ES2309537T3 - Derivados de amida heterociclica que poseen actividad inhibidora de la glucogeno fosforilasa. - Google Patents

Derivados de amida heterociclica que poseen actividad inhibidora de la glucogeno fosforilasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (1): (Ver fórmula) en la que: Z es CH o nitrógeno; R 4 y R 5 juntos son -S-C(R 6 )=C(R 7 )- o -C(R 7 )=C(R 6 )-S-; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoílo, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4) y alcanoílo-(C1-4); A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R 1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoil, N-alquil-(C1-4)-carbamoil, N,N-(alquil-(C1-4))2 - carbamoil, sulfamoil. N-alquil-(C1-4)-sulfamoil, N,N-(alquil-(C1-4))2 - sulfamoil, -S(O)b-alquilo-( C1-4) (en donde b es 0, 1, ó 2), -OS(O)2-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alcanoil-(C1-4), alcanoil-(C1-4)-oxy, hidroxialquilo-(C1-4), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -NHSO2-alquilo-(C1-4); o, cuando n es 2, los dos grupos R 1 , junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo: r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo (Ver fórmula) es un sustituyente en el carbono (2), y cuando r es 2 (formando, de este modo, un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3); Y se selecciona de -C(O)R 2 , -C(O)OR 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR 2 , alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)bR 2 (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)bR 2 (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR 2 R 3 , -N(OH)R 2 , -NR 2 C(=O) R 2 , -NHOHC(=O)R 2 , -SO2NR 2 R 3 , -N(R 2 )SO2R 2 , arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C (N)SH, -SO2H, -SO3H, -SO2N(OH)R 2 , -alquenilo-(C2-4), -SO2NR 2 R 3 , -alquil-(C1-4)-C(O)R 2 , -alquil-(C1-4)-C (O)OR 2 , -alquil-(C1-4)-SC(O)R 2 , -alquil-(C1-4)-OC(O)R 2 , -alquil-(C1-4)-C(O)NR 2 R 3 , -alquil-(C1-4)-OC(O)OR 2 , -alquil-(C1-4)-N(R 2 )C(O)OR 2 , -alquil-(C1-4)-N(R 2 )C(O)NR 2 R 3 , -alquil-(C1-4)-OC(O)NR 2 R 3 , cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R 8 ), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo), -alquil-(C1-4)-SO2 - alquenilo-(C2-4) y -S(O)cR 2 (en donde c es 0, 1 ó 2); R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), heterociclilo, arilo, y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R 8 ]; o en donde...

Description

Derivados de amida heterocíclica que poseen actividad inhibidora de la glucógeno fosforilasa.
La presente invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas y sales farmacéuticamente aceptables. Estas amidas heterocíclicas poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa y, en consecuencia, son valiosas en el tratamiento de estados patológicos asociados con un incremento de la actividad de la glucógeno fosforilasa y, por lo tanto, son potencialmente útiles en métodos de tratamiento de animales de sangre caliente tales como el ser humano. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de amidas heterocíclicas, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de la glucógeno fosforilasa en animales de sangre caliente tales como el ser humano.
El hígado es el órgano principal encargado de regular la glucemia en el estado posterior a su absorción. Adicionalmente, y aunque desempeña una función menor en la contribución a los niveles post-prandiales de glucosa en sangre, la respuesta del hígado a fuentes exógenas de glucosa plasmática es clave para la capacidad de mantener la euglucemia. Se considera que un aumento de la liberación hepática de glucosa (HGO, por sus siglas en inglés) juega un papel importante en el mantenimiento de niveles elevados de glucosa plasmática en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés) que se ve en los diabéticos de tipo 2; en especial, los que muestran una FPG >140 mg/dl (7,8 mM). (Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318 - 355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13).
Dado que las actuales terapias antidiabéticas por vía oral no son capaces de normalizar los niveles de FPG dentro de los intervalos no diabéticos, y dado que los niveles elevados de FPG (y de glycHbAlc) son factores de riesgo para enfermedades tanto macrovasculares (Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39) como microvasculares (Grupo de Investigación DCCT (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986); la reducción y normalización de los niveles elevados de FPG continúa siendo un objetivo terapéutico en la DM tipo 2.
Se ha calculado que, tras una noche de ayuno, 74% de la HGO se deriva de la glucogenolisis, derivándose el resto de los precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163). La glucógeno fosforilasa es una enzima clave en la generación, a través de glucogenolisis, de glucosa-1-fosfato y, por consiguiente, de la glucosa en el hígado y en otros tejidos, tales como tejido muscular y neuronal.
La actividad de la glucógeno fosforilasa a hepática se encuentra elevada en modelos de animales diabéticos, incluido el ratón db/db y la rata fa/fa (Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597).
Se ha demostrado que la inhibición de la glucógeno fosforilasa hepática con inhibidores de cloro-indol (CP91149 y CP320626) reduce tanto la gluconeogenolisis estimulada por el glucagón como la liberación de glucosa en los hepatocitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). Adicionalmente, en ratones db/db y ob/ob se reduce, de forma relacionada con la dosis, la concentración en glucosa plasmática después del tratamiento con estos compuestos.
Los estudios llevados a cabo en perros conscientes con el estimulo de glucagón, en ausencia y en presencia de otro inhibidor de la glucógeno fosforilasa, Bay K 3401, demuestran igualmente la utilidad potencial de estos agentes cuando existen niveles elevados de glucagón circulante, tal como sucede en la diabetes de Tipos 1 y 2. En presencia de Bay R 3401, se redujeron de forma significativa la liberación hepática de glucosa y la glucosa plasmática arterial tras un estímulo con glucagón (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868).
Las amidas heterocíclicas de la presente invención poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa y, por lo tanto, se prevé que sean de utilidad en el tratamiento de la diabetes de Tipo 2, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la hiperinsulinemia, la hiperglucagonemia, la isquemia cardiaca y la obesidad, en especial la diabetes de
Tipo 2.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
en la que:
Z es CH o nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoílo, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4) y alcanoílo-(C1-4);
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, N-alquil-(C1-4)-carbamoílo, N,N-(alquil)_{2}(C1-4)-carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil-(C1-4)-sulfamoílo, N,N-(alquil)_{2}(C1-4)-sulfamoílo, -S(O)_{b}-alquilo(C1-4) (en donde b es 0, 1, ó 2), -OS(O)_{2}-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alcanoílo-(C1-4), alcanoil-(C1-4)-oxi, hidroxialquilo-(C1-4), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -NHSO_{2}-alquilo(C1-4); o,
cuando n es 2, los dos grupos R', junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos metilo;
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
2
es un sustituyente en el carbono (2), y cuando r es 2 (formando, de este modo, un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3);
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}N(OH)R^{2}, -alquenilo-(C2-4), -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)N(R^{2})R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono anular), -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo(C2-4) y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), heterociclilo, arilo, y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o
en donde NR^{2}R^{3} puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de que no haya enlaces O-O, O-S o S-S), en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), ciano-alquilo-(C1-4), amino-alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos, seleccionados de alquilo-(C1-4), hidroxi, hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo(C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4), arilo y arilalquilo-(C1-4)], halo-alquilo-(C1-4), dihalo-alquilo-(C1-4), trihalo-alquilo-(C1-4), hidroxialquilo(C1-4), dihidroxialquilo(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxi-alcoxi(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-(C1-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo-(C1-4) o -CO_{2}-alquilo-(C1-4)), alcanoílo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), cicloalquil-(C3-6)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo-(C1-4)-
(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OR)NH-alquilo-(C1-4), -C(=N-OH)N-(alquilo)_{2}-(C1-4), -C(=N-OH)NH-cicloalquilo-(C3-6), -C(=N-OH)N-(cicloalquilo)_{2}-(C3-6), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2-}(alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en donde w es 1, 2 ó 3);
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}), alquenilo-(C2-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo-(C1-4), trihalo-alquilo-(C1-4), arilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-(C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi-(C1-4) y heterociclilo; o el anillo puede estar sustituido opcionalmente en dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar reemplazados por un metilo;
R^{11} se selecciona independientemente de alquilo-(C1-4) e hidroxialquilo-(C1-4);
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), tal como ha sido definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi,
-C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterociclil-oxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}N(OH)R^{2}, -alquenilo-(C2-4), -SO_{2} NR^{2} R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono anular), y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2).
Se debe entender que cuando A es heteroarileno, los átomos de la cabeza de puente que unen el anillo A al anillo pueden ser heteroátomos. Por lo tanto, por ejemplo, la definición de
3
cuando A es heteroarileno comprende las estructuras:
4
Se debe entender que cuando la sustitución opcional en los grupos alquilo o cicloalquilo en Y, R^{3}, R^{9} y R^{10} (tal como han sido definidos anterior o seguidamente) permite dos sustituyentes hidroxi en el grupo alquilo o cicloalquilo, o un sustituyente hidroxi y un segundo sustituyente unido por un heteroátomo (por ejemplo, alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono del grupo alquilo o cicloalquilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, pueden existir como un profármaco de los mismos. Ejemplos apropiados de profármacos de los compuestos de la fórmula (1) son ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1).
Se debe entender que, en tanto que algunos de los compuestos de la fórmula (1) anteriormente definidos pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o múltiples átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de estas formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio estándar referidas de aquí en adelante.
En la presente invención debe entenderse que un compuesto de la fórmula (1) o una sal de éste puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas en esta especificación pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautómera que tenga actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa, y no debe estar limitada a únicamente una cualquiera de las formas tautómeras usadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas y se sobreentiende que la memoria descriptiva incluye todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos representados y no sólo aquellas formas que ha sido posible representar gráficamente en la presente memoria.
Asimismo, debe entenderse que determinados compuestos de la fórmula (1) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se sobreentiende que la invención incluye todas esas formas solvatadas que poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa.
También se debe entender que determinados compuestos de la fórmula (1) pueden exhibir polimorfismo, y que la invención comprende todas aquellas formas que poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa.
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, así como a sus sales. Las sales utilizadas en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser de utilidad en la producción de los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, y que suficientemente básicas para formar tales sales. Estas sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno (en especial, ácido clorhídrico o bromhídrico, de los que se prefiere, en especial, el ácido clorhídrico), o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Sales apropiadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, hidrógeno-sulfatos, alquil-sulfonatos, aril-sulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. Adicionalmente, cuando los compuestos de la fórmula (1) son suficientemente ácidos, es posible formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica, que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Estas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolino o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un profármaco que se degrada in vivo en el organismo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Un profármaco puede utilizarse para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto parental y puede formarse cuando el compuesto parental contiene un grupo o sustituyente adecuado que puede derivatizarse para formar un profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la técnica se conocen varias formas de profármacos, para ejemplos véanse:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
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Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (1), que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo. Un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el organismo humano o animal, para producir el ácido o el alcohol parental.
Ésteres farmacéuticamente aceptables apropiados para carboxi incluyen ésteres alcoxi-(C1-6)-metílicos, por ejemplo, metoximetilo, ésteres alcanoiloxi-(C1-6)-metílicos, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi-(C3-8)-carboniloxi-alquilo (C1-6), por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico; y ésteres de alcoxi(C1-6)carboniloxietilo, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Ésteres farmacéuticamente aceptables apropiados para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluidos los ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres de \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo de la degradación del éster dan el o los grupos hidroxi parentales. Los ejemplos de éteres de \alpha-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in-vivo para hidroxi incluye alcanoílo-(C1-10), por ejemplo, acetilo; benzoilo; fenilacetilo; benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxi-(C1-10)-carbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), por ejemplo, etoxicarbonilo; dialquil-((C1-4))-carbamoilo y N-(dialquil-((C1-4))-aminoetilo)-N-alquil-((C1-4))-carbamoilo (para dar carbamatos); dialquil-((C1-4))-aminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil-((C1-4))-aminometilo y dialquil-((C1-4))-aminometilo, y morfolino o piperazino unido desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, R^{A}C(O)O-alquil-((C1-6))-CO-, en donde R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo-(C1-4), o fenilo). Sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-((C1-4))-piperazin-alquilo-((C1-4)), piperazin-alquilo-((C1-4)) y morfolin-alquilo(C1-4).
En esta especificación, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada tales como t-butilo son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo-(C1-4)" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo, y ejemplos de "alquilo-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alquilo-(C1-4)" y, adicionalmente, pentilo, 2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Una convención análoga es aplicable a otros términos genéricos, por ejemplo, "alquenilo-(C2-4)" incluye vinilo, alilo y 1-propenilo, y ejemplos de "alquenilo-(C2-6)" incluyen los ejemplos de "alquenilo-(C2-4)" y, adicionalmente, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Ejemplos de "alquinilo-(C2-4)" incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo, y ejemplos de "alquinilo-(C2-6)" incluyen los ejemplos de "alquinilo-(C2-4)" y, adicionalmente, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-metilpent-2-inilo.
La expresión "hidroxialquilo(C1-4)" incluye hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxi-isopropilo e hidroxibutilo. El término "hidroxietilo" incluye 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo. El término "hidroxipropilo" incluye 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, y 3-hidroxipropilo, y una convención análoga es aplicable a términos tales como hidroxibutilo. El término "dihidroxialquilo-(C1-4)" incluye dihidroxi-etilo, dihidroxi-propilo, dihidroxi-isopropilo y dihidroxibutilo. El término "dihidroxipropilo" incluye 1,2-dihidroxipropilo y 1,3-dihidroxipropilo. Una convención análoga es aplicable a términos tales como dihidroxi-isopropilo y dihidroxibutilo.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "dihalo-alquilo-(C1-4)" incluye difluorometilo y diclorometilo. El término "trihalo-alquilo-(C1-4)" incluye trifluorometilo.
Ejemplos de "acetales de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos" son:
1,3-dioxolan-4-il, 2-metil-1,3-dioxolan-4-il, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il; 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il; 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il; 1,3-dioxan-2-il.
Ejemplos de "alcoxi-(C1-4)" y "-O-alquilo-(C1-4)" incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Ejemplos de "alcoxi-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alcoxi-(C1-4)" y, adicionalmente, butiloxi, t-butiloxi, pentoxi y 1,2-(metil)_{2}propoxi. Ejemplos de "alcanoilo-(C1-4)" incluyen formilo, acetilo y propionilo. Ejemplos de "alcanoilo-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alcanoilo-(C1-4)" y, adicionalmente, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y 1,2-(metil)_{2}
propionilo. Ejemplos de "alcanoiloxi-(C1-4)" y -CO_{2}-alquilo-(C1-4) incluyen formiloxi, acetoxi y propionoxi. Ejemplos de "alcanoiloxi-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alcanoiloxi-(C1-4)" y, adicionalmente, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y 1,2-(metil)_{2}propioniloxi. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))-amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-6))amino" incluyen los ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))amino" y, adicionalmente, pentilamino, hexilamino y 3-metilbutilamino. Ejemplos de "N,N-((alquil)-(C1-4)_{2})amino" incluyen N-N-(metil)_{2}
amino, N-N-(etil)_{2}amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "N,N-((alquil)-(C1-6)_{2})amino" incluyen los ejemplos de "N,N-(alquil)-(C1-4)_{2})amino" y, adicionalmente N-metil-N-pentilamino y N,N-(pentil)_{2}amino. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))carbamoilo" son metilcarbamoilo y etilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-6))carbamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))carbamoilo" y, adicionalmente, pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo y 1,2-(metil)_{2}
propilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}carbamoilo" son N,N-(metil)_{2}carbamoilo, N,N-(etil)_{2}carbamoilo y N-metil-N-etilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-6))_{2}carbamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}carbamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}carbamoilo, N-metil-N-pentilcarbamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-6))sulfamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))sulfamoilo" y, adicionalmente, N-pentilsulfamoilo, N-hexilsulfamoilo y 1,2-(metil)_{2}propilsulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}sulfamoilo" son N,N-(metil)_{2}sulfamoilo, N,N-(etil)_{2}sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-6))_{2}sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}sulfamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}sulfamoilo, N-metil-N-pentilsulfamoilo y N-etil-N-hexilsulfamoilo. Ejemplos de -NHSO_{2}-alquilo-(C1-4) son metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y terc-butilsulfonilamino.
Ejemplos de "ciano-alquilo-(C1-4)" son cianometilo, cianoetilo y cianopropilo. Ejemplos de "cicloalquilo-(C5-7)" son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de "cicloalquilo-(C3-8)" y "cicloalquilo-(C3-7)" incluyen "cicloalquilo-(C5-7)", ciclopropilo, ciclobutilo y ciclooctilo. Ejemplos de "cicloalquilo-(C3-6)" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "aminoalquilo-(C1-4)" incluye aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo y aminobutilo. El término "aminoetilol" incluye 1-aminoetilo y 2-aminoetilo. El término "aminopropilo" incluye 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y 3-aminopropilo, y una convención análoga es aplicable a los términos tales como aminoetilo y aminobutilo.
Ejemplos de "alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4)" son metoximetoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y metoxietoxi. Ejemplos de "hidroxialcoxi-(C1-4)" son hidroxietoxi e hidroxipropoxi. Ejemplos de "hidroxipropoxi" son 1-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi. Ejemplos de "alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4)" incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo, y terc-butoximetilo.
Ejemplos de "alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)", "alquil-(C1-4)-S(O)_{c} (en donde c es 0 a 2)" y "alquil-(C1-4)-S(O)_{d} (en donde d es 0 a 2)", incluyen, de manera independiente, metiltio, etiltio, propiltio, metanosulfinilo, etanosulfinilo, propanosulfinilo, metilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo e isopropanosulfonilo. Ejemplos de "alquil-(C1-4)-S(O)_{b-}alquilo-(C1-4)- (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen metilsulfonilmetilo, metilsulfinilmetilo, metiltiometilo, etilsulfonilmetilo, etilsulfinilmetilo y etiltiometilo.
Ejemplos de "alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4)" incluyen vinilsulfonilmetilo, vinilsulfoniletilo, y alilsulfonilmetilo.
Ejemplos de "cicloalquil-(C3-6)-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen ciclopropiltio, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio, ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentiltio, ciclopentilsulfinilo y ciclopentilsulfonilo.
Ejemplos de "aril-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen feniltio, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo. Ejemplos de "bencil-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen benciltio, bencilsulfinilo y bencilsulfonilo. Ejemplos de "heterociclil-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen piridiltio, piridilsulfinilo, piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo, imidazolilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsulfinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo.
Ejemplos de "alcoxi-(C1-6)-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi-(C1-6)-carbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de "alquil-(C1-6)sulfonil-N-(alquil-(C1-6))amino" incluyen metilsulfonil-N-metillamino, etilsulfonil-N-metilamino y propilsulfonil-N-etilamino. Ejemplos de "alquil-(C1-6)-sulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoil-(C1-6)-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que cuando en la presente especificación se califica un grupo como "ha sido definido anteriormente" o "como se le ha definido con anterioridad", dicho grupo incluye la primera y más extensa definición, así como cada una y todas las definiciones particulares para ese grupo.
Se debe entender que cuando los sustituyentes contienen dos sustituyentes en una cadena de alquilo, en donde ambos están unidos por un heteroátomo (por ejemplo, dos sustituyentes alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono de la cadena de alquilo.
Se debe entender que los sustituyentes opcionales en cualquier grupo pueden estar unidos a cualquier átomo disponible, según sea apropiado, a menos que se especifique lo contrario, incluidos los heteroátomos con la condición de que éstos no estén cuaternizados por esa acción.
En esta especificación se utilizan términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad tales como -alquil-(C1-6)-NHSO_{2}-alquilo-(C1-6). Estos términos deben ser interpretados de acuerdo con el significado que es evidente para una persona experta en la técnica para cada componente. Por ejemplo, -alquil-(C1-6)-NHSO_{2}-alquilo-(C1-6) incluyes -metilaminosulfonilmetilo, -metilaminosulfoniletilo, -etilaminosulfonilmetilo, y -propilaminosulfonilbutilo.
Cuando los sustituyentes opcionales se seleccionan de "0, 1, 2 ó 3" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes seleccionados de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se seleccionan de dos o múltiples de los grupos especificados. Una convención análoga es aplicable a sustituyentes seleccionados de "0, 1 ó 2" grupos y "1 ó 2" grupos.
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Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición adecuada en, por ejemplo, un grupo alquilo. Por lo tanto, alquilo-(C1-6) sustituido con hidroxi incluye hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilol" son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, y oxadiazolilo.
De manera apropiada, un "heterociclilo" es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo.
De forma conveniente, "heterociclilo" es oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y piperazinilo.
Sustituyentes opcionales apropiados para "heterociclilo" en forma de un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2). Sustituyentes adecuados adicionales para "heterociclilo" en forma de un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metil, etil, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" en forma de un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil-(C1-4))amino y N,N-(alquil-(C1-4))_{2}amino. Sustituyentes opcionales adecuados adicionales para "heterociclilo" en forma de un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metil, etil, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Ejemplos de "heterociclil-alquilo-(C1-4)" son morfolinmetilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinmetilo, piperidinetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo.
Ejemplos de "arilo" son fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Ejemplos de "aril-alquilo-(C1-4)" son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo.
Sustituyentes opcionales adecuados para los grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil-(C1-4))amino y N,N-(alquil-(C1-4))_{2}amino. Sustituyentes opcionales adecuados adicionales para los grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
"Heteroarileno" es un di-radical de un grupo heteroarilo. Un heteroarilo es un anillo monocíclico de arilo que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de heteroarileno son oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno, pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, piridazinileno, pirolileno, tienileno y furileno.
Sustituyentes opcionales adecuados para grupos heteroarilo, a menos que estén definidos de otra forma, son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil-(C1-4))amino y N,N-(alquil-(C1-4))_{2}amino. Sustituyentes opcionales adecuados adicionales para grupos "heteroarilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Los valores preferidos de A, Y, Z, R^{1} a R^{11}, r y n son los siguientes. Estos valores se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, aspectos o formas de realización definidos anterior o posteriormente.
En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (1), en una realización alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (1). En este documento, se describen ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables de ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1). Se describen profármacos de compuestos de la fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de profármacos de los compuestos de la fórmula (1).
Ejemplos particulares de ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1) son esos ésteres de la fórmula (1) en los que Y comprende un grupo que contiene un grupo carboxi. Ésteres adecuados son los que han sido descritos anteriormente para los grupos carboxi.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) tal como el que se representa más arriba, en el que Z es CH.
En otro aspecto de la invención, Z es nitrógeno.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) tal como se representa más arriba, en el que R^{4} y R^{5} son, juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-.
En otro aspecto de la invención, R^{4} y R^{5} son, juntos, -C(R^{7})=C(R^{6})-S-.
En un aspecto adicional de la invención, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o alquilo-(C1-6).
Preferiblemente, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo.
De manera particular, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno o cloro.
Más particularmente, uno de R^{6} y R^{7} es cloro.
En una realización, uno de R^{6} y R^{7} es cloro y el otro es hidrógeno.
En otra realización, tanto R^{6} como R^{7} son cloro.
En un aspecto de la invención, A es fenileno.
En otro aspecto de la invención, A es heteroarileno.
Preferiblemente, A se selecciona de fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tienileno y furileno.
En una realización, cuando A es heteroarileno, hay un nitrógeno en una posición de cabeza de puente. En otra realización, cuando A es heteroarileno, los heteroátomos no ocupan posiciones de cabeza de puente. Se puede observar que la posición de cabeza de puente preferida (más estable) es la que se muestra a continuación:
5
En un aspecto de la invención, n es 0 ó 1.
En un aspecto, n es preferiblemente 1.
En otro aspecto, n es preferiblemente 0.
Cuando n es 2, y los dos grupos R', junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, tal anillo es, convenientemente, un anillo de 5 ó 6 miembros. En una realización, dicho anillo de 5 ó 6 miembros contiene dos átomos de O (es decir, un acetal cíclico). Cuando los dos grupos R^{1} forman, conjuntamente, ese acetal cíclico, éste está preferiblemente no sustituido. De forma especialmente preferida, los dos grupos R^{1} son, conjuntamente, el grupo -O-CH_{2}-O-.
En otro aspecto de la presente invención, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R' se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(O)_{b}-alquilo-(C1-4) (en donde b es 0, 1 ó 2), -OS(O)_{2}-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(O)_{b}Me (en donde b es 0, 1 ó 2), -OS(O)_{2}Me, metilo y metoxi.
En un aspecto adicional, R^{1} es alquilo-(C1-4).
Preferiblemente, R^{1} se selecciona de halo y alcoxi-(C1-4).
En otra realización, R^{1} se selecciona, preferiblemente, de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-.
En un aspecto de la invención, r es 1 y cuando r es 1, el grupo
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6 
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es un sustituyente en el carbono (2) de modo que un ejemplo de cuando r es 1 es:
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7 
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En otro aspecto de la invención, r es 2 y, cuando r es 2, el grupo
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8 
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es un sustituyente en el carbono (2) de modo que un ejemplo de cuando r es 2 es:
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9 
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En otro aspecto de la invención, r es 2 y, cuando r es 2, el grupo
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10 
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es un sustituyente en el carbono (3) de modo que un ejemplo de cuando r es 2 es:
11
En un aspecto, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, y-C(N)SH.
En otro aspecto, Y se selecciona de -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -alquenilo-(C2-4), -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(RZ)C(O)NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por medio de un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}N(OH)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3} y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2} R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2},
-SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2} R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4)- [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), ariloxi, heterocicliloxi, -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo].
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, y -NR^{2}C(=O)R^{2}].
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con -NR^{2}C(=O)R^{2}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}.
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con -NR^{2}C(=O)R^{2}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4) y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}.
En un aspecto, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), y -N-alquilo-(C1-4).
En un aspecto, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4) y -N-alquilo-(C1-4).
En otro aspecto, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, arilo y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}].
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}].
En otro aspecto, un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por - C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2).
En otro aspecto, un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por - C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2). De manera apropiada, tales anillos se seleccionan de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina, piperidina.
Sustituyentes opcionales adecuados para un anillo que comprende NR^{2}R^{3} son 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4). En un aspecto, el anillo tiene 2 sustituyentes y ambos son hidroxi. En un aspecto, el anillo tiene 2 sustituyentes y son, ambos, halo, en especial, ambos son fluoro.
En otro aspecto, un anillo que comprende NR^{2}R^{3} contiene un átomo de anillo adicional, seleccionado de O, N y S. En otro aspecto, un átomo adicional de azufre se oxida para formar un grupo S=O o SO_{2}.
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En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2).
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina, piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4),alquilo- C(1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
En un aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), ciano-alquilo-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo-(C1-4), hidroxi, hidroxialquilo(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4), arilo y arilalquilo(C1-4)], haloalquilo-(C1-4), dihalo-alquilo-(C1-4), trihalo-alquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxi-(alquilo-(C1-4)), alcoxi-(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialcoxi(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-(C1-4), alcanolilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c} (-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-,
-COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en donde w es 1, 2 ó 3).
En otro aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2} (-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9}.
En otro aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4),
-NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y
-CH_{2}OCOR^{9}.
En otro aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y
-CH_{2}OCOR^{9}.
En un aspecto, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}).
De forma apropiada, R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR_{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}-S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-
S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4) (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2},
-alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3},
-S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9},
-C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11},
-COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y - CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4);
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4);
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0;
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}-S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)alquilo(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-
S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-,
-COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y - CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4)-, -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2},
-alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH,
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 6 miembros, tal como se ha definido anteriormente;
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y-SO_{2}NR^{2}R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4); o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros, tal como se ha definido anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y-SO_{2}NR^{2}R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4); o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina o piperidina.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y -SO_{2}NR^{2} R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4) y -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y sus derivados mono- y dimetílicos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4); o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolino.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR_{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4);
R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0;
Z es CH;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-
S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
Compuestos particulares de la invención son cada uno de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno de los cuales ofrece un aspecto independiente adicional de la invención. En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan dos o más cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula (1A), en la que Y, R^{1} a R^{7} y n son como han sido definidos en cualquier aspecto o realización descrito anterior o posteriormente.
12
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento éste (en el que A, Y, R^{1}, R^{4}, R^{5}, r y n son, a menos que se especifique lo contrario, como han sido definidos en la fórmula (1)) que comprende:
a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2):
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o uno de sus derivados activos; con una amina de la fórmula (3):
14
y posteriormente, si es necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii) retirar los grupos protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Las condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son las siguientes.
Procedimiento a)
Los ácidos de la fórmula (2) y las aminas de la fórmula (3) se pueden acoplar entre sí en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado. Se pueden utilizar reactivos de acoplamiento de péptidos estándares, conocidos en la técnica, como reactivos de acoplamiento apropiados o, por ejemplo, carbonildiimidazol, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y diciclohexil-carbodiimida (DCCI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC.
Derivados de ácido activado adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo, se les puede hacer reaccionar en presencia de una base, tales como las que se han descrito anteriormente, o en un disolvente adecuado, tales como los que se han descrito anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo, de manera conveniente, a una temperatura dentro del intervalo de -40 a 40ºC.
Un compuesto de la fórmula (2) en el que Z es CH se puede preparar de acuerdo con el Esquema 1:
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Esquema 1
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Compuestos de la fórmula (2a) están disponibles en el comercio, o son compuestos conocidos, o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica.
Un compuesto de la fórmula (2) en el que X es nitrógeno se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (4):
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convirtiendo, en primer lugar, el grupo oxo en cloro o bromo con un agente halogenante tal como POCl_{3} o POBr_{3}, en un disolvente orgánico inerte tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo (véase, por ejemplo, Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6), desplazando, a continuación el grupo cloro o bromo con cianuro, usando una sal de cianuro tal como cianuro de potasio, en un disolvente orgánico inerte tal como tolueno, benceno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 18-corona-6 (véase, por ejemplo, J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126) y, finalmente, hidrolizando el grupo ciano en un grupo carboxi con, por ejemplo, un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico acuoso (véase, por ejemplo, Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 3635-43).
De manera alternativa, se puede formar un compuesto de la fórmula (2) en el que X es nitrógeno, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (4) con (Cl_{3}CCO)_{2}O y Cl_{3}CCO_{2}H en presencia de cloruro de magnesio, usando como disolvente Cl_{3}CCO_{2}H, para formar un compuesto de la fórmula (5):
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y, a continuación, hidrolizando el compuesto de la fórmula (5), usando, por ejemplo, hidróxido sódico acuoso, en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a temperatura de reflujo (véase, por ejemplo, J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2).
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El compuesto de la fórmula (4) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (6) y (7) usando condiciones conocidas para la transposición de Curtius (Tetrahedron 1999, 55, 6167):
18
Los compuestos de las fórmulas (8) y (9):
19
se transforman en compuestos de las fórmulas (6) y (7), respectivamente. Esta transformación tiene lugar de forma espontánea o puede ser inducida con un ácido o base.
Los compuestos de las fórmulas (8) y (9) se pueden preparar introduciendo un grupo carboxi en un compuesto de la fórmula (10) u (11):
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en donde P' es un grupo aminoprotector tal como butoxicarbonilo.
Se introduce un grupo carboxi en el compuesto de la fórmula (10) u (11) haciendo reaccionar un reactivo de alquil-litio tal como n-butil-litio, en un disolvente orgánico inerte tal como THF, a temperatura baja, por ejemplo, dentro del intervalo de -10ºC a -78ºC y, a continuación, formando el compuesto de la fórmula (8) o (9) según sea apropiado por medio de
a) hacer reaccionar el compuesto resultante con dióxido de carbono; o
b) haciéndolo reaccionar con DMF dentro de un intervalo de temperatura de -10ºC hasta temperatura ambiente, para formar el aldehído correspondiente, y oxidando el aldehído a carboxi con reactivos estándares para dar el compuesto de la fórmula (8) o (9).
Los compuestos de las fórmulas (10) y (11) se pueden preparar a partir de un compuesto de las fórmulas (12) y (13):
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usando las condiciones conocidas para la reacción de Curtius.
Los compuestos de las fórmulas (12) y (13) se pueden preparar oxidando el aldehído correspondiente, utilizando reactivos oxidantes estándares tales como manganato de potasio o peryodato sódico.
El aldehído precursor de un compuesto de la fórmula (12) o (13) se puede preparar usando métodos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo, muchos compuestos de la fórmula (12) o (13) se pueden preparar introduciendo los R^{6} y R^{7} apropiados en un compuesto de la fórmula (14) o (15) según sea apropiado:
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Por ejemplo, cuando R^{6} y R^{7} son los dos cloro, se puede clorar un compuesto de la fórmula (14) o (15) con un agente de cloración tal como cloro, en presencia de cloruro de aluminio o cloruro de hierro (III), en un disolvente orgánico clorado inerte tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, seguido de un tratamiento con una base acuosa tal como hidróxido sódico acuoso. El compuesto mono-clorado se puede formar del mismo modo.
Los compuestos de la fórmula (2b) se pueden preparar también de la forma ilustrada en el Esquema 2:
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Esquema 2
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La conversión de compuestos de la fórmula (10) en compuestos de la fórmula (16) se puede llevar a cabo por reacciones de orto-litiación dirigida (J. Org. Chem, 2001, volumen 66, 3662-3670), por ejemplo, con n-butil litio y (CHO)N(alquilo)_{2}. El grupo protector P' en los compuestos de la fórmula (10) debe ser un grupo directivo adecuado para esta reacción y puede ser, por ejemplo -CO_{2}tBu. La reacción de compuestos de la fórmula (16) con LCH_{2}CO_{2}R, en donde L es un grupo saliente, y la sustitución del grupo protector P' con un P'' alternativo (por ejemplo, -CO-alquilo) según procedimientos estándares, da un compuesto de la fórmula (17). Éste se puede ciclar usando una base, por ejemplo, carbonato de potasio o metóxido sódico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos de la fórmula (3) en los que Y es -C(O)R^{2} son compuestos conocidos, o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica. Cuando Y es -C(O)OR^{2}, las aminas de la fórmula (3) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3:
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Esquema 3
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Los compuestos de la fórmula (3a) están disponibles en el comercio, o son compuestos conocidos, o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, a partir de aminas primarias de la fórmula (18), en la que R es H o un grupo protector adecuado, uno o ambos R^{1} y/o R^{2} pueden ser introducidos por acilación (por ejemplo, mediante reacción con ácido acetoxiacético e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDAC)), alquilación, alquilación reductora, sulfonación o procedimientos relacionados, seguidos de O-desprotección cuando sea apropiado. De manera alternativa, se pueden obtener uno o ambos R^{1} y R^{2} por la modificación de la funcionalidad en los grupos introducidos previamente de esta forma, por reducción, oxidación, hidrólisis (por ejemplo, la conversión de un grupo acetoxi en un grupo hidroxi), desplazamiento nucleófilo, amidación, o un procedimiento relacionado, o una combinación de estos procedimientos, seguido de O-desprotección cuando sea apropiado. Se puede observar que tales modificaciones pueden incluir modificaciones que convierten un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1).
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Las aminas de la fórmula (3) se pueden obtener alternativamente por medio de la aplicación de procedimientos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (3a) en compuestos de la fórmula (19), en los que W es NH_{2} o un átomo de nitrógeno con uno o dos grupos protectores adecuados.
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Los compuestos de la fórmula (3) se pueden preparar por desprotección de los compuestos de la fórmula (C), que están disponibles en el comercio, son compuestos conocidos, se preparan por procedimientos conocidos en la técnica, o se pueden preparar por la nueva ruta que se muestra en el Esquema 3A, en donde Y es -SR, o-CH(CO_{2}R')_{2}, (en donde R representa R^{2} tal como ha sido definido anteriormente, o un grupo que puede ser convertido en un grupo R^{2} usando métodos químicos estándares; y en donde R' es alquilo-(C1-6)).
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Esquema 3A
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El compuesto A (en el que r = 1; A = fenilo; R^{1} = H) está disponible en el comercio [(1R,2R)-(-)-trans-1-amino-2-indanol, Nº Cas.: 163061-73-2 o [(1S,2S)-(-)-trans-1-amino-2-indanol Nº Cas.: 13286-59-4]. Los compuestos de tipo B se pueden preparar por métodos conocidos en la bibliografía tales como los que se muestran anteriormente en el Esquema 3A. La conversión de compuestos de tipo B en C es nueva y constituye un aspecto independiente adicional de la invención. Se puede apreciar que el procedimiento que se muestra en el Esquema 3A es igualmente aplicable a los enantiómeros de los compuestos A, B y C opuestos a los mostrados. En el compuesto (C),en el que Y = -CH(CO_{2}R')_{2}, el éster malonato se puede transformar en una variedad de grupos funcionales a través de métodos estándares conocidos en la técnica. La desprotección de un compuesto de la fórmula (C) por separación del grupo Boc mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica da un compuesto de la fórmula (3).
Ejemplos de las condiciones adecuadas para los procedimientos anteriores aparecen en los Intermedios 24 y 25 (compuestos de la fórmula (B)) y los Intermedios 26, 27 y 31 (compuestos de la fórmula (C)). El Intermedio 32 es un ejemplo de la conversión del compuesto de la fórmula (C), en el que Y es -CH(CO_{2}R')_{2} en un derivado N-protegido de un compuesto de la fórmula (3).
Los compuestos de la fórmula (B) son nuevos y representan un aspecto independiente adicional de la invención. Compuestos particulares de la fórmula (B) son aquellos en los que r = 1. Compuestos particulares adicionales de la fórmula (B) son aquellos en los que A es fenileno. Todavía compuestos particulares adicionales de la fórmula (B) son aquellos en los que n = 0.
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Los compuestos de la fórmula (3), en los que r = 1 y en donde A es heteroarileno, se pueden preparar a partir de heterociclos fusionados de cicloalquilos adecuadamente funcionalizados. Por ejemplo, cuando A es piridina,
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los compuestos de las fórmulas (3b) y (3c) se pueden preparar a partir del correspondiente regioisómero de pirindinona, de acuerdo con el Esquema 4:
Esquema 4
29
La etapa 1 se lleva a cabo sobre un compuesto conocido en la bibliografía (Ger. Offen. 1997, 78). Las etapas 2, 3, 4, y 5 se llevan a cabo usando métodos estándares conocidos en la técnica.
Se puede observar que los regioisómeros de los beta-cetoésteres (Esquema 5) conducirían a la preparación de los cuatro posibles regioisómeros de piridilo del aminoéster beta.
De forma similar, puede observarse que los compuestos de la fórmula (3), en los que A es heteroarileno, que contienen un nitrógeno de cabeza de puente se pueden preparar a partir de los heterociclos fusionados de cicloalquilos apropiados, adecuadamente funcionalizados.
Esquema 5
30
Se apreciará que los procedimientos descritos anteriormente para la formación y modificación de Y como CH_{2}NR^{1}R^{2} se pueden aplicar de manera similar ya sea para preparar el compuesto de la fórmula (3) antes de acoplarlo al ácido de la fórmula (2) o bien al producto de dicho acoplamiento.
Se apreciará que determinados sustituyentes de anillo de los varios existentes en los compuestos según la presente invención, por ejemplo, R^{1}, pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromática estándares, o ser generados por modificaciones convencionales del grupo funcional, tanto antes como inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente y, como tales, se encuentran incluidos en el aspecto de procedimientos de la invención. Estas reacciones pueden convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1). Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos específicos de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También debe ser apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en este documento puede ser necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede separar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector adecuado alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Ciertos intermedios en la preparación de un compuesto de la fórmula (1) son nuevos y forman otro aspecto de la invención.
Tal como se ha declarado anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención tienen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa. Esta propiedad se puede evaluar, por ejemplo, utilizando el procedimiento que se describe a continuación.
Ensayo
La actividad de los compuestos se determina midiendo el efecto inhibitorio de los compuestos sobre la degradación del glucógeno; la producción de glucosa-1-fosfato se monitoriza por el ensayo acoplado de multienzimas, según aparece descrito en el documento EP 0 846 464 A2, método general de Pesce et al (Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717). Las reacciones se llevaron a cabo en formato de microplaca con 384 pocillos, en un volumen de 50 \mul. El cambio de fluorescencia debido a la conversión del cofactor NAD en NADH se mide a una excitación de 340 nM, 465 nm de emisión en un Lector Multifuncional de Microplacas Tecan Ultra. La reacción se efectúa en HEPES 50 mM, KH_{2}PO_{4} 3,5 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, ácido etilenglicol-bis-(b-aminoetil éter) N,N,N',N'-tetraacético 2,5 mM, KCI 100 mM, D-(+)-glucosa 8 mM, a pH 7,2, que contiene ditiotreitol 0,5 mM, la solución tampón de ensayo. Se incuba glucógeno fosforilasa a humana recombinante (hrl GPa, por sus siglas en inglés) 20 nM en solución tampón de ensayo con NAD 6,25 mM, 1,25 mg de glucógeno tipo II a 1,25 mg ml^{-1}, el tampón reactivo, durante 30 minutos. Las enzimas de acoplamiento, fosfoglucomutasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Sigma), se preparan en tampón reactivo, a una concentración final de 0,25 unidades por pocillo. Se agregan 20 \mul de la solución de hrl GPa a 10 \mul de la solución del compuesto, y la reacción se inicia con la adición de 20 \mul de la solución de enzimas de acoplamiento. Los compuestos que se van a analizar se preparan en 10 \mul de DMSO al 5% en solución tampón de ensayo, con una concentración final de DMSO al 1% en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al 5% en solución tampón de ensayo, y la inhibición máxima se mide en presencia de 5 mg.s ml^{-1} de N-etilmaleimida. Después de 6 horas a 30ºC, se miden las Unidades de Fluorescencia Relativa (RFUs) a una excitación de 340 nM, 465 nm de emisión.
El ensayo se lleva a cabo a una concentración de prueba de inhibidor de 10 \muM ó 100 \muM. Los compuestos que demuestran una inhibición significativa a una o ambas concentraciones pueden ser evaluados, adicionalmente, usando una serie de concentraciones de prueba de inhibidor para determinar una CI_{50}, una concentración capaz de inhibir la reacción enzimática en 50%.
La actividad se calcula de la forma siguiente:
% inhibición = (1 - (RFUs compuestos-completamente inhibidas RFUs tasa de) / (no inhibidas RFUs-RFUs completamente inhibidas)) * 100.
Los valores típicos de CI_{50} para los compuestos según la invención, cuando se analizan en el ensayo anterior, se encuentran dentro del intervalo de 100 \muM a 1 nM. Por ejemplo, el Ejemplo 5 demostró tener una CI_{50} de 493 nm.
Adicionalmente, se analizó la actividad inhibitoria de los compuestos en hepatocitos primarios de rata. Se aislaron hepatocitos de rata por la técnica de perfusión de colagenasa, método general de Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). Las células se cultivaron en placas de cultivo Nunclon de seis pocillos en DMEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbeco) con glucosa de alto nivel que contuvo suero bovino fetal al 10%, NEAA (aminoácidos no esenciales), Glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 \mug)/ml) durante 4 a 6 horas. A continuación, los hepatocitos se cultivaron en solución DMEM sin suero bovino fetal y con insulina 10 nM y dexametasona 10 nM. Los experimentos se iniciaron después de 18-20 horas de cultivo, lavando las células y agregando tampón bicarbonato de Krebs-Henseleit que contuvo CaCl_{2} 2,5 mM y gelatina al 1%. Se agregó el compuesto de ensayo y, 5 minutos más tarde, se estimularon las células con glucagón 25 nM. Después de 60 min de incubación a 37ºC, O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%, se retiró la solución de Krebs-Henseleit, y se midió la concentración de glucosa de la solución de
Krebs-Henseleit.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se ha definido anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para utilización oral (por ejemplo en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido o de un aerosol líquido), para la administración por insuflado (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosificación
rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la materia. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes. En un aspecto, las composiciones de la invención están en una forma adecuada para la dosificación por vía oral.
Los excipientes adecuados aceptables farmacéuticamente para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en que las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno de sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo bien como aerosol que contiene gotitas sólidas finamente divididas o líquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para más información sobre formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación deseada para administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclada con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
El compuesto de la fórmula (1) se administrará normalmente a animales de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, que, habitualmente, ofrece una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Con preferencia, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración particular y de la intensidad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima se puede determinar por el experto encargado que está tratando a un paciente
particular.
La inhibición de la glucógeno fosforilasa descrita en este documento puede ser aplicada como terapia única o puede comprender, adicionalmente para el sujeto de la presente invención, una o múltiples sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, sucesiva o independiente de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en comprimidos separados. Por ejemplo, para prevenir, retrasar o tratar la diabetes mellitus tipo 2, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados en combinación con uno o múltiples de(l) (los) siguiente(s) agente(s):
1) Insulina y análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina, incluidas sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida) y activadores de la glucoquinasa
3) Agentes que mejoran la acción de la incretina (por ejemplo, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, agonistas de GLP-1)
4) Agentes sensibilizadores de la insulina, incluidos agonistas de PPAR gamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona); y agentes con actividad PPAR alfa y gamma combinada
5) Agentes que modulan el equilibrio hepático de glucosa (por ejemplo, metformina, inhibidores de la fructosa 1, 6 bisfosfonatasa, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa, activadores de la glucoquinasa)
6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa procedente del intestino (por ejemplo acarbosa);
7) Agentes que impiden la resorción renal de glucosa (inhibidores de SGLT)
8) Agentes destinados a tratar las complicaciones de una hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de la aldosa reductasa)
9) Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat);
10) Agentes anti-dislipidemia tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo, pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestrante de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
11) Agentes antihipertensores tales como, bloqueantes \beta (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo candesartan), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benzatiazida);
12) Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinilosis y agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaqueta (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina;
13) Agentes que antagonizan las acciones del glucagón; y
14) Agentes anti-inflamatorios tales como anti-inflamatorios no esteroides (por ejemplo, aspirina) y anti-inflamatorios esteroides (por ejemplo, cortisona).
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser utilizado en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el ser humano mediante terapia.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser usado como medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser utilizado como medicamento en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Según este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Según este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según ha sido definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento de utilidad para producir un efecto inhibitorio de la glucógeno fosforilasa en un animal de sangre caliente.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad citoproliferativa particular variará necesariamente en función del hospedador tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables son de utilidad también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
En la otra composición farmacéutica anterior, el procedimiento, el método, uso y propiedades de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en esta invención también se aplican.
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Ejemplos
La invención se ilustrará ahora por los ejemplos no limitantes en los que, a no ser que se indique de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura dentro del intervalo de 18-25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación de disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se hace referencia a una columna "Bond Elut", significa una columna que contiene 10 g o 20 g o 50 g de sílice con un tamaño de partícula de 40 micrómetros, en la que la sílice está contenida en una jeringa desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido en Varian, Harbor City, California, EE.UU., bajo la marca "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca registrada; cuando se hace referencia a un cartucho Biotage, significa un cartucho que contiene sílice KP-SIL^{TM}, 60 \mu, con un tamaño de partícula de 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EE.UU.;
(iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
(v) los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vi) cuando se ofrecen, los datos de RMN se encuentran en forma de valores delta para los principales protones diagnósticos, expresados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, determinado a 300 MHz usando perdeuterio dimetilsulfóxido (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, a menos que se indique lo contrario; otros disolventes (cuando se indiquen en el texto) incluyen cloroformo deuterado CDCl_{3};
(vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(viii) las presiones reducidas se expresan como presiones absolutas en Pascal (Pa); las presiones elevadas se indican como presiones de calibre en bar;
(ix) las relaciones de disolvente se indican en términos de volumen: volumen (v/v);
(x) los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía de electrones de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; donde estuvo indicada, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI), bombardeo rápido con átomos (FAB) o electroatomización (ESP); se dan los valores para m/z; en general, sólo se informa sobre los iones que indican la masa parental y, a menos que se declare lo contrario, el valor citado es (M-H)^{-};
(xi) Se utilizan las siguientes abreviaturas:
SM
material de partida;
EtOAc
acetato de etilo;
MeOH
metanol;
EtOH
etanol;
DCM
diclorometano;
HOBT
1-hidroxibenzotriazol;
DIPEA
di-isopropiletilamina;
EDCI
hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
Et_{2}O
dietiléter;
THF
tetrahidrofurano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
HATU
O-(7-Aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato
EDAC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
TFA
ácido trifluoroacético
DMTMM
cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
DMA
N,N-dimetilacetamida
NaHCO_{3}
bicarbonato sódico
mCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
RT
tiempo de retención
Determinados intermedios descritos seguidamente dentro del alcance de la invención pueden poseer también una actividad útil, y se ofrecen como una característica adicional de la invención. Ejemplos particulares de estos intermedios son los Intermedios 52 y 53, cada uno de los cuales se ofrece como un aspecto independiente adicional de la invención.
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Ejemplo 1
(1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}indano-1-carboxilato de metilo
31
Se disolvieron la sal del ácido trifluoroacético de (1R,2R)-2-aminoindano-1-carboxilato de metilo (Intermedio 5; 1,8 g, 5,9 mmol), ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermedio 3; 1,4 g, 5,9 mmol) y DIPEA (2,0 ml, 11,8 mmol) en DCM (25 ml). Se agregaron HOBT (796 mg, 5,9 mmol) y EDCI (1,4 g, 7,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (1,7 g, 71%) en forma de espuma de color amarillo pálido.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,98 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,3 (m, 4H), 10,02 (s, 1H); MS m/z 407/409 (M-H).
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Ejemplo 2
Ácido (1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}indano-1-carboxílico
32
Se disolvió (1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]piyrrol-5-il)carbonil]amino}indano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1; 1,0 g, 3,18 mmol) en THF (10 ml), se agregó ácido clorhídrico (2,0 ml, acuoso, 6M) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 h. La evaporación de los elementos volátiles bajo presión reducida dio el compuesto del título (1,1 g, 88%) en forma de espuma de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 8,57 (d, 1H), 12,35 (s, 1H), 12,56 (s, 1H); MS m/z 395, 397, 399.
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Ejemplo 3
N-[(1R,2R)-1-(aminocarbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
33
Se disolvió [(1R,2R)-1-(aminocarbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 15; 75 mg, 0,27 mmol) en TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo bruto se co-evaporó con CHCl_{3} (2 x 2 ml). El residuo se disolvió en DCM (5 ml), se agregaron ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Intermedio 3; 63,0 mg, 0,27 mmol), DIPEA (94 \mul, 0,54 mmol), HOBT (36 mg, 0,27 mmol) y EDCI (65 mg, 0,34 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (10 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2:1, acetato etílico:iso-hexano) para dar el compuesto del título (50 mg, 47%) en forma de sólido de color amarillo pálido.
Espectro RMN ^{1} \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,98 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 8,5 (d, 1H); MS m/z 394, 396, 398.
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Ejemplo 4
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
34
Se disolvió N-[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Intermedio 16; 286 mg, 0,56 mmol) en THF (5 ml), se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (2 ml, 1M en THF, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (15 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto cristalizó (acetato etílico) para dar el compuesto del título (120 mg, 57%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 381, 383, 385.
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Ejemplo 5
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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35 
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Se disolvió N-[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Intermedio 17; 320 mg, 0,7 mmol) en THF (10 ml), se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (5 ml, 1M en THF, 5,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (15 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo bruto cristalizó (acetato etílico:iso-hexano, 1:1) para dar el compuesto del título (160 mg, 66%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,93 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,8 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 11,9 (s, 1H); MS m/z 345, 347.
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Ejemplo 6
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(3R,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]carbonil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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36 
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Se disolvieron ácido (1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}indano-1-carboxílico (Ejemplo 2; 99 mg, 0,25 mmol), (3aR, 6aS)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (44 \mul, 0,25 mmol) en DCM (5 ml). Se agregaron HOBT (34 mg, 0,25 mmol) y EDCI (60 mg, 0,313 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (15 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (3 ml), se agregó ácido clorhídrico (0,2 ml, acuoso, 2M), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida para dar el compuesto del título (70 mg, 58%) en forma de espuma de color amarillo pálido.
Espectro RMN 1H \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,42 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,6 (m, 1H), 12,4 (m, 1H); MS m/z 480, 482.
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 6 usando ácido (1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil] amino} indano-1-carboxílico (Ejemplo 2) y la amina apropiada, disponible en el comercio.
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Ejemplo 7
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(2,3-dihidroxipropil)aminolcarbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 8
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 9
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(glicinamida]carbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
37
38
Ejemplo 10
Metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo
39
Se disolvieron 2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 4; 1,2 g, 3,15 mmol) y trietilamina (658 \mul, 4,73 mmol) en THF (20 ml). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (397 mg, 3,47 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (50 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,45 g, 100%) en forma de espuma de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 9,8 (s, 1H); MS m/z 481, 483 (M+Na).
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Ejemplo 11
N-{(1S,2R)-1-[(acetilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
40
Se disolvieron N-[(1S,2R)-1-(aminometil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Intermedio 18; 115 mg, 0,3 mmol), ácido acético (36 \mul, 0,6 mmol) y DIPEA (52 \mul, 0,3 mmol) en DCM (2,5 ml). Se agregaron HOBT (41 mg, 0,3 mmol) y EDCI (72 mg, 0,375 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2:1, acetato etílico:iso-hexano) para dar el compuesto del título (1,45 g, 100%) en forma de espuma de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,8 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,3 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,94 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 12,31 (s, 1H); MS m/z 422, 424, 426.
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Ejemplo 12
2,3-dicloro-N-{(1S,2R)-1-[(formilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
41
Se disolvieron N-[(1S,2R)-1-(aminometil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Intermedio 18; 115 mg, 0,3 mmol), ácido fórmico (14 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (52 \mul, 0,3 mmol) en DCM (2,5 ml). Se agregaron HOBT (41 mg, 0,3 mmol) y EDCI (72 mg, 0,375 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1, acetato etílico:iso-hexano) para dar el compuesto del título (95 mg, 77%) en forma de espuma incolora.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,4 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 408, 410, 412.
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Ejemplo 13
2,3-dicloro-N-{(1S,2R)-1-[(glicoloilamino)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
42
Se disolvieron N-[(1S,2R)-1-(aminometil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Intermedio 18; 1,2 g, 3,2 mmol), ácido acetoxiacético (373 mg, 3,2 mmol) y HOBT (432 mg, 3,2 mmol) en DCM (20 ml). Se agregó EDCI (767 mg, 4,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (50 ml), s lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF:MeOH (1:1, 30 ml), se agregó K_{2}CO_{3} (1,0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (50 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato etílico) para dar el compuesto del título (1,05 g, 75%) en forma de polvo de color crema.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,4 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,8 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 12,32 (s, 1H); MS m/z 438,440,442.
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Ejemplo 14
2,3-dicloro-N-((1S,2R)-1-{[(metiltio)amino]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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43 
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Se disolvió metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo (Intermedio 19; 800 mg, 1,9 mmol) en dimetilacetamida anhidra (10 ml), se agregó metano-tiolato sódico (147 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó ácido cítrico (10 ml, acuoso, 2M) y la mezcla se extrajo con acetato etílico (30 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (4:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (560 mg, 78%) en forma de sólido de color amarillo pálido.
Espectro RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,18 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 10,79 (s, 1H); MS m/z 375, 377 (M-H).
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Ejemplo 15
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(metilsulfinil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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44 
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Se disolvió 2,3-dicloro-N-((1S,2R)-1-{{[(metiltio)amino]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 14; 1,0 g, 2,65 mmol) en metanol:THF (1:1, 10 ml), se agregó oxona (205 mg, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato etílico (2 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (19:1, acetato etílico:metanol) para dar el compuesto del título (250 mg, 24%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,58 (s, 1,5H), 2,62 (s, 1,5H), 3,1 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 11,83 (s, 1H); MS m/z 391, 393.
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Ejemplo 16
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(metilsulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
45
Se disolvió 2,3-dicloro-N-((1S,2R)-1-{[(metiltio)amino]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 14; 250 mg, 0,663 mmol) en metanol:THF (1:1, 10 ml), se agregó oxona (410 mg, 0,663 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato etílico (2 x 20 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1, acetato etílico:iso-hexano) para dar el compuesto del título (200 mg, 74%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,94 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 11,84 (s, 1H); MS m/z 407/409.
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Ejemplo 17
2-cloro-N-[(1S,2R)-1-(tiomorfolin-4-il-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
46
Se disolvió metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo (Intermedio 19; 800 mg, 1,92 mmol), tiomorfolino (1,98 g, 19,2 mmol) y DIPEA (1,36 g, 8,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y se calentó en un calefactor de microondas a 150ºC durante 5 min. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (35 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (440 mg, 53%) en forma de sólido de color amarillo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,57 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,83 (dd, 1H), 3,22 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 432, 434.
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Ejemplo 18
2-cloro-N-{(1S,2R)-1-[(1-oxidotiomorfolin-4-il)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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47
Se disolvió 2-cloro-N-[(1S,2R)-1-(tiomorfolin-4-il-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 17; 180 mg, 0,417 mmol) en metanol:THF 1:1 (5 ml), se agregó oxona (127,5 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml), y se extrajo con acetato etílico (2 x 10 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (19:1, acetato etílico: metanol) para dar el compuesto del título (85 mg, 46%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,56 (m, 1H), 2,7 (m, 5H), 2,9 (m, 5H), 3,25 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 11,82 (s, 1H); MS m/z 448, 450.
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Ejemplo 19
2-cloro-N-{(1S,2R)-1-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
48
Se disolvió 2-cloro-N-[(1S,2R)-1-(tiomorfolin-4-il-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 17; 280 mg, 0,65 mmol) en THF anhidro (10 ml), se agregó ácido m-cloroperbenzoico (373 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (20 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (9:1, DCM:metanol) para dar el compuesto del título (190 mg, 63%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,95 (m, 9H), 3,17 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 11,87 (s, 1H); MS m/z 464, 466.
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Ejemplo 20
(+/-)-trans-2-cloro-N-[-1-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
49
Se agregaron etilenglicol (4 ml), agua (3 ml) e hidróxido potásico 8M (1 ml) a[-1-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de (+/)-trans-etilo (Intermedio 20, 200 mg, 0,80 mmol) y la reacción se calentó a 100ºC durante 1 h y, entonces, a 110ºC durante 16 h. El residuo se recogió en éter (30 ml) y agua (10 ml) y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, lo cual se utilizó en el acoplamiento siguiente sin purificación adicional. Se agregaron ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Intermedio 4, 113 mg, 0,56 mmol), DCM (10 ml), HOBt (86 mg, 0,56 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) y EDCI (134 mg, 0,70 mmol) al residuo obtenido de la primera etapa, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (50 ml), se extrajo con HCl 1M (acuoso) (15 ml) y, a continuación, NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna (eluyente: 1:4 a 1:2 EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 59% sobre 2 etapas) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,88 (s, 1H); MS m/z 361, 363 [M-H]^{-}.
Los ejemplos siguientes se prepararon por el mismo procedimiento de 2 etapas del Ejemplo 20, usando ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Intermedio 4) y las aminas correspondientes (Intermedio 21 o Intermedio 22).
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Ejemplo 21
(+/-)-trans-2,3-dicloro-N-[-1-(1H-imidazol-2-il-tio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 22
(+/-)-trans-2,3-dicloro-N-{-1-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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50 
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51 
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Ejemplo 23
Ácido[((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acético 
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52 
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Se agregó hidróxido de litio (300 mg, 7,16 mmol) a [((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acetato de metilo (Intermedio 29, 1,63 g, 3,58 mmol) en THF:agua (4:1, 50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se acidificó (pH=1) con HCl 1M (acuoso) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y evaporó, para proporcionar el compuesto del título (1,60 g, 100%) en forma de sólido espumoso.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,93 (dd, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,62 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 8,58 (d, 1H), 12,35 (s, 1H). MS m/z 463, 465 [M + Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo 24
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]tio}2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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53 
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Se agregaron dimetilamina (0,68 ml, 2,0M en THF, 1,36 mmol), DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol) y HBTU (378 mg, 0,10 mmol) a una solución agitada de ácido [((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acético (Ejemplo 23; 400 mg, 0,91 mmol) en DCM (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se extinguió por adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se diluyó con DCM (20 ml). La capa orgánica se separó y lavó con HCl 1M (acuoso) (15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:1 EtOAc:hexanos a EtOAc) proporcionó el compuesto del título (349 mg, 82%) en forma de espuma de color
blanco.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,78 (s, 3H), 2,91 (dd, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 490, 492 [M + Na]^{+}.
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Ejemplo 25
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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54 
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Se agregó m-CPBA (70-75%, 150 mg, 0,61 mmol) a una solución de 2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]tio}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 24; 285 mg, 0,61 mmol) en DCM (7 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó una porción adicional de m-CPBA (75 mg, 0,30 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La reacción se extinguió por la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se diluyó con DCM (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:2, EtOAc:hexanos a EtOAc) proporcionó el compuesto del título (150 mg, 49%) en forma de espuma de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,77 (s, 3H), 3,05 (m, 4 H), 3,31 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 12,40 (s, 1H), MS m/z 522, 524 [M + Na]^{+}.
El ejemplo siguiente se preparó por el método del Ejemplo 23 usando [(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acetato de (+/-)-trans-metilo (Intermedio 30) en forma del éster metílico.
\newpage
Ejemplo 26
Ácido (+/-)-trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tiolacético
55
Espectro RMN ^{1}H \delta: 3,00 (dd, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,59 (d, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 8,57 (d, 1H), 11,95 (s, 1H); MS m/z 429, 431 [M+Na]^{+}.
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Ejemplo 27
(+/-)-trans-2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]tio}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b] pirrolo-5-carboxamida
56
Se agregaron EDCI (32 mg, 0,169 mmol), HOBT (26 mg, 0,169 mmol) y dimetilamina (0,135 ml, 2,0M en THF, 0,270 mmol) a una solución de ácido (+/-)-trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acético (Ejemplo 26; 755 mg, 0,135 mmol), en THF (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y, a continuación, se extrajo con HCl 1M (acuoso) (15 ml) y, seguidamente, NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:1, EtOAc:hexanos a EtOAc) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 43%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,80 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 2,67 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 11,87 (s, 1H); MS m/z 456, 458 [M+Na]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon por el método del Intermedio 29, usando {(1R,2R)-1-[(2-hidroxietil)tio]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo (Intermedio 28) o {-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il} acetato de (+/-)-trans-metilo (Intermedio 32) como el carbamato, y ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Intermedio 4) o 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Intermedio 3) como el ácido carboxílico.
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Ejemplo 28
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(2-hidroxietil)tiol-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
57
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,85 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 9,52 (s, 1H); MS m/z 425, 427 [M + Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetato de (+/-)-trans-metilo
58
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,70 (d, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,42 (quinteto, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (m, 4H), 8,39 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 389, 391 [M]^{+}.
El ejemplo siguiente se preparó por el método del Ejemplo 23, usando (-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetato de (+/-)-trans-metilo (Ejemplo 29) como el éster.
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Ejemplo 30
Ácido (+/-)-trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético
59
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,60 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,41 (quinteto, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 8,40 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 375, 377 [M]^{+}.
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Ejemplo 31
(+/-)-trans-2-cloro-N-{-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
60
Se agregaron EDCI (64 mg, 0,33 mmol), HOBT (41 mg, 0,27 mmol) y dimetilamina (2,0M en THF, 0,20 ml, 0,40 mmol) a una solución de ácido (+/-)-trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético (Ejemplo 30; 100 mg, 0,27 mmol), en THF (6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y, a continuación, se extrajo con HCl 1M (ac.) (15 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (eluyente: 1:1, EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título (69 mg, 64%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 2,71 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,46 (quinteto, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,18 (m, 5H), 8,45 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 424, 426 [M + Na]^{+}.
Los ejemplos siguientes se prepararon por el método del Ejemplo 31 usando ácido (+/-)-trans-(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acético (Ejemplo 30) como el ácido carboxílico, y la amina apropiada, disponible en el comercio.
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Ejemplo 32
(+/-)-trans-2-cloro-N-[-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 33
(+/-)-trans-2-cloro-N-(-1-{2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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61 
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62 
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Ejemplo 34
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
63
Se agregó metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo (Intermedio 19; 424,5 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml) a una solución de mercaptoetanol (0,42 ml, 6 mmol) y DBU (0,.38 ml, 2,5 mmol) en DMF (4 ml) que había sido calentado a 60ºC durante 10 min; el calentamiento continuó a 60ºC durante 5 h, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre NaHCO_{3} saturado, y se aisló por filtración el precipitado. El sólido resultante se recogió en EtOAc (30 ml) y agua (15 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml) y se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc: hexano 1:9) para dar el compuesto del título (170 mg, 42%).
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,6 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,8 (s, 1H); MS m/z 407.
Los ejemplos siguientes se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 34 usando metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo (Intermedio 19) como el mesilato y el tiol apropiado, conocido en el comercio.
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Ejemplo 35
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(3-hidroxipropil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 36
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2,3-dihidroxipropil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 37
N-[(1R,2R)-1-({[2-(acetilamino)etil]tio}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
{[((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]tio}acetato de metilo 
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Ejemplo 39
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}tio)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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64 
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65
66 
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Ejemplo 40
Etanotioato de S-[((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo] 
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67 
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A una solución de ácido tioacético (91,2 mg, 1,2 mmol) y carbonato de cesio (220 mg, 0,65 mmol) en DMF (10 ml) se agregó metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo (Intermedio 19; 424,5 mg, 1 mmol) en DMF (2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs y, a continuación, se filtró. Se agregaron agua (15 ml) y EtOAc (50 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 0-1%) para dar el compuesto del título (200 mg, 50%).
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,3 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,5(dd, 1H), 4,5(m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 10,2(s, 1H); MS m/z 404.
\newpage
Ejemplo 41
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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68 
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Se trató 2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 34; 574 mg, 1,41 mmol) en THF (11 ml) con m-CPBA (694 mg, 70-75%, 2,82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de evaporarla a sequedad. Se agregaron NaHCO_{3} saturado (20 ml) y EtOAc (40 ml) y se separó la capa orgánica, se lavó con NaHCO_{3} saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (473 mg, 76%) en forma de sólido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,2-3,4 (m, 3H), 3,6 (d, 2H), 3,8 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,8 (s, 1H); MS m/z 439 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 41, usando el tioéter apropiado (Ejemplo 35, Ejemplo 36 o Ejemplo 37).
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Ejemplo 42
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(3-hidroxipropil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 43
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2,3-dihidroxipropil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 44
N-[(1R,2R)-1-({[2-(acetilamino)etil]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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69
70
Ejemplo 45
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}sulfinil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
y
Ejemplo 46
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
71
Se trató 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}tio)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 39; 517 mg, 1,09 mmol) en DCM (20 ml) con m-CPBA (496 mg, 70-75%, 1,6 mmol) en DCM (10 ml), la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, se agregaron NaHCO_{3} saturado (10 ml) e hidrógeno-sulfito sódico saturado (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: EtOAc al 30-100% en DCM) para dar 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (271 mg); Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,3 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,9 (dd, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,75 (dd, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 6,7 (s,1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 10,1 (s, 1H); MS m/z: 509 (M+H) y 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}sulfinil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (131 mg); RT de HPLC 2,31 min (especificación de HPLC: Módulo Waters 2790 Separations, Columna: Phenomenex Synergi 4u MAX-RP 8A (50 x 2 mm), Fase móvil: Acetonitrilo:Agua:Ácido fórmico, 49,5:49,5:1, Caudal/Presión operativa: 1,1 ml/min a 200 psi); MS m/z: 493 (M+H).
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Ejemplo 47
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-2,3-dihidroxipropil]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
72
Se agitó 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil} sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 46; 271 mg, 0,53 mmol) a 60ºC durante 2 h con una mezcla de ácido acético (5 ml) y agua (1 ml). El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (222 mg, 89%).
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,1-3,4 (m, 5H), 3,6 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,3 (m,1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,5(m, 1H), 8,4(d, 1H), 11,8 (s, 1H); MS m/z 469.
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Ejemplo 48
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-2,3-dihidroxipropil]sulfinil}metil)-2,3 dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
73
Se agitó 2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[({[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}sulfinil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 45; 131 mg, 0,27 mmol) durante 2 h a 60ºC con una mezcla de ácido acético (5 ml) y agua (1 ml). El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (80 mg, 67%).
Espectro RMN ^{1}H \delta: 3,0 (m, 5H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (m,1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,4(m, 1H), 8,5 (m, 1H), 11,8 (s, 1H); MS m/z 453.
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Ejemplo 49
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-[(etenilsulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
74
Se trató 2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 41; 385 mg, 0,879 mmol) en THF (7 ml), en primer lugar, con trietilamina (0,257 ml, 1,87 mmol) y, seguidamente, por la adición gota a gota de cloruro de mesilo (0,071 ml, 0,923 mmol) a 0ºC, y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se agregaron agua (15 ml) y EtOAc (30 ml) y se separó la capa orgánica, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc:tolueno, 1:9) para dar el compuesto del título (175 mg, 45%).
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,0 (dd, 1H), 3,4(dd, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,6(d, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,2 (1H, d), 6,5 (d, 1H), 6,7-6,9 (m, 4H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 10,2 (s, 1H); MS m/z 421.
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Ejemplo 50
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[2-(1H-imidazol-1-il)etil]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
75
Se disolvió 2-cloro-N-[(1R,2R)-1-[(etenilsulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 49; 80 mg, 0,19 mmol) en metanol (5 ml) y se agitó con imidazol (129 mg, 1,9 mmol) a temperatura ambiente durante 24 h. Se aisló por filtración el sólido blanco resultante, se agitó con EtOAc durante 15 min, se aisló por filtración y se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5}) para dar el compuesto del título (70 mg, 75%) en forma de sólido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,3(dd, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,8(m, 3H), 4,4(m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,7(s, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,8 (s, 1H); MS m/z 489.
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Ejemplo 51
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida
76
Se agregaron trietilamina (0,12 ml, 0,87 mmol), HOBT (30 mg, 0,22 mmol), hidrocloruro de 1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida (Intermedio 33, 61 mg, 0,20 mmol) y EDCI (42 mg, 0,22 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico (Intermedio 4; 32 mg, 0,16 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), ácido cítrico 1M (10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título (38 mg, 42%) en forma de sólido de color crema.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,96 (m, 3H), 3,33 (m, 5H), 3,63 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,51 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 11,86 (s, 1H); MS m/z 454.1.
El ejemplo siguiente se preparó según el procedimiento usado en el Ejemplo 51 utilizando ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico (Intermedio 4) como el ácido carboxílico, y N-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)glicinato de metilo (Intermedio 34) como la amina.
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Ejemplo 52
N-{[((1R,2R)-2-{[1-(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)vinil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]sulfonil} glicinato de metilo 
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77 
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Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3(m, 1H), 9,0-10,0 (br, 1H); MS m/z 482.
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Ejemplo 53
N-{[((1R,2R)-2-{[1-(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)vinil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]sulfonil} glicina 
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78 
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Se trató N-{[((1R,2R)-2-{[1-(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)vinil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]sulfonil}glicinato de metilo (Ejemplo 52; 10 mg, 0,02 mmol) en THF:MeOH (3:1, 0,4 ml) con hidróxido de litio IN (0,04 ml, 0,04 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación, se evaporó hasta sequedad y se acidificó con ácido clorhídrico IN. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5}) para dar el compuesto del título (8,3 mg, 86%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (dd, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 2H), 4,6 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,7(m, 2H), 8,7 (m, 2H), 11,5-13,0 (br, 1H); MS m/z 468 (M+H).
Los ejemplos siguientes se prepararon por el procedimiento empleado en el Ejemplo 52 usando ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (Intermedio 3) como el ácido y la amina apropiada (Intermedios 35 a 38):
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Ejemplo 54
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 55
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(propilamino)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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Ejemplo 56
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-il-sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 57
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2,3-dihidroxipropil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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79 
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80 
\newpage
Ejemplo 58
Ácido (2R/)-[((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]propanoico
81
Este Ejemplo se preparó a partir del Intermedio 52, por un procedimiento análogo al utilizado para el Ejemplo 23.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,39 (dd, 3H), 2,94 (dt, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 8,57 (dd, 1H), 12,38 (s, 1H), 12,52 (s, 1H); MS m/z 455.1.
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Ejemplo 59
Ácido (2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]propanoico
82
Este Ejemplo se preparó a partir del Intermedio 53 por un procedimiento análogo al utilizado para el Ejemplo 23.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,39 (dd, 3H), 2,94 (dt, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 8,51 (dd, 1H), 11,90 (s, 1H), 12,53 (s, 1H); MS m/z 421,2.
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Intermedio 1
2,3-dicloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrol
83
Una solución metanólica de metóxido sódico (5 ml, solución al 28% peso/volumen, 25,9 mmol) se diluyó con MeOH (10 ml) y se enfrió a-25ºC bajo nitrógeno. Se agregó, gota a gota, una solución de 3,4-dicloro-5-carbonil-4H-tieno[3,2,b]pirrol (documento DE 2814798; 1,2 g. 6,63 mmol) y azidoacetato de metilo (3,0 g, 26,09 mmol) en MeOH (15 ml), manteniendo la temperatura a -25ºC. Tras finalizar la adición, se dejó calentar la solución a 5ºC durante un período de aproximadamente 16 h. La solución se agregó a cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml) y se extrajo la mezcla usando diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a temperatura ambiente. El residuo se recogió en xileno (30 ml) y esta solución se agregó, gota a gota, a xileno (120 ml) bajo reflujo. La solución se calentó a reflujo durante 30 min antes de enfriarla y concentrarla. El compuesto del título se purificó por cristalización (EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del título (1,08 g, 65%) en forma de sólido.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,2 (1H, ancha), 7,0 (1H, s), 3,9 (3H, s); m/z 248.2.
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Intermedio 2
2-cloro-5-metoxicarbonil-6H-tieno[2,3-b]pirrol
84
Éste se preparó usando un procedimiento análogo al Intermedio 1, partiendo del aldehído correspondiente (Gronowitz et al. Tetrahedron, Vol.32, 1976, p.1403).
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,4-9,2 (1H, ancha), 7,0 (1H, s), 6,9(1H, s), 3,9 (3H, s); m/z 214.
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Intermedio 3
5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol
85
Se recogió 2,3-dicloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Intermedio 1; 1,22 g, 5,66 mmol) en MeOH (10 ml) y se calentó a reflujo. Se agregó en porciones hidróxido de litio acuoso (3,0 ml, 2,0 M, 6,0 mmol) durante 45 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora antes de enfriarla y concentrarla. Se agregó agua (15 ml) y la solución se neutralizó usando ácido clorhídrico acuoso (5,66 ml, 2,0 M, 30 ml). La solución se extrajo usando EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del título (1,18 g, 100%) en forma de sólido de color amarillo.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 7,0 (1H, s); m/z 234.2.
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Intermedio 4
5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol
86
Éste se preparó usando un método análogo al Intermedio 3, utilizando 2-cloro-5-metoxicarbonil-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Intermedio 2) como material de partida.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 12,6-12,7 (1H, b), 12,0-12,1 (1H, b), 7,15 (1H, s), 6,9 (1H, s); m/z 183.
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Intermedio 5
Sal del ácido trifluoroacético de (1R,2R)-2-aminoindano-1-carboxilato de metilo 
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87
Se disolvió (1R, 2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxilato (Intermedio 6; 1,3 g, 4,43 mmol) en (5 ml), se agregó TFA (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,35 g, 100%) en forma de espuma.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3} \delta: 3,1(dd, 1H), 3,45(dd, 1H), 3,74(s, 3H), 4,27(d, 1H), 4,4(m, 1H), 7,3(m, 1H).
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Intermedio 6
(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxilato de metilo
88
Se disolvió ácido (1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxílico (Intermedio 7; 1,85 g, 6,65 mmol) en metanol (25 ml) e isohexano (25 ml), se agregó trimetilsilildiazometano (7,0 ml, 2,0M en hexano, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron por evaporación, y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (8:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (1,3 g, 68%) en forma de espuma.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,42(s, 9H), 2,81(dd, 1H), 3,48(dd, 1H), 3,75(s, 3H), 3,97(d, 1H), 4,75(m, 2H), 7,25(m, 4H).
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Intermedio 7
Ácido (1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxílico
89
A una solución de [(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 8; 1,75 g, 6,65 mmol) en CCl_{4} (20 ml) y CH_{3}CN (20 ml) se agregó metaperyodato sódico (5,7 g, 26,6 mmol) en agua (30 ml) y tricloruro de rutenio hidrato (138 mg, 0,665 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó acetato etílico (100 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g, 100%) en forma de espuma de color pardo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,39 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (m, 4H).
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Intermedio 8
[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
90
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (10,0 ml, 2,0M en THF, 20,0 mmol) a una solución de [(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 9; 4,1 g, 10,9 mmol) en THF (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. Se trituró el residuo bruto (4:1, iso-hexano:acetato etílico), se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,5 g, 54%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,44 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,37 (m, 1H).
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Intermedio 9
[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo 
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91 
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Se disolvieron (1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina (Intermedio 10; 3,1 g, 11,2 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22,4 mmol) en DCM (40 ml). Se agregó bicarbonato de di-terc-butilo (2,9 g, 13,4 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (75 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (16:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (4,2 g, 100%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,3 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3 (m, 1H).
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Intermedio 10
[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina 
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92 
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Se disolvió metanosulfonato de (1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 11; 7,2 g, 20,2 mmol) en DMA (50 ml), se agregó azida sódica (3,94 g, 60,6 mmol), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 h. La mezcla se vertió sobre acetato etílico (250 ml), se lavó con agua (6 x 75 ml), salmuera (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se agregó paladio sobre carbono (500 mg, 10% en peso), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 h, se filtró a través de Celite y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,2 g, 93%) en forma de aceite de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,07 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 2,58 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,3 s ancho, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 7,2 (m, 4H).
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Intermedio 11
Metanosulfonato de (1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
93
Se disolvieron (1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)indan-2-ol (Intermedio 12; 6,3 g, 22,65 mmol) y trietilamina (4,7 ml, 34,0 mmol) en DCM (90 ml) a 5ºC. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,86 g, 24,9 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (6:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (7,2 g, 89%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,03 (d, 6H), 0,85 (s,9H), 3,19 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,22 (m, 4H).
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Intermedio 12
(1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)indan-2-ol
94
Se disolvieron (1R,2S)-1-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-inden-2-ona (Intermedio 13; 9,0 g, 54,8 mmol) e imidazol (4,5 g, 65,8 mmol) en DCM (75 ml) a 10ºC. Se agregó terc-butildimetilclorosilano (9,1 g, 60,3 mmol) en DCM (25 ml), la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (16:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (9,5 g, 62%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,03(d, 6H), 0,9(s, 9H), 2,78(dd, 1H), 3,0(dd, 1H), 3,1(m, 1H), 3,9(m, 2H), 4,54(m, 1H), 4,68(d, 1H), 7,2(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13
(1R,2S)-1-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-inden-2-ona
95
Se disolvió (1R,2S)-2-hidroxi-indano-1-carboxilato de metilo (Intermedio 14; 10,56 g, 55,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se agregó LiBH_{4} (55,0 ml, 2,0M en THF, 110,0 mmol) y la reacción se agitó a entre 0 y 5ºC durante 0,5 h, se la dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se vertió sobre NaHCO_{3} saturado, se extrajo con acetato etílico (200 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los elementos volátiles se retiraron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del título (9,1 g, 93%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,7 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,55 (m, 3H), 7,2 (m,4H).
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Intermedio 14
(1R,2S)-2-hidroxi-indano-1-carboxilato de metilo 
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96 
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(Referencia biliográfica: Didier, E et al Tetrahedron 47(27), 4941-4958, 1991) Se calentó agua desionizada (20 l) a 34ºC, se agregó levadura de cerveza (3 kg) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Se agregó 2-oxoindano-1-carboxilato de metilo (40 g, 0,21 mmol), la suspensión se agitó durante 3 días y se filtró a través de Celite. El filtrado acuoso se extrajo con acetato etílico (4 x 2,5 l) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se retiraron los elementos volátiles por evaporación bajo presión reducida. Los residuos brutos se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (4:1 iso-hexano:acetato etílico), se evaporó el disolvente y el sólido resultante recristalizó en iso-hexano/acetato etílico para dar el compuesto del título (10,8 g, 27%) en forma de agujas incoloras.
PF = 72,5-73,5ºC (bibliografía = 73,2ºC).
[\alpha]_{D} = +48,7º (C=1,0, CHCl_{3}) (bibliografía = +48,3º).
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,85 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,2 (m, 4H).
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Intermedio 15
[(1R,2R)-1-(aminocarbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo 
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97 
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Se disolvieron ácido (1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxílico (Intermedio 7, 1,35 g, 4,87 mmol), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (1,32 g, 5,36 mmol) y carbonato de amonio (1,16 g, 14,61 mmol) en CHCl_{3} (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la reacción y se retiraron los elementos volátiles por evaporación bajo presión reducida. El residuo bruto se disolvió en acetato etílico, se lavó con ácido clorhídrico 0,5M (10 ml), agua 10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron por evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (750 mg, 56%) en forma de sólido incoloro.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,43(s, 9H), 2,78(dd, 1H), 3,46(dd, 1H), 3,9(m, 1H), 4,58(m, 1H), 4,95(m, 1H), 7,22(m, 4H), 7,38(m, 1H); MS m/z 299 (M+Na).
\newpage
Intermedio 16
N-[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida 
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98 
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Se disolvieron [(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina (Intermedio 10; 277,0 mg, 1,0 mmol), ácido 2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxílico (Intermedio 3; 236 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (174 \mul, 1,0 mmol) en DCM (10 ml). Se agregaron HOBT (135 mg, 1 mmol) y EDCI (240 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (6:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (286 mg, 56%) en forma de espuma de color naranja.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,03 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,9 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 12,37 (s, 1H).
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Intermedio 17
N-[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida 
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99 
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Se disolvieron [(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina (Intermedio 10; 277 mg, 1,0 mmol), ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-carboxílico (201 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (174 \mul, 1,0 mmol) en DCM (10 ml). Se agregaron HOBT (135 mg, 1 mmol) y EDCI (240 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (6:1 iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (320 mg, 70%) en forma de espuma de color amarillo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,03(d, 6H), 0,85(s, 9H), 2,9(dd, 1H), 3,35(m, 1H), 3,9(m, 2H), 4,58(m, 1H), 7,05(s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,87 (s, 1H).
\newpage
Intermedio 18
N-[(1S,2R)-1-(aminometil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrolo-5-carboxamida
100
Se calentaron metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo (Ejemplo 10; 920 mg, 2,0 mmol) y azida sódica (260 mg, 4,0 mmol) en dimetil acetamida (10 ml) a 60ºC durante 10 h, se enfrió, se vertió sobre acetato etílico (50 ml), se lavó con agua (6 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en THF, se agregó trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmol) y se agitó a 60ºC durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50W X2, forma H^{+}; 6:1, THF:agua, seguida de amoniaco al 2% en 6:1, THF:agua) para dar el compuesto del título (600 mg, 79%) en forma de sólido de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,9 (d, 2H), 2,92 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 11,8 (s, 1H); MS m/z 378, 380, 382.
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Intermedio 19
Metanosulfonato de ((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilo
101
Se disolvieron 2-cloro-N-[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxamida (Ejemplo 5; 347 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (350 \mul, 2,5 mmol) en THF (10 ml). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (126 mg, 1,1 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título (370 g, 87%) en forma de espuma de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,3 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 11,86 (s, 1H); MS m/z 425,1/427,1.
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Intermedio 20
Carbamato de (+/-)-trans-etil[-1-(metiltio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo]
102
Se agregó hidruro sódico (92 mg, 60% en aceite, 2,30 mmol) a una solución de de (1-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de trans-etilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1657-1662, 1999; 500 mg, 2,09 mmol) en DMF (7,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40ºC durante 2 h y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó tiometóxido sódico (161 mg, 2,30 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se diluyó con éter (50 ml) y HCl 1M (20 ml), y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:4 a 1:2 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (200 mg, 38%) que solidificó en reposo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,24 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,10 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,89 (s ancho, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,38 (m, 1H); MS m/z 204 [M - SMe]^{+}.
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Intermedio 21
Carbamato de (+/-)-trans-etil[1-(1H-imidazol-2-il-tio)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo] 
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103 
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Se agregó hidruro sódico (al 60% en aceite, 84 mg, 2,08 mmol) a una solución de carbamato de (1-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de trans-etilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1657 - 1662, 1999; 250 mg, 1,04 mmol) en THF (7,5 ml) a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 h adicional. Se agregó, entonces, 2-tio-imidazol (104 mg, 1,04 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h adicional. La reacción se diluyó con éter (50 ml) y agua (20 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:2 a 1:1 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (170 mg, 54%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,17 (t, 3H), 2,78 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 304 [M]^{+}.
El intermedio siguiente se preparó por el método del Intermedio 21, usando (1-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de trans-etilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1657-1662, 1999) y 1,2,4-triazol-3-tiol.
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Intermedio 22
{1-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2,3-dihiro-1H-inden-2-i}carbamato de(+/-)-trans-etilo 
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104 
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Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,23 (t, 3H), 2,82 (dd, 1H), 3,59 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,97 (s ancho, 1H), 7,25 (m, 4H), 8,17 (s, 1H), MS m/z 319 [M]^{+}.
\newpage
Intermedio 23
[(1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo
105
Se agregó THF (100 ml), seguido de hidróxido sódico 1 M, a (1S,2S)(+)-trans-1-amino-2-indanol (Nº CAS. No. 163061-74-3, 5,00 g, 33,55 mmol). A continuación, se agregó bicarbonato de di-terc-butilo (7,30 g, 33,55 mmol) y se agitó durante 16 h. El THF se retiró al vacío y la capa acuosa remanente se acidificó a pH 2 con ácido cítrico (al 5% peso/volumen acuoso) y se diluyó con EtOAc (150 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. El producto bruto se trituró con éter caliente:hexanos (1:1,40 ml), la suspensión se enfrió y se filtró para dar el compuesto del título (6,80 g, 81%) en forma de sólido de color blanco. Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,54 (s, 9H), 2,92 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), 5,03 (s, 1H), 7,22 (m, 4 H); MS m/z 313 [M+Na+MeCN]^{+}.
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Intermedio 24
Metanosulfonato de (1S,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
106
Se agregó cloruro de mesilo (2,24 ml, 30,03 mmol) a una solución refrigerada (0ºC) de [(1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 23, 6,80 g, 27,3 mmol) y trietilamina (4,01 ml, 30,03 mmol) en DCM (100 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. La reacción se extinguió por la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado(100 ml), se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. El producto bruto se trituró con éter caliente (40 ml), se enfrió y se filtró para dar el compuesto del título (8,11 g, 91%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 4,78 (s, 1H) 5,19 (m, 2H), 7,28 (m, 4 H); MS m/z 350 [M + Na]^{+}.
El siguiente intermedio se preparó por el método empleado para el Intermedio 23 y 24 usando (+/-)-trans-1-amino-2-indanol como aminoalcohol.
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Intermedio 25
Metanosulfonato de (+/-)-trans-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
107
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 4,78 (s, 1H) 5,19 (m, 2H), 7,28 (m, 4 H); MS m/z 350 [M + Na]^{+}.
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Intermedio 26
({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}tio)acetato de metilo
108
Se agregó lentamente hexametildisilazida sódica (NaHMDS, 10 ml, 1,0 M en THF, 10,00 mmol) a una solución de metanosulfonato de (1S,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 24, 3,00 g, 9,17 mmol) en THF (40 ml), asegurándose de que la temperatura interna se mantuviera <20ºC. Después de 30 min, se agregaron tioglicolato de metilo (0,90 ml, 10,00 mmol), NaHMDS (1,0 M en THF, 5 ml, 5,00 mmol) y DMF (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extinguió por la adición de agua (100 ml) y éter (100 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:4 a 1:2 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (1,73 g, 55%) en forma de aceite de color pardo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,43 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,39 (m, 1H); MS m/z 360 [M + Na]^{+}.
El siguiente intermedio se preparó por el método del (Intermedio 26) usando metanosulfonato de (+/-)-trans-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 25) como el carbamato.
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Intermedio 27
({(2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}tio)acetato de (+/-)-trans-metilo
109
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,43 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,39 (m, 1H).
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Intermedio 28
{(1R,2R)-1-[(2-hidroxietil)tio]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo
110
Se agregó borohidruro de litio (28 mg, 1,28 mmol) a una solución de ({(1R,2R)-2-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}tio)acetato de metilo (Intermedio 26, 216 mg, 0,64 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó una porción adicional de LiBH_{4} (28 mg, 1,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso (20 ml) y éter (40 ml), se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío para dar el compuesto del título (196 mg, 99%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,43 (s, 9H), 2,75 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,38 (m, 1H); MS m/z 332 [M + Na]^{+}.
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Intermedio 29
[((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tiolacetato de metilo
111
Se agregó ácido trifluoroacético (15 ml) a una solución de {(1R,2R)-1-[(2-hidroxietil)tio]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo (Intermedio 26, 1,50 g, 4,45 mmol) en DCM, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces, se retiró el disolvente al vacío, seguido de re-evaporación a partir de tolueno (2 x 15 ml), seguida de evaporación a alto vacío durante 2 h. Se agregaron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Intermedio 3; 1,05 g, 4,45 mmol), DCM (40 ml), HOBT (681 mg, 4,45 mmol), DIPEA (2,32 ml, 13,35 mmol) y, por último, EDCI (1,07 g, 5,50 mmol) al residuo obtenido de la primera etapa, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se extrajo, a continuación, con NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml) y, luego, HCl 1M, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:4 a 1:1 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (1,63 g, 80% en dos etapas) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,84 (dd, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 9,78 (s, 1H); MS m/z 477, 479 [M + Na]^{+}.
El intermedio siguiente se preparó por el método del Intermedio 29, usando metanosulfonato de (+/-)-trans-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 27) como el carbamato, y ácido 2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrolo-5-carboxílico (Intermedio 4) como el ácido.
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Intermedio 30
[(-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acetato de (+/-)-trans-metilo
112
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,93 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 11,88 (s, 1H); MS m/z 443, 445 [M + Na]^{+}.
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Intermedio 31
{-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}malonato de (+/-)-trans-dimetilo
113
Se agregó hexametildisilazida sódica (1,0 M en THF, 6 ml, 6,00 mmol) a una solución agitada de metanosulfonato de (+/-)-trans-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 25, 1,79 g, 5,46 mmol) en THF (24 ml) mientras se mantuvo la temperatura interna <20ºC. Después de 30 min, se agregó malonato dimetílico (0,69 ml, 6,00 mmol), seguido de NaHMDS (1,0 M en THF, 6 ml, 6,00 mmol) y se calentó la reacción a 50ºC durante 16 h. La reacción se enfrió y, seguidamente, se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y éter (100 ml) y se re-extrajo la capa acuosa con éter (50 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se retiraron los elementos volátiles al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:3 a 1:2 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (1,00 g, 50%) en forma de sólido de color blanco después del reposo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,45 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,72 (m, 8H), 4,40 (m, 1H), 4,78 (s ancho, 1H), 7,20 (m, 4H); MS m/z 386 [M + Na].
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Intermedio 32
{-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}acetato de (+/-)-trans-metilo 
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114 
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Se agregó cloruro sódico (535 mg, 9,16 mmol) a una solución de {-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}malonato de (+/-)-trans-dimetilo (Intermedio 31; 830 mg, 2,29 mmol) en DMSO (8 ml) que contuvo 4 gotas de agua, y la reacción se calentó a 160ºC durante 5 h. Se retiró el disolvente en un evaporador de centrifugación Genevac EZ-2 y el residuo se recogió en agua (5 ml) y EtOAc (20 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. La purificación por cromatografía de columna (1:2 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (500 mg, 72%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO) \delta: 1,45 (s, 9H), 2,78 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,87 (s ancho, 1H), 7,17 (m, 4H); MS m/z 386 [M + Na + MeCN]^{+}.
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Intermedio 33
Hidrocloruro de la 1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida 
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115 
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Se disolvió [(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 44, 1,25 g, 4,1 mmol) en DCM (20 ml), se agregó HCl (4M en dioxano, 20 ml) y la solución se agitó durante 1 h. Los elementos volátiles se retiraron al vacío, el sólido bruto se trituró en éter (40 ml) y se filtró, para dar el compuesto del título (314 mg, 89%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,94 (d, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,47 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 8,30 (bs, 3H); MS m/z 271,3.
Los siguientes intermedios (34-38) se prepararon por el método del Intermedio 33 usando los Intermedios 39 a 43 como los carbamatos.
\newpage
Intermedio 34
N-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)glicinato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 35
1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida 
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Intermedio 36
1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-propilmetanosulfonamida 
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Intermedio 37
{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-il-sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}amina 
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Intermedio 38
1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2,3-dihidroxipropil)metanosulfonamida 
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116 
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117 
\newpage
Intermedio 44
[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
119
Se disolvió [(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfinil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 50, 729 mg, 2,1 mmol) en DCM (30 ml), a lo que se agregó m-CPBA (558 mg, 2,3 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La solución se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (4 x 15 ml) y se evaporó para dar un sólido de color blanco. El material bruto se purificó por cromatografía de columna instantánea (SiO_{2}, eluyente: 0-100% EtOAc/isohexano para dar el compuesto del título (436 mg, 57%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,40 (s, 9H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,35 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 7,16 (m, 5H), 7,48 (m, 1H); MS m/z 369,1.
Los intermedios 39-43 se prepararon por el método usado para el Intermedio 44, utilizando los Intermedios 45 a 49 como los materiales de partida de sulfinamida.
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Intermedio 39
N-[({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metil)sulfonil]glicinato de metilo 
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Intermedio 40
[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo 
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Intermedio 41
((1R,2R)-1-{[(propilamino)sulfonil]metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo 
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Intermedio 42
{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-il-sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo 
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Intermedio 43
{(1R,2R)-1-[({[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]amino}sulfonil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo
120
121 
\newpage
Intermedio 50
[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]-(R/S)-sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
123
Se disolvió etanotioato de S-({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo) (Intermedio 51, 1,19 g, 3,7 mmol) en DCM (20 ml) y se enfrió a -10ºC antes de la adición de anhídrido acético (0,35 ml, 3,7 mmol) y cloruro de tionilo (S0_{2}CI_{2}) (0.60 ml, 7,4 mmol). La solución se agitó durante 1 h, se retiraron por disolventes por evaporación y, entonces, el sólido resultante se disolvió en DCM (20 ml) antes de la adición de etanolamina (0,45 ml, 7,4 mmol). La reacción se agitó durante 16 h antes de purificar el sobrenadante por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice: 0-10% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (739 mg, 56%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,40 (s, 9H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 3,48 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 7,22 (m, 6H); MS m/z 355,1.
Los Intermedios 45-49 se prepararon por el método del Intermedio 50, usando el Intermedio 51 como el tioéster y la amina apropiada, disponible en el comercio.
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Intermedio 45
N-[({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metil)sulfinil]glicinato de metilo 
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Intermedio 46
[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfinil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo 
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Intermedio 47
((1R,2R)-1-{[(propilamino)sulfinil]metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo 
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Intermedio 48
{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-il-sulfinil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo 
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Intermedio 49
{(1R,2R)-1-[({[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]amino}sulfinil)metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}carbamato de terc-butilo
124
125 
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Intermedio 51
Etanotioato de S-({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo) 
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126 
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Se agregó metanosulfonato de {(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo (1,314 g, 3,85 mmol) en DMF (10 ml) a una solución de ácido tioacético (351 mg, 4,62 mmol) y carbonato de cesio (813 mg, 2,5 mmol) en DMF (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y, a continuación, se filtró. Se agregaron agua (20 ml) y acetato etílico (100 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc:tolueno, 1:19) para dar el compuesto del título (919 mg, 75%) en forma de aceite que cristalizó en reposo.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (dd, 1H), 3,2 (m, 3H), 3,3 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H).
\newpage
Intermedio 52
(2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]propanoato de etilo
127
Este Intermedio se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para el Intermedio 29.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,12 (t, 3H), 1,39 (dd, 3H), 2,94 (dt, 1H), 3,39 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 4,52 (dd, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 8,59 (dd, 1H); MS m/z 483,1.
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Intermedio 53
(2R/S)-[((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]propanoato de etilo
128
Este Intermedio se preparó por un procedimiento análogo al utilizado para el Intermedio 29.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,12 (t, 3H), 1,39 (dd, 3H), 2,94 (dt, 1H), 3,39 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 4,52 (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 8,50(dd, 1H); MS m/z 449,2.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula (1):
129
en la que:
Z es CH o nitrógeno;
R^{4} y R^{5} juntos son -S-C(R^{6})=C(R^{7})- o -C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoílo, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4) y alcanoílo-(C1-4);
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoil, N-alquil-(C1-4)-carbamoil, N,N-(alquil-(C1-4))_{2-}carbamoil, sulfamoil. N-alquil-(C1-4)-sulfamoil, N,N-(alquil-(C1-4))_{2-}sulfamoil, -S(O)_{b}-alquilo-(C1-4) (en donde b es 0, 1, ó 2), -OS(O)_{2}-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alcanoil-(C1-4), alcanoil-(C1-4)-oxy, hidroxialquilo-(C1-4), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -NHSO_{2}-alquilo-(C1-4); o,
cuando n es 2, los dos grupos R^{1}, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo:
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
130
es un sustituyente en el carbono (2), y cuando r es 2 (formando, de este modo, un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3);
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi,
-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}N(OH)R^{2}, -alquenilo-(C2-4), -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo), -alquil-(C1-4)-SO_{2-}alquenilo-(C2-4) y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), heterociclilo, arilo, y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o
en donde NR^{2}R^{3} puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de que no haya enlaces O-O, O-S o S-S), en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquilo-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), ciano-alquilo-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo-(C1-4), hidroxi, hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4), arilo y arilalquilo-(C1-4)], haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo-(C1-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupo hidroxi, alquilo-(C1-4) o-CO_{2}(-alquilo-(C1-4)), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-
S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), cicloalquil-(C3-6)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)N-H_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo-(C1-4), -C(=N-OH)N(-alquilo-(C1-4))_{2}, -C(=N-OH)NH-cicloalquilo-(C3-6), -C(=N-OH)N(-cicloalquilo-(C3-6))_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-,
-COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en donde w es 1, 2 ó 3);
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}), alquenilo-(C2-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano(-alquilo-(C1-4)), trihaloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil-(alquilo-(C1-4)), -CO_{2}-alquilo-(C1-4); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi-(C1-4) y heterociclilo; o el anillo puede estar sustituido opcionalmente en dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar reemplazados por un metilo;
R^{11} se selecciona independientemente de alquilo-(C1-4) e hidroxialquilo-(C1-4);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que A es fenileno.
3. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 0.
4. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que r es 1.
5. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} y R^{7} son, independientemente, hidrógeno o halo.
6. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y -SO_{2}NR^{2}R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4) y -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2).
7. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina y en el que el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi.
8. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y sus derivados mono- y dimetílicos.
9. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4), o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina o piperidina.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para ser usado en un método de tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
12. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para ser usado como medicamento.
13. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para ser usado como medicamento en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la hiperinsulinemia, la hiperglucagonemia, la isquemia cardiaca o la obesidad, en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la hiperinsulinemia, la hiperglucagonemia, la isquemia cardiaca o la obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1), según la reivindicación 1, que comprende:
hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2):
131
o uno de sus derivados activos; con una amina de la fórmula (3):
132
y posteriormente, si es necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii) retirar los grupos protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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