BRPI0616874A2 - formas sólidas de apresentação farmacêutica de administração oral com liberação rápida de substáncia ativa - Google Patents
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Abstract
FORMAS SóLIDAS DE APRESENTAçãO FARMACêUTICA DE ADMINISTRAçãO ORAL COM LIBERAçãO RáPIDA DE SUBSTáNCIA ATIVA. A presente invenção refere-se a formas sólidas de apresentação farmacêutica de administração oral que contém 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1 ,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida em forma amorfa e/ou modificação cristal termodinamicamente metastável e que apresentam uma rápida liberação de substância ativa bem como processos para sua fabricação, utilização como medicamento, seu uso para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças bem como seu uso para fabricação de um medicamento para profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASSÓLIDAS DE APRESENTAÇÃO FARMACÊUTICA DE ADMINISTRAÇÃOORAL COM LIBERAÇÃO RÁPIDA DE SUBSTÂNCIA ATIVA".
A presente invenção refere-se a formas sólidas de apresentaçãofarmacêutica de administração oral que contém 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida emforma amorfa e/ou modificação cristal termodinamicamente metastável eque apresenta uma rápida liberação de substância ativa bem como proces-sos para sua fabricação, utilização como medicamento, seu uso para a profi- laxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças bem como seu usopara fabricação de um medicamento para profilaxia, profilaxia secundáriae/ou tratamento de doenças.
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I) é um inibidor do fator de coa-gulação sangüínea Xa de baixo peso molecular, de administração oral, quepode ser utilizado para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento dediversas doenças tromboembólicas (com referência a isso, vide WO-A01/47919, cuja publicação está aqui incorporada por referência). Quando aseguir é mencionada a substância ativa (I), isso compreende todas as modi- ficações cristais e a forma amorfa de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocar-boxamida (I) e os res-pectivos hidratos, solvatos e co-cristalizados.
No desenvolvimento da formulação devem ser levadas em con-sideração as propriedades físico-químicas e biológicas da substância ativa(I), por exemplo, a solubilidade relativamente baixa em água (aproximada-mente 7 mg/L; 25SC) e o ponto de fusão relativamente alto de cerca de2309C da susbtância ativa (I) na modificação cristal, na qual a substânciaativa (I) é obtida quando da fabricação de acordo com o método descrito noexemplo 44 na WO 01/47919 (Chem. Abstr. 2001, 135, 92625) é obtida e aseguir é designada como modificação cristal I.
No WO 2005/060940 estão descritas formas de apresentaçãofarmacêutica que contêm a substância ativa (I) em forma hidrolizada. Sendoque neste contexto a preferência é dada aos comprimidos de rápida libera-ção que, de acordo com o processo de liberação USP (Farmacopéia dosEstados Unidos) com o instrumento 2 (PaddIe), apresentam um valor-Q (30minutos) de 75%.
Surpreendentemente foi então descoberto que formas de apre-sentação que contêm a substância ativa (I) em forma amorfa e/ou em formade modificações cristais termodinamicamente metastáveis, apresentam umabiodisponibilidade melhorada.
O objeto da presente invenção são formas sólidas de apresen-tação farmacêutica de administração oral com uma rápida liberação desubstância ativa que contém 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazoli-din-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I), caracteri-zada pelo fato de que as mesmas contêm substância ativa em forma amorfae/ou modificação cristal termodinamicamente metastável e que 80% dasubstância ativa (I) são liberados durante um intervalo de tempo de, no má-ximo, 2 horas de acordo com o processo de liberação-USP com instrumento2 (Paddle; 75 rpm). As demais condições deste estudo de liberação in vitrode acordo com o processo de liberação-UOSP estão descritas na parte ex-perimental (condições de imersão). A quantidade de 80% da substância ati-va (I) liberada refere-se à quantidade total de substância ativa (I) contida naforma de apresentação.
A preferência é dada a formas de apresentação farmacêuticasólida que podem ser administradas oralmente e que apresentam rápidaliberação de substância ativa, que compreendem 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfo-linil)-fenil]-1,3-oxazoli-din-5-il}-metil)-2-tiofenocarbo-xamida (I), caracterizada pelo fato de que as mesmas contêm a substânciaativa (I) em forma amorfa e que 80% da substância ativa (I) são liberadasem um período de tempo de, no máximo, 2 horas de acordo com o processode liberação-USP com instrumento 2 (Paddle; 75 rpm).
Em uma forma de incorporação preferencial da presente inven-ção são liberados 80% da substância ativa (I) em um período de tempo de,no máximo, 1 hora, de acordo com o processo de liberação-USP com ins-trumento 2 (paddle; 75 rpm).
A substância ativa (I) pode, nas formas de apresentação de a-cordo com a invenção, estar parcialmente ou completamente contida emforma amorfa e/ou modificação cristal termodinamicamente metastável. Depreferência, as formas de apresentação de acordo com a invenção contêmsubstância ativa (I) em forma amorfa e/ou modificação cristal termodinami-camente metastável em uma quantidade, em relação à quantidade total desubstância ativa (I) contida, de, pelo menos, 50%, de preferência especialmais de 50%, especialmente, pelo menos 90%.
De preferência, a substância ativa (I) pode estar contida parci-almente ou completamente em forma amorfa. De preferência, as formas deapresentação de acordo com a invenção contêm substância ativa (I) emforma amorfa em uma quantidade, em relação à quantidade total de subs-tância ativa (I) contida, de pelo menos, 50%, de preferência especial maisde 50%, especialmente, pelo menos, 90%.
Em uma forma de incorporação preferencial da presente inven-ção, através da presença parcial ou completa da substância ativa (I) emforma amorfa e/ou em forma de uma ou mais modificações cristais termodi-namicamente metastáveis, além de uma rápida liberação é também aumen-tada a solubilidade da substância ativa. Também nesta forma de incorpora-ção, as formas de apresentação de acordo com a invenção contêm subs-tância ativa (I) em forma amorfa e/ou em forma de uma ou mais modifica-ções cristais termodinamicamente metastáveis, de preferência, em umaquantidade, em relação à quantidade total de substância ativa (I) contida de,pelo menos, 50%, de preferência especial mais de 50%, especialmente, pe-lo menos, 90%. O aumento da solubilidade da substância ativa ou "supersa-turação" é demonstrada em ensaios de liberação in vitro: o termo "supersa-turação", neste contexto, significa que a formulação de acordo com a inven-ção, em comparação com a substância ativa (I) micronizada, cristalina namodificação cristal I, sob as condições de liberação in vitro definidas na par-te experimental sob condições de não-imersão, com uma dose de 20 mg desubstância ativa (I), após uma hora, apresentam, pelo menos, uma liberaçãode substância ativa superior em torno do fator 1,5. Nesta forma de incorpo-ração, as formas de apresentação de acordo com a invenção contêm subs-tância ativa (I) em uma quantidade total de 20 mg e em comparação com 20mg de substância ativa cristalina micronizada (I) na modificação cristal I Iibe- ram, pelo menos, uma quantidade superior em torno do fator 1,5 em subs-tância ativa (I) em um intervalo de tempo de uma hora de acordo com o pro-cesso de liberação -USP com o instrumento 2 (Paddle). Quando, por exem-plo, a substância ativa (I) micronizada apresenta, sob estas condições, apósuma hora, uma liberação de 40% (8 mg), então as formulações de acordo com a invenção apresentam valores de liberação de, pelo menos, 60% (12mg). Sendo que com isso a substância ativa (I) apresenta um Valor-X50 detamanho médio de partícula (proporção de 50%) de 1 até 8 μιτι bem comoum Valor-X90 (proporção de 90%) inferior a 20 μιη.
Em uma forma de incorporação de especial preferência da pre- sente invenção, através da presença parcial ou total da substância ativa (I)em forma amorfa, além de uma rápida taxa de liberação também é aumen-tada a solubilidade da substância ativa. Também nesta forma de incorpora-ção, as formas de apresentação de acordo com a invenção contêm subs-tância ativa (I) em forma amorfa, de preferência, em uma quantidade, emrelação à quantidade total de substância ativa (I) contida de, pelo menos,50%, de preferência especial mais de 50%, especialmente, pelo menos,90%. O aumento da solubilidade da substância ativa ou "supersaturação" édemonstrada em ensaios de liberação in vitro: o termo "supersaturação"neste contexto significa que a formulação de acordo com a invenção, em comparação com a substância ativa (I) micronizada, cristalina na modifica-ção cristal I, sob as condições de liberação in vitro definidas na parte expe-rimental sob condições de não-imersão, com uma dose de 20 mg de subs-tância ativa (I), após uma hora, pelo menos, apresentam uma liberação desubstância ativa superior em torno do fator 1,5. Nesta forma de incorpora-ção, as formas de apresentação de acordo com a invenção contêm subs-tância ativa (I) em uma quantidade total de 20 mg e em comparação com 20mg de substância ativa cristalina micronizada (I) na modificação cristal I Iibe-ram, pelo menos, uma quantidade superior em torno do fator 1,5 em susb-tância ativa (I) em um intervalo de tempo de uma hora de acordo com o pro-cesso de liberação -USP com o instrumento 2 (Paddle). Quando, por exem-plo, a substância ativa (I) micronizada apresenta, sob estas condições, apósuma hora, uma liberação de 40% (8 mg), então as formulações de acordocom a invenção exibem valores de liberação de, pelo menos, 60% (12 mg).Sendo que com isso a substância ativa (I) apresenta um Valor-X50 de tama-nho médio de partícula (proporção de 50%) de 1 até 8 pm bem como umValor-X90 (proporção de 90%) inferior a 20 pm.
Para a produção das formas de apresentação farmacêutica deacordo com a invenção podem ser usadas todas as modificações cristal e aforma amorfa de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfoljnil)-fenil]-1,3-oxazoli-din-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I), bem como os respectivoshidratos, solvatos e co-cristalizados.
Para a amortização das substâncias ativas e para a geração demodificações cristais termodinamicamente metastáveis, ou a estabilizaçãodestas formas de substância ativa nas formulações, são possíveis diversosprocessos de fabricação farmaceuticamente apropriados. Freqüentemente,são utilizados os métodos de dissolução, o processo de fusão ou uma com-binação destes dois processos [Chiou, W.L.; -Riegelman, S., ,,Aplicaçõesfarmacêuticas de sistemas de dispersão sólida", Journal of PharmaceuticalSciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., Ό estado atual das dispersõessólidas", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N., "Fármacos defraca solução em água para administração oral - Um desafio para o desen-volvimento farmacêutico, Parte III: Sistemas de administração de fármacosque contêm o fármaco molecularmente disperso/Aspectos sobre a caracteri-zação in vitro e in vivo", Indústria farmacêutica (Pharmazeutische Industrie)67, No. 5(2005), 583-591].
Para a substância ativa cristalina (I) na modificação cristal ter-modinamicamente estável I, o método de dissolução, no qual uma substân-cia ativa e, conforme o caso, as substâncias auxiliares usadas como, porexemplo polivinilpirrolidona, são dissolvidos e então adicionalmente proces-sados, é menos adequado porque essas somente apresentam uma solubili-dade limitada em solventes orgânicos farmaceuticamente adequados como,por exemplo, acetona ou etanol e por isso devem ser usadas quantidadesdesproporcionalmente grandes de solventes. Uma exceção é formada peloácido acético puro como solvente apropriado para a substância ativa cristali-na (I) - um processo de fabricação apropriado está descrito na parte expe-rimental.
A substância ativa (I) presente na mistura, após o processo dedissolução de acordo com a invenção, apresenta-se, de preferência, emuma concentração de 0,1 até 30%, e em especial preferência de 0,1 até20%, especialmente de 5 até 15%, em relação à massa total dos compo-nentes dissolvidos.
O método preferencial para a amorfização da substância ativa(I), de acordo com a invenção, e para a geração de modificações cristaistermodinamicamente metastáveis ou para a estabilização do estado amorfoda substância ativa (I) na preparação farmacêutica é o processo de fusão,no qual uma substância ativa é submetida à fusão juntamente com ou emuma ou mais substâncias auxiliares apropriadas.
As substâncias auxiliares adequadas para o processo de fusão20 são, por exemplo, uréia, ácido cítrico, ácido esteárico, açúcar, álcoois doaçúcar como, por exemplo, manitol ou xilitol ou polímeros hidrófilos como,por exemplo, polietileno glicóis (PEG), oxido de polietileno, copolímeros porblocos de oxido de polioetileno-polioxipropileno e copolímeros de vinilpirroli-dona-acetato de vinila, hidroxipropilcelulose (HPC), glicerídios poliglicolisa-25 dos saturados (Gelucire, Cattefosse) ou misturas destas substâncias auxilia-res. As substâncias auxiliares preferenciais são polietileno glicóis, misturasde polietileno glicóis e misturas de um ou mais polietileno glicóis com um oumais outros polietileno glicóis com uma ou mais substâncias auxiliares, depreferência especial polietileno glicóis e misturas de polietileno glicóis, espe-30 cialmente polietileno glicóis. A substância ativa (I) é adicionada à substânciaauxiliar ou mistura de substância auxiliar fundida à fusão e a temperatura éelevada até que se apresente um fundido claro ou a substância ativa (I) e assubstâncias auxiliares são, inicialmente, misturadas e a seguir fundidas. A-pós a fusão é resfriada e a seguir triturada, de modo que, de preferência,apresente-se um pó ou granulado, que também se pode designar de "solu-ção sólida". Alternativamente, a fusão após a trituração, por exemplo, podeser envasada em cápsulas ou em forma de sachê, conforme o caso, apósmistura com substâncias farmacêuticas auxiliares. Neste processo de fusão,por meio da seleção de uma formulação adequada e parâmetros adequadosde fabricação, fica assegurado que a degradação da substância ativa duran-te o processo de fusão não exceda os limites farmaceuticamente aceitáveis.Isso é uma tarefa difícil em um ponto de fusão de aproximadamente 2305Cda substância ativa (I) na modificação cristal I, visto que nesta faixa de altastemperaturas, geralmente, podem ser previstas taxas consideráveis de de-composição da substância ativa e/ou das substâncias auxiliares.
A substância ativa (I) apresenta-se, na mistura presente após oprocesso de fusão de acordo com a invenção, de preferência, em uma con-centração de 0,1 até 30%, e em especial preferência de 0,1 ate 20%, espe-cialmente de 5 até 15%, em relação à massa total dos componentes fundidos.
De preferência especial para a fabricação das formas de admi-nistração farmacêutica que compreendem a substância ativa (I) em formaamorfa ou modificação cristal metastável é o processo de extrusão por fu-são. [Breitenbach, J., "Extrusão por fusão: Do processo até a tecnologia deentrega de medicamentos", European Journal of Pharmaceutics and Bio-pharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., "Soluções sólidas porextrusão por fusão - um esquema integrado de fabricação", Farmácia emnossa era 29 (2000), 46-49],
Neste processo de fabricação também deve ficar assegurado,por meio de seleção de uma formulação adequada e parâmetros adequadosde fabricação, que a degradação da substância ativa não exceda os limitesfarmaceuticamente aceitáveis.
O processo de extrusão por fusão para a fabricação da substân-cia ativa (I), em forma amorfa ou em forma de modificações cristais metas-táveis, é efetuada, de preferência, na presença de um polímero como, porexemplo, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol, polimetacrilato, polimetil-metacrilato, oxido de polietileno, copolímeros de blocos oxido de polietileno-polioxipropileno, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila ou um éter de celulose como, por exemplo, hidróxi-propil-celulose (HPC) ou de misturasde vários polímeros. Sendo que neste contexto, a preferência é o polímerohidróxi-propil-celulose (HPC) ou polivinilpirrolidona (PVP) ou uma mistura deHPC e PVP. Especialmente preferido é o hidróxi-propil-celulose (HPC) oupolivinilpirrolidona (PVP).
A proporção do polímero no extrusado por fusão, de preferência,de acordo com a invenção, é de, pelo menos, 40% da massa total da extru-sado por fusão.
A substância ativa (I) no extrusado por fusão, de acordo com ainvenção, de preferência, apresenta-se em uma concentração de 0,1 até20%, especialmente de 5 até 15%, com base na massa total do extrusadopor fusão.
Em processos de extrusão por fusão para a fabricação e/ou es-tabilização da substância ativa (I) em forma amorfa, comprovou-se comovantajoso adicionar uma ou mais substâncias farmaceuticamente apropria-das para a redução do ponto de fusão da substância ativa ou como plastifi-cante do polímero, para facilitar o processamento e diminuir a degradaçãoda substância ativa que ocorre durante o processo de extrusão.
De preferência, estas substâncias farmaceuticamente apropria-das de acordo com a invenção são adicionadas em uma concentração de0,2 até 40%, com base na massa total do extrusado por fusão.
Para isso, são apropriados, por exemplo, uréia, polímeros comopolietilenoglicol, polimetacrilato, polimetilmetacrilato, óxido de polietila, copo-límeros por blocos de óxido de polioetileno-polioxipropileno e copolímerosde vinilpirrolidona-acetato de vinila, glicerídios poliglicolisados saturados (Gelucire, Cattefosse) ou álcoois do açúcar tais como eritritol, matitol, sorbi-tol e xilitol. De preferência, são usados alcoóis do açúcar. Sendo que nisso,pela seleção de parâmetros adequados de fabricação fica assegurado que asubstância ativa (I) seja convertida, se possível completamente, na formaamorfa ou estado termodinamicamente metastável para aumentar a solubili-dade da substância ativa.
O produto que foi obtido, por exemplo, através do método dedissolução, do processo de fusão ou processo de extrusão por fusão e quecompreende a substância ativa (I), em forma amorfa ou forma de modifica-ções cristais metastáveis, pode ser adicionalmente processado de váriosmodos: o mesmo pode, por exemplo, ser triturado e administrado em formade pó ou granulado, conforme o caso, após envasado como cápsulas ousachê. Além disso, podem ser acrescentadas substâncias auxiliares farma-ceuticamente convencionais tais como, por exemplo, material de enchimen-to, reguladores de fluidez, adsorventes, agentes umedecedores, aromas ecolorações.
Além disso, o produto que compreende a substância ativa (I),em forma amorfa ou modificações cristais metastáveis, pode ser processadoem formulações de comprimidos. Para isso, o mesmo pode ser cortado, tri-turado ou misturado com substâncias auxiliares, tais como materiais de en-chimento, aglutinadores secos (por exemplo, pós de celulose, celulose mi-crocristalina, celulose microcristalina silicificada, fosfato dicálcico, fosfatotricálcico, trissilicato de magnésio, manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactose,dextrose, sacarose, glicose, frutose ou maltodextrinas), agentes de desinte-gração/desintegrantes (por exemplo, carboximetil-celulose, croscarmelose(carboximetilcelulose reticulada transversal), crospovidona (polivinilpirrolido-na reticulada transversal), L-HPC (hidroxipropilcelulose de baixa substitui-ção), amido de carboximetila de sódio, glicolato de sódio de amido de bata-ta, amidos parcialmente hidrolisados, amido de trigo, amido de milho, amidode arroz ou amido de batata), agentes lubrificantes, deslizantes e regulado-res de fluidez como o ácido fumárico, ácido esteárico, estearato de magné-sio, estearato de cálcio, fumarato de sódio-estearila, alcoóis graxos de altopeso molecular, glicóis de polietileno, amido (amido de trigo, milho ou bata-tas), talco, dióxido de silício coloidal, óxido de magnésio, carbonato de mag-nésio ou silicato de cálcio, adsorventes, aromas e colorações misturados eprensados para comprimidos e, conforme o caso, estas ainda podem serrevestidos com laca. Os materiais apropriados para um revestimento foto-protetor ou de coloração são, por exemplo, os polímeros tais como o álcoolpolivinílico, hdiroxipropilcelulose e/ou hidroxipropilmetilcelulose, conforme ocaso em combinação com plastificantes apropriados tais como, glicóis depolietileno ou polipropileno glicóis e pigmentos tais como, por exemplo, dió-xido de titânio ou óxidos; de ferro. Os comprimidos, de preferência, são com-primidos que se desintegram rapidamente e apresentam um tempo de de-sintegração que não exceda 30 minutos.
Um objeto adicional da presente invenção é um processo para afabricação da formulação de comprimidos de acordo com a invenção, noqual com o auxílio do processo de dissolução, de preferência com O auxíliodo processo de fusão, muito especialmente preferencial, com o auxílio deextrusão por fusão, uma substância ativa (I) em forma amorfa ou modifica-ção cristal metastável que contém uma solução sólida ou extrusado, é fabri-cada e então triturada, misturada com substâncias auxiliares farmacêuticasadicionais conhecidas à pessoa habilitada e envasada em cápsulas ou co-mo sachê, ou misturada com outras substâncias auxiliares conhecidas àpessoa habilitada (vide acima) e, a seguir, de preferência, diretamente pren-sada em comprimidos que finalmente podem ser revestida com uma laca.De preferência, a substância ativa (I) está presente em forma amorfa.
Além disso, o produto obtido pelo processo de fusão e compostoda substância ativa (I) em forma amorfa e/ou modificação cristal metastávelpode ser fabricado em "formas de apresentação multiparticuladas". O termo"formas de apresentação multiparticuladas" significa, de acordo com a in-venção, àquelas formulações que consistem de uma multiplicidade de pe-quenas partículas tais como, por exemplo, grânulos esféricos (pílulas) oumini-comprimidos. Geralmente, o diâmetro destas partículas é de 0,5 a 3,0mm. Os extrusados cortados e arredondados ou comprimidos de pequenoformato (mini-comprimidos com, no máximo, 3 mm de diâmetro), conforme ocaso, podem ser revestidos e envasados em cápsulas ou preparados comosachês. Uma possibilidade adicional consiste no processamento em com-primidos maiores que, após o contato com água/suco gástrico liberam osgrânulos primários/pílulas através de uma desintegração rápida. De especialpreferência, a substância ativa (I) está presente em forma amorfa.
Um objeto adicional da presente invenção são formas de admi-nistração farmacêutica, de preferência cápsulas, sachês ou comprimidos,que contém as formas de administração multiparticuladas acima descritas.
Um objeto adicional da presente invenção é um processo para afabricação das formas de administração farmacêutica multiparticuladas deacordo com a invenção, na qual um extrusado que contêm a substância ati-va (I) em forma amorfa e/ou modificação cristal termodinamicamente metas-tável é obtida, de preferência, por extrusão por fusão. Em uma incorporaçãopreferida da presente invenção, a forma de administração multiparticuladaem forma de grânulo é diretamente produzida por corte deste elemento ex-trusado, e conforme o caso, arredondamento subseqüente. Os grânulos ob-tidos deste modo podem então ser revestidos com uma Iaca e envasadosem cápsulas ou em sachês. De especial preferência, a substância ativa (I)está presente em forma amorfa.
Um objeto adicional da presente invenção são medicamentossólidos que compreendem as formas de administração farmacêutica de a-cordo com a invenção que podem ser oralmente administradas, compostasde substância ativa (I) em forma amorfa e/ou modificações cristais termodi-namicamente metastáveis e apresentam uma rápida liberação de substânciaativa. De especial preferência, a substância ativa (I) está presente em formaamorfa.
Um objeto adicional da presente invenção é o uso da forma deadministração farmacêutica sólida de acordo com a invenção que pode seroralmente administrada e apresenta uma rápida liberação de substânciaativa e que compreende a substância ativa (I) termodinamicamente metas-tável e/ou amorfa para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças, especialmente de doenças tromboembólicas venosas e/ou arteri-ais como infarto do miocárdio, angina pectoris (inclusive angina instável),reoclusões e reestenoses após uma angioplastia ou bypass aortocoronaria-no, acidente vascular cerebral, ataques ischêmicos transitórios, doençasoclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares ou tromboses venosasprofundas. De especial preferência, a substância ativa (I) está presente emforma amorfa.
Um objeto adicional da presente invenção é o uso da forma deadministração farmacêutica sólida de acordo com a invenção que pode seroralmente administrada e que compreende a substância ativa (I) termodi-namicamente metastável e/ou amorfa e apresenta rápida liberação de subs-tância ativa para a fabricação de um medicamento para a profilaxia, profila-xia secundária e/ou tratamento de doenças, especialmente de doençastromboembólicas venosas e/ou arteriais como infarto do miocárdio, anginapectoris (inclusive angina instável), reoclusões e reestenoses após uma an-gioplastia ou bypass aortocoronariano, acidente vascular cerebral, ataquesischêmicos transitórios, doenças oclusivas arteriais periféricas, emboliaspulmonares ou tromboses venosas profundas. De especial preferência, asubstância ativa (I) está presente em forma amorfa.
Um objeto adicional da presente invenção é o uso de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I) para a fabricação de uma forma de administração20 sólida de aplicação oral com rápida liberação de substância ativa.
Um objeto adicional da presente invenção é um processo para aprofilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças tromboembóli-cas venosas através da administração de uma forma de administração far-macêutica sólida de acordo com a invenção, que pode ser oralmente admi-25 nistrada que contém a substância ativa (I) em forma amorfa e/ou modifica-ção cristal termodinamicamente metastável com rápida liberação de subs-tância ativa. De especial preferência, a substância ativa (I) está presente emforma amorfa.
A seguir a invenção é explicada em mais pormenores por exem-30 pios de incorporação preferidos aos quais, no entanto, não está limitada. Anão ser que de outro modo indicado, todos os dados sobre quantidades re-ferem-se a percentagens por peso.PARTE EXPERIMENTAL
Os ensaios de liberação in vitro são efetuados de acordo com oprocesso de liberação-USP com instrumento 2 (PaddIe) a uma temperaturade 37QC. A velocidade de rotação do misturador é de 75 rpm (rotações porminuto) em 900 ml de uma solução tampão de acetato de pH 4.5, que épreparada a partir de 29,9 g de trihidrato de acetato de sódio e 16,6 de ácidoacético glacial em 10 L de água.
Nisso, os ensaios foram efetuados sob condições de imersão enão-imersão.
CONDIÇÕES DE IMERSÃO:
A taxa de liberação da substância ativa é determinada sob con-dições de imersão. Dependendo da dose da substância ativa a ser testada,para o ajuste das condições de imersão, pode ser utilizado um tensoativo,de preferência Iauril sulfato de sódio. A solubilidade do meio para a substân-cia ativa (I) é ajustada, conforme o caso, pela adição de um tensoativo, depreferência Iauril sulfato de sódio, de modo que, por um fator de 3 a 10 ésuperior a solubilidade de saturação da dose de substância ativa a ser testada.
CONDIÇÕES DE NÃO-IMERSÃO:
Os ensaios para comprovar a supersaturação (aumento de so-lubilidade) são efetuados sem adição de um tensoativo e com uma dose de 20mg de substância ativa a ser liberada.
Os ensaios de liberação in vitro descritos abaixo foram efetua-dos sob condições de não imersão com a finalidade de demonstrar o proce-dimento de supersaturação das formulações exemplares.
FORMULAÇÕES COMPARATIVAS:
Para ilustrar o procedimento de supersaturação das formulaçõesexemplares de 1 a 6 (vide abaixo), foram determinadas, como comparação,as liberações in vitro (condições de não imersão) da substância ativa crista-lina micronizada (I) na modificação cristal termodinamicamente estável Ibem como uma formulação de comprimidos de rápida liberação fabricadapor granulação de leito fluidizado composta de substância ativa (I) cristalinamicronizada na modificação cristal I.
FORMULAÇÃO COMPARATIVA 1.1:
Na liberação in vitro (condições de não imersão) da substânciaativa cristalina (I) (X50 = 4 μηπ; X90 = 10 pm) micronizada em modificação
<table>table see original document page 15</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetate de pH 4.5)FORMULAÇÃO COMPARATIVA 1.2
Na liberação in vitro (condições de não imersão) de uma formu-lação de comprimido que contém 10 mg de substância ativa cristalina mi-cronizada (I) em modificação cristal I; dose de substância ativa de 20 mg
<table>table see original document page 15</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetate de pH 4,5)Na formulação do comprimido tratava-se do comprimido B des-crito em termos de composição e fabricação no parágrafo 5.1 na seção ex-perimental na WO 2005/060940 que, subseqüentemente, foi revestida delaca e com a seguinte composição da laca (em mg/comprimido).
Hidroxipropilmetilcelulose 15 cp 1,5 mg
Polietilenoglicol 3350 0,5 mg
Dióxido de titânio 0,485 mg
Vermelho de óxido de ferro 0,015 mg
FORMULAÇÃO EXEMPLAR 1:
Uma fusão de substância ativa em PEG 6000 que contém subs-tância ativa (I) na modificação cristal termodinamicamente metastável:
Substância ativa (I), micronizada (MOD 1) 200 g
Polietilenoglicol 6000 1.800 q
2,000 g
FABRICAÇÃO:
O polietilenoglicol é submetido à fusão em um recipiente de rea-ção que pode ser aquecido (com misturador e sensor de temperatura). Apósatingir uma temperatura de aproximadamente 21 OgC, a substância ativa mi-cronizada (I) é adicionada e continua a ser aquecida. Após atingir uma tem-peratura de 220-230eC o fundido claro é derramado em placas e resfriadocom o auxílio de gelo seco. Após a raspagem ocorre a trituração em um mo-inho de impacto de modo que resulta um produto em forma de pó.
A liberação in vitro (condições de não imersão) na formulaçãoexemplar 1 (dose de 2 0 mg de substância ativa):
<table>table see original document page 16</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetate de pH 4.5)
Fica nítido que a formulação exemplar 1, em comparação com asubstância ativa micronizada (I) (comparação 1.1), exibe uma solubilidade(supersaturação) nitidamente aumentada. Após 1 hora pode ser detectadauma solubilidade mais alta por um fator de 2.
FORMULAÇÃO EXEMPLAR 2:
O extrusado por fusão com hidroxipropilcelulose que compreen-de a substância ativa amorfa (I):
<table>table see original document page 16</column></row><table>
FABRICAÇÃO:
A substância ativa (I) micronizada, hidroxipropilcelulose e xilitolsão misturados e processados em um extrusor de parafuso duplo (LeistritzMicro 18 PH) com uma saída de bocal de 2 mm de diâmetro. A mistura éextrusada com uma produção de aproximadamente 1 kg/h e as seguintestemperaturas de zonas de aquecimento: 20°C (áreal), 100°C (área 2),174°C (área 3) e 194°C (áreas 4-8 bem como saída de bocal). O elementoextrusado resultante é cortado em segmentos de aproximadamente 1 mm eentão triturados em um moinho de impacto.
LIBERAÇÃO IN VITRO (CONDIÇÕES DE NÃO IMERSÃO) DA FORMULA-CÃO EXEMPLAR 2 (DOSE DE 20 MG DE SUBSTÂNCIA ATIVA: FRAÇÃO<table>table see original document page 17</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetato de pH 4,5)Fica nítido que a formulação exemplar 2, em comparação com asubstância ativa micronizada (I) (comparação 1.1), exibe uma solubilidade(supersaturação) nitidamente aumentada. Após 1 hora pode ser detectadauma solubilidade mais alta por um fator de 2,1.
FORMULAÇÃO EXEMPLAR 3:
O extrusado por fusão com polivinilpirrolidona que compreendea substância ativa amorfa (I):
Substância ativa (I), micronizada (MOD 1) 220 gPolivinilpirrolidona (Kollidon 25, BASF) 1985 g
Xilitol 245 α
2450 g
FABRICAÇÃO:
A substância ativa (I) micronizada, polivinilpirrolidona e xilitol sãomisturados e processados em um extrusor de parafuso duplo (Leistritz Micro18 PH) com uma saída de bocal 2 mm de diâmetro. A mistura é extrusadacom uma produção de aproximadamente 1 kg/h e as seguintes temperatu-ras de zonas de aquecimento: 20°C (área 1), 100°C (área 2), 180°C (área 3)e 200°C (áreas 4-8 bem como saída de bocal). O elemento extrusado resul-tante é cortado em segmentos de aproximadamente 1 mm e então trituradoem um moinho de impacto.
LIBERAÇÃO IN VITRO DA FORMULAÇÃO EXEMPLAR 3 (DOSE DE 20MG DE SUBSTÂNCIA ATIVA: FRAÇÃO DE PENEIRA <315 u M):
<table>table see original document page 17</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetato de pH 4,5)Fica nítido que a formulação exemplar 3, em comparação com asubstância ativa micronizada (I) (comparação 1.1), exibe uma solubilidade(supersaturação) nitidamente aumentada. Após 1 hora pode ser detectadauma solubilidade mais alta por um fator de 2,4.FORMULAÇÃO EXEMPLAR 4:
Os comprimidos contêm substância ativa (I) em modificaçãocristal metastável na forma de uma fusão-PEG.
Composição para 10 mg de substância ativa (I) contida emcomprimidos (mg/comprimido):
<table>table see original document page 18</column></row><table>
(* A quantidade é adaptada de acordo com o conteúdo atual desubstância ativa; a substância de compensação é celulose microcristalina).
FABRICAÇÃO:
Uma fusão de substância ativa (I)-PEG é produzida conformedescrito no exemplo 1. Após peneirar (0,63 mm), as demais substâncias au-xiliares são misturadas (vide tabela acima) e esta mistura é prensada emuma prensa de comprimidos para formar comprimidos em formato oblongode 17 χ 7 mm com uma resistência de flexão de aproximadamente 40 N.
Liberação in vitro (condições de não imersão) da formulaçãoexemplar 4 (dose de 2 0 mg de substância ativa; 2 comprimidos/recipiente):
<table>table see original document page 18</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetato de pH 4,5)Fica nítido que a formulação exemplar 4, em comparação com asubstância ativa micronizada (I) (comparação 1.1), exibe uma solubilidade(supersaturação) nitidamente aumentada. Após 1 hora pode ser detectadauma solubilidade mais alta por um fator de 2,1.
FORMULAÇÃO EXEMPLAR 5:
Os comprimidos contêm substância ativa amorfa (l)na forma deum extrusado por fusão-HPC.Composição para 10 mg de substância ativa (!) contida emcomprimidos (mg/comprimido):
<table>table see original document page 19</column></row><table>
(* A quantidade é adaptada de acordo com o conteúdo atual desubstância ativa; a substância de compensação é celulose microcristalina).
FABRICAÇÃO:
Um extrusado por fusão-HPC de substância ativa (I) é produzidoconforme descrito no exemplo 2. Após peneirar (0,4 mm), as demais subs-tâncias auxiliares são misturadas (vide tabela acima) e esta mistura é pren-sada em uma prensa de comprimidos para formar comprimidos em formatooblongo de 17x7 mm com uma resistência de flexão de aproximadamente 40 N.
Liberação in vitro (condições de não imersão) da formulaçãoexemplar 5 (dose de 2 0 mq de substância ativa; 2 comprimidos/recipiente): <table>table see original document page 19</column></row><table>
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetato de pH 4,5)
Fica nítido que a formulação exemplar 5, em comparação com asubstância ativa micronizada (I) (comparação 1.1), exibe uma solubilidade(supersaturação) nitidamente aumentada. Após 1 hora pode ser detectadauma solubilidade mais alta por um fator de 2,5.
FORMULAÇÃO EXEMPLAR 6:
Os granulados produzidos pelo processo de dissolução com po-Iivinilpirrolidona que contêm a substância ativa (I) em forma amorfa:
Substância ativa (I), micronizada (MOD 1) 4,0 gPolivinilpirrolidona 25 28,0 g
Ácido acético glacial (ácido acético puro) 140.0 q
172,0 g
FABRICAÇÃO:
Em um evaporador de rotação, a substância ativa (I) é dissolvidaem ácido acético glacial a uma temperatura de aproximadamente 90 -100°C e, subseqüentemente, o solvente é destilado sob vácuo. A massaremanescente é triturada em granulação grosseira e transferida para umforno de dessecação à vácuo. A dessecação é efetuada em vácuo a umatemperatura de 100 - 120°C por aproximadamente 48 horas. O granulado étriturado e peneirado (< 1 mm).
Liberação in vitro (condições de não imersão) da formulaçãoexemplar 6 (dose de 2 0 mg de substância ativa):
Tempo [min.] 15 30 60 90
Liberação [%] 79 82 83 83
(USP-paddle, 75 rpm, 900 ml de tampão de acetato de pH 4,5)
Fica nítido que a formulação exemplar 6, em comparação com asubstância ativa micronizada (I) (comparação 1.1), exibe uma solubilidade(supersaturação) nitidamente aumentada. Após 1 hora pode ser detectadauma solubilidade mais alta por um fator de 2.
BIODISPONIBILIDADE:
1) ESTUDO COMPARATIVO EM RATOS (3 MG/KG)
Para o estudo da bioadisponibilidade foram administrados 3mg/kg de substância ativa (I) a cada um dos ratos-Wistar machos:
a) na forma da formulação exemplar 1 (suspensa em água);
b) na forma da formulação exemplar 2 (suspensa em água);
c) na forma da formulação exemplar 3 (suspensa em água);
d) na forma da substância ativa cristalina micronizada em modificaçãocristal termodinamicamente estável I [suspensa em metilhidroxietilceluloseaquosa 0,5% (Marca comercial: Tylose MH 300)).
Na tabela a seguir estão relacionados os correspondentes pa-râmetros farmacocinéticos (médias geométricas).<table>table see original document page 21</column></row><table>
RESULTADO:
A formulação exemplar 1 que contém a substância ativa (I) emmodificação cristal termodinamicamente metastável e as formulações e-xemplares 2 e 3 que contêm a substância ativa (I) em forma amorfa apre-sentam, em comparação com a administração de substância ativa microni-zada cristalina em uma modificação cristal termodinamicamente estável I,uma nítida biodisponibilidade melhorada (fator de 3,2 para a formulação e-xemplar 1; fator de 3,5 para a formulação exemplar 2 e fator de 3,7 para aformulação exemplar 3).
2) ESTUDO COMPARATIVO EM CÃES (150 MG/KG)
Para o estudo da biodisponibilidade foram usados 4 cães Bea-gle pela administração cruzada de 150 mg/kg de substância ativa (I) paracada caso:
e) na forma da formulação exemplar 1 (suspensa em água);
f) na forma da substância ativa cristalina micronizada em modifi-cação cristal I (suspensa em metilidróxi-etilcelulose aquosa(0,5%) (Nomecomercial: Tylose MH 300) com adição de 15 a 2% Solutol HS).
Na tabela a seguir estão relacionados os correspondentes pa-râmetros farmacocinéticos (médias geométricas):<table>table see original document page 22</column></row><table>
RESULTADO:
A formulação exemplar 1 que contém a substância ativa (I) emmodificação cristal termodinamicamente metastável apresenta uma biodis-ponibilidade nitidamente melhorada quando comparada com a administra-ção da substância ativa cristalina micronizada na modificação cristal termo-dinamicamente estável I (fator de 3,6).
3) ESTUDO COMPARATIVO EM CÃES (20 MG POR CÃO EQUIVALENTEA APROXIMADAMENTE 2 MG/KG)
A biodisponibilidade foi efetuada em estudo cruzado pela admi-nistração de 20 mg (que é aproximadamente 2 mg/kg) de substância ativa (I)na forma das seguintes formulações de comprimidos em cada 4 fêmeas decães Beagle:
a) na forma da formulação comparativa-1.2 (administração de 2comprimidos/cão para cada caso);
b) na forma da formulação comparativa 4 (administração de 2comprimidos/cão para cada caso);
Na tabela a seguir estão relacionados os correspondentes pa-râmetros farmacocinéticos (médias geométricas):
<table>table see original document page 22</column></row><table>
RESULTADO:
A formulação exemplar 4 que contém a substância ativa (I) emmodificação cristal termodinamicamente metastável apresenta uma biodis-ponibilidade nitidamente melhorada quando comparada com a administra-ção da substância ativa cristalina micronizada na modificação cristal termo-dinamicamente estável I (fator de aproximadamente 1,5).
Claims (35)
1. Forma de administração farmacêutica sólida que pode seroralmente aplicada que contém 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I) com rápidaliberação, caracterizada pelo fato de quea) a mesma contém uma substâcia ativa (I) em forma amorfa oumodificação cristal termodinamicamente metastável eb) 80% da substância ativa (I) são liberados em um intervalo detempo de, pelo menos, 2 horas de acordo com o processo de liberação-USPcom instrumento 2 (Paddle).
2. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizada pelo fato de que 80% da substância ativa (I) sãoliberados em um intervalo de tempo de, pelo menos, 1 hora de acordo como processo de liberação-USP com instrumento 2 (Paddle).
3. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que esta forma de administra-ção, em ensaios de liberação in vitro sob condições de não-imersão emcomparação com a substância ativa (I) na modificação cristal termodinami-camente estável apresenta uma supersaturação.
4. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 3, caracterizada pelo fato de que de esta forma de administra-ção, em ensaios de liberação in vitro de acordo o processo de liberação-USP com instrumento 2 (Paddle), sob condições de não-imersão em 900 mlde tampão de acetato a pH 4,5, sem adição de tensoativo, em uma veloci-dade de rotação do misturador de 75 rpm, em um intervalo de tempo deuma hora em uma substância ativa total de 20 mg de substância ativa (I) aser testada, libera, pelo menos, uma quantidade de substância ativa superi-or pelo fator 1,5 como 20 mg de substância ativa micronizada (I) na modifi-cação termodinamicamente cristal I.
5. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicações 1 até 4, caracterizada pelo fato de que a substância ativa (I) éamortizada através de um método de dissolução ou convertida em uma modificação cristal termodinamicamente metastável.
6. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 5, caracterizada pelo fato de que é utilizado ácido acético comosolvente e uma ou mais substâncias auxiliares apropriadas, de preferênciapolivinilpirrolidona, são adicionadas e que a substância ativa (I) está presen-te em uma concentração de 0,1 até 30% na mistura resultante do processode dissolução.
7. Forma de administração farmacêutica que compreende umgranulado que contém uma substância ativa (I), como definida na reivindicação 5.
8. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 7, em forma de uma cápsula, um sachê ou um comprimido.
9. Processo para a fabricação de uma forma de administraçãocomo definida nas reivindicações 5 até 8, caracterizado pelo fato de que,com o auxílio do método de dissolução é fabricada uma mistura que com-preende a substância ativa (I), mistura essa que é triturada, misturada comsubstâncias auxiliares adicionais apropriadas e a seguir é envasada comosachê ou cápsula ou então após a mistura com substâncias auxiliares decomprimidos, de preferência, por meio de compressão direta é prensada emcomprimidos que finalmente são revestidos de laca.
10. Forma de administração farmacêutica de acordo com as rei-vindicações 1 até 4, caracterizada pelo fato de que a substância ativa (I) éamortizada através de um processo de fusão ou convertida pro uma modifi-cação cristal termodinamicamente metastável.
11.- Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 10, caracterizada pelo fato de que uma ou mais substâncias au-xiliares apropriadas, de preferência um polietilenoglicol, são utilizadas noprocesso de fusão e que a substância ativa (l)está presente em uma con-centração de 0,1 até 30% na mistura resultante do processo de fusão.
12. Forma de administração farmacêutica que compreende umasubstância ativa (I) que contém um fundido de substância ativa como defini-da na reivindicação 10.
13. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 12, na forma de uma cápsula, um sachê ou um comprimido.
14. Processo para a fabricação de uma forma de administraçãocomo definida na reivindicação 10 até 13, caracterizado pelo fato de que,com o auxílio do processo de fusão é fabricada uma mistura que compreen-de a substância ativa (I), mistura essa que é triturada, misturada com subs-tâncias auxiliares adicionais apropriadas e a seguir é envasada como sachêou cápsula ou então após a mistura com substâncias auxiliares de compri-midos, de preferência, por meio de compressão direta é prensada em com-primidos que finalmente são revestidos de laca.
15. Forma de administração farmacêutica de acordo com as rei-vindicações 1 até 4, caracterizada pelo fato de que a substância ativa (I) éamortizada através do processo extrusão por fusão ou então é convertidaem uma modificação cristal termodinamicamente metastável.
16. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 15, caracterizada pelo fato de que, na extrusão por fusão, comopolímero é utilizada a hidroxipropilcelulose (HPC) ou a polivinilpirrolidona(PVP), a proporção de polímero no extrusado por fusão é, pelo menos, 40%e a substância ativa apresenta-se em uma concentração de 0,1 a 20%.
17. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que, pelo menos, uma subs-tância farmaceuticamente adequada é adicionada em uma concentração de0,2 até 40% como plastificante para o polímero e/ou para reduzir a tempera-tura de fusão da substância ativa (I).
18. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 17, caracterizada pelo fato de que a substância farmacêutica a-propriada de adição é um álcool de açúcar.
19. Forma de administração farmacêutica que compreende umextrusado por fusão de acordo com a reivindicação 15 que contém a subs-tância ativa (I).
20. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 19 em forma de cápsula, um sachê ou um comprimido.
21. Processo para a fabricação de uma forma de administraçãocomo definida na reivindicação 15 até 20, caracterizado pelo fato de que,com o auxílio do processo de extrusão por fusão é fabricado um extrusadoque compreende a substância ativa (I), extrusado esse que é triturado, mis-turado com substâncias auxiliares farmaceuticamente apropriadas adicio-nais e a seguir é envasado como sachê ou cápsula ou então após a misturacom substâncias auxiliares de comprimidos, de preferência, por meio decompressão direta é prensado em comprimidos que finalmente revestidosde laca.
22. Forma de administração farmacêutica multiparticulada deacordo com uma das reivindicações de 1 até 6, 10 até 12 e 15 até 19.
23. Forma de administração farmacêutica multiparticulada deacordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o diâmetro dapartícula é 0,5 até 3,0 mm.
24. Forma de administração farmacêutica que compreende for-mas de administração farmacêutica como definidas em uma das reivindica-ções 22 ou 23.
25. Forma de administração farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 24, em forma de uma cápsula, um sachê ou um comprimido.
26. Processo para fabricação de uma forma de administraçãofarmacêutica como definidas em uma das reivindicações 22 até 25, caracte-rizado pelo fato de que um dos elementos que contém a substância ativa (I),que é cortado, é fabricado através da extrusão por fusão.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que após o corte do elemento do extrusado os corpos formadossão arredondados.
28. Processo de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracteri-zado pelo fato de que os corpos formados são revestidos de laca.
29. Medicamentos que compreendem uma forma de administra-ção farmacêutica sólida de aplicação oral, conforme a liberação da substân-cia ativa (I) como definida na reivindicação 1.
30. Utilização de uma forma de administração farmacêutica sóli-da de aplicação oral com rápida liberação de substância ativa que compre-ende a substância ativa (I), como definida na reivindicação 1, para a profila-xia, profilaxia secundária e/ou tratamento de doenças.
31. Utilização de uma forma de administração farmacêutica sóli-da de aplicação oral com rápida liberação de substância ativa que compre-ende a substância ativa (I), como definida na reivindicação 1, para a fabrica-ção de um medicamento para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou trata-mento de doenças.
32. Utilização de acordo com a reivindicação 30 ou 31, para afabricação de um medicamento para a profilaxia, profilaxia secundária e/outratamento de doenças.
33. Utilização de acordo com a reivindicação 32 para a profilaxi-a, profilaxia secundária e/ou tratamento de infarto do miocárdio, angina pec-toris, reoclusões e reestenoses após uma angioplastia ou bypass aortocoro-nariano, acidente vascular cerebral, ataques ischêmicos transitórios, doen-ças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares ou tromboses veno-sas profundas.
34. Utilização de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida (I) para a fa-bricação de uma forma de administração farmacêutica, como definida nareivindicação 1.
35. Processo para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou trata-mento de doenças tromboembólicas através da administração de uma formade adminsitração farmacêutica com rapida liberação que compreende asubstância ativa (I), como definida na reivindicação 1.
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