BRPI0608466A2 - método de preparação de derivados de éter 4-pirrolidinofenil benzìlico enantiomericamente puros - Google Patents
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Abstract
MéTODO DE PREPARAçãO DE DERIVADOS DE éTER 4-PIRROLIDINOFENIL BENZìLICO ENANTIOMERICAMENTE PUROS. A presente invenção refere-se a um método para preparar derivados de éter 4-pirrolidinofenil benzílico enantiomericamente puros de fórmula I: em que R^ 1^, R^ 21^, R^ 22^, R^ 23^, R^ 24^ e n são como definidos no relatório descritivo e nas reivindicações e a intermediários e sais dos mesmos úteis no método da invenção.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ÉTER 4-PIRROLIDINOFENIL BENZÍ-LICO ENANTIOMERICAMENTE PUROS".
A presente invenção refere-se a um método de preparação de derivados de éter 4-pirrolidinofenil benzilico. A invenção também refere-se a intermediários e sais dos mesmos úteis no método da invenção.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um método para preparar derivados 4-pirrolidino enantiomericamente puros da fórmula (I):<formula>formula see original document page 2</formula>
o referido método compreendendo as etapas de reagir um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 2</formula>
com (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida para obter um composto de fórmula (III):e em seguida efetuar a ciclização do composto de fórmula (III) para obter o
composto de fórmula (I);
onde
R1 é halogênio, halogênio-(CrC6)-alquila, ciano, (CrC6)-alcóxi ou halogênio-(CrC6)-alcóxi;
R21, R22, R23 e R24 independentemente um do outro são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; e n é 0, 1, 2 ou 3.
A preparação dos compostos de fórmula (I) já foi descrita no pedido de patente WO 2004/026825 do qual a Requerente é a titular. Não obstante, este pedido de patente não descreve o processo original da invenção. Além disso, foi surpreendentemente descoberto que o método original da invenção permite obter o composto de fórmula (I) com altos rendimentos e pureza.
Os compostos de fórmula geral (I) são inibidores seletivos da monoamina oxidase B.
Monoamina oxidase (MAO, EC 1.4.3.4) é uma enzima contendo flavina responsável pela desaminação oxidativa de neurotransmissores en-dógenos monoamínicos tais como dopamina, serotonina, adrenalina, ou no-radrenalina, e de aminas de traço, por exemplo feniletil-amina, assim como inúmeros xenobióticos amínicos. A enzima existe em duas formas, MAO-A e MAO-B, codificadas por genes diferentes [Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:4934-4938 (1988)] e diferem na distribuição tecidual, estrutura e especificidade para substrato. A MAO-A tem maior afinidade para serotonina,octopamina, adrenalina, e noradrenalina; ao passo que os substratos naturais para MAO-B são feniletilamina e tiramina. Acredita-se que a dopamina seja oxidada por ambas as isoformas. A MAO-B é amplamente distribuída em vários órgãos que incluem o cérebro [Cesura e Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. A atividade da MAO-B no cérebro parece aumentar com a idade. Este aumento foi atribuído à gliose associada ao envelhecimento [Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, a atividade de MAO-B é significativamente maior no cérebro de pacientescom mal de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] e verificou-se que é altamente expressa em astrócitos em volta de placas senis [Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. Neste contexto, como a desaminaçao oxidativa de monoaminas primárias pela MAO produz NH3l aldeídos e H202, agentes com toxicidade estabelecida ou potencial, foi sugerido que existe um fundamento lógico para o uso de inibidores seletivos de MAO-B para o tratamento de demência e mal de Parkinson. A inibição de MAO-B causa uma redução na inativação enzimática de dopamina e por conseguinte o prolongamento da disponibilidade do neurotransmissor em neurônios dopaminérgicos. Os processos de degeneração associados à idade e ao mal de Alzheimer e de Parkinson também podem ser atribuídos ao estresse oxidativo devido à atividade aumentada de MAO e conseqüente formação aumentada de H2O2 por MAO-B. Portanto, inibidores de MAO-B podem agir tanto reduzindo a formação de radicais oxigênio como aumentando os níveis de monoaminas no cérebro.
Dada a implicação de MAO-B nos distúrbios neurológicos mencionados acima, existe um considerável interesse em obter inibidores potentes e seletivos que permitam o controle sobre esta atividade enzimática. A farmacologia de alguns inibidores conhecidos de MAO-B é discutida por exemplo por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Considerando que uma importante limitação da atividade do inibidor irreversível e não seletivo de MAO é a necessidade de observar as precauções dietéticas devido ao risco de induzir uma crise hipertensiva quando a tiramina dietética é ingerida, assim como o potencial para interações com outros medicamentos [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], estes eventos adversos são menos preocupantes com os inibidores reversíveis e seletivos de MAO, em particular de MAO-B. Assim sendo, são necessários inibidores de MAO-B com grande seletividade e sem os efeitos colaterais adversos típicos de inibidores irreversíveis de MAO com baixa seletividade para a enzima.
As definições a seguir dos termos genéricos usados neste relatório aplicam-se independentemente de os termos em questão aparecerem isolados ou em combinação. Deve ser observado que, conforme usado norelatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem as formas plurais a menos que claramente indicado pelo contexto.
Nas fórmulas estruturais apresentadas neste relatório uma ligação cuneiforme ( ~— ) significa que o substituinte está acima do plano do papel.
Nas fórmulas estruturais apresentadas neste relatório uma ligação pontilhada ( )significa que o substituinte está abaixo do plano do papel.
O termo "(Ci-C6)-alquil" usado no presente pedido significa resíduos hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metil, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, e similares, de preferência com 1 a 3 átomos de carbono. Por conseguinte, o termo "(CrC3)-alquil" significa um resíduo hidrocarbonetosaturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo e iodo. "Halogênio-(Ci-C6)-alquil" ou "halogênio-(CrC6)-alcóxi" significa o resíduo alquila inferior ou o resíduo alcóxi inferior, respectivamente, definido neste relatório substituído em qualquer posição com um ou mais átomos de halogênio conforme definido neste relatório. Exemplos de resíduos halogênio alquila incluem, porém sem limitação, 1,2-difluorpropila, 1,2-dicloro-propila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, e 1,1,1-trifluorpro-pila, e similares. "Halogênio alcóxi" inclui trifluormetilóxi.
"(CrC6)-Alcóxi" significa o resíduo -O-R, onde R é um resíduo alquila inferior definido neste relatório. Exemplos de radicais alcóxi incluem, porém sem limitação a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, que geralmente são seguros, atóxicos, e nem biologicamente ou de qualquer outra forma indesejável, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto original. Estes sais são derivados de um ácido ou base inorgânica ou orgânica. Se possível, os compostos de fórmula I podem ser convertidos em sais farmaceuti-camente aceitáveis. Deve ficar entendido que sais farmaceuticamente aceitáveis estão incluídos na presente invenção.
A expressão "enantiomericamente puro" significa uma proporção enantiomérica do enantiômero desejado.enantiômeros indesejado de pelo 5 menos 95:5, de preferência pelo menos 98:2 e ainda mais preferivelmente pelo menos 99,9:0,1. A proporção enantiomérica pode ser determinada por HPLC em uma coluna quiral.
A reação entre o composto de fórmula (II) e (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida para obter o composto de fórmula (III) pode ser efetuada em um solvente, por exemplo tetrahidrofurano, em particular tetrahidrofurano seco.
Além disso é possível usar uma base, incluindo bis(trimetilsilil) amida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio, por exemplo na forma de uma solução cerca de 1 M, de preferência em um solvente tal como tetrahi-drofurano.
O composto de fórmula (III) resultante pode ser isolado e purificado usando métodos e equipamentos convencionais (por exemplo extração, precipitação etc).
A ciclização do composto de fórmula (III) no composto de fórmula (I) de acordo com a invenção pode ser efetuada de acordo com um rea-gente de Mitsunobu convencional, tal como azodicarboxilatos que podem ser selecionados do grupo que consiste em azodicarboxilato de diterc-butila (DBAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) ou 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina em combinação com tri-n-butil-fosfina. Um solvente pode ser adequadamente usado na ciclização, incluindo tetrahidrofurano.
A descrição de uma ciclização adequada de acordo com o método de Mitsunobu está dada por exemplo em I. M. Bell et al., Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 1141.
A ciclização do composto de fórmula (III) no composto de fórmula (I) de acordo com a invenção pode ser alternativamente efetuada via conversão do composto de fórmula (III) em um sulfonato, por exemplo usandocloreto de mesila (MsCI) em trietilamina (Et3N), de acordo com M. P. Heitz, L E. Overman, J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.
O composto de fórmula (II) pode ser preparado da maneira descrita no pedido de patente WO 2004/026825 cujo titular é a Requerente e cujo relatório está aqui incorporado a título de referência.
A (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida pode ser preparada partindo de material comercialmente disponível da maneira descrita por Q.-Z. Liu et al. Youji Huaxue, 2004, 24, 637, e G. Calvisi et al., Synlett 1997, 71. Um possível caminho para a preparação de (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida está descrito no exemplo B, partindo de anidrido N-acetil-L-aspártico, cuja preparação está descrita no exemplo A.
Em certas modalidades do método de acordo com a invenção, o composto de fórmula (II) é 4-(3-flúor-benzilóxi)-fenilamina, o composto de fórmula (III) é (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butira-mida e o composto de fórmula (I) é (S)-N-{1 -[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
A invenção também abrange os compostos intermediários de
fórmula (III):<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R1 é halogênio, halogênio-(CrC6)-alquila, ciano, (CrC6)-alcóxi
ou halogênio-(CrC6)-alcóxi;
R21, R22, R23 e R24 independentemente um do outro são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; e n é 0, 1, 2 ou 3.
Como mencionado acima, em certas modalidades da invenção, o composto de fórmula (III) é (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butiramida.
Os compostos de fórmula (I) são, como já mencionado acima, inibidores da monoamina oxidase B e podem ser usados para o tratamento ou a prevenção de doenças nas quais inibidores de MAO-B podem ser benéficos. Estas incluem distúrbios neurológicos agudos e crônicos, distúrbios cognitivos e déficit de memória. Distúrbios neurológicos tratáveis são por exemplo processos degenerativos traumáticos ou crônicos do sistema nervoso, tais como mal de Alzheimer, outros tipos de demência, enfraquecimento cognitivo mínimo ou mal de Parkinson. Outras indicações incluem doenças psiquiátricas tais como depressão, ansiedade, crise de pânico, fobia social, esquizofrenia, distúrbios alimentares e metabólicos tais como obesidade, assim como a prevenção e o tratamento de síndromes de abstinência induzidas por abuso de álcool, nicotina e similares fármacos aditivos. Outras indicações tratáveis podem ser neuropatia periférica causada por quimiote-rapia de câncer (WO 97/33,572), síndrome de deficiência da recompensa (WO 01/34,172), ou o tratamento de esclerose múltipla (WO 96/40,095), e similars doenças neuroinflamatórias.
Os compostos de fórmula (I) são especialmente úteis para o tratamento e a prevenção do mal de Alzheimer e da demência senil.
A atividade farmacológica dos compostos foi testada usando o seguinte método:
Os cDNAs codificando MAO-A e MAO-B humanas foram transitoriamente transfectados em células EBNA usando o procedimento descrito por Schlaeger e Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Depois da transfecção, as células foram homogeneizadas por meio de homogeneizador Polytron em 20 mM de tampão Tris HCI, pH 8,0, contendo 0,5 mM de EGTA e 0,5 mM de fluoreto de fenilmetanossulfonila. Membranas celulares foram obtidas por centrifugação a 45,000 xge, depois de duas etapas de enxágüe com 20 mM de tampão Tris HCI, pH 8,0, contendo 0,5 mM de EGTA, as membranas foram finalmente ressuspendidas no tampão acima e alíquotas foram armazenadas a -80°C até serem usadas.
A atividade enzimática de MAO-A e MAO-B foi avaliada em pia-cas de 96 cavidades usando um ensaio espectrofotometrico adaptado do método descrito por Zhou e Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Em resumo, alíquotas de membrana foram incubadas em 0,1 M de tampão fosfato de potássio, pH 7,4, por 30 minutos a 37°C contendo diferentes concentrações dos compostos. Depois deste período, a reação enzimática foi iniciada pela adição do substrato tiramina para MAO junto com 1 U/ml de peroxidase de raiz-forte (Roche Biochemicals) e 80 uM de /V-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina (Amplex Red, Molecular Probes). As amostras foram ainda incubadas por 30 minutos a 37°C em um volume final de 200 U.I e a absorvência foi então determinada a um comprimento de onda de 570 nm usando uma leitora de placa SpectraMax (Molecular Devices). A absorvência de referência (inespecífica) foi determinada na presença de 10 ^iM de clorgilina para MAO-A ou 10 uM de L-deprenila para MAO-B. Os valores de IC50 foram determinados a partir das curvas de inibição obtidas usando nove concentrações de inibidor em duplicata, ajustando os dados a uma e-quação logística de quatro parâmetros usando um programa de computador.
Os compostos da presente invenção são inibidores específicos de MAO-B. Os valores de IC50 dos compostos de fórmula (I) preferidos medidos no ensaio descrito acima estão na faixa de 1 fiM ou menos, tipicamente 0,1 (J.M ou menos, e de forma ideal 0,02 (iM ou menos.
Os compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração também pode ser efetuada por via retal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo na forma de soluções injetáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou sais dos mesmos e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidosrevestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância ativa geralmente nenhum veículo é no entanto necessário no caso de cápsulas de gelatina mole. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem ser usados para soluções injetáveis aquosas de sais hidrossolúveis de compostos de fórmula I, mas via de regra não são necessários. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Como mencionado acima, medicamentos contendo um composto de fórmula (I) e um excipiente terapeuticamente inerte também constituem um objetivo da presente invenção, bem como um processo para produção de tais medicamentos que compreende colocar um ou mais compostos de fórmula I e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmente, será ajustada às necessidade individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral varia entre 0,01 - 20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1 - 10 mg/kg/dia sendo preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto pesando 70 kg por conseguinte se encontra entre 0,7 - 1400 mg por dia, de preferência entre 7 e 700 mg por dia.
Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar a invenção.Eles não devem ser considerados como limitativos da invenção, mas sim como sendo meramente representativos da mesma. A abreviação "TA" significa "temperatura ambiente".
Síntese dos produtos de partida
Exemplo A
Preparação de anidrido N-acetil-L-aspártico
Uma suspensão agitada de ácido N-acetil-L-aspártico (35,0 g, 199,9 mmols) em anidrido acético (100 ml, 1,06 mol) foi aquecida até 80°C por ~1 hora até que todo o material sólido tivesse dissolvido. O banho de aquecimento foi removido, e a mistura reacional foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. O produto foi recolhido por filtração e lavado com éter terc-butil metílico para dar o anidrido N-acetil-L-aspártico (27,8 g, 88%) como cristais brancos, [oc]d -49,0° (c=2,5, Ac20).
Exemplo B
Preparação de (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
A uma suspensão agitada de borohidreto de sódio (1,264 g, 33,41 mmols) em tetrahidrofurano (100 ml), anidrido N-acetil-L-aspártico (5,0 g, 31,82 mmols, preparado da maneira descrita no exemplo A) foi adicionado em cinco porções a 0°C durante 1 hora. A suspensão branca foi esquentada até a temperatura ambiente, agitada por 3 horas e resfriada novamente para 0°C. Água fria (-50 ml) foi lentamente adicionada à mistura agitada enquanto se deixava a temperatura atingir 15°C. Depois de agitar por uma noite à temperatura ambiente, tetrahidrofurano foi evaporado a vácuo. A solução aquosa residual foi diluída com água até um volume de 100 ml e passada por uma coluna de troca de íons Dowex 50X8 (100 g). A coluna de troca de íons foi enxaguada com água (3 x 100 ml). A solução aquosa resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi recuperado em uma mistura de tolueno (30 ml) e metanol (70 ml). O solvente foi evaporado a vácuo. Este procedimento foi repetido, isto é, o resíduo foi recuperado em tolueno-metanol e novamente concentrado mais três vezes. O óleo incolor remanescente (5,4 g) que consistia em uma mistura de hidróxi-ácido e lactona foi dissolvido em ácido acético (54 ml). Tolueno (54 ml) foi adicionado e a solução foi agitadaa 110°C por 2,5 horas. Depois deste período, todo o hidróxi-ácido foi cicliza-do para formar a lactona desejada de acordo com a análise por GC de uma amostra da reação que foram concentrada e sililada. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi recuperado três vezes em tolueno e novãmente concentrado para dar o produto bruto (4,2 g) como um sólido branco. Para purificação, o produto bruto foi dissolvido em acetonitrila (30 ml). Tolueno (60 ml) foi adicionado à solução e a acetonitrila foi parcialmente removida da mistura a vácuo, até o produto a cristalizar. O produto foi recolhido por filtração, lavado com tolueno e éter terc-butil metílico e secado a vácuo para dar (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida (3,8 g, 83% com base no anidrido N-acetil-L-aspártico) como cristais brancos. A estrutura do composto foi confirmada por 1H-RMN, EM, IV, e análise elemental.
Preparação de intermediários de fórmula (III)
Exemplo C
Preparação de (S)-3-acetilamino-N-r4-(3-flúor-benzilóxi)-fenin-4-hidróxi-butiramida usando LiHMDS como a base
A uma solução agitada de (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida (1,0 g, 6,99 mmols, preparada da maneira descrita no exemplo B) e 4-(3-flúor-benzilóxi)-fenilamina (1,366 g, 6,29 mmols) em tetrahidrofurano, uma solução 1 M de (17,47 ml, 17,47 mmols) bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano foi adicionada em gotas a 0°C durante 15 minutos. O banho de esfriamento foi removido e a agitação continuou à temperatura ambiente. Depois de um tempo de reação total de 3,5 horas, uma solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (10 ml) foi adicionada em gotas, seguida da adição de diclorometano (20 ml). O produto precipitado foi recolhido por filtração para dar, depois de secar a vácuo, (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butiramida (2,0 g, 79%) como cristais brancos com uma pureza de 96,9% (área de HPLC). A estrutura do composto foi confirmada por 1 H-RMN, EMe IV.
Exemplo D
Preparação de (S)-3-acetilamino-N-r4-(3-flúor-benzilóxi)-fenin-4-hidróxi-butiramida usando NaHMDS como a baseA reação foi realizada da maneira descrita no exemplo C. No entanto, a solução 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano foi substituída por uma solução 2 M (8,73 ml, 17,47 mmols) de bis(trimetilsilil) amida de sódio em tetrahidrofurano. O tempo de reação foi de 4,5 horas para dar, depois de isolamento do produto, (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butiramida (1,45 g, 58%) como cristais brancos com uma pureza de 95,4% (área de HPLC). Preparação de compostos de fórmula (I)
Preparação de (S)-N-( 1 -f4-(3-flúor-benzilóxi)-fenill-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida
A uma solução agitada de azodicarboxilato de diterc-butila (958 mg, 4,16 mmols) em tetrahidrofurano (8 ml) adicionou-se tri-n-butilfosfina (886 mg, 4,16 mmols). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos e resfriada para 0°C. A esta temperatura, (S)-3-acetil-amino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butiramida (1,0 g, 2,77 mmols, preparada da maneira descrita no exemplo C) foi adicionada como um sólido em várias porções durante 5 minutos. Tetrahidrofurano (4 ml) foi usado para enxaguar. O banho de resfriamento foi removido, e a agitação continuou à temperatura ambiente. Depois de um tempo de reação total de 3 horas, a mistura reacional foi extraída usando bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e diclorometano (40 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água. As fases aquosas foram extraídas uma vez com diclorometano fresco. As fases diclorometano foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo para dar o produto bruto. Cromatografia por flash sobre sílica-gel (90 g) usando diclorometano contendo 4% de metanol deu um sólido branco (620 mg), que foi dissolvido em acetona quente (25 ml). A solução foi concentrada a vácuo até um volume de -3 ml. O produto começou a cristalizar, e éter terc-butil metílico (10 ml) foi adicionado. A suspensão foi mantida à temperatura ambiente por uma noite, e os cristais foram recolhidos por filtração e secados a vácuo para dar (S)-N-{1-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida (570 mg, 60%) com uma pureza de 98,4% (área de HPLC). A enantiopureza do produto foi er (S)/(R) > 99,9:0,1.
Claims (11)
1. Método para preparar derivados 4-pirrolidino enantiomerica' mente puros da fórmula I:<formula>formula see original document page 14</formula>o referido método compreendendo as etapas de reagir um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 14</formula>com (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida para obter um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 14</formula>e em seguida efetuar a ciclização do composto de fórmula (III) para obter o composto de fórmula (I); em queR1 é halogênio, halogênio-(Ci-C6)-alquila, ciano, (CrC6)-alcóxi ou halogênio-(CrC6)-alcóxi;R21, R22, R23 e R24 independentemente um do outro são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; e n é 0, 1, 2 ou 3.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a reação entre o composto de fórmula (II) e (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-aceta-mida é realizada na presença de uma base selecionada de bis(trimetilsilil) amida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a reação entre o composto de fórmula (II) e (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida é realizada na presença de tetrahidrofurano.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a ciclização do composto de fórmula (III) é realizada na presença de um azodicarboxilato em combinação com tri-n-butilfosfina.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o azodicarboxilato é selecionado do grupo que consiste em azodicarboxilato de diterc-butila (DBAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diiso-propila (DIAD) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a ciclização do composto de fórmula (III) é efetuada via conversão do composto de fórmula (III) em um sulfonato.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a ciclização do composto de fórmula (III) é efetuada usando cloreto de mesila (MsCI) em trietilamina (Et3N).
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o composto de fórmula (II) é 4-(3-flúor-benzilóxi)-fenilamina, o composto de fórmula (III) é (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butiramida e o composto de fórmula (I) é (S)-N-{1-[4-(3-flúor-benziló-xi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
9. Compostos intermediários de fórmula (III):<formula>formula see original document page 16</formula>em queR1 é halogênio, halogênio-(CrC6)-alquila, ciano, (CrC6)-alcóxi ou halogênio-(Ci-C6)-alcóxi;R21, R22, R23 e R24 independentemente um do outro são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; e né 0,1, 2 ou 3.
10. Intermediário de fórmula (III) de acordo com a reivindicação 9 em que ele é (S)-3-acetilamino-N-[4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]-4-hidróxi-butiramida.
11. Invenção como descrita acima.
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