ES2314877T3 - Metodo para preparar derivados de eter-4-pirrolidino-fenilbencilico enantiomericamente puros. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar derivados de 4-pirrolidino enantioméricamente puros de la fórmula (I): (Ver fórmula) cuyo método comprende los pasos que consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): (Ver fórmula) con (S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida a fin de obtener un compuesto de la fórmula (III): (Ver fórmula) y luego realizar la ciclización del compuesto de la fórmula (III) a fin de obtener el compuesto de la fórmula (I); en donde R 1 es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R 21 , R 22 , R 23 y R 24 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2 o 3.
Description
Método para preparar derivados de éter
4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente
puros.
La invención se refiere a un método para
preparar derivados de éter
4-pirrolidinofenilbencílico enantioméricamente
puros. La invención también se refiere a productos intermedios y
sales de los mismos que son útiles en el método de la
invención.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a un método para preparar derivados de
4-pirrolidino enantioméricamente puros de la
fórmula (I):
cuyo método comprende los pasos que
consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
con
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
a fin de obtener un compuesto de la fórmula
(III):
y luego realizar la ciclización del
compuesto de la fórmula (III) a fin de obtener el compuesto de la
fórmula
(I);
en donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que
consiste de hidrógeno y halógeno;
y
- n
- es 0, 1, 2 o 3.
La preparación de los compuestos de la fórmula
(I) ya ha sido descrita en la solicitud de patente WO 2004/026825
de la cual el Solicitante es propietario. No obstante, esta
solicitud de patente no da a conocer el proceso original de la
invención. Además, se ha descubierto sorprendentemente que el método
original de la invención permite obtener el compuesto de la fórmula
(I) con altos rendimientos y pureza.
Los compuestos de la fórmula general (I) son
inhibidores selectivos de la monoamina-oxidasa
B.
La monoamina-oxidasa (MAO, EC
1.4.3.4) es una enzima que contiene flavina la cual es responsable
de la desaminación oxidativa de neurotransmisores de monoamina
endógenos tales como dopamina, serotonina, adrenalina o
noradrenalina y aminas traza, por ejemplo
feniletil-amina, así como también una variedad de
xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas,
MAO-A y MAO-B, codificadas por
diferentes genes [Bach y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA
85:4934-4938 (1988)] y que difieren en su
distribución en tejidos, estructura y especificidad de substrato.
La MAO-A tiene una afinidad más alta por la
serotonina, octopamina, adrenalina y noradrenalina; mientras que
los substratos naturales para MAO-B son
feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina es oxidada por
ambas isoformas. La MAO-B está distribuida
ampliamente en varios órganos que incluyen el cerebro [Cesura y
Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)].
La actividad de MAO-B en el cerebro parece
incrementar con la edad. Este incremento ha sido atribuido a la
gliosis asociada con el envejecimiento [Fowler y colaboradores, J.
Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, la
actividad de MAO-B es significativamente más alta en
los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer [Dostert y
colaboradores, Biochem. Pharmacol. 38:555-561
(1989)] y se ha descubierto que es expresada elevadamente en
astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura y colaboradores,
Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto,
puesto que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por
MAO produce NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, agentes con
toxicidad establecida y potencial, se sugiere que existe un
fundamento para el uso de inhibidores selectivos de
MAO-B para el tratamiento de la demencia y la
enfermedad de Parkinson. La inhibición de la MAO-B
causa una reducción en la inactivación enzimática de dopamina y de
esta manera la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor
en neuronas dopaminérgicas. Los procesos de degeneración asociados
con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson también
pueden atribuirse a la tensión oxidativa debido a una actividad
incrementada de MAO y una formación incrementada consecuente de
H_{2}O_{2} por MAO-B. Por lo tanto, los
inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto reduciendo
la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de
monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en
los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un
interés considerable para obtener inhibidores potentes y selectivos
que permitieran controlar esta actividad enzimática. La farmacología
de algunos inhibidores conocidos de MAO-B es
planteada por ejemplo por Bentué-Ferrer y colaboradores [CNS Drugs
6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación
principal de la actividad inhibidora de MAO irreversible y no
selectiva es la necesidad de observar precauciones dietéticas debido
al riesgo de inducción de una crisis hipertensa cuando se ingiere
tiramina dietética, así como también el potencial de interacciones
con otras medicaciones [Gardner y colaboradores, J. Clin.
Psychiatry 57:99-104 (1996)], esos eventos adversos
son de menor importancia con los inhibidores de MAO reversibles y
selectivos, en particular de MAO-B. De esta manera,
existe la necesidad de inhibidores de MAO-B con una
selectividad alta y sin los efectos secundarios adversos que son
típicos de los inhibidores de MAO irreversibles con poca
selectividad por la enzima.
Las siguientes definiciones de términos
generales utilizados en este documento aplican sin importar si los
términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se debe
observar que, como se utiliza en la especificación y las
reivindicaciones anexas, las formas singulares "un",
"una", "el" y "la" incluyen formas plurales a menos
que el contexto dicte claramente lo contrario.
En las fórmulas estructurales presentadas en
este documento un enlace en forma de cuña 100 indica
que el sustituyente está sobre el plano del papel.
En las fórmulas estructurales presentadas en
este documento un enlace punteado 101 indica que el
sustituyente está debajo del plano del papel.
El término "alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono" utilizado en la presente solicitud indica residuos de
hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada con 1 a 6
átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo y similares, preferiblemente con 1 a 3
átomos de carbono. Por consiguiente, el término "alquilo de 1 a 3
átomos de carbono" significa un residuo de hidrocarburo saturado
de cadena recta o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" indica flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Halógeno-alquilo de 1 a 6
átomos de carbono" o "halógeno-alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono" significa el residuo de alquilo inferior o el
residuo de alcoxi inferior, respectivamente, como se define en este
documento sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de
halógeno como se define en este documento. Ejemplos de residuos de
halogenoalquilo incluyen, pero no están limitados a,
1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo y
1,1,1-trifluoropropilo y similares.
"Halogenoalcoxi" incluye trifluorometiloxi.
"Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono"
significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo
de alquilo inferior como se define en este documento. Los ejemplos
de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi,
etoxi, isopropoxi y similares.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de
un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
las cuales son generalmente seguras, no tóxicas y no son indeseables
ni biológicamente ni de otra manera y que poseen la actividad
farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales se
derivan de un ácido o base inorgánico u orgánico. Si es posible,
los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en sales
farmacéuticamente aceptables. Se debe entender que las sales
farmacéuticamente aceptables están incluidas en la presente
invención.
La expresión "enantioméricamente puro"
indica una relación enantiomérica del enantiómero
deseado:enantiómero indeseado de al menos 95:5, preferiblemente al
menos 98:2 y aún más preferiblemente al menos 99.9:0.1. La relación
enantiomérica puede determinarse por medio de la CLAR en una columna
quiral.
La reacción entre el compuesto de la fórmula
(II) y la
(S)-N-(5-oxo-tetrahidrofuran-3-il)acetamida
a fin de obtener el compuesto de la fórmula (III) puede realizarse
en un solvente, por ejemplo tetrahidrofurano, en particular
tetrahidrofurano seco.
Además se puede utilizar una base, que incluye
bis(trimetilsilil)amida de litio o
bis(trimetilsilil)amida de sodio, por ejemplo en la
forma de una solución aproximadamente 1 M, preferiblemente en un
solvente tal como tetrahidrofurano.
El compuesto resultante de la fórmula (III)
puede aislarse y purificarse utilizando métodos y equipos
convencionales (por ejemplo extracción, precipitación,
etcétera).
La ciclización del compuesto de la fórmula (III)
en el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención puede
realizarse de acuerdo con un reactivo convencional de Mitsunobu, tal
como los azodicarboxilatos los cuales pueden seleccionarse del
grupo que consiste de azodicarboxilato de
terc-butilo (DBAD), azodicarboxilato de dietilo
(DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina en combinación con
tri-n-butilfosfina. Se puede
utilizar adecuadamente un solvente en la ciclización, inclusive
tetrahidrofurano.
La descripción de una ciclización adecuada de
acuerdo con el método de Mitsunobu se proporciona por ejemplo en
I.M. Bell y colaboradores, Tetrahedron. Lett. 2000, 41,
1141.
La ciclización del compuesto de la fórmula (III)
en el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención puede
realizarse alternativamente por vía de la conversión del compuesto
de la fórmula (III) en un sulfonato, por ejemplo utilizando cloruro
de mesilo (MsCl) en trietilamina (Et_{3}N), de acuerdo con M.P.
Heitz, L. E. Overman, J. Org. Chem. 1989, 54, 2591.
El compuesto de la fórmula (II) puede prepararse
como se describe en la solicitud de patente WO 2004/026825 de la
cual el solicitante es propietario y la descripción de la cual se
incorpora en este documento a manera de referencia.
La
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
puede prepararse partiendo de un material comercialmente disponible
como es descrito por Q.-Z. Liu y colaboradores Youji Huaxue, 2004,
24, 637 y G. Calvisi y colaboradores, Synlett 1997,
71. Una posible ruta para la preparación de la
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
se describe en el ejemplo B, partiendo del anhídrido
N-acetil-L-aspártico,
la preparación del cual se describe en el ejemplo A.
En ciertas modalidades del método de acuerdo con
la invención, el compuesto de la fórmula (II) es
4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina,
el compuesto de la fórmula (III) es
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida
y el compuesto de la fórmula (I) es
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-acetamida.
La invención también incluye los compuestos
intermedios de la fórmula (III):
en
donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} se seleccionan independientemente entre sí del grupo que
consiste de hidrógeno y halógeno;
y
- n
- es 0, 1, 2 o 3.
Como se ha citado anteriormente, en ciertas
modalidades de la invención, el compuesto de la fórmula (III) es
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-
hidroxi-butiramida.
Los compuestos de la fórmula (I) son, como ya se
mencionó anteriormente, inhibidores de
monoamina-oxidasa B y se pueden utilizar para el
tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales los
inhibidores de MAO-B podrían ser benéficos. Estas
incluyen trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos
cognositivos y déficits de memoria. Los trastornos neurológicos
tratables son por ejemplo procesos degenerativos traumáticos o
crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de
Alzheimer, otros tipos de demencia, deterioro cognoscitivo mínimo o
enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades
psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataque de pánico,
fobia social, esquizofrenia, trastornos de alimentación y
metabólicos tales como obesidad, así como también la prevención y
el tratamiento de síndromes de abstinencia inducidos por el abuso
de alcohol, nicotina y otros fármacos adictivos. Otras indicaciones
tratables pueden ser la neuropatía periférica causada por la
quimioterapia para el cáncer (WO 97/33,572), síndrome de deficiencia
de recompensas (WO 01/34,172) o el tratamiento de esclerosis
múltiple (WO 96/40,095) y otras enfermedades neuroinflamatorias.
Los compuestos de la fórmula (I) son
especialmente útiles para el tratamiento y la prevención de la
enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se
sometió a prueba utilizando el siguiente método:
Los ADNc que codifican la MAO-A
y la MAO-B humanas se transfectaron de manera
transitoria en células EBNA utilizando el procedimiento descrito
por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13
(1998)]. Después de la transfección, las células se homogenizaron
por medio de un homogenizador Polytron^{MR} en amortiguador de
Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que contenía EGTA 0.5 mM y fluoruro de
fenilmetanosulfonilo 0.5 mM. Las membranas celulares se obtuvieron
por medio de la centrifugación a 45,000 x g y, después de dos pasos
de enjuague con amortiguador de Tris HCl 20 mM, pH 8.0, que
contenía EGTA 0.5 mM, las membranas se resuspendieron eventualmente
en el amortiguador anterior y las alícuotas se almacenaron a -80ºC
hasta el uso.
La actividad enzimática de MAO-A
y MAO-B se sometió a ensayo en placas de 96 pocillos
utilizando un ensayo espectrofotométrico adaptado del método
descrito por Zhou y Panchuk Voloshina [Analytical Biochemistry
253:169-174 (1997)]. En resumen, las alícuotas de
membrana se incubaron en un amortiguador de fosfato de potasio 0.1
M, pH 7.4, durante 30 minutos a 37ºC que contenía diferentes
concentraciones de los compuestos. Después de este periodo, la
reacción enzimática se inició por la adición del substrato de MAO
tiramina junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche
Biochemicals) y
N-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina
80 \muM (Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras se incubaron
adicionalmente durante 30 minutos a 37ºC en un volumen final de 200
\mul y la absorbancia entonces se determinó a una longitud de onda
de 570 nm utilizando un lector de placas SpectraMax^{MR}
(Molecular Devices). La absorbancia de fondo (no específica) se
determinó en presencia de clorgilina 10 \muM para
MAO-A o L-deprenilo 10 \muM para
MAO-B. Los valores IC_{50} se determinaron a
partir de las curvas de inhibición obtenidas utilizando nueve
concentraciones de inhibidor por duplicado, al ajustar los datos a
una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando un programa
de computadora.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores específicos de MAO-B. Los valores
IC_{50} de los compuestos preferidos de la fórmula (I) medidos en
el ensayo descrito anteriormente están el rango de 1 \muM o
menos, típicamente 0.1 \muM o menos e idealmente 0.02 \muM o
menos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en la forma de comprimidos,
comprimidos revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración también puede efectuarse por vía rectal, por ejemplo
en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en
forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
procesarse con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. La
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales y similares se pueden utilizar, por ejemplo,
como portadores de ese tipo para comprimidos, comprimidos
revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores
adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo,
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares; sin embargo,
dependiendo del carácter de la sustancia activa usualmente no se
requieren portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave.
Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes
son, por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa
y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles,
glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden utilizar para
soluciones para inyección acuosas de sales solubles en agua de los
compuestos de la fórmula I, pero generalmente no son necesarios.
Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o
líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes
de humedecimiento, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También
pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado antes, los medicamentos
que contienen un compuesto de la fórmula (I) y un excipiente
terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente
invención, como es un proceso para la producción de estos
medicamentos el cual comprende poner uno o más compuestos de la
fórmula I y, si se desea una o más diferentes sustancias
terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica
junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, la dosificación
efectiva para la administración oral o parenteral es entre
0.01-20 mg/kg/día siendo preferida una dosificación
de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones
descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto que pesa
70 kg se encuentra por consiguiente entre 0.7-1400
mg al día, preferiblemente entre 7 y 700 mg al día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustración de la invención. No deben considerarse como limitativos
del alcance de la invención, sino solamente como que son
representativos de la misma. La abreviación "RT" significa
"temperatura ambiente".
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Una suspensión agitada de ácido
N-acetil-L-aspártico
(35.0 g, 199.9 mmol) en anhídrido acético (100 mL, 1.06 mol) se
calentó a 80ºC durante \sim1 hora hasta que todo el material
sólido se había disuelto. El baño de calentamiento se retiró y la
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente.
El producto se recogió por medio de filtración y se lavó con éter
terc-butil-metílico para
proporcionar el anhídrido
N-acetil-L-aspártico
(27.8 g, 88%) como cristales color blanco, [\alpha]_{D}
-49.0º (c=:2.5, Ac_{2}O).
Ejemplo
B
A una suspensión agitada de borohidruro de sodio
(1.264 g, 33.41 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL), el anhídrido
N-acetil-L-aspártico
(5.0 g, 31.82 mmol, preparado como se describe en el ejemplo A) se
agregó en cinco porciones a 0ºC durante 1 hora. La suspensión color
blanco se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas
y se enfrió nuevamente a 0ºC. Se agregó lentamente agua fría
(\sim50 mL) a la mezcla agitada mientras que se permitía que la
temperatura alcanzara 15ºC. Después de la agitación durante toda la
noche a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se evaporó in
vacio. La solución acuosa residual se diluyó con agua a un
volumen de 100 mL y se pasó a través de una columna de intercambio
iónico Dowex 50X8^{MR} (100 g). La columna de intercambio iónico
se enjuagó con agua (3 x 100 mL). La solución acuosa resultante se
concentró in vacio y el residuo se tomó en una mezcla de
tolueno (30 mL) y metanol (70 mL). El solvente se evaporó in
vacio. Este procedimiento se repitió, es decir el residuo se
tomó en tolueno-metanol y se concentró nuevamente
otras tres veces. El aceite incoloro restante (5.4 g) el cual
consistió de una mezcla de hidroxi-ácido y lactona se disolvió en
ácido acético (54 mL). Se agregó tolueno (54 mL) y la solución se
agitó a 110ºC durante 2.5 horas. Después de este tiempo, todo el
hidroxi-ácido se ciclizó a la lactona deseada de acuerdo con el
análisis de GC de una muestra de reacción la cual había sido
concentrada y sililada. La mezcla de reacción se concentró in
vacio. El residuo se tomó tres veces en tolueno y se concentró
nuevamente para proporcionar el producto crudo (4.2 g) como un
sólido color blanco. Para la purificación, el producto crudo se
disolvió en acetonitrilo (30 mL). Se agregó tolueno (60 mL) a la
solución y el acetonitrilo se retiró parcialmente de la mezcla in
vacio, hasta que el producto comenzó a cristalizarse. El
producto se recogió por medio de la filtración, se lavó con tolueno
y éter terc-butil-metílico y se secó
in vacio para proporcionar la
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
(3.8 g, 83% en base a anhídrido
N-acetil-L-aspártico)
como cristales color blanco. La estructura del compuesto se
confirmó por medio de la RMN- ^{1}H, EM, IR y análisis
elemental.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
A una solución agitada de la
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
(1.0 g, 6.99 mmol, preparada como se describe en el ejemplo B) y
4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
(1.366 g, 6.29 mmol) en tetrahidrofurano seco, se agregó gota a
gota una solución 1 M (17.47 mL, 17.47 mmol) de
bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano
a 0ºC durante 15 minutos. El baño de enfriamiento se retiró y la
agitación continuó a temperatura ambiente. Después de un tiempo de
reacción total de 3.5 horas, se agregó gota a gota una solución
acuosa de cloruro de amonio al 10% (10 mL), seguido por la adición
de diclorometano (20 mL). El producto precipitado se recogió por
medio de la filtración para proporcionar, después del secado in
vacio, la
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida
(2.0 g, 79%) como cristales color blanco en una pureza de 96.9%
(área de CLAR). La estructura del compuesto se confirmó por medio
de la RNM-^{1}H, EM e IR.
La reacción se llevó a cabo como se describe en
el ejemplo C. Sin embargo, la solución 1 M de la
bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano
se reemplazó por una solución 2 M (8.73 mL, 17.47 mmol) de
bis(trimetilsilil)amida de sodio en tetrahidrofurano.
El tiempo de reacción fue 4.5 horas para proporcionar, después del
aislamiento del producto, la
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-
fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida
(1.45 g, 58%) como cristales color blanco en una pureza de 95.4%
(área de CLAR).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de azodicarboxilato de
di-terc-butilo (958 mg, 4.16 mmol)
en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó
tri-n-butilfosfina (886 mg, 4.16
mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos y se enfrió a 0ºC. A esta temperatura,
la
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida
(1.0 g, 2.77 mmol, preparado como se describe en el ejemplo C) se
agregó como un sólido en varias porciones durante 5 minutos. El
tetrahidrofurano (4 mL) se utilizó para el enjuague. El baño de
enfriamiento se retiró y la agitación continuó a temperatura
ambiente. Después de un tiempo de reacción total de 3 horas, la
mezcla de reacción se extrajo utilizando bicarbonato de sodio
acuoso saturado (30 mL) y diclorometano (40 mL). La fase orgánica
se separó y se lavó con agua. Las fases acuosas se extrajeron una
vez con diclorometano reciente. Las fases de diclorometano se
combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron
in vacio para proporcionar el producto crudo. La
cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (90 g)
utilizando diclorometano que contenía metanol al 4% proporcionó un
sólido color blanco (620 mg), el cual se disolvió en acetona
caliente (25 mL). La solución se concentró in vacio a un
volumen de \sim3 mL. El producto comenzó a cristalizarse y se
agregó éter terc-butil-metílico (10
mL) la suspensión se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la
noche y los cristales se recolectaron por medio de la filtración y
se secaron in vacio para proporcionar la
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
(570 mg, 60%) en una pureza de 98.4% (área de CLAR). La
enantiopureza del producto fue er (S)/(R) >99.9:0.1.
Claims (10)
1. Un método para preparar derivados de
4-pirrolidino enantioméricamente puros de la fórmula
(I):
cuyo método comprende los pasos que
consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
con
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
a fin de obtener un compuesto de la fórmula
(III):
y luego realizar la ciclización del
compuesto de la fórmula (III) a fin de obtener el compuesto de la
fórmula
(I);
en donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que
consiste de hidrógeno y halógeno;
y
- n
- es 0, 1, 2 o 3.
2. El método de conformidad con la
reivindicación 1, en donde la reacción entre el compuesto de la
fórmula (II) y la
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
se realiza en presencia de una base seleccionada de
bis(trimetilsilil)amida de litio o
bis(trimetilsilil)amida de sodio.
3. El método de conformidad con la
reivindicación 2, en donde la reacción entre el compuesto de la
fórmula (II) y la
(S)-N-(5-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-acetamida
se realiza en presencia de tetrahidrofurano.
4. El método de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde la ciclización del compuesto
de la fórmula (III) se realiza en presencia de un azodicarboxilato
en combinación con la
tri-n-butilfosfina.
5. El método de conformidad con la
reivindicación 4, en donde el azodicarboxilato se selecciona del
grupo que consiste de azodicarboxilato de
di-terc-butilo (DBAD),
azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de
diisopropilo (DIAD) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina.
6. El método de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde la ciclización del compuesto
de la fórmula (III) se realiza por vía de la conversión del
compuesto de la fórmula (III) en un sulfonato.
7. El método de conformidad con la
reivindicación 6, en donde la ciclización del compuesto de la
fórmula (III) se realiza utilizando cloruro de mesilo (MsCl) en
trietilamina (Et_{3}N).
8. El método de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula
(II) es
4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina,
el compuesto de la fórmula (III) es
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida
y el compuesto de la fórmula (I)
es
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
9. Los compuestos intermedios de la fórmula
(III):
en
donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que
consiste de hidrógeno y halógeno;
y
- n
- es 0, 1, 2 o 3.
10. Un producto intermedio de la fórmula (III)
de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque
es
(S)-3-acetilamino-N-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-butiramida.
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