BRPI0608605A2

BRPI0608605A2 - composiÇÕes farmacÊuticas que compreendem imatinib e um retardante de liberaÇço

Info

Publication number: BRPI0608605A2
Application number: BRPI0608605-5A
Authority: BR
Inventors: Madhav Vasanthavada; Jay Parthiban Lakshman; Wei-Qin Tong; Abu T M Serajuddin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-01-19
Also published as: AU2006244359A1; KR20080007249A; WO2006121941A3; EP1888040A2; ZA200708839B; CA2606602C; KR101156916B1; US20080226731A1; SA06270134B1; TW200716205A; CA2606602A1; RU2404775C2; MY148074A; CY1111389T1; HRP20100615T1; NZ562538A; RU2007145507A; AU2006244359B2; TWI368523B; PE20061449A1

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM IMATINIB E UM RETARDANTE DE LIBERAÇçO. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas com liberação prolongada, que contêm imatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas contêm ainda um retardante de liberação, por exemplo, um polímero solúvel em água, expansível em água e/ou insolúvel em água. A presente invenção refere-se também a um processo particularmente útil para fabricar essas composições farmacêuticas com liberação prolongada, usando uma extrusora.

Description

PI0608605 -5

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM IMATINIB E UM RE-TARDANTE DE LIBERAÇÃO".

Campo Técnico da Invenção 5 A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas

com liberação prolongada, compreendendo um composto terapêutico, tal como imatinib, e um retardante de liberação. A presente invenção refere-se também a processos para fabricar tais composições farmacêuticas com liberação prolongada. Antecedentes da Invenção

O composto terapêutico 4-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-N-[4-metil-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-fenil]-benzamida, ou mais comumente conhecido como imatinib, e sua preparação estão descritos na patente n2 US 5.521.184. Os compostos terapêuticos básicos farmaceuticamente ativos

são formulados comumente em preparações farmacêuticas na forma de sais de adição de ácidos, particularmente como um sal cristalino de adição de ácido. Por exemplo, o imatinib é comercializado em muitos países como seu sal monometanossulfonato (mesilato de imatinib) sob a denominação co-20 mercial GLIVEC ou GLEEVEC. Duas formas cristalinas do mesilato de imatinib estão descritas no documento n2 WO 99/03854. A forma cristalina designada como forma beta é descrita como tendo propriedades físicas que a tornam vantajosa para fabricar formas de dosagem farmacêuticas orais sólidas, tais como as formas em comprimidos e cápsulas. 25 As formulações de mesilato de imatinib comercializadas atual-

mente são cápsulas de gelatina dura de 100 mg e comprimidos de 100 mg e 400 mg revestidos com película. Existe uma necessidade de se obter um comprimido com liberação prolongada que compreende imatinib para, por exemplo, reduzir a concentração plasmática máxima e para manter níveis 30 plasmáticos terapêuticos por um período de tempo prolongado.

É um objeto da presente invenção fornecer uma formulação com liberação prolongada para imatinib. É outro objetivo da presente invenção

PI0608605-5fornecer uma formulação com liberação prolongada, fabricada usando um processo de granulação em fusão. É ainda outro objetivo da presente invenção fornecer o uso de uma extrusora para implementar o processo de granulação em fusão. Tradicionalmente, as extrusoras em um contexto farmacêu-5 tico têm sido usadas para a fabricação de dispersões sólidas e/ou soluções sólidas que requeriam uma fusão pelo menos parcial do composto terapêutico. Surpreendentemente, descobriu-se que o uso de extrusoras pode ser útil na preparação de formas de dosagem sólidas granuladas sem a necessidade de fundir qualquer composto terapêutico. Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas com liberação modificada, que contêm um composto terapêutico, por exemplo, imatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um retardante de liberação. A quantidade do composto terapêutico na composição farmacêutica pode ser pelo menos 50% em peso da composição. O restante da composição farmacêutica pode ser constituído de pelo menos um retar-dante de liberação. Em um aspecto específico da presente invenção, o re-tardante de liberação é um polímero solúvel em água, expansível em água e/ou insolúvel em água. São particularmente úteis como tais polímeros etil-celulose, hidroxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose. Em ainda outro aspecto, o retardante de liberação pode ser um retardante de liberação não-polimérico. Em um aspecto específico, o retardante de liberação não-polimérico é óleo de rícino hidrogenado. As composições supramencionadas são moídas ou granuladas e prensadas em comprimidos monolíticos ou en-A25 capsuladas dentro de cápsulas.

Em outra modalidade exemplificativa da presente invenção, a invenção fornece um método para fabricar as composições farmacêuticas com liberação prolongada de imatinib ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto específico, o composto terapêutico é gra- nulado em fusão com um retardante de liberação, usando uma extrusora. Durante o processamento na extrusora, a temperatura de aquecimento da extrusora não excede a temperatura de fusão do composto terapêutico. Oextrudado resultante pode ser opcionalmente moído e prensado em formas de dosagem orais sólidas. Breve Descrição dos Desenhos

Os desenhos anexos, que são aqui incorporados e constituem uma parte da especificação, ilustram modalidades exemplificativas da presente invenção.

A figura 1 ilustra um gráfico que representa os perfis de dissolução de modalidades exemplificativas de acordo com a presente invenção, como descrito nos Exemplos 1, 2 e 3.

A figura 2 ilustra um gráfico que representa os perfis de dissolu-

ção de modalidades exemplificativas de acordo com a presente invenção, como descrito nos Exemplos 4, 5, 6 e 7. Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas comliberação prolongada de um composto terapêutico, que compreende grânu-los do composto terapêutico com um retardante de liberação, e um processo para preparar essas formas de dosagem. As formas de dosagem sólidas com liberação prolongada podem compreender ainda, opcionalmente, plasti-ficantes, modificador de liberação, desintegradores e/ou lubrificantes.

Como aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica" signifi-

ca uma mistura (por exemplo, uma dispersão sólida) e/ou solução (por e-xemplo, uma solução sólida) que contém um composto terapêutico a ser administrado a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para prevenir, tratar ou controlar uma doença ou condição específica que afeta o mamífero.O termo "composição farmacêutica", como aqui utilizado, engloba também uma mistura física íntima formada em alta temperatura e pressão.

Como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do âmbito de um julgamento médico criterioso, apropriadas para contato com os tecidos de mamíferos, especialmente humanos, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outras complicações problemáticas comensuráveis com uma razoável relação de risco/benefício.Como aqui utilizado, o termo "composto terapêutico" significa qualquer composto, substância, fármaco, medicamento, ou ingrediente ativo que tem um efeito terapêutico ou farmacológico, e que é apropriado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, em uma com-5 posição que é particularmente apropriada para administração oral. É particularmente útil como um composto terapêutico na presente invenção o imatinib e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Com aqui utilizado, o termo "imatinib" refere-se à base livre de imatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, 10 mesilato de imatinib).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de imatinib incluem, porém sem limitações, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos, carboxílicos ou 15 sulfônicos apropriados, por exemplo, ácidos orgânicos monocarboxílicos ou dicarboxílicos alifáticos, tais como ácido trifluoracético, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico ou ácido oxá-lico, ou aminoácidos tais como arginina ou lisina, ácidos carboxílicos aromá-20 ticos, tais como ácido benzóico, ácido 2-fenóxi-benzóico, ácido 2-acetóxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácidos carboxílicos aro-máticos alifáticos, tais como ácido mandélico, ou ácido cinâmico, ácidos carboxílicos heteroaromátiços, tais como ácido nicotínico ou ácido isonicotínico, ácidos sulfônicos alifáticos, por exemplo, tais como o ácido metano-, etano-"v25 ou 2-hidroxietano-sulfônico, ou ácidos sulfônicos aromáticos, como por e-xemplo, o ácido benzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2-sulfônico. Outros e-xemplos de sais de adição de ácidos incluem o sal tartarato, tal como um sal (D)(-)tartarato ou um sal (L)(+)tartarato, um sal cloridrato, um sal citrato, um sal malato, particularmente um sal D-malato, um sal fumarato, um sal succi-30 nato, um sal benzoato, um sal benzenossulfonato, um sal pamoato, um sal formiato, um sal malonato , um sal 1,5-naftalenodissulfonato, um sal salicila-to, um sal ciclohexanossulfamato, um sal lactato, particularmente um sal (S)-lactato, um sal mandelato, particularmente um sal (R)(-)-mandelato, um sal glutarato, um sal adipato, um sal esquarato, um sal vanilato, um sal oxaloa-cetato, um sal ascorbato, particularmente um sal (L)-ascorbato, e um sal sulfato.Em uma modalidade exemplificativa, o sal de adição de ácido é

selecionado no grupo que consiste em ascorbato de imatinib, formiato de imatinib, malonato de imatinib, oxaloacetato de imatinib, esquarato de imatinib, e vanilato de imatinib.

O sal de adição de ácido monometanossulfônico de imatinib e uma sua forma cristalina exemplificativa, por exemplo, a forma de cristal beta, estão descritos no pedido de patente PCT n2 WO 99/03854, publicado em 28 de janeiro de 1999. O mesilato de imatinib tem uma solubilidade aquosa > 1.300 mg/mL em pH menor do que 5,5.

O composto ou compostos terapêutico(s) está(ão) presente(s)nas composições farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade ou concentração terapeuticamente eficaz. Tal quantidade ou concentração terapeuticamente eficaz é conhecida pelos versados na técnica com a quantidade ou concentração que varia com o composto terapêutico usado e com a indicação que está sendo perseguida. Por exemplo, de acordo com a pre- sente invenção, o composto terapêutico, especialmente imatinib, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 99% em peso da composição farmacêutica. Em uma modalidade, o composto terapêutico, especialmente imatinib, pode estar presente em uma quantidade em peso de cerca de 62% a cerca de 99% em peso da composição farmacêutica. Em uma modalidade, o composto terapêutico, especialmente imatinib, pode estar presente em uma quantidade em peso de cerca de 75% a acerca de 99% em peso da composição farmacêutica.

Como aqui utilizado, o termo "liberação imediata" refere-se à liberação rápida da maior parte do composto terapêutico, por exemplo, mais do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90%, dentro de um tempo relativamente curto, por exemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos após a ingestão oral. São parti-cularmente úteis as condições para liberação imediata de pelo menos ou igual a cerca de 80% do composto terapêutico dentro de 30 minutos depois da ingestão oral. As condições específicas para liberação imediata de um composto terapêutico devem ser reconhecidas ou conhecidas pelos versa-5 dos nessas técnicas.

Como aqui utilizado, o termo "liberação prolongada" ou liberação modificada refere-se à liberação gradual, porém contínua ou prolongada, durante um período relativamente prolongado do teor do composto terapêutico depois da ingestão oral. A liberação continuará durante um período de tempo e pode continuar durante, até que ou depois que a composição farmacêutica alcança o intestino. Liberação prolongada pode se referir também à liberação retardada na qual a liberação do composto terapêutico não começa imediatamente depois que a composição farmacêutica alcança o estômago, mas é retardada por um período de tempo, por exemplo, até que a composição farmacêutica alcance o intestino, quando o pH crescente é usado para disparar a liberação do composto terapêutico da composição farmacêutica.

Como aqui utilizado, o termo "retardante de liberação" refere-se a qualquer material ou substância que desacelera a liberação de um com-20 posto farmacêutico de uma composição farmacêutica quando ingerida por via oral. Vários sistemas de liberação prolongada, como são de praxe nessas técnicas, podem ser realizados pelo uso de um retardante de liberação, por exemplo, um sistema de difusão, um sistema de dissolução e/ou um sistema osmótico. Um retardante de liberação pode ser ou não um polímero. "?25 Como aqui utilizado, o termo "polímero" refere-se a um polímero

ou mistura de polímeros que tem uma temperatura de transição vítrea, temperatura de amolecimento ou temperatura de fusão menor do que 212 °C. A temperatura de transição vítrea é a temperatura na qual as características do polímero mudam de uma massa altamente viscosa para uma massa relati-30 vãmente menos viscosa. Os tipos de polímeros incluem, porém sem limitações, polímeros solúveis em água, expansíveis em água, insolúveis em á-gua, e combinações dos precedentes.Os exemplos de polímeros incluem, porém sem limitações:

- homopolímeros e copolímeros de N-vinillactamas, como por exemplo, homopolímeros e copolímeros de N-vinilpirrolidona (por exemplo, poli(vinilpirrolidona)), copolímeros de N-vinil-pirrolidona e acetato de vinila ou propionato de vinila;

- ésteres de celulose e ésteres de celulose (por exemplo, metil-celulose e etilcelulose), hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilce-lulose), hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), ftalatos de celulose (por exemplo, ftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose), e succinatos de celulose (por exemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose);

- poli(óxidos de alquilenos), tais como poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno), e copolímeros de oxido de etileno e oxido de propi- leno;

- poliacrilatos e polimetacrilatos (por exemplo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacríli-co/metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de butila/metacrilato de 2-dimetilaminoetila, poli(acrilatos de hidroxialquilas), poli(metacrilatos de hi-droxialquila));

- poliacrilamidas;

- polímeros de acetato de vinila, tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, poli(acetato de vinila) parcialmente hidrolisado;

- poli(álcool vinílico); e

- oligo-e polissacarídeos, tais como carrageninas, galactomana-

nas e goma xantana, ou misturas de uma ou mais das mesmas.

Como aqui utilizado, o termo "plastificante" refere-se a um material que pode ser incorporado na composição farmacêutica, especialmente na fase interna, para diminuir a temperatura de transição vítrea e a viscosi-dade do fundido de um polímero, aumentando o volume livre entre as cadeias do polímero. Os plastificantes, incluem, por exemplo, sem limitações, á-gua; ésteres citrato (por exemplo, citrato de trietila, triacetina); poli(óxidos dealquilenos) de baixo peso molecular (por exemplo, poli(etileno glicóis), po-li(propileno glicóis), poli(etileno/propileno)glicóis); glicerol, pentaeritritol, mo-noacetato, diacetato ou triacetato de glicerol; propilenoglicol; sulfossuccinato de dietila sódico; e o composto terapêutico em si. O plastificante pode estar presente em uma concentração entre cerca de 0% e 15%, por exemplo, 0,5% a 5% em peso da composição farmacêutica. Os exemplos de plastifi-cantes podem ser também encontrados em The Handbook of Pharmaceuti-cal Additives, Ash et ai, Gower Publishing (2000).

Como aqui utilizado, o termo "retardante de liberação não- polimérico" refere-se a substâncias ou misturas de substâncias, de natureza não-polimérica, que são sólidas ou semi-sólidas à temperatura ambiente (cerca dé 25 °C) e com pontos de fusão (ou faixas de fusão) menores ou aproximadamente iguais à faixa de fusão de imatinib ou de um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo. São particularmente úteis como retardantes de liberação não-poliméricos os retardantes de liberação não-poliméricos hidrofóbicos. Como aqui utilizado, o termo "hidrofóbico", com relação ao retardante de liberação, refere-se a ser mais compatível com óleo do que com água. Uma substância com propriedades hidrofóbicas é insolúvel ou quase insolúvel em água, mas é facilmente solúvel em óleo ou outros solventes apolares.

Os exemplos de retardantes de liberação não-poliméricos hidrofóbicos incluem, porém sem limitações, ésteres, óleos hidrogenados, ceras naturais, ceras sintéticas, hidrocarbonetos, álcoois graxos, ácidos graxos, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, e misturas dos mesmos. rt25 Os exemplos de ésteres, tais como ésteres de glicerila, incluem,porém sem limitações, monoestearato de glicerila, por exemplo, CAPMUL GMS da Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerila; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato de sorbitano, por exemplo, ARLACEL 60 da Uniqema (New Castle, DE); e palmitato de cetila, por ex- meplo, CUTINA CP da Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemanha), estearato de magnésio e estearato de cálcio.

Os exemplos de óleos hidrogenados incluem, porém sem limita-ções, óleo de mamona hidrogenado; óleo de algodão hidrogenado; óleo de soja hidrogenado; e óleo de palma hidrogenado. Um exemplo dè óleo inclui o óleo de rícino.

Os exemplos de ceras incluem, porém sem limitações, cera de 5 carnaúba, cera de abelha e cera de espermacete. Os exemplos de hidrocar-bonetos incluem, porém sem limitações, cera microcristalina e parafina. Os exemplos de álcoois graxos, isto é, álcoois não-voláteis com pesos moleculares mais altos, que têm entre cerca de 14 a cerca de 31 átomos de carbono, incluem, porém sem limitações, álcool cetílico, por exemplo, CRODACOL C-70 da Croda Corp. (Edison, NJ); álcool estearílico, por exemplo, CRODACOL C-95 da Croda Corp.; álcool laurílico; e álcool miristílico. Os exemplos de ácidos graxos, que podem ter entre cerca de 10 a cerca de 22 átomos de carbno, incluem, porém sem limitações, ácido esteárico, por exemplo, HYS-TRENE 5016 da Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanóico; ácido palmítico; ácido láurico; e ácido mirístico.

Como aqui utilizado, o termo "modificador de liberação" refere-se a uma substância ou mistura de substâncias que ajudariam a proporcionar aceleração ou retardamento do perfil de liberação em função do pH. O modificador de liberação pode ser de natureza polimérica ou não-polimérica, sóli-do ou semi-sólido à temperatura ambiente (25 °C), e com pontos de fusão menores ou aproximadamente iguais à faixa de fusão do imatinib ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um modificador de liberação poderia, por exemplo, ajudar na liberação intensificada do fármaco em condições de pH mais alto, onde a solubilidade do imatinib ou do seu sal é mais baixa do que na condição ácida.

Os exemplos de modificadores de liberação poliméricos incluem, porém sem limitações, polímeros solúveis em água, que apresentam mudança no seu estado dissolvido em função do pH. Os exemplos são polímeros de metacrilatos, polímeros que contêm grupos amônio quaternário ou

30 acetato.

Os modificadores de liberação não-poliméricos particularmente úteis incluem, porém sem limitações, agentes tensoativos solúveis em água.Mais especificamente, os tensoativos poderiam apresentar carga elétrica no seu estado dissolvido, em função do pH. Os exemplo de tais tensoativos são lauril sulfato de sódio, e copolímeros em bloco com grupos ionizáveis.

Como aqui utilizado, o termo "granulação em fusão" refere-se ao 5 seguinte processo de formulação que compreende as etapas de:

(a) formar uma mistura de um composto terapêutico com pelo menos um retardante de liberação, por exemplo, um polímero retardante de liberação, e opcionalmente, um plastificante ou modificador de liberação;

(b) granular a mistura usando uma extrusora ou outro equipa-10 mento apropriado, por exemplo, um misturador de alto cisalhamento enca-

misado, e ao mesmo tempo, aquecer a mistura até uma temperatura acima do ponto de amolecimento do retardante de liberação; como aqui utilizado, o termo "temperatura de amolecimento" refere-se à temperatura na qual o retardante de liberação experimenta uma mudança na velocidade de decrés-15 cimo da viscosidade em função da temperatura; e

(c) resfriar os grânulos até uma temperatura menor do que 50°C, por exemplo, até a temperatura ambiente (25°C).

Como descrito nesta modalidade, o termo "grânulos" deve ser utilizado de forma intercambiável com grânulos de fusão. O termo "grânulos 20 de fusão", como aqui utilizado, refere-se também a qualquer forma de massa sólida ou semi-sólida que sai da extrusora. Por exemplo, os grânulos de fusão poderiam ser uma massa com formato de talharim, um pó ou agregação de pó.

O aquecimento e misturação do composto terapêutico e do re-"v25 tardante de liberação para formar uma fase interna de grânulos, pode ser realizado, por exemplo, pelo uso de um granulador de leito fluidizado, uma extrusora ou um vaso equipado com um meio misturador de alto cisalhamento. O retardante de liberação pode estar presente, por exemplo, em uma quantidade entre cerca de 1% a cerca de 50% em peso da composição. Em 30 uma modalidade, o retardante de liberação pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 3 a cerca de 25% em peso da composição. O composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade entre cercade 50% a cerca de 99% em peso da composição. Em uma modalidade, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 60% a cerca de 97%.

Os grânulos resultantes são, por exemplo, partículas do compos-5 to terapêutico revestido ou substancialmente revestido com o retardante de liberação, ou alternativamente, partículas do composto terapêutico embutidas ou substancialmente embutidas dentro do retardante de liberação.

Uma extrusora é particularmente útil para efetuar o processo de granulação em fusão. Genericamente, uma extrusora inclui uma rosca ou roscas rotativas dentro de um tambor estacionário com uma matriz localizada em ma extremidade do tambor. Ao longo do comprimento inteiro da rosca, ocorre uma misturação distributivá dos materiais (por exemplo, o composto terapêutico, o material retardante de liberação, e quaisquer outros ex-cipientes necessários) pela rotação da(s) rosca(s) dentro do tambor. Concei- tualmente, a extrusora pode ser dividida em pelo menos três seções: uma seção de alimentação; uma seção de aquecimento e uma seção de dosagem. Na seção de alimentação, as matérias-primas são alimentadas para dentro da extrusora, por exemplo, a partir de um funil alimentador. As matérias-primas podem ser adicionadas diretamente ao funil sem a necessidade de um solvente. Na seção de aquecimento, as matérias-primas são aquecidas até uma temperatura maior do que a temperatura de amolecimento do material retardante de liberação. Depois da seção de aquecimento, encontra-se a seção dosadora na qual os materiais misturados são extrudados através de uma matriz em um formato específico, por exemplo, grânulos ou talharins. Os tipos de extrusoras particularmente úteis na presente invenção são extrusoras com rosca única, rosca dupla ou múltiplas roscas, configuradas opcionalmente com pás de amassamento.

Depois que os grânulos são obtidos, os grânulos podem ser formulados em formas orais, por exemplo, formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, pastilhas, minicápsulas, cápsulas ou sachês, adicionando excipientes convencionais adicionais que compreendem uma fase externa da composição farmacêutica. Os exemplos de tais excipientes incluem,porém sem limitações, desintegradores, plastificantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, estabilizadores, cargas e diluentes. Um versado na técnica consegue selecionar um ou mais dos excipientes supramencionados com relação às propriedades específicas desejadas da forma de dosagem 5 sólida por experimentação rotineira e sem qualquer trabalho excessivo. A quantidade usada de cada excipiente pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As referências que se seguem, que são todas aqui incorporadas como referência, descrevem técnicas e excipientes usados para formular formas de dosagem orais. Vide The Handbook of Pharmaceutical Excipients, A- edição, Rowe et ai, editores, American Pharmaceuticals As-sociation (2003); e "Remington: the Science and Practice of Pharmacy", 20a edição, Gennaro, editor, Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Os exemplos de desintegradores farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitações, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, poli(vinilpirrolidona) reticulada ou cros-povidona, por exemplo, POLYPLASDONE XL da International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL da FMC; e carboximetilcelulose cálcica reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrador pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o desintegrador está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso da composição.

Os exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitações, celuloses e seus derivados, por exemplo, ce-^25 lulose microcristalina, por exmeplo, AVICEL PH da FMC (Filadélfia, PA), hi-droxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, e hidroxipropilmetilcelulose, por exmeplo, METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacarose; dextro-se; xarope de milho; polissacarídeos; e gelatina. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0% a cerca de 50%, por exem- pio, 10-40% em peso da composição.

Os exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e deslizantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitações,sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribá-sico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, oxido de magnésio, polietilenoglicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante pode estar presente em uma quanti-dade entre cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o lubrificante pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso da composição. O deslizante pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.Os exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluen-

tes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitações, açúcar de confeiteiro, açúcar compressíve!, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, ma-nitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. A carga e/ou diluente pode estar presente, por exemplo, em uma quantidade entre cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composição.

Para fabricar as composições farmacêuticas da presente invenção, um composto terapêutico e um retardante de liberação são misturados em uma razão na faixa entre 99:1 a 1:1 (em uma base de peso seca), antes ou depois da adição ao funil alimentador de uma extrusora. Opcionalmente, um plastificante é adicionado à fase interna.

A mistura é aquecida até uma temperatura acima da temperatura de amolecimento, da temperatura de fusão ou da temperatura de transição vítrea do retardante de liberação; entretanto, a temperatura de aquecimento não excede a temperatura de fusão do composto terapêutico. À me- dida que a mistura está sendo aquecida, ela está sendo também amassada pela(s) rosca(s) da extrusora. A mistura é mantida na temperatura elevada e misturada por um tempo suficiente para formar um produto granulado. Depois disso, a mistura é transportada para abaixo ao longo do comprimento inteiro do tambor, um produto granulado é obtido, e a mistura granulada éresfriada.

Depois de resfriar, os grânulos podem ser moídos e subseqüentemente peneirados através de uma peneira. Os grânulos (que constituem afase interna da composição farmacêutica) são então combinados com exci-pientes de formas de dosagem sólidas orais (a fase externa da composição farmacêutica), isto é, cargas, desintegradores e lubrificantes. A mistura combinada pode ser misturada ainda mais, por exemplo, através de um mistura-5 dor em V, e subseqüentemente, prensada ou moldada em um comprimido, por exemplo, um comprimido monolítico, ou encapsulada por uma cápsula.

Depois que os comprimidos são obtidos, eles podem ser opcionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não-funcional, como é do conhecimento na técnica. Os exemplos de técnicas de revestimento 10 incluem, porém sem limitações, revestimento de açúcar, revestimento de película, microencapsulação, e revestimento por compressão. Os tipos de revestimentos incluem, porém sem limitações, revestimentos entéricos, revestimentos com liberação prolongada, e revestimentos com liberação controlada. A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente

invenção pode ser observada em testes clínicos usuais em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármacos que produzem níveis sangüíneos terapeuticamente eficazes do composto terapêutico; por exemplo, usando dosagens na faixa entre 2,5 e 1.000 mg do composto terapêutico por dia para um mamífero de 75 kg, por exemplo, um adulto, e em modelos animais usuais.

A composição farmacêutica, por exemplo, na forma de um comprimido ou um pó apropriado para formulação de comprimido deve conter adequadamente pelo menos 400 mg do composto terapêutico. Em uma mo-'"25 dalidade, a formulação de comprimidos deve conter cerca de 800 mg do composto terapêutico. Tais formas de dosagem unitárias são apropriadas para administração uma a duas vezes ao dia, dependendo do propósito específico da terapia, a fase da terapia e similares.

A presente invenção fornece um método de tratamento de um 30 indivíduo que sofre de uma doença, condição ou distúrbio tratável com um composto terapêutico, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invençãoa um indivíduo que necessita deste tratamento.

Adicionalmente, a presente invenção fornece o uso de uma composição de acordo com a presente invenção que compreende mesilato de imatinib, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou pre-5 venção de condições tais como distúrbios proliferativos malignos ou não-malignos; inibição de angiogênese; leucemias tais como leucemia mielomo-nocítica crônica, leucemia mielóide crônica ou leucemia linfocítica aguda, gliomas, glioblastoma multiforme, sarcomas; tumores de próstata, còlon, mama, pulmão ou ovário; aterosclerose; trombose; esclerodermatite; psoría- se, restenose, fibrose; asma; prevenção de distúrbios induzidos por transplantes, como por exemplo, bronquiolite obliterante; prevenção de invasão celular por certas bactérias, tais como Porphyromonas gingivalis; de resistência a múltiplos fármacos, síndrome hipereosinofílica, tumores estromais gastrointestinais (GIST), dermatofibrossarcoma protuberante, mastocitose sistêmica ou, mais genericamente, distúrbios mieloproliferativos Filadélfia positivos.

Resumindo, a presente invenção refere-se, porém sem limitações, aos seguintes aspectos:

(A) Uma composição farmacêutica que compreende imatinib ou 20 qualquer um dos seus sais e um retardante de liberação, compreendendo especialmente entre cerca de 50% em peso de imatinib, mais particularmente entre cerca de 62% e cerca de 99% em peso de imatinib;

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde a dita composição compreende pelo menos 400 mg de mesilato de imatinib; - particularmente a dita composição farmacêutica, onde o dito

retardante de liberação é um polímero, especialmente onde o dito polímero tem uma temperatura de transição vítrea menor do que o ponto de fusão do mesilato de imatinib, opcionalmente compreendendo ainda um plastificante;

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde o dito 30 retardante de liberação é um retardante de liberação não-polimérico, particularmente onde o dito retardante de liberação não-polimérico funde em uma temperatura menor do que o ponto de fusão do imatinib ou do sal de imatinibempregado e/ou onde o dito retardante de liberação não-polimérico é óleo de rícino hidrogenado;

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde a composição farmacêutica compreende pelo menos um retardante de liberação selecionado no grupo que consiste em polímeros de celulose, polímeros a-crílicos, polissacarídeos e polióis solúveis em água, insolúveis em água e expansíveis em água.

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde a composição farmacêutica compreende pelo menos um retardante de liberação selecionado no grupo que consiste em hidroxipropilcelulose, hidroxipropilme-tilcelulose, etilcelulose e polímeros de metacrilatos;

- particularmente a dita composição farmacêutica compreende ainda um modificador de liberação;

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde a libera-15 ção do fármaco da composição farmacêutica não é maior do que 80% em 1

hora, e não menor do que 80% em 10 horas, quando testada usando o aparelho da cesta USP I a 50 rpm em 900 ml_ de ácido clorídrico a 0,1 N a 37 °C;

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde a libera-20 ção do fármaco da composição farmacêutica não é maior do que 80% em 2

horas, e não menor do que 80% em 8 horas, quando testada usando o aparelho da cesta USP I a 50 rpm em 900 ml_ de ácido clorídrico a 0,1 Na 37°C;

- particularmente a dita composição farmacêutica, onde a composição proporciona, em humanos sadios, um valor da concentração plas- mática média que não excede 3,5 u.g de imatinib/mL, quando dosado 2 horas depois de um leve café da manhã.

(B) Um método para fabricar uma composição farmacêutica com liberação modificada, compreendendo a etapa de granular o imatinib ou qualquer um dos seus sais com um retardante de liberação, e opcionalmen-30 te, um modificador de liberação, em uma extrusora, e ao mesmo tempo, a-quecendo até uma temperatura abaixo da temperatura de fusão do imatinib ou do seu sal, para formar grânulos em fusão;- particularmente o dito método, onde os grânulos em fusão são novamente introduzidos na extrusora, para granular ainda mais com ou sem retardante de liberação ou modificador de liberação ou plastificante, em uma temperatura menor do que o ponto de fusão do imatinib ou do sal de imatinib empregado;

- particularmente o dito método compreende ainda resfriar os ditos grânulos de fusão até uma temperatura desejada que é menor do que temperatura do processo de granulação em fusão;

- particularmente o dito método compreende ainda prensar os grânulos de fusão em um comprimido, por exemplo, onde os grânulos de fusão, fabricados separadamente, usando retardantes de liberação e/ou mo-dificadores de liberação e/ou plastificahtes diferentes, em composições diferentes, são misturados e prensados dando um comprimido;

- particularmente o dito método, onde a dita extrusora é uma ex- trusora com rosca dupla, e mais especialmente, onde o retardante de liberação é um polímero, mais especificamente, hidroxipropilcelulose;

- particularmente o dito método, de a dita composição compreende pelo menos 50% em peso de imatinib, baseado no peso da composição.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos, mas não servem para limitar o âmbito da invenção aqui descrita. Os exemplos pretendem a-penas sugerir um método para praticar a presente invenção.

Âs quantidades dos ingredientes, representadas por porcentagens em peso da composição farmacêutica, usadas em cada exemplo, estão enunciadas abaixo.

<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>

Ingredientes da fase interna: mesilato de imatinib, hidroxipropil-

metilcelulose disponível como METHOCEL K 100M Premium CR da Dow Chemical Co. (Midland, Michigan), hidroxipropilcelulose disponível como KLUCEL HF da Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delware), são combi-5 nados e misturados em um misturador com tremonha por cerca de 200 rotações. Depois de misturar, a fase interna é introduzida na seção de alimentação, ou funil alimentador, de uma extrusora com rosca dupla. Uma extrusora com rosca dupla apropriada é a extrusora farmacêutica PRISM com rosca dupla de 16 mm, disponível na Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachu-10 setts).

Uma matriz fica localizada na extremidade da extrusora de rosca dupla, com um furo de aproximadamente 3 mm. A extrusora com rosca dupla é configurada com cinco zonas ou seções individuais do tambor. Começando no funil alimentador até a matriz, as zonas são respectivamente a-15 quecidas até as seguintes temperaturas: 40°C, 70°C, 110°C, 150°C e 185°C.

À medida que o material avança através da extrusora, a velocidade das roscas é aumentada gradualmente para 150 rpm e a vazão volu-métrica de alimentação é ajustada para distribuir entre cerca de 12 a 15 g de material por minuto.

v20 O extrudado, ou grânulos, da extrusora são então resfriados até

a temperatura ambiente, permitindo que eles descansem entre aproximadamente 15 a 20 min. Os grânulos resfriados são subseqüentemente peneirados através de uma peneira de 18 mesh.

No caso da fase externa, o estearato de magnésio é primeira-mente passado através de uma peneira de 18 mesh. O estearato de magnésio é então misturado com os grânulos obtidos no misturador interno, em um misturador com tremonha por aproximadamente 60 rotações. A mistura finalresultante é prensada em comprimidos usando uma prensa de comprimidos rotativa convencional (por exemplo, Prensa Manesty Beta). Os comprimidos resultantes são monolíticos e têm uma dureza na faixa entre 15 kP e 33 kP.

Exemplo 2<table>table see original document page 20</column></row><table>Os comprimidos do Exemplo 2 são fabricados usando o mesmo método descrito no Exemplo 1; entretanto, não se adicionou hidroxipropilme- <table>table see original document page 20</column></row><table>Os comprimidos do Exemplo 3 são fabricados usando o mesmo 10 método descrito no Exemplo 1; entretanto, adicionou-se óleo de rícino hidrogenado, disponível como CUTINA HR da Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemanha), à fase interna<table>table see original document page 21</column></row><table>Os comprimidos do Exemplo 4 são fabricados usando o mesmo método descrito no Exemplo 1, exceto que neste caso a hidroxipropilcelulose<table>table see original document page 21</column></row><table>Os comprimidos do Exemplo 5 são fabricados usando o mesmo método descrito no Exemplo 4, exceto que neste caso a hidroxipropilmetilcelulose é substituída por etilcelulose.

Exemplo 6

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>Os comprimidos do Exemplo 6 são fabricados usando o mesmo método descrito no Exemplo 1. Entretanto, um modificador de liberação, lau-ril-sulfato de sódio, é incorporado na fase interna.

<table>table see original document page 22</column></row><table>Os grânulos em fusão A e os grânulos em fusão B são fabricados separadamente e são combinados antes da prensagem. A razão de grânulos em fusão A para grânulos em fusa B é de 85:15.

Exemplo 8

A Figura 1 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução decomprimidos de cada um dos três Exemplos 1-3. Os comprimidos são colocados em 900 ml_ de HCI a 0,1 N (pH 1,2), usando o Aparelho USP II, girando a 100 rpm e a 37°C. Os perfis de liberação in vitro das composições descritas nos Exemplos 4, 5, 6 e 7 estão ilustrados na figura 2. Os gráficos indi-5 cam que os exemplos da presente invenção têm um perfil de liberação prolongada.

Deve-se entender que, embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com a sua descrição detalhada, a descrição precedente pretende ilustrar e não limitar o âmbito da invenção, que é definida pelo 10 âmbito das reivindicações que se seguem. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do âmbito das reivindicações.

Claims

1. Composição farmacêutica que compreende imatinib ou qualquer um dos seus sais e um retardante de liberação.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 5 compreendendo entre cerca de 50% em peso de imatinib.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, em que a dita composição compreende entre cerca de 62% e cerca de 99% em peso de imatinib.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 10 em que a dita composição compreende pelo menos 400 mg de mesilato deimatinib.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito retardante de liberação é um polímero.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, 15 em que o dito polímero tem uma temperatura de transição vítrea menor doque o ponto de fusão do mesilato de imatinib.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, compreendendo ainda um plastificante.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 20 em que o dito retardante de liberação é um retardante de liberação não-polimérico.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito retardante de liberação não-polimérico funde em uma temperatura menor do que o ponto de fusão do imatinib ou do sal de imatinib em- pregado.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, em que o dito retardante de liberação não-polimérico é óleo de mamonâ hi-drogenado.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 30 em que a composição farmacêutica compreende pelo menos um retardantede liberação selecionado no grupo que consiste em polímeros de celulose, polímeros acrílicos, polissacarídeos e polióis solúveis em água, insolúveisem água e expansíveis em água.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica compreende pelo menos um retardante de liberação selecionado no grupo que consiste em hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose e polímeros de metacrilato.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, compreendendo ainda um modificador de liberação.

14. Método para fabricar uma composição farmacêutica com liberação modificada, compreendendo a etapa de granular o imatinib ou qualquer um dos seus sais com um retardante de liberação, e opcionalmente, um modificador de liberação, em uma extrusora, e ao mesmo tempo, aquecendo até uma temperatura abaixo da temperatura de fusão do imatinib ou do seu sal, para formar grânulos em fusão.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que os grânulos em fusão são novamente introduzidos na extrusora, para granular ainda mais com ou sem retardante de liberação ou modificador de liberação ou plastificante, em uma temperatura menor do que o ponto de fusão do imatinib ou do sal de imatinib empregado.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, compreendendo ainda resfriar os ditos grânulos da fusão até uma temperatura desejada que é menor do que a temperatura do processo de granulação em fusão.

17. Método, de acordo com a reivindicação 14, compreendendo ainda prensar os grânulos de fusão em um comprimido.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que os grânulos em fusão, fabricados separadamente, usando retardantes de liberação e/ou modificadores de liberação e/ou plastificantes diferentes, em composições diferentes, são misturados e prensados para dar um comprimido.

19. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a dita extrusora é uma extrusora com rosca dupla.

20. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que o retardante de liberação é um polímero.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o ditopolímero é hidroxipropilcelulose.

22. Método, de acordo com a reivindicação 14, em que a dita composição compreende pelo menos 50% em peso de imatinib, baseado no peso da composição.

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, onde a liberação do fármaco da composição farmacêutica não é maior do que 80% em 1 hora, e não menor do que 80% em 10 horas, quando testada usando o aparelho da cesta USP 1 a 50 rpm em 900 ml_ de ácido clorídrico a 0,1 Na 37°C.

24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, onde a liberação do fármaco da composição farmacêutica não é maior do que 80% em 2 horas, e não menor do que 80% em 8 horas, quando testada usando o aparelho da cesta USP 1 a 50 rpm em 900 ml_ de ácido clorídrico a 0,1 Na 37°C.

25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, em que a composição proporciona, em seres humanos sadios, um valor da concentração plasmática média que não excede 3,5 l^g de imatinib/mL, quando dosado 2 horas depois de um leve café da manhã.