BRPI0608375A2 - utilizacão de azitromicina, medicamento para o tratamento das conjuntivites bacterianas, processo de fabricacão de um medicamento de tratamento das infeccões oculares e acondicionamento para um medicamento para o tratamento das conjuntivites bacterianas - Google Patents

Abstract

UTILIZAcãO DE AZITROMICINA, MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DAS CONJUNTIVITES BACTERIANAS, PROCESSO DE FABRICAcãO DE UM MEDICAMENTO DE TRATAMENTO DAS INFECcõES OCULARES E ACONDICIONAMENTO PARA UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DAS CONJUNTIVITES BACTERIANAS. A invencao tem por objeto a utilizacao da azitromicina para a fabricacao industrial de um medicamento de tratamento das infeccões oculares, essencialmente constituído de azitromicina em solucao em um veículo farmaceuticamente aceitável de triglicerideos de ácidos graxos com cadeia linear de comprimento médio a concentracao de 1 a 2%, para aplicacao duas vezes ao dia por via topica em cada olho a tratar durante menos de quatro dias.

Description

"UTILIZAÇÃO DE AZITROMICINA, MEDICAMENTO PARA OTRATAMENTO DAS CONJUNTIVITES BACTERIANAS, PROCESSODE FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO DE TRATAMENTO DASINFECÇÕES OCULARES E CONDICIONAMENTO PARA UMMEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DAS CONJUNTIVITESBACTERIANAS"

A presente invenção se refere à utilização de azitrornicina paraa fabricação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou a prevençãodas infecções oculares. Ela se refere igualmente a um medicamento a base deazitrornicina que se apresenta sob uma forma correspondente a uma curacompleta de tratamento das conjuntivites bacterianas, notadamente o tracomaou conjuntivites purulentas.

A azitrornicina, ou N-metil-1 1 -aza-lO-desoxo-lO-dihidro-eritramicina, é um antibiótico da classe das macrólidas que é conhecida porsua atividade anti-bacteriana, e notadamente por seu espectro de atividadeparticularmente bem adaptada para o tratamento das infecções da conjuntiva.Com efeito, a maior parte das espécies patogênias responsáveis deste tipo deinfecções apresentam ume sensibilidade a este antibiótico.

Além das conjuntivites clássicas, ou conjuntivites purulentas, aazitrornicina é particularmente interessante para o tratamento dasconjuntivites com a clamídia, por causa da grande sensibilidade destasbactérias intracelulares e atípicas à azitrornicina. As conjuntivites a clamídia,cuja freqüência é provavelmente subestimada nos países ocidentais, sãotransmidas tanto por contato direto com secreções genitais contaminadas(como no recém-nascido), quanto de modo indireto, por exemplo em umapiscina mal desinfetada. Outras regiões do mundo, notadamente nos paísesquentes (África, Ásia, oriente Médio), vêem servir de modo hiperendêmico otracoma, doença infecciosa do olho cuja bactéria responsável é Clamídiatrachomatis. O tracoma é uma das causas infecciosas maiores deincapacidade e a causa principal de morbidez ocular. Ela é, pois, de umaaposta maior de poder tratar de modo eficaz as conjuntivites bacterianas, eisto notadamente para o tracoma nas regiões com condições sanitáriasincertas.

Veículo oleoso.

O veículo a utilizar preferencialmente é essencialmenteconstituído de triglicerídeos de ácidos graxos com cadeia linear decomprimento médio (em resumo TCM). A concentração em azitromicina épreferencialmente compreendida entre 0,7 e 2 % em peso.

A presente invenção provém da descoberta do fato de que acomposição particular a base de azitromicina na gama de concentração de 1 a2 % (expressa em peso de di-hidrato de azitromicina), e em solução em um talveículo oleoso em fase líquida, permite tratar eficazmente as patologiasinfecciosas tocando a esfera ocular em um baixo número de doses repartidassobre uma duração de tratamento curta, vantajosamente inferior a 4 dias. Émanifestado que esta particularidade é de grande importância para umemprego eficaz dos tratamentos nas regiões com risco elevado em que ascondições de vida favorecem a contaminação, ou sobre populações cujaeducação ou as práticas sanitárias deixam a desejar.

O baixo número de doses cotidianas é igualmente umavantagem nas mesmas condições. À medida que a invenção conduz a levar otratamento à instilações bi-cotidianas, o risco de negligência e deesquecimento é bem menor, então em mais de um paciente que está setratando no fim de dois ou três dias, à rigor quatro, terá pouca tendência aparar o tratamento de modo prematuro.

De acordo com a invenção, as duas aplicações por dia, emcada olho de que necessita o tratamento, são preferencialmente repartidasdistantes durante o dia, uma sendo notadamente praticada pela manhã e aoutra à noite,respeitando um intervalo de pelo menos 6 horas entre duasadministrações a fim de obter a melhor eficácia. Cada aplicação entrega umadose de princípio ativo terapeuticamente eficaz nestas condições.

A técnica anterior à presente invenção mostra principalmente asérie de patentes do requerimento já mencionada se referindo ao WO02/083178. Outras referências existem que visam também a azitromicinaenquanto princípio ativo nos tratamentos oftálmicos por via tópica, mascombinando a azitromicina com veículos muito diferentes. Encontra-se assimo documento de patente US 2003/206956, da sociedade Insite VisionIncorporated, ou o documento de patente EP 0925789, da sociedade PfizerProducts Inc. Nem em um caso nem em outro, a azitromicina é dissolvida, eainda menos dissolvida em um meio oleoso. Ela está sob forma sólida emsuspensão em um meio aquoso ou em pomada.

Além disso, seus autores pretendem que deveria ser possível secontentar com um baixo número de doses de tratamento no total para qualquervalor da concentração em azitromicina nas gamas de concentrações muitograndes, indo de 0,01 % a 2 ou 2,5 %, mas os exemplos que eles ousamfornecer não vão além de uma concentração de 0,5 %, expressa em di-hidratode azitromicina. Além disso, não é indicado nenhum resultado de teste quepossa vir em apoio da eficácia do tratamento nestas condições. Ora pode-sedoravante constatar que as esperanças que expressam estas patentes eram vãse que na prática as composições em questão não permitem tratarconvenientemente as infecções oculares sem que o tratamento seja seguidodurante ao menos 5 dias.

De fato, as TCM representam um constituinte essencial napreparação do medicamento de acordo com a invenção, assim como acolocação em solução da azitromicina nestes triglicerídeos de ácidos graxosque estão no estado líquido em todas as condições de temperatura e pressãoaos quais o produto pode normalmente ser exposto. Um outro fator importantepara a eficácia do medicamento e o sucesso do tratamento nas condiçõesvisadas se refere à concentração do princípio ativo na solução, que pode serescolhido de modo preciso, à valores que asseguram esta eficácia nascondições de conservação e de estabilidade da solução satisfatórias.

E assim que de acordo com a invenção, a azitromicina évantajosamente presente em uma concentração que fica compreendida nagama de 1 a 2 %. Nos modos de emprego da invenção dão satisfação nagrande maioria dos casos de aplicações, que isto seja no homem ou no animal,esta concentração é escolhida compreendida entre 1 e 1,5 %, notadamentecompreendida entre 1,3 e 1,5 %, e preferencialmente próxima de 1,5 %, talcomo expressa em peso de di-hidrato de azitromicina em relação ao peso totalda composição. Entretanto, constatou-se que os resultados observados emmedicina veterinária nos animais tais como o coelho não são semprediretamente transponíveis ao homem ou a outras raças animais como osovinos ou os bovinos. Nestes últimos casos, e notadamente no caso dotracoma no homem, será preferível ter recurso a uma concentração de 1,5 a 2% em peso, notadamente da ordem de 1,5 a 1 ,7 % (em peso de di-hidrato deazitromicina).

O veículo escolhido para a colocação em solução daazitromicina é um líquido oleoso, óleo graxo apresentando um grau deinsaturação. E fácil aplicar sobre o olho e os problemas da visão apósaplicação são muito nitidamente minimizados em relação às pomadas. Seutempo de presença na lágrima e a conjuntiva é elevado, em parte pois apelícula oleosa que se forme na superfície do olho é dificilmente eliminadopelas lágrimas.

Em modos de emprego preferidos da invenção, o veículo detipo TCM é constituído de ésteres de ácidos graxos saturados de 5 a 18átomos de carbono, notadamente triglicerídeos de ácidos graxos saturados nosquais as funções álcool do glicerol são inteiramente esterificadas por ácidosde hidrocarboretos saturados com cadeia linear de comprimento médio, taiscomo os ácidos cáprico (ácido octanoíco, em Cg) e caprílico (ácido decanoíco,em C-io).

Na prática, o veículo utilizado é um óleo graxo extraído daespécie Cocos Nucifera, refinada e/ou hidrogenada, que contém ao menos95% de ácidos caprixo e/ou caprílico. Este veículo, que é bem definidoquimicamente, oferece notadamente a vantagem de não ser irritante para oolho. Ele comporta de modo clássico 50 à 80% de ácido caprílico, e 20 a 50 %de ácido cáprico. Nos modos de emprego preferidos da invenção, utiliza-seum veículo comportando de 50 à 65 % de ácido caprílico, e de 30 a 45 % deácido cáprico.

Além disso, as soluções de azitromicina em um tal veículoapresentam uma boa estabilidade, tanto sobre o plano químico quanto físico.Em particular, os medicamentos preparados de acordo com a invençãooferecem a vantagem de poder ser conservado em temperatura ambiente,compreendido ali quando esta for elevada, até 3 O0C por exemplo, e istodurante vários meses, sem que se observa degradação do princípio ativo. Esteresultado é obtido mesmo na falta de agente conservante na solução. Uma talcaracterística é completamente vantajosa e tanto mais no quadro dotratamento do tracoma que serve nos países quentes uma vez que ela facilitaas operações de armazenagem e de transporte dos medicamentos obtidos àbase destas soluções. Não é necessário, contrariamente a outras composiçõesoftálmicas antibióticas, de conservar os medicamentos de acordo com ainvenção em um ambiente refrigerado. Eles podem ser conservados em todasegurança na temperatura ambiente, mesmo nas condições exteriores detemperatura elevada.

O medicamento fabricado de acordo com a invenção énotadamente a administrar durante um período máximo de três dias. Eparticularmente vantajoso administrá-lo durante um período de 2 dias ou de 3dias, em aplicação bi-cotidiano por via tópica.Une duração de tratamento também curta não tinha sido jamaisproposta na técnica anterior para um tratamento oftálmico por via tópica, queseja pela azitromicina ou por qualquer outro antibiótico conhecido até estedia. Ora uma tal duração de tratamento é particularmente vantajosa, e isto porvárias razões.

Por um lado, ela reduz os riscos de alergia ou de irritaçãoligados à administrações repetidas sobre longas durações de tratamento. Poroutro lado, o tratamento é fácil de empregar, pois apenas um pequeno númerode administrações é necessário no total. Reduz-se assim o risco de que otratamento seja parado muito cedo, o que é bastante freqüente no caso detratamentos de longa duração, que são mais contraignants a empregar. Umtratamento curto e simples é além disso mais adequado à vida moderna, querseja para pessoas ativas, ou no caso do tratamento das crianças emcoletividade.

Além disso, o não respeito às posologias, e notadamente umaparada muito precoce do tratamento, favorece a seleção de cepas bacterianasresistentes ao antibiótico. Isto é tanto mais sensível em meio hospitalar. Oobjetivo de um tratamento oftálmico tópico sendo de cuidar de um meiomicrobiologicamente contaminado por um conjunto de germespotencialmente patogênicos, compreende-se facilmente a importância deevitar o risco de seleção de uma cepa resistente, de onde a necessidade derespeitar escrupulosamente a posologia eficaz. Um tratamento de curtaduração, tal como aquele proposto pela presente invenção, favorece o respeitoda posologia prescrita.

O tratamento tal como é proposto pela presente invençãopossui igualmente as vantagens da via tópica em relação a um tratamento porvia oral. Em particular, não é necessário beber para empregá-lo. Estacaracterística reveste toda sua importância no quadro do tratamento dotracoma, nos países quentes em que é freqüente que a água seja impura, eonde o simples fato de beber para absorver um medicamento pode causaroutras doenças.

A eficácia do regime de tratamento de acordo com a presenteinvenção para o tratamento das conjuntivites bacterianas, notadamentetracoma ou conjuntivites purulentas, é por este motivo completamentevantajosa, em particular face à técnica anterior. A associação da azitromicinae do veículo e de tipo TCM nas condições prescritas de uma administraçãoduas vezes por dia (notadamente a manhã ao se levantar e à noite ao se deitar)durante menos de quatro dias, notadamente dois a três dias, mostra uma boaeficácia em relação às infecções oculares. O baixo número de administraçõesconduz a limitar o uso e do antibiótico ao estritamente necessário à guérison,o que responde às exigências das autoridades sanitárias. Em particular,escolher-se-á uma duração de tratamento de 3 dias, equivalente a 6 instilaçõesno olho ao total (para cada olho doente), para o tratamento curativo dasconjuntivites purulentas. Esta duração de tratamento pode vantajosamente serraccourcie à 2 dias apenas, eqüivalendo à 4 instilações, para a erradicação dotracoma (infecção à Clamídia trachornatis ao nível ocular).

A fim de atingir um outro objetivo da invenção, concernente àfacilidade de utilização do produto e a ausência de efeitos secundários, ainvenção propõe um condicionamento do medicamento oftálmico a base deazitromicina em frasco dose única. Entende-se por isto que, seguindo osmodos de emprego da invenção, o produto a administrar no olho éapresentado contido nos frascos estanques de baixo conteúdo e que estesfrascos contêm cada um uma quantidade de medicamento suficiente para cadaaplicação para prescrever, da qual notadamente suficiente para convir a umaaplicação em cada um dos dois olhos do indivíduo.

Cada frasco recebe uma quantidade de composição suficientepara se assegurar que uma dose de principio ativo terapeuticamente eficazserá liberada em cada olho fora da instilação. Esta dose sendo escolhidapreferencialmente cerca 0,24 mg no mínimo por olho cada frasco contém porexemplo um volume de composição correspondente ao menos a duas gotas,então notadamente um volume compreendido entre 34 e 100 μΐ, seja 30 à 96mg do líquido constituído da solução de azitromicina nas TCM. A título deexemplo, um frasco pode conter cerca de 400 μΐ de composição, o quepermite assegurar apenas uma gota, de um volume da ordem de 17 à 50 μΐ ,seja 15 a 48 mg, para ser administrada em cada olho. O frasco dose única épara jogar fora após a administração: ele é dose única.

Uma tal apresentação apresenta numerosas vantagens.Inicialmente, ela permite entregar facilmente uma dose terapeuticamenteeficaz para cada administração. Além disso, em meio hospitalar, ela evita osriscos de contaminação inter-doente e intra-doente, suprimindo os riscos decontaminação pelo acabamento de um frasco. Isto permite, em associaçãocom a boa estabilidade da composição em temperatura ambiente, de obtercondições sanitárias de utilização ótimas. Isto pe tanto mais vantajoso noscaso de uma utilização em países quentes.

A forma de apresentação em frascos dose únicas permiteigualmente de se isentar de utilizar um agente conservante na composição.Assim, nos modos de realização preferidos da invenção, o medicamento édesprovido de agente conservante, o que diminui vantajosamente os riscos deirritação ocular para os usuários. A falta de conservante tem além disso comointeresse facilitar um acondicionamento vantajoso do medicamento emfrascos facilmente realizados em material plástico. Assim, de acordo com osmodos de emprego preferidos da invenção, os frascos dose única sãoindividualmente realizados sob a forma de ampolas em material plástico queforma uma terminação de aplicação terminada por um gargalo manualmentequebrável pelo usuário.

O acondicionamento sob a forma de dose única, em associaçãocom o número reduzido de doses que é necessário ao tratamento das infecçõesoculares (de preferência 4 ou 6 de acordo com a invenção), diminuivantajosamente os riscos de mau uso do produto, pois todas as doses sãousadas para o tratamento. É vantajoso, de um ponto de vista econômico,levando-se em conta o número de doses limitado.

No mesmo sentido o medicamento para tratamento dasconjuntivites bacterianas, notadamente o tracoma ou conjuntivites purulentas,é vantajosamente apresentada sob uma forme correspondente a um regimecompleto para o tratamento curativo. Seu condicionamento de acordo com ainvenção é vantajosamente sob a forme de uma caixa de 4 a 6 frascos doseúnica contendo cada um a quantidade necessária para poder liberar 34 a 100microlitros (seja 30 a 96 mg) de uma solução com aproximadamente 1,5% empeso de di-hidrato de azitromicina em um veículo oleoso essencialmenteconstituído de triglicerídeos de ácidos graxos com cadeia linear decomprimento médio. De preferência, nenhum conservante é adicionado.

Cada frasco é vantajosamente com uso único, ou seja, que oconteúdo excedente após cada aplicação é para se jogar fora e que o usuárioabrirá um novo frasco a cada aplicação, que o tratamento prescrito porta sobreos dois olhos ou sobre um olho apenas. O conjunto é previsto para umaadministração por via tópica no olho à razão de 2 vezes por dia durante 2 ou 3dias. Uma duração de dias é suficiente para o tratamento do tracoma.

O medicamento apresentado sob um tal acondicionamento éparticularmente vantajoso no caso de circuitos de distribuição partindo deusinas de fabricação que respeitam exigências sanitárias estritas para servirregiões de difícil acesso ou populações com hábitos sanitários relativamentenegligentes.

A invenção será agora mais adiante precisada em suascaracterísticas preferidas e seus resultados vantajosos, pela descriçãodetalhada de modos de emprego particulares que são os objetos dos exemplosabaixo. Salvo estipulação contrária, todas as grandezas cifradas ou outrasindicações serão expressas em conformidade com a normalizaçãointernacional por um lado, em quantidades mássicas por outro.

Exemplo 1

Realiza-se, uma composição oftálmica a base de azitromicina a1,5% em peso, respondendo à seguinte fórmula:

Di-hidrato de azitromicina: 1,5 g

TCM: Q. s.p. IOOg

Esta composição não contém um agente conservante. Ela estádestinada a ser condicionada em frascos doses únicas.

O veículo oleoso utilizado corresponde à definição damonografia da Farmacopia européia para um óleo graxo refinado a 95% detriglicerídeos com cadeias médias (TCM) nas quais as funções álcool deglicerol são inteiramente esterilizadas pelos ácidos carboxílicos dehidrocarbonetos saturados cuja cadeia é linear e o comprimento médio, asaber essencialmente o ácido cáprico e/ou o ácido caprílico. No modo deemprego preferido que é o objeto do presente exemplo, a qualidade detriglicerídeos com cadeias médias utilizada comporta de 50 a 65% de ácidocaprílico e de 30 a 45% de ácido cáprico.

Uma massa de TCM correspondente a 98% da massa finalnormal é aquecida a 70°C em banho-maria. O pó de azitromicina é dissolvidonos triglicerídeos sob agitação. O conjunto é mantido a 70°C durante algunsminutos, e depois deixa-se resfriar a solução obtida até a temperaturaambiente. Ajusta-se então ao peso com o TCM, e completa a mistura algunsminutos sob agitação.

A azitromicina permanece em solução após resfriamento, e asolução obtida é clara e límpida. Ela é submetida a um tratamento deesterilização que se efetua por filtragem. Procede-se à temperatura ambiente.A filtragem é realizada sob ambiente estéril, em um filtro com trama de 0,2μm feita de uma membrana de polietersulfona. Obtém-se uma soluçãoverdadeira. Esta solução apresenta uma viscosiadde de 30 mPa.s (30 cPo a20°C). Sua densidade é de 0,95. Seu índice de refração é igual a 1,45. Estevalor é muito próximo deste da lágrima, o qual é igual a 1,33 em um sujeitosão. Resulta que o risco de atrapalhar a vista durante a instilação dacomposição no olho é minimizada.

Estudos de estabilidade foram conduzidos da seguintemaneira. A solução é conservada ao abrigo da luz em condições detemperatura e umidade respectivamente de 25°C e 60%, a 40°C e inferior a25%. Amostras são retiradas da solução em diferentes intervalos de tempo eanalisadas pro cromatografia líquida com alta pressão a fim de observar adegradação da azitromicina ao longo do tempo. Os resultados mostram que asolução obtida permanece estável no tempo, durante um período superior aseis meses a 40°C. Não há necessidade de conservá-la no refrigerador paraassegurar sua estabilidade.

Exemplo 2

Realiza-se, da mesma maneira como no exemplo 1, umacomposição oftálmica a base de azitromicina a 1% em peso que responde aseguinte fórmula:

Di-hidrato de azitromicina: 1 g

TCM: Q. s. p. 100 g

Esta composição não contém um agente conservante. Ela estádestinada a ser condicionada em frascos doses únicas.Exemplo 3

Realiza, da mesma maneira como no exemplo 1, umacomposição oftálmica a base de azitromicina a 1,7% em peso que responde àseguinte fórmula:

Di-hidrato de azitromicina: 1,7 g

TCM: Q. s. p. 100 g

Esta composição não contém um agente conservante. Edestinada a ser condicionada em frascos doses únicas.

Exemplo 4

Três estudos de fharmacocinética ocular foram realizados noanimal. Uma gota, de no máximo 50 μΐ ou 48 mg, da composição do exemplo1, foi instilada no olho do coelho só uma vez, ou 2 tomas com 12 horas deintervalo, ou 4 tomas repartidas em intervalos regulares em uma duração de 3dias.

Amostras foram tomadas o líquido lacrimal, na conjuntiva e Iacórnea, 8h, 12h, 24h, 2 dias, 3 dias e 6 dias após a última instilação. A taxa deazitromicina em cada amostra foi determinada por cromatografia líquidaelevado desempenho acoplado à espectrometria de massa.

Estes três estudos permitiram precisar os seguintes elementos:

- Após instilação única da composição do exemplo 1, as taxasde azitromicina são naturalmente superiores à concentração crítica S descritapara a azitromicina como necessária para obter uma eficácia terapêutica ànível ocular, este durante pelo menos 12 horas no filme lacrimal, 8 horas naconjuntiva e 24 horas na córnea.

- Após duas instilações efetuadas com 12 horas de intervalo,estas taxas são muito superiores à concentração S durante pelo menos 24horas de acordo com a última instilação no filme lacrimal, durante 8 horas naconjuntiva e durante 24 horas na córnea.

- Após quatro instilações repartidas em três dias, as taxas de deazitromicina são superiores à concentração S durante ainda dois dias após aúltima instilação para os dois terços dos olhos tratados no que diz respeito aofilme lacrimal, e a quase totalidade dos olhos tratados na conjuntiva. Nacórnea, as taxas são ainda naturalmente superiores à concentração S 6 diasapós a última instilação.

Em conclusão, a azitromicina administrada sobre o olho docoelho sob a forma da composição do exemplo apresenta uma boadistribuição à superfície ocular e uma permanência prolongada, a taxassignificativas, nas estruturas superficiais do olho que são os alvos da atividadeterapêutica encarada: filme lacrimal, conjuntiva, córnea, isto após um númerode instilações reduzida repartida sobre uma curta duração.

A córnea em particular apresenta taxas de azitromicinagrandes muito tempo após a última instilação. Ela desempenha provavelmenteum papel de reservatório, no qual a azitromicina concentra-se a cadainstilação, e que abranda progressivamente o azitromicina no filme lacrimaldurante do tempo. Este papel da córnea contribui para a explicação da eficáciado tratamento realizado em um pequeno número de instilações sobre umacurta duração.

Exemplo 5

Três estudos da toxicologia ocular da composição do exemplo1 foram realizados no animal. Estes estudos visavam determinar os efeitosdesta composição sobre a sensibilidade corneana no coelho, a tolerânciaocular aguda no rato, e a tolerância ocular depois de repetidas administraçõesno rato.

- Sensibilidade corneana no coelho; Ela não foi alterada apósadministração única da composição do exemplo. 1

- Tolerância ocular aguda: As três composições dos exemplos1, 2 e 3 foram testados após instilação única no olho, de acordo com o métodode Draize. Nenhum dos tratamentos provocou irritação ocular.

- Tolerância ocular por administrações repetidas no rato:

Vários estudos foram conduzidos utilizando-se as composiçõesdos exemplos por instilações dois ou três vezes por dia durante 28 dias, emcomparação com um placebo (soro fisiológico) no veículo da composição doexemplo 1, instilado 3 vezes por dia.

Os resultados mostraram uma boa tolerância sistemática dostratamentos. Ao plano ocular, as instilações múltiplas das composições a1,5%, 1% e 1,7% em di-hidrato de azitromicina induziram uma irritaçãoocular a partir da segunda semana de tratamento apenas (vermelhidão,quemoses, secreções). Os exames histopatológicos oculares não têm reveladonenhuma lesão.

Os resultados dos estudos de toxicologia ocular mostraram quea composição de acordo com a invenção:

a) não induz anestesia córnea,

b) não irrita,

c) não induz efeito secundário nas condições de tratamentopreconizados, pois os inconvenientes constatados aparecem apenas para umainstilação três vezes por dia e não antes da segunda semana de tratamento.

Exemplo 6

Cinco estudos clínicos no homem foram realizados com ascomposições dos exemplos 1, 2 e 3 no indivíduo são. No total, 260 sujeitosparticiparam destes ensaios.

Dois ensaios principalmente estudaram a tolerância ocular dastrês composições em comparação com o veículo sozinho após administraçãode uma gota em um único olho. Três ensaios estudaram a tolerância ocular,bem como a farmacocinética lacrimal e conjuntival, após instilação bilateralúnica ou instilação unilateral repetida duas vezes por dia durante um ou três dias.

Estes cinco estudos permitiram estabelecer que no indivíduosão a instilação das composições nas três concentrações estudadas é bemtolerada pela superfície ocular.

O sintoma ocular mais comumente reportado seguido dainstilação foi a sensação de queimadura e pinicada, começando nos 30minutos após a instilação e que termina em alguns minutos ou algumas horas.Nestes estudos, os sintomas oculares observados no grupo veículo foramsemelhantes. Isto torna mais vantajoso o fato de limitar, de acordo com ainvenção, o número de instilações da composição e a duração de tratamento.

Durante estes estudos, as três concentrações testadas forambem toleradas, e não foi observado diferença clinicamente relevante entre osgrupos de tratamento em termos de tolerância após exame oftalmológico dasuperfície ocular. Em particular, no estudo por instilações unilateraisrepetidas, duas vezes por dia durante três dias, nenhum efeito indesejávellocal suplementar foi observado. Em todos os casos, nenhum efeitosecundário sistemático imputável ao tratamento foi registrado.

Além disso, um estudo farmacocinético sobre o sujeito são foiefetuado em 91 indivíduos sãos que recebem uma instilação única de umadose da composição à 15% em di-hidrato de azitromicina em cada olho, emcomparação com uma composição a 0,5%. A dosagem do azitromicina foiefetuada nas lágrimas retiradas 10 mn, 30 mn, 2h, 4h, 8h, 12h e 24h após ainstilação.

O colírio a 1,5% se mostra largamente superior a este com0,5%, em termos de valor e duração da concentração em relação àconcentração mínima inibidora para os germes sensíveis e para os germes desensibilidade intermédia. O tempo de manutenção das concentrações eficazescontinuam mais longos para o colírio com 1,5% de di-hidrato de azitromicina,com durações sempre superiores às 24 horas. Além disso, as taxas deazitromicina nas lágrimas são bem inferiores para o colírio a 0,5 %. Nesteúltimo caso, a instilação de uma única dose é insuficiente para assegurar amanutenção de uma concentração terapeuticamente eficaz de azitromicina nofilme lacrimal durante algumas horas.

Ainda em um outro estudo, 36 sujeitos sãos receberam umagota de composição a 1,5% de di-hidrato azitromicina, correspondentes a umadose, em um só olho, duas vezes por dia durante três dias. A azitromicina foidosada nas lágrimas retiradas 12 horas após a instilação da última gota. Osresultados obtidos mostraram que as taxas lacrimais foram aindarelativamente retiradas em tempo tardio.

O número de olhos tratados que apresentam uma taxa lacrimalde azitromicina superior a 0,5 μ§/πι1 (valor máximo do limiar crítico para osgermes sensíveis) ou superior a 4 μ§/πι1 (valor máximo do limiar crítico paraos germes de sensibilidade intermédia), 12 horas após instilação da últimagota da composição do exemplo 1, era respectivamente de 12 sobre 12 e 8sobre 12 com do colírio a 1%, estas mesmas proporções eram respectivamentede 11 sobre 12 e 3 sobre 12, então ligeiramente um pouco menos favorável.

Os resultados destes estudos de farmacocinética lacrimalmostram que a posologia de 1 a 2 gotas, duas vezes por dia (manhã e noite)durante 3 dias, da composição de acordo com a invenção permite umtratamento das infecções oculares bacterianas eficaz.

Em um quinto estudo efetuado igualmente sobre 36 sujeitos (3grupos 12), determinou as concentrações lacrimais e conjuntivais daazitromicina em tempos ainda mais tardios, sejam 7 dias (nas lágrimas e naconjuntiva) e 14 dias (na conjuntiva) após o início de um tratamento porinstilações de 2 gotas da composição a 1,5% de di-hidrato de azitromicinadurante um só dia ou durante 3 dias consecutivos. A título de comparação, umgrupo de sujeitos que receberam 1 grama de azitromicina por via oral em umaúnica uma tomada.

Os resultados destes estudos fazem surgir, em seguida àinstilação da composição de acordo com a invenção à posologia de 2 vezes 1gota por dia durante 3 dias (seja no total cerca de 2 mg de azitromicinaadministrados), taxas conjuntivais remanescentes que são ainda notáveis 5dias após a suspensão das instilações, o que assegura a eficácia deste regimede administração, evitando ao mesmo tempo o inconveniente de efeitossecundários, nomeadamente em termos de toxicidade ocular, e trazendo, aomesmo tempo, todas as vantagens de um tratamento de curta duração.

Claims (15)

1. Utilização de azitromicina caracterizada pelo fato de que épara a fabricação industrial de um medicamento de tratamento das infecçõesoculares, essencialmente constituído de azitromicina a concentração de 1 a 2% em solução em um veículo líquido de modo farmaceuticamente aceitávelde triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia linear de comprimento médio,para aplicação duas vezes ao dia por via tópica em cada olho a tratar durantepelo menos quatro dias.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a azitromicina está presente em solução em triglicerídeos deácidos graxos com cadeia linear de comprimento médio a uma concentraçãocompreendida entre 1 e 1,5% em peso de di-hidrato de azitromicina.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a azitromicina está presente em solução em triglicerídeos deácidos graxos com cadeia linear de comprimento médio a uma concentraçãocompreendida entre 1,3 e 1,5% em peso de di-hidrato de azitromicina.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o azitromicina está presente em solução em triglicerídeos deácidos graxos com cadeia linear de comprimento médio a uma concentraçãocompreendida entre 1,5 e 2% em peso de di-hidrato de azitromicina.

5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento aadministrar durante um período de dois ou três dias.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamentotracoma a administrar em quatro instilações de uma dose por olho repartidasem um período de dois dias.

7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações,a 1 a 6, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de um medicamentoque é acondicionado em frasco dose única.

8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para a fabricação de um medicamentonão contém um agente conservante.

9. Utilização da azitromicina caracterizada pelo fato de que épara a fabricação de um medicamento de tratamento das infecções oculares nohomem, notadamente as de tipo tracoma, em que o azitromicina está presentea uma concentração compreendida entre 1 e 2% em peso de di-hidrato deazitromicina, notadamente compreendida entre 1 e 1,5% em peso de di-hidrato de azitromicina ou entre 1,5 e 2% em peso de di-hidrato deazitromicina, em solução em um veículo constituído de triglicerídeos deácidos graxos com cadeia linear de comprimento médio, o referidomedicamento a administrar em duas aplicações por dia por via tópica, duranteum período de dois dias ou três dias.

10. Medicamento para o tratamento das conjuntivitesbacterianas, notadamente tracoma, caracterizado pelo fato de que éapresentado em caixa de quatro ou seis frascos doses únicas que contêm cadaum a quantidade necessária para poder emitir 34 a 100 μΐ de uma solução deconcentração compreendida entre 1 e 2% em peso de di-hidrato deazitromicina, notadamente compreendida entre 1 e 1,5% em peso de di-hidrato de azitromicina ou entre 1,5 e 2% em peso de di-hidrato deazitromicina, em um veículo oleoso essencialmente constituído detriglicerídeos de ácidos graxos com cadeia linear de comprimento médio edesprovido de conservante.

11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que os frascos doses únicas são realizadosindividualmente sob a forma de ampolas em material plástico formando umaterminação de aplicação acabada por um pescoço manualmente quebrável.

12. Processo de fabricação de um medicamento de tratamentodas infecções oculares, caracterizado pelo fato de que consiste essencialmenteem pôr em solução o azitromicina a concentração de 1 a 2% em peso em umveículo líquido de modo farmacêutico aceitável em triglicerídeos de ácidosgraxos com cadeia linear de comprimento médio, e condicionar a soluçãoobtida sob a forma de colírio para aplicação duas vezes ao dia por via tópicano olho durante menos de quatro dias.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o medicamento está de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9.

14. Acondicionamento para um medicamento para otratamento das conjuntivites bacterianas, notadamente tracoma, caracterizadopelo fato de que é constituído por uma caixa de quatro ou seis frascos dosesúnicas que recebem cada um a quantidade necessária para poder liberar 34 a 1OO μl de uma solução de concentração compreendida entre 1 e 2% em pesode di-hidrato de azitromicina, notadamente compreendida entre 1 e 1,5% empeso de di-hidrato de azitromicina ou entre 1,5 e 2% em peso de di-hidrato deazitromicina, em um veículo oleoso essencialmente constituído deriglicerídeos de ácidos graxos

15. Acondicionamento de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que os frascos doses únicas "são realizadosindividualmente sob a forma de ampolas em material plástico formando umaterminação de aplicação acabada por um pescoço manualmente quebrável.