BRPI0608922A2 - uso de um composto, composto, composição farmacêutica, e, agente de supressão de ressorção óssea - Google Patents

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Koji Suda
Toshio Kaneko
Tomio Kimura
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, AGENTE DE SUPRESSãO DE RESSORçãO óSSEA. Composição farmacêutica compreendendo um composto tendo Fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo: [em que, R^1^ é, por exemplo, um grupo C~6~-C~10~ arila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte <244>; R^2^ é, por exemplo, um grupo C~6~-C~10~ arila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte <244>; e X é, por exemplo, um grupo hidroxila ou um grupo C~1~-C~6~ alcóxi].

Description

"USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, AGENTE DE SUPRESSÃO DE RESSORÇÃOÓSSEA"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a derivados de amida ou seussais farmacologicamente aceitáveis, que são valiosos como fármacos tendoexcelente atividade anti-osteoporose, atividade anti-inflamação, atividadeanti-artrite reumatóide, e atividade anti-hipercalcemia e semelhantes.
Arte antecedente
Previamente, compostos tendo a seguinte Fórmula (a) foramdescritos em documentos abaixo.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Documento de patente 1 descreve compostos, por exemplo,mostrados abaixo, que são demonstrados como sendo valiosos como agentesantivirais.
Documento de patente 2 descreve compostos, por exemplo,mostrados abaixo, que são demonstrados como sendo valiosos como agentesterapêuticos para mal de Alzheimer.<formula>formula see original document page 3</formula>
Exemplo
Posição de substituição deligação dupla
<table>table see original document page 3</column></row><table>
Documento de patente 3 descreve compostos, por exemplo,mostrados abaixo e descreve um método para a síntese de compostossupressores de Rev e um método de triagem dos mesmos.
<formula>formula see original document page 3</formula>
<table>table see original document page 3</column></row><table>
Documento de patente 4 descreve compostos, por exemplo,mostrados abaixo, que são demonstrados como sendo valiosos comoantihipertensivos.
<formula>formula see original document page 4</formula>
No entanto, nenhum dos acima mencionados documentos depatente 1 a 4 menciona atividade para doenças metabólicas dos ossos einflamação, e assim os fins dos usos de tais compostos são bastante diferentesdos da presente invenção. Além disso, somente as estruturas são conhecidaspara os compostos mostrados abaixo, e seus usos não são conhecidos de todo.<formula>formula see original document page 5</formula>
Em geral, em metabolismo ósseo normal, ressorção óssea porosteoblastos é equilibrada com a formação do osso por osteoblastos de modoa manter a homeostase. Pensa-se que doenças metabólicas dos ossos sãocausadas quando o equilíbrio entre a ressorção óssea e a formação do osso édeteriorado. Os ossos retém cerca de 99% do total de cálcio em um corpovivo e desempenham um papel importante para manter uma concentraçãoconstante de cálcio no sangue por formação de osso e ressorção óssea. Se ososteoblastos que são principalmente responsáveis pela ressorção óssea sãoanormalmente formados ou ativados, a ressorção óssea é acelerada de modo aaumentar a concentração de cálcio no sangue assim doenças metabólicas dosossos, como hipercalcemia, são causados.
Sabe-se que a metástase óssea causa secreção anormal decitocinas resultando no desenvolvimento de hipercalcemia. Neste processo,ressorção óssea por osteoblastos é acelerada, de modo que a concentração decálcio no sangue é aumentada. (Documento não de patente 1). Prognose depacientes com câncer acompanhado por hipercalcemia cancerosa é geralmentefraca.
Além disso, em artrite reumatóide, osteoartrite e semelhantes,formação anormal ou ativação de osteoblastos é conhecida com uma dascausas principais de vários sintomas em ossos e juntas (Documento não depatente 2). Pacientes com artrite reumatóide, osteoartrite, e semelhantessofrem de dor severa, que ocasiona desvantagens consideráveis às vidas dospacientes.
Além disso, quando o equilíbrio entre ressorção óssea eformação de ossos continuamente se inclina para a ressorção óssea devido auma diminuição na secreção de hormônios femininos após a menopausa oudevido ao envelhecimento, a densidade do osso é abaixada e a osteoporose édesenvolvida. Também, neste caso, osteoblastos são também responsáveispela ressorção óssea.
Quando pacientes envelhecidos com um risco elevado paraosteoporose sofrem fraturas, a possibilidade de se tornaram incapacitados éelevada, o que é um problema social (Documento não de patente 3).
Convencionalmente para estes estados doentios, a terapia desubstituição de hormônios, usando estrogênio ou semelhantes tem sidoconduzida ou um agente terapêutico como um bisfosfonato ou umacalcitonina para suprimir a atividade de osteoblastos tem sido administrado(Documento não de patente 4). No entanto, nenhum destes agentes existentessão agentes satisfatórios para essencialmente tratar hipercalcemia ou doençasmetabólicas dos ossos, e assim o desenvolvimento de agentes tendo umaelevada eficácia terapêutica é desejado.
[Documento de patente 1]Publicação internacional No. W02004/002977[Documento de patente 2]Publicação internacional No. WOOO/24392[Documento de patente 3]2001-506965
Publicação japonesa de pedido de patente internacional No.
[Documento de patente 4]
Patente britânica No. 1,113,569
[Documento não de patente 1]
Jean-Jacques Body, CÂNCER Supplement, vol. 88, p. 3054(2000)
[Documento não de patente 2]
E. Romãs, et al., Bone, vol. 30, p. 340 (2002)
[Documento não de patente 3]
Bruno Fautrel, et al., Current Opinion em Rheumatology, vol.14, p. 121 (2002)
Documento não de patente 4]
Mohammad M. Iqbal, et al., Missouri Medicina, vol. 99, p. 19(2002)
Descrição da Invenção
Problemas a serem resolvidos pela invenção
Um objeto da presente invenção consiste em prover fármacosque são excelentes como agentes para a melhora, profilaxia, ou tratamento deosteoporose, inflamação, artrite reumatóide, hipercalcemia, e semelhantes.
Meios para resolver os problemas
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos emfármacos tendo excelente atividade decrescente da concentração de cálcio nosangue e atividade supressora da diminuição da massa óssea e verificaram ofato de que os fármacos compreendendo um composto tendo Fórmula (I) dapresente invenção (a seguir referido como um composto da presenteinvenção) são de baixa toxicidade, tem excelente atividade supressora daressorção óssea e atividade decrescente da concentração de cálcio no sangue eatividade supressora da diminuição da massa óssea associada com os mesmos,e são valiosos para a profilaxia ou tratamento de doenças metabólicas dosossos como osteoporose, hipercalcemia, metástase óssea, doença periodontal,doença óssea de Paget, e osteoartrite. Assim, a presente invenção foicompletada. A presente invenção é descrita abaixo.
A presente invenção inclui
(1) uma composição farmacêutica para a supressão deressorção óssea compreendendo um composto tendo Fórmula (I) ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo:
<formula>formula see original document page 8</formula>
[em que,
R1 representa um grupo Cg-Cio arila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte α ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a;
R2 representa um grupo C^-Cio arila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a, ou um grupo heterociclila de 3 a 6 membros que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a; e
X representa um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, umgrupo CrC6 alcóxi que é substituído com um grupo hidroxila, ou um grupotendo a fórmula N(R3)R4 (em que R3 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo CrC6 haloalquila, um grupo CrC6 hidroxialquila que pode serprotegido por um grupo de proteção hidroxila, um grupo Ci-Ce alquila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β, um grupo CrC6 alcóxi que pode ser substituídocom um grupo hidroxila, um grupo C3-C10 cicloalquila que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a, um grupo C6-Cio arila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a, ou umgrupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a, e R4representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila; ou R3 e R45juntos com o átomo de nitrogênio ligado a R3 e R45 formam um grupoheterociclila de 3 a 6 membros que pode ser substituído com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β), e
grupo substituinte α representa um grupo consistindo degrupos hidroxila, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C3-C6 cicloalquilamino,grupos acetamido, átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-C10 cicloalquila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C3-C6 cicloalquenila, gruposC6-C10 arila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10membros que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6 alcóxi CrC6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos Cj-C6 alquenilóxi que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 alquinilóxi que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, grupos C3-C10 cicloalquilóxi, grupos heterociclilóxi de 3 a 6membros, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6alquilenoóxi, grupos C1-C6 alquilenodióxi, grupos CrC6 alquiltio que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquiltio, grupos C1-C6 alquilsulfonilaque podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquilsulfonila,grupos C1-C6 alquilcarbonila que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos C1-C6haloalquilcarbonila, e grupos C6-Cio arilcarbonila podem ser substituídos comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ;
grupo substituinte β representa o grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos carboxila, grupos C1-C6 alcoxicarbonila, grupos carbamoíla,grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-C6-Cioarilacetamido, grupos CrC6 alcoxicarbonilamido, grupos uréia, grupos C3-Ci0cicloalquila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos C3-C6 cicloalquenila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C6-C10 arila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi, grupos C6-C10 arilóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, e grupos C3-Ci0 cicloalquilóxi; e
grupo substituinte γ representa um grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6 alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C2-C6 amino cíclico, átomos de halogênio, gruposCrC6 alquila, grupos C3-Ci0 cicloalquila, grupos CrC6 haloalquila, gruposCrC6 alcóxi, grupos C3-C10 cicloalquilóxi, grupos CrC6 alquilenodióxi, egrupos fenila].
Composições preferidas como a acima mencionadacomposição são:
(2) uma composição de acordo com o acima (1), em que R1 éum grupo fenila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte α ou um grupo piridila que podeser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte a;
(3) uma composição de acordo com o acima (1), em que R1 éum grupo fenila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte a;
(4) uma composição de acordo com o acima (1), em que R1 éum grupo fenila substituído com qualquer um grupo selecionado dentre ogrupo consistindo de grupos Ci-C6 alcóxi que podem ser substituídos com umgrupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β,grupos C6-Cio arilóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, e grupos Ci-C6haloalcoxi;
(5) uma composição de acordo com o acima (1), em que R1 éum grupo 4-isobutiloxifenila, um grupo 4 ciclopropilmetóxi)fenila, um grupo4-(2-ciclopropiletóxi)fenila, um grupo 4-(l-metilciclopropilmetóxi)fenila, umgrupo 4-(3,3,3 -trifluoropropilóxi)fenila, um grupo 4-(4,4,4-trifluorobutilóxi)fenila, um grupo 4-(2-feniletóxi)fenila, um grupo 4-(2-(4-metoxifenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(2-(3-metoxifenil)etóxi)fenila, um grupo4-(2-(4-clorofenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila, ou umgrupo 4-(4-trifluorometilfenóxi)fenila;(6) uma composição de acordo com qualquer um dos acima (1)a (5), em que R é um grupo C6-C10 arila que pode ser substituído com umgrupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a;
(7) uma composição de acordo com qualquer um dos acima (1)a (5), em que R é um grupo fenila que pode ser substituído com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a;
(8) uma composição de acordo com qualquer um dos acima (1)
<formula>formula see original document page 12</formula>
a (5), em que
<formula>formula see original document page 12</formula>
é um grupo fenila substituído com qualquer um gruposelecionado dentre o grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC6alquila, grupos Ci-C6 haloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila, grupos CrC6alcóxi, grupos C3-C6 cicloalquilóxi, grupos CpC6 haloalcóxi, grupos Ci-C6alquiltio, e grupos heteroarila de 5 a 10 membros;
(9) uma composição de acordo com qualquer um dos acima (1)a (5), em que R é um grupo 4-fluorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo4-trifluorometilfenila, um grupo 4-isopropilfenila, um grupo 4-ciclopropilfenila, um grupo 4-isopropiloxifenila, um grupo 4-difluorometoxifenila, um grupo 4-trifluorometoxifenila, um grupo 4-(2.2.2-trifluoroetóxi)fenila, um grupo 4-(2,2-difluoroetóxi)fenila, um grupo 4-ciclopropiloxifenila, um grupo 4-etoxifenila, um grupo 4-metiltiofenila, ouum grupo 4-(lH-pirrol-l-il)fenila;
(10) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (9), em que X é um grupo tendo a fórmula N(R3)R4 (em que R3representa um grupo CrC6 haloalquila, um grupo CpC6 alquila que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, ou um grupo CrC6 hidroxialquila que pode ser protegido porum grupo de proteção hidroxila, e R4 representa um átomo de hidrogênio);
(11) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (9), em que X é um grupo tendo a fórmula N(R3)R4 (onde R3 representaum grupo C2-C3 haloalquila, um grupo C2-C3 hidroxialquila que pode serprotegido por um grupo de proteção hidroxila, ou um grupo C1-C3 alquilasubstituído com um grupo 1-hidroxiciclopropila, e R4 representa um átomo dehidrogênio);
(12) uma composição de acordo com qualquer um dentre (1) a(9), em que X é um grupo 2-fluoroetilamino, um grupo 2,2-difluoroetilamino,um grupo 2-hidroxietilamino, um grupo l-(2-hidroxipropil)amino, um grupo1-hidroxiciclopropilmetilamino, um grupo 2-acetoxietilamino, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etilamino, ou um grupo 2-(3-carboxipropionilóxi)etilamino; e
(13) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (12), em que a estrutura química com relação à posição da porçãoacrilamida em Fórmula (I) é Z.
Além disso, a presente invenção inclui
(14) um composto tendo Fórmula (Γ) ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
[em que,
R5 e R6 cada independentemente representam um substituinteem um anel benzeno, o substituinte sendo selecionado dentre gruposubstituinte a;
R representa um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6haloalquila, um grupo Ci-C6 hidroxialquila que pode ser protegido por umgrupo de proteção hidroxila, um grupo Ci-Ce alquila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, um grupo C6-Ci0 arila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a, ou umgrupo C3-Ci0 cicloalquila que pode ser substituído com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte a;
m representa um inteiro de 1 a 3;
η representa um inteiro de 1 a 3;
os números em cada anel benzeno representam o número deposição de cada substituição;
grupo substituinte α representa um grupo consistindo degrupos hidroxila, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos Q-C6alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C3-C6 cicloalquilamino,grupos acetamido, átomos de halogênio, grupos Ci-C6 alquila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos Ci-C6 haloalquila, grupos C3-Cio cicloalquila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C3-C6 cicloalquenila, gruposC6-C10 arila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10membros que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ, grupos Ci-C6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6 haloalcóxi CrC6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos Ci-C6 alquenilóxi que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos C1-C6 alquinilóxi que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, grupos C3-Ci0 cicloalquilóxi, grupos heterociclilóxi de 3 a 6membros, grupos C6-C10 arilóxi que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6alquilenoóxi, grupos Ci-C6 alquilenodióxi, grupos Ci-C6 alquiltio que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquiltio, grupos CrC6 alquilsulfonilaque podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos Ci-C6 haloalquilsulfonila,grupos CrC6 alquilcarbonila que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos Ci-C6haloalquilcarbonila, e grupos C6-Cio arilcarbonila que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte γ;
grupo substituinte β representa o grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos carboxila, grupos CpC6 alcoxicarbonila, grupos carbamoíla,grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-C6 -Cioarilacetamido, grupos CrC6 alcoxicarbonilamido, grupos uréia, grupos C3-C10cicloalquila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos Cs-C6 cicloalquenila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C6-Cio arila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos Ci-C6 alcóxi, grupos C6-Cio arilóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, e grupos C3-Cio cicloalquilóxi; e
grupo substituinte γ representa o grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6 alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C2-C6 amino cíclico, átomos de halogênio, gruposCpC6 alquila, grupos C3-C10 cicloalquila, grupos Ci-C6 haloalquila, gruposCi-C6 alcóxi, grupos C3-Ci0 cicloalquilóxi, grupos CrC6 alquilenodióxi, egrupos fenila], em que os compostos tendo Fórmula (Γ) não são os seguintescompostos:
<formula>formula see original document page 16</formula>
O composto acima mencionado ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo é preferivelmente:
(15) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com o acima (14), em que R5 é qualquer um gruposelecionado dentre o grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos Cj-C6alquila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi que podem ser substituídos com umgrupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β,grupos C6-C10 arilóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6haloalcóxi, e grupos C3-C6 cicloalquilóxi;
(16) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com o acima (14), em que R5 é qualquer um gruposelecionado dentre o grupo consistindo de grupos Ci-C6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, egrupos CrC6 haloalcoxi;
(17) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com o acima (14), em que R5 é um grupo isobutilóxi, umgrupo ciclopropilmetóxi, um grupo 2-ciclopropiletóxi, um grupo 1-metilciclopropilmetóxi, um grupo 3,3,3 -trifluoropropilóxi, um gmp0 4,4,4-trifluorobutilóxi, um grupo 2-feniletóxi, um grupo 2-(4-metoxifenil)etóxi, umgrupo 2-(3-metoxifenil)etóxi, um grupo 2-(4-clorofenil)etóxi, um grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi, um grupo 4-clorofenóxi, ou um grupo 4-trifluorometilfenóxi;
(18) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (17), em que R6 équalquer um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de átomos dehalogênio, grupos CrC6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-C6cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos C3-C6 cicloalquilóxi, grupos CrC6haloalcoxi, grupos CrC6 alquiltio, e grupos heteroarila de 5 a 10 membros;
(19) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (17), em que R6 e umátomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo trifluorometila, um grupoisopropila, um grupo ciclopropila, um grupo isopropilóxi, um grupodifluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo 2.2.2-trifluoroetóxi, umgrupo 2,2-difluoroetóxi, um grupo ciclopropilóxi, um grupo etóxi, um grupometiltio, ou um grupo lH-pirrol-l-ila;
(20) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (17), em que R6 e umgrupo etóxi, um grupo trifluorometila, um grupo ciclopropila, um grupociclopropilóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, ou umgrupo 2,2-difluoroetóxi;
(21) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (20), em que R7 e umgrupo Ci-C6 haloalquila, um grupo Ci-Có alquila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, ou um grupo CrC6 hidroxialquila que pode ser protegido porum grupo de proteção hidroxila;
(22) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (20), em que R7 é umgrupo C2-C3 haloalquila, um grupo C2-C3 hidroxialquila que pode serprotegido por um grupo de proteção hidroxila, ou um grupo CrC3 alquilasubstituído com grupo 1 -hidroxiciclopropila;
(23) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (20), em que R7 é umgrupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2-hidroxietila, umgrupo 2-hidroxipropila, um grupo 1-hidroxiciclopropilmetila, um grupo 2-acetoxietila, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila, ou um grupo 2-(3-carboxipropionilóxi)etila;
(24) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (23), em que m e η sãocada 1;
(25) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com o acima (24), em que R5 é substituído na posição 4 doanel benzeno de Fórmula (I1), e R6 substituído na posição 4 do anel benzenode Fórmula (I'); e
(26) um composto ou seu sal farmacologicamente aceitável, ocomposto sendo selecionado dentre os seguintes:4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-
(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino} acetato de etila,
succinato de 2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino }-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino} etila,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino](trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino]pirrol-l-il)fenil] vinil} benzamida,
N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]ciclopropiletóxi)benzamida,
N- [ 1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4- [2-(4metoxifenil)etóxi] benzamida,
N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-[2(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- [2-(4metoxifenil)etóxi] benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(metiltio)fenil] vinil} -4- [2-(4metoxifenil)etóxi]benzamida,
N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
4- {2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} -N- [ 1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida,
4- { 2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} -N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- { 2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,
4- [2-(4-clorofenil)etóxi] -N-(2- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,
4- [2-(4-clorofenil)etóxi] -N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2,2-difluoroetil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N-{l-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida,
N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
N-{1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
4-(4-clorofenóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida, e
4-(4-clorofenóxi)-N-{ l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida; e
(27) o composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer um dos acima (14) a (26), em que a estruturaquímica com relação à posição da porção acrilamida é Z.
Além disso, a presente invenção provê
(28) uma composição farmacêutica compreendendo um oumais compostos ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordocom qualquer um dos acima (14) a (27) como um ingrediente ativo;
(29) uma composição de acordo com o acima (28), acomposição sendo um agente de supressão de ressorção óssea;
(30) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (13), (28), e (29), a composição sendo usada para diminuir aconcentração de cálcio no sangue; e
(31) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (13), (28), e (29), a composição sendo usada para suprimir umadiminuição na massa óssea.
Além disso, a presente invenção provê
(32) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (13), (28), e (29), a composição sendo usada para melhorar metabolismoósseo;
(33) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (13), (28), e (29), a composição sendo usada para profilaxia outratamento de uma doença metabólica dos ossos;
(34) uma composição de acordo com o acima (33), em que adoença metabólica dos ossos é osteoporose;
(35) uma composição de acordo com o acima (33), em que adoença metabólica dos ossos é hipercalcemia; e
(36) uma composição de acordo com qualquer um dos acima(1) a (13), (28), e (29), a composição sendo usada para suprimir metástaseóssea.
Além disso, a presente invenção provê
(37) um método para melhorar o metabolismo ósseo, em queuma quantidade eficaz de uma composição de acordo com qualquer um dosacima (1) a (13), (28), e (29) é administrada a um mamífero;
(38) um método para a profilaxia ou tratamento de uma doençametabólica dos ossos, em que uma quantidade eficaz de uma composição deacordo com qualquer um dos acima (1) a (13), (28), e (29) é administrada aum mamífero;
(39) um método para a profilaxia ou tratamento deosteoporose, em que uma quantidade eficaz de uma composição de acordocom qualquer um dos acima (1) a (13), (28), e (29) é administrada a ummamífero;
(40) um agente de supressão de ressorção óssea, o agentesignificantemente diminuindo concentração de cálcio no soro de ummamífero administrado com o agente; e
(41) o agente de supressão de ressorção óssea de acordo com oacima (40), em que a dose do agente como um ingrediente ativo é de 0,001mg/kg a 100 mg/kg.
(Definição, grupos preferidos, e outros)
Para grupo substituinte a, substituintes preferidos são os nogrupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-Ci0 cicloalquila,grupos heteroarila de 5 a 10 membros que podem ser substituídos com umgrupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ,grupos CrC6 alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos Ci-C6haloalcóxi, grupos C3-C10 cicloalquilóxi, e grupos CrC6 alquiltio que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β.
Para grupo substituinte β, substituintes preferidos são os nogrupo consistindo de grupos C3-C10 cicloalquila que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte γ, grupos C6-Ci0 arila que podem ser substituídos com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, gruposheteroarila de 5 a 10 membros que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, e grupos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ.
Para grupo substituinte γ, substituintes preferidos são os nogrupo consistindo de grupos hidroxila, grupos ciano, grupos CrC6dialquilamino, átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila, grupos CrC6haloalquila, grupos C3-C10 cicloalquila, grupos Ci-Có alcóxi, grupos Ci-Côalquilenodióxi, e grupos C3-C10 cicloalquilóxi.
Dentre o compostos tendo Fórmula (I), compostos tendoFórmula (Γ) são preferidos. Dentre os compostos tendo Fórmula (I1), oscompostos em que cada m e η é 1 são preferidos. Os compostos em que R5 éum substituinte na posição 4 e R6 é um substituinte na posição 4 são aindapreferidos.
Os grupos Cô-Cio arila do "grupo Có-Cio arila que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte α" nas definições acima de R1, Rz, Rjj e R' e do " grupo U6-C10arila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ" nas definições de grupos substituintesα e β podem ser condensados com outros grupos cíclicos. Exemplos de taisgrupos Có-Cio arila incluem grupos fenila, indenil grupos, indanil grupos,naftil grupos, e chromanil grupos, e grupos fenila são preferidos.
O termo "pode ser substituído" no acima "grupo Cg-Ci0 arilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte a" preferivelmente significa substituição com um oudois grupos, e o termo "pode ser substituído" no "grupo C6-Ci0 arila que podeser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ" preferivelmente significa não substituição ousubstituição com um grupo.
O grupo heteroarila de 5 a 10 membros do "grupo heteroarilade 5 a 10 membros que pode ser substituído com um grupo ou mais do queum grupo selecionado dentre grupo substituinte a" nas definições de R , R , eR3 e o grupo heteroarila 5 a 10 membros do "grupo heteroarila de 5 a 10membros que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ" nas definições de grupos substituintesα e β são grupos cíclicos tendo 3 a 6 átomos de carbono e que contém umátomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e/ou um átomo de enxofre.
Exemplos de tais grupos heteroarila de 5 a 10 membros incluem grupos furila,grupos tienila, grupos pirrolila, grupos pirazolila, grupos imidazolila, gruposoxazolila, grupos isoxazolila, grupos tiazolila, grupos isotiazolila, grupostriazolila, grupos tetrazolila, grupos piranila, grupos piridila, grupospiridazinila, grupos pirimidinila, e grupos pirazinila. Dentre os mesmos,grupos heteroarila de 5 ou 6 membros são preferidos. O acima "grupoheteroarila de 5 a 10 membros" pode ser condensado com outro grupo cíclicocomo um grupo indolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotienila, umgrupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolinila, um grupottetraidroquinolila, ou um grupo ttetraidroisoquinolila. R1 é preferivelmenteum grupo piridila, R é preferivelmente um grupo piridila, um grupotriazolila, ou um grupo pirrolila, e R é preferivelmente grupos piridila.Dentre o grupo substituinte β, um grupo benzotiazoíla, um grupo piridila e umgrupo pirrolila são preferidos.
O termo "pode ser substituído" no acima "grupo heteroarila de5 a 10 membros que pode ser substituído com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte a" preferivelmente significasubstituição com um ou dois grupos, e o termo "pode ser substituído" no"grupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ"preferivelmente significa não substituição ou substituição com um grupo.
Os "grupos heterociclila de 3 a 6 membros" do "grupoheterociclila de 3 a 6 membros que pode ser substituído com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a" na definiçãode R , o "grupo heterociclila de 3 a 6 membros que pode ser substituído comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β"nas definições de R3 e R7, e o "grupo heterociclila de 3 a 6 membros" nasdefinições de grupos substituintes α e β pode ser, por exemplo, um grupoazetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo pirrolinila, um grupoimidazolidinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolidinila, um grupopirazolinila, um grupo oxazolidinila, um grupo tiazolidinila, um grupopiperidila, um grupo ttetraidropiridila, um grupo ddiidropiridila, um grupopiperazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupohomopiperidila, um grupo ttetraidrofurila, um grupo ttetraidropiranila, umgrupo 2,5-dioxopirrolidinila, e um grupo 2,6-dioxopiperazinila. Em gruposubstituinte β, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupomorfolinila, eum grupo ttetraidrofurila são preferidos.
Os "grupos heterociclila de 3 a 6 membros" do "grupoheterociclila de 3 a 6 membros" nas definições de grupos substituintes α e βpodem ser condensados com outros grupos cíclicos como um grupo 1,3-dioxo-2,3-ddiidro-lH-isoindolila ou um grupo 2,4-dioxo-l,2,3,4-ttetraidroquinazolinila.
Os grupos Ci-Cô alcóxi do "grupo C\-Ce alcóxi" nas definiçõesde X e grupos substituintes β e γ e do "grupo CrC6 alcóxi que pode sersubstituído com um grupo hidroxila" ou o "grupo CrC6 alcóxi substituídocom um grupo hidroxila" nas definições de R e X e o grupo CrCe alcóxi do"grupo CrC6 alcóxi que pode ser substituído com um grupo ou mais do queum grupo selecionado dentre grupo substituinte β" na definição de gruposubstituinte α pode ser, por exemplo, grupos alcóxi lineares ou ramificadostendo 1 a 6 átomos de carbono; e são preferivelmente um grupo metóxi, umgrupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, ouum grupo isobutóxi.
O termo "substituído" no acima "grupo CrC6 alcóxisubstituído com um grupo hidroxila" significa substituição com um a trêsgrupos e, preferivelmente, substituição com um ou dois grupos.Os grupos C1-C6 alquila do acima "grupo CrC6 alquila " nasdefinições de R3, R4, e grupo substituinte γ e do "grupo Ci-Ce alquila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" nas definições de R , R , e grupo substituinte αpode ser, por exemplo, grupos alquila lineares ou ramificados tendo 1 a 6átomos de carbono; e são preferivelmente um grupo metila, um grupo etila,um grupo propila, um grupo isopropila, ou um grupo butila.
O termo "pode ser substituído" do acima "grupo Ci-Cô alquilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" preferivelmente significa substituição com um oudois grupos.
Exemplos do "grupo de proteção hidróxi" nas definições de Re R incluem "grupos acila alifática", por exemplo, grupos alquilcarbonilacomo formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, pivaloila,valerila, isovalerila, octanoíla, nonanoíla, decanoíla, 3-metilnonanoíla, 8-metilnonanoíla, 3-etiloctanoíla, 3,7-dimetiloctanoíla, undecanoíla,dodecanoíla, tridecanoíla, tetradecanoíla, pentadecanoíla, hexadecanoíla, 1-metilpentadecanoí la, 14-metilpentadecanoí la, 13,13 -dimetiltetradecanoíla,heptadecanoíla, 15-metilhexadecanoíla, octadecanoíla, 1-metilheptadecanoíla,nonadecanoíla, icosanoíla, e henicosanoila; grupos alquilcarbonila aminados,que são os grupos alquilcarbonila acima mencionados substituídos com umgrupo amino substituído, como morfolin-4-ilacetila, piperidin-l-ilacetila, epirrolidin-l-ilacetila; grupos alquilcarbonila carboxilada, como succinoíla,glutaroila, e azipoila; grupos halogeno CrC6 alquilcarbonila, comocloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, e trifluoroacetila; grupos CrC6alcóxi CrC6 alquilcarbonila, como metoxiacetila; grupos alquilcarbonilainsaturados, como (E)-2-metil-2-butenoila; "grupos acila aromática", porexemplo, grupos arilcarbonila, como grupos benzoíla, α-naftoila, e β-naftoila;grupos halogeno-arilcarbonila, como 2-bromobenzoíla e 4-clorobenzoíla;grupos arilcarbonila inferior alquilados, como 2,4,6-trimetilbenzoíla e A-toluoila; grupos arilcarbonila inferior alcoxilados, como 4-anisoila; gruposarilcarbonila carboxilados, como 2-carboxibenzoíla, 3-carboxibenzoíla, e A-carboxibenzoíla; sarilcarbonila nitrado, como 4-nitrobenzoíla e 2-nitrobenzoíla; grupos arilcarbonila alcóxi inferior carbonilado, como 2-(metoxicarbonil)benzoíla; e grupos arilcarbonila arilada, como A-fenilbenzoíla; "grupos ttetraidropiranila ou ttetraidrotiopiranila comottetraidropiran-2-ila, 3 -bromottetraidropiran-2-ila, 4-metoxittetraidropiran-4-ila, ttetraidrotiopiran-2-ila, e 4-metoxittetraidrotiopiran-4-ila; "gruposttetraidrofuranoila ou ttetraidrotiofuranila, como ttetraidrofurano-2-il ettetraidrotiofuran-2-ila; "grupos silila", por exemplo, grupos tri(alquilainferior)silila, como trimetilsilila, trietilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila, metildiisopropilsilila, metildi-t-butilsilila, e triisopropilsilila;e grupos tri(alquila inferior)silila substituídos com 1 ou 2 grupos arila, comodifenilmetilsilila, difenilbutilsilila, difenilisopropilsilila, efenildiisopropilsilila; "grupos alcoximetila ", por exemplo, grupos alcóxiinferiormetila, como metoximetila, 1,1-dimetil-l-metoximetila, etoximetila,propoximetila, isopropoximetila, butoximetila, e t-butoximetila; gruposalcoximetila inferior alcoxilada inferior, como 2-metoxietoximetila; e gruposhalogeno-metil alcóxi inferior, como 2.2.2-tricloroetoximetila e bis(2-cloroetóxi)metila; "grupos etila substituída", por exemplo, grupos etilaalcoxilada inferior, como 1-etoxietil e l-(isopropóxi)etila; e grupos etilahalogenada, como 2.2.2-tricloroetila; "grupos aralquila ", por exemplo, gruposalquila inferior substituída com 1 a 3 grupos arila, como benzila, a-naftilmetila, β-naftilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, a-naftildifenilmetila,e 9-antrilmetila; e grupos alquila inferior substituída com 1 a 3 grupos arila,cujo anel arila é substituído com um grupo alquila inferior, alcóxi inferior,halogênio, ou ciano como 4-metilbenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, 3,4,5-trimetilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenzila, A-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-cianobenzila, metila, epiperonila; "grupos alcoxicarbonila ", por exemplo, grupos alcóxi carbonilainferior, como metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, eisobutoxicarbonila; e grupos alcóxi carbonila inferior substituído com umhalogênio ou grupo tri(alquila inferior)silila, como 2.2.2-tricloroetoxicarbonila e 2-trimetilsililetoxicarbonila; "gruposalqueniloxicarbonila ", como viniloxicarbonila e aliloxicarbonila; "gruposarilaminocarbonila ", como grupos fenilaminocarbonila; e "gruposaralquiloxicarbonila em que o anel arila pode ser substituído com 1 ou 2alcóxi inferior ou um grupo nitro", como benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila, e 4-nitrobenziloxicarbonila. O "grupo de proteçãopara um grupo hidróxi" é preferivelmente um grupo acila alifático, maispreferivelmente um grupo alquilcarbonila, um grupo alquilcarbonila aminada,ou um grupo alquilcarbonila carboxilada, e ainda preferivelmente grupoacetila, morfolin-4-ilacetila, ou grupo succinoíla.
O grupo CrC6 hidroxialquila do "grupo CrC6 hidroxialquilaque pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila" nas definições deReR pode ser, por exemplo, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila,4-hidroxibutila, 5-hidroxipentila, ou 6-hidroxihexila; e é preferivelmente umgrupo hidroximetila, 2-hidroxietila, ou 3-hidroxipropila.
O grupo C3-C10 cicloalquila do "grupo C3-C10 cicloalquila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte a" nas definições de R e R e os grupos C3-C10cicloalquila do "grupo C3-C10 cicloalquila " na definição de grupo substituinteα e do "grupo C3-C10 cicloalquila que pode ser substituído com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ" na definiçãode grupo substituinte β são, por exemplo, um grupo ciclopropila, um grupociclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo-heptila, ou um grupo adamantila.
O termo "pode ser substituído" no acima "grupo C3-C10cicloalquila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte a" e no "grupo C3-C10 cicloalquila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte γ" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O "grupo C1-C6 alquilamino " nas definições de grupossubstituintes α e γ é um grupo amino substituído com um dentre os grupos C1-C6 alquila acima mencionados, como um grupo amino substituído com umgrupo alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono; e épreferivelmente um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupopropilamino, um grupo isopropilamino, ou um grupo butilamino; e maispreferivelmente um grupo metilamino, um grupo etilamino, ou um grupopropilamino.
O "grupo Ci-C6 dialquilamino " nas definições de grupossubstituintes α e γ é um grupo amino substituído com dois dentre os gruposC1-C6 alquila acima mencionado e pode ser, por exemplo, um grupo aminosubstituído com dois grupos alquila lineares ou ramificados cada tendo 1 a 6átomos de carbono; e é preferivelmente um grupo dimetilamino, um grupodietilamino, um grupo dipropilamino, um grupo diisopropilamino, ou umgrupo dibutilamino; e mais preferivelmente um grupo dimetilamino ou umgrupo dietilamino.
O "grupo C3-C6 cicloalquilamino " na definição de gruposubstituinte α pode ser, por exemplo, um grupo ciclopropilamino, um grupociclobutilamino, um grupo ciclopentilamino, ou um grupo ciclo-hexilamino; eé preferivelmente um grupo ciclopentilamino ou um grupo ciclo-hexilamino.
O "grupo C1-C6 haloalquila " nas definições de R3, R5, R6, egrupos substituintes α e γ é o grupo Ci-C6 alquila acima mencionadosubstituído com tantos átomos de halogênio como possível. Exemplos dogrupo CrC6 haloalquila incluem um grupo fluorometila, um grupodifluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupodifluoroetila, um grupo trifluoroetila, um grupo fluoropropila, um grupodifluoropropila, um grupo trifluoropropila, um grupo fluorobutila, um grupodifluorobutila, um grupo trifluorobutila, um grupo fluoropentila, um grupodifluoropentila, um grupo trifluoropentila, um grupo fluorohexila, um grupodifluorohexila, um grupo trifluorohexila, um grupo pentafluoroetila, um grupohexafluoropropila, um grupo nonafluorobutila, um grupo clorometila, umgrupo diclorometila, um grupo triclorometila, um grupo cloroetila, um grupodicloroetila, um grupo tricloroetila, um grupo cloropropila, um grupodicloropropila, um grupo tricloropropila, um grupo clorobutila, um grupodiclorobutila, um grupo triclorobutila, um grupo cloropentila, um grupodicloropentila, um grupo tricloropentila, um grupo clorohexila, um grupodiclorohexila, um grupo triclorohexila, um grupo pentacloroetila, um grupohexacloropropila, e um grupo nonaclorobutila. O grupo CrC6 haloalquila épreferivelmente um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupotrifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo difluoroetila, um grupotrifluoroetila, um grupo fluoropropila, um grupo difluoropropila, ou um grupotrifluoropropila; e mais preferivelmente um grupo fluorometila, um grupodifluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupodifluoroetila, ou um grupo trifluoroetila.
O "grupo C3-C6 cicloalquenila " nas definições de grupossubstituintes α e β pode ser, por exemplo, um grupo ciclopropenila, um grupociclobutenila, um grupo ciclopentenila, ou um grupo ciclo-hexila; e épreferivelmente um grupo ciclopentenila ou um grupo ciclo-hexila.
O "grupo Ci-C6 haloalcóxi " na definição de grupo substituinteα é o grupo Ci-Ce haloalquila acima mencionado, cujo término alquila ésubstituído com um átomo de oxigênio e pode ser, por exemplo, um grupofluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupofluoroetóxi, um grupo difluoroetóxi, um grupo trifluoroetóxi, um grupofluoropropóxi, um grupo difluoropropóxi, um grupo trifluoropropóxi, umgrupo fluorobutóxi, um grupo difluorobutóxi, um grupo trifluorobutóxi, umgrupo fluoropentilóxi, um grupo difluoropentilóxi, um grupotrifluoropentilóxi, um grupo fluorohexilóxi, um grupo difluorohexilóxi, umgrupo trifluorohexilóxi, um grupo pentafluoroetóxi, um grupohexafluoropropóxi, um grupo nonafluorobutóxi, um grupo clorometóxi, umgrupo diclorometóxi, um grupo triclorometóxi, um grupo cloroetóxi, umgrupo dicloroetóxi, um grupo tricloroetóxi, um grupo cloropropóxi, um grupodicloropropóxi, um grupo tricloropropóxi, um grupo clorobutóxi, um grupodiclorobutóxi, um grupo triclorobutóxi, um grupo cloropentilóxi, um grupodicloropentilóxi, um grupo tricloropentilóxi, um grupo clorohexilóxi, umgrupo diclorohexilóxi, um grupo triclorohexilóxi, um grupo pentacloroetóxi,um grupo hexacloropropóxi, ou um grupo nonaclorobutóxi; e épreferivelmente um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupotrifluorometóxi, um grupo fluoroetóxi, um grupo difluoroetóxi, um grupotrifluoroetóxi, um grupo fluoropropóxi, um grupo difluoropropóxi, ou umgrupo trifluoropropóxi; e mais preferivelmente um grupo fluorometóxi, umgrupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo fluoroetóxi, umgrupo difluoroetóxi, ou um grupo trifluoroetóxi.
O grupo Ci-Có alcóxi Ci-C6 alcóxi do "grupo CrC6 alcóxi CrC6 alcóxi que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β" na definição de grupo substituinte αé o grupo CrC6 alcóxi acima mencionado substituído com um dentre osgrupos CrC6 alcóxi acima mencionados e pode ser, por exemplo, um grupometoximetóxi, um grupo 2-metoxietóxi, um grupo 3-metoxipropóxi, umgrupo 4-metoxibutóxi, um grupo 5-metoxipentilóxi, um grupo 6-metoxihexilóxi, um grupo etoximetóxi, um grupo 2-etoxietóxi, um grupo 3-etoxipropóxi, um grupo 4-etoxibutóxi, um grupo 5-etoxipentilóxi, ou umgrupo 6-etoxihexilóxi; e é preferivelmente um grupo 2-metoxietóxi, um grupo3-metoxipropóxi, um grupo 4-metoxibutóxi, ou um grupo 5-metoxipentilóxi.
O grupo C1-C6 alquenilóxi do "grupo CrC6 alquenilóxi quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" na definição de grupo substituinte α pode ser, porexemplo, um grupo vinilóxi, um grupo 1-propenilóxi, um grupo 2-propenilóxi, um grupo 1-butenilóxi, um grupo 2-butenilóxi, um grupo 3-butenilóxi, um grupo 1-pentenilóxi, um grupo 2-pentenilóxi, um grupo 3-pentenilóxi, um grupo 4-pentenilóxi, um grupo 1-hexenilóxi, um grupo 2-hexenilóxi, um grupo 3-hexenilóxi, um grupo 4-hexenilóxi, ou um grupo 5-hexenilóxi; e é preferivelmente um grupo 1-propenilóxi, um grupo 2-propenilóxi, um grupo 1-butenilóxi, um grupo 2-butenilóxi, ou um grupo 3-butenilóxi.
O grupo Q-C6 alquinilóxi do "grupo Cj-C6 alquinilóxi quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" na definição de grupo substituinte α pode ser, porexemplo, um grupo 1-propinilóxi, um grupo 2-propinilóxi, um grupo 1-butinilóxi, um grupo 2-butinilóxi, um grupo 3-butinilóxi, um grupo 1-pentinilóxi, um grupo 2-pentinilóxi, um grupo 3-pentinilóxi, um grupo 4-pentinilóxi, um grupo 1-hexinilóxi, um grupo 2-hexinilóxi, um grupo 3-hexinilóxi, um grupo 4-hexinilóxi, ou um grupo 5-hexinilóxi; e épreferivelmente a 1-propinilóxi, um grupo 2-propinilóxi, um grupo 1-butinilóxi, um grupo 2-butinilóxi, ou um grupo 3-butinilóxi.
O termo "pode ser substituído" no "grupo CrC6 alcóxi CrC6alcóxi que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β", o "grupo CrC6 alquenilóxi que podeser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β", e o "grupo CrC6 alquinilóxi que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O "grupo C3-C10 cicloalquilóxi" nas definições de grupossubstituintes α e β é o grupo C3-C10 cicloalquila acima mencionado ao qualum átomo de oxigênio é ligado e pode ser, por exemplo, um grupociclopropóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentilóxi, ou um grupociclo-hexilóxi; e é preferivelmente um grupo ciclopropóxi, um grupociclobutóxi, ou um grupo ciclopentilóxi.
O "grupo heterociclilóxi de 3 a 6 membros " na definição degrupo substituinte α é um grupo cíclico contendo um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio, e/ou um átomo de enxofre e tendo 3 a 6 átomos decarbono, ao qual um átomo de oxigênio é ligado; e pode ser, por exemplo, umgrupo aziridinilóxi, um grupo azetidinilóxi, um grupo pirrolidinilóxi, umgrupo piperidinilóxi, um grupo tiranilóxi, um grupo tienilóxi, um grupottetraidrotienilóxi, um grupo ttetraidrotiopiranilóxi, um grupo oxiranilóxi, umgrupo oxetanilóxi, um grupo ttetraidrofurilóxi, ou um grupottetraidropiranilóxi; e é preferivelmente um grupo ttetraidrofurilóxi ou umgrupo ttetraidropiranilóxi.
O grupo C6-Ci0 arilóxi do "grupo C6-Ci0 arilóxi que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte γ" nas definições de grupos substituintes α e β é o grupo C6-Cioarila acima mencionado ao qual um átomo de oxigênio é ligado e pode ser,por exemplo, um grupo fenóxi, um grupo indenilóxi, ou um grupo naftilóxi, eé preferivelmente um grupo fenóxi.
O termo "pode ser substituído" no "grupo C6-Cio arilóxi quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte γ" acima significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O "grupo CrC6 alquilenoóxi " nas definições de grupossubstituintes α e γ pode ser, por exemplo, um grupo metilenoóxi, um grupoetilenoóxi, um grupo trimetilenoóxi, um grupo tetrametilenoóxi, um grupopentametilenoóxi, ou um grupo hexametilenoóxi; e é preferivelmente umgrupo etilenoóxi ou um grupo trimetilenoóxi.
O "grupo CrC6 alquilenodióxi " nas definições de grupossubstituintes α e γ pode ser, por exemplo, um grupo metilenodióxi, um grupoetilenodióxi, um grupo trimetilenodióxi, um grupo tetrametilenodióxi, umgrupo pentametilenodióxi, ou um grupo hexametilenodióxi; e épreferivelmente um grupo metilenodióxi ou um grupo etilenodióxi.
O grupo CrC6 alquiltio do "grupo CrC6 alquiltio que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β" na definição de grupo substituinte α é o um grupo CrC6alquila cima-mencionado ao qual um átomo de enxofre é ligado, e épreferivelmente um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, umgrupo isopropiltio, ou um grupo butiltio, e mais preferivelmente um grupometiltio ou um grupo etiltio.
O termo "pode ser substituído" no "CrC6 alquiltio grupo quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" acima significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O "grupo CrC6 haloalquiltio " na definição de gruposubstituinte α é o CrC6 alquiltio grupo acima mencionado substituído comtantos átomos de halogênio como possível e pode ser, por exemplo, um grupofluorometiltio, um grupo difluorometiltio, um grupo trifluorometiltio, umgrupo fluoroetiltio, um grupo difluoroetiltio, um grupo trifluoroetiltio, umgrupo fluoropropiltio, um grupo difluoropropiltio, um grupotrifluoropropiltio, um grupo fluorobutiltio, um grupo difluorobutiltio, umgrupo trifluorobutiltio, um grupo fluoropentiltio, um grupo difluoropentiltio,um grupo trifluoropentiltio, um grupo fluorohexiltio, um grupodifluorohexiltio, um grupo trifluorohexiltio, um grupo pentafluoroetiltio, umgrupo hexafluoropropiltio, um grupo nonafluorobutiltio, um grupoclorometiltio, um grupo diclorometiltio, um grupo triclorometiltio, um grupocloroetiltio, um grupo dicloroetiltio, um grupo tricloroetiltio, um grupocloropropiltio, um grupo dicloropropiltio, um grupo tricloropropiltio, umgrupo clorobutiltio, um grupo diclorobutiltio, um grupo triclorobutiltio, umgrupo cloropentiltio, um grupo dicloropentiltio, um grupo tricloropentiltio,um grupo clorohexiltio, um grupo diclorohexiltio, um grupo triclorohexiltio,um grupo pentacloroetiltio, um grupo hexacloropropiltio, ou um grupononaclorobutiltio; e é preferivelmente um grupo fluorometiltio, um grupodifluorometiltio, um grupo trifluorometiltio, um grupo fluoroetiltio, um grupodifluoroetiltio, um grupo trifluoroetiltio, um grupo fluoropropiltio, um grupodifluoropropiltio, ou um grupo trifluoropropiltio.
O grupo CrC6 alquilsulfonila do "grupo CrC6 alquilsulfonilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" na definição de grupo substituinte α é o grupoCrC6 alquila acima mencionado ao qual um grupo sulfonila é ligado e épreferivelmente um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupopropilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, ou um grupo butilsulfonila, emais preferivelmente um grupo metilsulfonila ou um grupo etilsulfonila.
O termo "pode ser substituído" no "grupo CrC6 alquilsulfonilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O "grupo Ci-C6 haloalquilsulfonila " na definição de gruposubstituinte α é o grupo CrC6 alquilsulfonila acima mencionado substituídocom tantos átomos de halogênio como possível e pode ser, por exemplo, umgrupo fluorometilsulfonila, um grupo difluorometilsulfonila, um grupotrifluorometilsulfonila, um grupo fluoroetilsulfonila, um grupodifluoroetilsulfonila, um grupo trifluoroetilsulfonila, um grupo
fluoropropilsulfonila, um grupo difluoropropilsulfonila, um grupo
trifluoropropilsulfonila, um grupo fluorobutilsulfonila, um grupo
difluorobutilsulfonila, um grupo trifluorobutilsulfonila, um grupo
fluoropentilsulfonila, um grupo difluoropentilsulfonila, um grupo
trifluoropentilsulfonila, um grupo fluorohexilsulfonila, um grupo
difluorohexilsulfonila, um grupo trifluorohexilsulfonila, um grupo
pentafluoroetilsulfonila, um grupo hexafluoropropilsulfonila, um grupo
nonafluorobutilsulfonila, um grupo clorometilsulfonila, um grupo
diclorometilsulfonila, um grupo triclorometilsulfonila, um grupo
cloroetilsulfonila, um grupo dicloroetilsulfonila, um grupo
tricloroetilsulfonila, um grupo cloropropilsulfonila, um grupo
dicloropropilsulfonila, um grupo tricloropropilsulfonila, um grupo
clorobutilsulfonila, um grupo diclorobutilsulfonila, um grupo
triclorobutilsulfonila, um grupo cloropentilsulfonila, um grupo
dicloropentilsulfonila, um grupo tricloropentilsulfonila, um grupo
clorohexilsulfonila, um grupo diclorohexilsulfonila, um grupo
triclorohexilsulfonila, um grupo pentacloroetilsulfonila, um grupo
hexacloropropilsulfonila, ou um grupo nonaclorobutilsulfonila; e é
preferivelmente um grupo fluorometilsulfonila, um grupo
difluorometilsulfonila, um grupo trifluorometilsulfonila, um grupo
fluoroetilsulfonila, um grupo difluoroetilsulfonila, um grupo
trifluoroetilsulfonila, um grupo fluoropropilsulfonila, um grupodifluoropropilsulfonila, ou um grupo trifluoropropilsulfonila.
O grupo CrC6 alquilcarbonila do "grupo CrC6 alquilcarbonilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β" na definição de grupo substituinte α é o grupoC1-C6 alquila acima mencionado ao qual um grupo carbonila é ligado e podeser, por exemplo, um grupo acetila, um grupo etilcarbonila, um grupopropilcarbonila, um grupo butilcarbonila, um grupo pentilcarbonila, ou umgrupo hexilcarbonila; e é preferivelmente um grupo acetila, um grupoetilcarbonila, ou um grupo propilcarbonila.
O termo "pode ser substituído" no "grupo Ci-C6alquilcarbonila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte β" acima significa não substituídoou mono- a tri-substituído.
O "grupo Cj-C6 haloalquilcarbonila" na definição de gruposubstituinte α é o grupo CrC6 haloalquila acima mencionado ao qual o grupocarbonila é ligado e pode ser, por exemplo, um grupo fiuorometilcarbonila,um grupo difluorometilcarbonila, um grupo trifluorometilcarbonila, um grupofluoroetilcarbonila, um grupo difluoroetilcarbonila, um grupotrifluoroetilcarbonila, um grupo fluoropropilcarbonila, um grupodifluoropropilcarbonila, um grupo trifluoropropilcarbonila, um grupofluorobutilcarbonila, um grupo difluorobutilcarbonila, um grupotrifluorobutilcarbonila, um grupo fiuoropentilcarbonila, um grupodifluoropentilcarbonila, um grupo trifluoropentilcarbonila, um grupofluorohexilcarbonila, um grupo difluorohexilcarbonila, um grupotrifluorohexilcarbonila, um grupo pentafluoroetilcarbonila, um grupohexafluoropropilcarbonila, um grupo nonafluorobutilcarbonila, um grupoclorometilcarbonila, um grupo diclorometilcarbonila, um grupotriclorometilcarbonila, um grupo cloroetilcarbonila, um grupodicloroetilcarbonila, um grupo tricloroetilcarbonila, um grupocloropropilcarbonila, um grupo dicloropropilcarbonila, um grupotricloropropilcarbonila, um grupo clorobutilcarbonila, um grupodiclorobutilcarbonila, um grupo triclorobutilcarbonila, um grupocloropentilcarbonila, um grupo dicloropentilcarbonila, um grupotricloropentilcarbonila, um grupo clorohexilcarbonila, um grupodiclorohexilcarbonila, um grupo triclorohexilcarbonila, um grupopentacloroetilcarbonila, um grupo hexacloropropilcarbonila, ou um grupononaclorobutilcarbonila; e é preferivelmente um grupo fluorometilcarbonila,um grupo difluorometilcarbonila, um grupo trifluorometilcarbonila, um grupofluoroetilcarbonila, um grupo difluoroetilcarbonila, um grupotrifluoroetilcarbonila, um grupo fluoropropilcarbonila, um grupodifluoropropilcarbonila, ou um grupo trifluoropropilcarbonila.
O grupo C6-Cio arilcarbonila do "grupo C6-Cio arilcarbonilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte γ" na definição de grupo substituinte α é o grupo C6-Cio arila acima mencionado ao qual um grupo carbonila é ligado e pode ser,por exemplo, um grupo benzoíla, um grupo indenilcarbonila, ou um gruponaftilcarbonila e é preferivelmente um grupo benzoíla.
O termo "pode ser substituído" no "grupo C6-Cio arilcarbonilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte γ" acima significa não substituído ou mono- a tri-substituído.
O "grupo Ci-C6 alcoxicarbonila " na definição de gruposubstituinte β é o grupo CrC6 alcóxi acima mencionado ao qual um grupocarbonila é ligado e pode ser, por exemplo, um grupo alcoxicarbonila linearou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono; e é preferivelmente um grupometoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, umgrupo isopropoxicarbonila, ou um grupo butoxicarbonila; e maispreferivelmente um grupo metoxicarbonila ou um grupo etoxicarbonila.
O "grupo N-C6 -Cio arilacetamido" na definição de gruposubstituinte β é um grupo acetamido tendo o grupo C6-Cio arila acimamencionado no átomo de nitrogênio e pode ser, por exemplo, um grupo N-fenilacetamido, um grupo N-indenilacetamido, ou um grupo N-naftilacetamido e é preferivelmente um grupo N-fenilacetamido.
O "grupo CrC6 alcoxicarbonilamido" na definição de gruposubstituinte β é o grupo C1-C6 alcoxicarbonila acima mencionado tendo umgrupo carbonila ao qual um grupo amino é ligado e pode ser, por exemplo, umgrupo alcoxicarbonilamido linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos decarbono, e é preferivelmente um grupo metoxicarbonilamido, um grupoetoxicarbonilamido, um grupo propoxicarbonilamido, um grupoisopropoxicarbonilamido, ou um grupo butoxicarbonilamido, e maispreferivelmente um grupo metoxicarbonilamido ou um grupoetoxicarbonilamido.
O "grupo C2-C6 amino cíclico" na definição de gruposubstituinte γ pode ser, por exemplo, um grupo aziridina, um grupo azetidina,um grupo pirrolidina, ou um grupo piperidina e é preferivelmente um grupopirrolidina ou um grupo piperidina.
Nos compostos tendo Fórmula (I) de acordo com a presenteinvenção, R1 é preferivelmente um grupo fenila que pode ser substituído comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte αou um grupo piridila que pode ser substituído com um grupo ou mais do queum grupo selecionado dentre grupo substituinte a; mais preferivelmente umgrupo fenila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte a; ainda mais preferivelmente um grupofenila substituído com qualquer um grupo selecionado dentre o grupoconsistindo de grupos CrC6 alcóxi que podem ser substituídos com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos Ce-Cio arilóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, e grupos CrCe haloalcoxi; eparticularmente ainda mais preferivelmente um grupo 4-isobutiloxifenila, umgrupo 4-(ciclopropilmetóxi)fenila, um grupo 4-(2-ciclopropiletóxi)fenila, umgrupo 4-(l-metilciclopropilmetóxi)fenila, um grupo 4-(3,3,3-trifluoropropilóxi)fenila, um grupo 4-(4,4,4-trifluorobutilóxi)fenila, um grupo4-(2-feniletóxi)fenila, um grupo 4-(2-(4-metoxifenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(2-(3-metoxifenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(2-(4-clorofenil)etóxi)fenila, umgrupo 4-(2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila ou um grupo 4-(4-trifluorometilfenóxi)fenila.
R é preferivelmente um grupo C6-Ci0 arila que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a; mais preferivelmente um grupo fenila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a; ainda mais preferivelmente um grupo fenila substituído comqualquer um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de átomos dehalogênio, grupos Ci-C6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-C6cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos C3-C6 cicloalquilóxi, grupos Ci-C6haloalcóxi, grupos CrC6 alquiltio, e grupos heteroarila de 5 a 10 membros; eparticularmente ainda mais preferivelmente um grupo 4-fluorofenila, umgrupo 4-clorofenila, um grupo 4-trifluorometilfenila, um grupo 4-isopropilfenila, um grupo 4-ciclopropilfenila, um grupo 4-isopropiloxifenila,um grupo 4-difluorometoxifenila, um grupo 4-trifluorometoxifenila, umgrupo 4-(2.2.2-trifluoroetóxi)fenila, um grupo 4-(2,2-difluoroetóxi)fenila, umgrupo 4-ciclopropiloxifenila, um grupo 4-etoxifenila, um grupo 4-metiltiofenila, ou um grupo 4-( 1 H-pirrol-1 -il)fenila.
X é preferivelmente um grupo tendo afórmula N(R3)R4 em
que R4 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo CrC6 haloalquila, umgrupo CrC6 alquila que pode ser substituído com um grupo ou mais do queum grupo selecionado dentre grupo substituinte β, ou um grupo CrC6hidroxialquila grupo que pode ser protegido por um grupo de proteçãohidroxila; mais preferivelmente um grupo tendo a fórmula N(R3)R4 em que R4é um átomo de hidrogênio, e R é um grupo C2-C3 haloalquila, um grupo C2-C3 hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila,ou um grupo CrC3 alquila substituído com um grupo 1-hidroxiciclopropila; eainda mais preferivelmente um grupo 2-fluoroetilamino, um grupo 2,2-difluoroetilamino, um grupo 2-hidroxietilamino, um grupo l-(2-hidroxipropil)amino, um grupo 1-hidroxiciclopropilmetilamino, um grupo 2-acetoxietilamino, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etilamino, ou um grupo 2-(3-carboxipropionilóxi) etilamino.
Nos compostos tendo Fórmula (Γ) de acordo com a presenteinvenção, R5 é preferivelmente qualquer um grupo selecionado dentre o grupoconsistindo de átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila,grupos Ci-C6 alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos C6-Cio arilóxique podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6 haloalcóxi, e grupos C3-C6 cicloalquilóxi; mais preferivelmente qualquer um grupo selecionado dentreo grupo consistindo de grupos CrC6 alcóxi que podem ser substituídos comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β,grupos C6-Cio arilóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, e grupos CrC6haloalcóxi; e ainda mais preferivelmente um grupo isobutilóxi, um grupociclopropilmetóxi, um grupo 2-ciclopropiletóxi, um grupo 1-metilciclopropilmetóxi, um grupo 3,3,3-trifluoropropilóxi, um grupo 4,4,4-trifluorobutilóxi, um grupo 2-feniletóxi, um grupo 2-(4-metoxifenil)etóxi, umgrupo 2-(3-metoxifenil)etóxi, um grupo 2-(4-clorofenil)etóxi, um grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi, um grupo 4-clorofenóxi, ou um grupo 4-trifluorometilfenóxi.
R6 é preferivelmente qualquer um grupo selecionado dentre ogrupo consistindo de átomos de halogênio, grupos CpC6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos C3-C6cicloalquilóxi, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6 alquiltio, e gruposheteroarila de 5 a 10 membros; mais preferivelmente um átomo de flúor, umátomo de cloro, um grupo trifluorometila, um grupo isopropila, um grupociclopropila, um grupo isopropilóxi, um grupo difluorometóxi, um grupotrifluorometóxi, um grupo 2.2.2-trifluoroetóxi, um grupo 2,2-difluoroetóxi,um grupo ciclopropilóxi, um grupo etóxi, um grupo metiltio, ou um grupolH-pirrol-l-ila; e ainda mais preferivelmente um grupo etóxi, um grupotrifluorometila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilóxi, um grupodifluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, ou um grupo 2,2-difluoroetóxi.
R é preferivelmente um grupo C1-C6 haloalquila, um grupoC1-C6 alquila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte β, ou um grupo CrC6hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila;mais preferivelmente um grupo C2-C3 haloalquila, um grupo C2-C3hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila, ouum grupo C1-C3 alquila substituído com 1-hidroxiciclopropila; e ainda maispreferivelmente um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo2-hidroxietila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 1-hidroxiciclopropilmetila, um grupo 2-acetoxietila, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila, ou um grupo 2-(3-carboxipropionilóxi)etila.
Em combinações preferidas de substituintes de um compostotendo Fórmula (Γ) de acordo com a presente invenção, R5 é qualquer umgrupo selecionado dentre o grupo consistindo de átomos de halogênio, gruposCrC6 alquila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila,grupos C3-C6 cicloalquila, grupos Ci-C6 alcóxi que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, grupos C6-Cio arilóxi que podem ser substituídos com umgrupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ,grupos CrC6 haloalcóxi, e grupos C3-Q cicloalquilóxi; R6 é qualquer umgrupo selecionado dentre o grupo consistindo de átomos de halogênio, gruposCrC6 alquila, grupos Ci-C6 haloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos C3-C6 cicloalquilóxi, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6alquiltio, e grupos heteroarila de 5 a 10 membros; e R7 é um grupo CrC6haloalquila, um grupo CrC6 alquila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, ou umgrupo CrC6 hidroxialquila grupo que pode ser protegido por um grupo deproteção hidroxila. em mais preferido combinações de substituintes, R5 équalquer um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de grupos Cj-C6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos C6-Cio arilóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, e grupos CrC6 haloalcoxi; R6 é um átomo de flúor, umátomo de cloro, um grupo trifluorometila, um grupo isopropila, um grupociclopropila, um grupo isopropilóxi, um grupo difluorometóxi, um grupotrifluorometóxi, um grupo 2.2.2-trifluoroetóxi, um grupo 2,2-difluoroetóxi,um grupo ciclopropilóxi, um grupo etóxi, um grupo metiltio, ou um grupoΙΗ-pirrol-l-ila; e R é um grupo C2-C3 haloalquila, um grupo C2-C3hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila, ouum grupo CrC3 alquila substituído com 1-hidroxiciclopropil. em ainda maispreferido combinações de substituintes, R5 é um grupo isobutilóxi, um grupociclopropilmetóxi, um grupo 2-ciclopropiletóxi, um grupo 1-metilciclopropilmetóxi, um grupo 3,3,3-trifluoropropilóxi, um grupo 4,4,4-trifluorobutilóxi, um grupo 2-feniletóxi, um grupo 2-(4-metoxifenil)etóxi, umgrupo 2-(3-metoxifenil)etóxi, um grupo 2-(4-clorofenil)etóxi, um grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi, um grupo 4-clorofenóxi, ou um grupo 4-trifluorometilfenóxi; R6 é um grupo etóxi, um grupo trifluorometila, um grupociclopropila, um grupo ciclopropilóxi, um grupo difluorometóxi, um grupotrifluorometóxi, ou um grupo 2,2-difluoroetóxi; e R7 é a 2-fluoroetila, umgrupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2-hidroxipropila,um grupo 1-hidroxiciclopropilmetila, um grupo 2-acetoxietila, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila, ou um grupo 2-(3-carboxipropionilóxi)etil.
Os compostos tendo Fórmula (Γ) de acordo com a presenteinvenção são preferivelmente:
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2- [4-(ciclopropilóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-
(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]amino} -3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}acetato de etila,
succinato de 2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino } -3 -(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etila,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino](trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino]pirrol-1 -il)fenil]vinil }benzamida,
N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]ciclopropiletóxi)benzamida,
N-[l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(metiltio)fenil]vinil} -4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
4- {2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[ 1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida,
4- { 2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} -N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida,
N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)-4- {2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2- [4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida,
4- [2-(4-clorofenil)etóxi] -N-(2- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida,
4- [2-(4-clorofenil)etóxi]-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-
(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil}-4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2,2-difluoroetil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 -( {[(2 S)-2-hidroxipropil] amino } carbonil)-2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
N-{ l-{ [(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil]vinil} -4- [4-(trifluorometil)fenóxi] benzamida,
4-(4-clorofenóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida, e
4-(4-clorofenóxi)-N-{ l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida;mais preferivelmente:
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil }vinil)benzami da,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]amino} -3 -(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino} acetato de etila,
4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-(2-ciclopropiletóxi)benzamida,
N-{l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4- [2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,
N-{l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil}-4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)feml] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 - {[(2,2-difluoroetil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N- {1 -( {[(2 S)-2-hidroxipropil] amino } carbonil)-2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,
N-(2- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- [4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil]vinil} -4- [4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,
4-(4-clorofenóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} benzamida, e
4-(4-clorofenóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida.
O termo "doença metabólica do osso "na presente invençãosignifica doenças caracterizadas por uma diminuição substancial na massaóssea ou um aumento na concentração de cálcio no sangue e doenças querequerem supressão da ressorção óssea ou da taxa de ressorção óssea para suaprofilaxia ou tratamento.
Exemplos de tal doença metabólica do osso incluemosteoporose, hipercalcemia, metástase óssea, doenças periodontais, doençaóssea de Paget, e osteoartrose.
O termo acima "osteoporose" significa uma doença sistêmicaem que, devido a uma diminuição na massa óssea, a micro-arquitetura do ossoé rompida e a resistência mecânica do osso é reduzida, resultando em umrisco aumentado de fraturas. Exemplos de osteoporose incluem osteoporosepós-menopausa, osteoporose senil, osteoporose secundária causada por uso deagente esterióide ou imunossupressor, osteoclase ou osteopenia devido aartrite reumatóide, e osteopenia devido a substituição de junta artificial.
O termo acima "tratamento " significa cura ou melhora de umadoença ou um sintoma ou supressão do sintoma.
O termo acima "diminui significantemente a concentração decálcio no sangue" geralmente significa diminuir a concentração de cálcio nosangue que é estritamente mantida em um valor constante a um nível menordo que um nível geral. A relação de diminuição é preferivelmente 0,1% oumais, mais preferivelmente 0,5% ou mais, ainda mais preferivelmente 1% oumais, e particularmente mais preferivelmente 5% ou mais.
O termo acima "seu sal farmacologicamente aceitável"significa um sal básico ou um sal ácido produzido por uma reação de umcomposto tendo Fórmula (I) da presente invenção, quando o composto temum grupo ácido ou um grupo básico com uma base ou um ácido.
O "sal básico" farmacologicamente aceitável do compostotendo Fórmula (I) da presente invenção é preferivelmente um sal de metalalcalino como um sal de sódio, um sal de potássio ou um sal de lítio; um salde metal alcalino-terroso como um sal de magnésio ou um sal de cálcio sal,um sal básico orgânico como uma N-metilmorfolina, um sal de trietilamina,um sal de tributilamina, um sal de diisopropiletilamina, um sal de diciclo-hexilamina, uma N-metilpiperidina, um sal de piridina, um sal de grupo 4-pirrolidinopiridina, ou um sal de picolina; ou um sal de aminoácido como umsal de glicina, um sal de lisina, um sal de alginina, um sal de ornitina, um salde ácido glutâmico ou um sal de ácido aspártico, e preferivelmente um sal demetal alcalino.
O "sal ácido" farmacologicamente aceitável do compostotendo Fórmula (I) da presente invenção é preferivelmente um sal de ácidoinorgânico, por exemplo, um hidrohalogeneto como fluoridrato, cloridrato,bromidrato, ou iodreto, um nitrato, um perclorato, um sulfato, ou um fosfato;um sal de ácido orgânico, por exemplo, um alcanossulfonato inferior como ametanossulfonato, um trifluorometanossulfonato, ou um etanossulfonato, umarilsulfonato como um benzenossulfonato ou um p-toluenossulfonato, umacetato, um malato, um fumarato, um succinato, um citrato, um ascorbato, umtartrato, um oxalato, ou um maleato, ou um sal de aminoácido como uma salde glicina, um sal de lisina, um sal de alginina, um sal de ornitina, um sal deácido glutâmico, ou um sal de ácido aspártico, e o mais preferivelmente umhidrohalogeneto.
O composto tendo Fórmula (I) ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo da presente invenção pode se tornar um hidrato porabsorção de água ou sendo fixado com água quando o sal é deixado no ar ourecristalizado e este hidrato é incluído na presente invenção.
O composto tendo Fórmula (I) ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo da presente invenção tem uma estrutura acrilamida emsua molécula e assim pode estar presente em dois regioisômeros, ou seja (E)-isômero e (Z)-isômero, devido à ligação dupla. No composto de acordo com apresente invenção, ambos estes regioisômeros e suas misturas sãorepresentados por uma Fórmula (I) única. Assim, a presente invenção incluiambos estes regioisômeros e misturas contendo os regioisômeros em qualquerproporção e preferivelmente inclui principalmente o (Z)-isômero. Osisômeros das misturas podem ser separados por um método de separaçãoconhecido.
O composto tendo Fórmula (I) ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo da presente invenção tem isômeros ópticos quando eletem um átomo de carbono assimétrico em sua molécula. No composto deacordo com a presente invenção, todos os isômeros ópticos e suas misturassão representados por uma única Fórmula (I). Assim, a presente invençãoinclui todos estes isômeros ópticos e misturas contendo os isômeros ópticosem qualquer proporção.
Os compostos tendo Fórmula (I) da presente invenção queforam rotulados com um isótopo (por exemplo, 3H5 14C, ou 35S) são tambémincluídos na presente invenção.
Preferidos exemplos do composto tendo Fórmula (I) dapresente invenção são compostos tendo Fórmulas (1-1), (1-2), ou (1-3)descritas nas seguintes Tabelas 1, 2, e 3, mas a presente invenção não élimitada a estes compostos.
Nas Tabelas, substituintes são denotados pelas seguintesabreviações. Em um substituinte representado por uma pluralidade deabreviações, o substituinte consiste dos substituintes denotados pelasabreviações ligadas a cada outro. Por exemplo, 2-cPrEtO denota um grupo 2-ciclopropiletóxi.
di di
Me grupo metila
Et grupo etila
Pr grupo propila
cPr grupo ciclopropila
iPr grupo isopropila
cBu grupo ciclobutila
iBu grupo isobutila
tBu grupo butila terciária
Pn grupo pentila
cPn grupo ciclopentila
cHx grupo ciclo-hexila
cHp grupo ciclo-heptila
F grupo fenila
diEtN grupo dietilamino
diMeN grupo dimetilamino
Ti grupo tiofen -2-ila
Pirr grupo pirrol-l-ila
Ind grupo inden-2-ila1-cPen grupo ciclopenten-l-ila2-cPen grupo ciclopenten-2-ilaαΝρ grupo nafitalen-l-ilaβΝρ grupo naftalen -2-ilaAc grupo acetilaAda grupo adamantilaBn grupo benzilaBoc grupo t-butoxicarbonilaBun grupo 3-buten-l-ilaBz grupo benzoílaBDO grupo 2-benzo[l,3]dioxol-5-ilaCF3Pr grupo 4,4,4-trifluorobutilaCF3CF2Pr grupo 4,4,4,5,5-pentafluoropentanilaChr grupo 2,2-dimetilchroman-6-ilaDDQZ grupo 2,4-dioxo-l ,4-ddiidro-2H-quinazolin-3-ila2-dHBD grupo 2,3 -ddiidrobenzo [ 1,4] dioxin-2-ila6-dHBD grupo 2,3-ddiidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilaMEDO grupo metilenodióxiFur grupo furan-2-ilaMor grupo morfolin-4-ilaFtl grupo ftaloilaPip grupo piperidin-4-ilaPiz grupo piperazin-l-ilaPre grupo 2-propen-l-ilaPri grupo 2-propin-l-ilaFtiz grupo benzotiazol-2-ila2-Pi grupo piridin-2-ila3-Pi piridin-3-ila grupo4-Pi piridin-4-ila grupoPird pirrolidin-l-ila grupoDOPird 2,5-dioxopirrolidin-l-ila grupoPirr grupo pirrol-l-ilaQuin grupo quinolin-3-ilaTF grupo ttetraidrofurano-2-ilaTP grupo ttetraidropiran-4-ilaTriz grupo triazol-l-ila
(Tabela 1) Composto exemplar da tabela 1
<formula>formula see original document page 54</formula>
<table>table see original document page 54</column></row><table>1-39 iBuO HO1-40 iBuO MeO1-41 iBuO FO1-42 iBuO cBuO1-43 iBuO cPnO1-44 iBuO cHxO1-45 iBuO cHpO1-46 iBuO cHxMeO1-47 iBuO PrO1-48 iBuO tBuO1-49 iBuO iBuO1-50 iBuO cPrMeO1-51 iBuO 1-cPrEtO1-52 iBuO di(CH2F)CHO1-53 iBuO I-CF3EtO1-54 iBuO 2-cF3EtO1-55 iBuO BnO1-56 iBuO Cl1-57 iBuO Br1-58 2-cPrEtO EtO1-59 2-cPrEtO iPrO1-60 2-cPrEtO cPrO1-61 2-cPrEtO CHF2O1-62 2-cPrEtO CF3O1-63 2-cPrEtO CH2FCH2O1-64 2-cPrEtO CHF2CH2O1-65 2-cPrEtO CF3CH2O1-66 2-cPrEtO Et1-67 2-cPrEtO iPr1-68 2-cPrEtO cPr1-69 2-cPrEtO CF31-70 2-cPrEtO 1-cPen1-71 2-cPrEtO MeS1-72 2-cPrEtO Pyrr1-73 2-cPrEtO F1-74 2-cPrEtO H1-75 2-cPrEtO F1-76 2-cPrEtO NO21-77 2-cPrEtO CN1-78 2-cPrEtO iBu1-79 2-cPrEtO Ac1-80 2-cPrEtO cHx1-81 2-cPrEtO tBu1-82 2-cPrEtO 4-FPh1-83 2-cPrEtO 4-Py1-84 2-cPrEtO 3-Py1-85 2-cPrEtO 2-Py1-86 2-cPrEtO Triz1-87 2-cPrEtO AcNH1-88 2-cPrEtO diMeN1-89 2-cPrEtO diEtN1-90 2-cPrEtO1-91 2-cPrEtO1-92 2-cPrEtO1-93 2-cPrEtO1-94 2-cPrEtO1-95 2-cPrEtO1-96 2-cPrEtO1-97 2-cPrEtO1-98 2-cPrEtO1-99 2-cPrEtO1-100 2-cPrEtO1-101 2-cPrEtO1-102 2-cPrEtO1-103 2-cPrEtO1-104 2-cPrEtO1-105 2-cPrEtO1-106 2-cPrEtO1-107 2-cPrEtO1-108 2-cPrEtO1-109 2-cPrEtO1-110 2-cPrEtO1-111 2-PhEtO1-112 2-PhEtO1-113 2-PhEtO1-114 2-PhEtO1-115 2-PhEtO1-116 2-PhEtO1-117 2-PhEtO1-118 2-PhEtO1-119 2-PhEtO1-120 2-PhEtO1-121 2-PhEtO1-122 2-PhEtO1-123 2-PhEtO1-124 2-PhEtO1-125 2-PhEtO1-126 2-PhEtO1-127 2-PhEtO1-128 2-(4-MeOPh)EtO1-129 2-(4-MeOPh)EtO1-130 2-(4-MeOPh)EtO1-131 2-(4-MeOPh)EtO1-132 2-(4-MeOPh)EtO1-133 2-(4-MeOPh)EtO1-134 2-(4-MeOPh)EtO1-135 2-(4-MeOPh)EtO1-136 2-(4-MeOPh)EtO1-137 2-(4-MeOPh)EtO1-138 2-(4-MeOPh)EtO1-139 2-(4-MeOPh)EtO1-140 2-(4-MeOPh)EtO
2,5-diMePyrr
MeSO2
HO
MeO
FO
cBuO
cPnO
cHxO
cHpO
cHxMeO
PrO
tBuO
iBuO
cPrMeO
1-cPrEtO
Cii(CH2F)CHO
I-CF3EtO
BnO
Cl
Br
EtO
iPrO
cPrO
CHF2O
CF3O
CH2FCH2O
CHF2CH2O
CF3CH2O
Et
iPr
cPr
CF3
1-cPen
MeS
Pirr
F
Cl
EtO
iPrO
cPrO
CHF2O
CF3O
CH2FCH2O
CHF2CH2O
CF3CH2O
Et
iPr
cPr
CF3
1-cPen1-141 2-(4-MeOPh)EtO MeS1-142 2-(4-MeOPh)EtO Pirr1-143 2-(4-MeOPh)EtO F1-144 2-(4-MeOPh)EtO Cl1-145 2-(3-MeOF)EtO EtO1-146 2-(3-MeOF)EtO iPrO1-147 2-(3-MeOF)EtO cPrO1-148 2-(3-MeOF)EtO CHF2O1-149 2-(3-MeOF)EtO CF3O1-150 2-(3-MeOF)EtO CH2FCH2O1-151 2-(3-MeOF)EtO CHF2CH2O1-152 2-(3-MeOF)EtO CF3CH2O1-153 2-(3-MeOF)EtO Et1-154 2-(3-MeOF)EtO iPr1-155 2-(3-MeOF)EtO cPr1-156 2-(3-MeOF)EtO CF31-157 2-(3-MeOF)EtO 1-cPen1-158 2-(3-MeOF)EtO MeS1-159 2-(3-MeOF)EtO Pyrr1-160 2-(3-MeOF)EtO F1-161 2-(3-MeOF)EtO Cl1-162 2-(4-diMeNPh)EtO EtO1-163 2-(4-diMeNPh)EtO iPrO1-164 2-(4-diMeNPh)EtO cPrO1-165 2-(4-diMeNPh)EtO CHF2O1-166 2-(4-diMeNPh)EtO CF3O1-167 2-(4-diMeNPh)EtO CH2FCH2O1-168 2-(4-diMeNPh)EtO CHF2CH2O1-169 2-(4-diMeNPh)EtO CF3CH2O1-170 2-(4-diMeNPh)EtO Et1-171 2-(4-diMeNPh)EtO iPr1-172 2-(4-diMeNPh)EtO cPr1-173 2-(4-diMeNPh)EtO CF31-174 2-(4-diMeNPh)EtO 1-cPen1-175 2-(4-diMeNPh)EtO MeS1-176 2-(4-diMeNPh)EtO Pirr1-177 2-(4-diMeNPh)EtO F1-178 2-(4-diMeNPh)EtO Cl1-179 2-(3-diMeNPh)EtO EtO1-180 2-(3-diMeNPh)EtO iPrO1-181 2-(3-diMeNPh)EtO cPrO1-182 2-(3-diMeNPh)EtO CHF2O1-183 2-(3-diMeNPh)EtO CF3O1-184 2-(3-diMeNPh)EtO CH2FCH2O1-185 2-(3-diMeNPh)EtO CHF2CH2O1-186 2-(3-diMeNPh)EtO CF3CH2O1-187 2-(3-diMeNPh)EtO Et1-188 2-(3-diMeNPh)EtO iPr1-189 2-(3-diMeNPh)EtO cPr1-190 2-(3-diMeNPh)EtO CF31-191 2-(3-diMeNPh)EtO 1-cPen1-192 2-(3-diMeNPh)EtO MeS1-193 2-(3-diMeNPh)EtO Pirr1-194 2-(3-diMeNPh)EtO F1-195 2-(3-diMeNPh)EtO Cl1-196 2-(4-ClPH)EtO EtO1-197 2-(4-ClPH)EtO iPrO1-198 2-(4-ClPH)EtO cPrO1-199 2-(4-ClPH)EtO CHF2O1-200 2-(4-ClPH)EtO CF3O1-201 2-(4-ClPH)EtO CH2FCH2O1-202 2-(4-ClPH)EtO CHF2CH2O1-203 2-(4-ClPH)EtO CF3CH2O1-204 2-(4-ClPH)EtO Et1-205 2-(4-ClPH)EtO iPr1-206 2-(4-ClPH)EtO cPr1-207 2-(4-ClPH)EtO CF31-208 2-(4-ClPH)EtO 1-cPen1-209 2-(4-ClPH)EtO MeS1-210 2-(4-ClPH)EtO Pirr1-211 2-(4-ClPH)EtO F1-212 2-(4-ClPH)EtO Cl1-213 2-(4-FPh)EtO EtO1-214 2-(4-FPh)EtO iPrO1-215 2-(4-FPh)EtO cPrO1-216 2-(4-FPh)EtO CHF2O1-217 2-(4-FPh)EtO CF3O1-218 2-(4-FPh)EtO CH2FCH2O1-219 2-(4-FPh)EtO CHF2CH2O1-220 2-(4-FPh)EtO CF3CH2O1-221 2-(4-FPh)EtO Et1-222 2-(4-FPh)EtO iPr1-223 2-(4-FPh)EtO cPr1-224 2-(4-FPh)EtO CF31-225 2-(4-FPh)EtO 1-cPen1-226 2-(4-FPh)EtO MeS1-227 2-(4-FPh)EtO Pirr1-228 2-(4-FPh)EtO F1-229 2-(4-FPh)EtO Cl1-230 2-(4-cPrPh)EtO EtO1-231 2-(4-cPrPh)EtO iPrO1-232 2-(4-cPrPh)EtO cPrO1-233 2-(4-cPrPh)EtO CHF2O1-234 2-(4-cPrPh)EtO CF3O1-235 2-(4-cPrPh)EtO CH2FCH2O1-236 2-(4-cPrPh)EtO CHF2CH2O1-237 2-(4-cPrPh)EtO CF3CH2O1-238 2-(4-cPrPh)EtO Et1-239 2-(4-cPrPh)EtO iPr1-240 2-(4-cPrPh)EtO cPr1-241 2-(4-cPrPh)EtO CF31-242 2-(4-cPrPh)EtO 1-cPen1-243 2-(4-cPrPh)EtO MeS
1-244 2-(4-cPrPh)EtO Pirr
1-245 2-(4-cPrPh)EtO F
1-246 2-(4-cPrPh)EtO Cl
1-247 cBuMeO EtO
1-248 cBuMeO iPrO
1-249 cBuMeO cPrO
1-250 cBuMeO CHF2O
1-251 cBuMeO CF3O
1-252 cBuMeO CH2FCH2O
1-253 cBuMeO CHF2CH2O
1-254 cBuMeO CF3CH2O
1-255 cBuMeO Et
1-256 cBuMeO iPr
1-257 cBuMeO cPr
1-258 cBuMeO CF3
1-259 cBuMeO MeS
1-260 3-cPrPrO EtO
1-261 3-cPrPrO iPrO
1-262 3-cPrPrO cPrO
1-263 3-cPrPrO CHF2O
1-264 3-cPrPrO CF3O
1-265 3-cPrPrO CH2FCH2O
1-266 3-cPrPrO CHF2CH2O
1-267 3-cPrPrO CF3CH2O
1-268 3-cPrPrO Et
1-269 3-cPrPrO iPr
1-270 3-cPrPrO cPr
1-271 3-cPrPrO CF3
1-272 3-cPrPrO MeS
1-273 3-cPrPrO Cl
1-274 2-cF3EtO iPrO
1-275 2-cF3EtO cPrO
1-276 2-cF3EtO CHF2O
1-277 2-cF3EtO CF3O
1-278 2-cF3EtO iPr
1-279 2-cF3EtO cPr
1-280 2-cF3EtO CF3
1-281 2-cF3EtO MeS
1-282 2-cF3EtO Cl
1-283 2-ThiEtO iPrO
1-284 2-ThiEtO cPrO
1-285 2-ThiEtO CHF2O
1-286 2-ThiEtO CF3O
1-287 2-ThiEtO iPr
1-288 2-ThiEtO cPr
1-289 2-ThiEtO CF3
1-290 2-ThiEtO MeS
1-291 2-ThiEtO Cl
1-292 2-PyrrEtO iPrO
1-293 2-PyrrEtO cPrO1-294 2-PyrrEtO CHF2O1-295 2-PyrrEtO CF3O1-296 2-PyrrEtO iPr1-297 2-PyrrEtO cPr1-298 2-PyrrEtO CF31-299 2-PyrrEtO MeS1-300 2-PyrrEtO Cl1-301 3-PhPrO iPrO1-302 3-PhPrO iPr1-303 3-PhPrO cPrO1-304 3-PhPrO cPr1-305 3-PhPrO CF3O1-306 3-PhPrO CF31-307 4-PhBuO iPrO1-308 4-PhBuO iPr1-309 4-PhBuO cPrO1-310 4-PhBuO cPr1-311 4-PhBuO CF3O1-312 4-PhBuO CF31-313 2-PhOEtO iPrO1-314 2-PhOEtO iPr1-315 2-PhOEtO cPrO1-316 2-PhOEtO cPr1-317 2-PhOEtO CF3O1-318 2-PhOEtO CF31-319 2-PhOEtO CHF2O1-320 2-PhOEtO CHF2CH2O1-321 2-PhOEtO MeS1-322 2-PhOEtO Cl1-323 3-cPrPrO iPrO1-324 3-cPrPrO iPr1-325 3-cPrPrO cPrO1-326 3-cPrPrO cPr1-327 3-cPrPrO CF3O1-328 3-cPrPrO CF31-329 3-cPrPrO CHF2O1-330 3-cPrPrO CHF2CH2O1-331 BDOEtO iPrO1-332 BDOEtO iPr1-333 BDOEtO cPrO1-334 BDOEtO cPr1-335 4-etFO iPrO1-336 4-etFO iPr1-337 4-etFO cPrO1-338 4-etFO cPr1-339 4-etFO CF3O1-340 4-etFO CF31-341 IndMeO iPrO1-342 IndMeO cPrO1-343 IndMeO CF3O1-344 2-(2-cPen)EtO iPrO1-345 2-(2-cPen)EtO cPrO1-346 2-(2-cPen)EtO CF3O1-347 2-PhPrO iPrO1-348 2-PhPrO cPrO1-349 2-PhPrO CF3O1-350 4-cPrBuO iPrO1-351 4-cPrBuO cPrO1-352 4-cPrBuO CF3O1-353 2-(βΝρ)ΕίΟ iPrO1-354 2-(βΝρ)ΕΐΟ cPrO1-355 2-(βΝρ)ΕίΟ CF3O1-356 2-(3-cF3Ph)EtO iPrO1-357 2-(3-cF3Ph)EtO cPrO1-358 2-(3-cF3Ph)EtO CF3O1-359 2-(2-FPh)EtO iPrO1-360 2-(2-FPh)EtO cPrO1-361 2-(2-FPh)EtO CF3O1-362 2-(4-cNF)EtO iPrO1-363 2-(4-cNF)EtO cPrO1-364 2-(4-cNF)EtO CF3O1-365 2-(4-cF3F)EtO iPrO1-366 2-(4-cF3F)EtO cPrO1-367 2-(4-cF3F)EtO CF3O1-368 2-(4-MeF)EtO iPrO1-369 2-(4-MeF)EtO cPrO1-370 2-(4-MeF)EtO CF3O1-371 2-(4-iPrOPh)EtO iPrO1-372 2-(4-iPrOPh)EtO cPr1-373 2-(4-iPrOPh)EtO CF3O1-374 H iPrO1-375 H cPrO1-376 H CF3O1-377 NO2 iPrO1-378 NO2 cPrO1-379 NO2 CF3O1-380 CN iPrO1-381 CN cPrO1-382 CN CF3O1-383 diMeN iPrO1-384 diMeN cPrO1-385 diMeN CF3O1-386 F iPrO1-387 F cPrO1-388 F CF3O1-389 CF3 iPrO1-390 CF3 cPrO1-391 CF3 CF3O1-392 Bn iPrO1-393 Bn cPrO1-394 Bn CF3O1-395 Ph iPrO1-396 Ph cPrO1-397 Ph CF3O1-398 iBu iPrO1-399 iBu cPrO1-400 iBu CF3O1-401 Bu iPrO1-402 Bu cPrO1-403 Bu CF3O1-404 1-cPen iPrO1-405 1-cPen cPrO1-406 1 -cPen CF3O1-407 cHx iPrO1-408 cHx cPrO1-409 cHx CF3O1-410 Bz iPrO1-411 Bz cPrO1-412 Bz CF3O1-413 iPrO iPrO1-414 iPrO cPrO1-415 iPrO CF3O1-416 tBuO iPrO1-417 tBuO cPrO1-418 tBuO CF3O1-419 1-cPrEtO iPrO1-420 1-cPrEtO cPrO1-421 1-cPrEtO CF3O1-422 1-cPnEtO iPrO1-423 1-cPnEtO cPrO1-424 1-cPnEtO CF3O1-425 I-PhEtO iPrO1-426 I-PhEtO cPrO1-427 I-PhEtO CF3O1-428 THPO iPrO1-429 THPO cPrO1-430 THPO CF3O1-431 cHxO iPrO1-432 cHxO cPrO1-433 cHxO CF3O1-434 cHxO cPr1-435 cPnO iPrO1-436 cPnO cPrO1-437 cPnO CF3O1-438 cPrMeO iPrO1-439 cPrMeO cPrO1-440 cPrMeO CF3O1-441 (l-Me-cPr)MeO iPrO1-442 (I-Me-CPr)MeO cPrO1-443 (l-Me-cPr)MeO CF3O1-444 (I-Ph-CPr)MeO iPrO1-445 (I-Ph-CPr)MeO cPrO1-446 (I-Ph-CPr)MeO CF3O1-447 cBuMeO iPrO1-448 cBuMeO cPrO1-449 cBuMeO CF3O1-450 cPnMeO iPrO1-451 cPnMeO cPrO1-452 cPnMeO CF3O1-453 cPnMeO cPr1-454 cHxMeO iPrO1-455 cHxMeO cPrO1-456 cHxMeO CF3O1-457 (l-Me-cHx)MeO iPrO1-458 (I-Me-CHx)MeO cPrO1-459 (l-Me-cHx)MeO CF3O1-460 AdaMeO iPrO1-461 AdaMeO cPrO1-462 AdaMeO CF3O1-463 cHpMeO iPrO1-464 cHpMeO cPrO1-465 cHpMeO CF3O1-466 2-cPnEtO iPrO1-467 2-cPnEtO cPrO1-468 2-cPnEtO CHF2O1-469 2-cPnEtO CHF2CH2O1-470 2-cPnEtO CF31-471 2-cPnEtO cPr1-472 2-cPnEtO MeS1-473 2-(l-cPen)EtO iPrO1-474 2-(l-cPen)EtO cPrO1-475 2-(l-cPen)EtO CF3O1-476 2-(l-cPen)EtO cPr1-477 2-cHxEtO iPrO1-478 2-cHxEtO cPrO1-479 2-cHxEtO CF3O1-480 3-cHxPrO iPrO1-481 3-cHxPrO cPrO1-482 3-cHxPrO CF3O1-483 CHF2O iPrO1-484 CHF2O cPrO1-485 CHF2O CF3O1-486 CF3O iPrO1-487 CF3O cPrO1-488 CF3O CF3O1-489 CF3CH2O iPrO1-490 CF3CH2O cPrO1-491 CF3CH2O CF3O1-492 CH2FCH2O iPrO1-493 CH2FCH2O cPrO1-494 CH2FCH2O CF3O1-495 CHF2CF2O iPrO1-496 CHF2CF2O cPrO1-497 CHF2CF2O CF3O1-498 3-FPrO iPrO1-499 3-FPrO cPrO1-500 3-FPrO CF3O1-501 CHF2CF2CH2O iPrO1-502 CHF2CF2CH2O cPrO1-503 CHF2CF2CH2O CF3O1-504 3-cF3PrO iPrO1-505 3-cF3PrO cPrO1-506 3-cF3PrO CF3O1-507 3-CF3CF2PrO iPrO1-508 3-CF3CF2PrO cPrO1-509 3-CF3CF2PrO CF3O1-510 MeO iPrO1-511 MeO cPrO1-512 MeO CF3O1-513 PhO iPrO1-514 PhO cPrO1-515 PhO CHF2O1-516 PhO CF3O1-517 4-cF3PhO iPrO1-518 4-cF3PhO cPrO1-519 4-cF3PhO CF3O1-520 BnO iPrO1-521 BnO cPrO1-522 BnO CF3O1-523 3-PhPreO iPrO1-524 3-PhPreO cPrO1-525 3-PhPreO CF3O1-526 3-PhPriO iPrO1-527 3-PhPriO cPrO1-528 3-PhPriO CF3O1-529 5-PhPnO iPrO1-530 5-PhPnO cPrO1-531 5-PhPnO CF3O1-532 βΝρΜεΟ iPrO1-533 PNpMeO cPrO1-534 PNpMeO CF3O1-535 aNpMeO iPrO1-536 aNpMeO cPrO1-537 aNpMeO CF3O1-538 PhtizMeO iPrO1-539 PhtizMeO cPrO1-540 PhtizMeO CF3O1-541 2-(aNp)EtO iPrO1-542 2-(aNp)EtO cPrO1-543 2-(aNp)EtO CF3O1-544 2-(3,4-diMeOPh)EtO iPrO1-545 2-(3,4-diMeOPh)EtO cPrO1-546 2-(3,4-diMeOPh)EtO CF3O1-547 2-(2-cF3F)EtO iPrO1-548 2-(2-cF3F)EtO cPrO1-549 2-(2-cF3F)EtO CF3O1-550 2-(2-cl-4-FPh)EtO iPrO1-551 2-(2-cl-4-FPh)EtO cPrO1-552 2-(2-cl-4-FPh)EtO CF3O1-553 2-(4-iPrOPh)EtO iPrO1-554 2-(4-iPrOPh)EtO cPrO1-555 2-(4-iPrOPh)EtO CF3O1-556 2-(4-tBuPh)EtO iPrO1-557 2-(4-tBuPh)EtO cPrO1-558 2-(4-tBuPh)EtO CF3O1-559 3-(4-cF3Ph)PrO iPrO1-560 3-(4-cF3Ph)PrO cPrO1-561 3-(4-cF3Ph)PrO CF3O1-562 3-(3,4-diMeOPh)PrO iPrO1-563 3-(3,4-diMeOPh)PrO cPrO1-564 3-(3,4-diMeOF)PrO CF3O1-565 3-(3-Py)PrO iPrO1-566 3-(3-Py)PrO cPrO1-567 3-(3-Py)PrO CF3O1-568 3-(4-Py)PrO iPrO1-569 3-(4-Py)PrO cPrO1-570 3-(4-Py)PrO CF3O1-571 2-PyrrEtO iPrO1-572 2-PyrrEtO cPrO1-573 2-PyrrEtO CF3O1-574 3-PyrrPrO iPrO1-575 3-PyrrPrO cPrO1-576 3-PyrrPrO CF3O1-577 2-dOPyrdEtO iPrO1-578 2-dOPyrdEtO cPrO1-579 2-dOPyrdEtO CF3O1-580 2-PyrdEtO iPrO1-581 2-PyrdEtO cPrO1-582 2-PyrdEtO CF3O1-583 2-(N-Ac-N-FN)EtO iPrO1-584 2-(N-Ac-N-FN)EtO cPrO1-585 2-(N-Ac-N-FN)EtO CF3O1-586 2-iBuOEtO iPrO1-587 2-iBuOEtO cPrO1-588 2-iBuOEtO CF3O1-589 2-cPrMeOEtO iPrO1-590 2-cPrMeOEtO cPrO1-591 2-cPrMeOEtO CF3O1-592 2-cPrMeOEtO cPr1-593 2-iPrOEtO iPrO1-594 2-iPrOEtO cPrO1-595 2-iPrOEtO CF3O1-596 2-cPnOEtO iPrO1-597 2-cPnOEtO cPrO1-598 2-cPnOEtO CF3O1-599 2-cPnOEtO cPr1-600 2-(4-FPhO)EtO iPrO1-601 2-(4-FPhO)EtO cPrO1-602 2-(4-FPhO)EtO CF3O1-603 2-BnOEtO iPrO1-604 2-BnOEtO cPrO1-605 2-BnOEtO CF3O1-606 2-dHBDMeO iPrO1-607 2-dHBDMeO cPrO1-608 2-dHBDMeO CF3O1-609 4,4-diMeBunO iPrO1-610 4,4-diMeBunO cPrO1-611 4,4-diMeBunO CF3O1-612 iBuS iPrO1-613 iBuS cPrO1-614 iBuS CF3O1-615 2-(4-iBuOF)EtO iPrO1-616 2-(4-iBuOF)EtO cPrO1-617 2-(4-iBuOF)EtO CF3O1-618 2-(4-iBuOF)EtO cPr1-619 2-(3,4-diMeOPh)EtO iPrO1-620 2-(3,4-diMeOPh)EtO cPrO1-621 2-(3,4-diMeOPh)EtO CHF2O1-622 2-(3,4-diMeOPh)EtO CF3O1-623 2-(3,4-diMeOPh)EtO CHF2CH2O1-624 2-(3,4-diMeOPh)EtO cPr1-625 2-(3,4-diMeOPh)EtO MeS1-626 2-(3,4-diMeOPh)EtO CF31-627 2-(3,4-diMeOPh)EtO Cl1-628 2-(4-PyrdF)EtO iPrO1-629 2-(4-PyrdF)EtO cPrO1-630 2-(4-PyrdF)EtO CF3O1-631 2-(4-PyrdF)EtO cPr1-632 2-(4-PyrdF)EtO Cl
Na Tabela 1 acima, exemplos preferidos do composto tendoFórmula (I-I) de acordo com a presente invenção são os denotados porCompostos exemplares Nos. 1-58 a 1-110, 1-128 a 1-144, 1-162 a 1-178, 1-196 a 1-212, 1-274 a 1-282, 1-438 a 1-443, 1-504 a 1-506, e 1-517 a 1-519; eexemplos mais preferidos são
Composto exemplar No. 1-58: (Exemplo 15) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-60: (Exemplo 16) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-61: (Exemplo 10) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-62: (Exemplo 11) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
Composto exemplar No. 1-64: (Exemplo 12) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-68: (Exemplo 9) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-69: (Exemplo 19) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- { (Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,
Composto exemplar No. 1-72: (Exemplo 18) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- { (Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-( 1 H-pirrol-l-il)fenil] vinil} benzamida,
Composto exemplar No. 1-109: (Exemplo 14) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-(2-ciclopropiletóxi)benzamida,
Composto exemplar No. 1-129: (Exemplo 7) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
Composto exemplar No. 1-130: (Exemplo 6) N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
Composto exemplar No. 1-132: (Exemplo 3) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
Composto exemplar No. 1-138: (Exemplo 5) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
Composto exemplar No. 1-141: (Exemplo 8) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(metiltio)fenil] vinil} -4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
Composto exemplar No. 1-144: (Exemplo 1) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)-4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,
Composto exemplar No. 1-163: (Exemplo 27) 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil] etoxi} -N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida,
Composto exemplar No. 1-166: (Exemplo 23) 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil] etoxi} -N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
Composto exemplar No. 1-172: (Exemplo 25) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- {2-[4-(dimetilamino)fenil] etoxi} benzamida,
Composto exemplar No. 1-196: (Exemplo 83) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-198: (Exemplo 81) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-199: (Exemplo 78) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,Composto exemplar No. 1-200: (Exemplo 79) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi] -N- { (Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,
Composto exemplar No. 1-206: (Exemplo 80) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-212: (Exemplo 82) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,
Composto exemplar No. 1-277: (Exemplo 108) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida,
Composto exemplar No. 1-440: (Exemplo 104) 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida,
Composto exemplar No. 1-506: (Exemplo 107) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida, e
Composto exemplar No. 1-519: (Exemplo 112) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4- [4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida.
(Tabela 2) Composto exemplar tabela 2
<formula>formula see original document page 69</formula>
<table>table see original document page 69</column></row><table>2-8 4-i-BuOPh Chr
2-9 4-i-BuOPh 6-dHBD
2-10 4-i-BuOPh 2-iPrOPh
2-11 4-i-BuOPh 3-iPrOPh
2-12 4-i-BuOPh 3,5-diBnOPh
2-13 4-i-BuOPh 3,5-diMeOPh
2-14 4-i-BuOPh 3,4,5-triMeOPh
2-15 4-i-BuOPh 6-MeO(3-Py)
2-16 4-i-BuOPh 6-cPh3(3-Py)
2-17 4-i-BuOPh Quin
2-18 4-i-BuOPh 1-iBuPip
2-19 4-i-BuO(3-Py) 4-iPrOPh
2-20 4-i-BuO(3-Ph)Ph 4-iPrOPh
2-21 4-i-BuO(2-Ph)Ph 4-iPrOPh
Na Tabela 2 acima, exemplos preferidos do composto tendoFórmula (1-2) de acordo com a presente invenção são
Composto exemplar No. 2-6: N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(2-naftil)vinil]-4-isobutoxibenzamida,
Composto exemplar No. 2-16: N-{(Z)-I-{[(2-carbonil}-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]vinil}-4-exemplar No. 2-19: N-[(Z)-l-{[(2-carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-6-hidroxietil)amino] isobutoxibenzamida,
Composto hidroxietil)amino] isobutoxinicotinamida, e
Composto exemplar No. 2-21: 2-fluoro-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4-isobutoxibenzamida.
(Tabela 3) Composto exemplar tabela 3
<formula>formula see original document page 70</formula>
<table>table see original document page 70</column></row><table>3-3 Me Me iPrO (l-hO-cPr)MeNH3-4 Me Me iPrO 2-hO-2-MePrNH3-5 Me Me iPrO 2,3-diHOPrNH3-6 Me Me iPrO l-hO-2-MeEtNH3-7 Me Me iPrO 2-hO-1,1 -diMeEtNH3-8 Me Me iPrO 2-hOEt(Me)N3-9 Me Me iPrO 2-AcOEtNH3-10 Me Me iPrO 3-hOPrNH3-11 Me Me iPrO 4-hOBuNH3-12 Me Me iPrO 2-MeOEtNH3-13 Me Me iPrO TFMeNH3-14 Me Me iPrO MeOCOMeNH3-15 Me Me iPrO HOOCMeNH3-16 Me Me iPrO FNHCOOEtNH3-17 Me Me iPrO 2-hOFNH3-18 Me Me iPrO 3-hOFNH3-19 Me Me iPrO FNH3-20 Me Me iPrO FurMeNH3-21 Me Me iPrO 2-PiMeNH3-22 Me Me iPrO 4-hOFNH3-23 Me Me iPrO TiMeNH3-24 Me Me iPrO 2-FEtNH3-25 Me Me iPrO 2-(2-Pi)EtNH3-26 Me Me iPrO H2NCOMeNH3-27 Me Me iPrO 2-hO-cPnNH3-28 Me Me iPrO CNMeNH3-29 Me Me iPrO PrNH3-30 Me Me iPrO 2-FEtNH3-31 Me Me iPrO H2N3-32 Me Me iPrO H2NEtNH3-33 Me Me iPrO AcNHEtNH3-34 Me Me iPrO H2NCONHEtNH3-35 Me Me iPrO BocNHEtNH3-36 Me Me iPrO FtlNEtNH3-37 Me Me iPrO 2-dDQZEtNH3-38 Me Me iPrO Pyrd3-39 Me Me iPrO Mor3-40 Me Me iPrO 4-BocPiz3-41 Me Me iPrO HO3-42 Me Me iPrO EtO3-43 Me Me iPrO 2-hOEtO3-44 Me Me iPrO EtONH3-45 Me Me iPrO 2-hOEtONH3-46 Me Me iPrO 2-(MorAcO)EtNH3-47 Me Me iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH3-48 Me Me cPrO 2-hOPrNH3-49 Me Me cPrO 2-hOBuNH3-50 Me Me cPrO (l-hO-cPr)MeNH3-51 Me Me cPrO l-hO-2-MeEtNH3-52 Me Me cPrO 2-AcOEtNH3-53 Me Me cPrO 2-hOPhNH3-54 Me Me cPrO PrNH3-55 Me Me cPrO H2NCOMeNH3-56 Me Me cPrO 2-(MorAcO)EtNH3-57 Me Me cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH3-58 Me Me CF3O 2-hOPrNH3-59 Me Me CF3O 2-hOBuNH3-60 Me Me CF3O (1 -hO-cPr)MeNH3-61 Me Me CF3O l-hO-2-MeEtNH3-62 Me Me CF3O 2-AcOEtNH3-63 Me Me CF3O 2-hOFNH3-64 Me Me CF3O PrNH3-65 Me Me CF3O H2NCOMeNH3-66 Me Me CF3O 2-(MorAcO)EtNH3-67 Me Me CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH3-68 Me Me cPr 2-hOPrNH3-69 Me Me cPr 2-hOBuNH3-70 Me Me cPr (l-hO-cPr)MeNH3-71 Me Me cPr l-hO-2-MeEtNH3-72 Me Me cPr 2-AcOEtNH3-73 Me Me cPr 2-hOFNH3-74 Me Me cPr PrNH3-75 Me Me cPr H2NCOMeNH3-76 Me Me cPr 2-(MorAcO)EtNH3-77 Me Me cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH3-78 H cPr iPrO 2-hOPrNH3-79 H cPr iPrO 2-hOBuNH3-80 H cPr iPrO (1 -hO-cPr)MeNH3-81 H cPr iPrO l-hO-2-MeEtNH3-82 H cPr iPrO 2-AcOEtNH3-83 H cPr iPrO 2-hOFNH3-84 H cPr iPrO PrNH3-85 H cPr iPrO H2NCOMeNH3-86 H cPr iPrO 2-(MorAcO)EtNH3-87 H cPr iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH3-88 H cPr cPrO 2-hOPrNH3-89 H cPr cPrO 2-hOBuNH3-90 H cPr cPrO (1 -hO-cPr)MeNH3-91 H cPr cPrO l-hO-2-MeEtNH3-92 H cPr cPrO 2-AcOEtNH3-93 H cPr cPrO 2-hOFNH3-94 H cPr cPrO PrNH3-95 H cPr cPrO H2NCOMeNH3-96 H cPr cPrO 2-(MorAcO)EtNH3-97 H cPr cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH3-98 H cPr CF3O 2-hOPrNH3-99 H cPr CF3O 2-hOBuNH3-100 H cPr CF3O (l-hO-cPr)MeNH3-101 H cPr CF3O l-hO-2-MeEtNH3-102 H cPr CF3O 2-AcOEtNH3-103 H cPr CF3O 2-hOFNH3-104 H cPr CF3O PrNH3-105 H cPr CF3O3-106 H cPr CF3O3-107 H cPr CF3O3-108 H cPr cPr3-109 H cPr cPr3-110 H cPr cPr3-111 H cPr cPr3-112 H cPr cPr3-113 H cPr cPr3-114 H cPr cPr3-115 H cPr cPr3-116 H cPr cPr3-117 H cPr cPr3-118 H Ph iPrO3-119 H Ph iPrO3-120 H Ph iPrO3-121 H Ph iPrO3-122 H Ph iPrO3-123 H Ph iPrO3-124 H Ph iPrO3-125 H Ph iPrO3-126 H Ph iPrO3-127 H Ph iPrO3-128 H Ph cPrO3-129 H Ph cPrO3-130 H Ph cPrO3-131 H Ph cPrO3-132 H Ph cPrO3-133 H Ph cPrO3-134 H Ph cPrO3-135 H Ph cPrO3-136 H Ph cPrO3-137 H Ph cPrO3-138 H Ph CF3O3-139 H Ph CF3O3-140 H Ph CF3O3-141 H Ph CF3O3-142 H Ph CF3O3-143 H Ph CF3O3-144 H Ph CF3O3-145 H Ph CF3O3-146 H Ph CF3O3-147 H Ph CF3O3-148 H Ph cPr3-149 H Ph cPr3-150 H Ph cPr3-151 H Ph cPr3-152 H Ph cPr3-153 H Ph cPr3-154 H Ph cPr3-155 H Ph cPr
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(H00C)EtC00)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH3-156 H Ph cPr3-157 H Ph cPr3-158 H 4-MeOPh iPrO3-159 H 4-MeOPh iPrO3-160 H 4-MeOPh iPrO3-161 H 4-MeOPh iPrO3-162 H 4-MeOPh iPrO3-163 H 4-MeOPh iPrO3-164 H 4-MeOPh iPrO3-165 H 4-MeOPh iPrO3-166 H 4-MeOPh iPrO3-167 H 4-MeOPh iPrO3-168 H 4-MeOPh cPrO3-169 H 4-MeOPh cPrO3-170 H 4-MeOPh cPrO3-171 H 4-MeOPh cPrO3-172 H 4-MeOPh cPrO3-173 H 4-MeOPh cPrO3-174 H 4-MeOPh cPrO3-175 H 4-MeOPh cPrO3-176 H 4-MeOPh cPrO3-177 H 4-MeOPh cPrO3-178 H 4-MeOPh CF3O3-179 H 4-MeOPh CF3O3-180 H 4-MeOPh CF3O3-181 H 4-MeOPh CF3O3-182 H 4-MeOPh CF3O3-183 H 4-MeOPh CF3O3-184 H 4-MeOPh CF3O3-185 H 4-MeOPh CF3O3-186 H 4-MeOPh CF3O3-187 H 4-MeOPh CF3O3-188 H 4-MeOPh cPr3-189 H 4-MeOPh cPr3-190 H 4-MeOPh cPr3-191 H 4-MeOPh cPr3-192 H 4-MeOPh cPr3-193 H 4-MeOPh cPr3-194 H 4-MeOPh cPr3-195 H 4-MeOPh cPr3-196 H 4-MeOPh cPr3-197 H 4-MeOPh cPr3-198 H 4-diMeNPh iPrO3-199 H 4-diMeNPh iPrO3-200 H 4-diMeNPh iPrO3-201 H 4-diMeNPh iPrO3-202 H 4-diMeNPh iPrO3-203 H 4-diMeNPh iPrO3-204 H 4-diMeNPh iPrO3-205 H 4-diMeNPh iPrO3-206 H 4-diMeNPh iPrO
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH2-(MorAcO)EtNH3-207 H 4-diMeNPh iPrO3-208 H 4-diMeNPh cPrO3-209 H 4-diMeNPh cPrO3-210 H 4-diMeNPh cPrO3-211 H 4-diMeNPh cPrO3-212 H 4-diMeNPh cPrO3-213 H 4-diMeNPh cPrO3-214 H 4-diMeNPh cPrO3-215 H 4-diMeNPh cPrO3-216 H 4-diMeNPh cPrO3-217 H 4-diMeNPh cPrO3-218 H 4-diMeNPh CF3O3-219 H 4-diMeNPh CF3O3-220 H 4-diMeNPh CF3O3-221 H 4-diMeNPh CF3O3-222 H 4-diMeNPh CF3O3-223 H 4-diMeNPh CF3O3-224 H 4-diMeNPh CF3O3-225 H 4-diMeNPh CF3O3-226 H 4-diMeNPh CF3O3-227 H 4-diMeNPh CF3O3-228 H 4-diMeNPh cPr3-229 H 4-diMeNPh cPr3-230 H 4-diMeNPh cPr3-231 H 4-diMeNPh cPr3-232 H 4-diMeNPh cPr3-233 H 4-diMeNPh cPr3-234 H 4-diMeNPh cPr3-235 H 4-diMeNPh cPr3-236 H 4-diMeNPh cPr3-237 H 4-diMeNPh cPr3-238 H 4-C1PH iPrO3-239 H 4-C1PH iPrO3-240 H 4-C1PH iPrO3-241 H 4-C1PH iPrO3-242 H 4-C1PH iPrO3-243 H 4-C1PH iPrO3-244 H 4-C1PH iPrO3-245 H 4-C1PH iPrO3-246 H 4-C1PH iPrO3-247 H 4-C1PH iPrO3-248 H 4-C1PH cPrO3-249 H 4-C1PH cPrO3-250 H 4-C1PH cPrO3-251 H 4-C1PH cPrO3-252 H 4-C1PH cPrO3-253 H 4-C1PH cPrO3-254 H 4-C1PH cPrO3-255 H 4-C1PH cPrO3-256 H 4-C1PH cPrO3-257 H 4-C1PH cPrO
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(l-hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
2-hOPrNH
2-hOBuNH
(1 -hO-cPr)MeNH
1-hO-2-MeEtNH
2-AcOEtNH2-hOFNHPrNH
H2NCOMeNH
2-(MorAcO)EtNH
2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH75 3-258 H 4-C1PH CF3O 2-hOPrNH
3-259 H 4-C1PH CF3O 2-hOBuNH
3-260 H 4-C1PH CF3O (l-hO-cPr)MeNH
3-261 H 4-C1PH CF3O l-hO-2-MeEtNH
3-262 H 4-C1PH CF3O 2-AcOEtNH
3-263 H 4-C1PH CF3O 2-hOFNH
3-264 H 4-C1PH CF3O PrNH
3-265 H 4-C1PH CF3O H2NCOMeNH
3-266 H 4-C1PH CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-267 H 4-C1PH CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-268 H 4-C1PH cPr 2-hOPrNH
3-269 H 4-C1PH cPr 2-hOBuNH
3-270 H 4-C1PH cPr (l-hO-cPr)MeNH
3-271 H 4-C1PH cPr l-hO-2-MeEtNH
3-272 H 4-C1PH cPr 2-AcOEtNH
3-273 H 4-C1PH cPr 2-hOFNH
3-274 H 4-C1PH cPr PrNH
3-275 H 4-C1PH cPr H2NCOMeNH
3-276 H 4-C1PH cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-277 H 4-C1PH cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
Na Tabela 3 acima, exemplos preferidos do composto tendoFórmula (1-3) de acordo com a presente invenção são os denotados porCompostos exemplares Nos. 3-48 a 3-77, 3-88 a 3-117, 3-128 a 3-157, 3-168a 3-197, 3-208 a 3-237, e 3-248 a 3-277; e exemplos mais preferíveis são
Composto exemplar No. 3-92: acetato de 2-({(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino} -3 - [4-(ciclopropilóxi)fenil] propen-2-oil}amino) etila,
Composto exemplar No. 3-102: acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino} -3 - [4-(trifluorometóxi)fenil]propen-2-oil]amino} etila,
Composto exemplar No. 3-112: (Exemplo 20) acetato de 2-{[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino } -3 -(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil] amino} etila,
Composto exemplar No. 3-172: acetato de 2-{[(2Z)-3-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-2-({4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil} amino)propen-2-oil]amino} etila,
Composto exemplar No. 3-182: acetato de 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil} amino)-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propen-2-oil} amino) etila,
Composto exemplar No. 3-192: acetato de 2-{[(2Z)-3-(4-ciclopropilfenil)-2-({4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}amino)propen-2-oil] amino} etila,
Composto exemplar No. 3-212: acetato de 2-({(2Z)-3-[4-(ciclopropilóxi)fenil] -2- [(4- {2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} benzoil)amino]propen-2-oil}amino) de etila,
Composto exemplar No. 3-222: acetato de 2-({(2Z)-2-[(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil] etoxi} benzoil)amino] -3 - [4-(trifluorometóxi)fenil]propen-2-oil} amino) etila,
Composto exemplar No. 3-232: acetato de 2-({(2Z)-3-(4-ciclopropilfenil)-2- [(4- {2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} benzoil)amino]propen-2-oil} amino) etila,
Composto exemplar No. 3-252: acetato de 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}amino)-3-[4-(ciclopropóxi)fenil]propen-2-oil} amino) etila,
Composto exemplar No. 3-262: acetato de 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}amino)-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]propen-2-oil} amino) etila, e
Composto exemplar No. 3-272: acetato de 2-{[(2Z)-2-({4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}amino)-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil] amino}etila.
(Processo de fabricação geral)
O composto tendo Fórmula (I) de acordo com a presenteinvenção pode ser fabricado de acordo com os seguintes processos.
A seguinte fabricação de processos é geralmente conduzida deacordo com conhecidos métodos descritos em, por exemplo, " ORGANICFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2A. edição, ACADEMICPRESS, INC., (1989) ou "Comprehensive Organic Transformations", VCHPublishers Inc., (1989).
Alguns grupos funcionais, no estágio de matérias primas paraintermediárias de fabricação, requerem ser protegidos por grupos de proteçãoapropriados que podem ser prontamente convertidos nos grupos funcionais.Em tal caso, os compostos desejados podem ser obtidos por remoção dosgrupos de proteção de acordo com a necessidade.
Exemplos de tais grupos funcionais incluem um grupohidroxila, um grupo carboxila, um grupo carbonila, e um grupo amino. Osgrupos de proteção para estes grupos funcionais são descritos em, porexemplo, Greene e Wuts, "Protective Groups em Organic Synthesis", 3a.edição, John Wiley & Sons, Inc., (1999) e podem ser opcionalmente usadosde acordo com condições de reação.
Os grupos de proteção carboxila, por exemplo, CrC6 alquila(por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, e terc-butila), C7-Cnaralquila (por exemplo, benzila), fenila, tritila, silila (por exemplo,trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, e terc-butildietilsilila), e C2-C6 alquenila (por exemplo, 1-alila) são usados. Estesgrupos podem ser substituídos com, por exemplo, um a três átomos dehalogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), C1-C6 alcóxi (porexemplo, metóxi, etóxi, e propóxi), ou nitro.
Grupos de proteção hidroxila, por exemplo, CrCi alquila (porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, e terc-butila), fenila, tritila,C7-Cn aralquila (por exemplo, benzila), formila, C1-C6 alquilcarbonila (porexemplo, acetil e propionila), benzoíla, C7-Cn aralquilcarbonila (porexemplo, benzilcarbonila), 2-ttetraidropiranila, 2-ttetraidrofuranoila, silila(por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, e terc-butildietilsilila), e C2-C6 alquenila (por exemplo, 1-alil) são usados. Estes grupos podem ser substituídos com, por exemplo, um atrês átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), Ci-C6alquila (por exemplo, metila, etila, e n-propila), Cj-C6 alcóxi (por exemplo,metóxi, etóxi, e propóxi), ou nitro.
Grupos de proteção carbonila, por exemplo, acetal cíclico (porexemplo, 1,3-dioxano) e acetal não cíclico (por exemplo, di-Ci-C6alquilacetal) são usados.
Grupos de proteção amino, por exemplo, formila, CrC6alquilcarbonila (por exemplo, acetila e propionila), Ci-C6 alcoxicarbonila (porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e terc-butoxicarbonila), benzoíla,C7-C11 aralquilcarbonila (por exemplo, benzilcarbonila), C7-Ci4aralquiloxicarbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e 9-fluorenilmetoxicarbonila), tritila, ftaloila, Ν,Ν-dimetilaminometileno, silil(por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, e terc-butildietilsilila), e C2-C6 alquenila (por exemplo, 1-alila) são usados. Estes grupos podem ser substituídos com, por exemplo, uma três átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), Ci-C6alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, e propóxi), ou nitro.
Os grupos de proteção acima mencionados são removidos pormétodos conhecidos, como, um método usando, base ácido, luz ultravioleta,hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto detetrabutilamônio, acetato de paládio, ou um halogeneto de trialquilsilila (porexemplo, iodeto de trimetilsilila ou brometo de trimetilsilila), ou um métodode redução.
O seguinte processo A é para a fabricação de um compostotendo Fórmula (I).
Processo A
<formula>formula see original document page 79</formula>Na fórmula acima, R1, R2, e X representam os mesmossignificados como os descritos acima.
Processo Al é um processo para a fabricação de um compostotendo Fórmula (I) e é conduzido por uma reação entre um composto tendofórmula (II) e um composto tendo fórmula (III) na presença de um solvente.
O composto tendo fórmula (III) usado na reação acima épreferivelmente uma amina alifática primária ou secundária como metilamina,etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, 2-fluoroetilamina, 2-metoxietilamina, etanolamina, etoxiamina,aminoacetonitrila, l-amino-2-propanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, 2-amino-l-propanol, 3-amino-l-propanol, N-acetiletileno diamina, benzilamina,furfurilamina, tiofeno-2-metilamina, 2-(aminometil)piridina, 1-feniletilamina,2-feniletilamina, dimetilamina, dietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina,piperazina, ou 2-(metilamino)etanol; ou uma amina aromática como anilina,2-aminofenol, 3-aminofenol, 4-aminofenol, 4-fluoroanilina, 4-cloroanilina, ou4-metoxianilina; mais preferivelmente uma amina alifática primária; eparticularmente preferivelmente etanolamina.
Exemplos do solvente usado na reação acima incluemhidrocarbonetos alifáticos como hexano, heptano, ligroína, e éter de petróleo;aromático hidrocarbonetos como tolueno, benzeno, e xileno; éteres como éterdietílico, éter diisopropílico, ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éterdimetílico de dietileno glicol; amidas como Ν,Ν-dimetilacetamida e triamidade ácido hexametilfosfórico; e álcoois de alquila inferior como metanol,etanol, propanol, e butanol. A fim de obter um (Z)-isômero como um isômerode posição, álcoois e éteres são preferidos, álcoois são mais preferidos, eetanol é particularmente mais preferido. A fim de obter um (E)-isômero comoum isômero de posição, hidrocarbonetos aromáticos são preferidos, e toluenoé mais preferido.
A temperatura reação varia dependendo de, por exemplo, oscompostos de partida, o solvente, e o tipo da base e é geralmente 0°C a 200°Ce preferivelmente 25°C a 80°C.
O tempo de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o solvente, a base, e a temperatura de reação e égeralmente 1 minuto a 24 horas e preferivelmente 10 minutos a 6 horas.
Após completar a reação, o composto alvo neste processo écoletado da mistura de reação de acordo com um método convencional. Porexemplo, a mistura de reação é opcionalmente neutralizada ou filtrada para aremoção de substâncias insolúveis, se presentes. A solução de reação éextraída com um solvente orgânico que é não é miscível com água, comotolueno, e é lavada com água. A camada orgância contendo o composto alvo éconcentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para dar ocomposto alvo.
O composto alvo obtido pode ser separado e purificado, deacordo com a necessidade, por um método comum como recristalização,reprecipitação, ou um método que é amplamente usado para separação epurificação de compostos orgânicos (por exemplo, cromatografia de coluna deadsorção usando um veículo como sílica gel, alumina, ou Florisil composto demagnésio-sílica gel; cromatografia de coluna de divisão usando um veículocomo Sefadex LH-20 (Farmacia), Amberlite XAD-Il (Rohm e Haas), ouDiaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Compani); cromatografia de troca iônica;ou cromatografia de coluna de fase reversa e em fase normal usando sílica gelou sílica gel alquilada, e preferivelmente cromatografia de coluna de sílicagel).
Os isômeros podem ser separados, se necessário, por qualquerum dentre os meios de separação/purificação acima mencionados em umestágio apropriado após completar a reação de cada processo acima ou apóscompletar o processo desejado.
Quando um composto tendo a estrutura de Fomula (I) estápresente como isômeros, como regioisômeros, isômeros rotacionais, oudiastereômeros, os isômeros podem ser separados, se desejado, em suasformas isométricas respectivas pelos meios de separação/purificação acimamencionados. Neste processo, (E)-isômero e (Z)-isômero são produzidoscomo regioisômeros e podem ser separados de cada outro por meios deseparação/purificação acima mencionados.
Quando um composto tendo a estrutura de Fomula (I) existecomo uma mistura racêmica, a mistura pode ser separada em (S)-isômero e(R)-isômero por um método de resolução óptica convencional.
O seguinte Processo B é para a fabricação de um compostotendo Fórmula (II).
Processo B
<formula>formula see original document page 82</formula>
Na fórmula acima, R1 e R representam os mesmossignificados como os descritos acima.
Processo Bl é a processo para a fabricação de um compostotendo Fórmula (II) e é conduzido pela reação entre um composto tendo afórmula (IV) e um composto tendo a fórmula (V) na presença ou ausência deum solvente.
Exemplos do solvente usado na reação acima incluemhidrocarbonetos alifáticos como hexano, heptano, ligroína, e éter de petróleo;aromático hidrocarbonetos como tolueno, benzeno, e xileno; éteres como éterdietílico, éter diisopropílico, ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éterdimetílico de dietileno glicol; amidas como Ν,Ν-dimetilacetamida e triamidade ácido hexametilfosfórico; e ácido anidridos como anidrido acético. Emparticular, anidridos ácidos são preferidos, e anidrido acético é mais preferido.A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o solvente, e o tipo da base e é geralmente 25°C a 200°Ce preferivelmente 80°C a 120°C.
O tempo de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o solvente, a base, e a temperatura de reação e égeralmente 1 minuto a 1 hora e preferivelmente 10 minutos a 6 horas.
O composto tendo fórmula (II) preparado neste processo éobtido como uma mistura de regioisômeros, (E)-isômero e (Z)-isômero, emque o (Z)-isômero é preferido em geral. A fim de fabricar o (E)-isômero, arelação do (E)-isômero pode ser aumentada por outro tratamento do compostotendo fórmula (II) preparada neste processo com um ácido.
Exemplos dos ácidos usados no tratamento com ácido acimaincluem ácidos de Bronsted, por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido perclórico, e ácidofosfórico, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido formico, ácidooxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidocamforsulfônico, ácido trifluoroacético, e ácido trifluoro metanossulfônico;ácidos de Lewis como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto deboro, trifluoreto de boro, e tribrometo de boro; e resinas de troca iônica ácida.Inorgânico ácidos são preferido, e ácido bromídrico é mais preferido.
O solvente usado no tratamento com ácido acima épreferivelmente ácido acético.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida e os tipos do ácido e solvente usados e é geralmente -20°C a IOO0C e preferivelmente 0°C a 25°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, e os tipos do reagente de reação ou solventeusados e é geralmente 10 minutos a 10 horas e preferivelmente 30 minutos a 2horas.Após completar a reação, o composto alvo deste processo écoletado da mistura de reação de acordo com o mesmo método como emProcesso A.
O seguinte Processo C é para fabricação de um compostotendo fórmula (IV).
Processo C
<formula>formula see original document page 84</formula>
O processo Cl 0 processo C2
<formula>formula see original document page 84</formula>
Na fórmula acima, R1 representa o mesmo significado comodescrito acima. Y representa um átomo de halogênio ou um gruporepresentado por uma fórmula -O-S(O)2R" (onde R^ representa um grupometóxi ou um grupo fenila que pode ser substituído com um a três gruposselecionados dentre o grupo consistindo de grupos Ci-C6 alquila que podemser substituídos com um a três átomos de halogênio e átomos de halogênio).
Processo Cl é para a fabricação de um composto tendofórmula (VII).
O processo é conduzido pela reação entre um composto tendofórmula (VI) e um agente halogenante ou um agente sulfonilante em umsolvente na presença ou ausência da base.
Na reação acima, qualquer agente halogenante que égeralmente usado para álcoois primários halogenantes pode ser usado semqualquer limitação, e exemplos dos mesmos incluem cloreto de oxalila;halogenetos de tionila como tionilcloreto e tionilbrometo; trihalogenetos defósforo como tricloreto de fósforo e tribrometo de fósforo; pentahalogenetosde fósforo como pentacloreto de fósforo e pentabrometo de fósforo;oxihalogenetos de fósforo como oxicloreto de fósforo e oxibrometo defósforo; reagentes de Vilsmeier como N,N- cloreto de dimetilcloroformínio, ebrometo de Ν,Ν-dimetil bromoformínio combinações de fosfinas comotrifenilfosfina e halogênios ou tetrahalogenetos de metano; e combinações defosfinas, ésteres de ácido azodicarboxílico, e halogenetos de metal como umacombinação de trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietila, e brometo de lítio.Cloreto de oxalila é preferido, e uma combinação de cloreto de oxalila e umaquantidade catalítica de dimetilformamida é mais preferida. A adição dedimetilformamida melhora a taxa de reação.
Na reação acima, qualquer agente sulfonilante que égeralmente usado para sulfonilação pode ser usado sem qualquer limitação, eseus exemplos incluem halogenetos de sulfonila como cloreto demetanossulfonila e cloreto de p-toluenossulfonila, e anidrido sulfônico.Cloreto de metanossulfonila e cloreto de p-toluenossulfonila são preferidos.
A base usada na reação acima varia dependendo de, porexemplo, o reagente usado, mas não é especificamente limitada. Por exemplo,bases orgânicas como imidazol, piridina, trietilamina, e N-metilimidazolpodem ser usadas, e imidazol, piridina, e trietilamina são preferidas.
Exemplos do solvente usado na reação acima incluemhidrocarbonetos alifáticos como hexano e heptano; hidrocarbonetosaromáticos como tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados comodiclorometano e 1,2-dicloroetano; ésteres como acetato de etila e acetato debutila; éteres como ttetraidrofurano, éter dietílico, e éter de t-butilmetila; eamidas como 1-metil-2-pirrolidinona, Ν,Ν-dimetilformamida, e N5N-dimetilacetamida. Hidrocarbonetos halogenados são preferidos, ediclorometano é mais preferido.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente e é geralmente -20°C a IOO0C e preferivelmente 0°C a 25°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o solvente usado e égeralmente 10 minutos a 12 horas e preferivelmente 2 horas a 3 horas.Processo C2 é para a fabricação de um composto tendofórmula (IV).
O processo é conduzido pela reação entre um composto tendofórmula (VII) e glicina em um solvente na presença de uma base.
A base usada na reação acima varia dependendo de, porexemplo, o reagente usado, mas não é especificamente limitada. Por exemplo,bases orgânicas como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, ediisopropiletilamina são usadas, e trietilamina é preferida.
Exemplos do solvente usado na reação acima incluem álcooiscomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, emetil celosolve; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico,ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éter dimetílico de dietileno glicol;água; e misturas de solvente como misturas de água e os solventes orgânicosacima mencionados. Misturas de solventes de éteres e água são preferidos, euma mistura de solvente de ttetraidrofurano e água é mais preferida.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente usado e égeralmente -20°C a IOO0C e preferivelmente 0°C a 25°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o tipo do solventeusado e é geralmente 10 minutos a 24 horas e preferivelmente 1 hora a 12horas.
Após completar a reação, o composto alvo deste processo écoletado da mistura de reação de acordo com o mesmo método como emProcesso A.
O seguinte Processo D é um processo alternativo ao ProcessoC durante a fabricação de um composto tendo fórmula (IV).Processo D<formula>formula see original document page 87</formula>
Na fórmula acima, R1 representa o mesmo significado como odescrito acima. Rp representa um grupo de proteção carboxila e é o mesmocomo os descritos acima.
Processo Dl é para a fabricação de um composto tendo afórmula (IX) e é conduzido por reação entre um composto tendo a fórmula(VI) e um composto tendo a fórmula (VIII) na presença de um agentecondensante em um solvente na presença ou ausência da base.
Qualquer agente condensante pode ser usado na reação acimasem qualquer limitação, e seus exemplos incluem ácido azodicarboxílico,ester-trifenilfosfinas de di-alquila inferior como ácido azodicarboxílico ésterdietílico-trifenilfosfina; derivados de carbodiimida como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) e l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida(EDCI); halogenetos de 2-halo-l-alquila inferior piridínio como iodeto de 2-cloro-l-metil piridínio; diarilfosforilazidas como difenilfosforilazida (DPPA);ésteres de ácido clorofórmico como cloroformato de etila e cloroformato deisobutila; cloretos de fosforila como cloreto de dietil fosforila; derivados deimidazol como Ν,Ν'-carbodiimidazol (CDI); derivados de benzotriazol comohexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio(HATU) e hexafluorofosfato de (lH-benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PiBOP); e cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorforínio (DMT-MM). DMT-MM é preferido.
A base usada na reação acima varia dependendo de, porexemplo, o reagente usado, mas não é especificamente limitada. Exemplos dabase incluem bases orgânicas como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol, e diisopropiletilamina. Trietilamina é preferida.
Exemplos do solvente usado na reação acima incluemhidrocarbonetos halogenados como diclorometano e 1,2-dicloroetano; álcooiscomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol, emetil celosolve; éteres como éter dietílico, éter diisopropílico,ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éter dimetílico de dietileno glicol;
e água. Alcoois e água são preferidos, e etanol é mais preferido.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente e é geralmente -20°C a 100°C e preferivelmente O0C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o tipo do solventeusado e é geralmente 10 minutos a 24 horas e preferivelmente 1 hora a 12horas.
Após completar a reação, o composto alvo deste processo écoletado da mistura de reação de acordo com o mesmo método como emProcesso A.
Processo D2 é para a fabricação de um composto tendo afórmula (IV) e é conduzido por hidrólise de um composto tendo fórmula (IX)em um solvente na presença de um base.
Exemplos da base usada na reação acima incluem carbonatosde metal alcalino, como carbonato de lítio, carbonato de sódio, e carbonato depotássio; bicarbonatos de metal alcalino como hidrogeno carbonato de lítio,hidrogeno carbonato de sódio, e hidrogeno carbonato de potássio; hidretos demetal alcalino como hidreto de lítio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio;hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ehidróxido de potássio; e alcóxidos de metal alcalino como metóxido de lítio,metóxido de sódio, etóxido de sódio, e t-butóxido de potássio. Hidróxidos demetal alcalino são preferidos, e hidróxido de lítio e hidróxido de sódio são mais preferidos.Exemplos do solvente usado na reação acima incluem éterescomo éter dietílico, éter diisopropílico, ttetraidrofiirano, dioxano,dimetoxietano, e éter dimetílico de dietileno glicol; nitrilas de alquila inferiorcomo acetonitrila e propionitrila; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e triamida de ácidohexametilfosfórico; álcoois de alquila inferior como metanol, etanol,propanol, e butanol; e água. Alcoois, éteres, e água são preferidos, e etanol émais preferido.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente e é geralmente O0Ca IOO0C e preferivelmente 25°C a 80°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o tipo do solventeusado e é geralmente 10 minutos a 12 horas e preferivelmente 2 a 3 horas.
Após completar a reação, o composto alvo deste processo écoletado da mistura de reação de acordo com o mesmo método como emProcesso A.
O seguinte Processo E é um processo alternativo ao processoD2 de Processo D para fabricação de um composto tendo fórmula (IV) apartir de um composto tendo fórmula (IX).
Processo E
<formula>formula see original document page 89</formula>
Na fórmula acima, R1 tem o mesmo significado como odescrito acima. Rp representa grupos de proteção que podem serdesprotegidos com um ácido dentre os grupos de proteção carboxilamencionados acima.
Os "grupos de proteção que podem ser desprotegidos com umácido" são preferivelmente um grupo TP (ttetraidropiranila), um grupottetraidrofuranoila, um grupo MEM (metoxietoximetila), um grupo BOM(benziloximetila), um grupo butila terciária (t-butila), um grupo difenilmetila,um grupo 9-antrilmetila e um grupo 5-dibenzoilsuberila.
Processo El é para fabricação de um composto tendo fórmula(IV) e é conduzido por hidrólise de um composto tendo fórmula (IX) em umsolvente na presença de um ácido.
Exemplos do ácido usado na reação acima incluem ácidos deBronsted, por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfurico, ácido perclórico, e ácido fosfórico, e ácidosorgânicos, como ácido acético, ácido formico, ácido oxálico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido camforsulfônico, ácidotrifluoroacético, e ácido trifluoro metanossulfônico; ácidos de Lewis comocloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto deboro, e tribrometo de boro; e resinas de troca iônica de ácidos. Ácidosinorgânicos e ácidos orgânicos são preferidos, e ácido trifluoroacético é maispreferido.
Exemplos do solvente usado na reação acima incluemhidrocarbonetos alifáticos como hexano, heptano, ligroína, e éter de petróleo;hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, benzeno, e xileno; hidrocarbonetoshalogenados como diclorometano e 1,2-dicloroetano; éteres como éterdietílico, éter diisopropílico, ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éterdimetílico de dietileno glicol; nitrilas de alquila inferior como acetonitrila epropionitrila; e amidas como formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e triamida de ácido hexametilfosfórico. Hidrocarbonetoshalogenados são preferidos, e diclorometano é mais preferido.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente e é geralmente 0 aIOO0C e preferivelmente 0 a 50°C.O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o tipo do solventeusado e é geralmente 10 minutos a 6 horas e preferivelmente 1 a 3 horas.
Após completar a reação, o composto alvo deste processo écoletado da mistura de reação de acordo com o mesmo método como emProcesso A.
O seguinte Processo F é para a fabricação de um compostotendo fórmula (VI1) que pode ser usado como um composto tendo fórmula(VI) em Processo C ou D.
Processo F
<formula>formula see original document page 91</formula>
Na fórmula acima, Rp representa o mesmo significado como odado no Processo D ou E acima mencionado, e Rx representa um gruposelecionado dentre o grupo consistindo de grupos CrC6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcóxi, grupos CrC6 alcóxi CrC6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos CpC6 alquenilóxi que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 alquinilóxi que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, grupos C3-C6 cicloalquilóxi, grupos C3-C6 heterociclilóxi,grupos C6-Cio arilóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6 alquiltioque podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, e grupos CrC6 haloalquiltio, dentreos grupos selecionados de grupo substituinte a.Processo Fl é para fabricação de um composto tendo fórmula(XII) e é conduzido por reação entre um composto tendo fórmula (X) e umcomposto tendo fórmula (XI) em um solvente usando um reagente de
Mitsunobu ou semelhantes.
O reagente de Mitsunobu ou semelhantes usados na reaçãoacima é preferivelmente uma combinação de um composto azo, por exemplo,um éster de alquila inferior de ácido diazodicarboxílico comoazodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de diisopropila ou umaazodicarbonila como 1, r-(azodicarboni)dipiperidina e uma fosfina, porexemplo, uma triarilfosfina como trifenilfosfina ou uma tri-alquila inferiorfosfina como tributilfosfina; ou uma tributil fosforanilideno acetonitrila, maispreferivelmente uma combinação do éster de alquila inferior de ácidodiazodicarboxílico e uma triarilfosfina, ou fosforanilideno acetonitrila detributila, e particularmente mais preferivelmente uma combinação deazodicarboxilato de dietila e trifenilfosfina, ou tributil fosforanilidenoacetonitrila.
(1) O caso em que reagente de Mitsunobu ou semelhantes éfosforanilideno acetonitrila de tributila
Exemplos do solvente usado incluem hidrocarbonetosalifáticos como hexano, heptano, ligroína, e éter de petróleo; hidrocarbonetosaromáticos como tolueno, benzeno, e xileno; hidrocarbonetos halogenadoscomo diclorometano e 1,2-dicloroetano; e éteres como éter dietílico, éterdiisopropílico, ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éter dimetílico dedietileno glicol. Hidrocarbonetos aromáticos são preferidos, e tolueno é maispreferido.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente e é geralmente O a150°C e preferivelmente 50 a 120°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o tipo do solventeusado e é geralmente 30 minutos a 12 horas e preferivelmente 2 a 5 horas.
(2) O caso em que reagente de Mitsunobu ou semelhantes éuma combinação de um composto azo e uma fosfina
Exemplos do solvente usado incluem hidrocarbonetosalifáticos como hexano, heptano, ligroína, e éter de petróleo; hidrocarbonetosaromáticos como tolueno, benzeno, e xileno; hidrocarbonetos halogenadoscomo diclorometano e 1,2-dicloroetano; e éteres como éter dietílico, éterdiisopropílico, ttetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e éter dimetílico dedietileno glicol. Éteres são preferidos, e ttetraidrofurano é mais preferido.
A temperatura de reação varia dependendo de, por exemplo, osmateriais de partida, o reagente usado, e o tipo do solvente e é geralmente -20a 80°C e preferivelmente 0 a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, os materiais de partida, o reagente de reação, e o tipo do solventeusado e é geralmente 30 minutos a 24 horas e preferivelmente 1 a 3 horas.
Após completar a reação, o composto alvo deste processo écoletado da mistura de reação de acordo com o mesmo método como emProcesso A.
Processo F2 é para fabricação de um composto tendo afórmula (VI1) e é conduzido por hidrólise de um composto tendo fórmula(XII) em um solvente na presença de uma base ou um ácido pelo mesmoprocesso de processo D2 de Processo D ou processo El de Processo E.
(Descrição de utilidade)
O derivado amido que é um ingrediente ativo do fármaco dapresente invenção ou seu sal farmacologicamente aceitável é de baixatoxicidade e é excelente em atividade supressora da ressorção óssea. Assim, ofármaco da presente invenção é particularmente valioso como a um agenteprofilático ou terapêutico, (em particular, agente terapêutico) paraosteoporose.
Quando o composto tendo Fórmula (I), que é um ingredienteativo do fármaco da presente invenção, ou seu sal farmacologicamenteaceitável é usado como o agente profilático ou terapêutico acima mencionado(em particular, agente terapêutico), o composto ou o próprio sal ou umamistura com uma carga farmacologicamente aceitável opcional, diluente, ousemelhantes podem ser administrados, por exemplo, oralmente como umcomprimido, uma cápsula, grânulos, pó, ou xarope; ou parenteralmente comouma injeção ou um supositório.
Estas formulações são preparadas por métodos amplamenteconhecidos usando aditivos como cargas (por exemplo, cargas orgânicas:derivados de açúcar como lactose, açúcar refinado, glucose, manitol, esorbitol; derivados de amido como amido de milho, amido de batada, ex-amido, e dextrina; derivados de celulose como celulose cristal; goma arabica;dextrano; e pululano, e cargas inorgânicas: derivados de silicato como ácidosilícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio, ealuminometassilicato de magnésio; fosfatos como hidrogeno fosfato de cálcio;carbonatos como carbonato de cálcio; e sulfatos como sulfato de cálcio),lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, sais de metal de ácido comoestearato de cálcio, e estearato de magnésio; talco; silica coloidal; ceras comogoma de abelha e espermacete; ácido bórico; ácido adípico; sais de ácidosulfürico como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio;D5L-Ieucina; sais de sódio de ácido graxo; sais de ácido lauril sulfürico, comolaurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio; ácidos silícicos comoanidrido silícico e hidrato de silicato; e os derivados de amido acimamencionados), aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, macrogol, e os mesmoscompostos como as cargas acima mencionadas), agentes desintegrantes (porexemplo, derivados de celulose como hidroxipropilcelulose substituídainferior, carboxilmetilcelulose, carboxilmetilcelulose de cálcio, ecarboxilmetilcelulose de sódio internamente reticulado; e amido/celulosequimicamente modificado como amido carboxilmetila, carboxilmetil amidode sódio, e polivinilpirrolidona reticulada), estabilizadores (por exemplo,ésteres de ácido paraoxibenzóico como metilparabeno e propilparabeno;álcoois como clorobutanol, álcool benzílico, e álcool fenetílico; cloreto debenzalcônio; fenóis como fenol e cresol; timerosal; ácido desidro acético; eácido sórbico), agentes aromaticantes (por exemplo, adoçantes, acidulantes, earomas que são geralmente usados), e diluentes.
A dosagem e regime de administração variam dependendo de,por exemplo, o sintoma e a idade. Geralmente, a formulação é administradacomo a seguir:
Para administração oral, a dose por administração é 0,001 a100 mg/kg e preferivelmente 0,01 a 10 mg/kg.
Em administração intravenosa, a dose por administração é0,0001 a 10 mg/kg e preferivelmente 0,001 a 1 mg/kg.
A freqüência de administração e o intervalo de administraçãovariam dependendo da doença a ser tratada e sua severidade ou o fim, isto é,uso terapêutico ou uso profilático, e são geralmente de uma a três vezes pordia ou uma a seis vezes por semana ou mês. A composição farmacêutica deacordo com a presente invenção tem estabilidade física satisfatória,estabilidade, bioabsorção e farmacocinética e, assim, tem uma vantagemexcelente como a freqüência de administração pode ser baixa.
Vantagens da Invenção
Os presentes inventores conduziram intensivos estudos sobrefármacos tendo excelente atividade decrescente da concentração de cálcio nosangue e atividade supressora da diminuição da massa óssea e encontraramfármacos compreendendo os compostos tendo a Fórmula (I) da presenteinvenção.Os compostos tendo a Fórmula (I) da presente invenção são de
toxicidade baixa e tem excelente atividade supressora da ressorção óssea eassim atividade decrescente da concentração de cálcio no sangue e atividadesupressora da diminuição da massa óssea. Assim, o composto é valioso comoum agente profilático ou terapêutico (em particular, agente terapêutico) paraas doenças metabólicas dos ossos acima mencionadas.
Melhor modo para realizar a invenção
Exemplos
A presente invenção será ainda descrita em detalhes comreferência aos Exemplos e Exemplos de teste, mas não é limitada aosmesmos.
(Exemplo 1) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-144)
<formula>formula see original document page 96</formula>
(Ia) éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina
Cloreto de oxalila (8,7 mL, 99,7 mmol) e várias gotas de N5N-dimetilformaldeído (a seguir DMF) foram adicionados a uma solução dediclorometano (40 mL) contendo ácido 4-benziloxibenzóico (11,1 g, 48,6mmol) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada a temperaturaambiente durante 2 horas, e então o solvente foi evaporado. O resíduoresultante foi dissolvido em diclorometano (100 mL), e então cloridrato deéster terc-butílico de glicina (8,20 g, 48,9 mmol) e N-etil-N,N-diisopropilamina (21 mL, 120 mmol) foram adicionados ao mesmo sobresfriamento com gelo. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante19 horas, e então água foi adicionada ai para terminar a reação. A mistura foiextraída com diclorometano duas vezes, e as camadas orgânicas foramcombinadas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila, 9:1 a 2:1, v/v)para dar éster terc-butílico de N-[4-(benzilóxi)benzoil]glicina. Todo o ésterdado foi dissolvido em metanol (165 mL), e hidróxido de paládio-carbono a20% (926 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada com vigor sob umaatmosfera de hidrogênio a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A misturade reação foi filtrada através Celite e então concentrada para dar 12,2 g docomposto titular (sólido cristalino incolor, rendimento: quantitativo).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,97 (1H, s), 8,54 (1H, brt, J=6Hz), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 6,78 (2H, d, J=9Hz),3,83 (2H, d, J=6Hz), 1,41 (9H,s).
(1 b) N- { 4- [2-(4-Metoxifenil)etóxi]benzoil} glicina
(Tributil fosforanilideno )acetonitrila (428 μΐ,, 1,50 mmol) foiadicionado a uma solução de tolueno (7 mL) contendo éster terc-butílico deN-(4-hidroxibenzoil)glicina (264 mg, 1,05 mmol) preparado no Exemplo 1(Ia) e 2-(4-metoxifenil)etanol (176 mg, 1,16 mmol). A mistura foi agitada aIOO0C durante 3,5 horas, e então água foi adicionada ai. A mistura foiextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com água e salmoura saturada, e secadas sobre sulfato de magnésioanidro. Então, o solvente foi evaporado. O resultante resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica gel (hexano para hexano: acetato deetila, 6:1, 4:1, e 3:1, v/v) para dar uma substância oleosa (358 mg). A umasolução de diclorometano (1 mL) contendo esta substância oleosa (358 mg,0,929 mmol), ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foiagitada a temperatura ambiente durante 1 hora, e então o solvente foievaporado. Éter diisopropílico foi adicionado ao resultante resíduo paracolocar o mesmo em suspensão. O precipitado produzido foi coletado porfiltração e foi lavado com éter diisopropílico para dar 248 mg do compostotitular (sólido cristalino incolor, rendimento: 72%).
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,50 (1H, brs), 8,67 (1H, t, J=5Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d,J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 3,89(2H, d, J=5Hz), 3,72 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6Hz).
(1c) (4Z)-4-(4-clorobenzilideno )-2-{4-[2-(4-metoxifenil) etóxi]fenil} -1,3-oxazol-5(4H)-ona
A mistura de N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina(329 mg, 1,00 mmol) preparada no Exemplo 1 (lb), 4-clorobenzaldeído (148mg, 1,05 mmol), acetato de sódio(lll mg, 1,35 mmol), e anidrido acético(467 \xL, 5,00 mmol) foi agitada a 120°C durante 20 minutos, e então água foiadicionada ai para terminar a reação. Então, continuamente, a mistura foiagitada com vigor até a mistura ser resinada em temperatura ambiente. Oprecipitado depositado foi coletado por filtração, lavado com água e hexano, esecado por aquecimento sob pressão reduzida para dar 376 mg do compostotitular (pó amarelo, rendimento: 87%).
A seguir, o composto obtido nesta reação de ciclização échamado uma oxazolona.
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8,11 (2H, d, J=9Hz), 8,09 (2H, d, J=9Hz), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d,J=8Hz), 7,09 (1H, s), 6,99 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 4,22 (2H, t,J=7Hz), 3,80 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=7Hz),
(1 d) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida
2-Aminoetanol (18 μΙ., 0,30 mmol) foi adicionado a umasolução de etanol (0,7 mL) contendo (4Z)-4-(4-clorobenzilideno )-2-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]fenil}-l,3-oxazol-5(4H)-ona preparada no Exemplo 1 (Ic)(108 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. Osolvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia decamada fina para separação (acetato de etila: metanol, 30:1, v/v, revelado trêsvezes ) para dar 88 mg do composto titular (sólido amorfo branco,rendimento: 71%).
MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,75 (1H, brs), 8,06 (1H, t, J=5Hz), 7,94 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz),7,39 (2H, d, J=7Hz), 7,25 (2H, d, J=7Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8Hz),6,88 (2H, d, J=7Hz), 4,63 (1H, t, J=6Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s),3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=6Hz).
(Exemplo 2) N-((Z)-2-[4-(Difluorometóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-131)
<formula>formula see original document page 99</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (139 μΙ.) para dar aoxazolona correspondente (334 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando 121 mg desta oxazolona para dar 114mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 527 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:7,89 (1H, brs), 7,77 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz),7,05 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (1H, s), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz),6,77 (1H, t, J=6Hz), 6,49 (1H, t, J=74Hz), 4,17 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (3H, s),3,77 (2H, t, J=5Hz), 3,49 (2H, q, J=5Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 3) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-132)
<formula>formula see original document page 100</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (150 jxL) para dar aoxazolona correspondente (366 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando 160 mg desta oxazolona para dar 126mg do composto titular (pó branco),
p.f.: 139 a 141°C;
10 'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,80 (lH,brs),8,08 (lH,t,J=5Hz),7,95 (2H,d,J=8Hz),7,64 (2H,d,J=7Hz),7,33(2H,d,J=8Hz),7,25 (2H,d,J=7Hz),7,17 (lH,s),7,04 (2H,d,J=8Hz),6,88(2H,d,J=8Hz),4,64 (lH,t,J=5Hz),4,23 (2H,t,J=6Hz),3,73 (3H,s),3,46(2H,q, J=6Hz),3,24 (2H,q,J=6Hz),3,00 (2H, t, J=6Hz).
(Exemplo 4) N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-134)
<formula>formula see original document page 100</formula>
(4a) 4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído
Com referência ao documento (J. Med. Chem., (1994), 37,3977-3985), hidreto de sódio (3,36 g, 55%, 77,1 mmol) foi adicionado a umasolução de DMF (100 mL) contendo 2,2-difluoroetanol (5,75 g, 70,1 mmol)durante 5 minutos sob fluxo de gás nitrogênio sob resfriamento com gelo. Amistura foi agitada na mesma temperatura durante 10 minutos, e então umasolução de DMF (40 mL) contendo 4-fluorobenzaldeído (9,56 g, 77,0 mmol)foi adicionada em gotas ao mesmo durante 5 minutos. A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 4 horas e foi então despejada em água gelada(500 mL). A mistura resultante foi extraída com éter: hexano (300 mL, 1:1,v/v) três vezes. A camada orgânica extraída foi lavada com água (300 mL)três vezes e então com salmoura saturada, e foi secada sobre sulfato demagnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado para dar um produto bruto.
Uma solução de mistura de éter /hexano (20 mL, 1:10, v/v) foi adicionada aoproduto bruto, e o sobrenadante fluido foi removido. Este procedimento foirepetido quatro vezes no total para lavar os cristais para dar 10,1 g docomposto titular (sólido cristalino incolor, rendimento: 77%).'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) δ ppm:9,92 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,13 (1H, tt, J=55Hz,4Hz), 4,27 (2H, td, J=13Hz, 4Hz).
(4b) N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído (196 mg) preparado noExemplo 4 (4a) para dar a oxazolona correspondente (306 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando 158 mg destaoxazolona para dar 144 mg do composto titular (pó branco),p.f.: 172 a 174°C;
1FLespectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, brs), 7,96 (2H, d, J=8Hz), 7,93 (1H, t, J=5Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz),7,25 (2H, d, J=7Hz), 7,20 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz),6,88 (2Η, d, J=7Hz), 6,36 (1H, tt, J=55Hz, 3Hz), 4,63 (1H, t, J=JUz), 4,30(2H, td, J=14Hz, 3Hz), 4,23 (2Η, t, J=7Hz), 3,73 (3H, s), 3,43 (2H, q, J=6Hz),3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 5) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-138)
<formula>formula see original document page 102</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-ciclopropilbenzaldeído (que é o composto descrito emTetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990, 154 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (300 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando 154 mg desta oxazolona para dar 155 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 501 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,71 (1H, brs), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz),7,05 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz),6,65 (1H, t, J=5Hz), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (3H, s), 3,78 (2H, t, J=5Hz),3,50 (2H, q, J=5Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 1,01-0,96 (2H,m), 0,71-0,67 (2H, m).
(Exemplo 6) N-((Z)-2- [4-(Ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil }vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-130)<formula>formula see original document page 103</formula>
(6a) 1 -Bromo-4-(2-cloroetóxi)benzeno
Com referência ao documento (J. Org. Chem., (2002), 67,1093-1101), carbonato de potássio (83,0 g, 600 mmol) foi adicionado a umasolução de DMF (500 mL) contendo 4-bromofenol (50,4 g, 291 mmol) emtemperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante30 minutos, e então 4-metilbenzenossulfonato de 2-cloroetila (70,2 g, 299mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50°C durante 24 horas. Asolução de reação foi resfriada a 10°C, e água (500 mL) foi adicionada ai paraprecipitar um sólido branco. Este sólido branco foi coletado por filtração,lavado com água (500 mL), e secado a 50°C sob pressão reduzida para dar58,6 g do composto titular (rendimento: 86%).p.f.: 54 a 56°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,39 (2H, d, J=9Hz), 6,81 (2H, d, J=9Hz), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 3,80 (2H, t,J=6Hz).
(6b) l-Bromo-4-(vinilóxi)benzeno
Terc-butoxipotássio (33,7 g, 300 mmol) foi adicionado a umasolução de ttetraidrofurano (a seguir TF) (250 mL) contendo l-bromo-4-(2-cloroetóxi)benzeno (58,6 g, 249 mmol) preparado no Exemplo 6 (6a) durante10 minutos a -10°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 21horas, e água (500 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída cométer metil terc-butílico (200 mL, 150 mL) duas vezes. As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura saturada (100 mL) duas vezes, esecadas sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado. Oresíduo resultante foi dissolvido em hexano (100 mL), e a substânciainsolúvel precipitada foi removida por filtração. A substância insolúvel foiainda lavada com hexano (5 mL) cinco vezes. Os filtrados foram combinados,concentrados, e purificados por cromatografia em coluna de sílica gel(hexano) para dar 39,0 g do composto titular (óleo incolor, rendimento: 79%).
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,43 (2H, d, J=9Hz), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 6,59 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 4,78(1H, dd, J=14Hz, 2Hz), 4,47 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz).(6c) 4-(Ciclopropilóxi)benzaldeído
Com referência ao documento (Tetrahedron Lett., (1998), 39,8621-8624), a ciclopropanização seguinte foi conduzida. Dietil zinco (soluçãode hexano 1,0 M, 250 mL, 250 mmol) foi adicionado a diclorometano (250mL), e uma solução de diclorometano (120 mL) contendo ácidotrifluoroacético (19,2 mL, 249 mmol) foi adicionada ai sob resfriamento comgelo durante 100 minutos. A mistura foi ainda agitada durante 1 hora. Então,uma solução de diclorometano (100 mL) contendo cloroiodometano (20,1mL, 250 mmol) foi adicionada ai sob resfriamento com gelo durante 40minutos, e uma solução de diclorometano (120 mL) contendo l-bromo-4-(vinilóxi)benzeno (32,8 g, 165 mmol) preparado no Exemplo 6 (6b) foi aindaadicionada ai na mesma temperatura durante 20 minutos. A mistura foiagitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então, 0,1 N ácidoclorídrico (400 mL) foi adicionado à solução de reação. A mistura foi agitadadurante 30 minutos, filtrada através Celite, e lavada com hexano (200 mL). Ofiltrado e a solução de lavagem de hexano foram combinados. A camadaorgânica foi lavada com 0,1 N ácido clorídrico (100 mL) e então comsalmoura saturada (100 mL) contendo cerca de 1 g de sulfito de sódio duasvezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado para dar 36,0 g de l-bromo-4-(ciclopropilóxi)benzeno(óleo amarelo).
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,37 (2Η, d, J=9Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 3,72-3,68 (1H, m), 0,79-0,73 (4H,m).
A uma solução de TF (350 mL) contendo este produto bruto(36,0 g, 165 mmol), n-butil lítio (116 mL, 1,56 M solução de hexano, 181mmol) foi adicionado a -66°C durante 40 minutos sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora.Então, DMF (23,6 g, 323 mmol) foi adicionado em gotas à solução de reaçãodurante 12 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30minutos e deixada permanecer a temperatura ambiente durante a noite, e entãoa solução aquosa de cloreto de amônio saturado (150 mL) foi adicionada emgotas ao mesmo durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada e foilavada com uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado (100 mL) esalmoura saturada (100 mL). A solução de lavagem foi combinada e foiextraída com hexano (200 mL). Todas as camadas orgânicas foramcombinadas e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (hexano: acetato de etila, 9:1, v/v) para dar 23,3 g do compostotitular (óleo amarelo claro, rendimento: 87%).
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:9,87 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 7,14 (2H, d, J=9Hz), 3,83-3,79 (1H, m),0,87-0,81 (4H, m).
(6d) N-((Z)-2- [4-(Ciclopropilóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg) preparado noExemplo 6 (6c) para dar a oxazolona correspondente (304 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando 159 mg destaoxazolona para dar 159 mg do composto titular (sólido amorfo branco).MS (FAB) m/z: 517 [Μ + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 CDCI3) δ ppm:7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,68 (1H, brs), 7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=8Hz),7,10 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 6,87 (2H, d, J=8Hz),6,64 (1H, t, J=6Hz), 4,19 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (3H, s), 3,78 (2H, t, J=5Hz),3,71 (1H, sept, J=3Hz), 3,51 (2H, q, J=5Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 0,78-0,75(4H, m).
(Exemplo 7) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-129)
<formula>formula see original document page 106</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (248 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-isopropoxibenzaldeído (131 |uL) para dar a oxazolonacorrespondente (227 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 122 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 519 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,67 (1H, brs), 7,97 (2H, d, J=8Hz), 7,89 (1H, brt, J=5Hz), 7,47 (2H, d,20 J=8Hz),7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 6,89 (2H, d,J=8Hz),6,86 (2H, d, J=8Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 3,73(3H, s),3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 1,23(6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 8) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-141)
<formula>formula see original document page 107</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 1 (Ib) e 4-(metiltio)benzaldeído (140 μΐ.) para dar a oxazolonacorrespondente (342 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando 156 mg desta oxazolona para dar 134 mg do compostotitular (pó branco).
p.f.: 61 a 63°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) δ ppm:7,79-7,78 (3H, m), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 7,21 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (2H, d,J=9Hz), 7,02 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 6,70 (1H, t,J=6Hz), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (3H, s), 3,77 (2H, t, J=5Hz), 3,50 (2H, q,J=5Hz), 3,06 (2Η, t, J=7Hz), 2,45 (3H, s).
(Exemplo 9) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-68)
<formula>formula see original document page 107</formula>
(9a) ácido 4-(2-ciclopropiletóxi)benzóico
4-hidroxibenzoato de metila (8,83 g, 58,0 mmol), 2-ciclopropiletanol (5,13 g, 59,6 mmol), e trifenilfosfina (15,7 g, 59,9 mmol)foram dissolvidos em TF (250 mL). Então, azodicarboxilato de dietila (29,8mL, 40% solução de tolueno, 59,6 mmol) foi adicionado sob resfriamentocom gelo, enquanto agitando. A mistura foi agitada a temperatura ambientedurante 2 dias, e então água (200 mL) foi adicionada à solução de reação. Amistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secadas sobresulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi evaporado. O resultanteresíduo foi dissolvido em éter dietílico. O precipitado produzido foi removidopor filtração, e éter dietílico foi evaporado. Este procedimento de filtração foirepetido duas vezes, e o resíduo foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (hexano: acetato de etila, 20:1, v/v) para dar uma substânciaoleosa (13,2 g). Toda esta substância oleosa foi dissolvida em etanol (200mL), e uma solução aquosa hidróxido de lítio 2 M (60 mL, 120 mmol) foiadicionada ai. A mistura foi agitada a 60°C durante 50 minutos, e então ácidoclorídrico a 10% (40 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Amistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secadas sobresulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado. O resultanteresíduo foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e o precipitado foicoletado por filtração e secado sob pressão reduzida para dar 9,28 g docomposto titular (pó, rendimento: 78%).
1JrLespectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,6 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,10 (2H, t, J=7Hz),1,64 (2H, q, J=7Hz), 0,88-0,79 (1H, m), 0,46-0,42 (2H, m), 0,15-0,11 (2H, m).
(9b) N- [4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] glicina
Cloreto de oxalila (8,64 mL, 99,0 mmol) e uma gota de DMFforam adicionados a uma solução de diclorometano (30 mL) contendo ácido4-(2-ciclopropiletóxi)benzóico (9,28 g, 45,0 mmol) preparado no Exemplo 9(9a) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada a temperatura ambientedurante 1,75 horas, e o solvente foi evaporado. Então, o resíduo resultante foicolocado em suspensão em TF (3 mL). Esta suspensão foi adicionada emgotas a uma solução aquosa de TF a 50% (120 mL) contendo glicina (4,41 g,58,7 mmol) e trietilamina (15,7 mL, 112 mmol) sob resfriamento com gelo. Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas, e então ácidoclorídrico a 10% (40 mL) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Oprecipitado produzido foi coletado por filtração, lavado com água, e secadopor aquecimento sob pressão reduzida para dar 11,4 g do composto titular (pó,rendimento: 97%).
1LLespectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,5 (1H, brs), 8,64 (1H, brt, J=6Hz), 7,81 (2H, d, J=9Hz), 6,98 (2H, d,J=9Hz), 4,07 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (2H, d, J=6Hz), 1,63 (2H, q, J=7Hz), 0,88-0,78 (1H, m), 0,46-0,42 (2H, m), 0,15-0,11 (2H, m).
(9c) (4Z)-4-(4-ciclopropilbenzilideno )-2-[4-(2-ciclopropiletóxi)fenil]-1,3-oxazol-5(4H)-ona
A mistura de N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] glicina (184mg, 0,699 mmol) preparada no Exemplo 9 (9b), 4-ciclopropilbenzaldeído(113 mg, 0,769 mmol) preparado no Exemplo 5, acetato de sódio(75 mg,0,909 mmol), e anidrido acético (660 μΐ,, 6,99 mmol) foi agitada a 120°Cdurante 30 minutos e foi então deixada resinar a temperatura ambiente.Hexano (2 mL) e água (4 mL) foram adicionados ao produto solidificadoresultante que foi lavado por vibração ultrassônica. O precipitado foi coletadopor filtração, lavado com água e hexano, e secado por aquecimento sobpressão reduzida para dar 196 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 74%).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,12 (2H, d, J=9Hz), 8,10 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8Hz),7,03 (2H, d, J=9Hz), 4,14 (2H, t, J=7Hz), 1,99-1,93 (1H, m), 1,73 (2H, q,J=6Hz), 1,10-1,05 (2H, m), 0,93-0,83 (1H, m), 0,83-0,79 (2H, m), 0,55-0,50(2H, m), 0,17-0,14 (2H, m).(9d) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida
2-Aminoetanol (20 \xL, 0,33 mmol) foi adicionado a umasolução de etanol (1,6 mL) contendo (4Z)-4-(4-ciclopropilbenzilideno )-2-[4-(2-ciclopropiletóxi)fenil]-l,3-oxazol-5(4H)-ona (95 mg, 0,25 mmol)preparada no Exemplo 9 (9c). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora, eentão o solvente foi removido. O resíduo foi lavado com hexano: acetato deetila (3:1, v/v). O precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressãoreduzida para dar 95 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 86%).p.f.: 195 a 200°C (dec.)
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,67 (1H, brs), 7,95-7,91 (3H, m), 7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, brs), 7,02(2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,10 (2H, t, J=7Hz),3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 1,90-1,83 (1H, m), 1,65 (2H, q,J=7Hz), 0,95-0,91 (2H, m), 0,89-0,80 (1H, m), 0,68-0,64 (2H, m), 0,47-0,43(2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 10) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-61)
<formula>formula see original document page 110</formula>
A mesma reacao como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (83 μι) para dar aoxazolona correspondente (188 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando 90 mg desta oxazolona para dar 76 mgdo composto titular (pó branco).p.f.: 153 a 155°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,72 (1H, brs), 8,00 (1H, brt, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d,J=9Hz), 7,23 (1H, t, J=74Hz), 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d,J=9Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,10 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22(2H, q, J=6Hz), 1,64 (2H, q, J=7Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m),0,16-0,12 (2H,m).
(Exemplo 11) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} benzamida (Composto exemplar No. 1-62)
<formula>formula see original document page 111</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(trinuorometóxi)benzaldeído (90 μΕ) para dar aoxazolona correspondente (176 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando 80 mg desta oxazolona para dar 74 mgdo composto titular (pó branco).
p.f.: 142 a 144°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,75 (1H, brs), 8,04 (1H, t, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,62 (2H, d, J=9Hz),7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz),4,10 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 1,64 (2H, q,J=7Hz), 0,89-0,79 (1H, m), 0,47-0,42 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 12) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-<formula>formula see original document page 112</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (212 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído (170 mg) preparado noExemplo 4 (4a) para dar a oxazolona correspondente (281 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda estaoxazolona para dar 164 mg do composto titular (sólido amorfo amarelo claro).MS (FAB) m/z: 475 [M + H]+;
1H-respectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, brt, J=5Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz),7,20 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 6,36 (1H, tt, J=54Hz,3Hz), 4,63 (1H, t, J=5Hz), 4,31 (2H, td, J=14Hz, 3Hz), 4,11 (2H, t, J=7Hz),3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,65 (2H, q, J=7Hz), 0,89-0,81(1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 13) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Ζ)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(2.2.2-trifluoroetóxi)fenil] vinil }benzamida (Compostoexemplar No. 1-65)
<formula>formula see original document page 112</formula>
(13a) 4-(2.2.2-Trifluoroetóxi)benzaldeído
Hidreto de sódio (787 mg, 55%, 18,0 mmol) foi colocado emsuspensão em DMF (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, e uma soluçãode DMF (5 mL) contendo 4-hidroxibenzaldeído (2,00 g, 16,4 mmol) foiadicionada em gotas durante 5 minutos a temperatura ambiente. Umasubstância insolúvel amarelo claro foi precipitada imediatamente após aadição. Após 5 minutos, uma solução de DMF (5 mL) contendo 4-metilbenzenossulfonato de 2.2.2-trifluoroetila (4,00 g, 17,2 mmol) foiadicionada em gotas ai para dar uma solução marrom. Esta solução marromfoi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, e então água (100 mL) eacetato de etila (150 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada,ainda lavada com água (50 mL) cinco vezes, com uma solução aquosa dehidróxido de sódio a 10% (50 mL) três vezes, e com salmoura saturada, esecadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado para darum produto bruto. Este produto bruto foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (hexano: acetato de etila, 5:1, v/v) para dar 1,40 g docomposto titular (óleo amarelo claro, rendimento: 42%).
1H-CSpeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:9,94 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=9Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 4,44 (2H, q, J=8Hz).
(13b) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(2.2.2-trifluoroetóxi)fenil]vinil}benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(2.2.2-trifluoroetóxi)benzaldeído (128 mg) preparado noExemplo 13 (13a) para dar a oxazolona correspondente (215 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 96 mg destaoxazolona para dar 65 mg do composto titular (pó branco),p.f.: 173 a 175°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,66 (1H, brs), 7,96-7,92 (3H, m), 7,51 (2H, d, J=9Hz), 7,18(1H, s), 7,02 (2H,d, J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 4,74 (2H, q, J=9Hz), 4,62 (1H, brt, J=5Hz),4,10 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 1,64 (2H, q,J=7Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 14) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-ciclopropiletóxi)benzamida (Composto exemplar No. 1-109)
<formula>formula see original document page 114</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (213 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-clorobenzaldeído (131 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (288 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 56 mg do composto titular(pó branco).
p.f.: 143 a 145°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 4,64 (1H, t, J=5Hz),4,11 (2H, t, J=6Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,65 (2H, q,J=6Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 15) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-58)
<formula>formula see original document page 114</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (210 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-etoxibenzaldeído (122 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (180 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 154 mg do compostotitular (amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,64 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,87 (1H, brt, J=5Hz), 7,46 (2H, d, J=9Hz),7,17 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 4,61 (1H, t, J=6Hz),4,10 (2H, t, J=7Hz), 3,99 (2H, q, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q,J=6Hz), 1,65 (2H, q, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 16) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil) amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-60)
<formula>formula see original document page 115</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (263 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (170 mg) preparado noExemplo 6 (6c) para dar a oxazolona correspondente (235 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 156 mg destaoxazolona para dar 157 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 132 a 134°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) δ ppm:7,88 (1H, brs), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, s), 6,98(2H, d, J=9Hz), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 6,79 (1H, brt, J=6Hz), 4,08 (2H, t,J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=5Hz), 3,70 (1H, sept, J=3Hz), 3,47 (2H, q, J=5Hz),1,71 (2H, q, J=6Hz), 0,89-0,82 (1H, m), 0,78-0,73 (4H, m), 0,52-0,49 (2H,m), 0,15-0,12 (2Η, m).
(Exemplo 17) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1- 59)
<formula>formula see original document page 116</formula>
A mesma reacao como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (211 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-isopropoxibenzaldeído (139 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (188 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 90,0 mg do compostotitular (amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 453 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,67 (1H, brs), 7,98 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, brt, J=5Hz), 7,47 (2H, d,J=9Hz), 7,18 (1H, s), 7,05 (2H d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 4,65-4,59 (2H,m), 4,11 (2H, t, J=7Hz), 3,41 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 1,65 (2H,q, J=7Hz), 1,23 (6H, d, J=6Hz), 0,88-0,82 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 18) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2- [4-( 1 H-pirrol-1 -il)fenil]vinil} benzamida (Composto exemplarNo. 1-72)
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzida<formula>formula see original document page 117</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (212 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(lH-pirrol-l-il)benzaldeído (153 mg) para dar aoxazolona correspondente (328 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 113 mg docomposto titular (amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 460 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,78 (1H, s), 8,03-7,98 (3H, m), 7,62 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (2H, d, J=9Hz),7,42-7,41 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=8Hz), 6,26-6,25 (2H, m), 4,65(1H, t, J=6Hz), 4,12 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,24 (2H, q, J=6Hz),1,65 (2H, q, J=6Hz), 0,88-0,82 (1H, m), 0,48-0,43 (2H, m), 0,16-0,14 (2H, m).
(Exemplo 19) 4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {(Ζ)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida (Composto exemplar No.
<formula>formula see original document page 117</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]glicina (212 mg) preparada noExemplo 9 (9b) e 4-(trifluorometil)benzaldeído (122 μΙ.) para dar a oxazolona1-69)
<formula>formula see original document page 117</formula>correspondente (235 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 163 mg do compostotitular (pó branco),p.f.: 174 a 176°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,80 (1H, s), 8,13 (1H, brt, J=6Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,69 (2H, d, J=9Hz),7,64 (2H, d, J=9Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,63 (1H, t, J=5Hz),4,10 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,64 (2H, q,J=7Hz), 0,87-0,81 (1H, m), 0,47-0,42 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 20) Acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino} etila (Composto exemplar No. 3-112)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Cloreto de acetila (97,0 ul, 1,36 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (287 mg, 2,56 mmol) foram adicionados a umasolução de diclorometano (2 mL) contendo 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (197mg, 0,453 mmol) preparada no Exemplo 9 (9d). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 14 horas, e então água foi adicionada ai paraterminar a reação. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camadaorgânica foi concentrada. O resultante resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila, 1:3, v/v) paradar 146 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 68%).
p.f.: 80 a 82°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:7,80 (2Η, d, J=9Hz), 7,65 (1H, brs), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (1H, s), 6,99(2H, d, J=8Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 6,73 (1H, brt, J=5Hz), 4,20 (2H, t,J=5Hz), 4,08 (2H, t, J=7Hz), 3,60 (2H, q, J=5Hz), 2,03 (3H, s), 1,89-1,82(1H, m), 1,70 (2H, q, J=7Hz), 1,00-0,96 (2H, m), 0,90-0,84 (1H, m), 0,71-0,67 (2H, m), 0,53-0,48 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Exemplo 21) Acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etil morfolin-4-ila (Compostoexemplar No. 3-187)
<formula>formula see original document page 119</formula>
De acordo com o método descrito no documento (J. Med.Chem., (1994), 37, 4538-4554), 73 mg do composto titular (amorfo branco,rendimento: 16%) foram sintesizados usando 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil) benzamida (355mg, 0,817 rnniül) preparada no Exempio 9 (9d).
MS (ESI) m/z: 562 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,71 (1H, s), 8,13 (1H, brt, J=6Hz), 7,97 (2H, d, J=9Hz), 7,42 (2H, d, J=8H),7,13 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,03 (2H, d, J=8Hz), 4,13-4,09 (4H, m),3,56-3,54 (4H, m), 3,41-3,38 (2H, m), 3,19 (2H, s), 2,48-2,47 (4H, m), 1,90-1,85 (1H, m), 1,65 (2H, q, J=6Hz), 0,94-0,93 (2H, m), 0,87-0,82 (1H, m),0,68-0,65 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,15-0,14 (2H, m).
(Exemplo 22) Succinato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etila (Composto exemplar No. 3-117)<formula>formula see original document page 120</formula>
De acordo com o método descrito no documento (Tetrahedron
Lett., (1989), 30, 5045-5048), 198 mg do composto titular (pó branco,rendimento: 88%) foram sintesizados usando 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil) benzamida (182mg, 0,817 mmol) preparada no Exemplo 9 (9d).
12,22 (1H, s), 9,71 (1H, s), 8,15 (1H, brt, J=6Hz), 7,98 (2H, d, J=8Hz), 7,43(2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 4,11(2H, t, J=7Hz), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 3,38 (2H, q, J=6Hz), 2,52-2,46 (4H, m),1,90-1,85 (1H, m), 1,65 (2H, q, J=7Hz), 0,95-0,92 (2H, m), 0,89-0,81 (1H,m), 0,68-0,64 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,13 (2H, m).
(Exemplo 23) 4-{2-[4-(Dimetiiamino)fenii]etoxi}-N-{(Z)-Í-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida(Composto exemplar No. 1-166)
<formula>formula see original document page 120</formula>
(23a) Acido 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}benzóico
A mesma reação como no Exemplo 9 (9a) foi conduzidausando 2-[4-(dimetilamino)fenil]etanol (567 mg, 3,43 mmol) para dar 567 mgdo composto titular (pó, rendimento: 63%).
1H-Respectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:p.f.: 118°C (dec.)
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,56 (1Η, brs), 7,84 (2Η, d, J=9Hz), 7,11 (2H, d, J=9Hz), 6,98 (2H, d,J=9Hz), 6,66 (2H, d, J=9Hz), 4,16 (2H, t, J=7Hz), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 2,84(6H,s).
(23b) N-(4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina
N-etil-N,N-diisopropilamina (388 μΐ,, 2,23 mmol) e cloreto de4-(4,6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (615 mg, 2,22 mmol)foram adicionados a uma solução de etanol (10 mL) contendo ácido 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzóico (567 mg, 1,99 mmol) preparado noExemplo 23 (23a) e cloridrato de éster metil glicina (280 mg, 2,23 mmol). Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, e uma soluçãoaquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturado foi adicionada ai paraterminar a reação. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes, e ascamadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro. Então, osolvente foi evaporado. O resultante resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila, 1:1 a 2:5, v/v) para dar umcomposto oleoso. A uma solução de etanol (6 mL) contendo o compostoresultante, uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (1,60 mL, 3,20mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 60°C durante 40 minutos, eentão ácido clorídrico a 10% (3,5 mL) foi adicionada ai sob resfriamento comgelo. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura saturada, e secadas sobre sulfato demagnésio anidro. O solvente foi evaporado para dar 395 mg do compostotitular (pó branco, rendimento: 58%)
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,50 (1H, brs), 8,65 (1H, brt, J=6Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,11 (2H, d,J=9Hz), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 6,66 (2H, d, J=9Hz), 4,15 (2H, t, J=7Hz), 3,87(2H, d, J=6Hz), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 2,84 (6H, s).
(23c) (4Z)-2-(4- {2- [4-(Dimetilamino)fenil] etoxi} fenil)-4- [4-(trifluorometóxi)benzilideno ]-1,3-oxazol-5(4H)-onaA mistura de N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (241 mg, 0,676 mmol) preparada no Exemplo 23 (23b),4-(trifluorometóxi)benzaldeído (106 μί, 0,742 mmol), acetato de sódio(83,9mg, 1,02 mmol), e anidrido acético (319 μΙ., 3,38 mmol) foi agitada a 120°Cdurante 15 minutos e então deixada resinar a temperatura ambiente. Umasolução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturado, hexano, e etanolforam adicionada ao produto solificado resultante que foi lavado por vibraçãoultrassônica. O precipitado foi coletado por filtração e secado poraquecimento sob pressão reduzida para dar 234 mg do composto titular(sólido laranja, rendimento: 70%).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8,25 (2H, d, J=9Hz), 8,11 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (2H, d,J=8Hz), 7,13 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 6,73 (2H, d, J=8Hz), 4,22 (2H, t,J=7Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 2,94 (6H, s).(23d) 4- { 2- [4-(Dimetilamino)fenil]etoxi} -N- { (Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida
2-Aminoetanol (57 μΐ,, 0,944 mmol) foi adicionado a umasolução de etanol (0,5 mL) contendo (4Z)-2-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil] etoxi} fenil)-4- [4-(trifluorometóxi)benzilideno ] -1,3 -oxazol-5(4H)-ona (234 mg, 0,471 mmol) preparada no Exemplo 23 (23c). Amistura foi agitada a 60°C durante 2,5 horas, e então o solvente foievaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (acetato de etila: metanol, 50:1, v/v) para dar 167 mg docomposto titular (sólido amorfo branco, rendimento: 64%).
MS (FAB) m/z: 558 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,79 (1H, s), 8,07 (1H, brt, J=5Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz),7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=9Hz),6,69 (2H, d, J=9Hz), 4,64 (1H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 3,45 (2H, q,J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 2,94 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (6H, s).(Exemplo 24) N-((Z)-2-[4-(Difluorometóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- {2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi} benzamida (Compostoexemplar No. 1-165)
<formula>formula see original document page 123</formula>
A mesma reação como no Exemplo 23 (23c) foi conduzidausando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (230 mg)preparada no Exemplo 23 (23b) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (93,8 |tiL)para dar a oxazolona correspondente (387 mg). Então, a mesma reação comoem Exemplo 23 (23d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 247mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 540 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,73 (1H, s), 8,02 (1H, brt, J=5Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz); 7;58 (2H, d, J=9Hz),7,25 (1H, t, J=74Hz), 7,18 (1H, s), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,13 (2H, d, J=9Hz),7,04 (2H, d, J=9Hz), 6,69 (2H, d, J=9Hz), 4,63 (1H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, t,J=7Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 2,94 (2H, t, J=7Hz), 2,85(6H,s).
(Exemplo 25) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil }vinil)-4-{ 2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi} benzamida (Compostoexemplar No. 1-172)
<formula>formula see original document page 123</formula>A mesma reação como no Exemplo 23 (23c) foi conduzidausando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (324 mg)preparada no Exemplo 23 (23b) e 4-ciclopropilbenzaldeído (170 mg)preparado no Exemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (360 mg).Então, a mesma reação como em Exemplo 23 (23d) foi conduzida usandotoda esta oxazolona para dar 293 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 514 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, s), 7,97-7,93 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=7Hz), 7,17 (1H, s), 7,15 (2H,d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 6,69 (2H, d, J=7Hz),4,63 (1H, t, J=5Hz), 4,20 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q,J=6Hz), 2,94 (2H, t, J=7Hz), 2,86 (6H, s), 1,90-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H,m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 26) Cloridrato de N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida (Composto exemplar No. 1-172)
<formula>formula see original document page 124</formula>
A mistura de solução de ácido clorídrico e acetato de etila 4 N(97 \\L, 0,388 mmol) e metanol (680 μΙ,) foi adicionada a uma solução demetanol (3 mL) contendo N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- {2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi}benzamida (133 mg, 0,259 mmol) preparada no Exemplo 25. A misturaresultante foi agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. A misturade reação foi concentrado e secada para dar 150 mg do composto titular(sólido amorfo branco).
Análise elementar (%), como C3IH35N3O4HCl.3/2H2O:
Valor teórico: C, 64,52; H, 6,81; N, 7,28; Cl, 6,14,
Valor medido: C, 64,47; H, 6,86; N, 6,82; Cl, 5,75.
(Exemplo 27) 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compostoexemplar No. 1-163)
<formula>formula see original document page 125</formula>
A mesma reação como no Exemplo 23 (23c) foi conduzidausando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (255 mg)preparada no Exemplo 23 (23b) e 4-(isopropóxi)benzaldeído (174 mg) paradar a oxazolona correspondente (189 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 23 (23d) foi conduzida usando 185 mg desta oxazolona para dar 89mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 532 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,63 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=5Hz), 7,44 (2H, d,J=9Hz), 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 6,84 (2H, d,J=9Hz), 6,67 (2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 3,42(2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (6H, s), 1,22(6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 28) Cloridrato de 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida(Composto exemplar No. 1-163)<formula>formula see original document page 126</formula>
A mistura da solução de ácido clorídrico e acetato de etila 4 Nsolução (27 |jL, 0,108 mmol) e metanol (186 pL) foi adicionada a umasolução de metanol (1 mL) contendo 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi} -N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (37,7 mg, 0,071 mmol) preparada no Exemplo 27. A misturaresultante foi agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. A misturade reação foi concentrado e secada para dar 42,3 mg do composto titular (póbranco, rendimento: 99%).
p.f.: 103 a 105°C;
Análise elementar (%), como C31H37N3O5HCl^H2O:
Valor teórico: C, 61,63; H, 7,01; N, 6,96; Cl, 5,87,
Valor medido: C, 61,62; H, 6,74; N, 6,93; Cl, 5,67.
(Exemplo 29) 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida
(Composto exemplar No. 1-173)
<formula>formula see original document page 126</formula>
A mesma reação como no Exemplo 23 (23c) foi conduzidausando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (202 mg)preparada no Exemplo 23 (23b) e 4-(trifluorometil)benzaldeído (90,6 μΙ.)para dar a oxazolona correspondente (241 mg). Então, a mesma reação comoem Exemplo 23 (23d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 165mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 542 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,84 (1H, s), 8,16 (1H, brt, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (4H, s), 7,16(1H, s), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 6,69 (2H, d, J=8Hz), 4,65(1H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz),2,94 (2H, t, J=7Hz), 2,85 (6H, s).
(Exemplo 30) N-((Z)-2-[4-(Difluorometóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-4)
<formula>formula see original document page 127</formula>
(30a) N-(4-Isobutoxibenzoil)glicina
A mesma reação como no Exemplo 9 (9b) foi conduzidausando ácido 4-isobutoxibenzóico (55,0 g, 283 mmol) preparado de acordocom o método descrito no documento (J. Am. Chem. Soc., 61, 3050 (1939))para dar 50,2 g do composto titular (sólido cristalino incolor, rendimento:71%).
p.f.: 140 a 142°C
(30b) N-((Z)-2-[4-(Difluorometóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4-isobutoxibenzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (184 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (165 mg) para dar 195 mg daoxazolona correspondente. Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 99 mg do composto titular.(pó branco).p.f.: 75 a78°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,17 (1H, brs), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz),6,97 (1H, brt, J=5Hz), 6,94 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 6,47 (1H, t,J=74Hz), 3,75 (2H, d, J=7Hz), 3,73-3,72 (2H, m), 3,44 (2H, q, J=5Hz), 3,26(1H, brs), 2,10 (1H, sept, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 31) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No.1-5)
<formula>formula see original document page 128</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (539 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (351 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (659 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 106 mg desta oxazolona para dar 58 mg do compostotitular (pó branco).
p.f.: 170 a 171°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:7,76 (3H, brd, J=9Hz), 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, s),6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,68 (1H, brt, J=6Hz), 3,78 (2H, brs), 3,76 (2H, d,J=7Hz), 3,51 (2H, q, J=5Hz), 2,97 (1H, brs), 2,11 (1H, sept, J=7Hz), 1,04(6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 32) N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-7)<formula>formula see original document page 129</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (184 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído (150 mg) preparado no Exemplo 4(4a) para dar a oxazolona correspondente (256 mg). Então, a mesma reaçãocomo em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 122 mg desta oxazolona paradar 63 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 150 a 1510C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm:9,66 (1H, brs), 7,97-7,90 (3H, m), 7,49 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (1H, s), 7,02(2H, d, J=9Hz), 6,95 (2H, d, J=9Hz), 6,34 (1H, tt, J=54Hz, 4Hz), 4,62 (1H,brt, J=5Hz), 4,29 (2H, td, J=15Hz, 3Hz), 3,83 (2H, d, J=6Hz), 3,43 (2H, q,J-6Hz), 3,21 (211, q, J=6Kz), 2,04 (1H, sepí, J=7Hz), 1,00 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 33) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(2.2.2-trifluoroetóxi)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. Ι-8)
<formula>formula see original document page 129</formula>
Α mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (500 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(2.2.2-trifluoroetóxi)benzaldeído (447 mg) preparado no Exemplo13 (13a) para dar a oxazolona correspondente (592 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 100 mg destaoxazolona para dar 85 mg do composto titular (sólido branco ).
p.f.: 176 a 178°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,70 (1H, brs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,08 (1H, s), 6,94(2H, d, J=9Hz), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 6,66 (1H, brs), 4,33 (2H, q, J=8Hz),3,80-3,76 (4H, m), 3,52 (2H, q, J=5Hz), 2,10 (1H, sept, J=7Hz), 1,05 (6H, d J=7Hz).
(Exemplo 34) N-((Z)-2-(4-etilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-10)
<formula>formula see original document page 130</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (520 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-etilbenzaldeído (312 fjL) para dar a oxazolona correspondente (442mg). A mesma reação como no Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 122 mgdesta oxazolona para dar 110 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 174 a 176°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,61 (1H, brs), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz),7,10 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=9Hz), 6,56 (1H, t, J=6Hz), 3,83-3,80 (2H, m),3,78 (2H, d, J=7Hz), 3,53 (2H, q, J=5Hz), 2,64 (2H, q, J=7Hz), 2,11 (1H,quint, J=7Hz), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).(Exemplo 35) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }-2-(4-isopropilfenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-11)<formula>formula see original document page 131</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (183 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-isopropilbenzaldeído (118 mg) para dar a oxazolona correspondente(188 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando toda esta oxazolona para dar 127 mg do composto titular (pó branco),p.f.: 178 a 180°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8,06 (1H, brs), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (2H, d, J=8Hz),7,00 (1H, s), 6,90-6,88 (3H, m), 3,75 (2H, d, J=6Hz), 3,71 (2H, q, J=5Hz),3,43-3,40 (3H, m), 2,86 (1H, sept, J=7Hz), 2,10 (1H, sept, J=7Hz), 1,22 (6H,d, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 36) N-((Z)-2-(4-cicloprüpilfeni 1)-1 - {[(2-hiuroxietii)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-12)
<formula>formula see original document page 131</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (215 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (135 mg) preparado no Exemplo 5 para dar aoxazolona correspondente (215 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 126 mg docomposto titular (pó branco),p.f.: 180 a 181°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, brs), 7,96 (2H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, brt, J=6Hz), 7,42 (2H, d,J=8Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 4,62 (1H, t,J=5Hz), 3,84 (2H, d, J=6Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,05(1H, sept, J=7Hz), 1,90-1,85 (1H, m), 1,00 (6H, d, J=7Hz), 0,95-0,91 (2H, m),0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 3 7) N-((Z)-2-(4-ciclopent-1 -en-1 -ilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-14)
<formula>formula see original document page 132</formula>
(37a) 4-ciclopent-1 -en-1 -ilbenzaldeído
n-Butil lítio (7,2 mL, solução hexano 1,56 M, 11,2 nirnol) foiadicionado a uma solução em TF (25 mL) de 1-bromo-4-(dimetoximetil)benzeno (2,29 g, 9,91 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada na mesmatemperatura durante 2 horas, e então ciclopentanona (1,34 mL, 15,1 mmol) foiadicionada ai. A mistura resultante foi aquecida em temperatura ambiente eentão agitada durante 1 hora. A reação foi terminada por adição de umasolução aquosa de cloreto de amônio saturado, e uma extração com acetato deetila foi conduzida três vezes. As camadas orgânicas resultantes foramlavadas com água e salmoura saturada e então secadas sobre sulfato demagnésio anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila,5:1, v/v) para dar um composto oleoso. Acido trifluoroacético (9 mL) foiadicionado à mistura de solução de diclorometano-água (9,1 mL, 100:1, v/v)contendo o composto oleoso resultante em temperatura ambiente, e a misturafoi continuamente agitada durante 20 minutos. O solvente foi evaporado, e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel(hexano: acetato de etila, 10:1, v/v) para dar 1,18 g do composto titular(sólido cristalino marrom claro, rendimento: 90%).
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:9,97 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 6,41-6,40 (1H, m),2,77-2,73 (2H, m), 2,60-2,56 (2H, m), 2,06 (2H, quint, J=7Hz).
(37b) N-((Z)-2-(4-ciclopent-1 -en-1 -ilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4-isobutoxibenzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (216 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-ciclopent-l-en-l-ilbenzaldeído (157 mg) preparado no Exemplo 37(37a) para dar a oxazolona correspondente (194 mg). Então, a mesma reaçãocomo em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar128 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 449 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,72 (1H, s), 7,98-7,94 (3H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8Hz),7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 6,31 (1H, brs), 4,62 (1H, brt, J=5Hz), 3,82(2H, d, J=6Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,63-2,59 (2H, m),2,47-2,44 (2H, m), 2,04 (1H, sept, J=6Hz), 1,92 (2H, quint, J=7Hz), 0,99 (6H,d,J=6Hz).
(Exemplo 38) N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-1)<formula>formula see original document page 134</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (514 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-etoxibenzaldeído (338 mg) para dar a oxazolona correspondente(422 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando 102 mg desta oxazolona para dar 54 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 124 a 125°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,64 (1H, brs), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=5Hz), 7,46 (2H, d,J=9Hz), 7,17 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 4,61 (1H, brt,J=6Hz), 4,00 (2H, q, J=7Hz), 3,83 (2H, q, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21(2H, q, J=6Hz), 2,04 (1H, sept, J=6Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,00 (6H, d,J=7Hz).
(Exemplo 39) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-3)
<formula>formula see original document page 134</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (155 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (200 mg) preparado no Exemplo 6 (6c)para dar a oxazolona correspondente (141 mg). Então, a mesma reação comoem Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 126 mg desta oxazolona para dar126 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 439 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:8,03 (1H, brs), 7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,29 (2H, d, J=9Hz), 6,99(1 H, s), 6,93(2H, d, J=9Hz), 6,89 (1H, t, J=6Hz), 6,87 (2H, t, J=9Hz), 3,74 (2H, d, J=6Hz),3,71-3,67 (3H, m), 3,42 (2H, q, J=5Hz), 3,38 (1H, brs), 2,09 (1H, sept,J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz), 0,80-0,71 (4H, m).
(Exemplo 40) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(l,l,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No.1-9)
<formula>formula see original document page 135</formula>
A mesma reacao como no Exemplo 9 (9c) foi conduzida
usando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (518 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(l,l,2,2-tetrafluoroetóxi)benzaldeído (375 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (715 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 101 mg desta oxazolona para dar 89 mg do compostotitular (sólido branco).
p.f.: 174 a 177°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,79 (2H, d, J=9Hz), 7,66 (1H, brs), 7,42 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz),7,07 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=9Hz), 6,62 (1H, brt, J=6Hz), 5,90 (1H, tt, J=53Hz,3Hz), 3,83-3,79 (2H, m), 3,78 (2H, d, J=6Hz), 3,53 (2H, q, J=5Hz), 2,91 (1H,brs), 2,11 (1H, quint, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 41) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-
Me
F(metiltio)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-15)
<formula>formula see original document page 136</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (520 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(metiltio)benzaldeído (303 pL) para dar a oxazolona correspondente(594 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando 129 mg desta oxazolona para dar 134 mg do composto titular (póbranco).
p.f.: 161 a 163°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 CDCI3) δ ppm:8,30 (1H, brs), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 7,24 (2H, d, J=9Hz), 7,09 (2H, d, J=9Hz),7,08 (1H, brt, J=5Hz), 6,88 (1H, s), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 3,74 (2H, d, J=7Hz),3,67 (2H, brs), 3,46 (1H, brs), 3,39 (2H, q, J=5Hz), 2,43 (3H, s), 2,10 (1H,sept, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 42) N-((Z)-2-[4-(Etiltio)fenil]-l-{ [(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-16)
<formula>formula see original document page 136</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (520 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(etiltio)benzaldeído (387 mg) para dar a oxazolona correspondente(574 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando 100 mg desta oxazolona para dar 82 mg do composto titular (póbranco).
p.f.: 153 a 155°C;
1H-Rspectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,70 (1H, brs), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=9Hz),7,05 (1H, brs), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 6,65 (1H, brs), 3,81-3,76 (4H, m), 3,51(2H, q, J=5Hz), 3,05 (1H, brs), 2,95 (2H, q, J=7Hz), 2,16-2,04 (1H, m), 1,33(3H, t, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 43) N-((Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar® No. 1-17)
<formula>formula see original document page 137</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (512 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-[(trifluorometil)tio]benzaldeído (462 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (719 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 101 mg desta oxazolona para dar 101 mg do compostotitular (sólido amorfo amarelo claro).
MS (FAB) m/z: 483 [M + H]+;
1H-Respectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8,39 (1H, brs), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz),7,07 (1H, brt, J=5Hz), 6,87 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (1H, s), 3,75 (2H, d, J=7Hz),3,70 (2H, q, J=4Hz), 3,40 (2H, q, J=5Hz), 3,28 (1H, brt, J=5Hz), 2,10 (1H,sept, J=7Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 44) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(lH-pirrol-l-il)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-18)
<formula>formula see original document page 138</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (520 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(lH-pirrol-l-il)benzaldeído (390 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (723 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 200 mg desta oxazolona para dar 163 mg do compostotitular (pó branco),
p.f.: 174 a 176°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,18 (1H, brs), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,26 (2H, d, J=9Hz),7,02 (2H, t, J=2Hz), 6,99 (1H, brt, J=6Hz), 6,96 (1H, brs), 6,84 (2H, d,J-9Hz), 6,31 (2H, t, J=2Hz), 3,74-3,69 (4H,m) 3,4 (2H, q, J=4Hz), 2,08(1H, sept, J=7Hz), 1,03 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 45) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-13)
<formula>formula see original document page 138</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (524 mg) preparada no Exemplo 30(30a) e 4-(trifluorometil)benzaldeído (314 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (663 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 95 mg desta oxazolona para dar 43 mg do compostotitular (sólido cristalino incolor ).
p.f.: 207 a 210°C;
1H-Respectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,82 (1H, brs), 7,74 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz),7,00 (1H, s), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,68 (1H, brt, J=6Hz), 3,80 (2H, brs), 3,76(2H, d, J=7Hz), 3,52 (2H, q, J=5Hz), 2,92 (1H, brs), 2,10 (1H, sept, J=7Hz),1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 46) 4-(Ciclobutilmetóxi)-N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} benzamida (Composto exemplarNo. 1-251)
<formula>formula see original document page 139</formula>
(46a) N-[4-(Ciclobutilmetóxi)benzoil]glicina
As mesmas reações como em Exemplo 9 (9a) e (9b) foramconduzidas usando 4-hidroxibenzoato de metila (3,81 g, 25,0 mmol) eciclobutilmetanol (2,36 mL, 25,0 mmol) para dar 6,41 g do composto titular(óleo incolor, rendimento: 97%).
(46b) 4-(Ciclobutilmetóxi)-N-{(Z)-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(ciclobutilmetóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada noExemplo 46 (46a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (90 μι) para dar aoxazolona correspondente (161 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando 81 mg desta oxazolona para dar 73 mgdo composto titular (pó branco).
p.f.: 168 a 170°C;
1H-Respectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,75 (1H, brs), 8,04 (1H, t, J=6Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,62 (2H, d, J=9H),7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, brt,J=6Hz), 4,02 (2H, d, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,73(1H, sept, J=7Hz), 2,12-2,04 (2H, m), 1,96-1,79 (4H, m).
(Exemplo 47) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplar No. 1-112)
<formula>formula see original document page 140</formula>
(47a) N-[4-(2-Feniletóxi)benzoil]glicina
As mesmas reações como em Exemplo 9 (9a) e (9b) foramconduzida usando 4-hidroxibenzoato de metila (2,23 g, 14,7 mmol) e 2-feniletanol (1,80 mL, 15,1 mmol) para dar 3,23 g do composto titular (póamarelo claro, rendimento: 74%).
[Neste caso, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N foiusada em vez da solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M.](47b) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-feniletóxi)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (174 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-isopropoxibenzaldeído (101 μΐ.) para dar a oxazolonacorrespondente (205 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 111 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 488 [M + H]+;
"H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm:9,64 (1H, brs), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=6Hz), 7,45 (2H, d,J=9Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d,J=9Hz), 6,84 (2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 3,42(2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 1,22 (6H, d,J=7Hz).
(Exemplo 48) N-((Z)-2-[4-(Difluorometóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplar no. 1-114)
<formula>formula see original document page 141</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (73 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (181 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 88 mg desta oxazolona para dar 74 mg do compostotitular (pó branco).
p.f.: 155 a 157°C;
"H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,71 (1H, brs), 8,00 (1H, brt, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d,J=9Hz), 7,33-7,28 (4H, m), 7,23 (1H, t, J=74Hz), 7,22-7,19 (1H, m), 7,16(1H, s), 7,11 (2H, d, J=9Hz), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, brt, J=5Hz), 4,27(2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 49) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplarNo. 1-115)<formula>formula see original document page 142</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (79 μι,) para dar a oxazolonacorrespondente (172 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 80 mg desta oxazolona para dar 64 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 515 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,76 (1H, brs), 8,04 (1H, brt, J=6Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,61 (2H, d,J=9Hz), 7,34-7,28 (6H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,03 (2H, d,J=9Hz), 4,62 (1H, brt, J=5Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22(2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 50) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxieti1)amino] carbonil}-2-[4-(2.2.2-trifluoroetóxi)fenil]vinil}-4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplar No.1-118)
<formula>formula see original document page 142</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (150 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-(2.2.2-trifluoroetóxi)benzaldeído (113 mg) preparado no Exemplo13 (13a) para dar a oxazolona correspondente (186 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 88 mg desta oxazolonapara dar 64 mg do composto titular (sólido branco ).p.f.: 194 a 196°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,68 (1H, brs), 7,95-7,92 (3H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,34-7,28 (4H, m),7,24-7,19 (2H, m), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 6,99 (2H, d, J=9Hz), 4,74 (2H, q,J=9Hz), 4,62 (1H, brt, J=5Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21(2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=IUz).
(Exemplo 51) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplar No. 1-121)
<formula>formula see original document page 143</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (180 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (97 mg) preparado no Exemplo 5 para dar aoxazolona correspondente (196 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando 95 mg desta oxazolona para dar 67 mgdo composto titular (pó amarelo claro).
p.f.: 113 a 115°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,66 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, t, J=6Hz), 7,39 (2H, d, J=8Hz),7,34-7,28 (4H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, brs), 7,03 (2H, d, J=9Hz),7,00 (2H, d, J=9Hz), 4,61 (1H, t, J=6Hz), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q,J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,90 (2H, m), 0,67-0,63 (2H, m).
(Exemplo 52) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropilóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplar No. 1-113)<formula>formula see original document page 144</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (185 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (180 mg) preparado no Exemplo 6 (6c)para dar a oxazolona correspondente (220 mg). Então, a mesma reação comoem Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 101 mg desta oxazolona para dar 58mg do composto titular (sólido amorfo amarelo claro).
MS (FAB) m/z: 487 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm:9,65 (1H, brs), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, brt, J=6Hz), 7,47 (2H, d,J=9Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,03 (2H, d,J=9Hz), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 4,61 (1H, brt, J=5Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 3,81(1H, quint, J=3Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t,J=7Hz), 0,78-0,73 (2H, m), 0,63-0,59 (2H, m).
(Exemplo 53) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropilfenil)vinil]-4-(2-feniletóxi)benzamida (Composto exemplar No. 1-120)
<formula>formula see original document page 144</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(2-feniletóxi)benzoil]glicina (187 mg) preparada no Exemplo 47(47a) e 4-isopropilbenzaldeído (104 μι) para dar a oxazolona correspondente(147 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando toda esta oxazolona para dar 114 mg do composto titular (sólidoamorfo branco).
MS (FAB) m/z: 473 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, s), 7,95-7,90 (3H, m), 7,44 (2H, d, J=8Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,24-7,22 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 4,61(1H, t, J=5Hz), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz),3,06 (2H, t, J=7Hz), 2,83 (1H, sept, J=7Hz), 1,16 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 54) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (Compostoexemplar No. 1-274)
<formula>formula see original document page 145</formula>
(54a) N-[4-(3,3,3-Trifluoropropóxi)benzoil]glicina
As mesmas reações como em Exemplo 9 (9a) e (9b) foramconduzidas usando 4-hidroxibenzoato de metila (1,52 g, 9,99 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-l-ol (1,14 g, 9,99 mmol) para dar 385 mg do composto titular(pó branco, rendimento: 14%).
(54b) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada noExemplo 54 (54a) e 4-isopropoxibenzaldeído (173 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (240 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 76 mg desta oxazolona para dar 69 mg do compostotitular (pó branco).
p.f.: 84 a 86°C;1 Η-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8, 76 (1H, brs), 7, 79 (2H, d, J=9Hz), 7, 32 (1H, brt, J=6Hz), 7, 20 (2H, d,J=9Hz), 6, 78 (2H, d, J=9Hz), 6, 77 (1H, s), 6, 68 (2H, d, J=9Hz), 4, 45 (1H,sept, J=6Hz), 4, 15 (2H, t, J=6Hz), 3, 74 (1H, brs), 3, 54 (2H, brs), 3, 24 (2H,q, J=4Hz), 2, 66-2, 55 (2H, m), 1, 28 (6H, d, J=6Hz),
(Exemplo 55) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (Composto exemplar No.1-279)
<formula>formula see original document page 146</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (1,46 g) preparada noExemplo 54 (54a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (768 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (1,72 g). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta úxazolona1,22 g do composto titular (pó branco).
p.f.: 185 a 187°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, brs), 7,96 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, brt, J=5Hz), 7,39 (2H, d,J=8Hz), 7,15 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 4,61 (1H, t,J=5Hz), 4,29 (2H, t, J=6Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,88-2,77 (2H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 56) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenoxietóxi)benzamida (Composto exemplar No.1-313)<formula>formula see original document page 147</formula>
(56a) N- [4-(2-Fenoxietóxi)benzoil] glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (249 mg, 0,991mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-fenoxietanol (163 μΙ., 1,19 mmol)para dar 241 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 78%).
(5 6b) N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4-(2-fenoxietóxi)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(2-fenoxietóxi)benzoil] glicina (241 mg) preparada no Exemplo56 (56a) e 4-isopropoxibenzaldeído (133 pL) para dar a oxazolonacorrespondente (250 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 129 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 505 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,66 (1H, brs), 7,97 (2H, d, J=9Hz), 7, 88 (1H, brt, J=6Hz), 7,45 (2H, d,J=9Hz), 7,29 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7,16 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9Hz), 6, 98(2H, d, J=9Hz), 6,94 (1H, t, J=7Hz), 6, 84 (2H, d, J=7Hz), 4,64-4,58 (2H, m),4,42-4, 40 (2H, m), 4,35-4, 32 (2H, m), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q,J=6Hz), 1,23 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 57) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(2-fenoxietóxi)benzamida (Compostoexemplar No. 1-317)<formula>formula see original document page 148</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(2-fenoxietóxi)benzoil]glicina (157 mg) preparada no Exemplo56 (56a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (69 pL) para dar a oxazolonacorrespondente (176 mg). A mesma reação como no Exemplo 1 (Id) foiconduzida usando 175 mg desta oxazolona para dar 58 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (ESI) m/z: 531 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,81 (1H, brs), 8,08 (1H, brt, J=6Hz), 7,97 (2H, d, J=9Hz), 7,65 (2H, d,J=9Hz), 7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d,J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 6,96 (1H, t, J=7Hz), 4,64 (1H, brt, J=5Hz),4,43-4,41 (2H, m), 4,35-4,33 (2H, m), 3,45 (2H, q J=6Hz), 3,24 (2H, q,J=6Hz).
(Exemplo 58) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-fenoxietóxi)benzamida (Composto exemplar No. 1-316)
<formula>formula see original document page 148</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(2-fenoxietóxi)benzoil]glicina (157 mg) preparada no Exemplo56 (56a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (71 mg) preparado no Exemplo 5 para dara oxazolona correspondente (166 mg). A mesma reação como no Exemplo 1(1d) foi conduzida usando 165 mg desta oxazolona para dar 62 mg docomposto titular (sólido amorfo amarelo claro).
MS (ESI) m/z: 487 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,72 (1H, brs), 8,00-7,94 (3H, m), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, t, J=8Hz),7,18 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8Hz), 7,05-6,95 (5H, m), 4,63 (1H, brt, J=5Hz),4,43-4,40 (2H, m), 4,36-4,33 (2H, m), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q,J=6Hz), 1,91-1,84 (1H, m), 0,96-0,91 (2H, m), 0,68-0,64 (2H, m).
(Exemplo 5 9) 4-(3 -ciclopropilpropóxi)-N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1-323)
<formula>formula see original document page 149</formula>
(59a) N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoil]glicina
As mesmas reações como em Exemplo 9 (9a) e (9b) foramconduzidas usando 4-hidroxibenzoato de metila (6,09 g, 40,0 mmol) e 3-ciclopropilpropan-l-ol (que é o composto descrito em Helv. Chim. Acta,(2003), 86, 865-893, 4,41 g, 44,0 mmol) para dar 5,74g do composto titular(pó branco, rendimento: 51%).
(59b) 4-(3 -ciclopropilpropóxi)-N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3-ciclopropilpropóxi)benzoil]glicina (139 mg) preparada noExemplo 59 (59a) e 4-isopropoxibenzaldeído (86 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (124 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 91 mg desta oxazolona para dar 63 mg do compostotitular (pó branco),
p.f.: 64 a 66°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8,29 (1H, brs), 7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,28 (2H, d, J=9Hz), 7,07 (1H, brt,J=6Hz), 6,95 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=9Hz), 6,75 (2H, d, J=9Hz), 4,50 (1H,sept, J=6Hz), 4,01 (2H, t, J=6Hz), 3,64 (2H, t, J=5Hz), 3,36 (2H, q, J=5Hz),1,90 (2H, quint, J=7Hz), 1,38 (2H, q, J=7Hz), 1,31 (6H, d, J=6Hz), 0,75-0,67(1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
(Exemplo 60) 4-(3-ciclopropilpropóxi)-N- {(Ζ)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida (Composto exemplarNo. 1-327)
<formula>formula see original document page 150</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3-ciclopropilpropóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada noExemplo 59 (59a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (150 μι) para dar aoxazolona correspondente (224 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando 151 mg desta oxazolona para dar 123mg do composto titular (sólido amorfo incolor).
MS (FAB) m/z: 493 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) δ ppm:7,91 (1H, brs), 7,78 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (2H, d, J=8Hz),7,01 (1H, s), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,78 (1H, t, J=5Hz), 4,05 (2H, t, J=6Hz),3,78 (2H, brq, J=4Hz), 3,49 (2H, q, J=4Hz), 3,05 (1H, brt, J=6Hz), 1,92 (2H,quint, J=7Hz), 1,39 (2H, q, J=7Hz), 0,74-0,67 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m),0,07-0,04 (2H, m).(Exemplo 61) 4-(3-ciclopropilpropóxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No.1-330)
<formula>formula see original document page 151</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3-ciclopropilpropóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada noExemplo 59 (59a) e 4-(2,2-difluoroetóxi)benzaldeído (196 mg) preparado noExemplo 4 (4a) para dar a oxazolona correspondente (244 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 150 mg destaoxazolona para dar 84 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 149 a 151°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, CDCI3) δ ppm:7,81-7,79 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,06 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=9Hz),6,86 (2H, d, J=8Hz), 6,74 (1H, t, J=6Hz), 6,07 (1H, tt, J=55Hz, 4Hz), 4,16(2H, td, J=I3Hz, 4Hz), 4,05 (2H, t, J=7Hz), 3,77 (2H, t, J=5Hz), 3,50 (2H, q,J=5Hz), 1,92 (2H, quint, J=7Hz), 1,39 (2H, q, J=7Hz), 0,76-0,68 (1H, m),0,47-0,44 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
(Exemplo 62) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3-ciclopropilpropóxi)benzamida (Composto exemplar No.1-326)
<formula>formula see original document page 151</formula>A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3-ciclopropilpropóxi)benzoil]glicina (277 mg) preparada noExemplo 59 (59a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (154 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (260 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 151 mg destaoxazolona para dar 148 mg do composto titular (pó branco),
p.f.: 170 a 171°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 CDCI3) δ ppm:7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,67 (1H, brs), 7,29 (2H, d, J=8Hz), 7,06 (1H, s), 7,03(2H, d, J=9Hz), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 6,61 (1H, brt, J=5Hz), 4,06 (2H, t,J=7Hz), 3,79 (2H, brs), 3,51 (2H, q, J=5Hz), 3,09 (1H, brs), 1,96-1,84 (3H,m), 1,39 (2H, q, J=7Hz), 1,02-0,97 (2H, m), 0,73-0,68 (3H, m), 0,47-0,43(2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
(Exemplo 63) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4- [2-(2-tieniletóxi)] benzamida (Composto exemplarNo. 1-283)
<formula>formula see original document page 152</formula>
(63 a) N- { 4- [2-(2-Tienil)etóxi] benzoil} glicina
As mesmas reações como em Exemplo 9 (9a) e (9b) foramconduzidas usando 4-hidroxibenzoato de metila (1,55 g, 10,2 mmol) e 2-(2-tienil)etanol (1,20 mL, 10,8 mmol) para dar 2,02 g do composto titular (póbranco, rendimento: 65%).
[Neste caso, uma solução aquosa hidróxido de sódio 2 N foiusada em vez da solução aquosa hidróxido de lítio 2 M](63b) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-tieniletóxi)]benzamidaA mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(2-tienil)etóxi]benzoil}glicina (251 mg) preparada noExemplo 63 (63a) e 4-isopropoxibenzaldeído (139 μΐ.) para dar a oxazolonacorrespondente (191 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 134 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 495 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,65 (1H, brs), 7,96 (2H, d, J=9Hz), 7,87 (1H, brt, J=6Hz), 7,45 (2H, d,J=9Hz), 7,35 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7,16 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 6,84 (2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=6H),3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,28 (2H, t, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 1,22 (6H, d,J=6Hz).
(Exemplo 64) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(2-tienil)etóxi]benzamida (Composto exemplar No. 1-288)
<formula>formula see original document page 153</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(2-tienil)etóxi]benzoil}glicina (279 mg) preparada noExemplo 63 (63a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (171 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (268 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolonapara dar 124 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 477 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,71 (1Η, s), 7,98-7,94 (3Η, m), 7,41 (2Η, d, J=8Hz), 7,37 (1H, dd, J=5Hz,1Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,00-6,97 (2H,m), 4,63 (1H, t, J=5Hz), 4,29 (2H, t, J=6Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,29 (2H, t,J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 1,90-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64(2H, m).
(Exemplo 65) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} -4-[2-( 1 H-pirrol-1 -il)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-295)
<formula>formula see original document page 154</formula>
(65 a) N- { 4- [2-( 1 H-Pirrol-1 -il)etóxi] benzoil} glicina
A mesma reação como no Exemplo 23 (23a) foi conduzidausando 4-hidroxibenzoato de metila (913 mg, 6,00 mmol) e 2-( 1 H-pirrol-1-il)etanol (692 μΙ., 6,60 mmol) para dar correspondente derivado de ácidobenzóico (1,23 g, rendimento: 89%). Então, a mesma reação como emExemplo 23 (23b) foi conduzida usando 578 mg (2,50 mmol) desta derivadopara dar 568 mg do composto titular (sólido cristalino incolor, rendimento:79%).
(65b) N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil}-4-[2-( 1 H-pirrol-1-il)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 23 (23c) foi conduzidausando N-{4-[2-(lH-pirrol-l-il)etóxi]benzoil}glicina (120 mg) preparada noExemplo 65 (65a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (63 μΙ.) para dar aoxazolona correspondente (128 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 23 (23d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 91 mgdo composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 504 [M + H]+;1Η-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,36 (1H, brs), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz),7,01 (1H, t, J=6Hz), 6,87 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 6,75 (2H, t, J=2Hz),6,18 (2H, t, J=2Hz), 4,28 (2H, t, J=5Hz), 4,20 (2H, t, J=5Hz), 3,70 (2H, t,J=5Hz), 3,39 (2H, q, J=5Hz), 3,26 (1H, brs).
(Exemplo 66) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(lH-pirrol-l-il)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-297)
<formula>formula see original document page 155</formula>
A mesma reação como no Exemplo 23 (23c) foi conduzidausando N-{4-[2-(lH-pirrol-l-il)etóxi]benzoil}glicina (173 mg) preparada noExemplo 65 (65a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (92 mg) preparado no Exemplo5 para dar a oxazolona correspondente (178 mg). Então, a mesma reaçãocomo em Exemplo 23 (23 d) foi conduzida usando toda esta oxazolona paradar 118 mg do composto titular (sólido amorfo amarelo claro).
MS (FAB) m/z: 460 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,67 (1H, brs), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, t, J=6Hz), 7,38 (2H, d, J=9Hz),7,14 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 6,99 (2H, d, J=9Hz), 6,82 (2H, t, J=2Hz),5,98 (2H, t, J=2Hz), 4,61 (1H, t, J=5Hz), 4,32-4,26 (4H, m), 3,42 (2H, q,J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 0,95-0,90 (2H, m), 0,67-0,63(2H, m).
(Exemplo 67) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(3-metoxifenil)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-146)<formula>formula see original document page 156</formula>
(67a) N-{4-[2-(3-Metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina
As mesmas reações como em Exemplo 9 (9a) e (9b) foramconduzidas usando 4-hidroxibenzoato de metila (4,26 g, 28,0 mmol) e 2-(3-metoxifenil)etanol (4,32 mL, 31,0 mmol) para dar 8,54g do composto titular(cristal incolor, rendimento: 92%).
(67b) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4- [2-(3 -metoxifenil)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (264 mg) preparada noExemplo 67 (67a) e 4-isopropoxibenzaldeído (138 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (236 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 151 mg desta oxazolona para dar 138 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 519 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,31 (1H, brs), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 7,17-7,12 (3H, m), 7,05 (1H, brt, J=6Hz),6,81 (1H, s), 6,78-6,69 (5H, m), 6,63 (2H, d, J=9Hz), 4,39 (1H, sept, J=6Hz),4,08 (2H, t, J=7Hz), 3,72 (3H, s), 3,57 (1H, brd, J=5Hz), 3,53 (2H, brd,J=4Hz), 3,24 (2H, q, J=4Hz), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 1,21 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 68) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[2-(3-metoxifenil)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-149)<formula>formula see original document page 157</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 67 (67a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (200 mg) para dar aoxazolona correspondente (416 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 9 (9d) foi conduzida usando 121 mg desta oxazolona para dar 96 mgdo composto titular (sólido amorfo incolor).
MS (FAB) m/z: 545 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,80 (1H, brs), 8,08 (1H, t, J=6Hz), 7,97 (2H, d, J=9Hz), 7,65 (2H, d, J=9Hz),7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,18 (1H, s), 7,06 (2H, d, J=9Hz),6,93 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 6,81 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 4,65 (1H, t,J=6Hz), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 3,75 (3H, s), 3,47 (2H, q, J=6Hz), 3,25 (2H, q,J=6Hz), 3,04 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 69) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- [2-(3 -metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-155)
<formula>formula see original document page 157</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (231 mg) preparada noExemplo 67 (67a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (108 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (249 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 101 mg destaoxazolona para dar 97 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 501 [M + H]+;
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, brs), 7,96 (2H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, t, J=5Hz), 7,41 (2H, d, J=8Hz),7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,17 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz),6,92-6,90 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 4,62 (1H, t, J=6Hz), 4,28 (2H,t, J=7Hz), 3,75 (3H, s), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 3,04 (2H, t,J=7Hz), 1,87 (1H, sept, J=5Hz), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 70) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- [2-(3 -metoxifenil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-161)
<formula>formula see original document page 158</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (329 mg) preparada noExemplo 67 (67a) e 4-clorobenzaldeído (148 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (396 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 108 mg desta oxazolona para dar 90 mg do compostotitular (pó branco),
p.f.: 54 a 56°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,76 (1H, brs), 8,06 (1H, t, J=6Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (2H, d, J=9Hz),7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,15 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=9Hz),6,92 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 6,81 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 4,64 (1H, t,J=6Hz), 4,28 (2H, t, J=7Hz), 3,75 (3H, s), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,24 (2H, q,J=6Hz), 3,04 (2H, t, J=7Hz).(Exemplo 71) 4-[2-(l,3-Benzodioxol-5-il)etóxi]-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compostoexemplar No. 1-331)
<formula>formula see original document page 159</formula>
(71 a) N- {4- [2-( 1,3 -Benzodioxol-5-il)etóxi]benzoil} glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (300 mg, 1,19mmol) preparada no Exemplo 1 (Ia) e 2-(l,3-benzodioxol-5-il)etanol (que é ocomposto descrito em Tetrahedron, (2003), 59, 3369-3378, 239 mg, 1,44mmol) para dar 356 mg do composto titular (pó vermelho pálido, rendimento: 87%).
(71b) 4- [2-( 1,3 -Benzodioxol-5 -il)etóxi] -N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)etóxi]benzoil}glicina (179 mg)preparada no Exemplo 71 (71a) e 4-isopropoxibenzaldeído (95 μΙ,) para dar aoxazolona correspondente (212 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 94 mg docomposto titular (sólido amorfo amarelo claro).
MS (FAB) m/z: 533 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,64(1H, brs), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, t, J=6Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz),7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 6,93 (1H, d, J=2Hz), 6,85 (1H, d, J=2Hz),6,83 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5,96 (2H, s), 4,63-4,57 (2H, m), 4,22(2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, t, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 2,98 (2H, t, J=7Hz),1,23 (6H, d, J=6Hz).(Exemplo 72) 4-[2-( 1,3-Benzodioxol-5-il)etóxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No.1-334)
<formula>formula see original document page 160</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)etóxi]benzoil}glicina (180 mg)preparada no Exemplo 71 (71a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (95 mg) preparadono Exemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (192 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolonapara dar 123 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 113 a 115°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,69 (1H, brs), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 7,94 (1H, t, J=6Hz), 7,41 (2H, d, J=8Hz),7,17 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d, J=IHz),6,85 (1H, d, J=8Hz), 6,79 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 5,98 (2H, s), 4,62 (1H, brt,J=5Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,98(2H, t, J=7Hz), 1,87 (1H, quint, J=3Hz), 0 95-0,91(2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 73) 4-[2-(4-Fluorofenil)etóxi]-N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1-214)
<formula>formula see original document page 160</formula>
(73a) N-{4-[2-(4-Fluorofenil)etóxi]benzoil}glicinaA mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (249 mg, 0,991mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-(4-fluorofenil)etanol (150 μι, 1,20mmol) para dar 241 mg do composto titular (rendimento: 91%).
(73b) 4-[2-(4-Fluorofenil)etóxi]-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina (250 mg) preparada noExemplo 73 (73a) e 4-isopropoxibenzaldeído (137 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (215 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 122 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,64 (1H, brs), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=6Hz), 7,45 (2H, d,J=9Hz), 7,36 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, t, J=9Hz), 7,03(2H, d, J=9Hz), 6,84 (2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,26 (2H, t, J=7Hz),3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 1,22 (6H, d,J=6Hz).
(Exemplo 74) 4-[2-(4-Fluorofenil)etóxi]-N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} benzamida (Composto exemplarNo. 1-217)
<formula>formula see original document page 161</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina (317 mg) preparada noExemplo 73 (73a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (200 mg) para dar aoxazolona correspondente (360 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando 109 mg desta oxazolona para dar 92 mgdo composto titular (sólido amorfo incolor).
MS (FAB) m/z: 533 [M + H]+;
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,79 (1H, brs), 8,07 (1H, t, J=5Hz), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz),7,38 (2H, dd, J=8Hz, 6Hz), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, s), 7,14 (2H, t,J=9Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 4,64 (1H, t, J=5Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 3,45(2H, q, J=6Hz), 3,24 (2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 75) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzamida (Composto exemplar No.1-223)
<formula>formula see original document page 162</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina (254 mg) preparada noExemplo 73 (73a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (130 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (226 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolonapara dar 166 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,67 (1H, s), 7,95-7,91 (3H, m), 7,40-7,34 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,13 (2H, t,J=9Hz), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 6,99 (2H, d, J=9Hz), 4,61 (1H, t, J=5Hz), 4,26(2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz),1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,90 (2H, m), 0,67-0,63 (2H, m).(Exemplo 76) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzamida (Composto exemplar No.1-215)
<formula>formula see original document page 163</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina (203 mg) preparada noExemplo 73 (73a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (116 mg) preparado noExemplo 6 (6c) para dar a oxazolona correspondente (179 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda estaoxazolona para dar 132 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 505 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm:9,65 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, brt, J=6Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz),7,36 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7,17 (1H, s), 7,12 (2H, t, J=9Hz), 7,03 (2H, d,J=9Hz), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 3,81(1H, sept, J=3Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,05 (2H, t,m), 0,63-0,59 (2H, m).
( Exemplo 77 ) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-4-flourofenil)etoxi] benzamida (Composto exemplar No.1-229)
<formula>formula see original document page 163</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzida usando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina (317 mg) preparada no Exemplo 73 (73a) e4-clorobenzaldeído (148 mg) para dar a oxazolona correspondente (342 mg).Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando 110mg desta oxazolona para dar 98 mg do composto titular (pó branco).p.f.: 60 a 63°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,76 (1H, brs), 8,06 (1H, t, J=5Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz),7,40-7,37 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,15 (2H, t, J=9Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz),4,64 (1H, t, J=5Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,24 (2H, q,J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 78) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-199)
<formula>formula see original document page 164</formula>
(78a) N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina
(Tributilfosforanilideno )acetonitrila (1,31 g, 4,89 mmol) foiadicionada a uma solução de tolueno (12 mL) contendo éster etílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (que é o composto descrito em J. Med. Chem., (1999),42, 1041-1052, 663 mg, 2,97 mmol) e 2-(4-clorofenil)etanol (447 μΐ3,30mmol). A mistura foi agitada a IOO0C durante 4 horas, e então acetato de etilafoi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água e salmoura saturadae secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel(hexano para hexano: acetato de etila, 4:1 a 3:1, e então acetato de etila, v/v)para dar um pó (1,23 g). Todo este pó foi dissolvido em etanol (12 mL), eentão uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (3,00 mL, 6,00 mmol) foiadicionada. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 30 minutos, eentão 10% ácido clorídrico (2,1 mL) foi adicionada sob resfriamento comgelo. O precipitado produzido foi coletado por filtração, lavadoseqüencialmente com água e éter diisopropílico, e então secado sob pressãoreduzida para dar 861 mg do composto titular (pó, rendimento: 87%).(78b) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (267 mg) preparada noExemplo 78 (78a) e 4-(difluorometóxi)benzaldeído (111 μΐ.) para dar aoxazolona correspondente (333 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando 118 mg desta oxazolona para dar 91 mgdo composto titular (pó branco).
p.f.: 160 a 162°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,71 (1H, brs), 8,00 (1H, brt, J=6Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d,J=9Hz), 7,35 (4H, s), 7,23 (1H, t, J=74Hz), 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=9Hz),7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q,J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 79) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N- {(Ζ)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida (Composto exemplarNo. 1-200)
<formula>formula see original document page 165</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (234 mg) preparada noExemplo 78 (78a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (110 μΙ.) para dar aoxazolona correspondente (208 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 160 mg docomposto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 549 [M + H]+;'Η-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,76 (1H, s), 8,04 (1H, brt, J=5Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,61 (2H, d, J=9Hz),7,35 (4H, s), 7,31 (2H, d, J=9Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H,t, J=5Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,06(2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 80) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-206)
<formula>formula see original document page 166</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (238 mg) preparada noExemplo 78 (78a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (124 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (215 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolonapara dar 173 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 505 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,69 (1H, s), 7,97-7,93 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (4H, s), 7,17 (1H,s), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 7,01 (2H, d, J=8Hz), 4,63 (1H, t, J=5Hz), 4,28 (2H, t,J=6Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 3,07 (2H, t, J=6Hz), 1,89-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 81) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil) benzamida (Composto exemplar No.1-198)<formula>formula see original document page 167</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (267 mg) preparada noExemplo 78 (78a) e 4-(ciclopropilóxi)benzaldeído (136 mg) preparado noExemplo 6 (6c) para dar a oxazolona correspondente (341 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando 115 mg destaoxazolona para dar 79 mg do composto titular (pó amarelo claro).
p.f.: 66 a 69°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,65 (1H, brs), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, brt, J=6Hz), 7,47 (2H, d,J=9Hz), 7,36 (4H, s), 7,17 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 6,97 (2H, d, J=9Hz),4,62 (1H, t, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 3,81 (1H, sept, J=3Hz), 3,42 (2H, q,J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 0,78-0,73 (2H, m), 0,63-0,59 (2H, m).
(Exemplo 82) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-212)
<formula>formula see original document page 167</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (267 mg) preparada noExemplo 78 (78a) e 4-clorobenzaldeído (118 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (301 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando 110 mg desta oxazolona para dar 50 mg do compostotitular (sólido cristalino incolor ).p.f.: 137 a 139°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,72 (1H, brs), 8,04 (1H, brt, J=6Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d,J=9Hz), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (4H, s), 7,11 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz),4,63 (1H, t, J=5Hz), 4,26 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q,J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz).
(Exemplo 83) 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-196)
<formula>formula see original document page 168</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]benzoil}glicina (236 mg) preparada noExemplo 78 (78a) e 4-etoxibenzaldeído (107 μι) para dar a oxazolonacorrespondente (183 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 124 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 509 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,64 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=9Hz), 7,87 (1H, brt, J=6Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz),7,36 (4H, s), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=9Hz), 4,61 (1H,t, J=6Hz), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 3,99 (2H, q, J=7Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21(2H, q, J=6Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz).
(Exemplo 84) 4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida (Composto exemplar No. 1-240)<formula>formula see original document page 169</formula>
(84a) 4-[2-(4-bromofenil)etóxi]benzoato de metila
4-hidroxibenzoato de metila (1,09 g, 7,14 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (1,44 g, 7,14 mmol), e trifenilfosfina (2,06 g, 7,86 mmol)foram dissolvidos em TF (44 mL), e então azodicarboxilato de dietila (3,57mL, solução tolueno a 40%, 7,86 mmol) foi adicionado enquanto agitando sobresfriamento com gelo. A mistura foi ainda agitada a temperatura ambientedurante 2 dias, e então a solução de reação foi concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel(hexano: acetato de etila, 19:1 a 9:1, v/v) para dar 1,75 g do composto titular(pó branco, rendimento: 73%).
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (2H, d, J=9Hz), 6,87 (2H, d,J=9Hz), 4,19 (2H, t, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=7Hz).(84b) Acido 4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]benzóico acid
Ciclopropilização foi conduzida de acordo com o métododescrito em Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990. Borato de ciclopropila(298 mg, 3,46 mmol) foi dissolvido em uma mistura de solução de tolueno(10 mL) e água (0,54 mL), e 4-[2-(4-bromofenil)etóxi]benzoato de metila(893 mg, 2,66 mmol) preparado no Exemplo 84 (84a), triciclo-hexilfosfina(15% solução de tolueno, 0,58 mL, 0,266 mmol), fosfato de potássio (2,16 g,9,86 mmol), e acetato de paládio (45 mg, 0,200 mmol) foram adicionados. Amistura foi agitada a IOO0C durante 2 horas e então resfriada a temperaturaambiente. Após a adição de acetato de etila, a mistura foi lavadaseqüencialmente com água (duas vezes ) e salmoura saturada e secada sobresulfato de sódio anidro. Então, o solvente foi evaporado. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila,9:1, v/v) para dar derivado ciclopropila correspondente (544 mg, 1,84 mmol).
Todo o derivado de ciclopropila foi dissolvido em etanol (4,59mL), e a solução aquosa hidróxido de lítio 2 M (1,84 mL, 3,67 mmol) foiadicionada. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora e então resfriada atemperatura ambiente, e água e ácido clorídrico 1 N (3,67 mL, 3,67 mmol)foram adicionados. O precipitado produzido foi coletado por filtração esecado por aquecimento sob pressão reduzida para dar 448 mg do compostotitular (rendimento: 60%).
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,68 (1H, brs), 7,86 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,01 (2H, d,J=7Hz), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 1,88(1H, quint, J=4Hz), 0,93-0,89 (2H, m), 0,64-0,60 (2H, m).(84c) N-{4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]benzoil}glicina
A mesma reação como no Exemplo 9 (9b) foi conduzidausando ácido 4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]benzóico (444 mg, 1,57 mmol)preparado no Exemplo 84 (84b) para dar 492 mg do composto titular (póbranco, rendimento: 92%).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:12,56 (1H, brs), 8,67 (1H, brt, J=6Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (2H, d,J=8Hz), 7,01 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 4,21 (2H, t, J=7Hz), 3,88(2H, d, J=5Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 1,88 (1H, quint, J=5Hz), 0,93-0,89 (2H,m), 0,65-0,61 (2H, m).
(84d) 4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]benzoil}glicina (150 mg) preparadano Exemplo 84 (84c) e 4-ciclopropilbenzaldeído (68 mg) preparado noExemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (100 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando 97 mg desta oxazolonapara dar 77 mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 511 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,66 (1H, brs), 7,94-7,90 (3H, m), 7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz),7,14 (1H, s), 7,03-6,98 (6H, m), 4,61 (1H, t, J=5Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 3,42(2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 1,91-1,83 (2H, m),0,95-0,89 (4H, m), 0,67-0,61 (4H, m).
(Exemplo 85) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]benzamida (Composto exemplar No. 1-246)
<formula>formula see original document page 171</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-ciclopropilfenil)etóxi]benzoil}glicina (150 mg) preparadano Exemplo 84 (84c) e 4-clorobenzaldeído (65 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (112 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d)foi conduzida usando 109 mg desta oxazolona para dar 90 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 506 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,72 (1H, brs), 8,03 (1H, t, J=6Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz),7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,12 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9Hz),7,00 (2H, d, J=8Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q,J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 1,91-1,84 (1H, m), 0,94-0,89 (2H, m), 0,65-0,61 (2H, m).
(Exemplo 86) 4-{2-[3-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida(Composto exemplar No. 1-183)
<formula>formula see original document page 172</formula>
(86a) N-(4- { 2- [3 -(Dimetilamino)fenil] etoxi} benzoil)glicina
A mesma reação como no Exemplo 78 (78a) foi conduzidausando éster etílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (que é o composto descritoem J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052, 666 mg, 2,98 mmol) e 2-[3-(dimetilamino)fenil]etanol (555 mg, 3,36 mmol) para dar 783 mg docomposto titular (pó branco, rendimento: 77%).
(86b) 4- { 2- [3 -(Dimetilamino)fenil] etoxi} -N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (242 mg)preparada no Exemplo 86 (86a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (110 μl,)para dar a oxazolona correspondente (245 mg). A mesma reação como noExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 192 mg docomposto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 558 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,76 (1H, s), 8,05 (1H, brt, J=6Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,62 (2H, d, J=9Hz),7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=8Hz), 7,03 (2H, d, J=9Hz),6,68 (1H, brs), 6,60 (1H, d, =7Hz), 6,57 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 4,62 (1H, t,J=5Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,98(2H, t, J=7Hz), 2,88 (6H, s).
(Exemplo 87) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- { 2- [3 -(dimetilamino)fenil] etoxi} benzamida (Compostoexemplar No. 1-189)
<formula>formula see original document page 173</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (242 mg)preparada no Exemplo 86 (86a) e 4-ciclopropilbenzaldeído (126 mg)preparado no Exemplo 5 para dar a oxazolona correspondente (222 mg). Amesma reação como no Exemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda estaoxazolona para dar 145 mg do composto titular (sólido amorfo amarelo claro).
MS (FAB) m/z: 514 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz5 DMSOd6) δ ppm:9,69 (1H, s), 7,97-7,93 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, s), 7,12 (1H,t, J=8Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, brs), 6,63 (1H,d, J=7Hz), 6,60 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,27 (2H, t,J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 2,89(6H, s), 1,90-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Exemplo 88) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)-4- {2- [3 -(dimetilamino)fenil] etoxi} benzamida (Compostoexemplar No. 1-195)
<formula>formula see original document page 173</formula>
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoil)glicina (241 mg)preparada no Exemplo 86 (86a) e 4-clorobenzaldeído (108 mg) para dar aoxazolona correspondente (227 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 160 mg docomposto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 508 [M + H]+;
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,72 (1H, s), 8,03 (1H, brt, J=6Hz), 7,91 (2H, d, J=9Hz), 7,50 (2H, d, J=9Hz),7,37 (2H, d, J=9Hz), 7,11 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=7Hz), 7,03 (2H, d, J=9Hz),6,67 (1H, brs), 6,60 (1H, d, J=7Hz), 6,57 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 4,62 (1H, t,J=6Hz), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,98(2H, t, J=7Hz), 2,87 (6H, s).
(Exemplo 89) 4-(4-etilfenóxi)-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1-335)
<formula>formula see original document page 174</formula>
(89a) N-[4-(4-etilfenóxi)benzoil]glicina
Uma reação de oxidação (que é o método descrito emTetrahedron, (1987), 43, 4767-4776) foi conduzida usando 4-(4-etilfenóxi)benzaldeído (que é o composto descrito em J. Med. Chem., (1996),39, 3984-3997, 500 mg, 2,21 mmol). 2-Metil-2-buteno (940 μΙ., 8,84 mmol),ddiidrogeno fosfato de sódio diidratado (338 mg, 2,16 mmol), e clorito desódio (80%, 875 mg, 7,74 mmol) foram adicionados à solução de mistura deterc-butanol (3,6 mL) e água (1,0 mL) contendo 4-(4-etilfenóxi)benzaldeído.A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente, e a reação foiterminada com ácido clorídrico IN. Após a extração com acetato de etila, acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada sobre sulfato desódio anidro. O solvente foi evaporado para dar 622 mg de ácido 4-(4-etilfenóxi)benzóico (pó branco, rendimento: quantitativo). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9b) foi conduzida usando todo este ácido 4-(4-etilfenóxi)benzóico para dar 437 mg do composto titular (pó vermelho pálido,rendimento: 66%).
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,54 (1H, brs), 8,73 (1H, brt, J=6Hz), 7,85 (2H, d, J=9Hz), 7,25 (2H, d,J=9Hz), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 6,97 (2H, d, J=9Hz), 3,90 (2H, d, J=6Hz), 2,61(2H, q, J=7Hz), 1,19 (3H, t, J=7Hz).
(89b) (4Z)-2-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-4-(4-isopropoxibenzilideno )-l,3-oxazol-5(4H)-ona
A mistura de N-[4-(4-etilfenóxi)benzoil]glicina (200 mg,0,668 mmol) preparada no Exemplo 89 (89a) e anidrido acético (0,38 mL,4,03 mmol) foi agitada a 80°C durante 20 minutos. Acetato de etila foiadicionado à mistura de reação, e então a mistura foi resfriada em temperaturaambiente. O solvente foi evaporado, e então o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila, 3:1, v/v) paradar 2-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-l,3-oxazol-5(4H)-ona (120 mg, 0,427 mmol).
Toda esta 2-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-l,3-oxazol-5(4H)-ona foi dissolvida embenzeno (0,9 mL), e então 4-isopropoxibenzaldeído (71 mg, 0,432 mmol) etrietilamina (24 \\L, 0,172 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a90°C durante 2 horas. Após a adição de água à solução de reação, a misturafoi extraída com uma mistura de solventes hexano e acetato de etila. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada,secadas sobre sulfato de sódio anidrod, e então concentradas para dar 181 mgdo composto titular (óleo marrom, rendimento: 99%).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8,13 (2H, d, J=9Hz), 8,08 (2H, d, J=9Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (1H, s),7,03 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz),4,69-4,62 (1H,m), 2,67 (2H, q, J=7Hz), 1,38 (6H, d, J=6Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz).(89c) 4-(4-etilfenóxi)-N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando (4Z)-2-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-4-(4-isopropoxibenzilideno )-l ,3-oxazol-5(4H)-ona (181 mg, 0,422 mmol) preparada no Exemplo 89 (89b) paradar 115 mg do composto titular (sólido amorfo amarelo claro, rendimento:56%).
MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,73 (1H, brs), 8,00 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, t, J=5Hz), 7,46 (2H, d, J=9Hz),7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,01 (2H, d, J=8Hz),6,86 (2H, d, J=9Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q,J=6Hz), 2,62 (2H, q, J=7Hz), 1,23 (6H, d, J=6Hz), 1,20 (3H, t, J=8Hz).
(Exemplo 90) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(4-fenilbutóxi)benzamida (Composto exemplar No.1-307)
<formula>formula see original document page 176</formula>
(90a) N-[4-(4-Fenilbutóxi)benzoil]glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (249 mg, 0,991mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 4-fenilbutan-l-ol (200 |iL, 1,30 mmol)para dar 203 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 63%).
(90b) N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(4-fenilbutóxi)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(4-fenilbutóxi)benzoil]glicina (203 mg) preparada no Exemplo90 (90a) e 4-isopropoxibenzaldeído (108 μί) para dar a oxazolonacorrespondente (167 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 110 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 517 [M + H]+;
1h-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm:9,63 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=6Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz),7,29-7,25 (2H, m), 7,21-7,14 (4H, m), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 6,84 (2H, d,J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=5Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21(2H, q, J=6Hz), 2,65 (2H, t, J=7Hz), 1,77-1,71 (4H, m), 1,22 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 91) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3-femlpropóxi)benzamida (Composto exemplar No.(91a) N-(4-hidroxibenzoil)glicina metil ester 1-301)
<formula>formula see original document page 177</formula>
Cloreto de oxazolila (4,0 mL, 45,9 mmol) e várias gotas deDMF foram adicionados a uma solução de diclorometano (5 mL) contendoácido 4-benziloxibenzóico (2,29 g, 10,0 mmol) sob resfriamento com gelo, eentão diclorometano (2,5 mL) foi ainda adicionado. A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante 2,5 horas, e o solvente foi evaporado. O resíduoresultante foi dissolvido em diclorometano (20 mL), e cloridrato de éster demetil glicina (1,39 g, 11,1 mmol) e N-etil-N,N-diisopropilamina (4,4 mL,25,2 mmol) foram adicionados ao mesmo sob resfriamento com gelo. Amistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, e então água foiadicionada ai para terminar a reação. A mistura foi extraída comdiclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel(hexano: acetato de etila, 3:4 a 0:1, v/v) para dar éster metílico de N-[4-(benzilóxi)benzoil]glicina. Então, 1,66 g deste éster foram dissolvidos emuma mistura de solvente metanol (8 mL) e TF (8 mL). À mistura resultante,hidróxido de paládio-carbono 20% (168 mg) foi adicionado. A mistura foivigorosamente agitada a temperatura ambiente sob uma atmosfera dehidrogênio durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através Celite eentão concentrada para dar 1,19 g do composto titular (pó branco, rendimento: 85%).
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:10,0 (1H, s), 8,65 (1H, brt, J=6Hz), 7,71 (2H, d, J=9Hz), 6,79 (2H, d, J=9Hz),3,95 (2H, d, J=6Hz), 3,63 (3H,s).
(91b) N-[4-(3-Fenilpropóxi)benzoil]glicina
Éster metílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (0,34 g, 1,63mmol) preparado no Exemplo 91 (91a), 3-fenilpropan-l-ol (0,23 mL, 1,70mmol), e trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) foram dissolvidos em TF (6,5mL), e azodicarboxilato de dietila (0,88 mL, solução de tolueno a 40%, 1,76mmol) foi adicionada ai enquanto agitando sob resfriamento com gelo. Amistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3,5 horas, eentão a solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água esalmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (hexano para hexano: acetato de etila, 5:1, 3:1, 2:1, e 1:1, v/v)para dar 490 mg de uma substância oleosa.
Toda esta substância oleosa foi dissolvida em etanol (7,5 mL),e a solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (3,80 mL, 7,60 mmol) foiadicionada. A mistura foi agitada a 90°C durante 2 horas e então resfriadacom gelo. Este mistura foi tornada ácida com ácido clorídrico concentrado eentão concentrada. Após a evaporação de etanol, o precipitado resultante foicoletado por filtração, lavado com água, e secado por aquecimento sobpressão reduzida para dar 318 mg do composto titular (rendimento: 63%).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz5 DMSOd6) δ ppm:12,6 (1H, brs), 8,67 (1H, brt, J=6Hz), 7,83 (2H, d, J=9Hz), 7,30-7,17 (5H, m),7,01 (2H, d, J=9Hz), 4,03 (2H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, d, J=6Hz), 2,75 (2H, t,J=7Hz), 2,06-2,01 (2H, m).
(91 c) N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4-(3 -fenilpropóxi)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(3-fenilpropóxi)benzoil]glicina (227 mg) preparada no Exemplo91 (91b) e 4-isopropoxibenzaldeído (125 |jL) para dar a oxazolonacorrespondente (244 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 130 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 503 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,64 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=5Hz), 7,45 (2H, d, J=9Hz),7,29-7,17 (5H, m), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 6,84 (2H, d, J=9Hz),4,63-4,57 (2H, m), 4,04 (2H, t, J=6Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q,J=6Hz), 2,75 (2H, t, J=7Hz), 2,08-2,01 (2H, m), 1,23 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 92) 4-(2,3-ddiidro-lH-inden-2-ilmetóxi)-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compostoexemplar No. 1-341)
<formula>formula see original document page 179</formula>(92a) N-[4-(2,3-ddiidro-lH-inden-2-ilmetóxi)benzoil]glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (250 mg, 0,995mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2,3-ddiidro-lH-inden-2-ilmetanol (queé o composto descrito em J. Med. Chem., (1989), 32, 1326-1334, 165 mg,1,11 mmol) para dar 263 mg do composto titular (sólido cristalino incolor,rendimento: 85%).
(92b) 4-(2,3-ddiidro- lH-inden-2-ilmetóxi)-N-[(Z)-1- {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(2,3-ddiidro-lH-inden-2-ilmetóxi)benzoil]glicina (258 mg)preparada no Exemplo 92 (92a) e 4-isopropoxibenzaldeído (138 μm) para dara oxazolona correspondente (279 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 130 mg docomposto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 515 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,68 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=9Hz), 7,89 (1H, brt, J=5Hz), 7,47 (2H, d, J=9Hz),7,26-7,24 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,15-7,12 (2H, m), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 6,86(2H, d, J=9Hz), 4,64-4,59 (2H, m), 4,08 (2H, d, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz),3,22 (2H, q, J=6Hz), 3,11 (2H, dd, J=16Hz, 8Hz), 2,94 (1H, sept, J=7Hz),2,81 (2H, dd, J=16Hz, 7Hz), 1,23 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 93) 4-(2-ciclopenta-2-en-l-iletóxi)-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compostoexemplar No. 1-344)
<formula>formula see original document page 180</formula>(93 a) N- [4-(2-ciclopenta-2-en-1 -iletóxi)benzoil] glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (157 mg, 0,625mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-ciclopenta-2-en-l-iletanol (que é ocomposto descrito em J. Org. Chem., (2000), 65, 4241-4250, 85 mg, 0,75mmol) para dar 128 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 72%).
(93 b) 4-(2-ciclopenta-2-en-1 -iletóxi)-N- [(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(2-ciclopenta-2-en-l-iletóxi)benzoil]glicina (128 mg) preparadano Exemplo 93 (93a) e 4-isopropoxibenzaldeído (76 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (90 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id) foiconduzida usando 75 mg desta oxazolona para dar 77 mg do composto titular(pó branco).
p.f.: 67 a 70°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,94 (1H, brs), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 7,32 (2H, d, J=9Hz), 7,04 (1H, s), 6,91(2H, d, J=9Hz), 6,83 (1H, t, J=5Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 5,80-5,76 (1H, m),5,74-5,71 (1H, m), 4,52 (1H, sept, J=6Hz), 4,05 (2H, t, J=6Hz), 3,73 (2H, t,J=5Hz), 3,45 (2H, q, J=5Hz), 3,33 (1H, brs), 2,88 (1H, brt, J=6Hz), 2,43-2,26(2H, m), 2,17-2,07 (1H, m), 1,92 (1H, sept, J=7Hz), 1,80 (1H, sept, J=7Hz),1,54-1,45 (1H, m), 1,32 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 94) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenilpropóxi)benzamida (Composto exemplar No.1-347)<formula>formula see original document page 182</formula>
(94a) N-[4-(2-Fenilpropóxi)benzoil]glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (247 mg, 0,983mmol) preparada no Exemplo 1 (Ia) e 2-fenilpropan-l-ol (185 μΐ.,1,32 mmol)para dar 221 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 72%).
(94b) N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenilpropóxi)benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(2-fenilpropóxi)benzoil]glicina (219 mg) preparada no Exemplo94 (94a) e 4-isopropoxibenzaldeído (121 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (185 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 134 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 503 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,63 (1H, s), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,85 (1H, brt, J=6Hz), 7,44 (2H, d, J=9Hz),7,35-7,29 (4H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 6,83(2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,21-4,10 (2H, m), 3,41 (2H, q, J=6Hz),3,25-3,18 (3H, m), 1,33 (3H, d, J=7Hz), 1,22 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 95) 4-(4-ciclopropilbutóxi)-N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil }-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1-350)<formula>formula see original document page 183</formula>
(95a) N-[4-(4-ciclopropilbutóxi)benzoil]glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (251 mg, 1,00mmol) preparada no Exemplo 1 (Ia) e 4-ciclopropilbutan-l-ol (que é ocomposto descrito em J. Med. Chem., (1998), 41, 1112-1123, 137 mg, 1,20mmol) para dar 257 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 88%).(95b) 4-(4-ciclopropilbutóxi)-N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-[4-(4-ciclopropilbutóxi)benzoil]glicina (146 mg) preparada noExemplo 95 (95a) e 4-isopropoxibenzaldeído (86 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (94 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id) foiconduzida usando toda esta oxazolona para dar 55 mg do composto titular (póbranco).
p.f.: 53 a 55°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, CDCl3) δ ppm:8,14 (1H, brs), 7,81 (2H, d, J=9Hz), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 6,99 (1H, s), 6,97(1H, t, J=5Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 6,77 (2H, d, J=9Hz), 4,51 (1H, sept,J=6Hz), 3,98 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=5Hz), 3,40 (2H, q, J=5Hz), 1,88-1,77 (2H, m), 1,62-1,51 (2H, m), 1,31 (6H, d, J=6Hz), 1,32-1,26 (2H, m),0,73-0,65 (1H, m), 0,45-0,41 (2H, m), 0,05-0,02 (2H, m).
(Exemplo 96) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-naftil)etóxi]benzamida (Composto exemplarNo. 1-353)<formula>formula see original document page 184</formula>
(96a) N- {4- [2-(2-Naftil)etóxi]benzoil} glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (251 mg, 1,00mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-(2-naftil)etanol (207 mg, 1,20 mmol)para dar 314 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 90%).
(96b) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-naftil)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(2-naftil)etóxi]benzoil}glicina (140 mg) preparada noExemplo 96 (96a) e 4-isopropoxibenzaldeído (69 mg) para dar a oxazolonacorrespondente (108 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando 81 mg desta oxazolona para dar 57 mg do compostotitular (pó branco),
p.f.: 78 a 79°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,03 (1H, brs), 7,82-7,75 (5H, m), 7,69 (1H, s), 7,47-7,37 (3H, m), 7,27 (2H,d, J=9Hz), 6,97 (1H, s), 6,88-6,86 (3H, m), 6,74 (2H, d, J=9Hz), 4,47 (1H,sept, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=5Hz), 3,39 (2H, q, J=5Hz),3,25 (2H, t, J=6Hz), 1,28 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 97) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4- { 2- [3 -(trifluorometil)fenil] etoxi} benzamida(Composto exemplar No. 1-356)<formula>formula see original document page 185</formula>
(97a) N-(4-{2-[3-(Trifluorometil)fenil]etoxi}benzoil)glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (502 mg, 2,00mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-[3-(trifluorometil)fenil]etanol (330μl., 2,20 mmol) para dar 368 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 80%).
(97b) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-{ 2- [3 -(trifluorometil)fenil] etoxi} benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-(4-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzoil)glicina (368 mg)preparada no Exemplo 97 (97a) e 4-isopropoxibenzaldeído (174 μι) para dara oxazolona correspondente (338 mg). A mesma reação como no Exemplo 1(Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 311 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 557 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,68 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=7Hz), 7,89 (1H, brt, J=5Hz), 7,74 (1H, s), 7,68(1H, d, J=7Hz), 7,62-7,55 (2H, m), 7,47 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (1H, s), 7,06(2H, d, J=8Hz), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 4,34 (2H, d, J=6Hz),3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,24-3,17 (4H, m), 1,23 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 98) 4-[2-(2-Fluorofenil)etóxi]-N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1-359)<formula>formula see original document page 186</formula>
(98a) N-{4-[2-(2-Fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (231 mg, 0,919mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-(2-fluorofenil)etanol (137 μΙ., 1,02mmol) para dar 214 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 73%).
(98b) 4-[2-(2-Fluorofenil)etóxi]-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(2-fluorofenil)etóxi]benzoil}glicina (214 mg) preparada noExemplo 98 (98a) e 4-isopropoxibenzaldeído (118 μΙ,) para dar a oxazolonacorrespondente (232 mg). A mesma reação como no Exemplo 1 (Id) foiconduzida usando toda esta oxazolona para dar 168 mg do composto titular(sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 507 [M + H]+;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,68 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=8Hz), 7,90 (1H, brt, J=5Hz), 7,48-7,42 (3H, m),7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,16 (3H, m), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 6,86 (2H, d,J=8Hz), 4,64-4,59 (2H, m), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 3,22(2H, q, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=7Hz), 1,23 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 99) 4-[2-(4-cianofenil)etóxi]-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Composto exemplar No. 1-362)<formula>formula see original document page 187</formula>
(99a) N- { 4- [2-(4-cianofenil)etóxi] benzoil} glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (582 mg, 3,83mmol) preparada no Exemplo 1 (Ia) e 4-(2-hidroxietil)benzonitrila (592 mg,4,02 mmol) para dar 226 mg do composto titular (pó branco, rendimento: 46%).
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12,5 (1H, s), 8,65 (1H, t, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz),7,53 (2H, d, J=9Hz), 6,98 (2H, d, J=9Hz), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 3,87 (2H, d,J=6Hz), 3,15 (2H, t, J=7Hz).
(99b) 4-[2-(4-cianofenil)etóxi]-N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-cianofenil)etóxi]benzoil}glicina (226 mg) preparada noExemplo 99 (99a) e 4-isopropoxibenzaldeído (121 μΙ.) para dar a oxazolonacorrespondente (217 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 1 (Id)foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 128 mg do compostotitular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 514 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,65 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,87 (1H, brt, J=5Hz), 7,78 (2H, d, J=8Hz),7,55 (2H, d, J=8Hz), 7,44 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz),6,83 (2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,32 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, q,J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,16 (2H, t, J=7Hz), 1,22 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 100) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4- {2- [4-(trifluorometil)fenil] etoxi} benzamida(Composto exemplar No. 1-365)
<formula>formula see original document page 188</formula>
(100a) N-(4-{2-[4-(Trifluorometil)fenil]etoxi}benzoil)glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (251 mg, 1,00mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-[4-(trifluorometil)fenil]etanol (209mg, 1,10 mmol) preparado de acordo com o método descrito no documento(J. Med. Chem., (2002), 45, 4321-4335) para dar 278 mg do composto titular(pó branco, rendimento: quantitativo).
(100b) N-[(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4- { 2- [4-(trifluorometil)fenil] etoxi} benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzoil)glicina (278 mg)preparada no Exemplo 100 (100a) e 4-isopropoxibenzaldeído (130 mg) paradar a oxazolona correspondente (180 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 28 mg docomposto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 557 [M + H]+;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,79 (3H, brd, J=9Hz), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d,J=9Hz), 7,03 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 6,78 (2H, d, J=9Hz), 6,72-6,68(1H, m), 4,51 (1H, sept, J=6Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, brs), 3,46(2H, q, J=5Hz), 3,17 (3H, brt, J=7Hz), 1,31 (6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 101) N-[(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metilfenil)etóxi]benzamida (Compostoexemplar No. 1-368)
<formula>formula see original document page 189</formula>
(101 a) N- {4- [2-(4-Metilfenil)etóxi]benzoil} glicina
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ib) foi conduzidausando éster terc-butílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (275 mg, 1,09mmol) preparado no Exemplo 1 (Ia) e 2-(4-metilfenil)etanol (159 μι, 1,14mmol) para dar 306 mg do composto titular (sólido cristalino incolor,rendimento: 90%).
(101b) N-[(Z)-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metilfenil)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-metilfenil)etóxi]benzoil}glicina (306 mg) preparada noExemplo 101 (101a) e 4-isopropoxibenzaldeído (176 mg) para dar aoxazolona correspondente (335 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 300 mg docomposto titular (sólido amorfo amarelo claro).MS (FAB) m/z: 503 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,63 (1H, brs), 7,94 (2H, d, J=9Hz), 7,86 (1H, brt, J=5Hz), 7,44 (2H, d,J=9Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d,J=9Hz), 6,84 (2H, d, J=9Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,24 (2H, t, J=7Hz), 3,42(2H, q, J=6Hz), 3,21 (2H, q, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 2,27 (3H, s), 1,22(6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 102) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-isopropoxifenil)etóxi]benzamida(Composto exemplar No. 1-373)<formula>formula see original document page 190</formula>
(102a) N-{4-[2-(4-Isopropoxifenil)etóxi]benzoil}glicina
A mesma reação como no Exemplo 78 (78a) foi conduzidausando éter etílico de N-(4-hidroxibenzoil)glicina (que é o composto descritoem J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052, 397 mg, 2,20 mmol) e 2-(4-isopropoxifenil)etanol (que é o composto descrito em J. Chem. Soe. PerkinTrans. 1, (1983), 619-624, 447 mg, 2,00 mmol) para dar 636 mg do compostotitular (pó branco, rendimento: 82%).
(102b) N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-isopropoxifenil)etóxi]benzamida
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-{4-[2-(4-isopropoxifenil)etóxi]benzoil}glicina (228 mg) preparadano Exemplo 102 (102a) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (96 μΐ,) para dar aoxazolona correspondente (207 mg). Então, a mesma reação como emExemplo 1 (Id) foi conduzida usando 204 mg desta oxazolona para dar 171mg do composto titular (sólido amorfo branco).
MS (FAB) m/z: 573 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,76 (1H, brs), 8,05 (1H, t, J=6Hz), 7,92 (2H, d, J=9Hz), 7,62 (2H, d, J=9Hz),7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz),6,83 (2H, d, J=9Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 4,55 (1H, sept, J=6Hz), 4,22 (2H, t,J=7Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,22 (2H, q, J=6Hz), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 1,24(6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 103) N-[(E)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida<formula>formula see original document page 191</formula>
(103a) 2-(4-Isobutoxifenil)-4-(4-isopropoxibenzilideno )-1,3-oxazol-5(4H)-ona
A mesma reação como no Exemplo 1 (Ic) foi conduzidausando N-(4-isobutoxibenzoil)glicina (5,00 g) preparada no Exemplo 30 (30a)e 4-isopropoxibenzaldeído (3,59 g) para dar a oxazolona correspondente (4,21g). Então, 313 mg desta oxazolona foram dissolvidos em uma solução debrometo de hidrogênio - ácido acético 33% (5,0 mL) a temperatura ambiente.A solução resultante foi agitada durante 0,5 horas e então despejada em águagelada. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados comágua, e secados para dar 282 mg do composto titular (pó amarelo, rendimento:84%, a mistura de 4E isômero/4Z isômero = 4,6/1).MS (FAB) m/z: 380 [M + H]+;
4E isômero: 1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCl3)δ ppm:
8,18 (2H, d, J=9Hz), 7,99 (2H, d, J=9Hz), 7,45 (1H, s), 6,99 (2H, d, J=9Hz),6,95 (2H, d, J=9Hz), 4,66 (1H, quint, J=6Hz), 3,80 (2H, d, J=6Hz), 2,12 (1H,sept, J=6Hz), 1,38 (6H, d, J=5Hz), 1,05 (6H, d, J=7Hz).
(103b) N-[(E)-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida
2-Aminoetanol (50 μΙ., 0,828 mmol) foi adicionado a umasolução de tolueno (2,0 mL) contendo 2-(4-isobutoxifenil)-4-(4-isopropoxibenzilideno )-l,3-oxazol-5(4H)-ona (151 mg, 0,398 mmol, amistura de 4E isômero/4Z isômero = 4,6/1) preparada no Exemplo 103(103a). A mistura foi agitada a 50°C durante 15 minutos, e então água foiadicionada a esta solução de reação. A mistura resultante foi extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água esalmoura saturada, e secadas sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camadafina para separação (acetato de etila) para dar 37 mg do composto titular(sólido branco, rendimento: 21%). [Além disso, 53 mg do correspondente Zisômero do composto titular (sólido branco, rendimento: 30%) foramobtidos].
MS (FAB) m/z: 441 [M + H]+;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, CDCI3) δ ppm:8,50 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 7,27 (2H, d, J=9Hz), 6,94 (2H,d, J=9Hz), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 6,17 (1H, brt, J=6Hz), 4,56 (1H, sept,J=6Hz), 3,77 (2H, d, J=IUz), 3,61 (2H, t, J=5Hz), 3,36 (2H, q, J=5Hz), 2,11(1H, sept, J=7Hz), 1,35 (6H, d, J=6Hz), 1,04 (6H, d, J=7Hz).
(Exemplo 104) 4-(Ciclopropilmetóxi)-N- {(Z)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}benzamida (Composto exemplar No. 1-440)
<formula>formula see original document page 192</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(ciclopropilmetóxi)benzoil]glicina (499 mg) preparada pelomesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído(300 μι) para dar a oxazolona correspondente (668 mg). A mesma reaçãocomo no Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar698 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 144 a 145°C;1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,77 (1H, brs), 8,06 (1H, t, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz),7,33 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,63 (1H, t, J=6Hz),3,90 (2H, d, J=7Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,28-1,21(1H, m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,32 (2H, m).
(Exemplo 105) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4- [(1 -metilciclopropil)metóxi]benzamida(Composto exemplar No. 1-443)
<formula>formula see original document page 193</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[(l-metilciclopropil)metóxi]benzoil}glicina (363 mg) preparadapelo mesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (207 μΐ,) para dar a oxazolona correspondente (532 mg). Então, amesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda estaoxazolona para dar 545 mg do composto titular (pó branco).p.f.: 170 a 173°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,77 (1H, brs), 8,06 (1H, t, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,63 (2H, d, J=9Hz),7,33 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,63 (1H, t, J=6Hz),3,84 (2H, s), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,19 (3H, s), 0,55-0,53 (2H, m), 0,42-0,40 (2H, m).
(Exemplo 106) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-isopropoxibenzamida (Composto exemplar No. 1-415)<formula>formula see original document page 194</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-isopropoxibenzoil)glicina (que é o composto descrito emTetrahedron Lett., (1995), 36, 6193-6196, 380 mg) e 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (240 μΐ,) para dar a oxazolona correspondente(548 mg). Então, a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando toda esta oxazolona para dar 588 mg do composto titular (pó branco),
p.f.: 142 a 146°C;
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,77 (1H, brs), 8,05 (1H, t, J=6Hz), 7,93 (2H, d, J=9Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz),7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 4,74 (1H, sept,J=6Hz), 4,63 (1H, t, J=6Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,29(6H, d, J=6Hz).
(Exemplo 107) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida (Compostoexemplar No. 1-506)
<formula>formula see original document page 194</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(4,4,4- trifluorobutóxi)benzoil]glicina (350 mg) preparada pelomesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 4-(trifluorometóxi) benzaldeído(172 μl) para dar a oxazolona correspondente (337 mg). Então, a mesmareação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolonapara dar 297 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 160 a 163°C;
1H-espeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,79 (1H, brs), 8,06 (1H, t, J=6Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz),7,33 (2H, d, J=9Hz), 7,19 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 4,63 (1H, t, J=6Hz),4,13 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 2,56-2,38 (2H,m), 2,00-1,93 (2H, m).
(Exemplo 108) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} -4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida (Compostoexemplar No. 1-277)
<formula>formula see original document page 195</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (291 mg) preparada pelomesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 4-(trifluorometóxi) benzaldeído(150 μl) para dar a oxazolona correspondente (390 mg). A mesma reaçãocomo no Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar349 mg do composto titular (pó branco).
p.f.: 159 a 160°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,82 (1H, brs), 8,08 (1H, t, J=6Hz), 7,97 (2H, d, J=9Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz),7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,17 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=9Hz), 4,64 (1H, t, J=6Hz),4,30 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 2,87-2,78 (2H,m).
(Exemplo 109) N-((Z)-2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzamida<formula>formula see original document page 196</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada pelomesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 2-fluoro-4-trifluorometilbenzaldeído (150 μΙ.) para dar a oxazolona correspondente (265 mg). Amesma reação como no Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda estaoxazolona para dar 286 mg do composto titular (pó branco),
p.f.: 203 a 205°C;
1H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,83 (1H, s), 8,26 (1H, t, J=5Hz), 7,90 (2H, d, J=9Hz), 7,71 (2H, d, J=9Hz),7,54 (1H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=9Hz), 7,06 (1H, s), 4,65 (1H, t, J=5Hz),4,29 (2H, t, J=6Hz), 3,46 (2H, q, J=6Hz), 3,25 (2H, q, J=6Hz), 2,88-2,77 (2H,m).
(Exemplo 110) N-((Z)-2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(3,3,3-trifluoropropóxi)benzoil]glicina (300 mg) preparada pelomesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldeído (208 mg) para dar a oxazolona correspondente (274 mg). Então,a mesma reação como em Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda estaoxazolona para dar 281 mg do composto titular (pó amarelo claro).
p.f.: 185 a 186°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,90 (1H, s), 8,23 (1H, t, J=6Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,76 (1H, t, J=8Hz),7,59 (1H, d, J= 13Hz), 7,52 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9Hz),4,65 (1H, t, J=6Hz), 4,30 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,24 (2H, q,J=6Hz), 2,89-2,77 (2H, m).
(Exemplo 111) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-propoxibenzamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-(4-propoxibenzoil)glicina (que é o composto descrito em Chem.Abstr., (1974), 80, 60167w, 403 mg) e 4-trifluorometoxibenzaldeído (255 μΙ.)para dar a oxazolona correspondente (461 mg). Então, a mesma reação comoem Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 353mg do composto titular (sólido amorfo branco).
p.f.: 185 a 186°C;
"H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,79 (1H, s), 8,07 (1H, t, J=6Hz), 7,95 (2H, d, J=9Hz), 7,64 (2H, d, J=9Hz),7,34 (2H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 4,64 (1H, t, J=6Hz),4,02 (2H, t, J=6Hz), 3,44 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q, J=6Hz), 1,80-1,71 (2H,m), 0,99 (3H, t, J=7Hz).
(Exemplo 112) N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida(Composto exemplar No. 1-519)
<formula>formula see original document page 198</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-{4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzoil}glicina (382 mg) preparadapelo mesmo método como em Exemplo 9 (9b) e 4-trifluorometoxibenzaldeído(169 μl.) para dar a oxazolona correspondente (256 mg). A mesma reaçãocomo no Exemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar256 mg do composto titular (pó branco),
p.f.: 84 a 86°C;
'H-espectro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSOd6) δ ppm:9,96 (1H, brs), 8,12 (1H, t, J=6Hz), 8,06 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz),7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,26-7,19 (5H, m), 4,64 (1H, t,J=6Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,24 (2H, q, J=6Hz).
(Exemplo 113) 4-(4-clorofenóxi)-N-{(Z)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9c) foi conduzidausando N-[4-(4-clorofenóxi)benzoil]glicina (333 mg) preparada pelo mesmométodo como em Exemplo 9 (9b) e 4-trifluorometoxibenzaldeído (163 μΙ.)para dar a oxazolona correspondente (270 mg). A mesma reação como noExemplo 9 (9d) foi conduzida usando toda esta oxazolona para dar 248 mg docomposto titular (pó branco).
p.f.: 77 a 82°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,91 (1H, brs), 8,09 (1H, t, J=6Hz), 8,02 (2H, d, J=9Hz), 7,65 (2H, d, J=9Hz),7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=9Hz),7,11 (2H, d, J=9Hz), 4,63 (1H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, q, J=6Hz), 3,23 (2H, q,J=6Hz).
(Exemplo 114) N-{(Z)-l-{[(2,2-difluoroetil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
A mesma reação como no Exemplo 9 (9d) foi conduzidausando oxazolona (223 mg) preparada no processo de fabricação de Exemplo108 e 2,2-difluoroetilamina (49 mg) para dar 180 mg do composto titular (póbranco).
p.f.: 142 a 143°C;
1H-CspeCtro de ressonância magnética nuclear (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9,89 (1H, s), 8,53 (1H, t, J=6Hz), 7,98 (2H, d, J=9Hz), 7,67 (2H, d, J=9Hz),7,36 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (2H, d, J=9Hz), 6,03 (1H, tt, J=56Hz,4Hz), 4,30 (2H, t, J=6Hz), 3,59-3,51 (2H, m), 2,87-2,78 (2H, m).
Além dos Exemplos 1 a 114 acima mencionados, oscompostos mostrados na Tabela 4 foram também sintetizados similarmente.Na Tabela 4, os mesmos números de Composto exemplar como os nasTabelas 1, 2, e 3 acima mencionadas denotam os mesmos compostos.(Tabela 4)
<table>table see original document page 200</column></row><table>1-249 sólido cristalino incolor 73-76 1-250 sólido cristalino incolor 168-170 1-254 sólido cristalino incolor 169-171 1-257 sólido cristalino incolor 195-197 1-259 sólido cristalino incolor 180-183 1-262 sólido amorfo branco 4651-263 sólido amorfo incolor 4751-272 sólido cristalino incolor 142-144 1-273 sólido amorfo branco 4431-275 sólido cristalino incolor 138-140 1-281 sólido cristalino incolor 170-172 1-284 sólido cristalino incolor 59-62 1-290 sólido cristalino incolor 144-146 1-293 sólido amorfo branco 4761-315 sólido amorfo branco 5031-319 sólido amorfo branco 5131-320 sólido cristalino incolor 103-105 1-321 sólido cristalino incolor 138-140 1-322 sólido cristalino incolor 158-159 1-341 sólido amorfo branco 5011-372 sólido amorfo branco 5291-374 sólido cristalino incolor 141-144 1-377 sólido cristalino amarelo claro 112-114 1-380 sólido cristalino incolor 120-122 1-383 sólido amorfo branco 4121-386 sólido cristalino incolor 82-85 1-389 sólido cristalino amarelo claro 97-100 1-392 sólido cristalino incolor 141-143 1-395 sólido cristalino incolor 205-207 1-398 sólido cristalino incolor 79-81 1-401 sólido amorfo branco 4251-404 sólido amorfo branco 4351-407 sólido amorfo branco 4511-410 sólido cristalino amarelo claro 81-84 1-413 sólido cristalino amarelo claro 92-95 1-416 sólido amorfo branco 4411-419 sólido cristalino amarelo claro 75-78 1-422 sólido amorfo branco 4811-425 sólido cristalino incolor 176-178 1-428 sólido cristalino incolor 94-97 1-431 sólido amorfo branco 4671-432 sólido amorfo branco 4651-434 sólido cristalino incolor 156-158 1-435 sólido cristalino incolor 89-92 1-438 sólido amorfo branco 4391-441 sólido cristalino incolor 90-92 1-444 sólido cristalino incolor 165-167 1-447 sólido cristalino incolor 79-81 1-450 sólido cristalino incolor 94-96 1-451 sólido amorfo branco 4651-453 sólido cristalino incolor 191-1931-454 sólido
1-457 sólido
1-460 sólido
1-463 sólido
1-466 sólido
1-467 sólido
1-468 sólido
1-469 sólido
1-470 sólido
1-471 sólido
1-472 sólido
1-473 sólido
1-476 sólido
1-477 sólido
1-480 sólido
1-483 sólido
1-486 sólido
1-489 sólido
1-492 sólido
1-495 sólido
1-498 sólido
1-501 sólido
1-504 sólido
1-507 sólido
1-510 sólido
1-513 sólido
1-515 sólido
1-517 sólido
1-520 sólido
1-523 sólido
1-526 sólido
1-529 sólido
1-532 sólido
1-535 sólido
1-538 sólido
1-541 sólido
1-544 sólido
1-545 sólido
1-546 sólido
1-547 sólido
1-550 sólido
1-553 sólido
1-556 sólido
1-559 sólido
1-562 sólido
1-565 sólido1-565 (cloridrato) sólido1-568 (cloridrato) sólido
1-571 sólido
1-574 sólido
1-577 sólido
144-145165-167155-156179-181151-15360-62137-13970-7372-7489-92
84-86
86-88
70-73
71-74
cristalino incolor 178-180
amorfo branco 495
amorfo branco 533
amorfo branco 495
amorfo amarelo claro 481
amorfo branco 479
cristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incolorcristalino incoloramorfo brancoamorfo brancoamorfo brancocristalino incoloramorfo brancocristalino incolorcristalino incolorcristalino incoloramorfo brancoamorfo brancoamorfo brancoamorfo amarelo clarocristalino incoloramorfo amareloamorfo amarelo claroamorfo brancocristalino incolorcristalino amarelo claroamorfo brancocristalino incoloramorfo amarelo claroamorfo brancoamorfo brancoamorfo amarelo clarocristalino incolor 65-68
amorfo brancocristalino incolor 81-83
amorfo branco 571
amorfo branco 563
amorfo branco 504
cristalino incolor 96-98
cristalino incolor 77-80
cristalino amarelo claro 64-68cristalino amarelo claro 61-65amorfo marrom claro 510
193-195
87-8890-92
81-83
453467431
445
399461469529
501499531
532
549(ESI+)
547
575
557(ESI+)5471-580 sólido cristalino incolor 61-64 1-583 sólido amorfo amarelo claro 5461-586 sólido cristalino incolor 146-148 1-589 sólido amorfo branco 4831-592 sólido amorfo branco 165-167 4651-593 sólido amorfo branco 4711-596 sólido amorfo branco 4971-599 sólido cristalino incolor 177-179 1-600 sólido cristalino incolor 147 1-603 sólido amorfo branco 5191-606 sólido amorfo amarelo claro 5331-609 sólido amorfo branco 4671-612 sólido cristalino amarelo claro 107-109 1-618 sólido cristalino incolor 137-138 1-623 sólido amorfo amarelo 5711-624 sólido amorfo branco 5311-625 sólido amorfo branco 5371-626 sólido amorfo amarelo 5591-627 sólido amorfo branco 5251-629 sólido cristalino marrom 89-93 1-630 sólido amorfo rosa 5841-631 sólido cristalino incolor 159-160 1-632 sólido amorfo branco 5352-1 sólido cristalino incolor 129-131 2-2 sólido amorfo branco 4832-3 sólido cristalino incolor 89-91 4132-4 sólido amorfo incolor 4412-5 sólido cristalino incolor 64-66 2-6 sólido cristalino incolor 150-152 2-7 sólido cristalino amarelo claro 147-149 2-8 sólido amorfo amarelo claro 4672-9 sólido cristalino incolor 86-89 2-10 sólido cristalino incolor 68-70 2-11 sólido cristalino incolor 113-115 2-12 sólido amorfo branco 64-70 5952-13 sólido cristalino incolor 155-158 2-14 sólido cristalino amarelo claro 133-135 2-15 sólido cristalino incolor 107-110 2-16 sólido cristalino incolor 184-187 2-17 sólido cristalino incolor 123-126 2-18 sólido cristalino amarelo claro 82-84 2-19 sólido cristalino amarelo claro 74-76 2-20 sólido cristalino incolor 80-83 2-21 sólido amorfo branco 51-54 4593-1 sólido cristalino incolor 156-158 3-1 (R isômero) sólido cristalino incolor 75-78 3-1 (S isômero) sólido cristalino incolor 75-77 3-2 sólido cristalino incolor 76-78 3-3 sólido cristalino incolor 144-146 3-4 sólido cristalino incolor 182-184 3-5 sólido cristalino incolor 88-903-6 (R isômero) sólido cristalino incolor 82-85 3-6 (S isômero) sólido cristalino incolor 82-84 3-7 sólido cristalino incolor 85-87 3-8 sólido amorfo amarelo claro 70-75 4553-9 sólido cristalino incolor 135-137 3-10 sólido cristalino incolor 156-159 3-11 sólido cristalino amarelo claro 151-153 3-12 sólido cristalino incolor 123-125 3-13 sólido amorfo branco 4813-14 sólido cristalino incolor 156-158 3-15 sólido cristalino amarelo 147-149 3-16 sólido cristalino incolor 103-105 3-17 sólido cristalino amarelo claro 101-103 3-18 sólido cristalino incolor 112-115 3-19 sólido cristalino incolor 186-190 3-20 sólido amorfo branco 4773-21 sólido cristalino incolor 4883-22 sólido cristalino marrom 229-232 3-23 sólido cristalino incolor 96-99 3-24 sólido cristalino incolor 74-76 3-25 sólido cristalino incolor 60-62 3-26 sólido cristalino incolor 179-180 3-27 sólido cristalino incolor 93-95 3-28 sólido cristalino amarelo claro 195-197 3-29 sólido cristalino incolor 176-177 3-30 sólido cristalino incolor 83-85 3-31 sólido cristalino incolor 240-241 3-32 sólido cristalino amarelo 208-211 3-33 sólido cristalino incolor 98-101 3-34 sólido cristalino amarelo claro 107-109 3-35 sólido amorfo branco 87-91 5403-36 sólido cristalino incolor 134-136 3-37 sólido cristalino amarelo claro 153-155 3-38 sólido cristalino incolor 101-103 3-39 sólido amorfo amarelo claro 86-101 4673-40 sólido amorfo branco 108-110 5663-41 sólido cristalino incolor 224-226 3-42 sólido amorfo incolor 4263-43 sólido amorfo branco 4423-44 sólido amorfo branco 4413-45 sólido amorfo branco 457
Na Tabela 4, "dec." significa temperatura de decomposição.
(Exemplo de teste 1) Avaliação de atividade decrescente da concentração decálcio no sangue
A concentração de cálcio no sangue em um corpo vivo éestritamente controlada e constantemente mantida por absorção intestinal eexcreção e liberação urinária (ressorção óssea) e adesão (formação de osso)em tecidos ósseos. Em um rato imaturo, que é muito ativo em ressorção ósseae formação de osso, a concentração de cálcio no sangue é significantementediminuída por forte supressão da ressorção óssea. A atividade supressora daressorção óssea de compostos de acordo com a presente invenção foi avaliadapor administração dos compostos aos ratos imaturos e observação dasdiminuições em concentração de cálcio no sangue como um índice daatividade.
O teste foi conduzido usando ratos Wistar de quatro semanasde idade, machos, deixados em jejum durante 12 a 24 horas. Cada composto aser testado foi colocado em suspensão em 0,5% metil celulose (MC). Asuspensão foi oralmente administrada aos ratos em uma dose de 5 mL/kg.Similarmente, os ratos do grupo de controle normal foram administrados com0,5% MC apenas. Então, sangue foi retirado da veia jugular do rato sobanestesia de éter 6 horas após a administração de cada composto de teste ou0,5% MC. O sangue foi imediatamente centrifugado (10000 rpm, 5 minutos) atemperatura ambiente para separar o soro A concentração de cálcio de cadasoro foi medida por um autoanalisador (JEOL, JCA-BM2250). Cinco ratosforam usados para cada grupo de teste.
Os resultados do teste são mostrados na Tabela 5 abaixo. Aavaliação foi conduzida por um teste comparativo com o grupo de controlenormal e baseada na taxa de diminuição da concentração de cálcio no soro(%) calculada de acordo com o seguinte formula:
taxa de diminuição da concentração de cálcio no soro (%) = ([concentração decálcio no soro em grupo de controle normal] - [concentração de cálcio no soroem grupo de administração de composto de teste]/[concentração de cálcio nosoro em grupo de controle normal]) χ 100.(Tabela 5)
<table>table see original document page 206</column></row><table>
Em geral, uma concentração constante de cálcio no sanguedeve ser estritamente mantida, mas as concentrações de cálcio no sangueforam diminuídas por administração dos compostos de acordo com a presenteinvenção. Este resultado sugere que a atividade decrescente da concentraçãode cálcio no sangue dos compostos de acordo com a presente invenção éelevada.
(Exemplo de teste 2) Avaliação de atividade de supressão da diminuição dadensidade óssea e atividade anti-artrítica
Em artrite reumatóide, não apenas intumescimento e dorcausadas por artrite, mas também diminuição de massa óssea sistêmica edestruição articular causada por um aumento significante em ressorção ósseasão observados. Os efeitos dos compostos de acordo com a presente invençãoem supressão da diminuição da massa óssea e o aumento de volume da patacausada por artrite foram avaliados usando ratos de modelo de artriteadjuvante, que demonstram artrite similar a artrite reumatóide humana.
O teste foi conduzido usando ratos Lewis, fêmeas de oitosemanas de idade. Células de Micobacterium butiricum que mortas por calorforam trituradas em um almofariz de ágata, colocadas em suspensão emparafina líquida, esterilizada por calor seco a uma concentração de 2 mg/mL,e tratadas com ultra-som para preparar um adjuvante. Sob anestesia de éter,ratos em um grupo de controle diferente de um grupo de controle normal eratos em um grupo de administração de composto de teste foram injetadosintradermicamente com 0,05 mL deste adjuvante cada vez. (1,0 mL/rato emtotal) em duas porções da base do rabo. Partindo de 14 dias após a injeção doadjuvante, cada rato foi oralmente administrado com 5 mL/kg do composto deteste colocado em suspensão em 0,5% MC uma vez por dia durante 7 dias.Similarmente, os ratos do grupo de controle foram administrados com 0,5%MC apenas. No 21o. dia após a injeção com adjuvante, o volume das patas detrás foi medido por um dispositivo de determinação do volume da pata(MUROMACHI KIKAI, TK-101CMP). Então, o fêmur foi submetido abiópsia. O fêmur foi, após remover os tecidos moles, fixado do modosuficiente, desidratado e secado usando etanol. A densidade do osso do fêmurfoi medida com um analisador de densidade óssea (Aloka, DOS-600 EX-IIIR). Cinco ratos foram usados para cada grupo de teste.
Os resultados de teste são mostrados em Tabela 6 abaixo.
A avaliação foi conduzida por testes de comparação com ogrupo de controle normal e o grupo de controle e baseada na taxa desupressão da diminuição da densidade óssea (%) e a taxa de supressão deedema da pata (%) calculada de acordo com as seguintes fórmulas:Taxa de supressão da diminuição da densidade óssea (%) = (1-([densidade doosso do fêmur em grupo de controle normal] - [densidade do osso do fêmurem grupo de administração de composto de teste])/[densidade do osso dofêmur em grupo de controle normal] - [densidade do osso do fêmur em grupode controle])) χ 100
Taxa de supressão de edema da pata (%) = (1-([volume da pata de grupo deadministração de composto de teste] - [volume da pata em grupo de controlenormal] )/[volume da pata em grupo de controle] - [volume da pata em grupode controle normal])) χ 100(Tabela 6)
<table>table see original document page 208</column></row><table>
A diminuição da densidade óssea e o aumento de volume dapata foram significantemente suprimidos por administração dos compostos deacordo com a presente invenção. Assim, efeitos vantajosos dos compostos deacordo com a presente invenção como fármacos profiláticos ou terapêuticospara doenças metabólicas dos ossos e inflamação foram confirmados.
Aplicabilidade Industrial
Os fármacos de acordo com a presente invenção têm um efeitode diminuição da concentração de cálcio no sangue e efeito de supressão dediminuição da massa óssea osso devido a seus excelentes efeitos de supressãode ressorção óssea e são baixos em toxicidade. Assim, os fármacos sãoutilizáveis como fármacos profiláticos ou terapêuticos para doençasmetabólicas dos ossos, por exemplo, osteoporose, hipercalcemia, metástaseóssea, doença periodontal, doença óssea de Paget, e osteoartrose, emmamíferos (como humanos, macacos, cachorros, gatos, cavalos e suínos, emparticular, humanos).

Claims (41)

1. Composição farmacêutica para a supressão de ressorçãoóssea, caracterizada pelo fato de compreender um composto tendo Fórmula(I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingredienteativo:<formula>formula see original document page 209</formula>[em que,R1 representa um grupo C6-Ci0 arila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte α ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a;R representa um grupo C6-Cio arila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a, ou um grupo heterociclila de 3 a 6 membros que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a; eX representa um grupo hidroxila, um grupo CrC6 alcóxi, umgrupo CrC6 alcóxi que é substituído com um grupo hidroxila, ou um grupotendo a fórmula N(R3)R4 (onde R3 representa um átomo de hidrogênio, umgrupo CrC6 haloalquila, um grupo CrC6 hidroxialquila que pode serprotegido por um grupo de proteção hidroxila, um grupo Ci-C6 alquila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β, um grupo CrC6 alcóxi que pode ser substituídocom um grupo hidroxila, um grupo C3-Cio cicloalquila que pode sersubstituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte a, um grupo C6-Cio arila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a, ou umgrupo heteroarila de 5 a 10 membros que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a, e R4representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila grupo; ou R eR4, juntos com o átomo de nitrogênio ligado a R3 e R45 formam um grupoheterociclila de 3 a 6 membros que pode ser substituído com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β); egrupo substituinte α representa um grupo consistindo degrupos hidroxila, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C3-C6 cicloalquilamino,grupos acetamido, átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos Ci-C6 haloalquila, grupos C3-C10 cicloalquila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C3-C6 cicloalquenila, gruposC6-Cio arila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10membros que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcoxi, grupos CrC6 alcóxi CrC6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrC6 alquenilóxi que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 alquinilóxi que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, grupos C3-Ci0 cicloalquilóxi, grupos heterociclilóxi de 3 a 6membros, grupos C6-Cio arilóxi que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6alquilenoóxi, grupos CrC6 alquilenodióxi, grupos CrC6 alquiltio que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquiltio, grupos CrC6 alquilsulfonilaque podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos Ci-C6 haloalquilsulfonila,grupos CrC6 alquilcarbonila que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrC6haloalquilcarbonila, e grupos C6-Ci0 arilcarbonila que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte γ;grupo substituinte β representa o grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos carboxila, grupos CpC6 alcoxicarbonila, grupos carbamoíla,grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-C6-Ci0arilacetamido, grupos Ci-C6 alcoxicarbonilamido, grupos uréia, grupos Cs-Ci0cicloalquila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos Cs-C6 cicloalquenila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C6-C10 arila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, e grupos C3-Ci0 cicloalquilóxi; egrupo substituinte γ representa um grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6 alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C2-C6 amino cíclico, átomos de halogênio, gruposCrC6 alquila, grupos C3-C10 cicloalquila, grupos Ci-C6 haloalquila, gruposCi-C6 alcóxi, grupos C3-C10 cicloalquilóxi, grupos CrC6 alquilenodióxi, egrupos fenila].
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que R1 é um grupo fenila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte α ou umgrupo piridila que pode ser substituído com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte a.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que R1 é um grupo fenila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que R1 é um grupo fenila substituído com qualquer um gruposelecionado dentre o grupo consistindo de grupos CrC6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos C6-Cjo arilóxi que podem ser substituídos comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, egrupos CrC6 haloalcoxi.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que R1 é um grupo 4-isobutiloxifenila, um grupo 4-(ciclopropilmetóxi)fenila, um grupo 4-(2-ciclopropiletóxi)fenila, um grupo 4-(l-metilciclopropilmetóxi)fenila, um grupo 4-(3,3,3-trifluoropropilóxi)fenila,um grupo 4-(4,4,4-trifluorobutilóxi)fenila, um grupo 4-(2-feniletóxi)fenila,um grupo 4-(2-(4-metoxifenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(2-(3-metoxifenil)etóxi)fenila, um grupo 4-(2-(4-clorofenil)etóxi)fenila, um grupo-4-(2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi) fenila, um grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila ou um grupo 4-(4-trifluorometilfenóxi)fenila.
6. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que R é um grupo C6-Cio arilaque pode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte a.
7. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que R é um grupo fenila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte a.
8. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de queR2 é um grupo fenilasubstituído com qualquer um grupo selecionado dentre o grupo consistindo deátomos de halogênio, grupos CrCe alquila, grupos CrC6 haloalquila, gruposC3-C6 cicloalquila, grupos CpC6 alcóxi, grupos C3-C6 cicloalquilóxi, gruposC1-C6 haloalcoxi, grupos Ci-C6 alquiltio, e grupos heteroarila de 5 a 10membros.
9. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que R é um grupo 4-fluorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 4-trifluorometilfenila, umgrupo 4-isopropilfenila, um grupo 4-ciclopropilfenila, um grupo 4-isopropiloxifénila, um grupo 4-difluorometoxifenila, um grupo 4-trifluorometoxifenila, um grupo 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenila, um grupo 4-(2,2-difluoroetóxi)fenila, um grupo 4-ciclopropiloxifenila, um grupo 4-etoxifenila, um grupo 4-metiltiofenila, ou um grupo 4-(lH-pirrol-l-il)fenila.
10. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que X é um grupo tendo afórmula N(R3)R4 (em queR3 representa um grupo CrC6 haloalquila, umgrupo CrC6 alquila que pode ser substituído com um grupo ou mais do queum grupo selecionado dentre grupo substituinte β, ou um grupo CrC6hidroxialquila grupo que pode ser protegido por um grupo de proteçãohidroxila; e R4 representa um átomo de hidrogênio).
11. Composição de acordo com qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que X é um grupo tendo afórmula N(R3)R4 (onde R3representa um grupo C2-C3 haloalquila, um grupoC2-C3 hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteçãohidroxila, ou um grupo C1-C3 alquila substituído com 1-hidroxiciclopropila; eR4 representa um átomo de hidrogênio).
12. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que X é um grupo 2-fluoroetilamino, um grupo 2,2-difluoroetilamino, a 2-hidroxietilamino, umgrupo l-(2-hidroxipropil)amino, um grupo 1-hidroxiciclopropil metilamino,um grupo 2-acetoxietilamino, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etilamino, ouum grupo 2-(3-carboxipropionilóxi)etilamino.
13. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a estrutura química comrelação à posição da porção acrilamida em Fórmula (I) é Z.
14. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo, o composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (Γ): <formula>formula see original document page 214</formula> [em que,R5 e R6 cada independentemente representam um substituinteem um anel benzeno, o substituinte sendo selecionado dentre gruposubstituinte a; <formula>formula see original document page 214</formula> R representa um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6haloalquila, um grupo Q-C6 hidroxialquila que pode ser protegido por umgrupo de proteção hidroxila, um grupo CrC6 alquila que pode ser substituídocom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, um grupo Cô-Cio arila que pode ser substituído com um grupoou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte a, ou umgrupo C3-C10 cicloalquila que pode ser substituído com um grupo ou mais doque um grupo selecionado dentre grupo substituinte a;m representa um inteiro de 1 a 3;η representa um inteiro de 1 a 3;os números em cada anel benzeno representam o número deposição de cada substituição;grupo substituinte α representa um grupo consistindo degrupos hidroxila, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos CrC6alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C3-C6 cicloalquilamino,grupos acetamido, átomos de halogênio, grupos CrC6 alquila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquila, grupos C3-Cio cicloalquila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C3-C6 cicloalquenila, gruposC6-Cjo arila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10membros que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte γ, grupos CrC6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos CrC6 haloalcoxi, grupos CrC6 alcóxi CpC6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos CpC6 alquenilóxi que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos Ci-C6 alquinilóxi que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte β, grupos C3-Ci0 cicloalquilóxi, grupos heterociclilóxi de 3 a 6membros, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ, Ci-C6alquilenoóxi, grupos Ci-C6 alquilenodióxi, grupos Ci-C6 alquiltio que podemser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, CrC6 haloalquiltio, grupos CrC6 alquilsulfonila quepodem ser substituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β, grupos CrC6 haloalquilsulfonila, grupos CrC6alquilcarbonila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrC6haloalquilcarbonila, e grupos C6-Ci0 arilcarbonila que podem ser substituídoscom um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre gruposubstituinte γ;grupo substituinte β representa o grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos carboxila, grupos CpC6 alcoxicarbonila, grupos carbamoíla,grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-C6-Cioarilacetamido, grupos CrC6 alcoxicarbonilamido, grupos uréia, grupos C3-C10cicloalquila que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que umgrupo selecionado dentre grupo substituinte γ, grupos C3-C6 cicloalquenila,grupos heterociclila de 3 a 6 membros, grupos C6-Ci0 arila que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos heteroarila de 5 a 10 membros que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, grupos Ci-C6 alcóxi, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, e grupos C3-C10 cicloalquilóxi; egrupo substituinte γ representa um grupo consistindo de gruposhidroxila, grupos ciano, grupos amino, grupos Ci-C6 alquilamino, grupos CrC6 dialquilamino, grupos C2-C6 amino cíclico, átomos de halogênio, gruposCi-C6 alquila, grupos CrC6 haloalquila, grupos CrC6 alcóxi, grupos CrC6alquilenodióxi, e grupos fenila], desde que os compostos tendo Fórmula (I1)não são os seguintes compostos:<formula>formula see original document page 217</formula>
15. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5 équalquer um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de átomos dehalogênio, grupos CrC6 alquila que podem ser substituídos com um grupo oumais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte β, grupos CrCghaloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila, grupos CrC6 alcóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte β, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem ser substituídos comum grupo ou mais do que um grupo selecionado dentre grupo substituinte γ,grupos CrC6 haloalcoxi, e grupos C3-C6 cicloalquilóxi.
16. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5 équalquer um grupo selecionado dentre o grupo consistindo de grupos Ci-C6alcóxi que podem ser substituídos com um grupo ou mais do que um gruposelecionado dentre grupo substituinte β, grupos C6-Ci0 arilóxi que podem sersubstituídos com um grupo ou mais do que um grupo selecionado dentregrupo substituinte γ, e grupos Ci-Có haloalcoxi.
17. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5 éum grupo isobutilóxi, um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo 2-ciclopropiletóxi, um grupo 1-metilciclopropilmetóxi, um grupo 3,3,3-trifluoropropilóxi, um grupo 4,4,4-trifluorobutilóxi, um grupo 2-feniletóxi,um grupo 2-(4-metoxifenil)etóxi, um grupo 2-(3-metoxifenil)etóxi, um grupo-2-(4-clorofenil)etóxi, um grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etóxi, um grupo-4-clorofenóxi, ou um grupo 4-trifluorometilfenóxi.
18. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizadopelo fato de que R6 é qualquer um grupo selecionado dentre o grupoconsistindo de átomos de halogênio, grupos Ci-C6 alquila, grupos CpC6haloalquila, grupos C3-C6 cicloalquila, grupos CrC6 alçóxi, grupos C3-C6cicloalquilóxi, grupos Ci-C6 haloalcoxi, grupos Ci-C6 alquiltio, e gruposheteroarila de 5 a 10 membros.
19. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizadopelo fato de que R6 é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupotrifluorometila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupoisopropilóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo-2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 2,2-difluoroetóxi, um grupo ciclopropilóxi, umgrupo etóxi, um grupo metiltio, ou um grupo lH-pirrol-l-ila.
20. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizadopelo fato de que R6 é um grupo etóxi, um grupo trifluorometila, um grupociclopropila, um grupo ciclopropilóxi, um grupo difluorometóxi, um grupotrifluorometóxi, ou um grupo 2,2-difluoroetóxi.
21. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizadopelo fato de que R é um grupo CrC6 haloalquila, um grupo CrCe alquila quepode ser substituído com um grupo ou mais do que um grupo selecionadodentre grupo substituinte β, ou um grupo CrC6 hidroxialquila que pode serprotegido por um grupo de proteção hidroxila.
22. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizadopelo fato de que R é um grupo C2-C3 haloalquila, um grupo C2-C3hidroxialquila que pode ser protegido por um grupo de proteção hidroxila, ouum grupo C1-C3 alquila substituído com grupo 1-hidroxiciclopropila.
23. Composto ou um sal íàrmacoiogicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizadopelo fato de que R é um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, umgrupo 2-hidroxietila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 1-hidroxiciclopropilmetila, um grupo 2-acetoxietila, um grupo 2-(morfolin-4-ilacetóxi)etila, ou um grupo 2-(3-carboxipropionilóxi)etila.
24. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 23, caracterizadopelo fato de que m e η são cada 1.
25. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R5 ésubstituído na posição 4 do anel benzeno de Fórmula (I'), e R6 é substituído naposição 4 do anel benzeno de Fórmula (Γ).
26. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre osseguintes:- 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,- 4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,-4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-l - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,-4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil }benzamida,-4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-[4-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-l - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,-4-(2-ciclopropiletóxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,acetato de 2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino }-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etila,succinato de 2- {[(2Z)-2- {[4-(2-ciclopropiletóxi)benzoil] amino }-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil] amino } etila,-4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino](trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,-4-(2-ciclopropiletóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino]pirrol-1 -il)fenil] vinil} benzamida,N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]ciclopropiletóxi)benzamida,N- [ 1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil] -4- [2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi] benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi] benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(metiltio)fenil]vinil} -4-[2-(4-metoxifenil)etóxi] benzamida,N-(2-(4-clorofenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etóxi]benzamida,- 4- { 2- [4-(dimetilamino)fenil] etoxi} -N- [ 1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida,- 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)-4- {2-[4-(dimetilamino)fenil] etoxi} benzamida,- 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-etoxifenil)-l-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,- 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }vinil)benzamida,- 4- [2-(4-clorofenil)etóxi] -N-(2- [4-(difluorometóxi)fenil] -1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} vinil)benzamida,- 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,- 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,- 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-(4-clorofenil)-1 - {[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida,- 4-(ciclopropilmetóxi)-N-{ l-{ [(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} benzamida,- 4-(ciclopropilmetóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil }-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} -4-(4,4,4-trifluorobutóxi)benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometil)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,N-{l-{ [(2,2-difluoroetil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometóxi)fenil] vinil }--4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,N- {1 -( {[(2 S)-2-hidroxipropil] amino } carbonil)-2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-(3,3,3 -trifluoropropóxi)benzamida,N-(2-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2- [4-(trifluorometóxi)fenil] vinil} -4-[4-(trilluorometil)fenóxi]benzamida,N-{1 -{[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} -4-[4-(trifluorometil)fenóxi]benzamida,-4-(4-clorofenóxi)-N- {1 - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -2-[4-(trifluorometóxi)fenil]vinil} benzamida, e-4-(4-clorofenóxi)-N-{ l-{[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil] vinil} benzamida.
27. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo de acordo com qualquer uma dentre reivindicações 14 a 26,caracterizado pelo fato de que a estrutura química com relação à posição daporção acrilamida de Fórmula (I1) é Z.
28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo como definido em qualquer uma dentre reivindicações 14 a 27 comoum ingrediente ativo.
29. Composição de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que a composição é um agente de supressão deressorção óssea.
30. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, 28, e 29, caracterizada pelo fato de que a composição éusada para diminuir a concentração de cálcio no sangue.
31. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, 28, e 29, caracterizada pelo fato de que a composição éusada para suprimir uma diminuição na massa óssea.
32. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, 28, e 29, caracterizada pelo fato de que a composição éusada para melhorar o metabolismo ósseo.
33. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, 28, e 29, caracterizada pelo fato de que a composição éusada para profilaxia ou tratamento de uma doença metabólica dos ossos.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que a doença metabólica dos ossos é osteoporose.
35. Composição de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pelo fato de que a doença metabólica dos ossos é hipercalcemia.
36. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, 28, e 29, caracterizada pelo fato de que a composição éusada para suprimir metástase óssea.
37. Método para melhorar metabolismo ósseo, caracterizadopelo fato de que uma quantidade eficaz de uma composição como definido emqualquer uma dentre reivindicações 1 a 13, 28, e 29 é administrada a ummamífero.
38. Método para a profilaxia ou tratamento de uma doençametabólica dos ossos, caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz deuma composição como definido em qualquer uma dentre reivindicações 1 a 13, 28, e 29 é administrada a um mamífero.
39. Método para a profilaxia ou tratamento de osteoporose,caracterizado pelo fato de que uma quantidade eficaz de uma composiçãocomo definida em qualquer uma dentre reivindicações 1 a 13, 28, e 29 éadministrada a um mamífero.
40. Agente de supressão de ressorção óssea, caracterizado pelofato de que o agente significantemente diminui a concentração de cálcio nosoro de um mamífero administrado com o agente.
41. Agente de supressão de ressorção óssea de acordo com areivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a dose do agente como umingrediente ativo é de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg.
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