ES2355018T3 - Solución oftálmica a base de prostaglandinas sin conservante. - Google Patents

Solución oftálmica a base de prostaglandinas sin conservante. Download PDF

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Abstract

Solución oftálmica desprovista de agente conservante antimicrobiano que comprende como principio activo por lo menos una prostaglandina, y como agente solubilizante un tensoactivo, caracterizada porque el agente solubilizante es el polioxil-15- hidroxiestearato.

Description

La presente invención tiene por objeto un colirio o solución oftálmica que comprende como principio activo, por lo menos una prostaglandina, estando dicha solución exenta de agente conservante de tipo antimicrobiano, en particular del tipo amonio cuaternario (por ejemplo cloruro de benzalconio (BAK)).
En la continuación de la descripción, por “agente conservante de tipo antimicrobiano o antimicrobiano”, se 5 designa un agente conservante que presenta unas propiedades antimicrobianas, es decir un compuesto capaz de garantizar la protección de la solución oftálmica con respecto a una eventual contaminación microbiana. Un agente de este tipo en el sentido de la invención debe distinguirse de los agentes conservantes que actúan sobre la conservación química de la solución tales como por ejemplo unos agentes antioxidantes como el EDTA.
Las prostaglandinas son unos principios activos bien conocidos que son administrados al ser humano o al 10 animal por vía tópica en forma de colirio para el tratamiento del glaucoma. La posología habitual de estas fórmulas es de 1 gota al día en los dos ojos, sabiendo que las prostaglandinas pueden ser utilizadas también en asociación con un segundo agente anitiglaucomatoso tal como por ejemplo, beta-bloqueante, inhibidor de la anhidrasa carbónica o también agonista alfa-adrenérgico.
Las prostaglandinas adolecen de un primer inconveniente que es el de no ser solubles en el agua, de manera 15 que su puesta en solución en el seno del colirio pasa necesariamente por una etapa previa de solubilización. Por otra parte, otra obligación para el formulador es proponer una solución oftálmica que sea químicamente estable en el tiempo, en la práctica en un periodo comprendido entre 18 y 24 meses. Otra característica requerida de la solución oftálmica es de ser estable con respecto al acondicionamiento en el cual está almacenada, en particular con respecto a los acondicionamientos de material plástico del tipo polietileno de baja densidad (PEBD). 20
Actualmente, la mayor parte de las soluciones oftálmicas a base de prostaglandinas en el mercado contienen un agente conservante que, además de sus propiedades antimicrobianas, asegura asimismo la solubilización del principio activo y en parte su estabilización. Se trata por ejemplo del producto comercializado con la marca Xalatan® por la compañía PFIZER que asocia Latanoprost y BAK con un contenido de 0,02% en peso. Se debe observar que, a pesar de la presencia de BAK, este colirio no es estable a temperatura ambiente y debe ser almacenado en frío, a una 25 temperatura del orden de 5ºC. La compañía ALLERGAN comercializa por otra parte un colirio con la marca Lumigan® que asocia Bimatoprost y BAK con un contenido de 0,005% en peso.
Sin embargo, numerosas publicaciones desaconsejan la utilización de conservante de tipo antimicrobiano, en particular el BAK, en oftalmología en el marco de tratamientos a largo plazo como es el caso en particular del glaucoma por unos problemas de tolerancia (véase en este sentido The New Class of Ophtalmic Agents: Here’s how to choose the 30 right prostaglandin for the each patient” por J. JAMES THIMONS, O.D., F.A.A.O – Optometric management, publicado en mayo de 2002. Se ha establecido desde entonces que los agentes conservantes de tipo antimicrobiano resultan tóxicos cuando tiene lugar una utilización a largo plazo, de manera que se tiende actualmente a limitar su utilización reduciendo al máximo su concentración en los colirios, o mejor, a eliminarlos de las fórmulas.
Esta problemática ha sido tenida en consideración en el documento WO 97/29752, que da a conocer la 35 utilización en lugar de una parte del BAK, de un agente no iónico del tipo Cremophor®. En la fórmula propuesta, la concentración de BAK está limitada a 0,01% en peso, siendo la concentración de Cremophor® EL de 0,05% en peso. En el mercado, se encuentra un producto denominado Travatan® que asocia Travoprost, BAK y Cremophor®, comercializado por la compañía ALCON titular de la solicitud de patente WO/9729752.
Se ha propuesto asimismo el polisorbato 80 en unas soluciones oftálmicas para sustituir parcialmente el BAK, 40 como es por ejemplo el caso del producto comercializado con la marca Rescula® por la compañía NOVARTIS que asocia unoprostona con una mezcla BAK y polisorbato 80 que representa 0,015% en peso de la solución.
Los documentos EP 1 321 144 y EP 1 666 043 describen a su vez la capacidad del polisorbato 80 para ralentizar más o menos la adsorción de una prostaglandina específica, en el ejemplo el tafluprost sucesivamente sobre el polietileno (PE), el polietileno de baja densidad (PEBD), el polipropileno (PP), el polietilentereftalato (PET), una mezcla 45 PET/poliacrilato constitutivo del acondicionamiento. No se ha proporcionado ninguna indicación referente a la eventual capacidad del polisorbato 80 para estabilizar la solución en el tiempo en un periodo de 18 a 24 meses. Estos documentos no contienen ningún ejemplo de solución oftálmica preparada para el empleo y precisa simplemente que un cierto número de aditivos pueden ser añadidos a la combinación prostaglandina y polisorbato 80, tales como por ejemplo unos agentes conservantes del tipo BAK. Nada indica en este documento que el BAK, o los conservantes en general 50 estuvieran expresamente excluidos de la composición final.
El documento US2004/0082660 describe una solución oftálmica desprovista de BAK y que contiene una mezcla de latanoprost y de polisorbato 80 (tabla 1, ensayo 2). Los resultados mencionados caracterizan la homogeneidad de la solución obtenida 30 minutos después de 7 horas de agitación, es decir la capacidad del polisorbato 80 para solubilizar el latanoprost en 7 horas. No se proporciona ninguna indicación referente a la estabilidad química de la solución en el 55 tiempo.
El documento EP 0 850 926 describe unas soluciones oftálmicas que asocian prostaglandina, polisorbato 80 y glicerina. No se proporciona ninguna indicación referente a la solubilidad de la prostaglandina, así como la estabilidad química de la solución en el tiempo y con respecto al acondicionamiento.
El problema que se propone por tanto resolver la invención es desarrollar una fórmula a base de prostaglandina que esté desprovista de agente conservante antimicrobiano y que sea estable en el tiempo en solución a temperatura 5 ambiente (en un plazo de 18 a 24 meses), así como con respecto al acondicionamiento en material plástico en el que se almacena habitualmente, en particular los acondicionamientos de PEBD.
Otro objetivo es proponer una formulación suficientemente fluida para ser ésterilizada por filtración y acondicionada mediante una técnica de acondicionamiento aséptico de tipo “Blow-Fill-Seal”.
El solicitante ha constatado que el hecho de sustituir el polisorbato 80 por el solutol HS15 permitía resolver el 10 problema de estabilidad de las prostaglandinas en el tiempo y con respecto al acondicionamiento primario, en particular los acondicionamientos en PEBD.
El solutol HS15 es un producto cuya denominación CAS es el polioxil-15-hidroxiestearato y cuyo número CAS es el 70142-34-6. Este producto comercializado con la denominación Solutol® HS 15 dispone asimismo de una monografía inscrita en la formacopea europea e identificada con la denominación Macrogol 15 hidroxiestearato. 15
Se debe observar que el Solutol® HS 15 se describe en el documento WO 91/12008 en el seno de una composición oftálmica en combinación con un antibiótico que pertenece a la familia de los macrólidos y en particular la primicina.
El solicitante ha constatado de manera totalmente sorprendente, que la utilización de Solutol® HS 15 como agente solubilizante de prostaglandina en una solución oftálmica permite además conferir a la solución obtenida una 20 estabilidad a temperatura ambiente durante por lo menos 18 meses, pero también con respecto a los acondicionamientos, en particular los acondicionamientos plásticos del tipo PEBD de calidad farmacopea europea (EP) que son unos acondicionamientos para productos estériles, fabricados a partir de polietileno sin aditivos.
La invención tiene por tanto por objeto una solución oftálmica preparada para el empleo desprovista de agente conservante antimicrobiano que comprende como principio activo por lo menos una prostaglandina, y como agente 25 solubilizante, un tensoactivo caracterizado porque el agente solubilizante es el polioxil-15-hidroxiestearato.
Según una primera característica, la concentración del agente solubilizante (Solutol® HS 15) en la solución está comprendida entre 1 y 20 g/l, ventajosamente entre 2 y 10 g/l.
Por debajo de la concentración de 0,1% (m/v), el efecto solubilizante es incompleto. Por encima de 2% (m/v), no se observa ninguna mejora notoria de la solubilización. 30
Según otra característica, la concentración en prostaglandina en la solución está comprendida entre 0,02 y 1,5 g/l.
En la práctica, las prostaglandinas están en la solución en número de por lo menos una y se seleccionan de entre el grupo constituido por 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2α isopropiléster (latanoprost), 20-etilprostraglandina F2α, (+)-fluprostenol isopropiléster (travoprost),17-fenil trinor prostaglandina F2α amida, 17-fenil-13,14 35 dihidro trinor prostaglandina F2α etilamida (bimatoprost), tafluprost prostaglandina F2α etanolamida, bimatroprost (freeacid)-d4, bimatoprost-d4, latanoprost etilamida, 13,14 dihidro-15-ceto-20-etil prostraglandina F2α (unoprostona), 13,14 dihidro-15-ceto-20-etil prostaglandina F2α isopropiléster (unoprostona isopropiléster).
Como ya se ha mencionado, la o las prostaglandinas pueden estar asociadas a un segundo principio activo en particular con unos agentes antiglaucomatosos de otras clases que pueden así actuar de forma sinérgica. Se puede 40 tratar por ejemplo de los beta-bloqueantes seleccionados de entre el grupo constituido por maleato de timolol y el cloruro de carteolol, de los inibidores de la anhidrasa carbónica tales como los seleccionados por ejemplo de entre el grupo constituido por el cloruro de dorzolamida o también de los agonistas alfa-adrenérgicos tales como por ejemplo el tartrato de brimonidina. Unos ejemplos de asociaciones de prostaglandinas y de beta-bloqueantes son por ejemplo:
Xalacom® - Pfizer: Latanoprost al 0,005% + Timolol al 0,5% 45
Ganfort® - Allergan: Bimatoprost al 0,03% + Timolol al 0,5%
Duatrav® - Alcon: Travoprost al 0,004% + Timolol al 0,5%
En la práctica, el agente antiglaucomatoso representa entre 0,1 y 0,5% en peso de la solución.
Evidentemente, la composición de la invención puede contener unos aditivos habituales con exclusión de los agentes conservantes antimicrobianos. Se puede tratar por ejemplo de agentes isotonizantes del tipo no ionicos tales 50 como unos polioles (ejemplo: glicerol, manitol y sorbitol).
La formulación de la invención puede presentarse en unos frascos de uso único o en un frasco mutidosis del tipo por ejemplo Abak® o Comod® o equivalente, permitiendo dichos frascos suministrar unos colirios sin conservantes durante varios días.
Por otra parte y como ya se ha mencionado, el solicitante ha constatado que la solución oftálmica del a invención era estable con respecto a los acondicionamientos plásticos del tipo PEBD de calidad EP “Polietileno sin 5 aditivos destinados al acondicionamiento de producto estéril” que corresponde a la definición de la farmacopea europea.
La invención tiene por tanto por objeto un frasco de uso único o multidosis que comprende la solución oftálmica descrita anteriormente realizado en PEBD de calidad EP que no contiene aditivos.
Como la composición oftálmica se presenta en forma de una solución, ésta puede ser esterilizada por filtración a 0,2 µm sobre una membrana apropiada como el PES o el PVDF. Además, esta propiedad, asociada a la estabilidad 10 del producto cuando está acondicionado en un recipiente en PEBD, hace su fabricación compatible con la tecnología BFS.
Evidentemente, la invención se refiere asimismo a la utilización de la solución oftálmica tal como la descrita anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del glaucoma en el ser humano o el animal, en particular por su capacidad para reducir la presión intraocular y/o para segurar la neuroprotección de los 15 tejidos retinianos.
En la práctica, el colirio se administra a razón de una gota al día en cada ojo.
La invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de tratamiento terapéutico del glaucoma en el ser humano o el animal que consiste en instilar la solución oftálmica descrita anteriormente a razón de una gota al día en cada ojo. 20
La invención y sus ventajas se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los ejemplos de realización siguientes con el apoyo de las figuras adjuntas.
La figura 1 compara el efecto estabilizante del Cremophor® EL y del Solutol® HS 15 a igual concentración (0,5%) con respecto al travoprost.
La figura 2 compara el efecto estabilizante del Solutol® HS 15 (0,5%) y del polisorbato 20 (2%) con respecto al 25 latanoprost.
La figura 3 compara el efecto estabilizante del Solutol® HS 15 (0,5%) y del polisorbato 80 (2% y 0,5%) con respecto al latanoprost.
La figura 4 compara el efecto estabilizante del Solutol® HS 15 (0,5%) con respecto al BAK (formulación Xalatan®). 30
Ejemplo 1: Comparación del efecto estabilizante del Solutol® HS 15 y del Cremophor® EL con respecto al travoprost
1 - fórmula a base de Solutol® HS 15
Productos
Funciones Fórmula centesimal
travoprost PEG-15 Hidroxiestearato* Na2HPO4, 12H2O Na2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,004 g 0,5 g 0,317 g 0,067 g 4,5 0.05 g csp 100 g
*Solutol® HS 15
2 - fórmula a base de Cremophor® EL
Productos
Funciones Fórmula centesimal
travoprost PEG-35 aceite de Castor* Na2HPO4, 12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,004 g 0,5 g 0,317 g 0,067 g 4,5 g 0,05 g csp 100 g
* nombre comercial : Cremophor® EL
3 - Modo de preparación de las fórmulas
- Introducir agua PPI en la cuba inoxidable del mezclador.
- Efectuar un burbujeo con nitrógeno con el fin de eliminar al máximo el oxígeno disuelto en el agua. 5 Mantener la inertización de nitrógeno a lo largo de toda la fabricación.
- Añadir y disolver, manteniendo la agitación, los excipientes: agente isotonizante, agente tampón, agente antioxidante y agente solubilizante.
- Cada ingrediente debe estar completamente disuelto antes de la adición del producto siguiente.
- Añadir y disolver, manteniendo la agitación, el principio activo. 10
- Cuando la homogeneización es total, el ajuste en peso se efectúa con agua PPI.
- Efectuar la filtración ésterilizante con la ayuda de un filtro PES o PVDF 0,2 µm bajo flujo de nitrógeno.
4 - Acondicionamiento
Las soluciones estériles así preparadas son acondicionadas en frascos plásticos de tipo PEBD.
Como muestra la figura 1, a igual concentración, el efecto estabilizante del Solutol® HS 15 con respecto al 15 travoprost a una concentración de 0,004% es mejor que el del Cremophor®. En particular, después de 180 días de conservación en un recinto climático a 60ºC, la concentración de Travoprost es de 96% en la formula con el Solutol® HS 15 y de solamente 88% en fórmula con el Cremophor® EL.
Ejemplo 2: Estabilidad del Solutol® HS 15 y del polisorbato 20 con respecto al latanoprost
Se comparan las dos fórmulas siguientes: 20
1 - Fórmula a base de Solutol® HS 15
Productos
Funciones Fórmula centesimal
latanoprost* PEG-15 hidroxiestearato* Na2HPO4, 12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 0,5 g 0,317 g 0,067 g 4,5 g 0,05 g csp 100 g
*latanoprost en forma de isopropiléster *Solutol® HS 15
2 - Fórmula a base de polisorbato 20
Productos
Funciones Fórmula centesimal
latanoprost(isopropiléster) Polisorbato 20* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante Agente tapón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 2,0 g 0,317 g 0,067 g 3,5 g 0,05 g csp 100 g
*nombre comercial MONTANOX® 20PHA
Como muestra la figura 2, a concentración inferior (0,5% contra 2%), el Solutol® HS 15 tiene un efecto estabilizante con respecto al latanoprost superior al del polisorbato 20. En particular, después de 90 días de conservación en un recinto climático a 60ºC, la concentración residual en latanoprost es de más de 90% en el caso de la 5 fórmula con el Solutol® HS 15, mientras que es solamente de 65% en el caso de la fórmula con el polisorbato 20.
Ejemplo 3: Estabilidad del Solutol® HS 15 y del polisorbato 80 con respecto al latanoprost
1 - Fórmula a base de Solutol® HS 15
Productos
Funciones Fórmula centesimal
latanoprost* PEG 15 hidroxiestearato Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 0,5 g 0,317 g 0,067 g 4,5 g 0,05 g csp 100 g
*latanoprost en forma de isopropiléster *Solutol® HS 15
2 - Fórmula a base de polisorbato 80 al 2% 10
Productos
Funciones Fórmula centesimal
latanoprost (isopropiléster) Polisorbato 80* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 2,0 g 0,317 g 0,067 g 3,5 g 0,05 g csp 100 g
*Nombre comercial MONTANOX® 80 PHA
3 - Fórmula a base de polisorbato 80 al 0,5%
Productos
Funciones Fórmula centesimal
latanoprost (isopropiléster) Polisorbato 80* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 0,5 g 0,317 g 0,067 g 4,5 g 0,05 g csp 100 g
Como muestra la figura 3, a concentración inferior (0,5% contra 2%), el Solutol® HS 15 tiene un efecto estabilizante con respecto al latanoprost superior al del polisorbato 80. Después de 90 días de conservación en un recinto climático a 60ºC, la concentración residual en latanoprost es de más de 90% en el caso de la fórmula con el 5 Solutol® HS 15, es decir más allá del límite requerido para considerar el producto de acuerdo con el criterio de estabilidad.
Para una concentración en polisorbato 80 de 2%, la concentración residual en latanoprost es también de más de 90% pero sigue siendo superior a la obtenida en presencia del Solutol® HS 15. Además, este resultado se obtiene con una concentración superior de polisorbato con respecto al Solutol® HS 15. La fórmula al 2% de polisorbato 80 10 presenta por tanto más riesgos en términos de efecto secundario, que la fórmula con el Solutol® HS 15.
Para una concentración en polisorbato 80 de 0,5%, la concentración residual en latanoprost es inferior a 90%, lo cual hace el producto no conforme con el criterio de estabilidad.
Ejemplo 4: Estabilidad a temperatura ambiente (25ºC/40% HR) de la fórmula a base de Solutol® HS 15 en comparación con una formulación con conservante (Xalatan®) acondicionados en frasco en PEBD de calidad EP 15
En este estudio, se comparan dos fórmulas, respectivamente:
- fórmula a base de Solutol® HS 15
Productos
Funciones Fórmula centesimal
latanoprost* PEG-15 hidroxiestearato Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 0,5 g 0,317 g 0,067 g 4,5 g 0,05 g csp 100 g
*latanoprost en forma de isopropiléster *Solutol® HS 15
- producto comercial Xalatan® que contiene 0,005% de latanoprost en forma de isopropiléster y 0,02% de conservante (BAK)
Formula Solutol (sin conservante) (=fórmula A) Fórmula Xalatan® (con conservante/BAK)
Tiempo inicial
100,0% 100,0%
Tiempo 6 meses
100,3% 93,7%
Como muestran la tabla anterior y la figura 4, la formulación con conservante no es estable a 25ºC en un acondicionamiento en PEBD de calidad EP. En contrapartida, la solución oftálmica de la invención puede ser 5 comercializada en unos acondicionamientos realizados simplemente en PEBD de calidad EP sin que la estabilidad de dicha solución sea afectada.
Ejemplo 5: Colirio de unoprostona al 0,1%
Productos
Funciones Fórmula centesimal
unoprostona* PEG 15 hidroxiestearato* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,1 g 2,0 g 0,317 g 0,067 g 3,5 0,05 g csp 100 g
*Unoprostona en forma de isoporpil *Solutol® HS 15
Ejemplo 6: Colirio latanoprost + timolol
Productos
Funciones Fórmula centesimal
Latanoprost (isopropiléster) Maleato de timotol PEG – 15 hidroxiestearato* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Nº 1 Principio activo Nº2 Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 0,685 g 0,5 g 0,317 g 0,067g 4,0 0,05 g csp 100 g
*Solutol® HS 15
Ejemplo 7: Colirio latanoprost + carteolol
Productos
Funciones Fórmula centesimal
Latanoprost (isopropiléster) Carteolol (clorhidrato) PEG – 15 hidroestearato* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo Principio activo Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 2,0 g 0,5 g 0,317 g 0,067g 3,0 0,05 g csp 100 g
*Solutol® HS 15
Ejemplo 8: Colirio latanoprost + dorzolamida
Productos
Funciones Fórmula centesimal
Latanoprost (isopropiléster) Dorzolamida (HCI) PEG – 15 hidroestearato* Na2HPO4,12H2O NaH2PO4, 2H2O Sorbitol EDTA Agua purificada
Principio activo nº 1 Principio activo nº 2 Agente solubilizante y estabilizante Agente tampón Agente tampón Agente isotonizante Agente antioxidante Vehículo 0,005 g 2,0 g 0,5 g 0,317 g 0,067g 3,0 0,05 g csp 100 g
*Solutol® HS 15
Ejemplo 9: Ensayo de irritación ocular comparativo de diferentes colirios de Latanoprost en el animal.
Objetivo del estudio: Con el fin de evaluar la compatibilidad de dos fórmulas oftálmicas sin conservante de prostaglandinas con la superficie ocular, se ha realizado un ensayo de irritación en el conejo: ensayo de Draize.
Metodología: El ensayo se realiza de manera comparativa contra un producto de referencia, cuya 5 compatibilidad con la superficie ocular es considerada como aceptable: Xalatan® - colirio comercial. Se sigue también un testigo negativo (solución de NaCl al 0,9%).
Protocolo: Se han registrado diferentes criterios de evaluación después de varias instilaciones de los productos a ensayar. Se reparten 12 conejos, machos albinos (blancos de Nueva Zelanda) en grupos de 3. Cada grupo recibe varias gotas de colirio en el ojo derecho durante 5 días según el calendario siguiente: 10
Día nº 1: 5 gotas administradas en 20 minutos.
Día nº 2: 5 gotas administradas en 20 minutos, 2 veces por día.
Día nº 3: 5 gotas administradas en 20 minutos, 4 veces por día.
Día nº 4: 5 gotas administradas en 20 minutos, 6 veces por día.
Día nº 5: 5 gotas administradas en 20 minutos 8 veces por día. 15
Cantidad de producto administrado en cada instilación: una gota de 50 µl.
Las evaluaciones oculares se realizan con la ayuda de un oftalmoscopio utilizando la escala de Draize. Se observan los dos ojos de cada animal. Las lecturas se realizan de la manera siguiente:
Día nº 1: antes del tratamiento (estado de base), después de 5 minutos, 30 minutos, 1 hora y 4 horas después de la última instilación. 20
Días 2 a 5: justo antes de la primera instilación y 5 minutos después de la última instilación del día.
Resultados:
Ojos tratados
Conjuntiva
Rojez
Inflamación Descarga
Día 1 Días 2 a 5 Día 1 Días 2 a 5 Día 1 Días 2 a 5
Formula A (latanoprost al 0,005% sin conservante)
Mediana 0,0-1,0 0,0-0,3 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,0
Puntuación máx.
2 1 0 0 0 0
Número de animales con efecto
2/3 2/3 0/3 0/3 0/3 0/3
Fórmula B (Travoprost al 0,004% sin conservante)
Mediana 0,3-1,0 0,0-1,0 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,3 0,0-0,0
Puntuación máx.
2 2 0 0 1 0
Número de Animales con efecto
3/3 2/3 0/3 0/3 1/3 0/3
Xalatan® (latanoprost al 0,005% con conservante)
Mediana 0,3-1,7 0,0-0,7 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,0
Puntuación máx.
2 1 0 0 0 0
Número de animales con efecto
3/3 2/3 0/3 0/3 0/3 0/3
NaCl al 0,9% (solución salina = Blanco)
Mediana 0,0-0,0 0,0-0,3 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,0 0,0-0,0
Puntuación máx.
0 1 0 0 0 0
Número de animales con efecto
0/3 1/3 0/3 0/3 0/3 0/3
Fórmula de Latanoprost sin conservante: Después de varias instilaciones repetidas en el ojo derecho, la suma de la rojez conjuntiva es de 6/108 para el ojo derecho y de 0 para el ojo izquierdo. Las sumas de la inflamación conjuntiva y de la descarga conjuntiva son de 0 para cada ojo. La suma de los efectos sobre la córnea y el iris es nula, 5 para cada ojo.
Formula de Travoprost sin conservante: Después de varias instilaciones repetidas en el ojo derecho, la suma de la rojez conjuntiva es de 11/108 para el ojo derecho y de 0 para el ojo izquierdo. La suma de la inflamación conjuntiva es de 0 para cada ojo. La suma de la descarga conjuntiva es de 1/108 para el ojo derecho y de 0 para el ojo izquierdo. La suma de los efectos sobre la córnea y el iris es nula, para cada ojo. 10
Fórmula de Latanoprost con conservante (referencia/Xalatan®): Despues de varias instilaciones repetidas en el ojo derecho, la suma de la rojez conjuntiva es de 18/108 para el ojo derecho y de 0 para el ojo izquierdo. Las sumas de la inflamación conjuntiva y de la descarga conjuntiva son de 0 para cada ojo. La suma de los efectos sobre la córnea y el iris es nula, para cada ojo.
Testigo negativo (solución de NaCl al 0,9%): después de varias instilaciones repetidas en el ojo derecho, la 15 suma de la rojez conjuntiva es de 1/108 para el ojo derecho y de 0 para el ojo izquierdo. Las sumas de la inflamación conjuntiva y de la descarga conjuntiva son de 0 para cada ojo. La suma de los efectos sobre la córnea y el iris es nula, para cada ojo.
Conclusión:
Siguiendo este protocolo de varias instalaciones repetidas de diferentes colirios en el ojo derecho del 20
conejo albino durante 5 días, las dos fórmulas de prostaglandinas sin conservante inducen aproximadamente las mismas reacciones oculares, que son ligeramente más débiles que las obtenidas para la solución de referencia (Xalatan®). Los resultados son considerados como válidos debido a la respuesta obtenida con el testigo negativo (solución salina). Se concluye así que en las condiciones del estudio, los dos colirios de prostaglandinas sin conservante presentan una tolerancia ocular muy buena. 5
Ejemplo 10: Estudio comparativo de la farmacocinética ocular en el conejo pigmentado
Objetivo: Comparar la permanencia del latanoprost (forma ácida) en dos tejidos oculares, después de instilación de una dosis única de dos colirios dosificados a 0,005% (Latanoprost isopropiléster). El colirio Xalatan®, se considera en este caso como el producto de referencia. El estudio tiene así por objetivo evaluar si la fórmula A presenta un perfil de cinética ocular equivalente al del producto de referencia. 10
Metodología:
Estudio realizado sobre dos grupos de 18 conejos pigmentados (Fauves de Bourgognes), después de la instilación única de una gota de una formulación tópica oftálmica de Latanoprost al 0,005% en el ojo derecho. El ojo izquierdo se utiliza como testigo negativo. El primer grupo recibe el colirio sin conservante (Fórmula A), mientras que el segundo grupo recibe el producto de referencia con conservante (Xalatan®). Tamaño de la gota instilada: 50 µl. Se 15 realiza una dosificación del Latanoprost (forma ácida) mediante CLHP-MS mediante la extracción de los dos tejidos oculares: la conjuntiva y la córnea. La dosificación se realiza en diferentes tiempos. Se ensayan 6 conejos por grupo en cada tiempo de análisis.
Resultados:
Tiempo (horas)
Fórmula A (sin conservante) Xalatan® (referencia, con conservante)
Córnea Conjuntiva Córnea Conjuntiva
0,5
100% 100% 100% 100%
6
5,3%+/-5% 1,0%+/-5% 5,5%+/-5% 1,2%+/-5%
24
0,2%+/-5% 0,3%+/-5% 0,1%+/-5% 0,2%+/-5%
20
Conclusión: Las cinéticas de concentración ocular del Latanoprost después de la instilación única de una gota de una fórmula tópica oftálmica al 0,005% son equivalentes para los dos productos, en las condiciones del estudio.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Solución oftálmica desprovista de agente conservante antimicrobiano que comprende como principio activo por lo menos una prostaglandina, y como agente solubilizante un tensoactivo, caracterizada porque el agente solubilizante es el polioxil-15- hidroxiestearato.
  2. 2. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del agente solubilizante en la solución está 5 comprendida entre 1 y 20 g/l, ventajosamente entre 2 y 10 g/l.
  3. 3. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de prostaglandina en la solución está comprendida entre 0,02 y 1,5 g/l.
  4. 4. Solución según la reivindiación 1, caracterizada porque la postraglandina se selecciona de entre el grupo constituido por: 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2α isopropiléster (latanoprost), 20-etil prostaglandina F2α, (+)- 10 fluprostenol isopropiléster (travoprost), 17-fenil trinor prostaglandina F2α amida, 17-fenil-13,14 dihidro trinor prostaglandina F2α etilamida (bimatoprost), tafluprost prostaglandina F2α etanolamida, bimatoprost (freeacid)-d4, bimatoprost-d4, latanoprost etilamida, 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil prostaglandina F2α (unoprostona), 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil prostaglandina F2α isopropiléster (unoprostona isopropiléster).
  5. 5. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene además un agente antiglaucomatoso seleccionado 15 de entre el grupo constituido por los beta-bloqueantes, los inhibidores de anhidrasa carbónica y los agonistas alfa-adrenérgicos.
  6. 6. Solución según la reivindicación 5, caracterizada porque el agente antiglaucomatoso representa entre 0,1 y 0,5% en peso de la solución.
  7. 7. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene además un aditivo seleccionado de entre el grupo 20 constituido por los agentes isotonizantes, los agentes antioxidantes y los sistemas tampones.
  8. 8. Frasco de uso único o multidosis realizado en PEBD sin aditivos que comprende la solución oftálmica objeto de una de las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 9. Utilización de la solución según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del glaucoma, capaz de reducir la presión intraocular y/o capaz de asegurar la neuroprotección de los tejidos 25 retinianos.
  10. 10. Utilización de la solución según la reivindicación 9, que consiste en administrar al ser humano o al animal, por vía tópica, una gota al día de dicha solución en cada ojo.
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