BRPI0608505A2 - comprimido sublingual revestido - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDO SUBLINGUAL REVESTIDO. A presente invenção está relacionada a um comprimido sublingual revestido e ao método para a sua preparação. O comprimido compreende um núcleo sem uma substância farmaceuticamente ativa e um revestimento compreendendo pelo menos uma substância ativa. A substância ativa preferida é um analgésico opióide.

Description

COMPRIMIDO SUBLINGUAL REVESTIDO

0 objeto da presente invenção está relacionado a um comprimido sublingual revestido consistindo de um núcleo comprimido sem substâncias farmaceuticamente ativas e compreendendo um ou mais agentes de diluição, e um revestimento compreendendo uma substância ativa; e também a um método para a preparação de tal comprimido revestido.

A presente invenção está também relacionada a um método de tratamento utilizando comprimidos sublinguais revestidos de acordo com a invenção.

A administração sublingual apresenta uma vantagem para substâncias ativas que, quando administradas por via oral, estão sujeitas a um efeito substancial de primeira passagem através do figado, resultando em rápida metabolização e em uma perda da atividade terapêutica relacionada à atividade das enzimas do figado, que convertem a molécula em metabolitos inativos, ou cuj a atividade é reduzida devido à sua bioconversão.

No caso da administração sublingual, a passagem sistêmica é muito rápida devido às consideráveis permeabilidade e vascularização da mucosa bucal. Isto torna possivel a obtenção de um efeito mais rápido do que aquele obtido através da administração oral. Na realidade, no caso da administração oral, o comprimido é deglutido e a passagem sistêmica ocorre apenas no nivel da mucosa gastrointestinal, isto é, posteriormente.

No caso, por exemplo, de agentes anti-angina, tais como a trinitrina, a administração sublingual torna possivel o rápido alivio para um paciente que sofre um ataque agudo de angina pectoris.

Ademais, a administração sublingual pode também permitir a administração de substâncias ativas que não são normalmente absorvidas no nivel da mucosa estomacal ou da mucosa digestiva após a administração por via oral, ou que, alternativamente, são parcial ou completamente degradadasem meio ácido após a ingestão do comprimido.

0 fentanil constitui uma de tais substâncias. 0 citrato de fentanila está atualmente disponível na forma de um confeito em palito (pirulito) para administração por via trans-mucosa, o qual é vendido sob a marca comercial Actiq®. 0 problema ligado a tal forma especifica é o de que o paciente necessita manter o pirulito na boca por pelo menos 15 minutos para obter a quantidade desejada de fentanil. Além disso, a quantidade de fentanil absorvido depende da freqüência de deglutição da saliva e, portanto, depende em muito do paciente. É, portanto, dificil checar precisamente a quantidade absorvida de fentanil.

Os comprimidos sublinguais de fentanil conhecidos na técnica anterior são usualmente preparados por compressão direta de uma mistura de pós compreendendo a substância ativa e excipientes de compressão, tais como diluentes, ligantes, agentes de desintegração e adj uvantes Em um método alternativo de preparação, a substância ativa e os excipientes de compressão podem ser antecipadamente granulados por via seca ou úmida.

Em tal caso, a substância ativa fica distribuída por toda a massa do comprimido.

0 documento WO 00/16750 descreve um comprimido para uso sublingual que se desintegra rapidamente e compreende uma mistura ordenada na qual a substância ativa está na forma de microparticulas que aderem à superfície de partículas solúveis em água que possuem tamanho substancialmente maior, constituindo um suporte para as microparticulas ativas, a composição compreendendo também um muco-adesivo.

O WO 00/57858 descreve um comprimido para uso sublingual compreendendo uma substância ativa combinada com um sistema efervescente destinado a promover a absorção, e também um modificador de pH.A administração por via sublingual constitui uma via de administração que apresenta certos limites devido ao tamanho da cavidade sublingual em que o comprimido é posicionado, devido ao volume limitado de saliva para solubilização da substância ativa, ou então devido à quantidade limitada de substância ativa que pode atravessar a mucosa bucal.

Devido a tais limites, os comprimidos nos quais a substância ativa está distribuída uniformemente no interior da massa do comprimido apresentam certas desvantagens que a presente invenção pretende resolver.

Uma primeira desvantagem de tais comprimidos em que a substância ativa está dispersa no interior da massa, é a dependência que existe entre o tamanho do comprimido e a dosagem da substância ativa. Dessa forma, caso se deseje propiciar comprimidos com várias dosagens, será necessário se ter comprimidos de vários tamanhos.

Pode então ocorrer que o tamanho do comprimido contendo a dose mais elevada, em particular seu diâmetro, não mais seja adequado para a administração sublingual.

Isto pode forçar os técnicos na área a modificar a fórmula do comprimido contendo a dose mais alta, em particular de modo a adaptar seu tamanho para o uso sublingual, o que significa, em suma, se ter comprimidos com diferentes fórmulas qualitativas e/ou quantitativas para uma única e mesma substância ativa, o que não é economicamente desej ável, nem desejável em termos de segurança.

Além disso, a administração sublingual requer o uso de uma substância ativa com tamanho de partículas especifico, consistindo usualmente de uma população para qual o diâmetro fica abaixo de 10 um, de preferência abaixo

de 5 um, tal como medido através das técnicas usuais, por exemplo, por difração de laser.Tal opção visa a assegurar uma solubilização rápida e completa da substância ativa na saliva e a permitir uma passagem sistêmica imediata e suficiente de modo a obter um efeito instantâneo.

Ora, o uso de partículas de tais dimensões em comprimidos significa ser necessário também adaptar o tamanho de partículas dos excipientes que constituem a massa do comprimido e definir de forma muito precisa os parâmetros de mistura para a massa de pós, de modo a obter uma mistura ordenada em que a substância ativa esteja uniformemente distribuída, sem que ocorra o aparecimento de um fenômeno de segregação no recipiente de alimentação da prensa de comprimidos, o que seria capaz de comprometer a uniformidade de conteúdo dos comprimidos durante a compressão.

O risco de surgimento de um fenômeno de segregação é aumentado quando for baixa a dose unitária da substância ativa em cada comprimido. Isso ocorre, por exemplo, no caso do fentanil, para o qual a dose unitária é menos que um miligrama a poucos miligramas.

É, portanto, difícil a obtenção de uma uniformidade aceitável de conteúdo para a mesma batelada durante toda a etapa de compressão, estando a substância ativa, portanto altamente diluída na mistura de pós dos excipientes.

Para comprimidos para administração sublingual em que a substância ativa está uniformemente dispersada na massa, a liberação da substância ativa depende também da taxa de desintegração do comprimido.

A técnica anterior descreve comprimidos que se desintegram rapidamente, adequados para a administração sublingual, nos quais a substância ativa está distribuída no interior da massa do comprimido.

É sabido que tais comprimidos usualmente apresentam uma dureza baixa, geralmente abaixo de 40 N, euma friabilidade muito elevada, de maneira que eles devem ser manuseados com cuidado.

No caso de um comprimido possuindo uma maior dureza, a desintegração é menos rápida, de tal forma que o comprimido é gradualmente erodido, enquanto libera a substância ativa a partir da superfície do comprimido até seu centro.

Seria, portanto, particularmente vantajoso a ter uma formulação para a administração sublingual que possa liberar rapidamente a substância ativa e permitir sua imediata absorção, sem que tal liberação seja dependente da taxa de desintegração ou da dureza do comprimido.

Quando o comprimido é pretendido a desintegrar rapidamente e sem ser mastigado, a desintegração leva à formação de uma polpa ou uma suspensão que pode ser involuntariamente engolida.

A viscosidade da polpa ou suspensão, que está relacionada ao uso de agentes de desintegração ou de agentes de expansão destinados a acelerar a desintegração, pode causar um reflexo de deglutição.

Conseqüentemente, parte da substância ativa é engolida antes de ser absorvida pela mucosa bucal.

A absorção ao nivel da mucosa bucal, da qual depende diretamente a biodisponibilidade da substância ativa, depende portanto da natureza dos excipientes usados em tal tipo de formulação de desintegração rápida.

A requerente demonstrou ser possível remediar todas estas desvantagens por meio de uma forma unitária sólida, em particular um comprimido sublingual revestido.

0 comprimido sublingual revestido de acordo com a invenção consiste em um núcleo comprimido sem uma substância farmaceuticamente ativa e compreendendo um ou mais agentes de diluição, e um revestimento compreendendo uma substância ativa.

Tal forma é particularmente adequada para aadministração sublingual, uma vez que ela contém a substância ativa não na massa do comprimido, como na técnica anterior, mas sim na superfície do núcleo comprimido.

A liberação da substância farmaceuticamente ativa é dessa forma tornada completamente independente da taxa de desintegração ou da dureza do comprimido, caso o núcleo comprimido seja formulado de modo a que ele só desintegre após a liberação completa da substância farmaceuticamente ativa.

Uma vez que a camada que forma o revestimento e compreende a substância farmaceuticamente ativa seja completamente solubilizada nos fluidos da cavidade bucal, em particular na saliva, o núcleo comprimido pode ser deglutido, ou pode ser mantido sob a lingua até a sua completa desintegração; a suspensão resultante sendo formada e engolida somente após a absorção da substância ativa.

Além disso, a composição da invenção é perfeitamente adequada para a preparação de comprimidos de baixa dosagem, uma vez que a aplicação do revestimento por borrifamento apresenta a vantagem de uma distribuição uniforme em torno do núcleo comprimido e, portanto, limita qualquer risco de heterogeneidade de conteúdo na mesma batelada de comprimidos, evitando qualquer possível separação de mistura ligada à preparação de uma mistura de pós em que a substância farmaceuticamente ativa é diluída.

A presente invenção também soluciona o problema do tamanho do comprimido quando a faixa de dosagem está separada por um fator considerável entre a dosagem unitária mais baixa e a mais elevada.

Na realidade, o tamanho do comprimido não mais depende da dosagem da substância farmaceuticamente ativa no comprimido, podendo ser escolhido independentemente, pela seleção do tamanho do núcleo comprimido sobre o qual éborrifada a camada que forma o revestimento compreendendo a substância farmaceuticamente ativa.

Por meio da presente invenção, é possivel preparar um núcleo comprimido de tamanho único para toda a faixa de dosagens para a mesma substância farmaceuticamente ativa.

É, portanto, a espessura do revestimento que compreende a substância ativa que regula a dosagem final do comprimido.

Tal característica é particularmente vantajosa no caso de administração por via bucal ou sublingual, para a qual o tamanho do comprimido é ajustado de forma a ser facilmente colocado na cavidade bucal, seja qual for a sua dosagem da substância farmaceuticamente ativa.

Tal forma também torna possivel se ter um meio simples para distinguir as dosagens, por exemplo, pela introdução, em particular no revestimento que compreende a substância farmaceuticamente ativa, de um corante diferente de acordo com a dosagem final do comprimido. Pode também ser contemplado colorir o núcleo comprimido quando, por exemplo, o revestimento for transparente.

0 núcleo comprimido, sem uma substância farmaceuticamente ativa, compreende pelo menos um agente de diluição.

0 núcleo comprimido pode compreender em particular, além dos agentes de diluição, um ou mais excipientes escolhidos dentre ligantes, agentes de expansão, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes anti-estático e adjuvantes, ou misturas de tais.

0 agente de diluição é selecionado dentre o grupo constituído em particular por derivados da celulose e de preferência celulose microcristalina, polióis, apenas amidos e derivados de açúcar.

0 agente de diluição pode ser vantaj osamente escolhido dentre sacarose, lactose, frutose, dextrose,manitol, sorbitol, lactiol, eritritol, xilitol, fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, ou uma celulose microcristalina, isoladamente ou na forma de uma mistura-Os agentes de diluição preferivelmente usados são aqueles que estão disponíveis em uma forma diretamente compressível, cujo tamanho de partículas seja maior do que 100 |am.

Em uma primeira modalidade, o núcleo comprimido compreende uma mistura de agente de diluição formado a partir de manitol e celulose microcristalina.

Em uma modalidade especifica da invenção, o agente de diluição pode consistir de um suporte inerte, também denominado como "micro grânulo neutro", "substância neutra", ou "esfera de açúcar", cuj o formato é substancialmente esférico e cuj a distribuição de tamanhos de partículas, medida por meio de métodos conhecidos tais como difração de laser, apresenta um perfil monomodal tal que a variação relativa às faixas indicadas nas farmacopéias, por exemplo na farmacopéia americana (USP XVII, 1990) , seja baixa, de forma a que o diâmetro dos micro grânulos neutros seja substancialmente uniforme.

Tais características de morfologia e tamanho conferem aos microgrânulos neutros excelentes propriedades de escoamento nos funis de alimentação das prensas de comprimidos, bem como boa compre ssibil idade, o que torna possível preparar núcleos comprimidos por compressão direta desses microgrânulos neutros, sem a adição de outros excipientes, com a exceção de um lubrificante, e a uma taxa rápida.

Tais características tornam, portanto, possível a produção de grandes volumes em uma quantidade minima de tempo e tornam o método de preparação de tais núcleo comprimidos particularmente simples e econômico.

Os suportes inertes são usualmente preparados porrevestimento de sacarose cristalina com uma suspensão de amido em xarope de açúcar, tal como aquelas comercializadas pela empresa NP Pharm, sob a marca Suglets® ou NPTAB®.

Tais suportes inertes comercialmente disponíveis possuem usualmente um diâmetro entre 180 e 1400 p.m e apresentam a vantagem de serem comercializados na forma de uma seleção de tamanhos.

Os suportes inertes preferidos no contexto da presente invenção possuem um diâmetro entre 180 |im e 500 um, mais pref erivelmente entre 180 e 250 um.

O agente de diluição está presente em proporções que podem variar até 100%, em peso, do núcleo comprimido, de preferência entre 50% e 95%, em peso, em relação ao peso do núcleo de excipientes.

O ligante é usado em forma seca e pode ser um amido, um açúcar, polivinilpirrolidona, ou a carboximetilcelulose1, isoladamente ou na forma de uma mistura.

O ligante é usado em uma proporção que pode variar até 15%, em peso, de preferência menos do que 10%, em peso, calculado com referência ao peso do núcleo comprimido.

O agente de enchimento é selecionado dentre o grupo constituído por celulose microcristalina, amidos, amidos modificados, tais como o carboximetilamido ou o glicolato de amido de sódio, ácido alginico, alginato de sódio e misturas de tais.

O agente de enchimento é usado em uma proporção de até 20%, de preferência entre 1 e 15% em peso, calculada com referência ao peso do núcleo comprimido.

O agente de desintegração pode ser selecionado dentre o grupo constituído em particular por carboximetil celulose sódica reticulada, designada pelo termo croscarmelose, polivinilpirrolidonas reticuladas,designadas pelo termo crospovidona, e misturas de tais.

O agente de desintegração é usado em uma proporção de até 20%, de preferência entre 1 e 20%, em peso, mais preferivelmente entre 5 e 15% em peso, calculada com referência ao peso do núcleo comprimido.

O lubrificante é selecionado dentre o grupo constituído por estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, polioxietileno glicóis, benzoato de sódio, um óleo farmaceuticamente aceitável, de preferência a dimeticona ou a parafina liquida, ou misturas de tais.

O lubrificante é usado em uma proporção de até 2%, de preferência entre 0,02 e 2% em peso, mais preferivelmente entre 0,5 e 1% em peso, calculada com referência ao peso do núcleo comprimido.

O agente anti-estático pode ser selecionado dentre o grupo constituído por talco micronizado ou não micronizado, silica coloidal (Aerosil® 200), silica tratada (Aerosil® R972), ou silica precipitada (Syloid® FP244) e misturas de tais.

O agente anti-estático é usado em uma proporção de até 5%, em peso, calculada com referência ao peso do núcleo comprimido.

Adjuvantes, como por exemplo, corantes, edulcorantes e/ou aromatizantes também podem ser adicionados à mistura para compressão.

Tais adjuvantes são idênticos àqueles descritos mais adiante com relação ao revestimento do comprimido de acordo com a invenção.

0 revestimento compreende pelo menos uma substância ativa e, opcionalmente, um ou mais excipientes.

As substâncias ativas pode ser selecionadas dentre qualquer familia de compostos, por exemplo dentre sedativos gastrintestinais, antiácidos, analgésicosopióides ou não opióides, antinflamatórios, vasodilatadores coronarianos, vasodilatadores periféricos e cerebrais, agentes antinfecciosos, antibióticos, antivirais, agentes antiparasiticos, agentes anticâncer, ansiouticos, neurolépticos, estimulantes do sistema nervoso central, antidepressivos, antistaminicos, agentes anti-diarréia, laxantes, suplementos nutricionais, imunosupressores, agentes redutores do colesterol no sangue, hormônios, enzimas, antiespasmódicos, agentes anti-angina, produtos medicinais com efeito sobre o batimento cardíaco, produtos medicinais usados no tratamento da hipertensão arterial, agentes anti-enxaqueca, antieméticos, produtos medicinais que apresentam efeitos sobre a capacidade de coagulação sangüínea, antiepilépticos, relaxantes musculares, produtos medicinais usados no tratamento de diabetes, produtos medicinais usados no tratamento de disfunções da tireóide, diuréticos, agentes anorexigenos, agentes ant ia s.má ticos, expectorantes, antitússicos, agentes reguladores do muco, descongestionantes, agentes hipnóticos, agentes antináusea, agentes hematopoiéticos, agentes uricossúricos, extratos vegetais, agentes de contraste, ou qualquer outra familia de compostos, sendo possível que as substâncias ativas combinadas no comprimido sejam escolhidas a partir da mesma familia ou de diferentes famílias.

Elas podem estar na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.

0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa os derivados dos compostos descritos nos quais o composto base farmaceuticamente ativo é convertido a seu sal por meio de uma base ou ácido; os exemplos de sais farmaceuticamente ativos compreendendo, em particular, sais ácidos orgânicos e inorgânicos de resíduos básicos, tais como aminas, derivados de metais alcalinos, ou sais orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidoscarboxilicos, e similares.

As substâncias ativas que são particularmente preferidas para a presente aplicação incluem as substâncias ativas que são adequadas para a administração bucal ou sublingual devido às suas características farmacodinâmicas, em particular quando a substância ativa apresenta um envelope de absorção na cavidade bucal, ou um efeito considerável de primeira passagem através do fígado demandando uma via alternativa de administração para a administração oral convencional, ou, alternativamente, quando se deseja obter um efeito sistêmico muito rápido de modo a superar os efeitos de um ataque, tal como um ataque de angina pectoris, um ataque de ansiedade, dor aguda, um ataque alérgico, um ataque de asma, ou um ataque de abstinência causado, por exemplo, pela abstinência de opióides ou álcool.

Os exemplos de tais substâncias estão providos na publicação "Oral Mucosal Drug Delivery", de Hao Zhang et al., Clin. Pharmacokinet., 2002, 41, (9) 661 a 680.

Os exemplos de substâncias ativas adequadas para a administração sublingual compreendem analgésicos opióides tais como a buprenorfina, nor-buprenorfina, fentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, oximorfona, codeína, oxicodona, hidrocodona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Na presente invenção, o "fentanil" como uma substância ativa, significa o fentanil e seus derivados, na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em qualquer forma polimórfica, em forma racernica ou enantiomérica.

Os derivados do fentanil incluem o alfentanil, o sufentanil e o remifentanil.

Outros exemplos de substâncias ativas adequadas para administração sublingual incluem o droperidol, apomorfina, sumatriptan, diazepam, oxazepam, lorazepam,nitrazepam, trinitrina e outros derivados nitrogenados, nitroglicerina, nicotina, dihidroergotoxina, ciproheptadina, misoprostol, timolol, sildenafil, mifepristona, captopril, propafenona, acetazolamida, selegilina, epinefrina, alprazolam, midazolam, triazolam, leuprolida, ergotamina, hiosciamina, testosterona, metiltestosterona, estradiol, 17-beta estradiol, etinil estradiol, progesterona, androstenodiol, dihidro ergotamina, etomidato, piroxicam, escopolamina,proclorperazina, benzocaina, desmopressina, tratamento de imunoterapia para rinite alérgica, clomipramina, ibutilida, prazosina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As substâncias ativas preferidas são o fentanil base, o citrato de fentanila, o alfentanil, o cloridrato de alfentanila, o sufentanil, o citrato de sufentanila, o remifentanil, o cloridrato de remifentanila.

As substâncias ativas podem ser usadas em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.

A substância ativa pode estar na forma de um pó ou de microcristais.

Os comprimidos sublinguais revestidos de acordo com a invenção compreendendo um analgésico opióide como substância ativa são úteis para o controle da dor incidental, em particular da dor incidental de câncer, por administração sublingual em pacientes tolerantes à terapia por opióides. O termo dor incidental se refere a um pico ou elevação transitória de dor de intensidade moderada a severa, ocorrendo sobre um fundo de dor de outra forma controlada. Os pacientes considerados como tolerantes a opióides são aqueles que estão recebendo pelo menos 60 mg de morfina por dia, pelo menos 25 ug de fentanil por hora por via transdérmica, pelo menos 30 mg de oxicodona por dia, pelo menos 8 mg de hidromorfona por dia por via oral,ou uma dose equianalgésica de outro opióide por semana ou mais.

Caso a substância ativa esteja completa ou parcialmente em suspensão na solução borrifada, o pó ou os microcristais apresentam um tamanho entre 0,5 |im e 10 jxm, de preferência entre 4 jim e 6 |im.

Quando a substância ativa pode ser alvo de abuso, o núcleo comprimido pode opcionalmente incluir meios para limitar ou impedir tal abuso.

Os exemplos de tais substâncias ativas incluem substâncias de opiatos tais como a morfina ou seus derivados, ou alternativamente agonistas de opiatos parciais tais como a buprenorfina, indicados no tratamento da dependência de opiatos, cuj os comprimidos podem ser inadequadamente usados por viciados em drogas para o propósito de administração intravenosa ou nasal.

Neste caso especifico, o núcleo comprimido pode compreender um antagonista de receptor de morfina o qual não seja absorvido por via sublingual e que seja rapidamente desativado após a administração oral, por exemplo a naloxona na forma de seu cloridrato, ou o qual seja tornado não absorvivel por via oral pelo método de preparação.

Dessa forma, quando o comprimido revestido da invenção é diretamente administrado por via sublingual, somente a substância ativa passa para a circulação geral e exerce sua ação, o antagonista por sua vez não sendo absorvido.

Por outro lado, caso o comprimido seja solubilizado ou triturado para o propósito de administração intravenosa ou oral, o antagonista se liga aos receptores de morfina e, desse modo, impede a ação da substância ativa.

Para a finalidade da presente invenção, talantagonista não é considerado uma substância farmaceuticamente ativa, uma vez que ele exerce seu efeito somente quando o comprimido revestido da invenção não é administrado diretamente por via sublingual ou oral.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionalmente presentes são escolhidos dentre ligantes, agentes de solubilização, tensoativos, promotores de absorção, agentes bio-adesivos, agentes anti-estático, modificadores do pH, pares ácido/base que produzem uma efervescência, edulcorantes, flavorizantes, corantes e misturas de tais.

0 ligante, que está opcionalmente presente no revestimento, é usado em proporções de até 95% em peso com referência ao peso seco do revestimento, de preferência até 30% em peso em relação ao peso seco da camada ativa.

Seu papel é o de ligar a substância ativa ao núcleo comprimido sem perda de material, ou o de "ligar" o pó ou os microcristais de substância ativa e os outros excipientes, de modo a propiciar uma camada homogênea de substância ativa homogeneamente distribuída em torno do núcleo comprimido.

O ligante pode ser selecionado dentre polímeros a base de celulose, polímeros acrílicos, polivinil pirrolidonas tais como povidonas e copovidonas, álcools polivinilicos, ácido alginico, alginato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, sacaroses e seus derivados, goma guar, polietileno glicóis e misturas de tais.

O ligante é de preferência escolhido dentre polímeros que são hidrof ilicos e/ou solúveis no pH da saliva, de forma a permitir uma liberação mais rápida da substância ativa, tais como polivinilpirrolidonas e polímeros a base de celulose, polímeros acrílicos e polietileno glicóis.

A polivinilpirrolidona pode ser escolhida dentre polímeros possuindo um peso molecular entre 10.000 e50.000.

O polímero a base de celulose é escolhido a partir de derivados hidroxilados, por exemplo a hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose.

A hidroxipropilmetilcelulose preferida é escolhida dentre aquelas para as quais a viscosidade aparente (solução aquosa a 2% em peso, a 20°C, método ÜSP) fica entre 2, 4 e 18 cP, mais preferivelmente entre 2, 4 e 5 cP.

O polietileno glicol preferido é escolhido dentre aqueles para os quais o peso molecular nominal é de 4000 ou 6000 g/mol.

O agente solúvel, que pode estar opcionalmente presente no revestimento, é usado em uma proporção que pode variar até 90% em peso, de preferência entre 1% e 60%, e mais pref erivelmente entre 30 e 60% em peso, calculada com referência à massa seca do revestimento aplicado em torno do núcleo comprimido.

Tal agente solúvel é usado em particular para melhorar a solubilização da substância ativa por acelerar a solubilização do revestimento contendo a substância ativa.

O agente solúvel pode ser escolhido dentre o grupo constituído por açúcares tais como a sacarose, lactose, ou dextrose, de polióis tais como o manitol, sorbitol, ou lactiol, ou então dentre sais inorgânicos tais como o cloreto de sódio.

O tensoativo, que está opcionalmente presente no revestimento, pode ser escolhido dentre agentes catiônicos, aniônicos, não-iônicos, ou anfotéricos, isoladamente ou na forma de uma mistura.

O tensoativo pode ser escolhido, por exemplo, dentre compostos tais como lauril sulfato de sódio, o monoleato, o monolaurato, o monopalmitato, o monoestearato,o trioleato, o triestearato, ou qualquer outro éster de sorbitano polioxietilenado, de preferência o Tween® 20, 40, 60, ou 80, gliceridios de ácidos graxos polioxietilenados, tais ácidos graxos sendo saturados ou insaturados e compostos de pelo menos 8 átomos de carbono, poloxâmeros tais como o poloxâmero 188, copolimeros em bloco de oxido de etileno / oxido de propileno, tais como o Pluronic® F68 ou F87, lecitina, álcool estearilico, álcool cetearilico, colesterol, óleo de mamona polioxietilenado, éteres polioxietilenados de álcoois graxos, tais como a linha de produtos Brij®, e estearatos polioxietilenados.

O tensoativo está vantajosamente presente em uma proporção que pode variar até 20%, de preferência entre 0,1 e 20% em peso, com referência ao peso seco total do revestimento.

Os promotores de absorção, que estão opcionalmente presentes no revestimento, são compostos que tornam possível melhorar a absorção da substância ativa através das paredes da cavidade bucal para a corrente sangüínea.

Tais compostos podem ser selecionados dentre o grupo constituído, por exemplo, por lauril sulfato de sódio, caprato de sódio ou quitosanas e também inibidores de p-glicoproteinas (P-gp), tais como o polisorbato 80, Cremophor® EL (óleo de mamona hidrogenado) , ou Solutol® HS-15 (PEG-HS ou 12-hidroxiestearato de polietileno glicol 660) .

Os agentes bio-adesivos podem ser selecionados dentre o grupo constituído, por exemplo, por carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, alginato de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, etilcelulose, gelatina, goma guar, poli(óxidos de etileno)(marca comercial Polyox®) e dextrano.O agente anti-estático, que está opcionalmente presente no revestimento, pode ser selecionado dentre o mesmo grupo de compostos que o agente anti-estático do núcleo comprimido. Ele pode ser idêntico ou diferente deste último.

0 agente anti-estático é usado em uma proporção que pode variar até 60% em peso, calculada com referência ao peso seco do revestimento aplicado em torno do núcleo comprimido.

0 modificador de pH é selecionado dentre o grupo constituído por ácido cítrico e citrato de sódio ou citrato de potássio, hidróxido de sódio, monoetanol amina, dietanol amina, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, fosfato de sódio, ácido tartárico, ácido propiônico, ácido lático, ácido málico e glutamato monossodico.

O par ácido/base que produz uma efervescência é formado por um agente alcalino e um agente ácido, que são escolhidos dentre aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis, de tal forma que, na presença de água, eles permitam um desprendimento de um gás.

A vantagem da utilização de uma mistura efervescente na camada ativa formada em torno do núcleo comprimido consiste em facilitar a rápida dissolução da camada ativa formada em torno do núcleo comprimido quando do contato com a saliva e, dessa forma, a obtenção, através do desprendimento de um gás farmaceuticamente aceitável e indução de um micro pH bucal, de rápida solubilização da substância ativa nas membranas mucosas bucal ou sublingual e uma melhor passagem sistêmica, concomitantemente melhorando as propriedades organolépticas de forma a reduzir a sensação da substância ativa na cavidade bucal, ou induzindo um agradável gosto levemente ácido.

0 agente ácido consiste de um composto doador de prótons que pode reagir com um agente alcalino de modo a formar um gás que causa a efervescência do líquido em quetal gás é liberado.

O agente ácido pode consistir de qualquer ácido inorgânico ou orgânico, na forma de um ácido livre, um anidrido ácido, ou um sal ácido.

Tal ácido é selecionado dentre o grupo constituído em particular por ácido tartárico, ácido citricô, ácido maléico, ácido fumarico, ácido málico, ácido adipico, ácido succinico, ácido lático, ácido glicólico, alfa-hidroxi ácidos, ácido ascórbico e amino ácidos, bem como os sais e derivados de tais ácidos.

0 agente alcalino consiste em um composto capaz de gerar um gás pela reação com um composto doador de próton. 0 gás formado é dioxido de carbono, oxigênio ou qualquer outro tipo de gás biocompatível.

0 agente alcalino é selecionado dentre o grupo constituído por carbonato de potássio, carbonato de litio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de amônio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, glicino carbonato de sódio, carbonatos de sódio de amino ácidos, perborato de sódio anidro, perborato efervescente, perborato de sódio monohidratado, percarbonato de sódio, dicloroisocianurato de sódio, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcio e misturas de tais.

No contexto da presente invenção, o termo "carbonato" significa, sem distinção, carbonatos, sesquicarbonatos e carbonatos de hidrogênio.

As respectivas quantidades de agente ácido e de agente alcalino são aj ustadas de tal forma que a reação entre o agente alcalino e os prótons liberados pelo ácido permite a geração de uma quantidade suficiente de gás para a obtenção de uma efervescência satisfatória.

Quando for necessário a j ustar o pH, ou para produzir uma efervescência por um período mais longo, por exemplo de modo a permitir a absorção de uma dose mais elevada da substância ativa, uma fração do modificador depH ou do par efervescente pode ser incluída no próprio núcleo comprimido.

Os edulcorantes adequados podem ser selecionados em particular dentre o grupo constituído por aspartame, Acesulfam potássio, sacarinato de sódio, neohesperidina dihidrocalcona, sucralose, glicirrizinato de monoamônio e misturas de tais.

Os aromatizantes e corantes adequados são aqueles comumente usados em farmacologia para a preparação de comprimidos.

Os edulcorantes e os aromatizantes do revestimento podem ser selecionados dentre os mesmos grupos que aqueles usados no núcleo comprimido, sendo, porém possível que eles não sejam os mesmos compostos.

A incorporação de edulcorante(s) e/ou aromatizantes no revestimento do comprimido sublingual de acordo com a invenção é particularmente vantajosa para mascarar o amargor de certas substâncias ativas, tais como o fentanil.

Os corantes são aqueles normalmente utilizados em farmacologia.

O corante é usado em uma proporção que pode variar até 1% em peso, calculada com referência ao peso seco da camada aplicada em torno do núcleo comprimido.

De acordo com uma modalidade específica, o comprimido sublingual revestido de acordo com a invenção compreende outra camada de revestimento compreendendo um composto modificador de pH, sendo tal camada denominada como a camada modificadora de pH.

A camada modificadora de pH permite o provimento de um pH local alcalino ou ácido quando o comprimido é colocado na cavidade bucal, o que promove a absorção da substância ativa pela mucosa.

A escolha do composto modificador do pH depende da natureza da substância ativa utilizada. No caso em que aabsorção da substância ativa pela mucosa bucal é promovida sob condições alcalinas, será usado um composto alcalino como o composto modificador de pH. No caso em que a absorção da substância ativa pela mucosa bucal é promovida sob condições ácidas, será usado um composto ácido como o composto modificador de pH.

Os compostos alcalinos para uso na camada modificadora de pH podem ser selecionados dentre o grupo constituído por tartarato, acetato, fosfato e de preferência o fosfato dissódico ou trissódico anidros e misturas de tais.

A camada modificadora de pH pode opcionalmente compreender excipientes idênticos àqueles presentes na camada de substância ativa.

Tal camada pode estar presente acima ou abaixo da camada de substância ativa.

De acordo com outra modalidade, o composto modificador de pH pode estar presente no interior da camada contendo a substância ativa.

De acordo com uma modalidade da invenção, é possível usar a coloração do revestimento e/ou da camada opcional de modificação de pH como um código para indicar o tipo e a dosagem da substância ativa. Na realidade, seja' qual for a dosagem, o tamanho dos comprimidos pode ser igual. Para fazer a diferença entre diferentes dosagens, uma cor especifica pode ser associada a uma dosagem especifica.

Uma vantagem do comprimido de acordo com a invenção consiste da rápida dissolução do revestimento e, portanto, a rápida liberação da substância ativa, antes da desintegração do núcleo.

Vantajosamente, além da rápida dissolução tal como definido acima, o comprimido revestido da invenção apresenta um tempo de desintegração abaixo de 15 minutos, de preferência de 5 a 15 minutos.O tempo de desintegração é medido in vivo, colocando-se o comprimido revestido na cavidade sublingual e medindo-se, por meio de um cronômetro, o tempo decorrido entre o inicio da medição e o momento em que o comprimido revestido se desintegrou completamente sob a ação da saliva e sem mastigação, de modo a formar apenas uma polpa viscosa, não devendo o paciente usar, durante todo este tempo, qualquer ação das mandibulas.

Em uma modalidade particularmente vantajosa do comprimido sublingual de acordo com a invenção, o comprimido consiste de um núcleo comprimido sem qualquer substância farmaceuticamente ativa e compreendendo um ou mais agentes de diluição, e um revestimento compreendendo pelo menos o fentanil como a substância ativa.

Na presente invenção, "fentanil" como substância ativa significa o fentanil e seus derivados, na forma base, bem como na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.

Os derivados de fentanil compreendem o alfentanil, o sufentanil e o remifentanil.

0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa os derivados dos compostos descritos em que o composto base farmaceuticamente ativo é convertido para seu sal com uma base ou ácido, os exemplos de sais farmaceuticamente ativos compreendendo em particular sais ácidos orgânicos e inorgânicos de residuos básicos, tais como aminas, derivados de metais alcalinos, ou sais orgânicos de residuos ácidos, tais como ácidos carboxilicos e similares.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis do fentanil incluem o citrato de fentanila e o cloridrato de fentanila. Os exemplos de derivados de fentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o alfentanil, cloridrato de alfentanila, sufentanil, citrato desufentanila, remifentanil, cloridrato de remifentanila.

Os comprimidos de acordo com a invenção contendo fentanil base ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contêm usualmente de 0,2 a 1,6 mg de fentanil base, por exemplo 0,2, 0,4, 0,8, 1,0, 1,2, ou 1,6 mg. Em uma modalidade preferida o comprimido contém 0,4 mg de fentanil base.

No caso do fentanil como substância ativa, a camada de revestimento opcional de modificação de pH consiste de uma camada de revestimento alcalina compreendendo um composto alcalino.

A camada alcalina permite o provimento de um pH local alcalino quando o comprimido é colocado na cavidade bucal, o que aumenta a absorção do fentanil pela mucosa.

A camada de revestimento alcalina pode opcionalmente compreender excipientes idênticos àqueles presentes na camada de fentanil.

A camada de revestimento alcalina pode estar presente acima ou abaixo da camada de fentanil.

De acordo com outra modalidade, o composto alcalino pode estar presente no interior da camada de fentanil.

O composto alcalino é vantajosamente selecionado dentre o grupo constituído por tartarato, acetato, fosfato e de preferência o fosfato dissódico ou trissódico anidros e misturas de tais.

Vantaj osamente, os comprimidos de fentanil de acordo com a invenção compreendem um edulcorante e/ou um flavorizante de modo a mascarar o amargor do fentanil.

Os edulcorantes adequados podem ser selecionados dentre o grupo constituído em particular por aspartame, Acesulfam potássio, sacarinato de sódio, neohesperidina dihidrocalcona, sucralose, glicirrizinato de mono amônio e misturas de tais.

Os aromatizantes e corantes adequados são aquelescomumente usados em farmacologia para a preparação de comprimidos.

Os edulcorantes e os aromatizantes do revestimento podem ser selecionados dentre os mesmos grupos que aqueles usados no núcleo comprimido, sendo porém possivel que eles não sej am os mesmos compostos.

De acordo com uma modalidade da invenção, é possivel usar a coloração do revestimento e/ou da camada alcalina opcional como um código para indicar a dosagem de fentanil. Na realidade, seja qual for a dosagem, o tamanho dos comprimidos pode ser igual. Para fazer a diferença entre diferentes dosagens, uma cor especifica pode ser associada a uma dosagem especifica.

Uma vantagem dos comprimidos de fentanil de acordo com a invenção consiste da rápida dissolução do revestimento e, portanto, a rápida liberação do fentanil, antes da desintegração do núcleo.

Vantaj osamente, além da rápida dissolução tal como definido acima, o comprimido revestido da invenção apresenta um tempo de desintegração abaixo de 15 minutos, de preferência de 5 a 15 minutos.

0 tempo de desintegração é medido in vivo, colocando-se o comprimido revestido na cavidade sublingual e medindo-se, por meio de um cronômetro, o tempo decorrido entre o inicio da medição e o momento em que o comprimido revestido se desintegrou completamente sob a ação da saliva e sem mastigação, de modo a formar apenas uma polpa viscosa, não devendo o paciente usar, durante todo este tempo, qualquer ação das mandibulas.

Os comprimidos de fentanil de acordo com a invenção são úteis para o controle da dor incidental, em particular da dor incidental de câncer, por administração sublingual em pacientes tolerantes à terapia por opióides. 0 termo dor incidental se refere a um pico ou elevação transitória de dor de intensidade moderada a severa,ocorrendo sobre um fundo de dor de outra forma controlada. Os pacientes considerados como tolerantes a opióides são aqueles que estão recebendo pelo menos 60 mg de morfina por dia, pelo menos 25 jag de fentanil por hora por via transdérmica, pelo menos 30 mg de oxicodona por dia, pelo menos 8 mg de hidromorfona por dia por via oral, ou uma dose eqüianalgésica de outro opióide por uma semana ou mais.

A composição farmacêutica sólida da invenção pode ser preparada por meio de um método que compreende pelo menos as seguintes etapas:

1. comprimir um agente diluente ou uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente diluente;

2. borrifar uma solução ou uma suspensão compreendendo uma substância ativa e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sobre o núcleo comprimido formado na etapa precedente; e

3. opcionalmente borrifar uma solução ou suspensão compreendendo um composto modifiçador de pH e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, podendo a etapa 3 ser efetuada antes, após, ou simultaneamente com a etapa 2.

A compressão do excipiente ou da mistura de excipientes de forma a se obter o núcleo comprimido pode ser efetuada em uma prensa alternante ou rotativa de comprimidos.

A etapa de compressão pode ser opcionalmente precedida por uma etapa que consiste em misturar os excipientes a serem comprimidos, em particular de modo a permitir a adição de um lubrificante.

Quando o núcleo comprimido for exclusivamente formado por microgrânulos neutros esféricos, a compressão éefetuada diretamente sem qualquer etapa de mistura inicial que não a de adição de um lubrificante.

Caso necessário, o lubrificante pode ser borrifado na fase externa sobre a parede das matrizes e dos punções da prensa de comprimidos, de forma a facilitar a ej eção do comprimido formado.

As forças exercidas durante a etapa de compressão podem variar de 5 kN a 50 kN, sendo aj ustadas de modo a se obter um comprimido cuja dureza fica de preferência entre 10 e 180 N, mais preferivelmente entre 15 e 100 N, medida de acordo com a farmacopéia européia (2.9.8).

Preferencialmente, a dureza do comprimido é ajustada de forma a obter uma friabilidade, medida de acordo com o método da farmacopéia européia, abaixo de 1%.

Os comprimidos revestidos podem possuir um diâmetro entre 2 e 14 mm, e uma formato redondo, oval, oblongo, ou outro, podendo possuir uma superfície plana, convexa, ou outra, podendo opcionalmente apresentar marcas ou gravações.

Os comprimidos revestidos possuem de preferência um formato redondo biconvexo, o qual constitui um formato vantajoso tanto para o processo de revestimento como para o contato do comprimido revestido com a saliva quando o comprimido for colocado na cavidade bucal.

Como foi acima descrito, o tamanho dos núcleos comprimidos pode ser facilmente aj ustado de forma a se obter o melhor equilíbrio entre os diversos critérios, quais sej am a dosagem unitária da substância ativa, a solubilidade da substância ativa, a proporção da dosagem mais baixa para a dosagem mais alta e o tamanho final do comprimido.

É, portanto possível modular a espessura da camada de revestimento de tal forma que esta última seja solubilizada tão rapidamente quanto possível, de forma a permitir uma passagem sistêmica que é imediata e uniformeentre as diversas dosagens unitárias e não influenciada pela taxa de desintegração do próprio comprimido.

No entanto, apesar de o tempo de desintegração do comprimido não influenciar a taxa de liberação da substância ativa, é preferido, para conforto do paciente, que o tempo de desintegração seja menor do que 15 minutos, de preferência menor do que 10 minutos e ainda mais preferivelmente menor do que 5 minutos.

No entanto, para impedir que o comprimido se desintegre ao mesmo tempo que a camada de revestimento, é preferível que o tempo de desintegração seja maior do que 1 minuto, de preferência maior do que 2 minutos.

O tempo de desintegração é medido in vivo, colocando-se o comprimido revestido na cavidade sublingual e medindo-se, por meio de um cronômetro, o tempo decorrido entre o inicio da medição e o momento em que o comprimido revestido se desintegrou completamente sob a ação da saliva e sem mastigação, de modo a formar apenas uma polpa viscosa, não devendo o paciente usar, durante todo este tempo, qualquer ação das mandibulas.

O borrifamento da camada que forma o revestimento é efetuado em um tacho para revestimento com açúcar, um tacho ou tambor perfurado, ou em um leito fluidizado.

A escolha do equipamento torna possível controlar a aplicação do revestimento dos núcleos comprimidos e impedir a ocorrência de quaisquer fenômenos de adesão ou pegajosidade ligados à natureza do ingrediente ativo e dos excipientes da composição de revestimento e aos diversos parâmetros do método (temperatura, pressão do ar, por exemplo, vazão da solução).

A camada contendo a substância ativa que forma o revestimento é distribuída uniformemente sobre a superfície do núcleo comprimido.

A composição da camada de revestimento é ajustada de forma a que esta última estej a completamentesolubilizada quando o comprimido se desintegra.

Em particular, para substâncias solúveis em água, é possível formar uma camada de revestimento em que a substância ativa esteja na forma de uma dispersão sólida, obtida por co-precipitação da substância ativa com um polímero hidrofilico.

Em uma modalidade preferida, o borrifamento do revestimento sobre os núcleos comprimidos é efetuado em um tambor perfurado, em particular em um tambor perfurado possuindo seções com perfis triangulares paralelos entre si e definindo as aberturas entre eles, tal como descrito no pedido de patente EP 1044064.

O tacho para revestimento com açúcar ou o tambor perfurado tornam possível manter a integridade dos núcleos comprimidos durante o borrifamento por reduzir os impactos entre os núcleos comprimidos, em comparação ao leito de ar fluidizado.

A composição de revestimento é borrifada na forma de uma solução, uma suspensão, ou uma dispersão coloidal, em um solvente orgânico ou aquoso, ou misturas de tais, sendo a seguir secada.

O solvente orgânico pode ser escolhido dentre etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, éter isopropilico, acetona, metiletilcetona, cloreto de metileno, ou uma mistura de tais solventes.

A água purificada é um solvente preferivelmente usado caso o revestimento esteja livre de agentes efervescentes. Por outro lado, um solvente orgânico deve ser usado quando a composição borrifada contém um par ácido/base efervescente.

O borrifamento da camada opcional contendo um composto modificador de pH é usualmente efetuado em um tacho para revestimento com açúcar, um tambor perfurado, ou em um leito fluidizado.

Tal etapa pode ser efetuada diretamente sobre osnúcleos comprimidos, ou simultaneamente com a etapa de borrifamento do revestimento contendo a substância ativa, ou sobre a camada de revestimento contendo a substância ativa.

É preferido efetuar tal etapa na forma de um sobre-revestimento, isto é, sobre a camada de revestimento contendo a substância ativa.

A escolha do equipamento torna possível controlar a aplicação do revestimento modifiçador de pH dos núcleos comprimidos e impedir a ocorrência de quaisquer fenômenos de adesão ou pegajosidade ligados à natureza da substância ativa e dos excipientes da composição de revestimento de modificação de pH e aos diversos parâmetros do método (temperatura, pressão do ar, por exemplo, vazão da solução).

O composto modifiçador de pH é distribuído uniformemente sobre a superfície do núcleo comprimido ou sobre a camada de revestimento contendo a substância ativa.

0 caráter alcalino ou ácido do composto modifiçador de pH é determinado de acordo com o valor de pH obtido de acordo com determinação poteneiométrica usual, por exemplo tal como descrito na farmacopéia européia 5.0, 2.2.3.

Com relação a isto, a medição de pH é efetuada em uma solução aquosa do composto modificador de pH, em que o volume de solução é escolhido como substancialmente equivalente ao volume de saliva na cavidade bucal 5 ml) .

A composição da camada de revestimento modificadora do pH, incluindo á quantidade do agente modificador de pH na camada, é ajustada de forma a que esta última seja completamente solubilizada quando o comprimido entra em contato com a saliva de modo a prover um pH local alcalino (pH > 7) ou ácido (pH < 7) em torno da área bucal em que o comprimido for colocado.O mesmo dispositivo usado para a aplicação do revestimento contendo a substância ativa pode ser usado para aplicar o revestimento modificador de pH.

A composição do revestimento modificador de pH é aplicada por borrifamento de uma solução, uma suspensão, ou uma dispersão coloidal em um solvente orgânico ou aquoso, ou misturas de tais, contendo o composto modificador de pH, sendo a seguir seca.

O solvente orgânico pode ser escolhido dentre etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, éter isopropilico, acetona, metiletilcetona, cloreto de metileno, ou uma mistura de tais solventes.

A água purificada é o solvente preferido caso o revestimento esteja livre de agentes efervescentes. Por outro lado, um solvente orgânico deve ser usado quando a composição borrifada contém um par ácido/base efervescente.

O método da invenção é também vantajoso em termos de segurança, uma vez que ele evita o manuseio de substâncias ativas na forma de misturas pulverulentas, tal como ocorre nas etapas de granuiação e/ou compressão, e permite que o produto seja contido pelo uso da substância ativa na forma de uma solução ou suspensão borrifada.

Especialmente no caso de substâncias ativas altamente tóxicas, será notado que o método da invenção evita o manuseio de tais substâncias na forma de misturas pulverulentas, como ocorre em etapas de granulação e/ou compressão tradicionais, permitindo que a substância ativa altamente tóxica seja contida pelo uso da substância ativa na forma de uma solução ou suspensão borrifada.

Em uma modalidade particularmente vantaj osa, o método para a preparação de um comprimido sublingual revestido de acordo com a invenção compreende pelo menos as seguintes etapas:

1. comprimir um agente de diluição ou uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente dediluição;

2. borrifar uma solução ou uma suspensão contendo fentanil como uma substância ativa e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável sobre o núcleo comprimido formado na etapa precedente; e

3. opcionalmente, borrifar uma solução ou uma suspensão contendo um composto a1calino como um composto modificador do pH e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, a etapa 3 sendo efetuada antes, após, ou simultaneamente com a etapa 2;

em que o termo "fentanil" deve ser entendido tal como foi definido acima.

As condições e detalhes das etapas 1 e 2 da presente modalidade são tal como acima descrito com relação ao método geral para a preparação de comprimidos sublinguais revestidos de acordo com a invenção.

0 borrifamento da camada contendo uma substância alcalina é usualmente efetuado em um tacho para revestimento com açúcar, em um tambor perfurado, ou em um leito fluidizado.

Tal etapa pode ser efetuada diretamente sobre os núcleos comprimidos, ou simultaneamente com a etapa de borrifamento do revestimento contendo fentanil, ou sobre a camada de revestimento contendo fentanil.

É preferido efetuar tal etapa como um sobre-revestimento, isto é, sobre a camada de revestimento contendo fentanil.

A escolha do equipamento torna possivel controlar a aplicação do revestimento alcalino dos núcleos comprimidos e impedir quaisquer fenômenos de pegajosidade ligados à natureza da substância ativa e dos excipientes da composição de revestimento alcalina e aos diversos parâmetros do método (temperatura, pressão do ar, porexemplo, vazão da solução).

A substância alcalina é distribuída uniformemente sobre a superfície do núcleo comprimido ou sobre a camada de revestimento contendo o fentanil.

A composição da camada de revestimento alcalina é ajustada de tal forma que esta última seja completamente solubilizada quando o comprimido entra em contato com a saliva, de modo a prover um pH local alcalino em torno da área bucal em que o comprimido é colocado.

0 mesmo dispositivo usado para efetuar o revestimento do fentanil pode ser usado para efetuar o revestimento alcalino.

A composição de revestimento alcalina é borrifada na forma de uma solução, uma suspensão, ou uma dispersão coloidal em um solvente orgânico ou aquoso, ou misturas de tais, sendo a seguir seca.

0 solvente orgânico pode ser escolhido dentre etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, éter isopropilico, acetona, metiletilcetona, cloreto de metileno, ou uma mistura de tais solventes.

A água purificada é o solvente preferido caso o revestimento esteja livre de agentes efervescentes. Por outro lado, um solvente orgânico deve ser usado quando a composição borrifada contém um par ácido/base efervescente.

Uma importante vantagem da modalidade particularmente vantajosa acima do método da invenção é a de que ele é muito seguro, uma vez que ele evita o manuseio de fentanil na forma de misturas pulverulentas, tal como ocorre nas etapas de granuiação e/ou compressão, e permite que o fentanil seja contido pelo uso da substância ativa na forma de uma solução ou suspensão borrifada.

A presente invenção está também relacionada a um método para o tratamento da dor que compreende a introdução na cavidade bucal de um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido sublingualrevestido da invenção, em que a substância ativa é selecionada dentre o grupo constituído por analgésicos opióides adequados para administração sublingual, tais como buprenorfina, norbuprenorfina, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, oximorfona codeina, oxicodona, hidrocodona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

0 fentanil e seus derivados em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica, na forma base ou na forma de um sal f armaceuticamente aceitável, constituem substâncias ativas preferidas para uso no método de tratamento da dor de acordo com a invenção. São substâncias ativas particularmente preferidas, o fentanil, o citrato de fentanila, o alfentanil, o cloridrato de alfentanila, o sufentanil, o citrato de sufentanila, o remifentanil, o' cloridrato de remifentanila.

As substâncias ativas podem ser usadas em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.

0 método para tratamento da dor de acordo com a presente invenção é particularmente útil para o tratamento da dor incidental, em particular a dor incidental de câncer. Ele é particularmente adequado para o tratamento de pacientes que já estejam recebendo e que são tolerantes à terapia com opióides para sua dor de fundo persistente.

Os pacientes considerados como tolerantes a opióides são aqueles que estão recebendo pelo menos 60 mg de morfina por dia, pelo menos 25 |ig de fentanil por hora por via transdérmica, pelo menos 30 mg de oxicodona por dia, pelo menos 8 mg de hidromorfona por dia por via oral, ou uma dose eqüianalgésica de outro opióide por uma semana ou mais.

Em uma modalidade particularmente vantaj osa, o método para tratamento de dor de acordo com a presenteinvenção compreende a introdução na cavidade bucal de um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido sublingual revestido consistindo de um núcleo comprimido sem uma substância farmaceuticamente ativa e compreendendo um ou mais diluentes, e um revestimento compreendendo pelo menos o fentanil como substância ativa, em que o termo "fentanil" deve ser compreendido tal como acima definido.

Tal modalidade é particularmente útil para o controle da dor incidental de câncer, mais particularmente para pacientes com malignidades que já estejam recebendo, e que sej am tolerantes à terapia com opióides para a sua dor de câncer persistente.

A invenção também está relacionada ao uso de um analgésico opióide adequado para administração sublingual, tal como a buprenorfina, norbuprenorfina, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, oximorfona codeina, oxicodona, hidrocodona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a produção de um comprimido sublingual revestido de acordo com a invenção.

0 fentanil e seus derivados em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica, na forma base ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, constituem substâncias ativas preferidas. São substâncias ativas particularmente preferidas o fentanil, citrato de fentanila, o alfentanil, o cloridrato de alfentanila, o sufentanil, o citrato de sufentanila, o remifentanil, o cloridrato de remifentanila.

Os comprimidos sublinguais revestidos assim obtidos são particularmente úteis para o tratamento da dor incidental, em particular a dor incidental de câncer. Eles são particularmente adequados para o tratamento de pacientes que já estejam recebendo e que são tolerantes à terapia com opióides para sua dor de fundo persistente.A invenção será mais claramente compreendida através dos exemplos que se seguem, devendo ser notado que os mesmos não tencionam de forma alguma limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS

Nos exemplos que se seguem, são utilizados os produtos mencionados abaixo:

Manitol granulado disponível sob a marca comercial Parteck M300;

Celulose microcristalina disponível sob a marca comercial Avicel® PH200;

Fosfato dibásico de cálcio dihidratado disponível sob a marca comercial Emcompress.

Os percentuais mencionados estão expressos em

peso.

EXEMPLO 1

1 - Preparação dos núcleos comprimidos

- Partek M300 (manitol granulado): 49,75%

- Avicel® PH200 (celulose microcristalina): 49,75%

- Estearato de magnésio: 0,50%

Os excipientes são misturados e comprimidos em uma prensa de comprimidos rotativa.

Os núcleos comprimidos apresentam as seguintes características:

- Formato e tamanho: comprimidos redondos, de faces planas chanfradas, com 6 mm de diâmetro;

- peso: 70 mg;

-dureza: 150 N, medida de acordo com o método da farmacopeia européia, 5a edição (2.9.8)

2 - Revestimento dos núcleos comprimidos

Fórmula da solução de revestimento:

- citrato de fentanila: 6,3 g

- branco Opadry 85F28751 (contendo aproximadamente 60% de HPMC calculado com referência ao peso seco): 10,6 g- água: 300 g

A solução de revestimento é borrifada, em um tambor perfurado, sobre 700 g de núcleos comprimidos, tal massa correspondendo a aproximadamente 10.000 comprimidos.

Os comprimidos revestidos assim obtidos apresentam uma dosagem unitária de 0,63 mg de citrato de fentanila, isto é, 0,4 mg de fentanil base.

EXEMPLO 2

1 - Preparação dos núcleos comprimidos

Os excipientes, nas quantidades indicadas na Tabela 1, são usados para preparar os núcleos comprimidos.

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Um "premix" de Emcompress e Avicel foi preparado por mistura em um misturador cubo durante 10 minutos a 40 rpm. O premix foi lubrificado por mistura com estearato de magnésio em um misturador cubo durante 1 minuto a 40 rpm.

A compressão foi efetuada usando-se uma prensa de comprimidos PR12 equipada com punções de 5,5 mm de diâmetro.

Os núcleos comprimidos apresentavam um formato redondo biconvexo.

As características dos núcleos comprimidos estão na Tabela 2.

<table>table see original document page 37</column></row><table>Força de compressão 2000 kg

<table>table see original document page 38</column></row><table>

1.1. Borrifamento de fentanil e a seguir de agente alcalino sobre os núcleos comprimidos.

A suspensão em água de citrato de fentanila e amarelo de Opadry II é borrifada sobre os núcleos comprimidos obtidos na etapa anterior em um tacho perfurado Trislot. Em uma segunda etapa, fosfato dissódico em conjunto com PEG 6000 é borrifado sobre os comprimidos de fentanil revestidos recém obtidos utilizando o mesmo equipamento usado para a aplicação de citrato de fentanila e Opadry na etapa anterior.

Tabela 3

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Tabela 4

<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

EXEMPLO 3

Foi efetuado um estudo de biodisponibilidade comparativo cruzado de dose única dos comprimidos preparados de acordo com o exemplo 2 em comparação ao Actiq® 0,4 mg em voluntários machos saudáveis sob condições de jejum.

O objetivo de tal estudo piloto consistia de avaliar a biodisponibilidade relativa de uma única dose para ambas as formulações em voluntários machos saudáveis sob condições de jejum.

Os comprimidos preparados de acordo com o exemplo 2 e o produto de referência foram administrados a 10 pacientes cada um, sendo medidos Cmax, Tmax e AUC.

O produto de referência consiste de uma formulação de citrato de fentanila (matriz do medicamento sólida em um palito) projetada para facilitar a absorção através da mucosa, comercializada em todos os paises sob a marca comercial Actiq®.

Tanto o produto da invenção como o de referência continha citrato de fentanila em uma quantidade equivalente a 0,4 mg de fentanil base.

Pontos de amostragem sangüínea: antes da dosagem e nos seguintes tempos a seguir em cada periodo: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90 minutos e 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dosagem.Os parâmetros farmacocinéticos de AUC 0-t, AUC Cmax, Tmax foram calculados para o fentanil em plasma. As médias geométricas estão na Tabela 6: Tabela 6

<table>table see original document page 40</column></row><table>

As proporções médias da invenção contra o Actiq® estão calculadas na Tabela 7 a seguir:

Tabela 7

<table>table see original document page 40</column></row><table>

A formulação de fentanil de acordo com a invenção apresenta melhor farmacocinética, com um tmax mais precoce e que aumenta em muito a biodisponibilidade em comparação ao produto de referência (Actiq®)

Claims (26)

1. Comprimido sublingual revestido, consistindo em-um núcleo comprimido sem uma substância farmaceuticamente ativa e compreendendo um ou mais agentes de diluição, e-um revestimento compreendendo pelo menos uma substância ativa.

2. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 1, em que a substância ativa é um analgésico opióide adequado para administração sublingual.

3. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 2, em que a substância ativa é selecionada dentre o grupo compreendendo buprenorfina, norbuprenorfina, fentanil, metadona, levorfanol, morfina, hidromorfona, oximorfona codeina, oxicodona, hidrocodona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em qualquer forma polimórfica, em forma racêmica ou enantiomérica.

4. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 3, em que a substância ativa é selecionada dentre fentanil base, citrato de fentanila, alfentanil, cloridrato de alfentanila, sufentanil, citrato de sufentanila, remifentanil, cloridrato de remifentanil.

5. Comprimido sublingual revestido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o núcleo comprimido compreende também um ou mais excipientes selecionados dentre ligantes, agentes de expansão, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes anti-estáticos, adjuvantes e misturas de tais.

6. Comprimido sublingual revestido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente de diluição consiste em microgrânulos neutros.

7. Comprimido sublingual revestido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que o núcleo comprimido consiste em microgrânulos neutros e um lubrificante.

8. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o núcleo comprimido consiste em manitol, celulose microcristalina e um lubrificante.

9. Comprimido sublingual revestido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o revestimento compreende um ou mais excipientes.

10. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os excipientes são escolhidos dentre ligantes, agentes solúveis, tensoativos, promotores de absorção, agentes anti-estático, modificadores de pH, pares ácido/base que produzem efervescência, edulcorantes, aromatizantes, corantes e misturas de tais.

11. Comprimido sublingual revestido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 10, caracterizado pelo fato de que o núcleo comprimido compreende um antagonista de receptores de morfina que não seja absorvido por via sublingual e que seja rapidamente desativado após administração oral, ou que seja tornado não absorvivei por via oral pelo método de preparação.

12. Comprimido sublingual revestido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, o qual compreende também um revestimento contendo um composto modificador de pH.

13. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 12, em que a substância ativa é o fentanil e o composto modificador de pH é um composto alcalino tal como o tartarato, acetato, fosfato e de preferência o fosfato dissódico ou trissódico anidros e misturas de tais.

14. Comprimido sublingual revestido, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o revestimento é dissolvido antes da desintegração do núcleo.

15. Comprimido sublingual revestido, de acordo com a reivindicação 14, em que o comprimido possui um tempo de desintegração de menos que 15 min, preferencialmente de 5 a 15 min.

16. Método para a preparação de um comprimido sublingual revestido como definido nas reivindicações 1 a 15, compreendendo as seguintes etapas:1) comprimir um agente de diluição ou uma mistura de excipientes compreendendo pelo menos um agente de diluição;2) borrifar uma solução ou uma suspensão contendo uma substância ativa sobre o núcleo comprimido formado na etapa precedente.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a solução ou suspensão da etapa (2) compreende o fentanil como substância ativa.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, compreendendo uma etapa de borrifar uma solução ou suspensão compreendendo um composto modificador de pH e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo a etapa efetuada antes, após, ou simultaneamente com a etapa (2), contanto que o composto modificador de pH seja um composto a1calino quando a substância ativa for o fentanil.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que a solução ou suspensão na etapa (2) compreende pelo menos um excipiente.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que a solução ou suspensão na etapa (3) compreende pelo menos um excipiente.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, caracterizado pelo fato de que asolução ou suspensão na etapa (2) é uma solução ou suspensão aquosa.

22. Método para o tratamento de dor, que compreende introduzir na cavidade oral de um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido subiingua1 revestido conforme descrito nas reivindicações 2 ou 3.

23. Método para o tratamento de dor, que compreende introduzir na cavidade oral de um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido subiingua1 revestido conforme descrito na reivindicação 4.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, no qual a dor é incidental.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, no qual a dor incidental é dor incidental de câncer.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, no qual o paciente já está sob terapia com opióides.