BRPI0608783A2 - 2-aminocarbonil substituìdo por piperazina ou compostos diaza-cìclicos como moduladores do inibidor da proteìna da apoptose (iap) - Google Patents

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heteroaryl
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Roswitha Taube
Michael Almstetter
Michael Thormann
Andreas Treml
Christopher Straub
Zhuoliang Chen
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Novartis Ag
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Abstract

2-AMINOCARBONIL SUBSTITUìDO POR PIPERAZINA OU COMPOSTOS DIAZA-CìCLICOS COMO MODULADORES DO INIBIDOR DA PROTEìNA DA APOPTOSE (IAP). A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou sais, solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis ou formulações farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos podem ser usados para modular a proliferação celular e prevenir e/ou tratar doenças proliferativas.

Description

PI0608783-3
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-AMINOCARBONIL SUBSTITUÍDO POR PIPERAZINA OU COMPOSTOS DIAZA-CÍCLICOS COMO MODULADORES DO INIBIDOR DA PROTEÍNA DA APOPTOSE (IAP)".
A presente invenção refere-se a novos compostos que modulam
a proliferação celular e que previnem e/ou tratam doenças proliferativas. Os compostos preferidos agem para modular a atividade de um "inibidor da proteína da apoptose" (IAP). Os compostos mais preferidos são inibidores de IAP.
Morte celular programada (apoptose) é um mecanismo essenci-
al para o desenvolvimento e a manutenção de um organismo multicelular. O organismo só fica sadio se houver um equilíbrio entre a nova formação e a eliminação de células. A conseqüência deste equilíbrio estar fora de controla é manifestações patológicas tais como câncer, hepatite, mal de Parkinson,
acidente vascular cerebral, infarto cardíaco etc.
Células tumorosas podem ser distinguidas de outras células, em particular, pelo fato de sua reprodução ser desenfreada. Já foram criadas várias estratégias para evitar a apoptose. Um mecanismo molecular que só foi descrito recentemente envolve a superexpressão de membros da família
do IAP que previnem a apoptose por interação direta de caspases e neutralização das mesmas.
Substâncias inibitórias para o inibidor da proteína da apoptose (IAP) são, portanto, de grande interesse no controle de câncer. lAPs incluem, por exemplo, XIAP e CIAP.
25 Constitui o objetivo da presente invenção preparar um novo tipo
de composto que bloqueia (inibe) o IAP. Os presentes compostos da invenção são alternativamente chamados de Inibidores do Inibidor da Proteína da Apoptose (IAPI).
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I),
PI0608783-3<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
R1 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, heteroalqui-la, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, arila, heteroarila, ci-cloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, aral- quila ou heteroaralquila, qualquer um deles podendo ser ainda substituído com pelo menos um halogênio;
R2 é um radical alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, aralquila ou heteroaralquila, qual-10 quer um deles podendo ser ainda substituído com pelo menos um halogênio;
R3 é escolhido de uma das seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 3</formula>
m é um inteiro 1, 2 ou 3;
n é um inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
A-B juntos são -CHR4-CH-, -CR5=C- ou -CO-CH-; cada X, independentemente um do outro, é uma ligação, um
átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo de fórmula CR6R7, CO, NR8, um cicloalquileno opcionalmente substituído, um heterocicloalquileno opcionalmente substituído, um arileno opcionalmente substituído, ou um grupo heteroarileno opcionalmente substituído; cada Y, independentemente um do outro, é uma ligação, um
átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo de fórmula CR6R7, CO, NR8, um cicloalquileno opcionalmente substituído, um heterocicloalquileno opcionalmente substituído, um arileno opcionalmente substituído, ou um grupo heteroarileno opcionalmente substituído;R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
R5 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,
alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
os radicais R6, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
os radicais R7, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroci- cloalquila, aralquila ou heteroaralquila;
os radicais R8, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila; R9 é hidrogênio ou é um radical alquila, heteroalquila, arila, hete-
roarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquila-cicloalquila, aralquila ou hetero-aralquila, ou R2 e R9 com o átomo de nitrogênio podem formar um heteroarila ou heteroaralquila; e
R10 é hidrogênio ou é um alquila ou heteroalquila; ou um sal, solvato, hidrato farmacologicamente aceitável ou
uma formulação farmacologicamente aceitável dos mesmos.
De preferência, R1 é, por exemplo, SO(0-2)R4; COR4; COOR4 ou
é CONR4R5.
Como é evidente para os versados na técnica, muitos dos com- postos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos. Deve ficar entendido, no entanto, que todos os estereoisômeros individuais das fórmulas dadas são considerados como estando incluídos no escopo destainvenção. A menos que especificamente indicado, uma referência a qualquer um dos grupos R em qualquer uma das formulações dadas não infere quira-lidade ou estereoespecificidade.
A expressão alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada, que tem em. particular 1 a 20 átomos de carbono, de preferência 1 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo o grupo metila, etila, propil, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila, 2,2-dimetilbutil ou n-octila.
As expressões alquenila e alquinila referem-se a grupos hidro-carboneto pelo menos parcialmente insaturados de cadeia reta ou ramificada que têm em particular 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo o grupo etenil, alil, acetilenila, propargila, isoprenila ou hex-2-enila. Os grupos alquenila de preferência têm uma ou duas (mais preferivelmente uma) ligações duplas e os grupos alquinila têm uma ou duas (mais preferivelmente uma) ligações triplas.
Além disso, as expressões alquila, alquenila e alquinila referem-se a grupos nos quais por exemplo um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio (de preferência F ou Cl), -COOH, - OH, -SH, -SO(0-2) R4, -NH2, -N02, =0, =S, =NH, tal como o grupo 2,2,2-tricloroetila ou trifluormetila.
A expressão heteroalquila refere-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila, no qual um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) átomos de carbono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, fósforo, boro, selênio, silício ou enxofre (de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio). A expressão heteroalquila refere-se ainda a um carbóxi (por exemplo, -C(O)-) ou ácido carboxílico ou um grupo derivado de um ácido carboxílico, tal como -C(0)-0-C(CH3)3, acila, acilalquila, alcoxicarbonila, acilóxi, aciloxialquila, car-boxialquilamida ou alcoxicarbonilóxi. Uma heteroalquila refere-se ainda agrupos sulfóxi na cadeia ou na cadeia lateral incluindo especialmente -SO(0-2) R4
Exemplos de grupos heteroalquila são grupos das fórmulasRa-0-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-0-CO-Ya-, Ra-CO-0-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Y\ Ra-0-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-0-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS-0-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-0-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-0-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-(
Ra-0-CS-0-Y\ Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Y\ Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-0-Ya-, Ra-0-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-0-Ya-, Ra-0-CS-S-Ya-, nos quais Ra é um átomo de hidrogênio, um
grupo d-Ce-alquila-, um grupo C2-C6-alquenila- ou um grupo C2-C6-alquinila; Rb é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquila-, um grupo C2-C6-alquenila- ou um grupo C2-C6-alquinila; R° é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6-alquila-, um grupo C2-C6-alquenila- ou um grupo C2-C6-alquinila; Rd é um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquila-, um grupo C2-C6-
alquenila- ou um grupo C2-C6-alquinila e Ya é uma ligação direta, um grupo CrC6-alquileno, um grupo C2-C6-alquenileno ou um grupo C2-C6-alquinileno, nos quais cada grupo heteroalquila contém pelo menos um átomo de carbono e um ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de flúor ou cloro. Exemplos específicos de grupos heteroalquila são metóxi,
trifluormetóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, terc-butilaóxi, metoximetila, eto-ximetila, metoxietila, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopro-piletilamino, metila-aminometila, etilaminometila, di-iso-propilaminoetil, enol éter, dimetilaminometil, dimetilaminoetila, acetila, propionila, butirilóxi, aceti-lóxi, metoxicarbonil, etoxi-carbonil, N-etila-N-metilcarbamoila ou N-
metilcarbamoila. Outros exemplos de grupos heteroalquila são grupos nitrila, isonitrila, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato e alquilnitrila.
A expressão cicloalquila refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenil), que tem um ou mais anéis (de preferência 1 ou 2 ou 3) que formam uma estrutura, que contém
em particular 3 a 14 átomos de carbono, de preferência 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de carbono. A expressão cicloalquila refere-se ainda a grupos nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídospor átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH, -N02, alquila ou heteroalquila, isto é, por exemplo, cetonas cíclicas tais como ciclohexanona, 2-ciclohexenona ou ciclopentanona. Outros exemplos específicos de grupos cicloalquila são os grupos ciclopropila, 5 ' ciclobutila, ciclopentila, espiro[4,5]decanila, norbornila, ciclohexila, ciclopen-tenila, ciclohexadienila, decalinila, cubanila, biciclo[4.3.0]nonil, tetralina, ci-clopentilciclohexila, fluorciclohexila ou o grupo ciclohex-2-enila.
A expressão heterocicloalquila refere-se a um grupo cicloalquila como definido acima, onde um ou mais (de preferência 1, 2 ou 3) átomos de
carbono do anel são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo ou enxofre (de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heterocicloalquila de preferência possui 1 ou 2 anéis com 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos no anel. A expressão heterocicloalquila refere-se ainda a grupos em que um ou mais átomos de hidrogênio
são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos-COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH, -N02, alquila ou heteroalquila. Exemplos são os grupos piperidila, morfolinila, urotropinila, pirrolidinila, tetrahidro-tiofenila, tetrahidropiranila, tetrahidrofurila, oxaciclopropila, azaciclopropila ou 2-pirazolinila, assim como lactamas, lactonas, imidas cíclicas e anidridos
cíclicos.
A expressão alquilcicloalquila refere-se a um grupo que, de a-cordo com as definições acima, contém grupos cicloalquila e alquila, alqueni-la ou alquinila, por exemplo, grupos alquilcicloalquila, alquilcicloalquenila, alquenilcicloalquila e alquinilcicloalquila. Um grupo alquilcicloalquila de prefe-
rência contém um grupo cicloalquila que tem um ou dois anéis com 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos de carbono no anel, e um ou dois grupos alquila, alquenila ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono.
A expressão heteroalquilcicloalquila refere-se a grupos alquilcicloalquila como definido acima, em que um ou mais (de preferência 1, 2 ou
3) átomos de carbono do anel e/ou átomos de carbono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo ou enxofre (de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Um grupo heteroalquilcicloalquilade preferência possui 1 ou 2 anéis com 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ou 7) átomos no anel e um ou dois grupos alquila, alquenila, alquinila ou hete-roalquila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos são alquilheterocicloalquila, alquilheterocicíoalquenila, alquenilheterocicloalquil, alquinilheterocicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroalquilheterocicloal-quila e heteroalquilheterocicloalquenila, onde os grupos cíclicos são saturados ou são mono-, di- ou triinsaturados.
A expressão halo ou halogênio representa de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo.
A expressão arila ou Ar refere-se a um grupo aromático, que
tem um ou mais anéis com, em particular, 6 a 14 átomos de carbono no a-nel, de preferência 6 a 10 (especialmente 6) átomos de carbono no anel. A expressão arila (ou Ar) refere-se ainda a grupos nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou io-
do ou por grupos -COOH, -OH, -SH, =NH, -N02, alquila ou heteroalquila. Exemplos são os grupos fenila, naftila, bifenila, anilinil, 2-fluorfenila, 3-nitrofenila ou 4-hidroxifenila.
A expressão heteroarila refere-se a um grupo aromático que contém um ou mais anéis com em particular 3 a 14 átomos no anel, de pre-
ferência 5 a 10 (especialmente 5 ou 6) átomos no anel, e um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) átomos oxigênio, nitrogênio, fósforo ou enxofre (de preferência O, S ou N) no anel. A expressão heteroarila refere-se ainda a grupos nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por á-tomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos -COOH, -OH, -SH, =NH,
-NO2, alquila ou heteroalquila. Exemplos são os grupos 4-piridila, 2-imidazolila, 3-fenilpirrolila, tiazolila- oxazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazoli-la, indazolila, indolila, benzimidazolila, piridazinila, quinolinila, purinila, carba-zolila, acridinila, pirimidila, 2,3'-bifurila, 3-pirazolila e isoquinolinila.
A expressão aralquila refere-se a grupos que, de acordo com as
definições acima, contêm grupos arila e alquila, alquenila, alquinila e/ou ci-cloalquila, tais como grupos arilalquila, alquilarila, arilalquenila, arilalquinila, arilcicloalquila, arilcicloalquenila, alquilarilcicloalquila e alquilarilcicloalquéni-Ia. Exemplos específicos de aralquilas são tolueno, xileno, mesitileno, estire-no, cloreto de benzila, o-fluortolueno, 1H-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentila, cumeno, ciclohexilfenila, fluoreno e indano. Um grupo aralquila de preferência contém um ou dois anéis aromáticos com 6 a '10 átomos de carbono no anel e um ou dois grupos alquila, alquenila e/ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono e/ou um grupo cicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono no anel.
A expressão heteroaralquila refere-se a um grupo aralquila como definido acima, em que um ou mais (de preferência 1, 2, 3 ou 4) átomos
de carbono do anel e/ou átomos de carbono são substituídos por um átomo de oxigênio, nitrogênio, silício, selênio, fósforo, boro ou enxofre (de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio), isto é, ela refere-se a grupos que, de acordo com as definições acima, contêm grupos arila ou heteroarila, e alquila, alquenila, alquinila e/ou heteroalquila e/ou cicloalquila e/ou heterocicloal-quila. Um grupo heteroaralquila de preferência contém um ou dois anéis a-romáticos com 5 ou 6 a 10 átomos de carbono no anel e um ou dois grupos alquila, alquenila e/ou alquinila com 1 ou 2 a 6 átomos de carbono e/ou um grupo cicloalquila com 5 ou 6 átomos de carbono no anel, nos quais 1,2,3 ou 4 desses átomos de carbono são substituídos por átomos de oxigênio,
enxofre ou nitrogênio.
Exemplos são grupos arilheteroalquila, arilheterocicloalquila, arilheterocicloalquenila, arilalquilheterocicloalquila, arilalquenilheterocicloal-quila, arilalquinilheterocicloalquila, arilalquilheterocicloalquenila, heteroarilal-quila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, heteroarilheteroalquila, heteroa-
rilcicloalquila, heteroarilcicloalquenila, heteroarilheterocicloalquila, heteroari-Iheterocicloalquenila, heteroarilalquilcicloalquila, heteroarilalquilheterocicloal-quenila, heteroarilheteroalquilcicloalquila, heteroarilheteroalquilcicloalquenila e heteroarilhetero-alquilheterocicloalquila, nos quais os grupos cíclicos são saturados ou são mono-, di- ou triinsaturados. Exemplos específicos são os
grupos tetrahidroisoquinolinila, benzoil, 2- ou 3-etilindolila, 4-metilpiridino, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 4-etoxifenila, 2-, 3- ou 4-carboxifenilalquila.
As expressões cicloalquila, hereocicloalquila, alquilciclo-alquila,heteroalquilcicloálquila, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila referem-se ainda a grupos nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou grupos OH, =0, SH, =S, NH2, =NH ou N02.
A expressão "opcionalmente substituído" refere-se a grupos nos
quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por exemplo por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo ou por grupos -COOH, -OH, =0, -SH, =S, -NH2, =NH, -N02, alquila ou heteroalquila. Esta expressão refere-se ainda a grupos que são substituídos por grupos C-i-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, Ci-C6 heteroalquila, C3-C10 cicloalquila, C2-C9 heterocicloalquila, C6-Ci0 arila, C1-C9 heteroarila, C7-Ci2 aralquila ou C2-Cn heteroaralquila não-substituídos.
Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros de quiralidade dependendo de sua substituição. A presente invenção inclui
portanto todos os enantiômeros puros e todos os diastereoisômeros puros, e suas misturas em qualquer proporção. Além disso, a presente invenção também inclui todos os isômeros cis/trans dos compostos da fórmula geral (I) assim como misturas dos mesmos. Além disso, a presente invenção inclui todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I).
Em uma modalidade, R1 é um grupo lipofílico (hidrófobo). Em
uma outra modalidade, R1 é de preferência um grupo lipofóbico (hidrófilo).
Em certas modalidades, R1 é um grupo Cmo alquila, um grupo -(CO)0-i-(CH2)o-6-C3-7-cicloalquila, um grupo -(CO)0-i-(CH2)o-6-fenila, um grupo -(CO)0-i-(CH2)o-6-naftila, um grupo -(CO)0-i-(CH2)0-6-heteroarila ou um
grupo -(CO)0-i-(CH2)o.6-heterocicloalquila, nos quais os grupos cicloalquila, fenila, naftila, heteroarila ou heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos. Em outras modalidades, R1 é, por exemplo, SO(0.2)R4; COR4; COOR4 ou é CONR4R5
R2 é de preferência Ci-i0-alquila, -(CH2)0-6-C3-7-cicloalquila,
Ci-10-alquila-fenila, Ci-10-alquila-naftila, -(CH2)0-6-C3.7-cicloalquila-(CH2)o-6-fe-nila (onde este grupo também inclui sistemas de anel condensado cicloalqui-la-fenila, por exemplo indano ou tetrahidronaftaleno), -(CH2)0-4-CH((CH2)0-4-fenila)2, -(CH2)o-6-heterocicloalquila ou -(CH2)o-6-heteroarila, nos quais os grupos cicloalquila, fenila, naftila, heteroarila ou heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos.
Mais preferivelmente, R2 é um resíduo de aminoácido, como ' definido no documento WO2004/005248, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Mais preferivelmente, R2 é um grupo benzila, fenetila ou tetrahi-dronaftila opcionalmente substituído.
R3 é de preferência um grupo de fórmula CH3-NH-CHR6-CO-NH -CHR7-CO-, onde os radicais R6 e R7 são como definidos acima, e são de preferência, independentemente um do outro, grupos Ci-io-alquila-, C3. 7-cicloalquila- ou Ci-io-heteroalquila; neste caso, R6 é mais preferivelmente um grupo metila e R7 é um grupo de fórmula -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
m é de preferência o inteiro 1. 15 Mais preferivelmente, A-B juntos são um grupo de fórmula CH2-
CH, CH=C ou CO-CH.
Exemplos específicos de compostos preferidos da invenção estão dados nas Tabelas 1 -3.
Será evidente para o versado na técnica quando um composto da invenção pode existir na forma de um sal, especialmente como um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base. Quando um composto pode existir na forma de um sal, tais formas de sal estão incluídas no escopo da invenção. Embora qualquer forma de sal possa ser útil em manipulações químicas, tais como procedimentos de purificação, somente sais farmaceuti- camente aceitáveis são úteis para produtos farmacêuticos.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula (I) também pode formar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação também é possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações far-macêuticas), e estes são portanto preferidos.
Tendo em vista a estreita relação entre os compostos na forma livre e os compostos na forma de seus sais, inclusive os sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação 5 dos compostos, tautômeros ou misturas tautoméricas e seus sais, qualquer referência feita aos compostos acima e abaixo especialmente aos compostos da fórmula I, deve ficar entendida como indicando também os tautômeros correspondentes desses compostos, especialmente dos compostos da fórmula I, misturas tautoméricas desses compostos, especialmente dos com- postos da fórmula I, ou sais de qualquer um desses, conforme apropriado e conveniente e se não mencionado de outra forma.
Quando mencionamos "um composto um tautômero do mesmo; ou um sal do mesmo" ou similar, esta expressão significa "um composto um tautômero do mesmo, ou um sal do composto ou do tautôme- ro".
Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S), de preferência na configuração (R)- ou (S). Os substituintes em um anel em átomos com ligações saturados podem, se possível, estar presentes na forma eis- (= Z-) ou trans (= E-). Os compostos 20 podem portanto estar presentes como misturas de isômeros ou de preferência como isômeros puros, de preferência como diastereômeros enantiomeri-camente puros ou enantiômeros puros.
A presente invenção também refere-se o pró-fármacos de um composto de fórmula (I) que se converte in vivo no composto de fórmula (I) 25 como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula (I) deve ficar portanto entendida como indicando também as pró-fármacos correspondentes do composto de fórmula (I), conforme apropriado e conveniente.
Os compostos de fórmula (I) possuem propriedades farmacoló-gicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças dependentes de cina-30 ses, por exemplo, como fármacos para tratar doenças proliferativas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriados, sais de adição de base e sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metal álcali e de metal alcalino-terroso, sais de amônio, sais de adição de amina orgânica, e sais de adição de aminoácido, e sais de sulfonato. Sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido inorgânico tais como cloridrato, sulfato e ' fosfato, e sais de adição de ácido orgânico tais como sulfonato de alquila, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartarato, citrato e lactato. Exemplos de sais metálicos são sais de metal álcali, tais como sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio, sais de metal alcalino-terroso tais como sal de mag-nésio e sal de cálcio, sal de alumínio, e sal de zinco. Exemplos de sais de amônio são sal de amônio e sal de tetrametilamônio. Exemplos de sais de adição de amina orgânica são sais com morfolina e piperidina. Exemplos de sais de adição de aminoácido são sais com glicina, fenilalanina, ácido glutâ-mico e lisina. Sais de sulfonato incluem mesilato, tosilato e sais de ácido benzeno sulfônico.
Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis de compostos
de fórmula (I) são sais de ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido fosfórico; ou sais de ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico,
ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico e ácido salicílico. Os compostos de fórmula (I) podem ser solvatados, em particular hidratados. A hidrata-ção pode acontecer, por exemplo, durante o processo de preparação ou como conseqüência da natureza higroscópica dos compostos de fórmula (I) inicialmente livres de água.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in-
venção contêm pelo menos um composto de fórmula (I) como composto ativo e opcionalmente veículoes e/ou adjuvantes.
Os pró-fármacos (por exemplo, R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, pp. 361 ff), que também constitu-
em um objetivo da presente invenção, consistem em um composto de fórmula (I) e pelo menos um grupo protetor farmacologicamente aceitável, que é clivado em condições fisiológicas, por exemplo um grupo hidróxi, alcóxi, a-ralquilóxi, acila ou acilóxi, tal como um grupo metóxi, etóxi, benzilóxi, acetila ou acetilóxi.
O uso desses compostos ativos na produção de medicamentos também constitui um objetivo da presente invenção. Em geral, os compostos 5 de fórmula (I) são administrados usando métodos aceitáveis conhecidos, seja isoladamente ou em combinação com qualquer outro agente terapêutico. A administração pode ser efetuada por exemplo de uma das seguintes maneiras: por via oral, por exemplo, como drágeas, comprimidos revestidos, pílulas, semi-sólidos, cápsulas moles ou duras, soluções, emulsões ou sus- pensões; por via parenteral, por exemplo, como uma solução injetável; por via retal como supositórios; por inalação, por exemplo como uma formulação em pó ou um spray, por via transdérmica ou intranasal. Para produzir tais comprimidos, pílulas, semi-sólidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura, o produto terapeuticamente útil pode ser misturado com veículoes inorgânicos ou orgânicos farmacologicamente inertes para medicamentos, por exemplo com lactose, sacarose, glicose, gelatina, malte, sílica-gel, amido ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, leite desnatado em pó e similares. Para produzir cápsulas moles, podem ser usados veículoes para medicamentos, tais como óleos vegetais, petróleo, óleos animais ou sintéticos, cera, gordura, polióis. Para produzir soluções líquidas e xaropes, podem ser usados veículoes para medicamentos, tais como água, álcoois, solução salina aquosa, dextrose aquosa, polióis, glicerol, óleos vegetais, petróleo, óleos animais ou sintéticos. Para supositórios, podem ser usados veículoes para medicamentos, tais como óleos vegetais, petróleo, óleos animais ou sintéticos, cera, gordura e polióis. Para formulações aerossóis, podem ser usados gases comprimidos que são a-propriados para esta finalidade, tais como oxigênio, nitrogênio e dióxido de carbono. Os agentes farmaceuticamente aceitáveis também podem conter aditivos conservantes e estabilizantes, emulsificantes, adoçantes, aromáti- cos, sais para modificar a pressão osmótica, tampões, aditivos de revestimento e antioxidantes.
Combinações com outros agentes terapêuticos podem conteroutros compostos ativos, por exemplo taxanos, que são comumente usados para prevenir e/ou tratar doenças tumorais. Taxanos incluem compostos tais como paciltaxel e docetaxel. Paclitaxel é comercializado como TAXOL; e docetaxel é comercializado como TAXOTERE. Outros taxanos incluem vino-5 ' relbina e as epotilonas, tais como epotilona B e patupilona.
Em outras modalidades, a invenção fornece um kit incluindo qualquer um dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade relacionada, o kit inclui ainda um veículo ou excipiente farmaceuticamente a-ceitável de qualquer um desses compostos. Em uma outra modalidade rela-
cionada, os compostos da invenção, presentes no kit, estão em uma dose unitária. Em ainda outra modalidade relacionada, o kit inclui ainda instruções de uso para administração a um indivíduo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser produzidos pelos processos descritos por K. Rossen, J. Sager, L.M. DiMichele; Tetrahedron Let-
ters, Vol. 38, No. 18, pp. 3183-3186, 1997 e por A. v. Zychlinski ei. Ugi, HE-TEROCYCLES, Vol. 49, pp. 29-32, 1998, por reação dos dipeptídios BOC-protegidos correspondentes com os outros materiais de partida correspondentes. Os grupos protetores BOC podem ser então removidos em condições tradicionais com ácido trifluoracético. A purificação pode ocorrer por
HPLC. Um método de síntese exemplificativo está dado a seguir. Síntese geral da série A(2S)-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil-amino]carbonil}-1,4-piperazinadicarboxilato de 4-Benzil 1 -terc-butila (2)
Ácido (2S)-4-[(benziloxi)carbonil]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pipe-razinacarboxílico (1, 17,33g, 47,5 mmols) é dissolvido em DMF (800 ml), ao 5 qual se adiciona diisopropiletilamina (DIEA, 41,5 ml, 0,24 mol). Esta mistura é agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. R-^-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (7,00g, 47,5 mmols) foi adicionada, e a agitação continuou por mais uma hora. Hexafluorfosfato de 0(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU, 19,84g, 52,3 mmols) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 7,07g, 52,3 mmols) também são adicionados e a ' mistura toda é agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura rea-cional é então diluída com EtOAc (1,2 I) e lavada seqüencialmente com ácido cítrico 1 M, salmoura, NaHC03 saturado, salmoura, água e salmoura (1 I de cada solução). A camada de EtOAc é então secada com Na2S04) filtrada, e o solvente é removido à pressão reduzida para dar um sólido esbranquiça-
do bruto (23,34g). Este material é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (CH2CI2 como eluente inicial, seguido de 5% Et20/CH2CI2 para eluir o produto desejado). O produto acoplado 6 desejado é isolado como uma espuma branca (20,37g, 87% de rendimento): 1H RMN ô (CDCI3) 7,27-7,42 (m, 5 H), 7,06-7,19 (m, 4 H), 6,10 (br s, 1 H), 5,11-5,25 (br m, 3 H),
4,46-4,75 (br m, 2 H), 3,77-4,02 (br m, 2 H), 3,00-3,31 (br m, 3 H), 2,68-2,84 (m, 2 H), 1,97-2,07 (br m, 1 H), 1,69-1,84 (br m, 3 H), 1,43 (s, 9 H). LCMS (APCI+) 494,8 (MH+), 438,5 (MH+-tBu), 394,4 (MH+-BOC).
CH2CI2 (600 ml) e TFA (153 ml, 2,06 rnols). O balão é vedado em uma atmosfera de N2 e a mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente. Todos os solventes são removidos à pressão reduzida para dar um óleo que é dissolvido em CH2CI2 (500 ml), e em seguida lavado com NaHC03 satura-25 do (2 x 500 ml) e salmoura (500 ml). A solução de CH2CI2 é secada (Na2S04), filtrada, e o solvente é removido à pressão reduzida para dar o produto 7 desejado como uma espuma esbranquiçada (16,21 g, 100% de rendimento): 1H RMN 8 (CDCI3) 7,07-7,39 (m, 10 H), 5,10-5,21 (m, 3 H),
Benzila(3S)-3-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilaminojcarbo-nil}-1-piperazinacarboxilato (3)
A amida 2 (20,35g, 41,2 mmols) é dissolvida em uma mistura de4,18-4,26 (m, 1 H), 3,78-3,88 (m, 1 H), 3,39 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1 H), 2,70-3,19 (m, 6 H), 1,97-2,07 (m, 1 H), 1,73-1,86 (m, 3 H); LCMS (APCI+) 394,4 (MH+, 100%).
(3S)-4-{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutano- il}-3-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino]carbonil}-1 -piperazinacarboxi-lato de benzila(4)
A piperazina desprotegida 3 (16,20g, 41,2 mmols) é acoplada com BOC-L-valina (8,95g, 41,2 mmols) usando DIEA (36,0 ml, 0,21 mol), HBTU (17,19g, 45,3 mmols) e HOB.t (6,12g, 45,3 mmols) em DMF (700 ml) 10 nas mesmas condições da etapa 1 acima. A purificação é realizada por cro-matografia instantânea sobre sílica-gel (CH2CI2 como eluente inicial, seguido de 10% Et20/CH2CI2 para eluir o produto desejado). O produto acoplado 4 desejado é isolado como uma espuma branca (15,51g, 64% de rendimento): 1H RMN ô (CDCI3) 6,99-7,64 (m, 9 H), 5,99-6,34 (br m, 1 H), 2,68-5,26 (br m, 15 11 H), 1,51-2,15 (br m, 6 H), 1,42 (s, 9 H), 1,15 (s, 3 H), 0,64-1,02 (br m, 5 H); LCMS (APCI+) 594,2 (MH+), 537,9 (MH+-tBu), 493,7 (MH+-BOC, 100%).
9*9
(3S)-4-[(2S)-2-amino-3-metilbutanoil]-3-{[(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino]carbonil}-1 -piperazinacarboxilato de benzila (5)
O composto 4 (15,50g, 26,2 mmols) é BOC-desprotegido usan-20 do TFA (97 ml, 1,31 mol) em CH2CI2 (500 ml) nas mesmas condições da e-tapa 2. Depois de tratamento, a amina livre 5 desejada é obtida como uma espuma esbranquiçada (12,57g, 97% de rendimento): 1H RMN ô (CDCI3)7,28-7,42 (m, 5 H), 7,03-7,19 (m, 4 H), 6,07-6,35 (br m, 1 H), 5,09-5,27 (br m, 3 H), 3,68-4,81 (br m, 3 H), 2,66-3,53 (br m, 6 H), 1,45-2,04 (br m, 8 H), 0,74-1,00 (br m, 1 H); LCMS (APCI+) 493,7 (MH+, 100%).
(3S)-4-[(2S)-2-({(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)(metila)amino] propanoil}amino)-3-metilbutanoil]-3-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenilami-no] carbonil}-1-piperazinacarboxilato de benzila (6)
A amina 5 (12,57g, 25,5 mmols) é então acoplada com BOC-/V-metila-L-alanina (5,18g, 25,5 mmols) usando DIEA (22,3 ml, 0,13 mol), HB-TU (10,64g, 28,1 mmols) e HOBt (3,79g, 28,1 mmols) em DMF (550 ml) nas mesmas condições da etapa 1 acima. A purificação é realizada por cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (CH2CI2 como eluente inicial, seguido de 50% Et20/CH2CI2 para eluir o produto desejado). O produto acoplado 6 desejado é isolado como uma espuma branca (15,30g, 89% de rendimento): 1H RMN Ô (CDCI3) 7,28-7,38 (br m, 5 H), 7,03-7,19 (br m, 4 H), 6,73 (br s, 1 H), 6,02-6,35 (br m, 1 H), 5,05-5,26 (br m, 4 H), 3,84-4,82 (br m, 5 H), 2,68-3,56 (br m, 9 H), 1,70-2,07 (br m, 5 H), 1,47 (s, 9 H), 0,60-1,33 (br m, 8 H); LCMS (APCI+) 679,0 (MH+), 579,0 (MH+-BOC, 100%); HPLC (coluna C18) 99,4%.
metil[(1 S)-1 -metil-2-({(1 S)-2-metil-1 -[((2S)-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil]propil}amino)-2-oxoetil] carbamato de terc-butila (7)
O composto 6 (13,02g, 19,2 mmols) é dissolvido em MeOH (600 ml), ao qual se adiciona 5% Pd/C (1,80g). Esta mistura é agitada em um vaso de pressão em uma atmosfera de hidrogênio 2,81 kg/cm2 (40 psi) por 2horas. O catalisador é então removido por filtração sobre celite e o solvente é removido do filtrado resultante para dar um óleo bruto que é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (5% MeOH/CH2CI2). O produto 7 desejado é obtido como uma espuma branca (9,71 g, 93% de rendimento): 1H RMN ô (CDCI3) 7,02-7,20 (m, 4 H), 6,71 (br s, 1 H), 6,37 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,16-5,13 (br m, 4 H), 3,10-3,71 (br m, 3 H), 2,64-2,84 (br m, 7 H), 1,58-2,11 (br m, 7 H), 1,46 (s, 9 H), 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 0,86-1,02 (br m, 3 H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 0,53 (br d, J = 6,7 Hz, 2 H); LCMS (APCI+) 544,9 (MH+), 444,6 (MH+-BOC), 260,2 (MH+-dipeptídio, 100%); HPLC (colu- na C18) 95,2%.
Exemplo de um procedimento para a aminação redutora de 7 com aldeídos.
(1 S)-2-({(1 S)-1 -[((2S)-4-isobutil-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil]-2-metilpropil}amino)-1-metila-2-
oxoetil(metila)carbamato de terc-butila (8, R = isobutila)
O intermediário 7 (250mg, 0,46 mmol) é dissolvido em 1,2-dicloroetano (4 ml), ao qual se adiciona /sobutiraldeído (63 ml, 0,69 mmol) e NaBH(OAc)3 (146mg, 0,69 mmol). Esta mistura é agitada em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por uma noite. LCMS neste ponto mostra uma
pequena quantidade de material de partida não reagido de modo que outras quantidades de /sobutiraldeído (63 ml, 0,69 mmol) e NaBH(OAc)3 (146mg, 0,69 mmol) são adicionadas. Depois de mais 4 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com CH2CI2 (50 ml) e em seguida lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml) e secada (Na2S04). Depois de filtração, o solvente é removido à pressão reduzida para dar um óleo que é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (10-50% Et20/CH2CI2). O composto do título é isolado como uma espuma branca(255mg, 92% de rendimento): 1H RMN 8 (CDCI3) 6,72-7,27 (m, 5 H), 4,37-5,24 br m, 5 H), 3,26-3,90 (br m, 2 H), 2,67-2,96 (br m, 6 H), 1,62-2,19 (m, 11 H), 1,48 (s, 9 H), 1,23-1,34 (m, 3 H), 0,69-0,99 (m, 12 H); LCMS (APCI+) 601,3(MH+, 100%).
5 Exemplo de um procedimento para a reação de 7 com cloretos
de sulfonila
metil[(1 S)-1 -metila-2-({(1 S)-2-metila-1 -[((2S)-4-(fenilsulfonil)-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil] propil} amino)-2-oxoetil]carbamato de terc-butila (8, R = benzenossulfonila)
O intermediário 7 (200mg, 0,37 mmol) é dissolvido em CH2CI2
seco (4 ml) e o balão é vedado em uma atmosfera de N2. DIEA (96 ml, 0,56 mmol) é adicionada, seguida de cloreto de benzenossulfonila (46 ml, 0,36 mmol), e em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação é subseqüentemente diluída com CH2CI2 (50 ml) e lavada com
NaHC03 saturado (50 ml), salmoura (50 ml) e secada (Na2S04). Depois de filtração, o solvente é removido à pressão reduzida para dar um óleo que é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (25% Et20/CH2CI2). O composto do título é isolado como um vidro incolor (216mg, 86% de rendimento): 1H RMN ô (CDCI3) 7,51-7,86 (m, 5 H), 7,03-7,25 (m, 4 H), 6,69 (v
br s, 1 H), 6,04 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,16-5,25 (m, 1 H), 4,29-4,75 (br m, 3 H), 3,47-4,21 (br m, 3 H), 2,69-2,88 (br m, 5 H), 2,38-2,67 (m, 2 H), 1,81 -2,09 (m, 5 H), 1,55 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 1,23-1,31 (br m, 2 H), 0,84-0,92 (br m, 3 H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 2 H); LCMS (APCI+) 685,6 (MH+, 100%).<formula>formula see original document page 22</formula>
Exemplo de um procedimento para a reação de 7 com isociana'
tos
(1 S)-2-({(2S)-4-[(benzilamino)carbonil]-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahi-
dro-1-naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil]-2-metilpropil}amino)-1-me-tila-2-oxoetil(metila)carbamato de terc-butila (8, R=benzil carbamoíla)
anidro (5 ml), ao qual se adicionado isocianato de benzila (32 ul, 0,258 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente por 16 horas e depois desse período mais isocianato de benzila (10 ul, 0,08 mmol) é adicionado e a solução é agitada por mais 5 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido à pressão reduzida para dar um óleo que é purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel (95:5 CH2CI2/MeOH). O composto do título é isolado como uma espuma branca (152mg, 92% de rendimento): 1H RMN 5 (CDCI3) 6,05-7,90 (m, 11 H), 3,82-5,24 (m, 9 H), 2,60-3,20 (m, 8 H),
1,60-2,12 (m, 5 H), 1,49 e 1,47 (s, 9 H total), 1,24-1,34 (m, 3 H), 1,11 (d, 1 H, J = 7 Hz), 1,02 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 0,75 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 0,55 (br d, 2 H, J = 6,1 Hz); LCMS (APCI+) 678,6 (MH+, 100%).
<formula>formula see original document page 22</formula>
Exemplo de um procedimento para a reação de 11 com ácidos
carboxílicos
(1 S)-2-({(1 S)-1 -[((2S)-4-[4-(acetilamino)benzoil]-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil]-2-metilpropil}amino) -1-metila-2-oxoetil(metila)carbamato de terc-butila [8, R = 4-(acetilamino)
O intermediário 7 (133mg, 0,245 mmol) é dissolvido em CH2CI2benzoil]
O intermediário 7 (191 mg, 0,351 mmol) é dissolvido em DMF (10 ml), ao qual se adiciona DIEA (0,305 ml, 1,75 mmol). Esta mistura é agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. Ácido 4-acetamidobenzóico (66mg, 0,368 mmol) é adicionado, e a agitação contínua por 1 hora. HOBt (52mg, 0,385 mmol) e HBTU (146mg, 0,385 mmol) são então adicionados e toda a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura rea-cional é diluída com EtOAc (100 ml) e lavada seqüencialmente com ácido cítrico 1 M, salmoura, NaHC03 saturado, salmoura, água e salmoura. A camada de EtOAc é então secada com MgS04, filtrada, e o solvente é removido à temperatura ambiente à pressão reduzida para dar uma goma incolor. Este material é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (E-tOAc) para dar o composto do título como uma espuma branca (211mg, 85% de rendimento): 1H RMN 8 (CDCI3) 6,40-7,62 (m, 11 H), 4,25-5,30 (m, 5 H), 3,93 ("br d", 1 H, Jobs =11,9 Hz), 3,47 ("br td", 1 H, Jobs = 11,4, 3 Hz), 2,65-
3,30 (br m, 7 H), 1,70-2,22 (br m, 8 H), 1,48 e 1,46 (s, 9 H total), 1,28-1,34 (m, 3 H), 0,60-1,12 (br m, 7 H); LCMS (APCI+) 706,7 (MH+, 100%).
Exemplo de um procedimento para a reação de 7 com cloretos de carbamoíla
[(1 S)-1 -metila-2-({(1 S)-2-metila-1 -[((2S)-4-[(metilanilino)carbonil]-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino]carbonil} piperazinil)carbonil] propil}amino)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilmetil (8, R = N-metila-N-fenila carbamoil)
O intermediário 7 (175mg, 0,322 mmol) é dissolvido em CH2CI2 anidro (15 ml), ao qual se adiciona DIEA (70 ul, 0,40 mmol). A solução é res-friada para 0°C e cloreto de A/-metila-A/-fenilcarbamoíla (66mg, 0,39 mmol) é adicionado, e a solução é subseqüentemente aquecida até a temperaturaambiente por 4 horas. Cloreto de A/-Metila-A/-fenilcarbamoíla (66mg, 0,39 mmol) e DIEA (70 uL, 0,40 mmol) são adicionados e a solução é agitada à temperatura ambiente por 15 horas à temperatura ambiente. A solução é diluída com CH2CI2 (50 ml) e lavada com NaHC03 saturado e salmoura. A 5 solução é secada (MgS04), filtrada, e o solvente é removido à pressão reduzida para dar o produto bruto como um óleo. Este material é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (0-5% MeOH/CH2CI2). O composto do título é isolado como uma espuma branca (168mg, 77% de rendimento): 1H RMN 5 (CDCI3) 6,60-7,60 (m, 10 H), 4,19-5,20 (m, 5 H), 3,62 ("br d", .1 10 H, Jobs = 13,2 Hz), 3,52 ("br d", 1 H, Jobs = 13,4 Hz), 2,56-3,28 (m, 10 H), 1,72-2,10 (m, 5 H), 1,47 e 1,45 (s, 9 H total), 1,24-1,32 (br m, 3 H), 0,88-1,12 (m, 2 H), 1,09 (br d, 1 H, J = 6,7 Hz), 0,90 (dd, 2H,J = 7,0, 2,6 Hz), 0,78 (br d, 2 H, J = 6,7 Hz), 0,66 (br d, 2 H, 6,7 Hz; LCMS (APCI+) 678,6 (MH+, 100%).
Exemplo de um procedimento para a reação de 7 com ácidos
borônicos
(1 S)-2-({(1 S)-1 -[((2S)-4-(4-fluorfenila)-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-
1- naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil]-2-metilpropil}amino)-1-metila-
2- oxoetil(metila)carbamato de terc-butila (8, R = 4-fluorfenila)
O intermediário 7 (486mg, 0,89 mmol), ácido 4-fluorfenilborôni-
co (625mg, 4,47 mmols), Cu(OAc)2 (406mg, 2,24 mmols) e TEA (451 mg, 4,47 mmols) são introduzidos em um balão, e em seguida dissolvidos em CH2CI2 seco (20 ml). Esta mistura é agitada por 24 horas à temperatura ambiente, quando então um pouco do produto desejado tinha se formado por LCMS. Mais uma porção de ácido borônico (625mg, 4,47 mmols) é adicionada e a mistura é deixada agitar por mais 24 horas, fazendo do produto desejado o pico principal, junto com material de partida não reagido. Estamistura reacional é concentrada à pressão reduzida, e em seguida carrega-da diretamente em um tampão de sílica que é eluído com 10% Et20/CH2CI2para isolar o produto desejado. O material de partida não reagido fica na li-nha basal da coluna nestas condições. O composto do título é isolado como ' uma espuma esbranquiçada (188mg, 33% de rendimento): 1H RMN 5 (CD-Cl3) 6,92-7,42 (m, 8 H), 6,74 (v br s, 1 H), 6,09 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,97-5,27 (br m, 6 H), 3,35-3,56 (br m, 2 H), 2,62-3,16 (br m, 7 H), 1,65-2,14 (m, 5H), 1,47 (s, 9 H), 1,31 (br d, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,14 (br d, J = 7,1 Hz, 1 H),0,98 (br t, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,79 (br d, J = 6,7 Hz, 2 H), 0,61 (br d, J = 6,7 Hz, 2 H); LCMS (APCI+) 639,4 (MH+, 100%).
Exemplo de um procedimento para a reação de 11 com cloro-
formiatos
(3S)-4-[(2S)-2-({(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)(metila)amino]-pro-panoil}amino)-3-metilbutanoil]-3-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil-amino] carbonil}-1 -piperazinacarboxilato de 4-fluorfenila (8, R = 4-fluorfeniloxicarbo-nila)
O intermediário 7 (200mg, 0,37 mmol) é dissolvido em CH2CI2seco (4 ml) e o balão é vedado em uma atmosfera de N2. Dl EA (96 ml, 0,56mmol) é adicionado, seguido de cloreto de benzenossulfonila (46 ml, 0,36
mmol), e em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 ho-ras. A reação é subseqüentemente diluída com CH2CI2 (50 ml) e lavada comNaHC03 anidro (50 ml), salmoura (50 ml) e secado (Na2S04). Depois de fil-tração, o solvente é removido à pressão reduzida para dar um óleo que épurificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (20% Et20/CH2CI2).
O composto do título é isolado como um vidro incolor (146mg, 58% de ren-dimento): 1H RMN Ô (CDCI3) 6,97-7,23 (m, 8 H), 6,74 (v br s, 1 H), 6,12-6,29(br m, 1 H), 5,08-2,25 (m, 2 H), 3,90-4,86 (br m, 5 H), 2,89-3,77 (br m, 4 H),2,66-2,83 (br m, 5 H), 1,89-2,10 (br m, 2 H), 1,68-1,88 (br m, 3 H), 1,47 (s, 9H), 1,28-1,36 (br m, 2 H), 0,57-1,05 (br m, 6 H); LCMS (APCI+) 683,7 (MH+,100%).
Composto A
[(1R)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)]-amida de ácido (S)-4-lsobutila-1-[(S)-3-metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-piperazi- na-2-carboxílico (9, R = isobutila, Composto A).
(1 S)-2-({(1 S)-1 -[((2S)-4-isobutila-2-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilamino]carbonil}piperazinil)carbonil]-2-metilpropil}amino)-1-metila-2-oxoetil(metila)carbamato de terc-butila (8, R = isobutila) (250mg, 0,42 mmol)é dissolvido em uma mistura de CH2CI2 (7 ml) e TFA (1,55 ml). Esta mistura é agitada por uma noite em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente.Todo o solvente é removido à pressão reduzida para dar um óleo que é dis-solvido em CH2CI2 (50 ml), e em seguida lavado com NaHC03 saturado (50ml) e salmoura (50 ml). A solução de CH2CI2 é secada (Na2S04), filtrada, e osolvente é removido à pressão reduzida para dar o composto do título como uma espuma branca (157mg, 73% de rendimento). Esta espuma (150mg,0,30 mmol) é dissolvida em uma mistura de EtOAc (10 ml) e MeOH (2 ml) eem seguida ácido cítrico anidro (58mg, 0,30 mmol) é adicionado. A mistura éagitada por 1 hora à temperatura ambiente e em seguida o solvente é remo-vido à pressão reduzida para dar um sólido branco que é recuperado em
uma quantidade mínima de água (cerca de 2 - 3 ml) e filtrado. Esta solução éliofilizada para dar o citrato correspondente como um sólido branco fofo(193mg): 1H RMN Ô (d6-DMSO) 10,30 (br s, 4H), 8,39-8,64 (m, 1 H), 8,09-8,19 (m, 1 H), 7,05-7,30 (m, 4 H), 4,55-5,03 (br m, 3 H), 3,00-4, (br m, 7H), 2,63-2,82 (br m, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,78-2,18 (m, 7 H), 1,63-1,76 (br m, 3
H), 1,28-1,32 (br m, 3 H), 0,79-0,96 (br m, 12 H); 13C RMN 5 (d6-DMSO)176,5, 171,1, 170,7, 170,3, 169,0, 168,8, 168,5, 168,0, 137,2, 137,0, 137,0,128,6, 128,5, 128,4, 128,0, 126,6, 126,5, 125,8, 125,6, 71,2, 65,6, 56,3, 54,6,53,5, 53,4, 52,3, 46,5, 44,0, 43,3, 31,2, 31,2, 29,7, 29,3, 28,6, 24,9, 20,5,20,4, 20,4, 20,3, 20,0, 19,9, 19,3, 19,2, 17,5, 17,4, 16,2; LCMS (APCI+) 500,9(MH+, 100%); HPLC (coluna C18) 98,1%; HRMS calculada para MH+C28H46N5O3 500,3601, encontrada 500,3601.
<formula>formula see original document page 27</formula>
[(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-amida de ácido (S)-4-Benzenossulfonila-1-[(S)-3-metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-piperazina-2-carboxílico (9, R = benzenossulfonila, Composto B): que podeser preparado seguindo o procedimento para o composto A.
Composto C
3-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]}-amida] de 1 -benzilami-da de ácido (S)-4-[(S)-3-Metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-piperazina-1,3-dicarboxílico (9, R=benzil carbamoíla, Composto C): que po-de ser preparado seguindo o procedimento para o composto A.
Composto D(1 ^.S^-tetrahidro-naftalen-l-iO-amida de ácido (S)-4-(4-Acetila-mino-benzoil)-1-[(S)-3-metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pi-perazina-2-carboxílico (9, R = 4-(acetilamino)benzoíla, Composto D): quepode ser preparado seguindo o procedimento para o composto A.
Composto E
3-{[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-amida]} de 1 -(metila-fe-
nila-amida) de ácido (S)-4-[(S)-3-Metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-piperazina-1,3-dicarboxílico (9, R = N-metila-N-fenila carbamoíla,Composto E): que pode ser preparado seguindo o procedimento para ocomposto A.
Composto F
[(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)]-amida de ácido (S)-4-(4-
Fluor-fenila)-1-[(S)-3-metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)butiril]-piperazina-2-carboxílico (9, R = 4-fluorfenila, Composto F): que pode ser pre-parado seguindo o procedimento para o composto A.
Composto G<formula>formula see original document page 28</formula>Ester 4-flúor-fenílico de ácido (S)-4-[(S)-3-Metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-3-[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l -ilcarbamoil}-piperazina-1-carboxílico (9, R = 4-fluorfeniloxicarbonila, Com-posto G): que pode ser preparado seguindo o procedimento para o compos- 'to A.
Em geral, os compostos da Tabela A podem ser preparados apartir de materiais de partida comumente disponíveis seguindo o procedi-mento para a Série A.
Síntese de série B, por exemplo, Composto HEster 2-metílico de éster 1-terc-butílico de ácido (S)-4-Benzila-piperazina-1,2-dicarboxílico (3): A uma balão de fundo redondo, um gargalo,100,0 ml, seco, equipado com uma barra de agitação adiciona-se éster metí-lico (S)-1-N-Boc-piperazina-2-carboxílico (800mg, 3,275 mmols) em umaatmosfera de N2. Acetonitrila anidra (20 ml) é adicionada ao balão seguidade cloreto de benzila (0,38 ml, 3,275 mmols) e trietilamina (1,28 ml, 9,17mmols). O condensador é então colocado no balão e a mistura reacional éaquecida a 71 °C por 20 minutos. A mistura reacional é deixada atingir atemperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida. Ela é então diluídacom diclorometano e lavada com água e salmoura. A camada orgânica ésecada em Na2S04, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O compostobruto é purificado por coluna de flash usando um sistema de solventes porgradiente de hexano e acetato de etila para dar 570mg (52%) do produtodesejado.
De preferência, a temperatura do banho de água não é aumen-tada mais que 20°C, do contrário ocorreria epimerização.
Éster 1-terc-butílico do ácido (S)-4-Benzila-piperazina-1,2-dicarboxílico (4): Ao balão de fundo redondo contendo o composto 3(720mg, 2,15 mmols) adiciona-se MeOH (20 ml) seguido de NaOH 1 N (12,9ml, 12,9 mmols) e ele é agitado por uma noite à temperatura ambiente quan-do então LCMS mostra o pico do produto a 321 (M+H). A mistura reacional éconcentrada à pressão reduzida para remover o metanol. Acidificada parapH em torno de três com ácido acético. A mistura é então extraída com DCM ' e a camada orgânica é lavada com água duas vezes e uma vez com sal-moura. A camada orgânica é secada em Na2S04) filtrada e concentrada àpressão reduzida para dar um sólido branco 4 (615mg, 89% de rendimento).
<formula>formula see original document page 31</formula>
HPLC mostra que o composto 4 é mais de 98% puro. tetrahidro-naftalen-1-il)carbamoil]-piperazina-1-carboxílico (6): DMF anidra(20 ml) é adicionada a um balão de fundo redondo de 100 ml contendo ocomposto 4 (325mg, 1,014 mmol) em uma atmosfera de N2. Depois de dezminutos diisopropilamina (0,88 ml, 5,07 mmols) é adicionada ao balão. Ele éentão agitado à temperatura ambiente por 1,5 hora. (R)- 1,2,3,4-Tetrahidro-
1-naftilamina (149,3mg, 1,014 mmol) é então adicionada ao balão e agitadapor 1 hora. HBTU (423,07mg, 1,115 mmol) é adicionado à reação seguidode HOBT (152,1mg, 1,126 mmol). A mistura reacional é então agitada àtemperatura ambiente em uma atmosfera de N2 por uma noite quando entãoLCMS mostra que a reação está completa. Ela é então diluída com EtOAc e
lavada subseqüentemente com ácido cítrico 1,0 M, salmoura, carbonato desódio saturado, salmoura, água e salmoura. A camada orgânica é secadaem Na2S04, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O composto bruto épurificado por coluna de flash usando um sistema de solventes por gradientede hexano e acetato de etila para dar 423mg (93%) do produto 6 desejado. HPLC mostra que este composto é mais de 99% puro.
Ester terc-butílico do ácido (S)-4-Benzila-2-[(R)-(1,2,3,4-[(1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-amida de ácido(S)-4-Benzi-la-piperazina-2-carboxílico (7) Diclorometano (15 ml) é adicionado a um ba-lão de fundo redondo de 100 ml contendo o composto 6 (423mg, 0,941mmol) em uma atmosfera de N2. TFA (3,84 ml, 49,86 mmols) é adicionado ao balão e ele é agitado por uma noite. A mistura reacional é concentrada àpressão reduzida uma vez que LCMS mostra que a reação está completa.Ela é então diluída com DCM e basificada para pH em torno de 10 com solu-ção saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é lavada comsalmoura e secada em Na2S04, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o composto 7 como espuma branca (324mg, 99% de rendimento).
Ester terc-butílico do ácido ((S)-1-{(S)-4-Benzila-2-[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)carbamoil]-piperazina-1 -carbonil}-2-metila-propil)-car-bâmico (9): DMF anidra (11 ml) é adicionada a um balão de fundo redondode 100 ml contendo o composto 7 (190mg, 0,544 mmol) em uma atmosfera
de N2. Depois de dez minutos diisopropilamina (0,473 ml, 2,72 mmols) é adi-cionada ao balão. Ele é então agitado à temperatura ambiente por 1 hora.Boc-L-valina (118,19mg, 0,544 mmol) é então adicionada ao balão e agitadapor 1 hora. HBTU (227mg, 0,598 mmol) é adicionado à reação seguido deHOBT (81,6mg, 0,604 mmol). A mistura reacional é então agitada à tempera-
tura ambiente em uma atmosfera de N2 por uma noite quando então LCMSmostra que a reação está completa. Ela é então diluída com EtOAc e lavadasubseqüentemente com ácido cítrico 1,0 M, salmoura, bicarbonato de sódiosaturado, salmoura, água e salmoura. A camada orgânica é secada emNa2S04, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar 356mg (>100%)do produto 9 desejado.
[(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-amida de ácido (S)-1-((S>-2-amino-3-metila-butiril)-4-benzila-piperazina-2-carboxílico (10) Diclorometa-no (10 ml) é adicionado a um balão de fundo redondo de 100 ml contendo ocomposto 9 (300mg, 0,547 mmol) em uma atmosfera de N2. TFA (2,23 ml,28,98 mmols) é adicionado ao balão e agitado por uma noite. A mistura rea-cional é concentrada à pressão reduzida uma vez que a LCMS mostra que areação está completa. Ela é então diluída com DCM e basificada para pH emtorno de 10 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgâ-nica é lavada com salmoura e secada em Na2S04, filtrada e concentrada àpressão reduzida para dar o composto 10 como espuma branca (250mg,>100% de rendimento). HPLC mostra que o composto 10 é mais de 95%puro.
Ester terc-butílico do ácido [(S)-1-((S)-1-{(S)-4-benzila-2-[(R)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)carbamoil]-piperazina-1 -carbonil}-2-metila-propilcarbamoil)-etila]-metila-carbâmico (12): DMF anidra (12 ml) é adiciona-da a um balão de fundo redondo de 100 ml contendo o composto 10(245mg, 0,547 mmol) em uma atmosfera de N2. Depois de dez minutos dii-sopropilamina (0,476 ml, 2,735 mmols) é adicionada ao balão. Ele é entãoagitado à temperatura ambiente por 1 hora. Boc-N-metila-L-alanina(111,17mg, 0,547 mmol) é então adicionada ao balão e agitada por mais 1hora. HBTU (228,22mg, 0,602 mmol) é adicionado à reação seguido deHOBT (82,05mg, 0,607 mmol). A mistura reacional é então agitada à tempe-ratura ambiente em uma atmosfera de N2 por uma noite quando então LCMSmostra que a reação está completa. Ela é então diluída com EtOAc e lavadasubseqüentemente com ácido cítrico 1,0 M, salmoura, bicarbonato de sódiosaturado, salmoura, água e salmoura. A camada orgânica é secada emNa2S04, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O composto bruto é puri-ficado por coluna de flash usando um sistema de solventes por gradiente dehexano e acetato de etila para dar 294mg (85%) do produto 12 desejadocomo uma espuma branca.
[(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-amida de ácido (S)-4-benzila-1-[(S)-3-metila-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-iperazina-2-carboxílico .
Diclorometano (9,0 ml) é adicionado a um balão de fundo re-dondo de 100 ml contendo o composto 12 (294mg, 0,464 mmol) em umaatmosfera de N2. TFA (1,89 ml, 24,58 mmols) é adicionado ao balão e ele éagitado por uma noite. A mistura reacional é concentrada à pressão reduzidauma vez que a LCMS mostra que a reação está completa. Ela é concentradaà pressão reduzida. Ela é ainda co-evaporada com hexano e éter para darum sólido esbranquiçado. Este composto bruto é purificado por HPLC usan-do acetonitrila e 0,1% TFA em um sistema aquoso de solventes para dar ocomposto final, exemplo 1 (290mg, 96,5%). HPLC mostra que este compos-to é mais de 99% puro.
Composto de sal H. TFA Composto de sal de H. citrato
Exemplo 1 - Sal de TFA (216mg, 0,33 mmol) é dissolvido emEtOAc e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio duas vezes. O pH da camada aquosa é cerca de 10. A camada orgânica é lavada comsalmoura e secada em Na2S04, filtrada e concentrada à pressão reduzida.Ela é ainda secada em alto vácuo para dar uma espuma branca com rendi-mento quantitativo. Ela é então redissolvida em EtOAc (10 ml) e EtOH (0,2ml). Ácido cítrico anidro vendido (59mg, 0,31 mmol) é adicionado ao balão e
agitado em uma atmosfera de N2 por uma hora. A mistura réacional é con-centrada à pressão reduzida para dar um sólido branco. Ele é secado emalto vácuo (225mg, 94%).Composições farmacêuticas
A presente invenção inclui ainda composições farmacêuticas
compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou maisdos compostos descritos acima como composto ativo. As composições far-macêuticas de acordo com a invenção são adequadas para administraçãoentérica, tal como oral ou retal, e para administração parenteral a mamíferos,inclusive o homem, para o tratamento de doenças proliferativas, inclusive
tumores, especialmente tumores cancerosos, e similares cânceres isoladasou em combinação com um ou mais veículoes farmaceuticamente aceitá-veis.
Os compostos da invenção são úteis para a produção de com-posições farmacêuticas com uma quantidade eficaz do composto em conjun- to ou em mistura com excipientes ou veículoes adequados para aplicaçãoentérica ou parenteral. Exemplos incluem comprimidos e cápsulas de gelati-na compreendendo o composto ativo junto com (a) diluentes; (b) lubrifican-tes, (c) aglutinantes (comprimidos); se desejado, (d) desintegrantes; e/ou (e)absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. Composições injetáveis são de preferência soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositó-rios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensõesgraxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou podem conter adju-vantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou e-mulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, as composições também podem conter outrassubstâncias terapeuticamente valiosas. As composições são preparadas deacordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento,respectivamente, e contêm de preferência cerca de 1 a 50% em peso docomposto ativo. Mais genericamente, a presente invenção também refere-se ao
uso dos compostos da invenção para a produção de um medicamento, emparticular para a produção de um medicamento para o tratamento de doen-ças proliferativas.
Também é contemplado o uso das composições farmacêuticas
descritas acima e abaixo para o tratamento de uma doença proliferativa.
Formulações adequadas também incluem formulações paraadministração parenteral tais como soluções injetáveis estéreis aquosas enão aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos esolutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pre-
tendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluiragentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem serapresentadas em recipientes de uma única dose ou de múltiplas doses, porexemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em condi-ção secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do
veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antesdo uso.
Soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem serpreparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteri-ormente descrito.
A composição farmacêutica contém uma quantidade farmaceuti-camente eficaz do presente agente ativo junto com outros excipientes, veícu- ' loes, cargas, diluentes e similares agentes farmaceuticamente aceitáveis. Otermo quantidade terapeuticamente eficaz conforme usado neste relatórioindica uma quantidade necessária para ser administrada a um hospedeiropara obter um resultado terapêutico, especialmente um efeito antitumoroso,por exemplo, inibição da proliferação de células cancerosas malignas, célu-
Ias tumorosas benignas ou outras células proliferativas.
Como discutido acima, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratar doenças proliferativas. Assim sendo, a presente invençãorefere-se ainda a um método de tratamento de uma doença proliferativa quecompreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um
composto da invenção a um mamífero, de preferência um humano, com ne-cessidade de tal tratamento.
Uma doença proliferativa é principalmente uma doença tumoral(ou câncer) (e/ou quaisquer metástases).
Os compostos da invenção são particularmente úteis para tratar
um tumor que é um câncer de mama, câncer genitourinário, câncer de pul-mão, câncer gastrointestinal, câncer epidermóide, melanoma, câncer de ová-rio, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço oucâncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo câncer renal, cerebral ougástrico; em particular (i) um tumor de mama; um tumor epidermóide, tal
como um tumor epidermóide de cabeça e/ou pescoço ou um tumor de boca;um tumor de pulmão, por exemplo um tumor de pulmão de células pequenasou de células não pequenas; um tumor gastrointestinal, por exemplo, umtumor colorretal; ou um tumor genitourinário, por exemplo, um tumor de prós-tata (especialmente um tumor de próstata refratário a hormônios); ou (ii) uma
doença proliferativa que é retrataria ao tratamento com outros quimioterápi-cos; ou (iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outros quimioterá-picos devido à resistência a múltiplas fármacos. Em um sentido mais amploda invenção, uma doença proliferativa pode ainda ser uma condição hiper-proliferativa tal como leucemias, hiperplasias, fibrose (especialmente pulmo-nar, mas também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogêne-se, psoríase, aterosclerose e proliferação do músculo liso nos vasos sanguí- neos, tal como estenose ou restenose subseqüente à angioplastia.
Quando menciona-se um tumor, uma doença tumoral, um carci-noma ou um câncer, também metástase no órgão e/ou no tecido original ouem qualquer outra parte estão alternativamente ou adicionalmente envolvi-dos, qualquer que seja a localização do tumor e/ou da metástase. O composto da invenção é seletivamente tóxico ou mais tóxico
para as células que proliferam rapidamente do que para as células normais,particularmente em células cancerosas humanas, por exemplo, tumorescancerosos, o composto tem efeitos antiproliferativos significativos e promo-ve a diferenciação, por exemplo interrupção do ciclo celular e apoptose, Os compostos da presente invenção podem ser administrados
isolados ou em combinação com outros agentes anticâncer, tais como com-postos que inibem a angiogênese tumoral, por exemplo, inibidores de prote-ase, inibidores da cinase receptora do fator de crescimento epidérmico, ini-bidores da cinase receptora do fator de crescimento endotelial vascular e similares; fármacos citotóxicos, tais como antimetabólitos; como análogos dapurina e pirimidina antimetabólitos; agentes antimitóticos como fármacosestabilizadores de microtúbulos e alcalóides antimitóticos; complexos de co-ordenação da platina; antibióticos antitumorais; agentes alquilantes, tais co-mo mostardas nitrogenadas e nitrouréias; agentes endócrinos, tais como adrenocorticosteróides, androgênios, antiandrogênios, estrogênios, anties-trogênios, inibidores da aromatase, agonistas do hormônio liberádor de go-nadotropina e análogos da somatostatina e compostos que atingem umaenzima ou receptor que é superexpresso e/ou está de alguma forma envol-vido em uma via metabólica específica que é infra-regulada na célula tumo- rosa, por exemplo inibidores da ATP e GTP fosfodiesterase, inibidores dahistona desacetilase, inibidores da cinase protéica, tais como inibidores daserina, treonina e tirosina cinase, por exemplo, tirosina cinase protéica deAbelson e os fatores de crescimento, seus receptores e inibidores da cinase,tais como inibidores da cinase receptor do fator de crescimento epidérmico,inibidores da cinase receptor do fator de crescimento endotelial vascular I,inibidores do fator de crescimento de fibroblastos, inibidores do receptor dofator de crescimento semelhante à insulina e inibidores da cinase receptorado fator de crescimento de derivados plaquetários e similares; inibidores dametionina aminopeptidase, inibidores do proteassoma, e inibidores da ciclo-oxigenase, por exemplo, inibidores da ciclooxigenase-1 ou-2.
A presente invenção refere-se ainda a um método para promo-ver a apoptose em células que proliferam rapidamente, onde o método com-preende colocar as células que proliferam rapidamente em contato com umaquantidade promotora de apoptose eficaz de um inibidor de IAP (IAPI). Depreferência, o composto de IAPI é um composto da presente fórmula I.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Os compostos a seguir são produzidos por métodos descritosna técnica, e verificados por HPLC-MS.
Tabela 1 HPLC-MS
# IUPAC MS (ESI)
1 (1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-il)-amida do ácido 4-etila-1 -[3-metila-2-(2metilaminopropionil-amino)-butiril]-piperazina-2-carboxílico 472,45 (M+H)+
2 (1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-il)-amida do ácido 4-isopropila-1-[3-metila-2-(2-metilaminopropionilamino) -butiril]-piperazina-2-carboxílico 486,41 (M+H)+
3 (1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-1-il)-amida do ácido 4-ci-clohexil-1-[3-metila-2-(2-metilaminopropionil-amino)-butiril]-piperazina-2-carboxílico 526,44 (M+H)+
4 (1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-il)-amida do ácido 1-[3,3-dimetil-2-(2-metilaminopropionil-amino)butiril]-4-fenilpiperazina-2-carboxílico 534,43 (M+H)+<table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo 2 - Ensaios
Ensaio de Proliferação Celular
A capacidade dos compostos da invenção para inibir o cresci-mento de células tumorosas in vitro é monitorada usando o ensaio de prolife- ração celular não radioativo CelITiter 96® AQue0us (Promega). Este ensaio écomposto de soluções de um novo composto de tetrazólio [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H- tetrazólio, salinterno; MTS] e um reagente de acoplamento de elétrons (metossulfato defenazina) PMS. O MTS é biorreduzido pelas células em um produto forma-zan, cuja absorvência é medida a 490 nm. A conversão do MTS no produtoformazan solúvel em água é efetuada por enzimas desidrogenase encontra- ' das em células metabolicamente ativas. A quantidade do produto formazanmedida pela quantidade de absorvência a 490 nm é diretamente proporcio-nal ao número de células vivas na cultura. Os valores de IC50 dos compostoslistados nas Tabelas 1-3 no ensaio celular descrito variam de < 0,01 m-M a >10 u.M. Os valores para os compostos preferidos variam de 0,005 - 10 (iM. Para medir a capacidade dos compostos da invenção para se
ligarem à bolsa fixadora de peptídio BIR3, é utilizado um ensaio de fase emsolução na plataforma da tecnologia FMAT ou ELISA.Fmat
O peptídio 7-mer Smac biotinilado (AVPIAQK, o grupo lisina e- amino é biotinilado) é imobilizado em contas revestidas com estreptavidina.A proteína de fusão GST-BIR3 é precipitada com contas de FMAT e é detec-tada usando anticorpos anti-GST marcados fluorescentes. O importante éque o peptídio Smac não biotinilado é altamente eficaz para competir remo-vendo GST-BIR3 das contas de FMAT. O IC50 para o Smac não biotinilado é 400 nM. Os valores de IC50 dos compostos listados nas Tabelas 1-3 noensaio de FMAT descrito variam de 0,025 a mais de 10 u.M.Elisa
Os compostos são incubados com a proteína de fusão GST-BIR3 e o peptídio SMAC biotinilado (AVPFAQK) em placas de 96 cavidades
revestidas com estreptavidina. Para o ELISA de XIAP BIR3 Smac, foi usadauma fusão GST-BIR3 contendo os aminoácidos 248-358 do XIAP. Para oElisa de CIAP1 BIR3 Smac, foi usada uma fusão GST-BIR3 contendo osaminoácidos 259-364 de CIAP1. Depois de 30 minutos de incubação, as ca-vidades foram abundantemente lavados. A proteína de fusão GST-BIR3 res-
tante é monitorada pelo ensaio ELISA envolvendo primeiro incubação comanticorpos anti-GST de cabra seguida de lavagem e incubação com anticor-pos anticabra conjugados com fosfatase alcalino. O sinal é amplificado u-sando Attophos (Promega) e lido com Cytoflour Ex 450 nm/40 e Em 580 nm.Os IC50s correspondem à concentração de composto que desloca metadedo sinal de GST-BIR3. O IC50 para Smac não biotinilado é 400 nM. Os valo-res de IC50 dos compostos listados nas Tabela 1 -3 nos ensaios ELISA des- critos variam de 0,005 jxM a mais de 10 |iM.Exemplo 3
Valores de IC50 para compostos da Série A para XIAP. Um en-saio capaz de medir a rutura da interação peptídio Smac-proteína-proteína(XIAP)BIR3 é estabelecido na técnica da maneira descrita no exemplo 2. Neste ensaio compostos inibidores de IAP competem com um peptídio Smacimobilizado para ocupar a bolsa fixadora BIR3 de XIAP. O fundamento destaestratégia resulta da natureza mutuamente exclusiva de a caspase 9 ou oSmac se fixar à bolsa BIR3.
Os ensaios são realizados e os valores de IC50 são calculados da seguinte maneira:cálculos de IC5o
entrada - 3 x 4 uL ensaio interrompido em membrana Immobilon, não lavadateste de referência (3 cavidades) - ensaio com H20 ao invés de enzimacontrole positivo (4 cavidades) - 3% DMSO ao invés do composto
controle de banho (1 cavidade) - sem mistura reacional
Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão lo-garítmica da percentagem de inibiçao de cada composto a 4 concentrações(normalmente série de diluições 3 ou 10 para 1 começando em 10 jiM). Emcada experiência, a inibiçao real por composto de referência é usada para
normalização dos valores de IC50 para a base de um valor médio do inibidorde referência:
IC50 normalizado = IC50 medido IC50 de ref. médio / IC50 de ref.medido ("Normalized IC50 = measured IC50 average ref. IC50 / measured ref.IC50")
As determinações da atividade dos compostos desta invenção
usando o método de teste descrito nesta invenção e como são conhecidosna técnica, são usados com os seguintes compostos de fórmula (I) de teste.Como mostrado na Tabela 2, os compostos de teste da Série A apresentamatividade contra XIAP. "Atividade" conforme usado nesta invenção é definidacomo tendo valores de IC5o para inibição do alvo IAP inferiores a 10 yM. Es-pecificamente, na tabela:' "X" indica um valor de IC50 inferior a 10 \iM para XIAP.
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>EQUIVALENTES
Embora modalidades particulares tenham sido descritas em de-talhes neste relatório, isto foi feito por meio de exemplo a título ilustrativoapenas, e não pretende ser limitativo do escopo das reivindicações anexas, apresentadas abaixo. Em particular, os inventores consideram que váriassubstituições, alterações e modificações podem ser feitas na invenção semse afastar do espírito e escopo da invenção definidos pelas reivindicações.Acredita-se que a escolha do material de partida, do método de síntese, oudas condições de reação é uma questão de rotina para pessoa ordinária na técnica com conhecimento das modalidades descritas neste relatório. Outrosaspectos, vantagens e modificações são considerados dentro do escopo dasreivindicações a seguir.

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I),<formula>formula see original document page 53</formula>(I)<formula>formula see original document page 53</formula>(I)em queR1 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, heteroalqui- Ia, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, arila, heteroarila, ci-cloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, aral-quila ou heteroaralquila, qualquer um deles podendo ser ainda substituídocom pelo menos um halogênio;R2 é um radical alquila, heteroalquila, alquenila, heteroalquenila, alquinila, heteroalquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila,alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, aralquila ou heteroaralquila, qual-quer um deles podendo ser ainda substituído com pelo menos um halogênio;R3 é escolhido de uma das seguintes estruturas:<formula>formula see original document page 53</formula>m é um inteiro 1, 2 ou 3; n é um inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;A-B juntos são -CHR4-CH-, -CR5=C- ou -CO-CH-;cada X, independentemente um do outro, é uma ligação, umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo de fórmula CR6R7, CO,NR8, um cicloalquileno opcionalmente substituído, um heterocicloalquilenoopcionalmente substituído, um arileno opcionalmente substituído, ou umgrupo heteroarileno opcionalmente substituído;cada Y, independentemente um do outro, é uma ligação, umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo de fórmula CR6R7, CO,NR8, um cicloalquileno opcionalmente substituído, um heterocicloalquilenoopcionalmente substituído, um arileno opcionalmente substituído, ou umgrupo heteroarileno opcionalmente substituído;R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou umradical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalqui-la, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ouheteroaralquila;R5 é um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila,alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, hete- roalquilcicloalquila, heterocicloalquila, aralquila ou heteroaralquila;os radicais R6, independentemente um do outro, são um átomode hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila,heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroci-cloalquila, aralquila ou heteroaralquila;os radicais R7, independentemente um do outro, são um átomode hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila,heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroci-cloalquila, aralquila ou heteroaralquila;os radicais R8, independentemente um do outro, são um átomo de hidrogênio, ou um radical alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila,heteroarila, cicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquilcicloalquila, heteroci-cloalquila, aralquila ou heteroaralquila;R9 R9 é hidrogênio ou é um radical alquila, heteroalquila, arila,heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquilcicloalquila, heteroalquila- cicloalquila, aralquila ou hetero-aralquila, ou R2 e R9 com o átomo de nitro-gênio podem formar um heteroarila ou heteroaralquila; eR10 é hidrogênio ou é um alquila ou heteroalquila;ou um sal, solvato, hidrato farmacologicamente aceitável ouuma formulação farmacologicamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é umgrupo C1-10 alquila, -(CO)0-i-(CH2)o-6-C3-7-cicloalquila( -(CO)0-i-(CH2)o-6- fenila, -(CO)o-r(CH2)0.6-naftila, -(CO)o-i-(CH2)o-6-heteroarila ou -(CO)0-r(CH2)o-6-heterocicloalquila, onde os grupos cicloalquila, fenila, naftila, hetero-arila ou heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde R2 éde preferência Ci-10-alquila, -(CH2)o-6-C3-7-cicloalquila, C-i-io-alquila-fenila, Ci-10-alquil-naftila, -(CH2)0.6-C3-7-cicloalquila-(CH2)o.6-fenila -(CH2)0-4-CH(CH2)0-4-fenila)2, -(CH2)0.6-heterocicloalquila ou -(CH2)0-6-heteroarila, onde osgrupos cicloalquila, fenila, naftila, heteroarila ou heterocicloalquila podem seropcionalmente substituídos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde R2 é um grupo benzila, fenetila ou tetrahidronaftila opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a A, ondeR3 é um grupo de fórmula CH3-NH-CHR6-CO-NH-CHR7-CO-.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde os radicaisR6 e R7 .independentemente um do outro, são grupos Ci-10-.alquila, C3-7-cicloalquila ou Ci.10-heteroalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde R6 é umgrupo metila e R7 é um grupo de fórmula -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, ondem é um inteiro 1.
9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, ondeA-B juntos são um grupo de fórmula CH2-CH, CH=C ou CO-CH.
10. Composição farmacêutica que contém um composto comodefinido em uma das reivindicações 1 a 9 e opcionalmente veículoes e/ouadjuvantes.
11. Composição farmacêutica que compreende um veículo far-maceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I como definido em uma das reivindicações 1 a 10.
12. Uso de um composto ou composição farmacêutica comodefinido em uma das reivindicações 1 a 11 como substância inibitória parainibidores da proteína da apoptose.
13. Uso de um composto ou composição farmacêutica como definido em uma das reivindicações 1 a 11 na prevenção e/ou no tratamentode doenças tumorais.
14. Composição farmacêutica como definido em uma das reivin-dicações 1 a 11 para tratar uma doença proliferativa.
15. Método de tratamento de uma doença proliferativa que com- preende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de fórmula I como definido em uma das reivindicações 1 a 11 a ummamífero com necessidade de tal tratamento.
16. Método de acordo com a reivindicação 15 em que o mamífe-ro é um ser humano.
17. Uso de um composto de fórmula I como definido em umadas reivindicações 1 a 11 para a produção de um medicamento para trataruma doença proliferativa.
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