,45 g, 76 mmoles) adicionado. A mistura foi aquecida a 160° C por 6 horas, depois diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml), secados em (MgS04) e evaporados para deixar uma goma que foi ainda purificada pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de EtOAc/ Hexano (0 a 50%) para dar o composto do título como uma goma. (4,4 lg, 64%). MS m/z 364

Claims (16)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (1) :(1)em que:Zé CH ou nitrogênio;R4 e R5 juntos são -S-C(R6) =C(R7) - ou -C(R7) =C(R6) -S-; R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoro-metóxi, carbóxi, carbamoíla, alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C) e alcanoíla (1-4C) ; n é 0, 1 ou 2;R1 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, carbamoíla, N-(1-4C) alquilcarbamoíla, N,N-(alquila (1-4C)) 2carbamoíla, sulfamoíla, N-alquila (1-4C) sulfamoíla, N,N-alquila (1-15 4C)) 2sulfamoíla, alquila (1-4C) S(O) b (em que b é 0, 1 ,ou 2), -OS(O) 2alquila (1-4C), alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi (1-4C), alcanoíla (1-4C), alcanoilóxi (1-4C), hidroxialquila (1-4C), fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluorometóxi e -NHS02alquila (1-4C);ou, quando n é 2, os dois grupos R1, juntos com os átomos de 20 carbono aos quais eles estão ligados, podem formar um anel saturado de 4 a 7 membros, opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, e opcionalmente sendo substituído por um ou dois grupos metila;Z'é a) da fórmula -Y-COOH em que Y é alquileno (1-6C) oucicloalquileno (3-6C) ; oub) da fórmula -Y-COOH em que Y é alquileno (1-6C) que é: ii) interrompido por um heteroátomo selecionado de -N(R7) -, -O-, -S-, -SO- e -S02- (contanto que o heteroátomo não seja adjacente ao grupo carbóxi e em que R7 é hidrogênio, alquila (1-4C), alcanoíla (1-4C) ou alquila (1-4C) sulfonila) ; e/ouii) substituído no carbono por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de ciano, oxo, hidroxila, alcóxi (1-3C), alcanoíla (1-3C), alcóxi (1-3C) alcóxi (2-3C), hidróxi alquila (1-3C), hidróxi alcóxi (2-3 C), cicloalquila (3-6C), cicloalquila (3-6C) alquila (1-3C), cicloalquilóxi (3-6C), cicloalquila (3-6C) alcóxi (1-3C), alquila (1-3C) S(O) c (em que c é 0, 1 ou 2), -CON(R2) R3, -N(R2) COR3, -S02N(R2) R3 e -N(R2) S02R3 em que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila (1-3C) ;ou quando o grupo alquileno é interrompido por um heteroátomo também pode ser opcionalmente substituído em um carbono por 2 substituintes que juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel cicloalquila (3-6C) ;contanto que o composto não seja ácido (+/-trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]aminol-2,3-diidro-lH-inden-l-il) acético.
2. Composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser um composto da fórmula (!")•<formula>formula see original document page 95</formula>
3. Composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n = 0.
4. Composto da fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado da opção a).
5. Composto da fórmula (1) de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações de 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que Y é selecionado da opção b).
6. Composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de -CH2XCH2-, -CH2XCH2CH2-, -CH2CH2XCH2, -CH(Rf) XCH2-, -CH(Rf) XCH2CH2-, -CH(Rf) CH2XCH2-, -CH2CH(Rf) XCH2-, -CH2CH2XCH(Rf) -CH2XCH(Rf) CH2-, -CH2XCH(Rf) -, -CH2XCRf2-, -CH2XCH2CH2CH2.[em que X é selecionado de -O-, -S- e -S02. e Rf é selecionado de metila e etila], -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(Me) -, -CH(Rg) - e -CH(Rg) CH2. [em que Rs é selecionado de metoximetila, etoxietila, metoxietila, etoximetila, metoxipropila, ciclopropilmetila, isopropil-metila, etila e propila].
7. Composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 5 ou reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de -CH2OCH2-, -CH2OCH(Me) -, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2S02CH2CH2-, -CH(CH2CH(CH2CH2) ) -, -CH(CH2CH2OCH3) -, -CH(CH2CH2OCH2CH3) -, -CH(CH2CH2OCH3) CH2- e -CH(CH2CH2CH2OCH3) -.
8. Composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é alquileno (1-6C).
9. Composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é qualquer um ou mais dos seguintes:Ácido [((1R,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]amino} -(2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) metóxi]acético;Ácido [((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]-amino}-2,3-diidro 1 H-inden-1 -il) metóxijacético;Ácido (2R/S) -[((1R,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil] amino} -2,3-diidro-1 H-inden- 1-il) metóxi]propiônico;Ácido (2R/S) -[((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1-il) metóxi]propiônico; Ácido 3-((lR,2R) -2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il) carbonil]-amino}-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il) propiônico; Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -ilmetilsulfanil} -propiônico;Ácido 3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -ilmetanossulfonil} -propiônico;Ácido ((1R,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]- amino}-2,3-diidro-1-inden-1-il) acético;Ácido (3R) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -il}-propiônico;Ácido (3S) -3-ciclopropil-2-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b] pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -i} -propiônico; Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-l-il) -4-metoxibutanóico;Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-l-il) -4-metoxibutanóico;Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-etoxibutanóico;Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -4-etoxibutanóico;Ácido (2R) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) -carbonil]amino}-2,3-diidro-1 H-inden-l-il) -5-metoxipentanóico;Ácido (2S) -2-((lR,2R) -2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il) carbonil]arnino}-2,3-diidro-lH-inden-l-il) -5-metoxipentanóico; Ácido (3R) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil) -amino]-indan-1 -il}-5-metoxipentanóico; e ■5 Ácido (3S) -3-{(lR,2R) -2-[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5- carbonil) -amino]-indan-1 -il} -5-metoxipentanóico.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento de um animal de sangue quente tal como ser humano por terapia.
12. Composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
13. Composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento no tratamento da diabete tipo 2, resistência a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardíaca ou obesidade em um animal de sangue quente tal como ser humano.
14. Uso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser empregado na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da diabete tipo 2,resistência a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardíaca ou obesidade em um animal de sangue quente tal como ser humano.
15. Uso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de ser empregado na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento da diabete tipo 2 em um animal de sangue quente tal como ser humano.
16. Processo para preparação de um composto da fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (em que Z, Z1, R1, R4' R5, e n são, a menos que de outro modo especificado, como definidos na fórmula (1)) compreende de:a) reagindo-se um ácido da fórmula (2) :<formula>formula see original document page 99</formula>ou um derivado ativado deste; com uma amina da fórmula (3) :<formula>formula see original document page 99</formula>e depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
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