ES2402936T3 - Derivados de acrilamida sustituida y composiciones farmacéuticas que los comprenden - Google Patents

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Koji Suda
Toshio Kaneko
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Abstract

un medicamento para las supresión de la reabsorción ósea: [en la que, R1 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre ungrupo de sustituyentes α o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más deun grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α; R2 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre ungrupo de sustituyentes α, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más deun grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α, o un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estarsustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α; y X representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que está sustituido con un grupohidroxilo, o un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupohaloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, un grupoalquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentesα, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo C3-C10 que puedeestar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α, un grupo arilo C6-C10que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α, o un grupoheteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre ungrupo de sustituyentes α, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R3 y R4, junto con elátomo de nitrógeno enlazado a R3 y R4, forma un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido conun grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α).

Description

Derivados de acrilamida sustituida y composiciones farmacéuticas que los comprenden
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de amida o sales farmacológicamente aceptables de los mismos, que son valiosos como fármacos por tener una excelente actividad anti-osteoporosis, anti-inflamatoria, anti-artritis reumatoide y anti-hipercalcemia y similar.
Técnica anterior
Previamente, los compuestos que tienen la siguiente Fórmula (a) se han desvelado en los documentos indicados más adelante.
El Documento de Patente 1 desvela compuestos, por ejemplo, los que se muestran a continuación, que se ha demostrado que son valiosos como agentes antivirales.
El Documento de Patente 2 desvela compuestos, por ejemplo, los que se muestran a continuación, que se ha 15 demostrado que son valiosos como agentes terapéuticos frente a la enfermedad de Alzheimer.
Ejemplo L1 Posición de sustitución del doble enlace
1
4-fluorofenilo E
2+
4-fluorofenilo Z
3
2,4-difluorofenilo E
4
2,4-difluorofenilo Z
5
3-clorofenilo E
6
3-clorofenilo Z
7
2-clorofenilo E
8
2-clorofenilo Z
9
4-metoxifenilo E
10
4-metoxifenilo Z
El Documento de Patente 3 desvela compuestos, por ejemplo, los que se muestran a continuación, y describe un procedimiento para sintetizar compuestos supresores de Rev y un procedimiento de selección de los mismos.
AB C
2,4-diclorofenilo fenilo ciclohexilo 2-naftilo !,!,!-trifluoro-m-toluílo 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilo 2-naftilo !,!,!-trifluoro-m-toluílo difenilmetilo
2,4-diclorofenilo !,!,!-trifluoro-m-toluílo difenilmetilo 2-naftilo !,!,!-trifluoro-m-toluílo 2-(p-toluílo)etilo 2-naftilo !,!,!-trifluoro-p-toluílo difenilmetilo p-toluílo 2,4-difluorofenilo 2-hidroxifenetilo 2-naftilo 3-quinolinilo (1-naftilo)metilo 2-naftilo !,!,!-trifluoro-p-toluílo 4-fenilbuto-2-ilo
2,4-diclorofenilo 4-bifenililo difenilmetilo
El Documento de Patente 4 desvela compuestos, por ejemplo, los que se muestran a continuación, que se ha demostrado que son valiosos como antihipertensivos.
Sin embargo, ninguno de los documentos de patente 1 a 4 anteriormente mencionados, mencionan la actividad para enfermedades metabólicas óseas e inflamación, y por lo tanto los fines de los usos de dichos compuestos son muy diferentes de los de la presente invención. Adicionalmente, solo se han conocido las estructuras de los compuestos mostrados a continuación y sus usos no son del todo conocidos.
En general, en el metabolismo óseo normal, para mantener la homeostasis, la reabsorción ósea por osteoclastos está equilibrada con la formación ósea por osteoblastos. Se piensa que las enfermedades metabólicas óseas se producen 10
cuando se deteriora el equilibrio entre la reabsorción ósea y la formación ósea. Los huesos conservan aproximadamente el 99% del calcio total en un organismo vivo y desempeñan una función importante para mantener una concentración de calcio en sangre constante mediante la formación y reabsorción ósea. Si los osteoclastos, que son los principales responsables de la reabsorción ósea, se forman o se activan de forma anómala, la reabsorción ósea se acelera para aumentar la concentración de calcio en sangre, y por lo tanto se producen enfermedades metabólicas óseas, tales como hipercalcemia.
Se sabe que la metástasis de cáncer de huesos produce secreción anómala de citocinas dando como resultado el desarrollo de hipercalcemia. En este proceso, la reabsorción ósea por osteoclastos está acelerada, de manera que la concentración de calcio en sangre está aumentada (Documento No Patente 1). El pronóstico de los pacientes con cáncer acompañado por hipercalcemia cancerosa es generalmente malo.
Además, en la artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades similares, se sabe que la formación o actividad anómala de los osteoclastos es una de las principales causas de los diversos síntomas en huesos y articulaciones (Documento No Patente 2). Los pacientes con artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades similares padecen dolor intenso, lo que conlleva desventajas considerables a la vida de los pacientes.
Adicionalmente, cuando el equilibrio entre la reabsorción ósea y la formación ósea se inclina de manera continuada hacia la formación ósea debido a una disminución en la secreción de hormonas femeninas después de la menopausia
o debido al envejecimiento, la densidad ósea disminuye y se desarrolla la osteoporosis. También en este caso, los osteoclastos son también responsables de la reabsorción ósea.
Cuando pacientes de edad avanzada con un alto riesgo de osteoporosis padecen fracturas, la posibilidad de quedar postrado en cama es alta, lo que resulta un problema de índole social (Documento No Patente 3).
Convencionalmente, en estas patologías, se ha realizado terapia de reemplazo hormonal usando estrógenos o similares o se ha administrado un agente terapéutico, tal como un bisfosfonato o una calcitonina, para suprimir la actividad de los osteoclastos (Documento No Patente 4). Sin embargo, ninguno de estos agentes existentes son agentes satisfactorios para tratar esencialmente la hipercalcemia o enfermedades metabólicas óseas y por lo tanto se desea el desarrollo de agentes que tengan alta eficacia terapéutica.
[Documento de Patente 1] Publicación Internacional Nº WO2004/002977
[Documento de Patente 2] Publicación Internacional Nº WO00/24392
[Documento de Patente 3] Publicación Japonesa de Solicitud de Patente Internacional Nº 2001-506965
[Documento de Patente 4] Patente Británica Nº 1.113.569
[Documento No Patente 1] Jean-Jacques Body, CANCER Supplement, vol. 88, p. 3054 (2000)
[Documento No Patente 2] E. Romas, y col., Bone, vol. 30, pág. 340 (2002)
[Documento No Patente 3] Bruno Fautrel, y col., Current Opinion in Rheumatology, vol. 14, pág. 121 (2002)
[Documento No Patente 4] Mohammad M. Iqbal, y col., Missouri Medicine, vol. 99, pág. 19 (2002)
Divulgación de la Invención
Problemas a resolver por la Invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar fármacos que sean excelentes como agentes para mejorar la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis, inflamación, artritis reumatoide, hipercalcemia y enfermedades similares.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invención han realizado intensos estudios sobre fármacos que tienen una excelente actividad disminuyendo la concentración de calcio en sangre y una actividad supresora de la disminución de la masa ósea y han descubierto el hecho de que los fármacos que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) de la presente invención (en lo sucesivo, en el presente documento, denominado compuesto de la presente invención) tienen baja toxicidad, una excelente actividad supresora de la reabsorción ósea y una actividad de disminución de la concentración de calcio en sangre y una actividad supresora de la disminución de la masa ósea asociada con esto, y son valiosos para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas tales como osteoporosis, hipercalcemia, metástasis de cáncer de huesos, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget y osteoartritis. Por tanto, la presente invención se ha consumado. A continuación se describe la presente invención.
La presente invención incluye
(1) el uso de un compuesto que tiene la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la supresión de la reabsorción ósea:
[en la que, R1 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ! o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; R2 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, o un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; y X representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que está sustituido con un grupo hidroxilo, o un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ∀, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a R3 y R4, forma un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ∀); y el grupo de sustituyentes ! representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6, grupos dialquilamino C1-C6, grupos cicloalquilamino C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alqueniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alquiniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos heterocicliloxilo de 3 a 6 miembros , grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alquilenoxilo C1-C6, grupos alquilendioxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquiltio C1-C6, grupos alquilsulfonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilsulfonilo C1-C6, grupos alquilcarbonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilcarbonilo C1-C6 y grupos arilcarbonilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #; el grupo de sustituyentes ∀ representa el grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C1-C6, grupos carbamoílo, grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido C6-C10, grupos alcoxicarbonilamido C1-C6, grupos urea, grupos cicloalquilo C3-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes # y grupos cicloalquiloxilo C3-C10; y el grupo de sustituyentes # representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6, grupos dialquilamino C1-C6, grupos amino C2-C6 cíclicos, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos haloalquilo C1-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos alquilendioxilo C1-C6 y grupos fenilo];
(2) el uso de acuerdo con el apartado (1), en el que R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo
o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ! o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !;
(3)
el uso de acuerdo con el apartado (1), en el que R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo
o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !;
(4)
el uso de acuerdo con el apartado (1), en el que R1 es un grupo fenilo sustituido con un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes # y grupos haloalcoxilo C1-C6;
(5)
el uso de acuerdo con el apartado (1), en el que R1 es un grupo 4-isobutiloxifenilo, un grupo 4-(ciclopropilmetoxi)fenilo, un grupo 4-(2-ciclopropiletoxi)fenilo, un grupo 4-(1-metilciclopropilmetoxi)fenilo, un grupo 4-(3,3,3-trifluoropropiloxi)fenilo, un grupo 4-(4,4,4-trifluorobutiloxi)fenilo, un grupo 4-(2-feniletoxi)fenilo, un
(6)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (5), en el que R2 es un grupo arilo C6-C10 que
puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !;
(7)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (5), en el que R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !;
(8)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (5), en el que R2 es un grupo fenilo sustituido con un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(9)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (5), en el que R2 es un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo 4-isopropilfenilo, un grupo 4-ciclopropilfenilo, un grupo 4-isopropiloxifenilo, un grupo 4-difluorometoxifenilo, un grupo 4-trifluorometoxifenilo, un grupo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, un grupo 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, un grupo 4-ciclopropiloxifenilo, un grupo 4-etoxifenilo, un grupo 4-metiltiofenilo o un grupo 4-(1H-pirrol-1-il)fenilo;
(10)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (9), en el que X es un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en el que R3 representa un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀ o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupos hidroxilo protector; y R4 representa un átomo de hidrógeno);
(11)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (9), en el que X es un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en el que R3 representa un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con 1-hidroxiciclopropilo; y R4 representa un átomo de hidrógeno);
(12)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (9), en el que X es un grupo 2-fluoroetilamino, un grupo 2,2-difluoroetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 1-(2-hidroxipropil)amino, un grupo 1-hidroxiciclopropilmetilamino, un grupo 2-acetoxietilamino, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilamino o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilamino; y
(13)
el uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (1) a (12), en el que la estructura química con respecto a la posición del resto acrilamida en la Fórmula (I) es Z.
grupo
4-(2-(4-metoxifenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(3-metoxifenil)etoxi)fenilo, un grupo
4-(2-(4-clorofenil)etoxi)fenilo,
un grupo 4-(2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxi)fenilo, un grupo
4-(4-clorofenoxi)fenilo o un grupo 4-(4-trifluorometilfenoxi)fenilo;
Además, la presente invención incluye
(14) un compuesto que tiene la Fórmula (I') o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
[en la que, R5 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquilo C3-C6 , grupos alcoxilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el
grupo de sustituyentes #, grupos haloalcoxilo C1-C6 y grupos cicloalquiloxilo C3-C6; R6 representa un sustituyente seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, o un grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; m representa un número entero de 1 a 3; n representa un número entero de 1 a 3; los dígitos en cada anillo benceno representan el número de la posición de cada sustitución; el grupo de sustituyentes ! representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6 , grupos dialquilamino C1-C6 , grupos cicloalquilamino C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C10 , grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros , grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alqueniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alquiniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos heterocicliloxilo de 3 a 6 miembros, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alquilenoxilo C1-C6, grupos alquilendioxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquiltio C1-C6, grupos alquilsulfonilo C1-C6 que puede estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilsulfonilo C1-C6, grupos alquilcarbonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilcarbonilo C1-C6 y grupos arilcarbonilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #; el grupo de sustituyentes ∀ representa el grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C1-C6, grupos carbamoílo, grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido C6-C10, grupos alcoxicarbonilamido C1-C6, grupos urea, grupos cicloalquilo C3-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, y grupos cicloalquiloxilo C3-C10;y el grupo de sustituyentes # representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6 , grupos dialquilamino C1-C6 , grupos amino C2-C6 cíclicos, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos haloalquilo C1-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos alquilenodioxilo C1-C6 y grupos fenilo], con la condición de que los compuestos que tienen la Fórmula (I') no sean los siguientes compuestos:
El compuesto anteriormente mencionado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es preferentemente:
(15)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado (14), en el que R5 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes # y grupos haloalcoxilo C1-C6;
(16)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado (14), en el que R5 es un grupo ciclopropilmetoxilo, un grupo 2-ciclopropiletoxilo, un grupo 1-metilciclopropilmetoxilo, un grupo
(17)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (16), en el que R6 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6 , grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros;
(18)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (16), en el que R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxilo, un grupo 2,2-difluoroetoxilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo etoxilo, un grupo metiltio o un grupo 1H-pirrol-1-ilo;
(19)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (16), en el que R6 es un grupo etoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo o un grupo 2,2-difluoroetoxilo;
(20)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (19), en el que R7 es un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀ o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo;
(21)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (19), en el que R7 es un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con un grupo 1-hidroxiciclopropilo;
(22)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (19), en el que R7 es un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un
3,3,3-trifluoropropiloxilo,
un grupo 4,4,4-trifluorobutiloxilo, un grupo 2-feniletoxilo, un grupo
2-(4-metoxifenil)etoxilo,
un grupo 2-(3-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(4-clorofenil)etoxilo, un grupo
2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxilo, un grupo 4-clorofenoxilo o un grupo 4-trifluorometilfenoxilo;
grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxiciclopropilmetilo, un grupo 2-acetoxietilo, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo;
(23)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (22), en el que cada uno de m y n es 1;
(24)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado (23), en el que R5 está sustituido en la posición 4 del anillo benceno de Fórmula (I') y R6 está sustituido en la posición 4' del anillo benceno de Fórmula (I');
(25)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, seleccionándose el compuesto entre los siguientes:
4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, acetato de 2-[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, succinato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]vinil}benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-ciclopropiletoxi)benzamida, N-[1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida, 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamid a, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2,2-difluoroetil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamid a, N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida y 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida; y
(26)
el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados (14) a (25), en el que la estructura química con respecto a la posición del resto acrilamida de la Fórmula (I') es Z.
Adicionalmente, la presente invención proporciona
(27) una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de (14) a (26).
Adicionalmente, la presente invención proporciona
(28)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) como un medicamento para el tratamiento de animales no humanos;
(29)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) en la fabricación de un agente supresor de la reabsorción ósea;
(30)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) en la fabricación de un medicamento para disminuir la concentración de calcio en sangre;
(31)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) en la fabricación de un medicamento para suprimir una disminución en la masa ósea;
(32)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) en la fabricación de un medicamento para mejorar el metabolismo óseo;
(33)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea;
(34)
el uso de acuerdo con (33), en el que la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis;
(35)
el uso de acuerdo con (33), en el que la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia;
(36)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) en la fabricación de un medicamento para suprimir la metástasis de cáncer de huesos;
(37)
el uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
(14)
a (26) como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para disminuir la concentración de calcio en suero; y
(38)
el uso de acuerdo con (37), en el que la dosis del ingrediente activo es de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg.
Adicionalmente, la presente invención proporciona
(39)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de (1) a (13)
o de acuerdo con cualquiera de (14) a (26) para su uso como un agente supresor de la reabsorción ósea;
(40)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de (1) a (13)
o de acuerdo con cualquiera de (14) a (26) para su uso en la disminución de la concentración de calcio en la sangre;
(41)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de (1) a (13)
o de acuerdo con cualquiera de (14) a (26) para su uso en la supresión de una disminución en la masa ósea;
(42)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable como se define en cualquiera de (1) a (13) o de acuerdo con cualquiera de (14) a (26) para su uso en la mejora del metabolismo óseo;
(43)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de (1) a (13)
o de acuerdo con cualquiera de (14) a (26) para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica;
(44)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con (43), en el que la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis;
(45)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con (43), en el que la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia; y
(46)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de (1) a (13)
o de acuerdo con cualquiera de (14) a (26) para su uso en la supresión de la metástasis de cáncer de huesos.
(Definición, grupos preferidos, etc.).
Para el grupo de sustituyentes !, los sustituyentes preferidos son aquellos del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C10 , grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C10 y grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀.
Para el grupo de sustituyentes ∀, los sustituyentes preferidos son aquellos del grupo que consiste en grupos cicloalquilo C3-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes # y grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #.
Para el grupo de sustituyentes #, los sustituyentes preferidos son aquellos del grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos dialquilamino C1-C6, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C10, grupos alcoxilo C1-C6, grupos alquilendioxilo C1-C6 y grupos cicloalquiloxilo C3-C10.
Entre los compuestos que tienen la Fórmula (I), se prefieren compuestos que tienen Fórmula (I'). De los compuestos que tienen la Fórmula (I'), se prefieren los compuestos en los que cada m y n es 1. Además, se prefieren los compuestos en los que R5 es un sustituyente en la posición 4 y R6 es un sustituyente en la posición 4'.
Los grupos arilo C6-C10 del "grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" en las definiciones anteriores de R1, R2, R3 y R7 y del "grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y ∀ pueden estar condensados con otros grupos cíclicos. Los ejemplos de dichos grupos arilo C6-C10 incluyen grupos fenilo, grupos indenilo, grupos indanilo, grupos naftilo y grupos cromanilo, y se prefieren grupos fenilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" anterior, preferentemente significa la sustitución con uno o dos grupos, y la expresión "puede estar sustituido" en el "grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" preferentemente significa ninguna sustitución o sustitución con un grupo.
El grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros del "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" en las definiciones de R1, R2 y R3, y el grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros del "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" en las definiciones de los grupos de sustituyentes ! y ∀, son grupos cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono y que contienen un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen grupos furilo, grupos tienilo, grupos pirrolilo, grupos pirazolilo, grupos imidazolilo, grupos oxazolilo, grupos isoxazolilo, grupos tiazolilo, grupos isotiazolilo, grupos triazolilo, grupos tetrazolilo, grupos piranilo, grupos piridilo, grupos piridazinilo, grupos pirimidinilo y grupos pirazinilo. Entre ellos, se prefieren grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros. El "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" anterior puede estar condensado con otro grupo cíclicos, tal como un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo tetrahidroquinolilo o un grupo tetrahidroisoquinolilo. R1 es preferentemente un grupo piridilo, R2 es preferentemente un grupo piridilo, un grupo triazolilo o un grupo pirrolilo, y R3 es preferentemente un grupo piridilo. Entre el grupo de sustituyentes ∀, se prefieren un grupo benzotiazoílo, un grupo piridilo y un grupo pirrolilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" anterior, preferentemente significa sustitución con uno o dos grupos, y la expresión "puede estar sustituido" en el "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" preferentemente significa ninguna sustitución o sustitución con un grupo.
Los "grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros" del "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" en la definición de R2, el "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en las definiciones de R3 y R7, y el "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y ∀ pueden ser, por ejemplo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo tetrahidropiridilo, un grupo dihidropiridilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo homopiperidilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,5-dioxopirrolidinilo y un grupo 2,6-dioxopiperazinilo. En el grupo de sustituyentes ∀, se prefieren un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo morfolinilo y un grupo tetrahidrofurilo.
Los "grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros" del "grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y ∀ pueden estar condensados con otros grupos cíclicos, tales como un grupo 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindolilo o un grupo 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.
Los grupos alcoxilo C1-C6 del "grupo alcoxilo C1-C6" en las definiciones de X y los grupos de sustituyentes ∀ e # y del "grupo alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo" o el "grupo alcoxilo C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo" en las definiciones de R3 y X y el grupo alcoxilo C1-C6 del "grupo alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en la definición del grupo de sustituyentes ! pueden ser, por ejemplo, grupos alcoxilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; y son preferentemente un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo butoxilo o un grupo isobutoxilo.
El término "sustituido" en el "grupo alcoxilo C1-C6 sustituido con un grupo hidroxilo" anterior significa sustitución con de uno a tres grupos y, preferentemente, sustitución con uno o dos grupos.
Los grupos alquilo C1-C6 del "grupo alquilo C1-C6" en las definiciones de R3, R4, y el grupo de sustituyentes # y del "grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en las definiciones de R3, R7, y el grupo de sustituyentes !, pueden ser, por ejemplo, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; y son preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo o un grupo butilo.
La expresión "puede estar sustituido" del "grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" preferentemente significa sustitución con uno o dos grupos.
Los ejemplos del "grupo protector hidroxilo" en las definiciones de R3 y R7 incluyen "grupos acilo alifáticos", por ejemplo, grupos alquilcarbonilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etiloctanoílo, 3,7-dimetiloctanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-metilpentadecanoílo, 14-metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15-metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo y henicosanoilo; grupos alquilcarbonilo aminados, que son los grupos alquilcarbonilo mencionados anteriormente sustituidos con un grupo amino sustituido, tal como morfolin-4-ilacetilo, piperidin-1-ilacetilo y pirrolidin-1-ilacetilo; grupos alquilcarbonilo carboxilados, tales como succinoílo, glutaroílo y azipoílo; grupos halógeno-alquilcarbonilo C1-C6, tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxi C1-C6-alquilcarbonilo C1-C6, tales como metoxiacetilo; grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como (E)-2-metil-2-butenoilo; "grupos acilo aromáticos", por ejemplo, grupos arilcarbonilo, tales como benzoílo, !-naftoílo y ∀-naftoílo; grupos halógeno-arilcarbonilo, tales como 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo alquilados inferiores, tales como 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo; grupos arilcarbonilo alcoxilados inferiores, tales como 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo carboxilados inferiores, tales como 2-carboxibenzoílo, 3-carboxibenzoílo y 4-carboxibenzoílo; grupos arilcarbonilo nitrados, tales como 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados inferiores, tales como 2-(metoxicarbonil)benzoílo; y grupos arilacarbonilo arilados, tales como 4-fenilbenzoílo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo", tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranoílo o tetrahidrotiofuranilo, tales como tetrahidrofurano-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo", por ejemplo, grupos tri(alquil inferior)sililo, tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituidos con 1 ó 2 grupos arilo, tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo", por ejemplo, grupos alcoximetilo inferior, tales como metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; grupos acoximetilo inferior alcoxilados inferiores, tales como 2-metoxietoximetilo; y grupos halógeno-alcoximetilo inferior, tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo sustituidos", por ejemplo, grupos etilo alcoxilados, tales como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados, tales como 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", por ejemplo, grupos alquilo inferior sustiutidos con 1 a 3 grupos arilo, tales como bencilo, !-naftilmetilo, ∀-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, !-naftildifenilmetilo y 9-arilmetilo; y grupos alquilo inferior sustituidos con 1 a 3 grupos arilo, estando el anillo de los mismos sustituido con un grupo alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o ciano, tal como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, metilo y piperonilo; "grupos alcoxicarbonilo", por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo inferior, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo inferior sustituidos con un grupo halógeno o tri(alquil inferior)sililo, tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos alqueniloxicarbonilo", tales como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; "grupos arilaminocarbonilo", tales como grupos fenilaminocarbonilo; y "grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo arilo puede estar sustituido con 1 ó 2 alcoxilos inferiores o un grupo nitro", tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. El "grupo protector para un grupo hidroxilo" es preferentemente un grupo acilo alifático, más preferentemente, un grupo alquilcarbonilo, un grupo alquilcarbonilo aminado o un grupo alquilcarbonilo carboxilado, y adicional y preferentemente, un grupo acetilo, morfolin-4-ilacetilo o succinoílo.
El grupo hidroxialquilo C1-C6 del "grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo" en las definiciones de R3 y R7 puede ser, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo o 6-hidroxihexilo; y es preferentemente, un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo.
El grupo cicloalquilo C3-C10 del "grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" en las definiciones de R3 y R7, y los grupos cicloalquilo C3-C10 del "grupo cicloalquilo C3-C10" en la definición del grupo de sustituyentes ! y del "grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" en la definición del grupo de sustituyentes ∀ son, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo adamantilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !" anterior y en el "grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "grupo alquilamino C1-C6" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! e # es un grupo amino sustituido con uno de los grupos alquilo C1-C6 mencionados anteriormente, tales como un grupo amino sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y es preferentemente un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino o un grupo butilamino; y más preferentemente un grupo
metilamino, un grupo etilamino o un grupo propilamino.
El "grupo dialquilamino C1-C6" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! e # es un grupo amino sustituido con dos de los grupos alquilo C1-C6 mencionados anteriormente y puede ser, por ejemplo, un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo lineales o ramificados, teniendo cada de 1 a 6 átomos de carbono; y es preferentemente un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino o un grupo dibutilamino; y más preferentemente, un grupo dimetilamino o un grupo dietilamino.
El "grupo cicloalquilamino C3-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ! puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo ciclopentilamino o un grupo ciclohexilamino; y es preferentemente un grupo ciclopentilamino o un grupo ciclohexilamino.
El "grupo haloalquilo C1-C6" en las definiciones de R3, R5, R6 los grupos de sustituyentes ! y # es el grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente sustituido con tantos átomos de halógeno como sea posible. Los ejemplos del grupo haloalquilo C1-C6 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo difluoropropilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo fluorobutilo, un grupo difluorobutilo, un grupo trifluorobutilo, un grupo fluoropentilo, un grupo difluoropentilo, un grupo trifluoropentilo, un grupo fluorohexilo, un grupo difluorohexilo, un grupo trifluorohexilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo hexafluoropropilo, un grupo nonafluorobutilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo cloroetilo, un grupo dicloroetilo, un grupo tricloroetilo, un grupo cloropropilo, un grupo dicloropropilo, un grupo tricloropropilo, un grupo clorobutilo, un grupo diclorobutilo, un grupo triclorobutilo, un grupo cloropentilo, un grupo dicloropentilo, un grupo tricloropentilo, un grupo clorohexilo, un grupo diclorohexilo, un grupo triclorohexilo, un grupo pentacloroetilo, un grupo hexacloropropilo y un grupo nonaclorobutilo. El grupo haloalquilo C1-C6 es preferentemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo fluoropropilo, un grupo difluoropropilo o un grupo trifluoropropilo; y más preferentemente, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo o un grupo trifluoroetilo.
El grupo "cicloalquenilo C3-C6" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y ∀ puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo o un grupo ciclohexenilo; y es preferentemente un grupo ciclopentenilo o un grupo ciclohexilo.
El "grupo haloalcoxilo C1-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo haloalquilo C1-C6 mencionado anteriormente, estando el término alquilo del mismo sustituido con un átomo de oxígeno, puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo fluoroetoxilo, un grupo difluoroetoxilo, un grupo trifluoroetoxilo, un grupo fluoropropoxilo, un grupo difluoropropoxilo, un grupo trifluoropropoxilo, un grupo fluorobutoxilo, un grupo difluorobutoxilo, un grupo trifluorobutoxilo, un grupo fluoropentiloxilo, un grupo difluoropentiloxilo, un grupo trifluoropentiloxilo, un grupo fluorohexiloxilo, un grupo difluorohexiloxilo, un grupo trifluorohexiloxilo, un grupo pentafluoroetoxilo, un grupo hexafluoropropoxilo, un grupo nonafluorobutoxilo, un grupo clorometoxilo, un grupo diclorometoxilo, un grupo triclorometoxilo, un grupo cloroetoxilo, un grupo dicloroetoxilo, un grupo tricloroetoxilo, un grupo cloropropoxilo, un grupo dicloropropoxilo, un grupo tricloropropoxilo, un grupo clorobutoxilo, un grupo diclorobutoxilo, un grupo triclorobutoxilo, un grupo cloropentiloxilo, un grupo dicloropentiloxilo, un grupo tricloropentiloxilo, un grupo clorohexiloxilo, un grupo diclorohexiloxilo, un grupo triclorohexiloxilo, un grupo pentacloroetoxilo, un grupo hexacloropropoxilo o un grupo nonaclorobutoxilo; y es preferentemente un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo fluoroetoxilo, un grupo difluoroetoxilo, un grupo trifluoroetoxilo, un grupo fluoropropoxilo, un grupo difluoropropoxilo o un grupo trifluoropropoxilo; y más preferentemente un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo fluoroetoxilo, un grupo difluoroetoxilo o un grupo trifluoroetoxilo.
El grupo alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 del "grupo alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo alcoxilo C1-C6 mencionado anteriormente sustituido con uno de los grupo grupos alcoxilo C1-C6 mencionados anteriormente y puede ser, por ejemplo, un grupo metoximetoxilo, un grupo 2-metoxietoxilo, un grupo 3-metoxipropoxilo, un grupo 4-metoxibutoxilo, un grupo 5-metoxipentiloxilo, un grupo 6-metoxihexiloxilo, un grupo etoximetoxilo, un grupo 2-etoxietoxilo, un grupo 3-etoxipropoxilo, un grupo 4-etoxibutoxilo, un grupo 5-etoxipentiloxilo o un grupo 6-etoxihexiloxilo; y es preferentemente un grupo 2-metoxietoxilo, un grupo 3-metoxipropoxilo, un grupo 4-metoxibutoxilo o un grupo 5-metoxipentiloxilo.
El grupo alqueniloxilo C1-C6 del "grupo alqueniloxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en la definición del grupo de sustituyentes ! puede ser, por ejemplo, un grupo viniloxilo, un grupo 1-propeniloxilo, un grupo 2-propeniloxilo, un grupo 1-buteniloxilo, un grupo 2-buteniloxilo, un grupo 3-buteniloxilo, un grupo 1-penteniloxilo, un grupo 2-penteniloxilo, un grupo 3-penteniloxilo, un grupo 4-penteniloxilo, un grupo 1-hexeniloxilo, un grupo 2-hexeniloxilo, un grupo 3-hexeniloxilo, un grupo 4-hexeniloxilo o un grupo 5-hexeniloxilo; y es preferentemente un grupo 1-propeniloxilo, un grupo 2-propeniloxilo, un grupo 1-buteniloxilo, un grupo 2-buteniloxilo o un grupo 3-buteniloxilo.
El grupo alquiniloxilo C1-C6 del "grupo alquiniloxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en la definición del grupo de sustituyentes ! puede ser, por ejemplo, un grupo 1-propiniloxilo, un grupo 2-propiniloxilo, un grupo 1-butiniloxilo, un grupo 2-butiniloxilo, un grupo 3-butiniloxilo, un grupo 1-pentiniloxilo, un grupo 2-pentiniloxilo, un grupo 3-pentiniloxilo, un grupo 4-pentiniloxilo, un grupo 1-hexiniloxilo, un grupo 2-hexiniloxilo, un grupo 3-hexiniloxilo, un grupo 4-hexiniloxilo o un grupo 5-hexiniloxilo; y es preferentemente un grupo 1-propiniloxilo, un grupo 2-propiniloxilo, un grupo 1-butiniloxilo, un grupo 2-butiniloxilo o un grupo 3-butiniloxilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo
o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀", el "grupo alqueniloxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀", y el "grupo alquiniloxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "cicloalquiloxilo C3-C10" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y ∀ es el grupo cicloalquilo C3-C10 mencionado anteriormente al que un átomo de oxígeno está enlazado y puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropoxilo, un grupo ciclobutoxilo, un grupo ciclopentiloxilo o un grupo ciclohexiloxilo; y es preferentemente un grupo ciclopropoxilo, un grupo ciclobutoxilo o un grupo ciclopentiloxilo.
El "grupo heterocicliloxilo de 3 a 6 miembros" en la definición del grupo de sustituyentes !, es un grupo cíclico que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre y que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al que un átomo de oxígeno está enlazado; y puede ser, por ejemplo, un grupo aziridiniloxilo, un grupo azetidiniloxilo, un grupo pirrolidiniloxilo, un grupo piperidiniloxilo, un grupo tiraniloxilo, un grupo tieniloxilo, un grupo tetrahidrotieniloxilo, un grupo tetrahidrotiopiraniloxilo, un grupo oxiraniloxilo, un grupo oxetaniloxilo, un grupo tetrahidrofuriloxilo o un grupo tetrahidropiraniloxilo; y es preferentemente un grupo tetrahidrofuriloxilo o un grupo tetrahidropiraniloxilo.
El grupo ariloxilo C6-C10 del "grupo ariloxilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y ∀, es el grupo arilo C6-C10 mencionado anteriormente, al que un átomo de oxígeno está enlazado y puede ser, por ejemplo, un grupo fenoxilo, un grupo indeniloxilo o un grupo naftiloxilo y es preferentemente un grupo fenoxilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo ariloxilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" anterior significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "grupo alquilenoxilo C1-C6" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y # puede ser, por ejemplo, un grupo metilenoxilo, un grupo etilenoxilo, un grupo trimetilenoxilo, un grupo tetrametilenoxilo, un grupo pentametilenoxilo o un grupo hexametilenoxilo; y es preferentemente un grupo etilenoxilo o un grupo trimetilenoxilo.
El "grupo alquilenodioxilo C1-C6" en las definiciones de los grupos sustituyentes ! y # puede ser, por ejemplo, un grupo metilendioxilo, un grupo etilenodioxilo, un grupo trimetilenodioxilo, un grupo tetrametilenodioxilo, un grupo pentametilendioxilo o un grupo hexametilenodioxilo; y es preferentemente un grupo metilenodioxilo o un grupo etilenodioxilo.
El grupo alquiltio C1-C6 del "grupo alquiltio C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo alquilo C1-C6 al que está enlazado un átomo de azufre, y es preferentemente un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio o un grupo butiltio y más preferentemente un grupo metiltio o un grupo etiltio.
El término "puede estar sustituido" en el "grupo alquiltio C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" anterior significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "grupo haloalquiltio C1-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo alquiltio C1-C6 sustituido con tantos átomos de halógeno como sea posible y puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometiltio, un grupo difluorometiltio, un grupo trifluorometiltio, un grupo fluoroetiltio, un grupo difluoroetiltio, un grupo trifluoroetiltio, un grupo fluoropropiltio, un grupo difluoropropiltio, un grupo trifluoropropiltio, un grupo fluorobutiltio, un grupo difluorobutiltio, un grupo trifluorobutiltio, un grupo fluoropentiltio, un grupo difluoropentiltio, un grupo trifluoropentiltio, un grupo fluorohexiltio, un grupo difluorohexiltio, un grupo trifluorohexiltio, un grupo pentafluoroetiltio, un grupo hexafluoropropiltio, un grupo nonafluorobutiltio, un grupo clorometiltio, un grupo diclorometiltio, un grupo triclorometiltio, un grupo cloroetiltio, un grupo dicloroetiltio, un grupo tricloroetiltio, un grupo cloropropiltio, un grupo dicloropropiltio, un grupo tricloropropiltio, un grupo clorobutiltio, un grupo diclorobutiltio, un grupo triclorobutiltio, un grupo cloropentiltio, un grupo dicloropentiltio, un grupo tricloropentiltio, un grupo clorohexiltio, un grupo diclorohexiltio, un grupo triclorohexiltio, un grupo pentacloroetiltio, un grupo hexacloropropiltio o un grupo nonaclorobutiltio; y es preferentemente un grupo fluorometiltio, un grupo difluorometiltio, un grupo trifluorometiltio, un grupo fluoroetiltio, un grupo difluoroetiltio, un grupo trifluoroetiltio, un grupo fluoropropiltio, un grupo difluoropropiltio o un grupo trifluoropropiltio.
El grupo alquilsulfonilo C1-C6 del "grupo alquilsulfonilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀", en la definición del grupo de sustituyentes !, es el grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente al que está enlazado un grupo sulfonilo y es preferentemente un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo o un grupo butilsulfonilo y, más preferentemente, un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo alquilsulfonilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "grupo haloalquilsulfonilo C1-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo alquilsulfonilo C1-C6 mencionado anteriormente sustituido con tantos átomos de halógeno como sea posible y puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometilsulfonilo, un grupo difluorometilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo fluoroetilsulfonilo, un grupo difluoroetilsulfonilo, un grupo trifluoroetilsulfonilo, un grupo fluoropropilsulfonilo, un grupo difluoropropilsulfonilo, un grupo trifluoropropilsulfonilo, un grupo fluorobutilsulfonilo, un grupo difluorobutilsulfonilo, un grupo trifluorobutilsulfonilo, un grupo fluoropentilsulfonilo, un grupo difluoropentilsulfonilo, un grupo trifluoropentilsulfonilo, un grupo fluorohexilsulfonilo, un grupo difluorohexilsulfonilo, un grupo trifluorohexilsulfonilo, un grupo pentafluoroetilsulfonilo, un grupo hexafluoropropilsulfonilo, un grupo nonafluorobutilsulfonilo, un grupo clorometilsulfonilo, un grupo diclorometilsulfonilo, un grupo triclorometilsulfonilo, un grupo cloroetilsulfonilo, un grupo dicloroetilsulfonilo, un grupo tricloroetilsulfonilo, un grupo cloropropilsulfonilo, un grupo dicloropropilsulfonilo, un grupo tricloropropilsulfonilo, un grupo clorobutilsulfonilo, un grupo diclorobutilsulfonilo, un grupo triclorobutilsulfonilo, un grupo cloropentilsulfonilo, un grupo dicloropentilsulfonilo, un grupo tricloropentilsulfonilo, un grupo clorohexilsulfonilo, un grupo diclorohexilsulfonilo, un grupo triclorohexilsulfonilo, un grupo pentacloroetilsulfonilo, un grupo hexacloropropilsulfonilo o un grupo nonaclorobutilsulfonilo; y es preferentemente un grupo fluorometilsulfonilo, un grupo difluorometilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo fluoroetilsulfonilo, un grupo difluoroetilsulfonilo, un grupo trifluoroetilsulfonilo, un grupo fluoropropilsulfonilo, un grupo difluoropropilsulfonilo o un grupo trifluoropropilsulfonilo.
El grupo alquilcarbonilo C1-C6 del "grupo alquilcarbonilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo alquilo C1-C6 anteriormente mencionado al que un grupo carbonilo está unido y puede ser, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo butilcarbonilo, un grupo pentilcarbonilo o un grupo hexilcarbonilo; y es preferentemente un grupo acetilo, un grupo etilcarbonilo o un grupo propilcarbonilo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo alquilcarbonilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀" significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "grupo haloalquilcarbonilo C1-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo haloalquilo C1-C6 mencionado anteriormente, al que está enlazado un grupo carbonilo y puede ser, por ejemplo, un grupo fluorometilcarbonilo, un grupo difluorometilcarbonilo, un grupo trifluorometilcarbonilo, un grupo fluoroetilcarbonilo, un grupo difluoroetilcarbonilo, un grupo trifluoroetilcarbonilo, un grupo fluoropropilcarbonilo, un grupo difluoropropilcarbonilo, un grupo trifluoropropilcarbonilo, un grupo fluorobutilcarbonilo, un grupo difluorobutilcarbonilo, un grupo trifluorobutilcarbonilo, un grupo fluoropentilcarbonilo, un grupo difluoropentilcarbonilo, un grupo trifluoropentilcarbonilo, un grupo fluorohexilcarbonilo, un grupo difluorohexilcarbonilo, un grupo trifluorohexilcarbonilo, un grupo pentafluoroetilcarbonilo, un grupo hexafluoropropilcarbonilo, un grupo nonafluorobutilcarbonilo, un grupo clorometilcarbonilo, un grupo diclorometilcarbonilo, un grupo triclorometilcarbonilo, un grupo cloroetilcarbonilo, un grupo dicloroetilcarbonilo, un grupo tricloroetilcarbonilo, un grupo cloropropilcarbonilo, un grupo dicloropropilcarbonilo, un grupo tricloropropilcarbonilo, un grupo clorobutilcarbonilo, un grupo diclorobutilcarbonilo, un grupo triclorobutilcarbonilo, un grupo cloropentilcarbonilo, un grupo dicloropentilcarbonilo, un grupo tricloropentilcarbonilo, un grupo clorohexilcarbonilo, un grupo diclorohexilcarbonilo, un grupo triclorohexilcarbonilo, un grupo pentacloroetilcarbonilo, un grupo hexacloropropilcarbonilo o un grupo nonaclorobutilcarbonilo; y es preferentemente un grupo fluorometilcarbonilo, un grupo difluorometilcarbonilo, un grupo trifluorometilcarbonilo, un grupo fluoroetilcarbonilo, un grupo difluoroetilcarbonilo, un grupo trifluoroetilcarbonilo, un grupo fluoropropilcarbonilo, un grupo difluoropropilcarbonilo o un grupo trifluoropropilcarbonilo.
El grupo arilcarbonilo C6-C10 del "grupo arilcarbonilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" en la definición del grupo de sustituyentes ! es el grupo arilo C6-C10 mencionado anteriormente al que un grupo carbonilo está enlazado y puede ser, por ejemplo, un grupo benzoílo, un grupo indenilcarbonilo o un grupo naftilcarbonilo y es preferentemente un grupo benzoílo.
La expresión "puede estar sustituido" en el "grupo arilcarbonilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #" anterior significa sin sustituir o de mono-a tri-sustituido.
El "grupo alcoxicarbonilo C1-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ∀ es el grupo alcoxilo C1-C6 mencionado anteriormente al que está enlazado un grupo carbonilo y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y es preferentemente un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo o un grupo butoxicarbonilo; y más preferentemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo.
El "grupo N-arilacetamido C6-C10" en la definición del grupo de sustituyentes ∀ es un grupo acetamido que tiene el grupo el grupo arilo C6-C10 mencionado anteriormente en el átomo de nitrógeno y puede ser, por ejemplo, un grupo N-fenilacetamido, un grupo N-indenilacetamido o un grupo N-naftilacetamido y es preferentemente un grupo N-fenilacetamido.
El "grupo alcoxicarbonilamido C1-C6" en la definición del grupo de sustituyentes ∀ es el grupo alcoxicarbonilo C1-C6 mencionado anteriormente que tiene un grupo carbonilo al que está enlazado un grupo amino y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilamido lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo metoxicarbonilamido, un grupo etoxicarbonilamido, un grupo propoxicarbonilamido, un grupo isopropoxicarbonilamido o un grupo butoxicarbonilamido y más preferentemente, un grupo metoxicarbonilamido o un grupo etoxicarbonilamido.
El "grupo amino cíclico C2-C6" en la definición del grupo de sustituyentes # puede ser, por ejemplo, un grupo aziridina, un grupo azetidina, un grupo pirrolidina o un grupo piperidina y es preferentemente un grupo pirrolidina o un grupo piperidina.
En los compuestos que tienen la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, R1 es preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ! o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; más preferentemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; aún más preferentemente, un grupo fenilo sustituido con un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, y grupos haloalcoxilo C1-C6; y aún más particular y preferentemente, un grupo 4-isobutiloxifenilo, un grupo 4-(ciclopropilmetoxi)fenilo, un grupo 4-(2-ciclopropiletoxi)fenilo, un grupo 4-(1-metilciclopropilmetoxi)fenilo, un grupo 4-(3,3,3-trifluoropropiloxi)fenilo, un grupo 4-(4,4,4-trifluorobutiloxi)fenilo, un grupo 4-(2-feniletoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(4-metoxifenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(3-metoxifenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(4-clorofenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(4-clorofenoxi)fenilo o un grupo 4-(4-trifluorometilfenoxi)fenilo.
R2 es preferentemente un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; más preferentemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; aún más preferentemente, un grupo fenilo sustituido con un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C6 , grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; y aún más particular y preferentemente, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo 4-isopropilfenilo, un grupo 4-ciclopropilfenilo, un grupo 4-isopropiloxifenilo, un grupo 4-difluorometoxifenilo, un grupo 4-trifluorometoxifenilo, un grupo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, un grupo 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, un grupo 4-ciclopropiloxifenilo, un grupo 4-etoxifenilo, un grupo 4-metiltiofenilo o un grupo 4-(1H-pirrol-1-il)fenilo.
X es preferentemente un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4, en la que R4 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo; más preferentemente, un grupo que tiene la fórmula N(R3)R4, en la que R4 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con un grupo 1-hidroxiciclopropilo; y aún más preferentemente, un grupo 2-fluoroetilamino, un grupo 2,2-difluoroetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 1-(2-hidroxipropil)amino, un grupo 1-hidroxiciclopropilmetilamino, un grupo 2-acetoxietilamino, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilamino o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilamino.
En los compuestos que tienen la Fórmula (I') de acuerdo con la presente invención, R5 es preferentemente un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C6, grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos haloalcoxilo C1-C6 y grupos cicloalquiloxilo C3-C6; más preferentemente un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, y grupos haloalcoxilo C1-C6; y aún más preferentemente un grupo isobutiloxilo, un grupo ciclopropilmetoxilo, un grupo 2-ciclopropiletoxilo, un grupo 1-metilciclopropilmetoxilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropiloxilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutiloxilo, un grupo 2-feniletoxilo, un grupo 2-(4-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(3-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(4-clorofenil)etoxilo, un grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxilo, un grupo 4-clorofenoxilo o un grupo 4-trifluorometilfenoxilo.
R6 es preferentemente un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; más preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxilo, un grupo 2,2-difluoroetoxilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo etoxilo, un grupo metiltio o un grupo 1H-pirrol-1-ilo; y aún más preferentemente un grupo etoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo o un grupo 2,2-difluoroetoxilo.
R7 es preferentemente un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo; más preferentemente, un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con 1-hidroxiciclopropilo; y aún más preferentemente, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxiciclopropilmetilo, un grupo 2-acetoxietilo, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo.
En combinaciones preferidas de sustituyentes de un compuesto que tiene la Fórmula (I') de acuerdo con la presente invención, R6 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros; y R7 es un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo. En combinaciones de sustituyentes más preferidas, R5 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupo ariloxilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, y grupos haloalcoxilo C1-C6; R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxilo, un grupo 2,2-difluoroetoxilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo etoxilo, un grupo metiltio o un grupo 1H-pirrol-1-ilo; y R7 es un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con 1-hidroxiciclopropilo. En combinaciones de sustituyentes aún más preferidas, R5 es un grupo ciclopropilmetoxilo, un grupo 2-ciclopropiletoxilo, un grupo 1-metilciclopropilmetoxilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropiloxilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutiloxilo, un grupo 2-feniletoxilo, un grupo 2-(4-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(3-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(4-clorofenil)etoxilo, un grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxilo, un grupo 4-clorofenoxilo o un grupo 4-trifluorometilfenoxilo; R6 es un grupo etoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo o un grupo 2,2-difluoroetoxilo; y R7 es un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxiciclopropilmetilo, un grupo 2-acetoxietilo, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I') de acuerdo con la presente invención son preferentemente:
4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, succinato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]vinil}benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-ciclopropiletoxi)benzamida, N-[1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida, 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida,
4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2,2-difluoroetil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida y 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida;
más preferentemente:
4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-ciclopropiletoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2,2-difluoroetil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida y 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida.
La expresión “enfermedad metabólica ósea” en la presente invención significa enfermedades caracterizadas por una disminución sustancial en la masa ósea o un aumento en la concentración de calcio en sangre y enfermedades que requieren la supresión de la reabsorción ósea o de la velocidad de reabsorción ósea para su profilaxis o tratamiento.
Los ejemplos de dichas enfermedades metabólicas óseas incluyen osteoporosis, hipercalcemia, metástasis de cáncer de huesos, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget y osteoartrosis.
El término anterior "osteoporosis" significa una enfermedad sistémica en la que, debido a una disminución en la masa ósea, la microarquitectura ósea se altera y la resistencia mecánica del hueso se reduce, dando como resultado un riesgo aumentado de fracturas. Los ejemplos de osteoporosis incluyen osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis senil, osteoporosis secundaria producida por el uso de agentes esteroides o inmunosupresores, osteoclasis u osteopenia debido a artritis reumatoide y osteopenia debido a reemplazo de articulaciones artificiales.
El término anterior “tratamiento” significa curar o mejorar una enfermedad o un síntoma o suprimir un síntoma.
La expresión anterior “disminuye significativamente la concentración de calcio en sangre” generalmente significa disminuir la concentración de calcio en sangre que se mantiene estrictamente a un valor constante con respecto a un nivel más bajo que un nivel general. La proporción de disminución es preferentemente de 0,1% o más, más preferentemente de 0,5% o más, aún más preferentemente de 1% o más y particularmente más preferentemente de 5% o más.
La expresión anterior “sal farmacológicamente aceptable” significa una sal básica o una sal ácida producida por una reacción de un compuesto que tiene la Fórmula (I) de la presente invención, cuando el compuesto tiene un grupo ácido
o un grupo básico, con una base o un ácido.
La "sal básica" farmacéuticamente aceptable del compuesto que tiene la Fórmula (I) de la presente invención es preferentemente una sal de metal alcalino, tal como una sal sódica, una sal potásica o una sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de magnesio o una sal de calcio; una sal básica orgánica, tal como una sal de N-metilmorfolina, una sal de trietilamina, una sal de tributilamina, una sal de diisopropiletilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de piridina, una sal de 4-pirrolidinopiridina o una sal de picolina;
o una sal de aminoácido, tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de alginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico o una sal de ácido aspártico, y preferentemente, una sal de metal alcalino.
La "sal de ácido" farmacéuticamente aceptable del compuesto que tiene la Fórmula (I) de la presente invención es preferentemente una sal de ácido inorgánico, por ejemplo, un halohidrato, tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, un nitrato, un perclorato, un sulfato o un fosfato; una sal de ácido orgánico, por ejemplo, un alcanosulfonato inferior, tal como un metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato o un etanosulfonato, un arilsulfonato, tal como bencenosulfonato o un p-toluenosulfonato, un acetato, un malato, un fumarato, un succinato, un citrato, un ascorbato, un tartrato, un oxalato, o un maleato; o una sal de aminoácido, tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal del alginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico o una sal de ácido aspártico, y lo más preferentemente, un halohidrato.
El compuesto que tiene la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención puede volverse un hidrato absorbiendo agua o uniéndose con agua cuando la sal se deja al aire o se recristliza, y dicho hidrato se incluye en la presente invención.
El compuesto que tiene la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención tiene una estructura de acrilamida en su molécula y, por lo tanto, puede estar presente en forma de dos regioisómeros, es decir, isómero (E) e isómero (Z), debido al doble enlace. En el compuesto de acuerdo con la presente invención, ambos de estos regioisómeros y las mezclas de los mismos se representan por una sola Fórmula (I). Por lo tanto, la presente invención incluye ambos de estos regioisómeros y las mezclas que contienen los regioisómeros en cualquier proporción y, preferentemente, incluyen principalmente el isómero (Z). Los isómeros de las mezclas se pueden separar mediante un procedimiento de separación conocido.
El compuesto que tiene la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención tiene isómeros ópticos cuando tiene un átomo de carbono asimétrico en su molécula. En el compuesto de acuerdo con la presente invención, todos los isómeros ópticos y las mezclas de los mismos están representados por una sola Fórmula (I). Por lo tanto, la presente invención incluye todos estos isómeros ópticos y las mezclas que contienen los isómeros ópticos en cualquier proporción.
También se incluyen en la presente invención los compuestos que tienen la Fórmula (I) de la presente invención que se han marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C o 35S).
Los ejemplos preferidos del compuesto que tiene la Fórmula (I) de la presente invención son compuestos que tienen la Fórmula (I-1), (I-2) o (I-3) descrita en las siguientes Tablas 1, 2 y 3, pero la presente invención no se limita a estos compuestos.
En las Tablas, los sustituyentes se representan mediante las siguientes abreviaturas. En un sustituyente representado por una pluralidad de abreviaturas, el sustituyente consiste en los sustituyentes indicados por las abreviaturas unidas entre sí. Por ejemplo, 2-cPrEtO representa un grupo 2-ciclopropiletoxilo.
di di Me grupo metilo Et grupo etilo Pr grupo propilo cPr grupo ciclopropilo iPr grupo isopropilo cBu grupo ciclobutilo iBu grupo isobutilo tBu grupo butilo terciario Pn grupo pentilo cPn grupo ciclopentilo cHx grupo ciclohexilo cHp grupo cicloheptilo Ph grupo fenilo diEtN grupo dietilamino diMeN grupo dimetilamino Thi grupo tiofen-2-ilo Pirr grupo pirrol-1-ilo Ind grupo inden-2-ilo
1-cPen
grupo ciclopenten-1-ilo
2-cPen
grupo ciclopenten-2-ilo
αNp
grupo naftalen-1-ilo
∀Np
grupo naftalen-2-ilo
5
Ac grupo acetilo
Ada
grupo adamantilo
Bn
grupo bencilo
Boc
grupo t-butoxicarbonilo
Bun
grupo 3-buten-1-ilo
10
Bz grupo benzoílo
BDO
grupo 2-benzo[1,3]dioxol-5-ilo
CF3Pr
grupo 4,4,4-trifluorobutilo
CF3CF2Pr
grupo 4,4,5,5,5-pentafluoropentanilo
Chr
grupo 2,2-dimetilcroman-6-ilo
15
DDQZ grupo 2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-ilo
2-DHBD
grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilo
6-DHBD
grupo 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo
MEDO
grupo metilenodioxilo
Fur
grupo furan-2-ilo
20
Mor grupo morfolin-4-ilo
Phtl
grupo ftaloílo
Pip
grupo piperidin-4-ilo
Piz
grupo piperazin-1-ilo
Pre
grupo 2-propen-1-ilo
25
Pri grupo 2-propin-1-ilo
Phthiz
grupo benzotiazol-2-ilo
2-Pi
grupo piridin-2-ilo
3-Pi
grupo piridin-3-ilo
4-Pi
grupo piridin-4-ilo
30
Pird grupo pirrolidin-1-ilo
DOPird
grupo 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo
Pirr
grupo pirrol-1-ilo
Quin
grupo quinolin-3-ilo
THF
grupo tetrahidrofuran-2-ilo
35
THP grupo tetrahidropiran-4-ilo
Triz
grupo triazol-1-ilo
(Tabla 1) Tabla de compuestos ejemplares 1
40
Nº de compuesto Ra
Rb
1-1
iBuO EtO
(Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-2
iBuO iPrO
1-3
iBuO cPrO
1-4
iBuO CHF2O
1-5
iBuO CF3O
1-6
iBuO CH2FCH2O
1-7
iBuO CHF2CH2O
1-8
iBuO CF3CH2O
1-9
iBuO CHF2CF2O
1-10
iBuO Et
1-11
iBuO iPr
1-12
iBuO cPr
1-13
iBuO CF3
1-14
iBuO 1-cPen
1-15
iBuO MeS
1-16
iBuO EtS
1-17
iBuO CF3S
1-18
iBuO Pirr
1-19
iBuO Ph
1-20
iBuO H
1-21
iBuO F
1-22
iBuO NO2
1-23
iBuO CN
1-24
iBuO iBu
1-25
iBuO Ac
1-26
iBuO cHx
1-27
iBuO tBu
1-28
iBuO 4-FPh
1-29
iBuO 4-Pi
1-30
iBuO 3-Pi
1-31
iBuO 2-Pi
1-32
iBuO Triz
1-33
iBuO AcNH
1-34
iBuO diMeN
1-35
iBuO diEtN
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-36
iBuO Mor
1-37
iBuO 2,5-diMePirr
1-38
iBuO MeSO2
1-39
iBuO HO
1-40
iBuO MeO
1-41
iBuO PhO
1-42
iBuO cBuO
1-43
iBuO cPnO
1-44
iBuO cHxO
1-45
iBuO cHpO
1-46
iBuO cHxMeO
1-47
iBuO PrO
1-48
iBuO tBuO
1-49
iBuO iBuO
1-50
iBuO cPrMeO
1-51
iBuO 1-cPrEtO
1-52
iBuO di(CH2F)CHO
1-53
iBuO 1-CF3EtO
1-54
iBuO 2-CF3EtO
1-55
iBuO BnO
1-56
iBuO Cl
1-57
iBuO Br
1-58
2-cPrEtO EtO
1-59
2-cPrEtO iPrO
1-60
2-cPrEtO cPrO
1-61
2-cPrEtO CHF2O
1-62
2-cPrEtO CF3O
1-63
2-cPrEtO CH2FCH2O
1-64
2-cPrEtO CHF2CH2O
1-65
2-cPrEtO CF3CH2O
1-66
2-cPrEtO Et
1-67
2-cPrEtO iPr
1-68
2-cPrEtO cPr
1-69
2-cPrEtO CF3
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-70
2-cPrEtO 1-cPen
1-71
2-cPrEtO MeS
1-72
2-cPrEtO Pirr
1-73
2-cPrEtO Ph
1-74
2-cPrEtO H
1-75
2-cPrEtO F
1-76
2-cPrEtO NO2
1-77
2-cPrEtO CN
1-78
2-cPrEtO iBu
1-79
2-cPrEtO Ac
1-80
2-cPrEtO cHx
1-81
2-cPrEtO tBu
1-82
2-cPrEtO 4-FPh
1-83
2-cPrEtO 4-Pi
1-84
2-cPrEtO 3-Pi
1-85
2-cPrEtO 2-Pi
1-86
2-cPrEtO Triz
1-87
2-cPrEtO AcNH
1-88
2-cPrEtO diMeN
1-89
2-cPrEtO diEtN
1-90
2-cPrEtO Mor
1-91
2-cPrEtO 2,5-diMePirr
1-92
2-cPrEtO MeSO2
1-93
2-cPrEtO HO
1-94
2-cPrEtO MeO
1-95
2-cPrEtO PhO
1-96
2-cPrEtO cBuO
1-97
2-cPrEtO cPnO
1-98
2-cPrEtO cHxO
1-99
2-cPrEtO cHpO
1-100
2-cPrEtO cHxMeO
1-101
2-cPrEtO PrO
1-102
2-cPrEtO tBuO
1-103
2-cPrEtO iBuO
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-104
2-cPrEtO cPrMeO
1-105
2-cPrEtO 1-cPrEtO
1-106
2-cPrEtO di(CH2F)CHO
1-107
2-cPrEtO 1-CF3EtO
1-108
2-cPrEtO BnO
1-109
2-cPrEtO Cl
1-110
2-cPrEtO Br
1-111
2-PhEtO EtO
1-112
2-PhEtO iPrO
1-113
2-PhEtO cPrO
1-114
2-PhEtO CHF2O
1-115
2-PhEtO CF3O
1-116
2-PhEtO CH2FCH2O
1-117
2-PhEtO CHF2CH2O
1-118
2-PhEtO CF3CH2O
1-119
2-PhEtO Et
1-120
2-PhEtO iPr
1-121
2-PhEtO cPr
1-122
2-PhEtO CF3
1-123
2-PhEtO 1-cPen
1-124
2-PhEtO MeS
1-125
2-PhEtO Pirr
1-126
2-PhEtO Ph
1-127
2-PhEtO Cl
1-128
2-(4-MeOPh)EtO EtO
1-129
2-(4-MeOPh)EtO iPrO
1-130
2-(4-MeOPh)EtO cPrO
1-131
2-(4-MeOPh)EtO CHF2O
1-132
2-(4-MeOPh)EtO CF3O
1-133
2-(4-MeOPh)EtO CH2FCH2O
1-134
2-(4-MeOPh)EtO CHF2CH2O
1-135
2-(4-MeOPh)EtO CF3CH2O
1-136
2-(4-MeOPh)EtO Et
1-137
2-(4-MeOPh)EtO iPr
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-138
2-(4-MeOPh)EtO cPr
1-139
2-(4-MeOPh)EtO CF3
1-140
2-(4-MeOPh)EtO 1-cPen
1-141
2-(4-MeOPh)EtO MeS
1-142
2-(4-MeOPh)EtO Pirr
1-143
2-(4-MeOPh)EtO Ph
1-144
2-(4-MeOPh)EtO Cl
1-145
2-(3-MeOPh)EtO EtO
1-146
2-(3-MeOPh)EtO iPrO
1-147
2-(3-MeOPh)EtO cPrO
1-148
2-(3-MeOPh)EtO CHF2O
1-149
2-(3-MeOPh)EtO CF3O
1-150
2-(3-MeOPh)EtO CH2FCH2O
1-151
2-(3-MeOPh)EtO CHF2CH2O
1-152
2-(3-MeOPh)EtO CF3CH2O
1-153
2-(3-MeOPh)EtO Et
1-154
2-(3-MeOPh)EtO iPr
1-155
2-(3-MeOPh)EtO cPr
1-156
2-(3-MeOPh)EtO CF3
1-157
2-(3-MeOPh)EtO 1-cPen
1-158
2-(3-MeOPh)EtO MeS
1-159
2-(3-MeOPh)EtO Pirr
1-160
2-(3-MeOPh)EtO Ph
1-161
2-(3-MeOPh)EtO Cl
1-162
2-(4-diMeNPh)EtO EtO
1-163
2-(4-diMeNPh)EtO iPrO
1-164
2-(4-diMeNPh)EtO cPrO
1-165
2-(4-diMeNPh)EtO CHF2O
1-166
2-(4-diMeNPh)EtO CF3O
1-167
2-(4-diMeNPh)EtO CH2FCH2O
1-168
2-(4-diMeNPh)EtO CHF2CH2O
1-169
2-(4-diMeNPh)EtO CF3CH2O
1-170
2-(4-diMeNPh)EtO Et
1-171
2-(4-diMeNPh)EtO iPr
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-172
2-(4-diMeNPh)EtO cPr
1-173
2-(4-diMeNPh)EtO CF3
1-174
2-(4-diMeNPh)EtO 1-cPen
1-175
2-(4-diMeNPh)EtO MeS
1-176
2-(4-diMeNPh)EtO Pirr
1-177
2-(4-diMeNPh)EtO Ph
1-178
2-(4-diMeNPh)EtO Cl
1-179
2-(3-diMeNPh)EtO EtO
1-180
2-(3-diMeNPh)EtO iPrO
1-181
2-(3-diMeNPh)EtO cPrO
1-182
2-(3-diMeNPh)EtO CHF2O
1-183
2-(3-diMeNPh)EtO CF3O
1-184
2-(3-diMeNPh)EtO CH2FCH2O
1-185
2-(3-diMeNPh)EtO CHF2CH2O
1-186
2-(3-diMeNPh)EtO CF3CH2O
1-187
2-(3-diMeNPh)EtO Et
1-188
2-(3-diMeNPh)EtO iPr
1-189
2-(3-diMeNPh)EtO cPr
1-190
2-(3-diMeNPh)EtO CF3
1-191
2-(3-diMeNPh)EtO 1-cPen
1-192
2-(3-diMeNPh)EtO MeS
1-193
2-(3-diMeNPh)EtO Pirr
1-194
2-(3-diMeNPh)EtO Ph
1-195
2-(3-diMeNPh)EtO Cl
1-196
2-(4-ClPh)EtO EtO
1-197
2-(4-ClPh)EtO iPrO
1-198
2-(4-ClPh)EtO cPrO
1-199
2-(4-ClPh)EtO CHF2O
1-200
2-(4-ClPh)EtO CF3O
1-201
2-(4-ClPh)EtO CH2FCH2O
1-202
2-(4-ClPh)EtO CHF2CH2O
1-203
2-(4-ClPh)EtO CF3CH2O
1-204
2-(4-ClPh)EtO Et
1-205
2-(4-ClPh)EtO iPr
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-206
2-(4-ClPh)EtO cPr
1-207
2-(4-ClPh)EtO CF3
1-208
2-(4-ClPh)EtO 1-cPen
1-209
2-(4-ClPh)EtO MeS
1-210
2-(4-ClPh)EtO Pirr
1-211
2-(4-ClPh)EtO Ph
1-212
2-(4-ClPh)EtO Cl
1-213
2-(4-FPh)EtO EtO
1-214
2-(4-FPh)EtO iPrO
1-215
2-(4-FPh)EtO cPrO
1-216
2-(4-FPh)EtO CHF2O
1-217
2-(4-FPh)EtO CF3O
1-218
2-(4-FPh)EtO CH2FCH2O
1-219
2-(4-FPh)EtO CHF2CH2O
1-220
2-(4-FPh)EtO CF3CH2O
1-221
2-(4-FPh)EtO Et
1-222
2-(4-FPh)EtO iPr
1-223
2-(4-FPh)EtO cPr
1-224
2-(4-FPh)EtO CF3
1-225
2-(4-FPh)EtO 1-cPen
1-226
2-(4-FPh)EtO MeS
1-227
2-(4-FPh)EtO Pirr
1-228
2-(4-FPh)EtO Ph
1-229
2-(4-FPh)EtO Cl
1-230
2-(4-cPrPh)EtO EtO
1-231
2-(4-cPrPh)EtO iPrO
1-232
2-(4-cPrPh)EtO cPrO
1-233
2-(4-cPrPh)EtO CHF2O
1-234
2-(4-cPrPh)EtO CF3O
1-235
2-(4-cPrPh)EtO CH2FCH2O
1-236
2-(4-cPrPh)EtO CHF2CH2O
1-237
2-(4-cPrPh)EtO CF3CH2O
1-238
2-(4-cPrPh)EtO Et
1-239
2-(4-cPrPh)EtO iPr
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-240
2-(4-cPrPh)EtO cPr
1-241
2-(4-cPrPh)EtO CF3
1-242
2-(4-cPrPh)EtO 1-cPen
1-243
2-(4-cPrPh)EtO MeS
1-244
2-(4-cPrPh)EtO Pirr
1-245
2-(4-cPrPh)EtO Ph
1-246
2-(4-cPrPh)EtO Cl
1-247
cBuMeO EtO
1-248
cBuMeO iPrO
1-249
cBuMeO cPrO
1-250
cBuMeO CHF2O
1-251
cBuMeO CF3O
1-252
cBuMeO CH2FCH2O
1-253
cBuMeO CHF2CH2O
1-254
cBuMeO CF3CH2O
1-255
cBuMeO Et
1-256
cBuMeO iPr
1-257
cBuMeO cPr
1-258
cBuMeO CF3
1-259
cBuMeO MeS
1-260
3-cPrPrO EtO
1-261
3-cPrPrO iPrO
1-262
3-cPrPrO cPrO
1-263
3-cPrPrO CHF2O
1-264
3-cPrPrO CF3O
1-265
3-cPrPrO CH2FCH2O
1-266
3-cPrPrO CHF2CH2O
1-267
3-cPrPrO CF3CH2O
1-268
3-cPrPrO Et
1-269
3-cPrPrO iPr
1-270
3-cPrPrO cPr
1-271
3-cPrPrO CF3
1-272
3-cPrPrO MeS
1-273
3-cPrPrO Cl
(Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-274
2-CF3EtO iPrO
1-275
2-CF3EtO cPrO
1-276
2-CF3EtO CHF2O
1-277
2-CF3EtO CF3O
1-278
2-CF3EtO iPr
1-279
2-CF3EtO cPr
1-280
2-CF3EtO CF3
1-281
2-CF3EtO MeS
1-282
2-CF3EtO Cl
1-283
2-ThiEtO iPrO
1-284
2-ThiEtO cPrO
1-285
2-ThiEtO CHF2O
1-286
2-ThiEtO CF3O
1-287
2-ThiEtO iPr
1-288
2-ThiEtO cPr
1-289
2-ThiEtO CF3
1-290
2-ThiEtO MeS
1-291
2-ThiEtO Cl
1-292
2-PirrEtO iPrO
1-293
2-PirrEtO cPrO
1-294
2-PirrEtO CHF2O
1-295
2-PirrEtO CF3O
1-296
2-PirrEtO iPr
1-297
2-PirrEtO cPr
1-298
2-PirrEtO CF3
1-299
2-PirrEtO MeS
1-300
2-PirrEtO Cl
1-301
3-PhPrO iPrO
1-302
3-PhPrO iPr
1-303
3-PhPrO cPrO
1-304
3-PhPrO cPr
1-305
3-PhPrO CF3O
1-306
3-PhPrO CF3
1-307
4-PhBuO iPrO
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-308
4-PhBuO iPr
1-309
4-PhBuO cPrO
1-310
4-PhBuO cPr
1-311
4-PhBuO CF3O
1-312
4-PhBuO CF3
1-313
2-PhOEtO iPrO
1-314
2-PhOEtO iPr
1-315
2-PhOEtO cPrO
1-316
2-PhOEtO cPr
1-317
2-PhOEtO CF3O
1-318
2-PhOEtO CF3
1-319
2-PhOEtO CHF2O
1-320
2-PhOEtO CHF2CH2O
1-321
2-PhOEtO MeS
1-322
2-PhOEtO Cl
1-323
3-cPrPrO iPrO
1-324
3-cPrPrO iPr
1-325
3-cPrPrO cPrO
1-326
3-cPrPrO cPr
1-327
3-cPrPrO CF3O
1-328
3-cPrPrO CF3
1-329
3-cPrPrO CHF2O
1-330
3-cPrPrO CHF2CH2O
1-331
BDOEtO iPrO
1-332
BDOEtO iPr
1-333
BDOEtO cPrO
1-334
BDOEtO cPr
1-335
4-EtPhO iPrO
1-336
4-EtPhO iPr
1-337
4-EtPhO cPrO
1-338
4-EtPhO cPr
1-339
4-EtPhO CF3O
1-340
4-EtPhO CF3
1-341
IndMeO iPrO
(Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-342
IndMeO cPrO
1-343
IndMeO CF3O
1-344
2-(2-cPen)EtO iPrO
1-345
2-(2-cPen)EtO cPrO
1-346
2-(2-cPen)EtO CF3O
1-347
2-PhPrO iPrO
1-348
2-PhPrO cPrO
1-349
2-PhPrO CF3O
1-350
4-cPrBuO iPrO
1-351
4-cPrBuO cPrO
1-352
4-cPrBuO CF3O
1-353
2-(βNp)EtO iPrO
1-354
2-(βNp)EtO cPrO
1-355
2-(βNp)EtO CF3O
1-356
2-(3-CF3Ph)EtO iPrO
1-357
2-(3-CF3Ph)EtO cPrO
1-358
2-(3-CF3Ph)EtO CF3O
1-359
2-(2-FPh)EtO iPrO
1-360
2-(2-FPh)EtO cPrO
1-361
2-(2-FPh)EtO CF3O
1-362
2-(4-CNPh)EtO iPrO
1-363
2-(4-CNPh)EtO cPrO
1-364
2-(4-CNPh)EtO CF3O
1-365
2-(4-CF3Ph)EtO iPrO
1-366
2-(4-CF3Ph)EtO cPrO
1-367
2-(4-CF3Ph)EtO CF3O
1-368
2-(4-MePh)EtO iPrO
1-369
2-(4-MePh)EtO cPrO
1-370
2-(4-MePh)EtO CF3O
1-371
2-(4-iPrOPh)EtO iPrO
1-372
2-(4-iPrOPh)EtO cPr
1-373
2-(4-iPrOPh)EtO CF3O
1-374
H iPrO
1-375
H cPrO
(Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-376
H CF3O
1-377
NO2 iPrO
1-378
NO2 cPrO
1-379
NO2 CF3O
1-380
CN iPrO
1-381
CN cPrO
1-382
CN CF3O
1-383
diMeN iPrO
1-384
diMeN cPrO
1-385
diMeN CF3O
1-386
F iPrO
1-387
F cPrO
1-388
F CF3O
1-389
CF3 iPrO
1-390
CF3 cPrO
1-391
CF3 CF3O
1-392
Bn iPrO
1-393
Bn cPrO
1-394
Bn CF3O
1-395
Ph iPrO
1-396
Ph cPrO
1-397
Ph CF3O
1-398
iBu iPrO
1-399
iBu cPrO
1-400
iBu CF3O
1-401
Bu iPrO
1-402
Bu cPrO
1-403
Bu CF3O
1-404
1-cPen iPrO
1-405
1-cPen cPrO
1-406
1-cPen CF3O
1-407
cHx iPrO
1-408
cHx cPrO
1-409
cHx CF3O
(Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-410
Bz iPrO
1-411
Bz cPrO
1-412
Bz CF3O
1-413
iPrO iPrO
1-414
iPrO cPrO
1-415
iPrO CF3O
1-416
tBuO iPrO
1-417
tBuO cPrO
1-418
tBuO CF3O
1-419
1-cPrEtO iPrO
1-420
1-cPrEtO cPrO
1-421
1-cPrEtO CF3O
1-422
1-cPnEtO iPrO
1-423
1-cPnEtO cPrO
1-424
1-cPnEtO CF3O
1-425
1-PhEtO iPrO
1-426
1-PhEtO cPrO
1-427
1-PhEtO CF3O
1-428
THPO iPrO
1-429
THPO cPrO
1-430
THPO CF3O
1-431
cHxO iPrO
1-432
cHxO cPrO
1-433
cHxO CF3O
1-434
cHxO cPr
1-435
cPnO iPrO
1-436
cPnO cPrO
1-437
cPnO CF3O
1-438
cPrMeO iPrO
1-439
cPrMeO cPrO
1-440
cPrMeO CF3O
1-441
(1-Me-cPr)MeO iPrO
1-442
(1-Me-cPr)MeO cPrO
1-443
(1-Me-cPr)MeO CF3O
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-444
(1-Ph-cPr)MeO iPrO
1-445
(1-Ph-cPr)MeO cPrO
1-446
(1-Ph-cPr)MeO CF3O
1-447
cBuMeO iPrO
1-448
cBuMeO cPrO
1-449
cBuMeO CF3O
1-450
cPnMeO iPrO
1-451
cPnMeO cPrO
1-452
cPnMeO CF3O
1-453
cPnMeO cPr
1-454
cHxMeO iPrO
1-455
cHxMeO cPrO
1-456
cHxMeO CF3O
1-457
(1-Me-cHx)MeO iPrO
1-458
(1-Me-cHx)MeO cPrO
1-459
(1-Me-cHx)MeO CF3O
1-460
AdaMeO iPrO
1-461
AdaMeO cPrO
1-462
AdaMeO CF3O
1-463
cHpMeO iPrO
1-464
cHpMeO cPrO
1-465
cHpMeO CF3O
1-466
2-cPnEtO iPrO
1-467
2-cPnEtO cPrO
1-468
2-cPnEtO CHF2O
1-469
2-cPnEtO CHF2CH2O
1-470
2-cPnEtO CF3
1-471
2-cPnEtO cPr
1-472
2-cPnEtO MeS
1-473
2-(1-cPen)EtO iPrO
1-474
2-(1-cPen)EtO cPrO
1-475
2-(1-cPen)EtO CF3O
1-476
2-(1-cPen)EtO cPr
1-477
2-cHxEtO iPrO
(Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-478
2-cHxEtO cPrO
1-479
2-cHxEtO CF3O
1-480
3-cHxPrO iPrO
1-481
3-cHxPrO cPrO
1-482
3-cHxPrO CF3O
1-483
CHF2O iPrO
1-484
CHF2O cPrO
1-485
CHF2O CF3O
1-486
CF3O iPrO
1-487
CF3O cPrO
1-488
CF3O CF3O
1-489
CF3CH2O iPrO
1-490
CF3CH2O cPrO
1-491
CF3CH2O CF3O
1-492
CH2FCH2O iPrO
1-493
CH2FCH2O cPrO
1-494
CH2FCH2O CF3O
1-495
CHF2CF2O iPrO
1-496
CHF2CF2O cPrO
1-497
CHF2CF2O CF3O
1-498
3-FPrO iPrO
1-499
3-FPrO cPrO
1-500
3-FPrO CF3O
1-501
CHF2CF2CH2O iPrO
1-502
CHF2CF2CH2O cPrO
1-503
CHF2CF2CH2O CF3O
1-504
3-CF3PrO iPrO
1-505
3-CF3PrO cPrO
1-506
3-CF3PrO CF3O
1-507
3-CF3CF2PrO iPrO
1-508
3-CF3CF2PrO cPrO
1-509
3-CF3CF2PrO CF3O
1-510
MeO iPrO
1-511
MeO cPrO
(Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-512
MeO CF3O
1-513
PhO iPrO
1-514
PhO cPrO
1-515
PhO CHF2O
1-516
PhO CF3O
1-517
4-CF3PhO iPrO
1-518
4-CF3PhO cPrO
1-519
4-CF3PhO CF3O
1-520
BnO iPrO
1-521
BnO cPrO
1-522
BnO CF3O
1-523
3-PhPreO iPrO
1-524
3-PhPreO cPrO
1-525
3-PhPreO CF3O
1-526
3-PhPriO iPrO
1-527
3-PhPriO cPrO
1-528
3-PhPriO CF3O
1-529
5-PhPnO iPrO
1-530
5-PhPnO cPrO
1-531
5-PhPnO CF3O
1-532
∀NpMeO iPrO
1-533
∀NpMeO cPrO
1-534
∀NpMeO CF3O
1-535
αNpMeO iPrO
1-536
αNpMeO cPrO
1-537
αNpMeO CF3O
1-538
PhthizMeO iPrO
1-539
PhthizMeO cPrO
1-540
PhthizMeO CF3O
1-541
2-(αNp)EtO iPrO
1-542
2-(αNp)EtO cPrO
1-543
2-(αNp)EtO CF3O
1-544
2-(3,4-diMeOPh)EtO iPrO
1-545
2-(3,4-diMeOPh)EtO cPrO
Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-546
2-(3,4-diMeOPh)EtO CF3O
1-547
2-(2-CF3Ph)EtO iPrO
1-548
2-(2-CF3Ph)EtO cPrO
1-549
2-(2-CF3Ph)EtO CF3O
1-550
2-(2-Cl-4-FPh)EtO iPrO
1-551
2-(2-Cl-4-FPh)EtO cPrO
1-552
2-(2-Cl-4-FPh)EtO CF3O
1-553
2-(4-iPrOPh)EtO iPrO
1-554
2-(4-iPrOPh)EtO cPrO
1-555
2-(4-iPrOPh)EtO CF3O
1-556
2-(4-tBuPh)EtO iPrO
1-557
2-(4-tBuPh)EtO cPrO
1-558
2-(4-tBuPh)EtO CF3O
1-559
3-(4-CF3Ph)PrO iPrO
1-560
3-(4-CF3Ph)PrO cPrO
1-561
3-(4-CF3Ph)PrO CF3O
1-562
3-(3,4-diMeOPh)PrO iPrO
1-563
3-(3,4-diMeOPh)PrO cPrO
1-564
3-(3,4-diMeOPh)PrO CF3O
1-565
3-(3-Pi)PrO iPrO
1-566
3-(3-Pi)PrO cPrO
1-567
3-(3-Pi)PrO CF3O
1-568
3-(4-Pi)PrO iPrO
1-569
3-(4-Pi)PrO cPrO
1-570
3-(4-Pi)PrO CF3O
1-571
2-PirrEtO iPrO
1-572
2-PirrEtO cPrO
1-573
2-PirrEtO CF3O
1-574
3-PirrPrO iPrO
1-575
3-PirrPrO cPrO
1-576
3-PirrPrO CF3O
1-577
2-DOPirdEtO iPrO
1-578
2-DOPirdEtO cPrO
1-579
2-DOPirdEtO CF3O
Continuación)
Nº de compuesto Ra
Rb
1-580
2-PirdEtO iPrO
1-581
2-PirdEtO cPrO
1-582
2-PirdEtO CF3O
1-583
2-(N-Ac-N-PhN)EtO iPrO
1-584
2-(N-Ac-N-PhN)EtO cPrO
1-585
2-(N-Ac-N-PhN)EtO CF3O
1-586
2-iBuOEtO iPrO
1-587
2-iBuOEtO cPrO
1-588
2-iBuOEtO CF3O
1-589
2-cPrMeOEtO iPrO
1-590
2-cPrMeOEtO cPrO
1-591
2-cPrMeOEtO CF3O
1-592
2-cPrMeOEtO cPr
1-593
2-iPrOEtO iPrO
1-594
2-iPrOEtO cPrO
1-595
2-iPrOEtO CF3O
1-596
2-cPnOEtO iPrO
1-597
2-cPnOEtO cPrO
1-598
2-cPnOEtO CF3O
1-599
2-cPnOEtO cPr
1-600
2-(4-FPhO)EtO iPrO
1-601
2-(4-FPhO)EtO cPrO
1-602
2-(4-FPhO)EtO CF3O
1-603
2-BnOEtO iPrO
1-604
2-BnOEtO cPrO
1-605
2-BnOEtO CF3O
1-606
2-DHBDMeO iPrO
1-607
2-DHBDMeO cPrO
1-608
2-DHBDMeO CF3O
1-609
4,4-diMeBunO iPrO
1-610
4,4-diMeBunO cPrO
1-611
4,4-diMeBunO CF3O
1-612
iBuS iPrO
1-613
iBuS cPrO
Continuación) Nº de compuesto Ra Rb
1-614
iBuS CF3O
1-615
2-(4-iBuOPh)EtO iPrO
1-616
2-(4-iBuOPh)EtO cPrO
1-617
2-(4-iBuOPh)EtO CF3O
1-618
2-(4-iBuOPh)EtO cPr
1-619
2-(3,4-diMeOPh)EtO iPrO
1-620
2-(3,4-diMeOPh)EtO cPrO
1-621
2-(3,4-diMeOPh)EtO CHF2O
1-622
2-(3,4-diMeOPh)EtO CF3O
1-623
2-(3,4-diMeOPh)EtO CHF2CH2O
1-624
2-(3,4-diMeOPh)EtO cPr
1-625
2-(3,4-diMeOPh)EtO MeS
1-626
2-(3,4-diMeOPh)EtO CF3
1-627
2-(3,4-diMeOPh)EtO Cl
1-628
2-(4-PirdPh)EtO iPrO
1-629
2-(4-PirdPh)EtO cPrO
1-630
2-(4-PirdPh)EtO CF3O
1-631
2-(4-PirdPh)EtO cPr
1-632
2-(4-PirdPh)EtO Cl
En la Tabla 1 anterior, los ejemplos preferidos del compuesto que tiene la Fórmula (I-1) de acuerdo con la presente invención son aquellos representados por los compuestos ejemplares Nº 1-58 a 1-110, 1-128 a 1-144, 1-162 a 1-178, 1-196 a 1-212, 1-274 a 1-282, 1-438 a 1-443, 1-504 a 1-506 y 1-517 a 1-519; y los ejemplos más preferidos son el Compuesto ejemplar Nº 1-58: (Ejemplo 15) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-60: (Ejemplo 16) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-61: (Ejemplo 10) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-62: (Ejemplo 11) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-64: (Ejemplo 12) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-68: (Ejemplo 9) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-69: (Ejemplo 19) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-72: (Ejemplo 18) 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]vinil}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-109: (Ejemplo 14) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)4-(2-ciclopropiletoxi)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-129: (Ejemplo 7) N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-130: (Ejemplo 6) N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-132: (Ejemplo 3)
N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-138: (Ejemplo 5) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-141: (Ejemplo 8) N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-144: (Ejemplo 1) N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-163: (Ejemplo 27) 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil) amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-166: (Ejemplo 23) 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-172: (Ejemplo 25) N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-196: (Ejemplo 83) 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-198: (Ejemplo 81) 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-199: (Ejemplo 78) 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-200: (Ejemplo 79) 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-206: (Ejemplo 80) 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-212: (Ejemplo 82) 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-277: (Ejemplo 108) N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi) fenil]vinil} -4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-440: (Ejemplo 104) 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, Compuesto ejemplar Nº 1-506: (Ejemplo 107) N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida y Compuesto ejemplar Nº 1-519: (Ejemplo 112) N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida.
(Tabla 2) Tabla 2 de compuestos ejemplares
Nº de compuesto Rc
Rd
2-1
∀Np 4-iPrOPh
2-2
3-MeO-4-cPnOPh 4-iPrOPh
2-3
3,4-MEDOPh 4-iPrOPh
2-4
2-i-BuOPh 4-iPrOPh
2-5
3-i-BuOPh 4-iPrOPh
2-6
4-i-BuOPh ∀Np
2-7
4-i-BuOPh 6-MeO(∀Np)
2-8
4-i-BuOPh Chr
2-9
4-i-BuOPh 6-DHBD
2-10
4-i-BuOPh 2-iPrOPh
2-11
4-i-BuOPh 3-iPrOPh
(continuación) Nº de compuesto Rc
Rd
2-12 4-i-BuOPh
3,5-diBnOPh
2-13 4-i-BuOPh
3,5-diMeOPh
2-14 4-i-BuOPh
3,4,5-triMeOPh
2-15 4-i-BuOPh
6-MeO(3-Pi)
2-16 4-i-BuOPh
6-CF3(3-Pi)
2-17 4-i-BuOPh
Quin
2-18 4-i-BuOPh
1-iBuPip
2-19 4-i-BuO(3-Pi)
4-iPrOPh
2-20 4-i-BuO(3-F)Ph
4-iPrOPh
2-21 4-i-BuO(2-F)Ph
4-iPrOPh
En la Tabla 2 anterior, los ejemplos preferidos del compuesto que tiene la Fórmula (I-2) de acuerdo con la presente invención son:
Compuesto ejemplar Nº 2-6: N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(2-naftil)vinil]-4-isobutoxibenzamida,
Compuesto ejemplar isobutoxibenzamida,
Nº 2-16: N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]vinil}-4-
Compuesto ejemplar icotinamida y
Nº 2-19: N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-6-isobutoxin-
Compuesto ejemplar 10 isobutoxibenzamida.
Nº 2-21: 2-fluoro-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4
(Tabla 3) Tabla 3 de compuestos ejemplares
Nº de compuesto Re 3-1 Me 3-2 Me
Rf Me Me Rg iPrO iPrO Rh 2-HOPrNH 2-HOBuNH
3-3 3-4 3-5 3-6
Me Me Me Me Me Me Me Me iPrO iPrO iPrO iPrO (1-HO-cPr)MeNH 2-HO-2-MePrNH 2,3-diHOPrNH 1-HO-2-MeEtNH
15
42
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-7
Me Me iPrO 2-HO-1,1-diMeEtNH
3-8
Me Me iPrO 2-HOEt(Me)N
3-9
Me Me iPrO 2-AcOEtNH
3-10
Me Me iPrO 3-HOPrNH
3-11
Me Me iPrO 4-HOBuNH
3-12
Me Me iPrO 2-MeOEtNH
3-13
Me Me iPrO THFMeNH
3-14
Me Me iPrO MeOCOMeNH
3-15
Me Me iPrO HOOCMeNH
3-16
Me Me iPrO PhNHCOOEtNH
3-17
Me Me iPrO 2-HOPhNH
3-18
Me Me iPrO 3-HOPhNH
3-19
Me Me iPrO PhNH
3-20
Me Me iPrO FurMeNH
3-21
Me Me iPrO 2-PiMeNH
3-22
Me Me iPrO 4-HOPhNH
3-23
Me Me iPrO ThiMeNH
3-24
Me Me iPrO 2-PhEtNH
3-25
Me Me iPrO 2-(2-Pi)EtNH
3-26
Me Me iPrO H2NCOMeNH
3-27
Me Me iPrO 2-HO-cPnNH
3-28
Me Me iPrO CNMeNH
3-29
Me Me iPrO PrNH
3-30
Me Me 2-FEtNH
3-31
Me Me iPrO H2N
3-32
Me Me iPrO H2NEtNH
3-33
Me Me iPrO AcNHEtNH
3-34
Me Me iPrO H2NCONHEtNH
3-35
Me Me iPrO BocNHEtNH
3-36
Me Me iPrO PhtlNEtNH
3-37
Me Me iPrO 2-DDQZEtNH
3-38
Me Me iPrO Pird
3-39
Me Me iPrO Mor
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-40
Me Me iPrO 4-BocPiz
3-41
Me Me iPrO HO
3-42
Me Me iPrO EtO
3-43
Me Me iPrO 2-HOEtO
3-44
Me Me iPrO EtONH
3-45
Me Me iPrO 2-HOEtONH
3-46
Me Me iPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-47
Me Me iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-48
Me Me cPrO 2-HOPrNH
3-49
Me Me cPrO 2-HOBuNH
3-50
Me Me cPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-51
Me Me cPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-52
Me Me cPrO 2-AcOEtNH
3-53
Me Me cPrO 2-HOPhNH
3-54
Me Me cPrO PrNH
3-55
Me Me cPrO H2NCOMeNH
3-56
Me Me cPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-57
Me Me cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-58
Me Me CF3O 2-HOPrNH
3-59
Me Me CF3O 2-HOBuNH
3-60
Me Me CF3O (1-HO-cPr)MeNH
3-61
Me Me CF3O 1-HO-2-MeEtNH
3-62
Me Me CF3O 2-AcOEtNH
3-63
Me Me CF3O 2-HOPhNH
3-64
Me Me CF3O PrNH
3-65
Me Me CF3O H2NCOMeNH
3-66
Me Me CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-67
Me Me CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-68
Me Me cPr 2-HOPrNH
3-69
Me Me cPr 2-HOBuNH
3-70
Me Me cPr (1-HO-cPr)MeNH
3-71
Me Me cPr 1-HO-2-MeEtNH
3-72
Me Me cPr 2-AcOEtNH
3-73
Me Me cPr 2-HOPhNH
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-74
Me Me cPr PrNH
3-75
Me Me cPr H2NCOMeNH
3-76
Me Me cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-77
Me Me cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-78
H cPr iPrO 2-HOPrNH
3-79
H cPr iPrO 2-HOBuNH
3-80
H cPr iPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-81
H cPr iPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-82
H cPr iPrO 2-AcOEtNH
3-83
H cPr iPrO 2-HOPhNH
3-84
H cPr iPrO PrNH
3-85
H cPr iPrO H2NCOMeNH
3-86
H cPr iPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-87
H cPr iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-88
H cPr cPrO 2-HOPrNH
3-89
H cPr cPrO 2-HOBuNH
3-90
H cPr cPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-91
H cPr cPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-92
H cPr cPrO 2-AcOEtNH
3-93
H cPr cPrO 2-HOPhNH
3-94
H cPr cPrO PrNH
3-95
H cPr cPrO H2NCOMeNH
3-96
H cPr cPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-97
H cPr cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-98
H cPr CF3O 2-HOPrNH
3-99
H cPr CF3O 2-HOBuNH
3-100
H cPr CF3O (1-HO-cPr)MeNH
3-101
H cPr CF3O 1-HO-2-MeEtNH
3-102
H cPr CF3O 2-AcOEtNH
3-103
H cPr CF3O 2-HOPhNH
3-104
H cPr CF3O PrNH
3-105
H cPr CF3O H2NCOMeNH
3-106
H cPr CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-107
H cPr CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-108
H cPr cPr 2-HOPrNH
3-109
H cPr cPr 2-HOBuNH
3-110
H cPr cPr (1-HO-cPr)MeNH
3-111
H cPr cPr 1-HO-2-MeEtNH
3-112
H cPr cPr 2-AcOEtNH
3-113
H cPr cPr 2-HOPhNH
3-114
H cPr cPr PrNH
3-115
H cPr cPr H2NCOMeNH
3-116
H cPr cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-117
H cPr cPr 2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-118
H Ph iPrO 2-HOPrNH
3-119
H Ph iPrO 2-HOBuNH
3-120
H Ph iPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-121
H Ph iPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-122
H Ph iPrO 2-AcOEtNH
3-123
H Ph iPrO 2-HOPhNH
3-124
H Ph iPrO PrNH
3-125
H Ph iPrO H2NCOMeNH
3-126
H Ph iPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-127
H Ph iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-128
H Ph cPrO 2-HOPrNH
3-129
H Ph cPrO 2-HOBuNH
3-130
H Ph cPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-131
H Ph cPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-132
H Ph cPrO 2-AcOEtNH
3-133
H Ph cPrO 2-HOPhNH
3-134
H Ph cPrO PrNH
3-135
H Ph cPrO H2NCOMeNH
3-136
H Ph cPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-137
H Ph cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-138
H Ph CF3O 2-HOPrNH
3-139
H Ph CF3O 2-HOBuNH
3-140
H Ph CF3O (1-HO-cPr)MeNH
3-141
H Ph CF3O 1-HO-2-MeEtNH
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-142
H Ph CF3O 2-AcOEtNH
3-143
H Ph CF3O 2-HOPhNH
3-144
H Ph CF3O PrNH
3-145
H Ph CF3O H2NCOMeNH
3-146
H Ph CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-147
H Ph CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-148
H Ph cPr 2-HOPrNH
3-149
H Ph cPr 2-HOBuNH
3-150
H Ph cPr (1-HO-cPr)MeNH
3-151
H Ph cPr 1-HO-2-MeEtNH
3-152
H Ph cPr 2-AcOEtNH
3-153
H Ph cPr 2-HOPhNH
3-154
H Ph cPr PrNH
3-155
H Ph cPr H2NCOMeNH
3-156
H Ph cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-157
H Ph cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-158
H 4-MeOPh iPrO 2-HOPrNH
3-159
H 4-MeOPh iPrO 2-HOBuNH
3-160
H 4-MeOPh iPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-161
H 4-MeOPh iPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-162
H 4-MeOPh iPrO 2-AcOEtNH
3-163
H 4-MeOPh iPrO 2-HOPhNH
3-164
H 4-MeOPh iPrO PrNH
3-165
H 4-MeOPh iPrO H2NCOMeNH
3-166
H 4-MeOPh iPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-167
H 4-MeOPh iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-168
H 4-MeOPh cPrO 2-HOPrNH
3-169
H 4-MeOPh cPrO 2-HOBuNH
3-170
H 4-MeOPh cPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-171
H 4-MeOPh cPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-172
H 4-MeOPh cPrO 2-AcOEtNH
3-173
H 4-MeOPh cPrO 2-HOPhNH
3-174
H 4-MeOPh cPrO PrNH
3-175
H 4-MeOPh cPrO H2NCOMeNH
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-176
H 4-MeOPh cPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-177
H 4-MeOPh cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-178
H 4-MeOPh CF3O 2-HOPrNH
3-179
H 4-MeOPh CF3O 2-HOBuNH
3-180
H 4-MeOPh CF3O (1-HO-cPr)MeNH
3-181
H 4-MeOPh CF3O 1-HO-2-MeEtNH
3-182
H 4-MeOPh CF3O 2-AcOEtNH
3-183
H 4-MeOPh CF3O 2-HOPhNH
3-184
H 4-MeOPh CF3O PrNH
3-185
H 4-MeOPh CF3O H2NCOMeNH
3-186
H 4-MeOPh CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-187
H 4-MeOPh CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-188
H 4-MeOPh cPr 2-HOPrNH
3-189
H 4-MeOPh cPr 2-HOBuNH
3-190
H 4-MeOPh cPr (1-HO-cPr)MeNH
3-191
H 4-MeOPh cPr 1-HO-2-MeEtNH
3-192
H 4-MeOPh cPr 2-AcOEtNH
3-193
H 4-MeOPh cPr 2-HOPhNH
3-194
H 4-MeOPh cPr PrNH
3-195
H 4-MeOPh cPr H2NCOMeNH
3-196
H 4-MeOPh cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-197
H 4-MeOPh cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-198
H 4-diMeNPh iPrO 2-HOPrNH
3-199
H 4-diMeNPh iPrO 2-HOBuNH
3-200
H 4-diMeNPh iPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-201
H 4-diMeNPh iPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-202
H 4-diMeNPh iPrO 2-AcOEtNH
3-203
H 4-diMeNPh iPrO 2-HOPhNH
3-204
H 4-diMeNPh iPrO PrNH
3-205
H 4-diMeNPh iPrO H2NCOMeNH
3-206
H 4-diMeNPh iPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-207
H 4-diMeNPh iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-208
H 4-diMeNPh cPrO 2-HOPrNH
3-209
H 4-diMeNPh cPrO 2-HOBuNH
(continuación)
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-210
H 4-diMeNPh cPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-211
H 4-diMeNPh cPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-212
H 4-diMeNPh cPrO 2-AcOEtNH
3-213
H 4-diMeNPh cPrO 2-HOPhNH
3-214
H 4-diMeNPh cPrO PrNH
3-215
H 4-diMeNPh cPrO H2NCOMeNH
3-216
H 4-diMeNPh cPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-217
H 4-diMeNPh cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-218
H 4-diMeNPh CF3O 2-HOPrNH
3-219
H 4-diMeNPh CF3O 2-HOBuNH
3-220
H 4-diMeNPh CF3O (1-HO-cPr)MeNH
3-221
H 4-diMeNPh CF3O 1-HO-2-MeEtNH
3-222
H 4-diMeNPh CF3O 2-AcOEtNH
3-223
H 4-diMeNPh CF3O 2-HOPhNH
3-224
H 4-diMeNPh CF3O PrNH
3-225
H 4-diMeNPh CF3O H2NCOMeNH
3-226
H 4-diMeNPh CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-227
H 4-diMeNPh CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-228
H 4-diMeNPh cPr 2-HOPrNH
3-229
H 4-diMeNPh cPr 2-HOBuNH
3-230
H 4-diMeNPh cPr (1-HO-cPr)MeNH
3-231
H 4-diMeNPh cPr 1-HO-2-MeEtNH
3-232
H 4-diMeNPh cPr 2-AcOEtNH
3-233
H 4-diMeNPh cPr 2-HOPhNH
3-234
H 4-diMeNPh cPr PrNH
3-235
H 4-diMeNPh cPr H2NCOMeNH
3-236
H 4-diMeNPh cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-237
H 4-diMeNPh cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-238
H 4-ClPh iPrO 2-HOPrNH
3-239
H 4-ClPh iPrO 2-HOBuNH
3-240
H 4-ClPh iPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-241
H 4-ClPh iPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-242
H 4-ClPh iPrO 2-AcOEtNH
3-243
H 4-ClPh iPrO 2-HOPhNH
(continuación) 15
Nº de compuesto
Re Rf Rg Rh
3-244
H 4-ClPh iPrO PrNH
3-245
H 4-ClPh iPrO H2NCOMeNH
3-246
H 4-ClPh iPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-247
H 4-ClPh iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-248
H 4-ClPh cPrO 2-HOPrNH
3-249
H 4-ClPh cPrO 2-HOBuNH
3-250
H 4-ClPh cPrO (1-HO-cPr)MeNH
3-251
H 4-ClPh cPrO 1-HO-2-MeEtNH
3-252
H 4-ClPh cPrO 2-AcOEtNH
3-253
H 4-ClPh cPrO 2-HOPhNH
3-254
H 4-ClPh cPrO PrNH
3-255
H 4-ClPh cPrO H2NCOMeNH
3-256
H 4-ClPh cPrO 2-(MorAcO)EtNH
3-257
H 4-ClPh cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-258
H 4-ClPh CF3O 2-HOPrNH
3-259
H 4-ClPh CF3O 2-HOBuNH
3-260
H 4-ClPh CF3O (1-HO-cPr)MeNH
3-261
H 4-ClPh CF3O 1-HO-2-MeEtNH
3-262
H 4-ClPh CF3O 2-AcOEtNH
3-263
H 4-ClPh CF3O 2-HOPhNH
3-264
H 4-ClPh CF3O PrNH
3-265
H 4-ClPh CF3O H2NCOMeNH
3-266
H 4-ClPh CF3O 2-(MorAcO)EtNH
3-267
H 4-ClPh CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
3-268
H 4-ClPh cPr 2-HOPrNH
3-269
H 4-ClPh cPr 2-HOBuNH
3-270
H 4-ClPh cPr (1-HO-cPr)MeNH
3-271
H 4-ClPh cPr 1-HO-2-MeEtNH
3-272
H 4-ClPh cPr 2-AcOEtNH
3-273
H 4-ClPh cPr 2-HOPhNH
3-274
H 4-ClPh cPr PrNH
3-275
H 4-ClPh cPr H2NCOMeNH
3-276
H 4-ClPh cPr 2-(MorAcO)EtNH
3-277
H 4-ClPh cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH
En la Tabla 3 anterior, los ejemplos preferidos del compuesto que tiene la Fórmula (I-3) de acuerdo con la presente invención son aquellos representados por los compuestos ejemplares Nº 3-48 a 3-77, 3-88 a 3-117, 3-128 a 3-157, 3-168 a 3-197, 3-208 a 3-237 y 3-248 a 3-277; y los ejemplos más preferidos son: Compuesto ejemplar Nº 3-92: 2-({(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-[4-(ciclopropiloxi)fenil]propen-2-oil}amino)acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-102: 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil] propen-2-oil]amino}acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-112: (Ejemplo 20) 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-172: 2-{[(2Z)-3-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-2-({4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}amino)propen-2-oil]amino}acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-182: 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}amino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propen-2-oil}amino)acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-192: 2-{[(2Z)-3-(4-ciclopropilfenil)-2-({4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}amino) propen-2-oil]amino}acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-212: 2-({(2Z)-3-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-2-[(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)amino]propen-2-oil}amino)acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-222: 2-({(2Z)-2-[(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propen-2-oil} amino)acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-232: 2-({(2Z)-3-(4-ciclopropilfenil)-2-[(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl) amino]propen-2-oil}amino)acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-252: 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}amino)-3-[4-(ciclopropoxi)fenil] propen-2-oil}amino)acetato de etilo, Compuesto ejemplar Nº 3-262: 2-({(2Z)-2-({4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}amino)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propen-2-oil}amino)acetato de etilo y Compuesto ejemplar Nº 3-272: 2-{[(2Z)-2-({4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}amino)-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}acetato de etilo.
(Procedimiento de fabricación general)
El compuesto que tiene la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se puede fabricar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Los siguientes procedimientos de fabricación se realizan en general de acuerdo con procedimientos conocidos descritos, por ejemplo, en "ORGANIC FUNCTION AL GROUP PREPARATIONS", II edición, ACADEMIC PRESS, INC., (1989) o "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., (1989).
Es necesario que algunos grupos funcionales, en la etapa de los materiales de partida para los productos intermedios de fabricación, estén protegidos por grupos protectores adecuados que se puedan convertir fácilmente en los grupos funcionales. En dicho caso, los compuestos deseados se pueden obtener mediante la eliminación de los grupos protectores según las necesidades.
Los ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo y un grupo amino. Los grupos protectores para estos grupos funcionales se describen, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", III edición, John Wiley & Sons, Inc., (1999) y se pueden usar opcionalmente de acuerdo con las condiciones de reacción.
Se usan grupos protectores de carboxilo, por ejemplo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo), aralquilo C7-C11 (por ejemplo, bencilo), fenilo, tritilo, sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildietilsililo) y alquenilo C2-C6 (por ejemplo, 1-alilo). Estos grupos pueden estar sustituidos, por ejemplo, con uno a tres átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo, etoxilo y propoxilo) o nitro.
Se usan grupos protectores de hidroxilo, por ejemplo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo), fenilo, tritilo, aralquilo C7-C11 (por ejemplo, bencilo), formilo, alquilcarbonilo C1-C6 (por ejemplo, acetilo y propionilo), benzoílo, aralquilcarbonilo C7-C11 (por ejemplo, bencilcarbonilo), 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildietilsililo) y alquenilo C2-C6 (por ejemplo, 1-alilo). Estos grupos pueden estar sustituidos, por ejemplo, con uno a tres átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo y n-propilo), alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo, etoxilo y propoxilo) o nitro.
Se usan grupos protectores de carbonilo, por ejemplo, acetal cíclico (por ejemplo, 1,3-dioxano) y acetal no cíclico (por ejemplo, dialquilacetal C1-C6).
Se usan grupos protectores de amino, por ejemplo, formilo, alquilcarbonilo C1-C6 (por ejemplo, acetilo y propionilo),
alcoxicarbonilo C1-C6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo), benzoílo, aralquilcarbonilo C7-C11 (por ejemplo, bencilcarbonilo), aralquiloxicarbonilo C7-C14 (por ejemplo, benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo), tritilo, ftaloílo, N,N-dimetilaminometileno, sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo y terc-butildietilsililo) y alquenilo C2-C6 (por ejemplo, 1-alilo). Estos grupos pueden estar sustituidos, por ejemplo, con uno a tres átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo, etoxilo y propoxilo) o nitro.
Los grupos protectores anteriormente citados se separan mediante procedimientos conocidos tales como un procedimiento que usa un ácido, una base, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio o un haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo o bromuro de trimetilsililo) o un procedimiento de reducción.
El siguiente procedimiento A sirve para fabricar un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Procedimiento A
En las fórmulas anteriores, R1, R2 y X representan los mismos significados descritos anteriormente.
El procedimiento A1 es un procedimiento para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y se lleva a cabo mediante una reacción entre un compuesto que tiene la Fórmula (II) y un compuesto que tiene la Fórmula (III) en presencia de un disolvente.
El compuesto que tiene la Fórmula (III) usado en la reacción anterior es preferentemente una amina alifática primaria o secundaria tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, 2-fluoroetilamina, 2-metoxietilamina, etanolamina, etoxiamina, aminoacetonitrilo, 1-amino-2-propanol, 2-amino-2-metil-1-propanol, 2-amino-1-propanol, 3-amino-1-propanol, N-acetiletilendiamina, bencilamina, furfurilamina, tiofen-2-metilamina, 2-(aminometil)piridina, 1-feniletilamina, 2-feniletilamina, dimetilamina, dietilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o 2-(metilamino)etanol; o una amina aromática tal como anilina, 2-aminofenol, 3-aminofenol, 4-aminofenol, 4-fluoroanilina, 4-cloroanilina o 4-metoxianilina; más preferentemente, una amina alifática primaria; y particularmente preferentemente, etanolamina.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; amidas tales como N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido hexametilfosfórico; y alcoholes alquílicos inferiores tales como metanol, etanol, propanol y butanol. Con el fin de obtener un isómero (Z) como isómero de posición, se prefieren alcoholes y éteres, siendo los alcoholes más preferidos y el etanol particularmente más preferido. Para obtener un isómero (E) como isómero de posición, se prefieren los hidrocarburos aromáticos, siendo más preferido el tolueno.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los compuestos de partida, del disolvente y del tipo de base y, generalmente, es de 0 ºC a 200 ºC y preferentemente de 25 ºC a 80 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del disolvente, de la base y de la temperatura de reacción y, normalmente, es de 1 minuto a 24 horas y preferentemente de 10 minutos a 6 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana de este procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, opcionalmente, se neutraliza o se filtra la mezcla de reacción para eliminar las sustancias insolubles, si están presentes. Se extrae la solución de reacción con un disolvente orgánico que no sea miscible con agua, tal como tolueno, y se lava con agua. Se concentra la capa orgánica que contiene el compuesto diana a presión reducida para eliminar el disolvente, dando el compuesto deseado.
El compuesto diana obtenido se puede separar y purificar, según las necesidades, mediante un procedimiento habitual tal como recristalización, reprecipitación, o un procedimiento ampliamente usado para la separación y la purificación de compuestos orgánicos (por ejemplo, cromatografía de adsorción en columna con el uso de un soporte tal como gel de sílice, alúmina o Florisil compuesto de magnesio-gel de sílice, cromatografía de partición en columna con el uso de un vehículo tal como Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm y Haas) o Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Company); cromatografía de intercambio iónico; o cromatografía en columna en fase normal y fase inversa
con el uso de gel de sílice o gel de sílice alquilado, y preferentemente, cromatografía en columna de gel de sílice).
Los isómeros se pueden separar, si es necesario, mediante cualquiera de los medios de separación/purificación anteriormente mencionados en una etapa adecuada tras finalizar la reacción de cada uno de los procedimientos anteriores o tras finalizar un procedimiento deseado.
Cuando un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I) está presente en forma de isómeros, tales como regioisómeros, isómeros rotacionales o diastereómeros, los isómeros se pueden separar, si se desea, en sus respectivas formas isométricas mediante los procedimientos de separación/purificación anteriormente mencionados. En este procedimiento, el isómero (E) y el isómero (Z) se producen como regioisómeros, y se pueden separar entre sí mediante los procedimientos de separación/purificación anteriormente mencionados.
Cuando un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I) existe como una mezcla racémica, la mezcla se puede separar en el isómero (S) y el isómero (R) mediante un procedimiento de resolución óptica convencional.
El siguiente procedimiento B es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (II).
Procedimiento B
En las fórmulas anteriores, R1 yR2 representan los mismos significados descritos anteriormente.
El procedimiento B1 es un procedimiento para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (II) y se lleva a cabo mediante una reacción entre un compuesto que tiene la Fórmula (IV) y un compuesto que tiene la Fórmula (V) en presencia o en ausencia de un disolvente.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; amidas tales como N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido hexametilfosfórico; y anhídridos de ácido tales como anhídrido acético. En particular, se prefieren los anhídridos de ácido, siendo más preferido el anhídrido acético.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del disolvente y del tipo de base y, generalmente, es de 25 ºC a 200 ºC y preferentemente de 80 ºC a 120 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del disolvente, de la base y de la temperatura de reacción y, normalmente, es de 1 minuto a 1 hora y preferentemente de 10 minutos a 6 horas.
El compuesto que tiene la Fórmula (II) preparado en el presente procedimiento se obtiene como una mezcla de regioisómeros, isómero (E) y isómero (Z), en la que, en general, se prefiere el isómero (Z). Para la preparación del isómero (E), se puede aumentar la proporción del isómero (E) mediante el posterior tratamiento del compuesto que tiene la Fórmula (II) preparado en el presente procedimiento con un ácido.
Los ejemplos del ácido usado en el tratamiento con un ácido anterior incluyen ácidos de Bronsted, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico; ácidos de Lewis tales como cloruro de cinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas ácidas de intercambio iónico. Se prefieren los ácidos inorgánicos, siendo más preferido el ácido bromhídrico.
El disolvente usado en el tratamiento con ácido anteriormente mencionado es preferentemente ácido acético.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida y de los tipos de ácido y disolvente usados y, normalmente, es de -20 ºC a 100 ºC y preferentemente de 0 ºC a 25 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida y de los tipos de reactivo de reacción o disolvente usados y, normalmente, es de 10 minutos a 10 horas y preferentemente de 30 minutos a 2 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana del presente procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que el Procedimiento A. El siguiente procedimiento C es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IV). Procedimiento C
En las fórmulas anteriores, R1 representa el mismo significado descrito anteriormente. Y representa un átomo de halógeno o un grupo representado por la fórmula -O-S(O)2Rc (en la que Rc representa un grupo metoxilo o un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con uno a tres átomos de halógeno y átomos de halógeno).
El procedimiento C1 es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (VII).
El procedimiento se lleva a cabo mediante una reacción entre un compuesto que tiene la fórmula (VI) y un agente de halogenación o un agente de sulfonilación en un disolvente en presencia o ausencia de una base.
En la reacción anterior, se puede usar cualquier agente de halogenación que se use generalmente para la halogenación de alcoholes primarios sin ninguna limitación, y los ejemplos de los mismos incluyen cloruro de oxalilo; haluros de tionilo tales como cloruro de tionilo y brumuro de tionilo; trihaluros de fósforo tales como tricloruro de fósforo y tribromuro de fósforo; pentahaluros de fósforo tales como pentacloruro de fósforo y pentabromuro de fósforo; oxihaluros de fósforo tales como oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo; reactivos de Vilsmeier tales como cloruro de N,N-dimetilcloroforminio y bromuro de N,N-dimetilbromoforminio; combinaciones de fosfinas tales como trifenilfosfina y halógenos o tetrahaluros de metano; y combinaciones de fosfinas, ésteres de ácido azodicarboxílico y haluros metálicos tales como una combinación de trifenilfosfina, azodicarboxilato dietílico y bromuro de litio. Se prefiere el cloruro de oxalilo, siendo más preferida una combinación de cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de dimetilformamida. La adición de dimetilformamida mejora la velocidad de reacción.
En la reacción anterior, se puede usar cualquier agente de sulfonilación generalmente usado para la sulfonilación sin ninguna limitación, y sus ejemplos incluyen haluros de sulfonilo tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo y anhídrido sulfónico. Se prefieren el cloruro de metanosulfonilo y el cloruro de p-toluenosulfonilo.
La base usada en la reacción anterior varía dependiendo, por ejemplo, del reactivo usado, pero no está limitada específicamente. Por ejemplo, se pueden usar bases orgánicas tales como imidazol, piridina, trietilamina y N-metilimidazol, y se prefieren imidazol, piridina y trietilamina.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y 1,2-dicloroetano; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; éteres tales como tetrahidrofurano, dietiléter y t-butilmetiléter; y amidas tales como 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Se prefieren los hidrocarburos halogenados, y más preferido el diclorometano.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente y, normalmente, es de -20 ºC a 100 ºC y preferentemente de 0 ºC a 25 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción o del disolvente usado y, normalmente, es de 10 minutos a 12 horas y preferentemente de 2 horas a 3 horas.
El procedimiento C2 es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IV).
El procedimiento se lleva a cabo mediante una reacción entre un compuesto que tiene la Fórmula (VII) y una glicina en un disolvente en presencia de una base.
La base usada en la reacción anterior varía dependiendo, por ejemplo, del reactivo usado, pero no está limitada específicamente. Por ejemplo, se pueden usar bases orgánicas tales como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol y diisopropiletilamina, y se prefiere la trietilamina.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y Cellosolve de metilo; éteres tales como dietiléter, diisopripiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; agua; y mezclas de disolventes tales como mezclas de agua y los disolventes orgánicos mencionados anteriormente. Se prefieren las mezclas de disolventes de éteres y agua, siendo más preferida una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y agua.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de -20 ºC a 100 ºC y preferentemente de 0 ºC a 25 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción o del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 1 hora a 12 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana del presente procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que el Procedimiento A.
El siguiente Procedimiento D es un procedimiento alternativo al Procedimiento C para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IV).
Procedimiento D
En las fórmulas anteriores, R1 representa el mismo significado descrito anteriormente. Rp representa un grupo protector de carboxilo y es el mismo que se describe anteriormente.
El procedimiento D1 es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IX) y se lleva a cabo mediante una reacción entre un compuesto que tiene la Fórmula (VI) y un compuesto que tiene la Fórmula (VIII) en presencia de un agente de condensación en un disolvente en presencia o en ausencia de una base.
Se puede usar cualquier agente de condensación en la reacción anterior sin ninguna limitación, y sus ejemplos incluyen trifenilfosfinas de dialquil(inferior)éster de ácido azodicarboxílico tal como trifenilfosfina de dietiléster de ácido azodicarboxílico; derivados de carbodiimida tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI); haluros de 2-halo-1-alquil(inferior)-piridinio tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; diarilfosforilazidas tales como difenilfosforilazida (DPPA); ésteres de ácido clorofórmico tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; cloruros de fosforilo tales como cloruro de dietilfosforilo; derivados de imidazol tales como N,N'-carbodiimidazol (CDI); derivados de benzotriazol tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP); y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorforinio (DMT-MM). Se prefiere el DMT-MM.
La base usada en la reacción anterior varía dependiendo, por ejemplo, del reactivo usado, pero no está limitada específicamente. Los ejemplos de base incluyen bases orgánicas tales como imidazol, piridina, trietilamina, N-metilimidazol y diisopropiletilamina. Se prefiere la trietilamina.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y 1,2-dicloroetano; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y Cellosolve de metilo; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; y agua. Se prefieren los alcoholes y el agua, siendo más preferido el etanol.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente y, normalmente, es de -20 ºC a 100 ºC y preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción o del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de 10 minutos a 24 horas y preferentemente de 1 hora a 12 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana del presente procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que el Procedimiento A.
El procedimiento D2 es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IV) y se lleva a cabo mediante la hidrólisis de un compuesto que tiene la Fórmula (IX) en un disolvente en presencia de una base.
Los ejemplos de la base usada en la reacción anterior incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido potásico. Se prefieren los hidróxidos de metales alcalinos, siendo el hidróxido de litio y el hidróxido de sodio más preferidos.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; nitrilos de alquilos inferiores tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido hexametilfosfórico; y alcoholes de alquilos inferiores tales como metanol, etanol, propanol y butanol; y agua. Se prefieren los alcoholes, éteres y el agua, siendo más preferido el etanol.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente y, generalmente, es de 0 ºC a 100 ºC y preferentemente de 25 ºC a 80 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción y del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de 10 minutos a 12 horas y preferentemente de 2 a 3 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana del presente procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que el Procedimiento A.
El siguiente Procedimiento E es un procedimiento alternativo al Procedimiento D2 del Procedimiento D para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IV) a partir de un compuesto que tiene la Fórmula (IX).
Procedimiento E
En las fórmulas anteriores, R1 representa el mismo significado descrito anteriormente. Rp representa grupos protectores que pueden desprotegerse con un ácido, entre los grupos protectores carboxilo mencionados anteriormente.
Los "grupos protectores que se pueden desproteger con un ácido" son preferentemente un grupo THP (tetrahidropiranilo), un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo MEM (metoxietoximetilo), un grupo BOM (benciloximetilo), un grupo butilo terciario (t-butilo), un grupo difenilmetilo, un grupo 9-antrilmetilo y un grupo 5-dibenzoílsuberilo.
El procedimiento E1 es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (IV) y se lleva a cabo mediante la hidrólisis de un compuesto que tiene la Fórmula (IX) en un disolvente en presencia de un ácido.
Los ejemplos del ácido usado en la reacción anterior incluyen ácidos de Bronsted, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico; ácidos de Lewis tales como cloruro de cinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas ácidas de intercambio iónico. Se prefieren los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos, siendo más preferido el ácido trifluoroacético.
Los ejemplos del disolvente usado en la reacción anterior incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y 1,2-dicloroetano; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol; nitrilos de alquilos inferiores tales como acetonitrilo y propionitrilo; y amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida del ácido hexametilfosfórico. Se prefieren los hidrocarburos halogenados, siendo más preferido el diclorometano.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente y, generalmente, es de 0 ºC a 100 ºC y preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción y del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de 10 minutos a 6 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana del presente procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que el Procedimiento A.
El siguiente Procedimiento F es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (VI’) que se puede usar como un compuesto que tiene la Fórmula (VI) en el Procedimiento C o D.
Procedimiento F
En las fórmulas anteriores, Rp representa el mismo significado que en el Procedimiento D o E mencionado anteriormente, y Rx representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alqueniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alquiniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos heterocicliloxilo de 3 a 6 miembros, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes γ, grupos alquiltio C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀ y grupos haloalquiltio C1-C6, entre los grupos seleccionados entre un grupo de sustituyentes α.
El procedimiento F1 es para la fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula (XII) y se lleva a cabo mediante una reacción entre un compuesto que tiene la Fórmula (X) y un compuesto que tiene la Fórmula (XI) en un disolvente usando un reactivo de Mitsunobu o similar.
El reactivo de Mitsunobu o similar usado en la reacción anterior es preferentemente una combinación de un compuesto azo, por ejemplo, un alquil(inferior)éster de ácido diazodicarboxílico tal como azodicarboxilato dietílico o azodicarboxilato diisopropílico o un azodicarbonilo tal como 1,1'-( azodicarbonil)dipiperidina y una fosfina, por ejemplo, una triarilfosfina tal como trifenilfosfina o una trialquil(inferior)fosfina tal como tributilfosfina; o un acetonitrilo de tributilfosforanilideno, más preferentemente una combinación de un alquil(inferior)éster de ácido diazodicarboxílico y una triarilfosfina, o acetonitrilo de tributilfosforanilideno y, más particularmente, preferentemente una combinación de azodicarboxilato dietílico y trifenilfosfina, o acetonitrilo de tributilfosforanilideno.
(1) Caso en el que el reactivo de Mitsunobu o similar es acetonitrilo de tributilfosforanilideno
Los ejemplos del disolvente usado incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y 1,2-dicloroetano; y éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol. Se prefieren los hidrocarburos aromáticos, siendo más preferido el tolueno.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente y, generalmente, es de 0 ºC a 150 ºC y preferentemente de 50 ºC a 120 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción y del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de 30 minutos a 12 horas y preferentemente de 2 a 5 horas.
(2) Caso en el que el reactivo de Mitsunobu o similar es una combinación de un compuesto azo y una fosfina
Los ejemplos del disolvente usado incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y 1,2-dicloroetano; y éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dimetiléter de dietilenglicol. Se prefieren los éteres, siendo más preferido el tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción varía dependiendo, por ejemplo, de los materiales de partida, del reactivo usado y del tipo de disolvente y, generalmente, es de -20 ºC a 80 ºC y preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la temperatura de reacción, de los materiales de partida, del reactivo de reacción y del tipo de disolvente usado y, normalmente, es de 30 minutos a 24 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto diana del presente procedimiento se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que el Procedimiento A.
El Procedimiento de F2 es para la fabricación de un compuesto que tiene una fórmula (VI') y se lleva a cabo mediante la hidrólisis de un compuesto que tiene la fórmula (XII) en un disolvente en presencia de una base o un ácido mediante el mismo procedimiento del Procedimiento D2 del Procedimiento D o el procedimiento E1 del Procedimiento E.
(Descripción de utilidad)
El derivado amido que es un ingrediente activo del fármaco de la presente invención o su sal farmacológicamente aceptable tiene una toxicidad baja y es excelente en cuanto a la actividad supresora de reabsorción ósea. Por lo tanto, el fármaco de la presente invención es particularmente valioso como un agente profiláctico o terapéutico (en particular, agente terapéutico) para la osteoporosis.
Cuando el compuesto que tiene la Fórmula (I), que es un ingrediente activo del fármaco de la presente invención, o sal farmacológicamente aceptable, se usa como el agente profiláctico o terapéutico mencionado anteriormente (en particular, agente terapéutico), el compuesto o la sal del mismo o una mezcla con una carga, diluyente o similar opcional farmacológicamente aceptable, puede administrarse, por ejemplo, por vía oral como un comprimido, una cápsula, gránulos, polvos o un jarabe; o por vía parenteral como una inyección o un supositorio.
Estas formulaciones se preparan mediante procedimientos ampliamente conocidos usando aditivos tales como cargas (por ejemplo cargas orgánicas: derivados de azúcar tales como lactosa, azúcar blanco, glucosa, manitol, y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, !-almidón y dextrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; y pululano, y cargas inorgánicas: derivados de silicato tales como ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y aluminio metasilicato de magnesio; fosfatos tales como hidrógeno fosfato de calcio; carbonatos tales como carbonato cálcico y sulfatos tales como sulfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco, sílice coloidal; ceras tales como goma de abeja y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sales de ácido sulfúrico tales como sulfato sódico; glicol, ácido fumárico, benzoato sódico; D,L-leucina; sales sódicas de ácidos grasos; sales del ácido laurilsulfúrico tales como laurilsulfato sódico y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico e hidrato de silicato; y los derivados de almidón anteriormente mencionados), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol y los mismos compuestos que las cargas mencionadas anteriormente), agentes disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa sustituida con un grupo inferior, carboxilmetilcelulosa, carboxilmetilcelulosa cálcica y carboximetilcelulosa reticulada internamente; y almidón/celulosa modificados químicamente tales como carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico y polivinilpirrolidona reticulada), estabilizantes (por ejemplo, ésteres del ácido peroxibenzoico tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético y ácido sórbico), agentes aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes, acidificantes y saporíferos que normalmente se usan) y diluyentes.
El régimen de dosificación y administración varía dependiendo, por ejemplo, de los síntomas y la edad. Normalmente la formulación se administra de la siguiente manera:
Para administración oral, la dosis por administración es de 0,001 a 100 mg/kg y preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg.
En la administración intravenosa, la dosis por administración es de 0,0001 a 10 mg/kg y preferentemente de 0,001 a 1 mg/kg.
La frecuencia y el intervalo de administración varían dependiendo de la enfermedad que vaya a tratarse y de su gravedad o finalidad, es decir, del uso terapéutico o uso profiláctico y normalmente es de una a tres veces al día o de una a seis veces a la semana mensualmente. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención tiene estabilidad física, bioabsorción y farmacocinética satisfactorias y por lo tanto tiene una excelente ventaja ya que la frecuencia de administración puede ser baja.
Ventajas de la invención
Los autores de la presente invención han realizado intensos estudios sobre fármacos que tienen una excelente actividad de disminución de la concentración de calcio en sangre y una actividad supresora de disminución de la masa ósea y han descubierto fármacos que comprenden los compuestos que tienen la Fórmula (I) de la presente invención.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) de la presente invención tienen una baja toxicidad y excelente actividad supresora de reabsorción ósea y por lo tanto actividad de disminución de la concentración de calcio en sangre y actividad supresora de disminución de la masa ósea. Por lo tanto, el compuesto es valioso como un agente profiláctico
o terapéutico (en particular, agente terapéutico) para las enfermedades metabólicas óseas mencionadas anteriormente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención Ejemplos
A continuación, se describirá la presente invención más detalladamente con referencia a ejemplos y ejemplos de ensayo, pero sin limitarse a los mismos.
(Ejemplo 1) N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-144)
(1a) terc-Butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina
Se añadieron cloruro de oxalilo (8,7 ml, 99,7 mmol) y varias gotas de N,N-dimetilformaldehído (de aquí en adelante, DMF) a una solución de diclorometano (40 ml) que contenía ácido 4-benciloxibenzoico (11,1 g, 48,6 mmol) bajo un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo resultante en diclorometano (100 ml) y, a continuación, se añadieron clorhidrato de terc-butiléster de glicina (8,20 g, 48,9 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (21 ml, 120 mmol) a esto bajo un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas y luego se añadió agua a la misma para completar la reacción. Se extrajo la mezcla con diclorometano dos veces, y se combinaron y concentraron las capas orgánicas. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1 a 2:1, v/v), dando terc-butiléster de N-[4-(benciloxi)benzoíl]glicina. Se disolvió todo el éster dado en metanol (165 ml) y, a esto, se añadió hidróxido de paladio al 20%-carbono (926 mg). Se agitó la mezcla vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y luego se concentró, dando 12,2 g del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: cuantitativo).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,97 (1H, s), 8,54 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9 Hz), 3,83 (2H, d, J = 6 Hz), 1,41 (9H, s).
(1b) N-{4-[2-(4-Metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se añadió (tributilfosforaniliden)acetonitrilo (428 μl, 1,50 mmol) a una solución de tolueno (7 ml) que contenía terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (264 mg, 1,05 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) and 2-(4-metoxifenil)etanol (176 mg, 1,16 mmol). Se agitó la mezcla a 100ºC durante 3,5 horas y luego se añadió agua a la misma. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo, 6:1,
4:1 y 3:1, v/v), dando una sustancia oleaginosa (358 mg). A una solución de diclorometano (1 ml) que contenía esta sustancia oleaginosa (358 mg, 0,929 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el disolvente. Se añadió diisopropiléter al residuo resultante para suspenderlo. Se recogió el precipitado producido mediante filtración y se lavó con diisopropiléter, dando 248 mg del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: 72%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,50 (1H, s a), 8,67 (1H, t, J = 5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz),7,00 (2H, d, J = 8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6 Hz), 3,89 (2H, d, J = 5 Hz), 3,72 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz).
(1c) (4Z)-4-(4-Clorobenciliden)-2-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-1,3-oxazol-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg, 1,00 mmol) preparada en el Ejemplo 1 (1b), 4-clorobenzaldehído (148 mg, 1,05 mmol), acetato sódico (111 mg, 1,35 mmol) y anhídrido acético (467 μl, 5,00 mmol) a 120 ºC durante 20 minutos y luego se añadió agua a la misma para completar la reacción. A continuación, de manera continua, se agitó la mezcla vigorosamente hasta que se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se recogió el precipitado depositado mediante filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó mediante calentamiento a presión reducida, dando 376 mg del compuesto del título (polvo amarillo, rendimiento: 87%).
De aquí en adelante, el compuesto obtenido en esta reacción de ciclación se denomina oxazolona.
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,11 (2H, d, J = 9 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,09 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,08 (2H, t, J = 7 Hz).
(1d) N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida
Se añadió 2-aminoetanol (18 μl, 0,30 mmol) a una solución de etanol (0,7 ml) que contenía (4Z)-4-(4-clorobenciliden)-2-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-1,3-oxazol-5(4H)-ona preparada en el Ejemplo 1 (1c) (108 mg, 0,25 mmol). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía de capa fina para su separación (acetato de etilo:metanol, 30:1, v/v, desarrollada tres veces), dando 88 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco, rendimiento: 71%). EM (BAR) m/z: 495 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,75 (1H, s a), 8,06 (1H, t, J = 5 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6 Hz).
(Ejemplo 2) N-((Z)-2-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-131)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (139 μl), dando la oxazolona correspondiente (334 mg). A continuación, se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 121 mg de esta oxazolona, dando 114 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 527 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,89 (1H, s a), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, t, J = 6 Hz), 6,49 (1 H, t, J = 74 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 5 Hz), 3,49 (2H, c, J = 5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo 3) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-132)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 μl), dando la oxazolona correspondiente (366 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 160 mg de esta oxazolona, dando 126 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 139 a 141 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,80 (1H, s a), 8,08 (1H, t, J = 5 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 4,64 (1H, t, J = 5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,46 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz).
(Ejemplo 4) N-((Z)-2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-134)
(4a) 4-(2,2-Difluoroetoxi)benzaldehído
Con referencia al documento (J. Med. Chem., (1994), 37, 3977-3985), se añadió hidruro sódico (3,36 g, 55%, 77,1 mmol) a una solución de DMF (100 ml) que contenía 2,2-difluoroetanol (5,75 g, 70,1 mmol) durante 5 minutos bajo un flujo de gas de nitrógeno con un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y luego se añadió a esta una solución de DMF (40 ml) que contenía 4-fluorobenzaldehído (9,56 g, 77,0 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml). Se extrajo la mezcla resultante con éter:hexano (300 ml, 1:1, v/v) tres veces. Se lavó la capa orgánica extraída con agua (300 ml) tres veces y luego con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, se evaporó el disolvente, dando un producto en bruto. Se añadió una solución de mezcla de éter/hexano (20 ml, 1:10, v/v) al producto en bruto y se retiró el líquido sobrenadante. Este procedimiento se repitió un total de cuatro veces para lavar los cristales, dando 10,1 g del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: 77%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,92 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 55 Hz, 4 Hz), 4,27 (2H, td, J = 13 Hz, 4 Hz).
(4b) N-((Z)-2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (196 mg) preparado en el Ejemplo 4 (4a), dando la oxazolona correspondiente (306 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 158 mg de esta oxazolona, dando 144 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 172 a 174 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s a), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, t, J = 5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,20 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 7 Hz), 6,36 (1H, tt, J = 55 Hz, 3 Hz), 4,63 (1H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo5)N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-138)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-ciclopropilbenzaldehído (que es el compuesto divulgado en Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990, 154 mg), dando la oxazolona correspondiente (300 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 154 mg de esta oxazolona, dando 155 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 501 [M + H]+;
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,71 (1H, s a), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 6,65 (1H, t, J = 5 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,78 (2H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2H, c, J = 5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 1,01-0,96 (2H, m), 0,71-0,67 (2H, m).
(Ejemplo 6) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil) etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-130)
(6a) 1-Bromo-4-(2-cloroetoxi)benceno
Con referencia al documento (J. Org. Chem., (2002), 67, 1093-1101), se añadió carbonato potásico (83,0 g, 600 mmol) a una solución de DMF (500 ml) que contenía 4-bromofenol (50,4 g, 291 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se añadió 2-cloroetil 4-metilbencenosulfonato (70,2 g, 299 mmol) a la misma. Se agitó la mezcla a 50 ºC durante 24 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta 10 ºC y se añadió agua (500 ml) a la misma, haciendo precipitar un sólido de color blanco. Se recogió este sólido blanco mediante filtración, se lavó con agua (500 ml) y se secó a 50 ºC a presión reducida, dando 58,6 g del compuesto del título (rendimiento: 86%). p.f.: 54 a 56 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,39 (2H, d, J = 9 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6 Hz).
(6b) 1-Bromo-4-(viniloxi)benceno
Se añadió terc-butoxipotasio (33,7 g, 300 mmol) a una solución de tetrahidrofurano (de aquí en adelante, THF) (250 ml) que contenía 1-bromo-4-(2-cloroetoxi)benceno (58,6 g, 249 mmol) preparado en el Ejemplo 6 (6a) durante 10 minutos a -10 ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 21 horas y se añadió agua (500 ml) a la misma. Se extrajo la mezcla resultante con terc-butiléter de metilo (200 ml, 150 ml) dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera saturada (100 ml) dos veces y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo resultante en hexano (100 ml) y se retiró la sustancia insoluble precipitada mediante filtración. Luego se lavó la sustancia insoluble con hexano (5 ml) cinco veces. Se combinaron los filtrados, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano), dando 39,0 g del compuesto del título (aceite incoloro; rendimiento: 79%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,43 (2H, d, J = 9 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 14 Hz, 2 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz).
(6c) 4-(Ciclopropiloxi)benzaldehído
Con referencia al documento (Tetrahedron Lett., (1998), 39, 8621-8624), se llevó a cabo la siguiente ciclopropanización. Se añadió cinc dietílico (solución en hexano 1,0 M, 250 ml, 250 mmol) a diclorometano (250 ml) y, a esto, se añadió una solución de diclorometano (120 ml) que contenía ácido trifluoroacético (19,2 ml, 249 mmol) bajo un enfriamiento con hielo durante 100 minutos. Se agitó la mezcla además durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución de diclorometano (100 ml) que contenía cloroyodometano (20,1 ml, 250 mmol) a la misma bajo un enfriamiento con hielo durante 40 minutos, y a esta, se añadió además una solución de diclorometano (120 ml) que contenía 1-bromo-4-(viniloxi)benceno (32,8 g, 165 mmol) preparado en el Ejemplo 6 (6b) a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 0,1 N (400 ml) a la solución de reacción. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se filtró a través de Celite y se lavó con hexano (200 ml). Se combinaron el filtrado y la solución de lavado de hexano. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 0,1 N (100 ml) y luego con salmuera saturada (100 ml) que contenía aproximadamente 1 g de sulfito de sodio dos veces. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente, dando 36,0 g de 1-bromo-4-(ciclopropiloxi)benceno (aceite amarillo).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 3,72-3,68 (1H, m), 0,79-0,73 (4H, m).
A una solución de THF (350 ml) que contenía este producto en bruto (36,0 g, 165 mmol), se añadió n-butil-litio (116 ml, solución de hexano 1,56 M, 181 mmol) a -66 ºC durante 40 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. A continuación, se añadió DMF (23,6 g, 323 mmol) gota a gota a la solución de
reacción durante 12 minutos. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se dejó reposando a temperatura ambiente durante una noche, para añadir después una solución acuosa de cloruro de amonio saturado (150 ml) gota a gota a la misma durante 5 minutos. Se separó la capa orgánica y se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio saturado (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). Se combinó la solución de lavado y se extrajo con hexano (200 ml). Se combinaron todas las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1, v/v), dando 23,3 g del compuesto del título (aceite amarillo claro, rendimiento: 87%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,87 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 0,87-0,81 (4H, m).
(6d) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el Ejemplo 6 (6c), dando la oxazolona correspondiente (304 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 159 mg de esta oxazolona, dando 159 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 517 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,81 (2H, d, J = 9 Hz), 7,68 (1H, s a), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,78 (2H, t, J = 5 Hz), 3,71 (1H, sept, J = 3 Hz), 3,51 (2H, c, J = 5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 0,78-0,75 (4H, m).
(Ejemplo7) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-129)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (248 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-isopropoxibenzaldehído (131 μl), dando la oxazolona correspondiente (227 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 122 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 519 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,67 (1H, s a), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8 Hz),7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,73 (3H, s),3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo8) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-141)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 1 (1b) y 4-(metiltio)benzaldehído (140 μl), dando la oxazolona correspondiente (342 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 156 mg de esta oxazolona, dando 134 mg del compuesto del título (polvo blanco).
p.f.: 61 a 63 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,79-7,78 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 6,70 (1H, t, J = 6 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2H, c, J = 5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s).
(Ejemplo 9) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-68)
(9a) Ácido 4-(2-ciclopropiletoxi)benzoico
Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (8,83 g, 58,0 mmol), 2-ciclopropiletanol (5,13 g, 59,6 mmol) y trifenilfosfina (15,7 g, 59,9 mmol) en THF (250 ml). A continuación, se añadió azodicarboxilato dietílico (29,8 ml, solución de tolueno al 40%, 59,6 mmol) a la misma bajo un enfriamiento con hielo mientras se agitaba. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días y luego se añadió agua (200 ml) a la solución de reacción. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo resultante en éter dietílico. Se retiró el precipitado producido mediante filtración y se evaporó el éter dietílico. Se repitió este procedimiento de filtración dos veces y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 20:1, v/v), dando una sustancia oleaginosa (13,2 g). Se disolvió toda esta sustancia oleaginosa en etanol (200 ml) y, a esto, se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (60 ml, 120 mmol). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 50 minutos y luego se añadió ácido clorhídrico al 10% (40 ml) a la misma bajo un enfriamiento con hielo. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, se evaporó el disolvente. Se suspendió el residuo resultante en diisopropiléter, y se recogió el precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida, dando 9,28 g del compuesto del título (polvo, rendimiento: 78%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,6 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 1,64 (2H, c, J = 7 Hz), 0,88-0,79 (1H, m), 0,46-0,42 (2H, m), 0,15-0,11 (2H, m).
(9b) N-[4-(2-Ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina
Se añadieron cloruro de oxalilo (8,64 ml, 99,0 mmol) y una gota de DMF a una solución de diclorometano (30 ml) que contenía ácido 4-(2-ciclopropiletoxi)benzoico (9,28 g, 45,0 mmol) preparado en el Ejemplo 9 (9a) bajo un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,75 horas y se evaporó el disolvente. A continuación, se suspendió el residuo resultante en THF (3 ml). Se añadió esta suspensión gota a gota a una solución acuosa de THF al 50% (120 ml) que contenía glicina (4,41 g, 58,7 mmol) y trietilamina (15,7 ml, 112 mmol) bajo un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se añadió ácido clorhídrico al 10% (40 ml) a la misma bajo un enfriamiento con hielo. Se recogió el precipitado producido mediante filtración, se lavó con agua y se secó mediante calentamiento a presión reducida, dando 11,4 g del compuesto del título (polvo, rendimiento: 97%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,5 (1H, s a), 8,64 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J =9 Hz), 4,07 (2H, t,J= 7 Hz), 3,88 (2H, d,J = 6 Hz),1,63 (2H, c, J = 7 Hz), 0,88-0,78 (1H, m), 0,46-0,42 (2H, m), 0,15-0,11 (2H, m).
(9c) (4Z)-4-(4-Ciclopropilbenciliden)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenil]-1,3-oxazol-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (184 mg, 0,699 mmol) preparada en el Ejemplo 9 (9b), 4-ciclopropilbenzaldehído (113 mg, 0,769 mmol) preparado en el Ejemplo 5, acetato sódico (75 mg, 0,909 mmol) y anhídrido acético (660 μl, 6,99 mmol) a 120 ºC durante 30 minutos, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadieron hexano (2 ml) y agua (4 ml) al producto solidificado resultante, que se lavó mediante vibración ultrasónica. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó mediante calentamiento a presión reducida, dando 196 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 74%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,12 (2H, d, J = 9 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7 Hz), 1,99-1,93 (1H, m), 1,73 (2H, c, J = 6 Hz), 1,10-1,05 (2H, m), 0,93-0,83 (1H, m), 0,83-0,79 (2H, m), 0,55-0,50 (2H, m), 0,17-0,14 (2H, m).
(9d) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida
Se añadió 2-aminoetanol (20 μl, 0,33 mmol) a una solución de etanol (1,6 ml) que contenía (4Z)-4-(4-ciclopropilbenciliden)-2-[4-(2-ciclopropiletoxi)fenil]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (95 mg, 0,25 mmol) preparada en el Ejemplo 9 (9c). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 1 hora y luego se retiró el disolvente. Se lavó el residuo con hexano:acetato de etilo (3:1, v/v). Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida, dando 95 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 86%). p.f.: 195 a 200 ºC (desc.) Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,67 (1H, s a), 7,95-7,91 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, s a), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 1,90-1,83 (1H, m), 1,65 (2H, c, J = 7 Hz), 0,95-0,91 (2H, m), 0,89-0,80 (1H, m), 0,68-0,64 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo10) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-61)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (83 μl), dando la oxazolona correspondiente (188 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 90 mg de esta oxazolona, dando 76 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 153 a 155 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, s a), 8,00 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, t, J = 74 Hz), 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz),3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 1,64 (2H, c, J = 7 Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo11) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-62)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (150 mg) 10
preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (90 μl), dando la oxazolona correspondiente (176 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 80 mg de esta oxazolona, dando 74 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 142 a 144 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,75 (1H, s a), 8,04 (1H, t, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 1,64 (2H, c, J = 7 Hz), 0,89-0,79 (1H, m), 0,47-0,42 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo12) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-64)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (212 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el Ejemplo 4 (4a), dando la oxazolona correspondiente (281 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 164 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 475 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 6,36 (1H, tt, J = 54 Hz, 3 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5 Hz), 4,31 (2H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,65 (2H, c, J = 7 Hz), 0,89-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo13) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]vinil}benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-65)
(13a) 4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzaldehído
Se suspendió hidruro de sodio (787 mg, 55%, 18,0 mmol) en DMF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución de DMF (5 ml) que contenía 4-hidroxibenzaldehído (2,00 g, 16,4 mmol) gota a gota a la misma durante 5 minutos a temperatura ambiente. Inmediatamente después de la adición, precipitó una sustancia insoluble de color amarillo claro. Después de 5 minutos, se añadió una solución de DMF (5 ml) que contenía 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (4,00 g, 17,2 mmol) gota a gota a la misma, dando una solución marrón. Se agitó esta solución marrón a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml) a la misma. Se separó la capa orgánica, luego se lavó con agua (50 ml) cinco veces, con una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (50 ml) tres veces y con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, dando un producto en bruto. Este producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1, v/v), dando 1,40 g del compuesto del título (aceite amarillo claro rendimiento: 42%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,94 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 4,44 (2H, c, J = 8 Hz).
(13b) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]vinil}benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (128 mg) preparado en el Ejemplo 13 (13a), dando la oxazolona correspondiente (215 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 96 mg de esta oxazolona, dando 65 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 173 a 175 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,66 (1H, s a), 7,96-7,92 (3H, m), 7,51 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18(1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 4,74 (2H, c, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 1,64 (2H, c, J = 7 Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo 14) N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-ciclopropiletoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-109)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (213 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-clorobenzaldehído (131 mg), dando la oxazolona correspondiente (288 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 56 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 143 a 145 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,75 (1H, s), 8,06 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 4,64 (1H, t, J = 5 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,65 (2H, c, J = 6 Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo 15) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-58)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (210 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-etoxibenzaldehído (122 μl), dando la oxazolona correspondiente (180 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 154 mg del compuesto del título (amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 439 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, t a,J = 5 Hz), 7,46(2H, d,J = 9Hz),7,17(1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz),6,85 (2H, d, J = 9 Hz),4,61(1H, t, J = 6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 1,65 (2H, c, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88-0,81 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo16) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-60)
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (263 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (170 mg) preparado en el Ejemplo 6 (6c), dando la oxazolona correspondiente (235 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 156 mg de esta oxazolona, dando 157 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 132 a 134 ºC;
10 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,88 (1H, s a), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, t a, J = 6 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (1 H, sept, J = 3 Hz), 3,47 (2H, c, J = 5 Hz), 1,71 (2H, c, J = 6 Hz), 0,89-0,82 (1H, m), 0,78-0,73 (4H, m), 0,52-0,49 (2H, m), 0,15-0,12 (2H, m).
(Ejemplo17)
15 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-59)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (211 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-isopropoxibenzaldehído (139 μl), dando la oxazolona correspondiente (188 mg). A
20 continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 90,0 mg del compuesto del título (blanco amorfo). EM (BAR) m/z: 453 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,67 (1H, s a), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,05 (2H d, J = 9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 4,65-4,59 (2H,
25 m), 4,11(2H, t, J = 7 Hz), 3,41(2H, c, J = 6 Hz),3,22(2H, c, J = 6 Hz),1,65(2H, c, J = 7 Hz),1,23(6H, d, J = 6 Hz), 0,88-0,82 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo18) 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]vinil}benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-72)
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (212 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(1H-pirrol-1-il)benzaldehído (153 mg), dando la oxazolona correspondiente (328 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 113 mg del compuesto del título (blanco amorfo). EM (BAR) m/z: 460 [M + H]+;
10 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,78 (1H, s), 8,03-7,98 (3H, m), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42-7,41 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 8 Hz), 6,26-6,25 (2H, m), 4,65 (1H, t, J = 6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz), 1,65 (2H, c, J = 6 Hz), 0,88-0,82 (1H, m), 0,48-0,43 (2H, m), 0,16-0,14 (2H, m).
(Ejemplo19)
15 4-(2-Ciclopropiletoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-69)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]glicina (212 mg) preparada en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (122 μl), dando la oxazolona correspondiente (235 mg).
20 A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 163 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 174 a 176 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,80 (1H, s), 8,13 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63 (1H, t, J =
25 5 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,64 (2H, c, J = 7 Hz), 0,87-0,81 (1H, m), 0,47-0,42 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo20) Acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo (Compuesto ejemplar Nº 3-112)
5 Se añadieron cloruro de acetilo (97,0 μl, 1,36 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (287 mg, 2,56 mmol) a una solución de diclorometano (2 ml) que contenía 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (197 mg, 0,453 mmol) preparada en el Ejemplo 9 (9d). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se añadió agua a la misma para completar la reacción. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se concentró la capa orgánica.
10 El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:3, v/v), dando 146 mg del compuesto del título (polvo blanco rendimiento: 68%). p.f.: 80 a 82 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,65 (1H, s a), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 6,73 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5 Hz),
15 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2H, c, J = 5 Hz), 2,03 (3H, s), 1,89-1,82 (1H, m), 1,70 (2H, c, J = 7 Hz), 1,00-0,96 (2H, m), 0,90-0,84 (1H, m), 0,71-0,67 (2H, m), 0,53-0,48 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
(Ejemplo 21) Acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etil-morfolin-4-ilo (Compuesto ejemplar Nº 3-116)
De acuerdo con el procedimiento divulgado en el documento (J. Med. Chem., (1994), 37, 4538-4554), se sintetizaron 73 mg del compuesto del título (blanco amorfo, rendimiento: 16%), usando 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (355 mg, 0,817 mmol) preparada en el Ejemplo 9 (9d).
25 EM (IEN) m/z: 562 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,71 (1H, s), 8,13 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8H), 7,13 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8 Hz), 4,13-4,09 (4H, m), 3,56-3,54 (4H, m), 3,41-3,38 (2H, m), 3,19 (2H, s), 2,48-2,47 (4H, m), 1,90-1,85 (1H, m), 1,65 (2H, c, J = 6 Hz), 0,94-0,93 (2H, m), 0,87-0,82 (1H, m), 0,68-0,65 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,15-0,14 (2H, m).
(Ejemplo22) Succinato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo (Compuesto ejemplar Nº 3-117)
De acuerdo con el procedimiento divulgado en el documento (Tetrahedron Lett., (1989), 30, 5045-5048), se
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,22 (1H, s), 9,71 (1H, s), 8,15 (1H, t a,
sintetizaron
198 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 88%), usando
4-(2-ciclopropiletoxi)-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2
hidroxiet il)amino]c arbonil}vin il)benzamida (182 mg,
0,817 mmol) preparada en el Ejemplo 9 (9d).
p.f.: 118 ºC (desc.)
J = 6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 3,38 (2H, c, J = 6 Hz), 2,52-2,46 (4H, m), 1,90-1,85 (1H, m), 1,65 (2H, c, J = 7 Hz), 0,95-0,92 (2H, m), 0,89-0,81 (1H, m), 0,68-0,64 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,16-0,13 (2H, m).
(Ejemplo23) 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benz amida (Compuesto ejemplar Nº 1-166)
(23a) Ácido 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoico
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9a), usando 2-[4-(dimetilamino)fenil]etanol (567 mg, 3,43 mmol), dando 567 mg del compuesto del título (polvo, rendimiento: 63%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,56 (1H, s a), 7,84 (2H, d, J = 9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84 (6H, s).
(23b) N-(4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina
Se añadieron N-etil-N,N-diisopropilamina (388 μl, 2,23 mmol) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (615 mg, 2,22 mmol) a una solución de etanol (10 ml) que contenía ácido 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoico (567 mg, 1,99 mmol) preparado en el Ejemplo 23 (23a) y clorhidrato de metiléster de glicina (280 mg, 2,23 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado a la misma para completar la reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces y se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro. A continuación, se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1 a 2:5, v/v), dando un compuesto oleaginoso. A una solución de etanol (6 ml) que contenía el compuesto resultante, se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (1,60 ml, 3,20 mmol). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 40 minutos y luego se añadió ácido clorhídrico al 10% (3,5 ml) a la misma bajo un enfriamiento con hielo. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente, dando 395 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 58%)
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,50 (1H, s a), 8,65 (1H, t a, J = 6 Hz),
7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7 Hz), 3,87 (2H, d, J = 6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84 (6H, s).
(23c) (4Z)-2-(4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}fenil)-4-[4-(trifluorometoxi)bencilideno]-1,3-oxazol-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina (241 mg, 0,676 mmol) preparada en el Ejemplo 23 (23b), 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (106 μl, 0,742 mmol), acetato sódico (83,9 mg, 1,02 mmol) y anhídrido acético (319 μl, 3,38 mmol) a 120 ºC durante 15 minutos, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado, hexano y etanol al producto solidificado resultante que se lavó mediante vibración ultrasónica. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó mediante calentamiento a presión reducida, dando 234 mg del compuesto del título (sólido naranja, rendimiento: 70%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 8,11 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94 (6H, s).
(23d) 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida
Se añadió 2-aminoetanol (57 μl, 0,944 mmol) a una solución de etanol (0,5 ml) que contenía (4Z)-2-(4{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}fenil)-4-[4-(trifluorometoxi)bencilideno]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (234 mg, 0,471 mmol) preparada en el Ejemplo 23 (23c). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 2,5 horas y luego se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 50:1, v/v), dando 167 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco, rendimiento: 64%).
EM (BAR) m/z: 558 [M + H]+;
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,79 (1H, s), 8,07 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64 (1H, t, J = 5 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (6H, s).
(Ejemplo 24) N-((Z)-2-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino) fenil]etoxi}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-165)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23c), usando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi} benzoíl)glicina (230 mg) preparada en el Ejemplo 23 (23b) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (93,8 μl), dando la oxazolona correspondiente (387 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23d), usando toda esta oxazolona, dando 247 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 540 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,73 (1H, s), 8,02 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1H, t, J = 74 Hz), 7,18 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9 Hz),7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9 Hz),4,63 (1H, t, J = 5 Hz),4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (6H, s).
(Ejemplo 25) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-172)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23c), usando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}
5 benzoíl)glicina (324 mg) preparada en el Ejemplo 23 (23b) y 4-ciclopropilbenzaldehído (170 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (360 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23d), usando toda esta oxazolona, dando 293 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 514 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s), 7,97-7,93 (3H, m), 7,41
10 (2H, d, J = 7 Hz),7,17(1H, s), 7,15(2H, d,J= 8 Hz),7,04 (2H, d, J = 8 Hz),7,02 (2H, d, J = 8 Hz),6,69(2H, d, J = 7 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,86 (6H, s), 1,90-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo 26) Clorhidrato de N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-172)
Se añadió una solución de mezcla de una solución de ácido clorhídrido 4 N y acetato de etilo (97 μl, 0,388 mmol) y metanol (680 ml) a una solución de metanol (3 ml) que contenía N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida (133 mg, 0,259 mmol) preparada en el Ejemplo 25. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 45 minutos.
20 Se concentró la mezcla de reacción y se secó, dando 150 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). Análisis elemental (%), como C31H35N3O4H•HCl•3/2H2O: Valor teórico: C, 64,52; H, 6,81; N, 7,28; Cl, 6,14; Valor medido: C, 64,47; H, 6,86; N, 6,82; Cl, 5,75.
(Ejemplo 27) 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil) 25 vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-163)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23c), usando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi} benzoíl)glicina (255 mg) preparada en el Ejemplo 23 (23b) y 4-(isopropoxi)benzaldehído (174 mg), dando la oxazolona correspondiente (189 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23d), usando
185 mg de esta oxazolona, dando 89 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 532 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,63 (1H, s a), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 6,67 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (6H, s), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 28) Clorhidrato de 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-163)
10 Se añadió una solución de mezcla de una solución de ácido clorhídrico 4 N y acetato de etilo (27 μl, 0,108 mmol) y metanol (186 μl) a una solución de metanol (1 ml) que contenía 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (37,7 mg, 0,071 mmol) preparada en el Ejemplo 27. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y se secó, dando 42,3 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento:
15 99%). p.f.: 103 a 105 ºC; Análisis elemental (%), como C31H37N3O5•HCl•2H2O: Valor teórico: C, 61,63; H, 7,01; N, 6,96; Cl, 5,87; Valor medido: C, 61,62; H, 6,74; N, 6,93; Cl, 5,67.
(Ejemplo 29) 4-{2-[4-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil) 20 fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-173)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23c), usando N-(4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina (202 mg) preparada en el Ejemplo 23 (23b) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (90,6 μl), dando la oxazolona correspondiente (241 mg). A continuación, se llevó a cabo
25 la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23d), usando toda esta oxazolona, dando 165 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 542 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,84 (1H, s), 8,16 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (4H, s), 7,16 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8 Hz), 4,65
30 (1H, t, J = 5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz),3,45 (2H, c, J = 6 Hz),3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,85 (6H, s).
(Ejemplo 30) N-((Z)-2-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-4)
(30a) N-(4-Isobutoxibenzoíl)glicina
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9b), usando ácido 4-isobutoxibenzoico (55,0 g, 283 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento divulgado en el documento (J. Am. Chem. Soc., 61, 3050 (1939)), dando 50,2 g del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: 71%). p.f.: 140 a 142 ºC
(30b) N-((Z)-2-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida
10 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (184 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (165 mg), dando 195 mg de la oxazolona correspondiente. A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 99 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 75 a 78 ºC;
15 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,17 (1H, s a), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2H, d,J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,97 (1H, t a, J = 5 Hz), 6,94 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 6,47 (1H, t, J = 74 Hz), 3,75 (2H, d, J = 7 Hz), 3,73-3,72 (2H, m), 3,44 (2H, c, J = 5 Hz), 3,26 (1H, s a), 2,10 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 31) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida20 (Compuesto ejemplar Nº 1-5)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (539 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (351 μl), dando la oxazolona correspondiente (659 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 106 mg de esta oxazolona, dando
25 58 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 170 a 171 1ºC;
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,76 (3H, d a, J = 9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,68 (1H, t a, J = 6 Hz), 3,78 (2H, s a), 3,76 (2H, d, J = 7 Hz), 3,51 (2H, c, J = 5 Hz), 2,97 (1H, s a), 2,11 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 32) N-((Z)-2-[4-(2,2-Difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-7)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (184 mg) preparada
5 en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (150 mg) preparado en el Ejemplo 4 (4a), dando la oxazolona correspondiente (256 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 122 mg de esta oxazolona, dando 63 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 150 a 151 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,66 (1H, s a), 7,97-7,90 (3H, m), 7,49
10 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 6,34 (1H, tt, J = 54 Hz, 4 Hz), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,29 (2H, td, J = 15 Hz, 3 Hz), 3,83 (2H, d, J = 6 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 2,04 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,00 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo33) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida15 (Compuesto ejemplar Nº 1-8)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (500 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (447 mg) preparado en el Ejemplo 13 (13a), dando la oxazolona correspondiente (592 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d),
20 usando 100 mg de esta oxazolona, dando 85 mg del compuesto del título (sólido blanco). p.f.: 176 a 178 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, s a), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 6,66 (1H, s a), 4,33 (2H, c, J = 8 Hz), 3,80-3,76 (4H, m), 3,52 (2H, c, J = 5 Hz), 2,10 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,05 (6H, d J = 7 Hz).
(Ejemplo 34) N-((Z)-2-(4-Etilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-10)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (520 mg) preparada
5 en el Ejemplo 30 (30a) y 4-etilbenzaldehído (312 μl), dando la oxazolona correspondiente (442 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 122 mg de esta oxazolona, dando 110 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 174 a 176 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,81 (2H, d, J = 9 Hz), 7,61 (1H, s a), 7,33
10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 6,56 (1H, t, J = 6 Hz), 3,83-3,80 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 7 Hz), 3,53 (2H, c, J = 5 Hz), 2,64 (2H, c, J = 7 Hz), 2,11 (1H, quint, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 35) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropilfenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-11)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (183 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-isopropilbenzaldehído (118 mg), dando la oxazolona correspondiente (188 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 127 mg del compuesto del título (polvo blanco).
20 p.f.: 178 a 180 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,06 (1H, s a), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 6,90-6,88 (3H, m), 3,75 (2H, d, J = 6 Hz), 3,71 (2H, c, J = 5 Hz), 3,43-3,40 (3H, m), 2,86 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,10 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 36) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida25 (Compuesto ejemplar Nº 1-12)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (215 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (135 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (215 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 126 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 180 a 181 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s a), 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 3,84 (2H, d, J = 6 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,05 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,90-1,85 (1H, m), 1,00 (6H, d, J = 7 Hz), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo 37) N-((Z)-2-(4-Ciclopent-1-en-1-ilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-14)
(37a) 4-Ciclopent-1-en-1-ilbenzaldehído
Se añadió n-Butillitio (7,2 ml, solución de hexano 1,56 M, 11,2 mmol) a una solución en THF (25 ml) de 1-bromo4-(dimetoximetil)benceno (2,29 g, 9,91 mmol) a -78 ºC. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas y luego se añadió ciclopentanona (1,34 ml, 15,1 mmol) a la misma. Se calentó la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. Se terminó la reacción mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo tres veces. Se lavaron las capas orgánicas resultantes con agua y salmuera saturada, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1, v/v), dando un compuesto oleaginoso. Se añadió ácido trifluoroacético (9 ml) a una solución de mezcla de diclorometano-agua (9,1 ml, 100:1, v/v) que contenía el compuesto oleaginoso resultante a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de manera continua durante 20 minutos. Se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 10:1, v/v), dando 1,18 g del compuesto del título (sólido cristalino de color marrón claro, rendimiento: 90%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9,97 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 6,41-6,40 (1H, m), 2,77-2,73 (2H, m), 2,60-2,56 (2H, m), 2,06 (2H, quint, J = 7 Hz).
(37b) N-((Z)-2-(4-Ciclopent-1-en-1-ilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (216 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-ciclopent-1-en-1-ilbenzaldehído (157 mg) preparado en el Ejemplo 37 (37a), dando la oxazolona correspondiente (194 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 128 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco).
EM (BAR) m/z: 449 [M + H]+;
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, s), 7,98-7,94 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 6,31 (1H, s a), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,63-2,59 (2H, m), 2,47-2,44 (2H, m), 2,04 (1H, sept, J = 6 Hz), 1,92 (2H, quint, J = 7 Hz), 0,99 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 38) N-((Z)-2-(4-Etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-1)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (514 mg) preparada
5 en el Ejemplo 30 (30a) y 4-etoxibenzaldehído (338 mg), dando la oxazolona correspondiente (422 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 102 mg de esta oxazolona, dando 54 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 124 a 125 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz),
10 7,86 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t a, J = 6 Hz), 4,00 (2H, c, J = 7 Hz), 3,83 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 2,04 (1H, sept, J = 6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,00 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 39) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-3)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (155 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (200 mg) preparado en el Ejemplo 6 (6c), dando la oxazolona correspondiente (141 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 126 mg de esta oxazolona, dando 126 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco).
20 EM (BAR) m/z: 439 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,03 (1H, s a), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99(1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 6,89 (1H, t, J = 6 Hz), 6,87 (2H, t, J = 9 Hz), 3,74 (2H, d, J = 6 Hz), 3,71-3,67 (3H, m), 3,42 (2H, c, J = 5 Hz), 3,38 (1H, s a), 2,09 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz), 0,80-0,71 (4H, m).
(Ejemplo40) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-9)
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (518 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzaldehído (375 μl), dando la oxazolona correspondiente (715 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 101 mg de esta oxazolona, dando 89 mg del compuesto del título (sólido blanco). p.f.: 174 a 177 ºC;
10 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 6,62 (1H, t a, J = 6 Hz), 5,90 (1H, tt, J = 53 Hz, 3 Hz), 3,83-3,79 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 6 Hz), 3,53 (2H, c, J = 5 Hz), 2,91 (1H, s a), 2,11 (1H, quint, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 41) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida15 (Compuesto ejemplar Nº 1-15)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (520 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(metiltio)benzaldehído (303 μl), dando la oxazolona correspondiente (594 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 129 mg de esta oxazolona, dando
20 134 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 161 a 163 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,30 (1H, s a), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, t a, J = 5 Hz), 6,88 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 3,74 (2H, d, J = 7 Hz), 3,67 (2H, s a), 3,46 (1H, s a), 3,39 (2H, c, J = 5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,10 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
25 (Ejemplo 42) N-((Z)-2-[4-(Etiltio)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-isobutoxibenzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-16)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (520 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(etiltio)benzaldehído (387 mg), dando la oxazolona correspondiente (574 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 100 mg de esta oxazolona, dando 82 mg del compuesto del título (polvo blanco).
5 p.f.: 153 a 155 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1H, s a), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,05 (1H, s a), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 6,65 (1H, s a), 3,81-3,76 (4H, m), 3,51 (2H, c, J = 5 Hz), 3,05 (1H, s a), 2,95 (2H, c, J = 7 Hz), 2,16-2,04 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 43) N-((Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}vinil)-4-isobutoxibenzamida10 (Compuesto ejemplar Nº 1-17)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (512 mg) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-[(trifluorometil)tio]benzaldehído (462 mg), dando la oxazolona correspondiente (719 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 101 mg de esta oxazolona, dando
15 101 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 483 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,39 (1H, s a), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, t a, J = 5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, s), 3,75 (2H, d, J = 7 Hz), 3,70 (2H, c, J = 4 Hz), 3,40 (2H, c, J = 5 Hz), 3,28 (1H, t a, J = 5 Hz), 2,10 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7
20 Hz).
(Ejemplo 44) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-18)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (520 mg) preparada
25 en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(1H-pirrol-1-il)benzaldehído (390 mg), dando la oxazolona correspondiente (723 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 200 mg de esta oxazolona, dando 163 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 174 a 176 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,18 (1H, s a), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38
30 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, t, J = 2 Hz), 6,99 (1H, ta, J = 6 Hz), 6,96 (1H, s a), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 6,31 (2H, t, J = 2 Hz), 3,74-3,69 (4H, m), 3,44 (2H, c, J = 4 Hz), 2,08 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,03 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 45) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-isobutoxibenzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-13)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (524 mg) preparada
5 en el Ejemplo 30 (30a) y 4-(trifluorometil)benzaldehído (314 μl), dando la oxazolona correspondiente (663 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 95 mg de esta oxazolona, dando 43 mg del compuesto del título (sólido cristalino incoloro). p.f.: 207 a 210 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,82 (1H, s a), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz), 7,56
10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,68 (1H, t a, J = 6 Hz), 3,80 (2H, s a), 3,76 (2H, d, J = 7 Hz), 3,52 (2H, c, J = 5 Hz), 2,92 (1H, s a), 2,10 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo46) 4-(Ciclobutilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-251)
(46a) N-[4-(Ciclobutilmetoxi)benzoíl]glicina
Se llevaron a cabo las mismas reacciones que en el Ejemplo 9 (9a) y (9b), usando metil 4-hidroxibenzoato (3,81 g, 25,0 mmol) y ciclobutilmetanol (2,36 ml, 25,0 mmol), dando 6,41 g del compuesto del título (aceite incoloro, rendimiento: 97%).
20 (46b) 4-(Ciclobutilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(ciclobutilmetoxi)benzoíl]glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 46 (46a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (90 μl), dando la oxazolona correspondiente (161 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 81 mg de esta oxazolona, dando 73 mg del compuesto del título (polvo blanco).
25 p.f.: 168 a 170 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,75 (1H, s a), 8,04 (1H, t, J = 6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9H), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s a), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t a, J = 6 Hz), 4,02 (2H, d, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,73 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,12-2,04 (2H, m), 1,96-1,79 (4H, m).
(Ejemplo 47) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-feniletoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-112)
(47a) N-[4-(2-Feniletoxi)benzoíl]glicina
5 Se llevaron a cabo las mismas reacciones que en el Ejemplo 9 (9a) y (9b), usando metil 4-hidroxibenzoato (2,23 g, 14,7 mmol) y 2-feniletanol (1,80 ml, 15,1 mmol), dando 3,23 g del compuesto del título (polvo amarillo claro, rendimiento: 74%). [En este caso, se usó una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N en lugar de una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M].
(47b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-feniletoxi)benzamida
10 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (174 mg) preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-isopropoxibenzaldehído (101 μl), dando la oxazolona correspondiente (205 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 111 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 488 [M + H]+;
15 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 1,22 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo 48) N-((Z)-2-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-feniletoxi)benzamida20 (Compuesto ejemplar Nº 1-114)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (73 μl), dando la oxazolona correspondiente (181 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 88 mg de esta
25 oxazolona, dando 74 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 155 a 157 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,71 (1H, s a), 8,00 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33-7,28 (4H, m), 7,23 (1H, t, J = 74 Hz), 7,22-7,19 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22
30 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo49) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(2-feniletoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-115)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (150 mg)
5 preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (79 μl), dando la oxazolona correspondiente (172 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 80 mg de esta oxazolona, dando 64 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 515 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1H, s a), 8,04 (1H, t a, J = 6 Hz),
10 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,28 (6H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo50) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]vinil}-4-(2-feniletoxi)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-118)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (113 mg) preparado en el Ejemplo 13 (13a), dando la oxazolona correspondiente (186 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 88 mg de esta oxazolona, dando 64 mg del compuesto del título (sólido blanco).
20 p.f.: 194 a 196 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,68 (1H, s a), 7,95-7,92 (3H, m), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,24-7,19 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 4,74 (2H, c, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo 51) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-feniletoxi)benzamida25 (Compuesto ejemplar Nº 1-121)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (180 mg) preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (97 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (196 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 95 mg
30 de esta oxazolona, dando 67 mg del compuesto del título (polvo amarillo claro).
p.f.: 113 a 115 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,66 (1H, s a), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, t, J = 6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, s a), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t, J = 6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,90 (2H, m), 0,67-0,63 (2H, m).
(Ejemplo 52) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-feniletoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-113)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (185 mg)
10 preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (180 mg) preparado en el Ejemplo 6 (6c), dando la oxazolona correspondiente (220 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 101 mg de esta oxazolona, dando 58 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 487 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,65 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz),
15 7,89 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (1H, quint, J = 3 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 0,78-0,73 (2H, m), 0,63-0,59 (2H, m).
(Ejemplo 53) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropilfenil)vinil]-4-(2-feniletoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-120)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(2-feniletoxi)benzoíl]glicina (187 mg) preparada en el Ejemplo 47 (47a) y 4-isopropilbenzaldehído (104 μl), dando la oxazolona correspondiente (147 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 114 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco).
25 EM (BAR) m/z: 473 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s), 7,95-7,90 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz), 7,34-7,28 (4H, m), 7,24-7,22 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 2,83 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,16 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo54) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-274)
5 (54a) N-[4-(3,3,3-Trifluoropropoxi)benzoíl]glicina
Se llevaron a cabo las mismas reacciones que en el Ejemplo 9 (9a) y (9b), usando 4-hidroxibenzoato de metilo (1,52 g, 9,99 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1,14 g, 9,99 mmol), dando 385 mg del compuesto del título (polvo blanco rendimiento: 14%).
(54b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida
10 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoíl]glicina (291 mg) preparada en el Ejemplo 54 (54a) y 4-isopropoxibenzaldehído (173 mg), dando la oxazolona correspondiente (240 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 76 mg de esta oxazolona, dando 69 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 84 a 86 ºC;
15 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,76 (1H, s a), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, s), 6,68 (2H, d, J = 9 Hz), 4,45 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 3,74 (1H, s a), 3,54 (2H, s a), 3,24 (2H, c, J = 4 Hz), 2,66-2,55 (2H, m), 1,28 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo55)
20 N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-279)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoíl]glicina (1,46 g) preparada en el Ejemplo 54 (54a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (768 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona
25 correspondiente (1,72 g). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona 1,22 g del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 185 a 187 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s a), 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8 Hz), 4,61 (1H, t, J
30 = 5 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,88-2,77 (2H, m), 1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo 56) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenoxietoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-313)
(56a) N-[4-(2-Fenoxietoxi)benzoíl]glicina
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (249 mg, 0,991 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-fenoxietanol (163 μl, 1,19 mmol), dando 241 mg del compuesto del título (polvo blanco rendimiento: 78%).
(56b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenoxietoxi)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(2-fenoxietoxi)benzoíl]glicina (241 mg)
10 preparada en el Ejemplo 56 (56a) y 4-isopropoxibenzaldehído (133 μl), dando la oxazolona correspondiente (250 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 129 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 505 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,66 (1H, s a), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz),
15 7,88 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 9 Hz, 7 Hz), 7,16 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7 Hz), 6,84 (2H, d, J = 7 Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 4,42-4,40 (2H, m), 4,35-4,32 (2H, m), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo57) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(2-fenoxietoxi)benzamida20 (Compuesto ejemplar Nº 1-317)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(2-fenoxietoxi)benzoíl]glicina (157 mg) preparada en el Ejemplo 56 (56a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (69 μl), dando la oxazolona correspondiente (176 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 175 mg de esta oxazolona, dando 58 mg
25 del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (IEN) m/z: 531 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,81 (1H, s a), 8,08 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7 Hz), 4,64 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,43-4,41 (2H, m), 4,35-4,33 (2H, m), 3,45
30 (2H, c, J=6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz).
(Ejemplo 58) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-fenoxietoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-316)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(2-fenoxietoxi)benzoíl]glicina (157 mg)
5 preparada en el Ejemplo 56 (56a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (71 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (166 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 165 mg de esta oxazolona, dando 62 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (IEN) m/z: 487 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, s a), 8,00-7,94 (3H, m), 7,42
10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, t, J = 8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,05-6,95 (5H, m), 4,63 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,43-4,40 (2H, m), 4,36-4,33 (2H, m), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,91-1,84 (1H, m), 0,96-0,91 (2H, m), 0,68-0,64 (2H, m).
(Ejemplo59) 4-(3-Ciclopropilpropoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida 15 (Compuesto ejemplar Nº 1-323)
(59a) N-[4-(3-Ciclopropilpropoxi)benzoíl]glicina
Se llevaron a cabo las mismas reacciones que en el Ejemplo 9 (9a) y (9b), usando metil 4-hidroxibenzoato (6,09 g, 40,0 mmol) y 3-ciclopropilpropan-1-ol (que es el compuesto divulgado en Helv. Chim. Acta, (2003), 86, 865-893, 20 4,41 g, 44,0 mmol), dando 5,74 g del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 51%).
(59b) 4-(3-Ciclopropilpropoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoíl]glicina (139 mg) preparada en el Ejemplo 59 (59a) y 4-isopropoxibenzaldehído (86 mg), dando la oxazolona correspondiente (124 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 91 mg de esta oxazolona, dando
25 63 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 64 a 66 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,29 (1H, s a), 7,81 (2H, d, J = 9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9 Hz), 7,07 (1H, t a, J = 6 Hz), 6,95 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9 Hz), 4,50 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5 Hz), 3,36 (2H, c, J = 5 Hz), 1,90 (2H, quint, J = 7 Hz), 1,38 (2H, c, J = 7
30 Hz), 1,31 (6H, d, J = 6 Hz), 0,75-0,67 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
(Ejemplo 60) 4-(3-Ciclopropilpropoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil] vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-327)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoíl]glicina (277 mg)
5 preparada en el Ejemplo 59 (59a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (150 μl), dando la oxazolona correspondiente (224 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 151 mg de esta oxazolona, dando 123 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro). EM (BAR) m/z: 493 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,91 (1H, s a), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40
10 (2H, d,J = 9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,78 (1H, t, J = 5 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, c a, J = 4 Hz), 3,49 (2H, c, J = 4 Hz), 3,05 (1H, t a, J = 6 Hz),1,92 (2H, quint, J = 7 Hz), 1,39 (2H, c, J = 7 Hz), 0,74-0,67 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
(Ejemplo 61) 4-(3-Ciclopropilpropoxi)-N-((Z)-2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-330)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoíl]glicina (277 mg) preparada en el Ejemplo 59 (59a) y 4-(2,2-difluoroetoxi)benzaldehído (196 mg) preparado en el Ejemplo 4 (4a), dando la oxazolona correspondiente (244 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 150 mg de esta oxazolona, dando 84 mg del compuesto del título (polvo blanco).
20 p.f.: 149 a 151 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,81-7,79 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 6,74 (1H, t, J = 6 Hz), 6,07 (1H, tt, J = 55 Hz, 4 Hz), 4,16 (2H, td, J = 13 Hz, 4 Hz), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2H, c, J = 5 Hz), 1,92 (2H, quint, J = 7 Hz), 1,39 (2H, c, J = 7 Hz), 0,76-0,68 (1H, m), 0,47-0,44 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
25 (Ejemplo62) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3-ciclopropilpropoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-326)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3-ciclopropilpropoxi)benzoíl]glicina (277 mg) preparada en el Ejemplo 59 (59a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (154 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (260 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 151 mg de esta oxazolona, dando 148 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 170 a 171 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,67 (1H, s a), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8 Hz), 6,61 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2H, s a), 3,51 (2H, c, J = 5 Hz), 3,09 (1H, s a), 1,96-1,84 (3H, m), 1,39 (2H, c, J = 7 Hz), 1,02-0,97 (2H, m), 0,73-0,68 (3H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,07-0,04 (2H, m).
(Ejemplo 63) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-tieniletoxi)]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-283)
(63a) N-{4-[2-(2-Tienil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevaron a cabo las mismas reacciones que en el Ejemplo 9 (9a) y (9b), usando 4-hidroxibenzoato de metilo (1,55 g, 10,2 mmol) y 2-(2-tienil)etanol (1,20 ml, 10,8 mmol), dando 2,02 g del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 65%). [En este caso, se usó una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N en lugar de una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M].
(63b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-tieniletoxi)]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(2-tienil)etoxi]benzoíl}glicina (251 mg) preparada en el Ejemplo 63 (63a) y 4-isopropoxibenzaldehído (139 μl), dando la oxazolona correspondiente (191 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 134 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 495 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,65 (1H, s a), 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 6H), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 64) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(2-tienil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-288)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(2-tienil)etoxi]benzoíl}glicina (27 mg) preparada en el Ejemplo 63 (63a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (171 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (268 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 124 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 477 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,71 (1H, s), 7,98-7,94 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,17 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H; d, J = 8 Hz), 7,00-6,97 (2H, m), 4,63 (1H, t, J = 5 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,29 (2H, t, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 1,90-1,84 (1H, m), 0,95-0,9 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo 65) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(1H-pirrol-1-il)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-295)
(65a) N-{4-[2-(1H-Pirrol-1-il)etoxi]benzoíl}glicina
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23a), usando 4-hidroxibenzoato de metilo (913 mg, 6,00 mmol) y 2-(1H-pirrol-1-il)etanol (692 μl, 6,60 mmol), dando el correspondiente derivado de ácido benzoico (1,23 g rendimiento: 89%). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23b), usando 578 mg (2,50 mmol) de este derivado, dando 568 mg del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: 79%).
(65b) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(1H-pirrol-1-il)etoxi]benzamida
10 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23c), usando N-{4-[2-(1H-pirrol-1-il)etoxi]benzoíl}glicina (120 mg) preparada en el Ejemplo 65 (65a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (63 μl), dando la oxazolona correspondiente (128 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23d), usando toda esta oxazolona, dando 91 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco).
EM (BAR) m/z: 504 [M + H]+;
15 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,36 (1H, s a), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 6 Hz), 6,87 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 6,75 (2H, t, J = 2 Hz), 6,18 (2H, t, J = 2 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2H, t, J = 5 Hz), 3,39 (2H, c, J = 5 Hz), 3,26 (1H, s a).
(Ejemplo 66) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(1H-pirrol-1-il)etoxi]benzamida 20 (Compuesto ejemplar Nº 1-297)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23c), usando N-{4-[2-(1H-pirrol-1-il)etoxi]benzoíl}glicina (173 mg) preparada en el Ejemplo 65 (65a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (92 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (178 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 23 (23d),
25 usando toda esta oxazolona, dando 118 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 460 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,67 (1H, s a), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (1H, t, J = 6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 6,82 (2H, t, J = 2 Hz), 5,98 (2H, t, J = 2 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5 Hz), 4,32-4,26 (4H, m), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz),
30 1,89-1,83 (1H, m), 0,95-0,90 (2H, m), 0,67-0,63 (2H, m).
(Ejemplo67) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-146)
5 (67a) N-{4-[2-(3-Metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevaron a cabo las mismas reacciones que en el Ejemplo 9 (9a) y (9b), usando 4-hidroxibenzoato de metilo (4,26 g, 28,0 mmol) y 2-(3-metoxifenil)etanol (4,32 ml, 31,0 mmol), dando 8,54 g del compuesto del título (cristal incoloro, rendimiento: 92%).
(67b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzamida
10 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (264 mg) preparada en el Ejemplo 67 (67a) y 4-isopropoxibenzaldehído (138 mg), dando la oxazolona correspondiente (236 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 151 mg de esta oxazolona, dando 138 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 519 [M + H]+;
15 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,31 (1H, s a), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 7,17-7,12 (3H, m), 7,05 (1H, t a, J = 6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,78-6,69 (5H, m), 6,63 (2H, d, J = 9 Hz), 4,39 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,57 (1H, d a, J = 5 Hz), 3,53 (2H, d a, J = 4 Hz), 3,24 (2H, c, J = 4 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 68) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(3-metoxifenil) 20 etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-149)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 67 (67a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (200 mg), dando la oxazolona correspondiente (416 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 121 mg
25 de esta oxazolona, dando 96 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro). EM (BAR) m/z: 545 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,80 (1H, s a), 8,08 (1H, t, J = 6 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4,65 (1H, t, J = 6 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,75
30 (3H, s), 3,47 (2H, c, J = 6 Hz), 3,25 (2H, c, J = 6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo69) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-155)
5 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (231 mg) preparada en el Ejemplo 67 (67a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (108 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (249 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 101 mg de esta oxazolona, dando 97 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 501 [M + H]+;
10 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s a), 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, t, J = 5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 6,92-6,90 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz), 1,87 (1H, sept, J = 5 Hz), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
15 (Ejemplo 70) N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-161)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (329 mg) preparada en el Ejemplo 67 (67a) y 4-clorobenzaldehído (148 mg), dando la oxazolona correspondiente
20 (396 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 108 mg de esta oxazolona, dando 90 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 54 a 56 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1H, s a), 8,06 (1H, t, J = 6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,05 (2H, d, J =
25 9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 9 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4,64 (1H, t, J = 6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo 71) 4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil) vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-331)
30 (71a) N-{4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (300 mg, 1,19 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-(1,3-benzodioxol-5-il)etanol (que es el compuesto divulgado en Tetrahedron, (2003), 59, 3369-3378, 239 mg, 1,44 mmol), dando 356 mg del compuesto del título (polvo rojo pálido, rendimiento: 87%).
(71b) 4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]benzoíl}glicina (179 mg) preparada en el Ejemplo 71 (71 a) y 4-isopropoxibenzaldehído (95 μl), dando la oxazolona correspondiente (212 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 94 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 533 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64(1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 6,83 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5,96 (2H, s), 4,63-4,57 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 72) 4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etoxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil) amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-334)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]benzoíl}glicina (180 mg) preparada en el Ejemplo 71 (71a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (95 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (192 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 123 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 113 a 115 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, t, J = 6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 5,98 (2H, s), 4,62 (1H, t a, J = 5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 1,87 (1H, quint, J = 3 Hz), 0 95-0,91(2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo73) 4-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-214)
(73a) N-{4-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (249 mg, 0,991 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-(4-fluorofenil)etanol (150 μl, 1,20 mmol), dando 241 mg del compuesto del título (rendimiento: 91%).
(73b) 4-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (250 mg) preparada en el Ejemplo 73 (73a) y 4-isopropoxibenzaldehído (137 μl), dando la oxazolona correspondiente (215 mg).
A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 122 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 507 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d5) δ ppm: 9,64 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, t, J = 9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 74) 4-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi) fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-217)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (317 mg) preparada en el Ejemplo 73 (73a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (200 mg), dando la oxazolona correspondiente (360 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 109 mg de esta oxazolona, dando 92 mg del compuesto del título (sólido amorfo incoloro). EM (BAR) m/z: 533 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,79 (1H, s a), 8,07 (1H, t, J = 5 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,14 (2H, t, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64 (1H, t, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz),3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo75) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-223)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (254 mg) preparada en el Ejemplo 73 (73a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (130 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (226 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 166 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 489 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,67 (1H, s), 7,95-7,91 (3H, m), 7,40-7,34 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,13 (2H, t, J = 9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t, J = 5 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 1,90-1,83 (1H, m), 0,95-0,90 (2H, m), 0,67-0,63 (2H, m).
(Ejemplo 76) N-((Z)-2-[4-(Ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-215)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (203 mg)
5 preparada en el Ejemplo 73 (73a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (116 mg) preparado en el Ejemplo 6 (6c), dando la oxazolona correspondiente (179 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 132 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 505 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,65 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89
10 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12 (2H, t, J = 9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (1H, sept, J = 3 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 0,78-0,73 (2H, m), 0,63-0,59 (2H, m).
(Ejemplo 77) N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-229)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (317 mg) preparada en el Ejemplo 73 (73a) y 4-clorobenzaldehído (148 mg), dando la oxazolona correspondiente (342 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 110 mg de esta oxazolona, dando 98 mg del compuesto del título (polvo blanco).
20 p.f.: 60 a 63 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1H, s a), 8,06 (1H, t, J = 5 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40-7,37 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,15 (2H, t, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64 (1H, t, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo78)
25 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-199)
(78a) N-{4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se añadió (tributilfosforaniliden)acetonitrilo (1,31 g, 4,89 mmol) a una solución de tolueno (12 ml) que contenía etiléster 30 de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (que es el compuesto divulgado en J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052, 663 mg, 2,97 mmol) y 2-(4-clorofenil)etanol (447 μl, 3,30 mmol). Se agitó la mezcla a 100 ºC durante 4 horas y luego se añadió
acetato de etilo a la misma. Se lavó la mezcla resultante con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo, 4:1 a 3:1 y luego, acetato de etilo, v/v), dando a polvo (1,23 g). Se disolvió todo este polvo en etanol (12 ml) y luego se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (3,00 ml, 6,00 mmol) se añadió a la misma. Se agitó la mezcla resultante a 60 ºC durante 30 minutos y, a continuación, se añadió ácido clorhídrico al 10% (2,1 ml) a la misma bajo un enfriamiento con hielo. Se recogió el precipitado producido mediante filtración, se lavó secuencialmente con agua y éter diisopropílico, y después se secó a presión reducida, dando 861 mg del compuesto del título (polvo, rendimiento: 87%).
(78b) 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (267 mg) preparada en el Ejemplo 78 (78a) y 4-(difluorometoxi)benzaldehído (111 μl), dando la oxazolona correspondiente (333 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 118 mg de esta oxazolona, dando 91 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 160 a 162 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,71 (1H, s a), 8,00 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (4H, s), 7,23 (1H, t, J = 74 Hz), 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo79) 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-200)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (234 mg) preparada en el Ejemplo 78 (78a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (110 μl), dando la oxazolona correspondiente (208 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 160 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 549 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1H, s), 8,04 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (4H, s), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,26(2H,t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo80) 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-206)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (238 mg) preparada en el Ejemplo 78 (78a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (124 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (215 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 173 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco).
EM (BAR) m/z: 505 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s), 7,97-7,93 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,17 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6 Hz), 1,89-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo81) 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-198)
10 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (267 mg) preparada en el Ejemplo 78 (78a) y 4-(ciclopropiloxi)benzaldehído (136 mg) preparado en el Ejemplo 6 (6c), dando la oxazolona correspondiente (341 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 115 mg de esta oxazolona, dando 79 mg del compuesto del título (polvo amarillo claro). p.f.: 66 a 69 ºC;
15 Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,65 (1H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (4H, s), 7,17 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (1H, sept, J = 3 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 0,78-0,73 (2H, m), 0,63-0,59 (2H, m).
(Ejemplo 82) 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida 20 (Compuesto ejemplar Nº 1-212)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (267 mg) preparada en el Ejemplo 78 (78a) y 4-clorobenzaldehído (118 mg), dando la oxazolona correspondiente (301 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 110 mg de esta oxazolona, dando
25 50 mg del compuesto del título (sólido cristalino incoloro). p.f.: 137 a 139 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, s a), 8,04 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (4H, s), 7,11 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5 Hz), 4,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
30 (Ejemplo 83) 4-[2-(4-Clorofenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-196)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-clorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (236 mg) preparada en el Ejemplo 78 (78a) y 4-etoxibenzaldehído (107 μl), dando la oxazolona correspondiente (183 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 124 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 509 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (4H, s), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 4,61 (1H, t, J = 6 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,99 (2H, c, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo84) 4-[2-(4-Ciclopropilfenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-240)
(84a) 4-[2-(4-Bromofenil)etoxi]benzoato de metilo
Se disolvieron 4-hidroxibenzoato de metilo (1,09 g, 7,14 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (1,44 g, 7,14 mmol) y trifenilfosfina (2,06 g, 7,86 mmol) en THF (44 ml), y luego se añadió azodicarboxilato dietílico (3,57 ml, solución de tolueno al 40%, 7,86 mmol) a esto mientras se agitaba bajo un enfriamiento con hielo. Se siguió agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días y, a continuación, se concentró la solución de reacción a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 19:1 to 9:1, v/v), dando 1,75 g del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 73%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 7 Hz), 3,87 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7 Hz).
(84b) Ácido 4-[2-(4-ciclopropilfenil)etoxi]benzoico
Se realizó una cilcopropilación de acuerdo con el procedimiento divulgado en Tetrahedron Lett., (2002), 43, 6987-6990. Se disolvió ciclopropilborato (298 mg, 3,46 mmol) en una solución de mezcla de tolueno (10 ml) y agua (0,54 ml), y se añadieron 4-[2-(4-bromofenil)etoxi]benzoato de metilo (893 mg, 2,66 mmol) preparado en el Ejemplo 84 (84a), triciclohexilfosfina (solución de tolueno al 15%, 0,58 ml, 0,266 mmol), fosfato de potasio (2,16 g, 9,86 mmol) y acetato de paladio (45 mg, 0,200 mmol) a la misma. Se agitó la mezcla a 100 ºC durante 2 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Tras añadir acetato de etilo, se lavó la mezcla secuencialmente con agua (dos veces) y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 9:1, v/v), dando el derivado de ciclopropilo correspondiente (544 mg, 1,84 mmol).
Se disolvió todo el derivado de ciclopropilo en etanol (4,59 ml) y, a esto, se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (1,84 ml, 3,67 mmol). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 1 hora y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N (3,67 ml, 3,67 mmol) a la misma. Se recogió el precipitado producido mediante filtración y se secó mediante calentamiento a presión reducida, dando 448 mg del compuesto del título (rendimiento: 60%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,68 (1H, s a), 7,86 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 7 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 1,88 (1H, quint, J = 4 Hz), 0,93-0,89 (2H, m), 0,64-0,60 (2H, m).
(84c) N-{4-[2-(4-Ciclopropilfenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9b), usando ácido 4-[2-(4-ciclopropilfenil)etoxi]benzoico (444 mg, 1,57 mmol) preparado en el Ejemplo 84 (84b), dando 492 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 92%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,56 (1H, s a), 8,67 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8 Hz), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88
(2H, d, J = 5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7 Hz), 1,88 (1H, quint, J = 5 Hz), 0,93-0,89 (2H, m), 0,65-0,61 (2H, m).
(84d) 4-[2-(4-Ciclopropilfenil)etoxi]-N-((Z)-2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(4-ciclopropilfenil)etoxi]benzoíl}glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 84 (84c) y 4-ciclopropilbenzaldehído (68 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (100 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 97 mg de esta oxazolona, dando 77 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 511 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,66 (1H, s a), 7,94-7,90 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,03-6,98 (6H, m), 4,61 (1H, t, J = 5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 1,91-1,83 (2H, m), 0,95-0,89 (4H, m), 0,67-0,61 (4H, m).
(Ejemplo 85)N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-ciclopropilfenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-246)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[2-(4-ciclopropilfenil)etoxi]benzoíl}glicina (150 mg) preparada en el Ejemplo 84 (84c) y 4-clorobenzaldehído (65 mg), dando la oxazolona correspondiente (112 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando 109 mg de esta oxazolona, dando 90 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 506 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, s a), 8,03 (1H, t, J = 6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8 Hz),4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,22(2H, t, J = 7 Hz),3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 1,91-1,84 (1H, m), 0,94-0,89 (2H, m), 0,65-0,61 (2H, m).
(Ejemplo 86) 4-{2-[3-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} -2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-183)
(86a) N-(4-{2-[3-(Dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 78 (78a), usando etiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (que es el compuesto divulgado en J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052, 666 mg, 2,98 mmol) y 2-[3-(dimetilamino)fenil]etanol (555 mg, 3,36 mmol), dando 783 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 77%).
(86b) 4-{2-[3-(Dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil} benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina (242 mg) preparada en el Ejemplo 86 (86a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (110 μl), dando la oxazolona correspondiente (245 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 192 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 558 [M + H]+;
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1H, s), 8,05 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,68 (1H, s a), 6,60 (1H, d, =7 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,88 (6H, s).
(Ejemplo87) N-((Z)-2-(4-Ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-189)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina
10 (242 mg) preparada en el Ejemplo 86 (86a) y 4-ciclopropilbenzaldehído (126 mg) preparado en el Ejemplo 5, dando la oxazolona correspondiente (222 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 145 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 514 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,69 (1H, s), 7,97-7,93 (3H, m), 7,41
15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, s), 7,12 (1H, t, J = 8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 6,70 (1H, s a), 6,63 (1H, d, J = 7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8 Hz,2 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 2,89 (6H, s), 1,90-1,84 (1H, m), 0,95-0,91 (2H, m), 0,67-0,64 (2H, m).
(Ejemplo 88)N-((Z)-2-(4-Clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida
20 (Compuesto ejemplar Nº 1-195)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-(4-{2-[3-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzoíl)glicina (241 mg) preparada en el Ejemplo 86 (86a) y 4-clorobenzaldehído (108 mg), dando la oxazolona correspondiente (227 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona,
25 dando 160 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 508 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,72 (1H, s), 8,03 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 6,67 (1H, s a), 6,60 (1H, d, J = 7 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4,62 (1H, t, J = 6 Hz), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz),
30 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,87 (6H, s).
(Ejemplo 89) 4-(4-Etilfenoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-335)
(89a) N-[4-(4-Etilfenoxi)benzoíl]glicina
Se llevó a cabo una reacción de oxidación (que es el procedimiento divulgado en Tetrahedron, (1987), 43, 4767-4776), usando 4-(4-etilfenoxi)benzaldehído (que es el compuesto divulgado en J. Med. Chem., (1996), 39, 3984-3997, 500 mg, 2,21 mmol). Se añadieron 2-metil-2-buteno (940 μl, 8,84 mmol), dihidrogenofosfato de sodio dihidratado (338 mg, 2,16 mmol) y clorito de sodio (80%, 875 mg, 7,74 mmol) a una solución de mezcla de terc-butanol (3,6 ml) y agua (1,0 ml) que contenía 4-(4-etilfenoxi)benzaldehído. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se terminó la reacción con ácido clorhídrico 1 N. Tras la extracción con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente, dando 622 mg de ácido 4-(4-etilfenoxi)benzoico (polvo blanco, rendimiento: cuantitativo). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9b), usando todo este ácido 4-(4-etilfenoxi)benzoico, dando 437 mg del compuesto del título (polvo rojo pálido, rendimiento: 66%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,54 (1H, s a), 8,73 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 3,90 (2H, d, J = 6 Hz), 2,61 (2H, c, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz).
(89b) (4Z)-2-[4-(4-Etilfenoxi)fenil]-4-(4-isopropoxibencilideno)-1,3-oxazol-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de N-[4-(4-etilfenoxi)benzoíl]glicina (200 mg, 0,668 mmol) preparada en el Ejemplo 89 (89a) y anhídrido acético (0,38 ml, 4,03 mmol) a 80 ºC durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y luego se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:1, v/v), dando 2-[4-(4-etilfenoxi)fenil]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (120 mg, 0,427 mmol). Se disolvió toda esta 2-[4-(4-etilfenoxi)fenil]-1,3-oxazol-5(4H)-ona en benceno (0,9 ml) y, a continuación, se añadió a la misma 4-isopropoxibenzaldehído (71 mg, 0,432 mmol) y trietilamina (24 μl, 0,172 mmol). Se agitó la mezcla a 90 ºC durante 2 horas. Tras añadir agua a la solución de reacción, se extrajo la mezcla con una mezcla de disolventes de hexano y acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y luego se concentraron, dando 181 mg del compuesto del título (aceite amarillo, rendimiento: 99%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,13 (2H, d, J = 9 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz),4,69-4,62 (1H, m), 2,67 (2H, c, J = 7 Hz), 1,38 (6H, d, J = 6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(89c) 4-(4-Etilfenoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando (4Z)-2-[4-(4-etilfenoxi)fenil]-4-(4-isopropoxibencilideno)-1,3-oxazol-5(4H)-ona (181 mg, 0,422 mmol) preparada en el Ejemplo 89 (89b), dando 115 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro, rendimiento: 56%). EM (BAR) m/z: 489 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,73 (1H, s a), 8,00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, t, J = 5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,18 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,62 (2H, c, J = 7 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz), 1,20 (3H, t, J =8Hz).
(Ejemplo 90) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(4-fenilbutoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-307)
(90a) N-[4-(4-Fenilbutoxi)benzoíl]glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (249 mg, 0,991 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 4-fenilbutan-1-ol (200 μl, 1,30 mmol), dando 203 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 63%).
(90b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(4-fenilbutoxi)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(4-fenilbutoxi)benzoíl]glicina (203 mg) preparada en el Ejemplo 90 (90a) y 4-isopropoxibenzaldehído (108 μl), dando la oxazolona correspondiente (167 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 110 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 517 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,63 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,29-7,25 (2H, m), 7,21-7,14 (4H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 5 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 1,77-1,71 (4H, m), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 91) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3-fenilpropoxi)benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-301)
(91a) Metiléster de N-(4-Hidroxibenzoíl)glicina
Se añadieron cloruro de oxalilo (4,0 ml, 45,9 mmol) y varias gotas de DMF a una solución de diclorometano (5 ml) que contenía ácido 4-benciloxibenzoico (2,29 g, 10,0 mmol) bajo un enfriamiento con hielo y, a continuación, se añadió más diclorometano (2,5 ml) a la misma. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo resultante en diclorometano (20 ml), y se añadieron clorhidrato de metiléster de glicina (1,39 g, 11,1 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina (4,4 ml, 25,2 mmol) a la misma bajo un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se añadió agua a la misma para completar la reacción. Se extrajo la mezcla con diclorometano, y se combinaron las capas orgánicas y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 3:4 a 0:1, v/v), dando metiléster de N-[4-(benciloxi)benzoíl]glicina. A continuación, se disolvieron 1,66 g de este éster en una mezcla de disolventes de metanol (8 ml) y THF (8 ml). A la mezcla resultante, se añadió hidróxido de paladio al 20%-carbono (168 mg). Se agitó la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y luego se concentró, dando 1,19 g del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 85%). Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,0 (1H, s), 8,65 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6 Hz), 3,63 (3H,s).
(91b) N-[4-(3-Fenilpropoxi)benzoíl]glicina
Se disolvieron metiléster de N-(4-Hidroxibenzoíl)glicina (0,34 g, 1,63 mmol) preparado en el Ejemplo 91 (91a), 3-fenilpropan-1-ol (0,23 ml, 1,70 mmol) y trifenilfosfina (457 mg, 1,74 mmol) en THF (6,5 ml) y, a esto, se añadió azodicarboxilato dietílico (0,88 ml, solución de tolueno al 40%, 1,76 mmol) mientras se agitaba bajo un enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3,5 horas y después se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo, 5:1, 3:1, 2:1 y 1:1, v/v), dando 490 mg de una sustancia oleaginosa.
Se disolvió toda esta sustancia oleaginosa en etanol (7,5 ml) y, a esto, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (3,80 ml, 7,60 mmol). Se agitó la mezcla a 90 ºC durante 2 horas y luego se enfrió con hielo. Se acidificó esta mezcla con ácido clorhídrico concentrado y luego se concentró. Tras evaporar el etanol, se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó mediante calentamiento a presión reducida, dando 318 mg del compuesto del título (rendimiento: 63%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,6 (1H, s a), 8,67 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz), 7,30-7,17 (5H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 4,03 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, d, J = 6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,06-2,01 (2H, m).
(91 c) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(3-fenilpropoxi)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(3-fenilpropoxi)benzoíl]glicina (227 mg) preparada en el Ejemplo 91 (91b) y 4-isopropoxibenzaldehído (125 μl), dando la oxazolona correspondiente (244 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 130 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 503 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,64 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,29-7,17 (5H, m), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 6 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,08-2,01 (2H, m), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 92) 4-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-341)
(92a) N-[4-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetoxi)benzoíl]glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (250 mg, 0,995 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetanol (que es el compuesto divulgado en J. Med. Chem., (1989), 32, 1326-1334, 165 mg, 1,11 mmol), dando 263 mg del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: 85%).
(92b) 4-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetoxi)benzoíl]glicina (258 mg) preparada en el Ejemplo 92 (92a) y 4-isopropoxibenzaldehído (138 μl), dando la oxazolona correspondiente (279 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 130 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 515 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,68 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,89 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26-7,24 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,15-7,12 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64-4,59 (2H, m), 4,08 (2H, d, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,11 (2H, dd, J = 16 Hz, 8 Hz), 2,94 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,81 (2H, dd, J = 16 Hz, 7 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 93) 4-(2-Ciclopenta-2-en-1-iletoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil) vinil]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-344)
(93a) N-[4-(2-Ciclopenta-2-en-1-iletoxi)benzoíl]glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (157 mg, 0,625 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-ciclopenta-2-en-1-iletanol (que es el compuesto divulgado en J. Org. Chem., (2000), 65, 4241-4250, 85 mg, 0,75 mmol), dando 128 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 72%).
(93b) 4-(2-Ciclopenta-2-en-1-iletoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(2-ciclopenta-2-en-1-iletoxi)benzoíl]glicina (128 mg) preparada en el Ejemplo 93 (93a) y 4-isopropoxibenzaldehído (76 mg), dando la oxazolona correspondiente (90 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 75 mg de esta oxazolona, dando 77 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 67 a 70 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,94 (1H, s a), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,04 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 5,80-5,76 (1H, m), 5,74-5,71 (1H, m), 4,52 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6 Hz), 3,73 (2H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2H, c, J = 5 Hz), 3,33 (1H, s a), 2,88 (1H, t a, J = 6 Hz), 2,43-2,26 (2H, m), 2,17-2,07 (1H, m), 1,92 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,80 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,54-1,45 (1H, m), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 94) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenilpropoxi)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-347)
(94a) N-[4-(2-Fenilpropoxi)benzoíl]glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (247 mg, 0,983 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-fenilpropan-1-ol (185 μl, 1,32 mmol), dando 221 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 72%).
(94b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-(2-fenilpropoxi)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(2-fenilpropoxi)benzoíl]glicina (219 mg) preparada en el Ejemplo 94 (94a) y 4-isopropoxibenzaldehído (121 μl), dando la oxazolona correspondiente (185 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 134 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 503 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,63 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, t a, J = 6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35-7,29 (4H, m), 7,23-7,20 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,21-4,10 (2H, m), 3,41 (2H, c, J = 6 Hz), 3,25-3,18 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo95) 4-(4-Ciclopropilbutoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-350)
(95a) N-[4-(4-Ciclopropilbutoxi)benzoíl]glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (251 mg, 1,00 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 4-ciclopropilbutan-1-ol (que es el compuesto divulgado en J. Med. Chem., (1998), 41, 1112-1123, 137 mg, 1,20 mmol), dando 257 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 88%).
(95b) 4-(4-Ciclopropilbutoxi)-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-[4-(4-ciclopropilbutoxi)benzoíl]glicina (146 mg) preparada en el Ejemplo 95 (95a) y 4-isopropoxibenzaldehído (86 mg), dando la oxazolona correspondiente (94 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 55 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 53 a 55 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,14 (1H, s a), 7, 81 (2H, d, J = 9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (1H, s), 6,97 (1H, t, J = 5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9 Hz), 4,51 (1H, sept, J = 6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5 Hz), 3,40 (2H, c, J = 5 Hz), 1,88-1,77 (2H, m), 1,62-1,51 (2H, m), 1,31 (6H, d, J = 6 Hz), 1,32-1,26 (2H, m), 0,73-0,65 (1H, m), 0,45-0,41 (2H, m), 0,05-0,02 (2H, m).
(Ejemplo 96) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-naftil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-353)
(96a) N-{4-[2-(2-Naftil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (251 mg, 1,00 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-(2-naftil)etanol (207 mg, 1,20 mmol), dando 314 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 90%).
(96b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(2-naftil)etoxi]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(2-naftil)etoxi]benzoíl}glicina (140 mg) preparada en el Ejemplo 96 (96a) y 4-isopropoxibenzaldehído (69 mg), dando la oxazolona correspondiente (108 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 81 mg de esta oxazolona, dando 57 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 78 a 79 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,03 (1H, s a), 7,82-7,75 (5H, m), 7,69 (1H, s), 7,47-7,37 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 9 Hz), 6,97 (1H, s), 6,88-6,86 (3H, m), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 4,47 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5 Hz), 3,39 (2H, c, J = 5 Hz), 3,25 (2H, t, J = 6 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 97) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-356)
(97a) N-(4-{2-[3-(Trifluorometil)fenil]etoxi}benzoíl)glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (502 mg, 2,00 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-[3-(trifluorometil)fenil]etanol (330 μl, 2,20 mmol), dando 368 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 80%).
(97b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-(4-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzoíl)glicina (368 mg) preparada en el Ejemplo 97 (97a) y 4-isopropoxibenzaldehído (174 μl), dando la oxazolona correspondiente (338 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 311 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 557 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,68 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 7 Hz), 7,89 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7 Hz), 7,62-7,55 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,06 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 4,64-4,58 (2H, m), 4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24-3,17 (4H, m), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo98) 4-[2-(2-Fluorofenil)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-359)
(98a) N-{4-[2-(2-Fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (231 mg, 0,919 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-(2-fluorofenil)etanol (137 μl, 1,02 mmol), dando 214 mg del compuesto del título (polvo blanco rendimiento: 73%).
(98b) 4-[2-(2-Fluorofenil)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoíl}glicina (214 mg) preparada en el Ejemplo 98 (98a) y 4-isopropoxibenzaldehído (118 μl), dando la oxazolona correspondiente (232 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 168 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 507 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,68 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,48-7,42 (3H, m), 7,34-7,29 (1H, m), 7,22-7,16 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 4,64-4,59 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo99) 4-[2-(4-Cianofenil)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-362)
(99a) N-{4-[2-(4-Cianofenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (582 mg, 3,83 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 4-(2-hidroxietil)benzonitrilo (592 mg, 4,02 mmol), dando 226 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 46%).
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,5 (1H, s), 8,65 (1H, t, J = 9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7 Hz), 3,87 (2H, d, J = 6 Hz), 3,15(2H, t, J = 7 Hz).
(99b) 4-[2-(4-Cianofenil)etoxi]-N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]benzoíl}glicina (226 mg) preparada en el Ejemplo 99 (99a) y 4-isopropoxibenzaldehído (121 μl), dando la oxazolona correspondiente (217 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 128 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 514 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,65 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,87 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,32 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 100) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-365)
(100a) N-(4-{2-[4-(Trifluorometil)fenil]etoxi}benzoíl)glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (251 mg, 1,00 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-[4-(trifluorometil)fenil]etanol (209 mg, 1,10 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento divulgado en el documento (J. Med. Chem., (2002), 45, 4321-4335), dando 278 mg del compuesto del título (polvo blanco rendimiento: cuantitativo).
(100b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-(4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi}benzoíl)glicina (278 mg) preparada en el Ejemplo 100 (100a) y 4-isopropoxibenzaldehído (130 mg), dando la oxazolona correspondiente (180 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 28 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 557 [M + H]+;
Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,79 (3H, d a, J = 9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz), 7,03 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9 Hz), 6,72-6,68 (1H, m), 4,51 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2H, s a), 3,46 (2H, c, J = 5 Hz), 3,17 (3H, t a, J = 7 Hz), 1,31 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo101) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzamida(Compuesto ejemplar Nº 1-368)
(101 a) N-{4-[2-(4-Metilfenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1b), usando terc-butiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (275 mg, 1,09 mmol) preparado en el Ejemplo 1 (1a) y 2-(4-metilfenil)etanol (159 μl, 1,14 mmol), dando 306 mg del compuesto del título (sólido cristalino incoloro, rendimiento: 90%).
(101b) N-[(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoíl}glicina (306 mg) preparada en el Ejemplo 101 (101a) y 4-isopropoxibenzaldehído (176 mg), dando la oxazolona correspondiente (335 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando toda esta oxazolona, dando 300 mg del compuesto del título (sólido amorfo amarillo claro). EM (BAR) m/z: 503 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,63 (1H, s a), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, t a, J = 5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63-4,57 (2H, m), 4,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6 Hz), 3,21 (2H, c, J = 6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz), 2,27 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 102) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-isopropoxifenil)etoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-373)
(102a) N-{4-[2-(4-Isopropoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 78 (78a), usando etiléster de N-(4-hidroxibenzoíl)glicina (que es el compuesto divulgado en J. Med. Chem., (1999), 42, 1041-1052, 397 mg, 2,20 mmol) y 2-(4-isopropoxifenil)etanol (que es el compuesto divulgado en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1983), 619-624, 447 mg, 2,00 mmol), dando 636 mg del compuesto del título (polvo blanco, rendimiento: 82%).
(102b) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-isopropoxifenil) etoxi]benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-{4-[2-(4-isopropoxifenil)etoxi]benzoíl}glicina (228 mg) preparada en el Ejemplo 102 (102a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (96 μl), dando la oxazolona correspondiente (207 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1d), usando 204 mg de esta oxazolona, dando 171 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). EM (BAR) m/z: 573 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,76 (1H, s a), 8,05 (1H, t, J = 6 Hz),
7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5 Hz), 4,55 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,22 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,22 (2H, c, J = 6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 103) N-[(E)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida
(103a) 2-(4-Isobutoxifenil)-4-(4-isopropoxibencilideno)-1,3-oxazol-5 (4H)-ona
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 1 (1c), usando N-(4-isobutoxibenzoíl)glicina (5,00 g) preparada en el Ejemplo 30 (30a) y 4-isopropoxibenzaldehído (3,59 g), dando la oxazolona correspondiente (4,21 g). A continuación, se disolvieron 313 mg de esta oxazolona en una solución de bromuro de hidrógeno al 33%-ácido acético (5,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la solución resultante durante 0,5 horas y después se vertió en agua enfriada con hielo. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, dando 282 mg del compuesto del título (polvo amarillo, rendimiento: 84%, una mezcla de isómero 4E/isómero 4Z = 4,6/1). EM (BAR) m/z: 380 [M + H]+; Isómero 4E: Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,45 (1H, s), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 4,66 (1H, quint, J = 6 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6 Hz), 2,12 (1H, sept, J = 6 Hz), 1,38 (6H, d, J = 5 Hz), 1,05 (6H, d, J = 7 Hz).
(103b) N-[(E)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-isobutoxibenzamida
Se añadió 2-aminoetanol (50 μl, 0,828 mmol) a una solución de tolueno (2,0 ml) que contenía 2-(4-isobutoxifenil)-4-(4-isopropoxibencilideno)-1,3-oxazol-5(4H)-ona (151 mg, 0,398 mmol, una mezcla de isómero 4E/isómero 4Z = 4,6/1) preparada en el Ejemplo 103 (103a). Se agitó la mezcla a 50 ºC durante 15 minutos y luego se añadió agua a esta solución de reacción. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera saturada, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina para su separación (acetato de etilo), dando 37 mg del compuesto del título (sólido blanco, rendimiento: 21%). [Además, se obtuvieron 53 mg del correspondiente isómero Z del compuesto del título (sólido blanco, rendimiento: 30%)]. EM (BAR) m/z: 441 [M + H]+; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,50 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 6,17 (1H, t a, J = 6 Hz), 4,56 (1H, sept, J = 6 Hz), 3,77 (2H, d, J = 7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 5 Hz), 3,36 (2H, c, J = 5 Hz), 2,11 (1H, sept, J = 7 Hz), 1,35 (6H, d, J = 6 Hz), 1,04 (6H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo104) 4-(Ciclopropilmetoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-440)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(ciclopropilmetoxi)benzoíl]glicina (499 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (300 μl),
dando la oxazolona correspondiente (668 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 698 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 144 a 145 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,77 (1H, s a), 8,06 (1H, t, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6 Hz), 3,90 (2H, d, J = 7 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,28-1,21 (1H, m), 0,61-0,57 (2H, m), 0,36-0,32 (2H, m).
(Ejemplo 105) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[(1-metilciclopropil) metoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-443)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[(1-metilciclopropil)metoxi]benzoíl}glicina (363 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (207 μl), dando la oxazolona correspondiente (532 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 545 mg del compuesto del título (polvo blanco).
15 p.f.: 170 a 173 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,77 (1H, s a), 8,06 (1H, t, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,02 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6 Hz), 3,84 (2H, s), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,19 (3H, s), 0,55-0,53 (2H, m), 0,42-0,40 (2H, m).
(Ejemplo 106) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-isopropoxibenzamida20 (Compuesto ejemplar Nº 1-415)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-isopropoxibenzoíl)glicina (que es el compuesto divulgado en Tetrahedron Lett., (1995), 36, 6193-6196, 380 mg) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (240 μl), dando la oxazolona correspondiente (548 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9
25 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 588 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 142 a 146 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,77 (1H, s a), 8,05 (1H, t, J = 6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 4,74 (1H, sept, J = 6 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6 Hz).
(Ejemplo 107) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-506)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzoíl]glicina (350 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (172 μl), dando la oxazolona correspondiente (337 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 297 mg del compuesto del título (polvo blanco).
10 p.f.: 160 a 163 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,79 (1H, s a), 8,06 (1H, t, J = 6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 2,56-2,38 (2H, m), 2,00-1,93 (2H, m).
(Ejemplo108)
15 N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi) benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-277)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoíl]glicina (291 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído
20 (150 μl), dando la oxazolona correspondiente (390 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 349 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 159 a 160 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,82 (1H, s a), 8,08 (1H, t, J = 6 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64 (1H, t, J =
25 6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 2,87-2,78 (2H, m).
(Ejemplo 109) N-((Z)-2-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoíl]glicina (300 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 2-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído (150 μl), dando la oxazolona correspondiente (265 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 286 mg del compuesto del título (polvo blanco).
5 p.f.: 203 a 205 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,83 (1H, s), 8,26 (1H, t, J = 5 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06 (1H, s), 4,65 (1H, t, J = 5 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6 Hz), 3,46 (2H, c, J = 6 Hz), 3,25 (2H, c, J = 6 Hz), 2,88-2,77 (2H, m).
(Ejemplo 110) N-((Z)-2-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(3,3,3-trifluoro10 propoxi)benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzoíl]glicina (300 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído (208 mg), dando la oxazolona correspondiente (274 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el
15 Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 281 mg del compuesto del título (polvo amarillo claro). p.f.: 185 a 186 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,90 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 13 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 4,65 (1H, t, J = 6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz), 2,89-2,77 (2H, m).
20 (Ejemplo 111) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-propoxibenzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-(4-propoxibenzoíl)glicina (que es el compuesto divulgado en Chem. Abstr., (1974), 80, 60167w, 403 mg) y 4-trifluorometoxibenzaldehído (255 μl), dando la oxazolona correspondiente (461 mg). A continuación, se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda
25 esta oxazolona, dando 353 mg del compuesto del título (sólido amorfo blanco). p.f.: 185 a 186 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,79 (1H, s), 8,07 (1H, t, J = 6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 4,64 (1H, t, J = 6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz), 1,80-1,71 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7 Hz).
30 (Ejemplo 112) N-{(Z)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil) fenoxi]benzamida (Compuesto ejemplar Nº 1-519)
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzoíl}glicina (382 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 4-trifluorometoxibenzaldehído (169 μl), dando la oxazolona correspondiente (256 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d),
5 usando toda esta oxazolona, dando 256 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 84 a 86 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,96 (1H, s a), 8,12 (1H, t, J = 6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,66 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26-7,19 (5H, m), 4,64 (1H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6 Hz), 3,24 (2H, c, J = 6 Hz).
10 (Ejemplo113) 4-(4-Clorofenoxi)-N-{(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida
Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9c), usando N-[4-(4-clorofenoxi)benzoíl]glicina (333 mg) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 (9b) y 4-trifluorometoxibenzaldehído (163 μl), dando
15 la oxazolona correspondiente (270 mg). Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando toda esta oxazolona, dando 248 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 77 a 82 ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,91 (1H, s a), 8,09 (1H, t, J = 6 Hz), 8,02 (2H, d, J = 9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,13 (2H, d, J
20 =9Hz), 7,11 (2H, d, J = 9 Hz), 4,63 (1H, t, J= 6 Hz), 3,45(2H, c, J = 6 Hz), 3,23 (2H, c, J = 6 Hz).
(Ejemplo114) N-{(Z)-1-{[(2,2-Difluoroetil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi) benzamida
25 Se llevó a cabo la misma reacción que en el Ejemplo 9 (9d), usando la oxazolona (223 mg) preparada en el procedimiento de fabricación del Ejemplo 108 y 2,2-difluoroetilamina (49 mg), dando 180 mg del compuesto del título (polvo blanco). p.f.: 142 to 143ºC; Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,89 (1H, s), 8,53 (1H, t, J = 6 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 9 Hz), 6,03 (1H, tt, J = 56
30 Hz, 4 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 3,59-3,51 (2H, m), 2,87-2,78 (2H, m).
Además de los Ejemplos 1 a 114 anteriormente mencionados, también se sintetizaron de manera similar los
compuestos mostrados en la Tabla 4. En la Tabla 4, los números de los compuestos ejemplares iguales a los de las Tablas 1, 2 y 3 anteriormente mencionadas representan los mismos compuestos (Tabla 4) Compuesto ejemplar Nº Estado Punto de fusión (°C) EM(BAR) ([M+H]+)
1-6 sólido cristalino incoloro 142-143 1-20 sólido cristalino incoloro 76-80 1-21 sólido cristalino incoloro 85-89 1-22 sólido cristalino incoloro 198-200 1-23 sólido cristalino incoloro 183-185 1-24 sólido cristalino incoloro 125-128 1-25 sólido cristalino incoloro 177-179 1-26 sólido amorfo blanco 465 1-27 sólido amorfo blanco 439 1-28 sólido amorfo blanco 477 1-29 sólido cristalino amarillo claro 107-110 1-30 sólido cristalino incoloro 194-197 1-31 sólido cristalino incoloro 154-156 1-31 (clorhidrato) sólido cristalino amarillo 162-165 1-32 sólido cristalino incoloro 138-140 1-33 sólido cristalino incoloro 191-193 1-34 sólido cristalino amarillo claro 106-109 1-35 sólido cristalino amarillo claro 93-96 1-36 sólido cristalino amarillo claro 110-113 1-37 sólido amorfo amarillo claro 476 1-38 sólido cristalino incoloro 194-196 1-39 sólido cristalino incoloro 208(desc.) 1-40 sólido cristalino incoloro 74-77 1-41 sólido amorfo amarillo claro 70-80 1-42 sólido amorfo amarillo claro 453 1-43 sólido cristalino incoloro 143-145 1-44 sólido cristalino incoloro 135-137 1-45 sólido amorfo amarillo claro 495 1-46 sólido cristalino incoloro 103-107 1-47 sólido cristalino incoloro 133-134 1-48 sólido amorfo blanco 455 1-49 sólido cristalino incoloro 121-123 1-50 sólido cristalino incoloro 129-130 1-51 sólido amorfo amarillo claro 467 1-52 sólido amorfo amarillo claro 477 1-53 sólido amorfo blanco 495 1-54 sólido cristalino incoloro 166-168 1-55 sólido amorfo amarillo 66-78 489 1-71 sólido cristalino incoloro 164-166 1-73 sólido amorfo amarillo claro 471 1-110 sólido cristalino incoloro 156-158
(continuación) Compuesto ejemplar Nº Estado Punto de fusión (°C) EM(BAR) ([M+H]+)
1-126 sólido cristalino incoloro 123-125 1-147 sólido amorfo blanco 517 1-164 sólido amorfo blanco 530 1-168 sólido cristalino incoloro 190-192 1-175 sólido amorfo blanco 520 1-249 sólido cristalino incoloro 73-76 1-250 sólido cristalino incoloro 168-170 1-254 sólido cristalino incoloro 169-171 1-257 sólido cristalino incoloro 195-197 1-259 sólido cristalino incoloro 180-183 1-262 sólido amorfo blanco 465 1-263 sólido amorfo incoloro 475 1-272 sólido cristalino incoloro 142-144 1-273 sólido amorfo blanco 443 1-275 sólido cristalino incoloro 138-140 1-281 sólido cristalino incoloro 170-172 1-284 sólido cristalino incoloro 59-62 1-290 sólido cristalino incoloro 144-146 1-293 sólido amorfo blanco 476 1-315 sólido amorfo blanco 503 1-319 sólido amorfo blanco 513 1-320 sólido cristalino incoloro 103-105 1-321 sólido cristalino incoloro 138-140 1-322 sólido cristalino incoloro 158-159 1-341 sólido amorfo blanco 501 1-372 sólido amorfo blanco 529 1-374 sólido cristalino incoloro 141-144 1-377 sólido cristalino amarillo claro 112-114 1-380 sólido cristalino incoloro 120-122 1-383 sólido amorfo blanco 412 1-386 sólido cristalino incoloro 82-85 1-389 sólido cristalino amarillo claro 97-100 1-392 sólido cristalino incoloro 141-143 1-395 sólido cristalino incoloro 205-207 1-398 sólido cristalino incoloro 79-81 1-401 sólido amorfo blanco 425 1-404 sólido amorfo blanco 435 1-407 sólido amorfo blanco 451 1-410 sólido cristalino amarillo claro 81-84 1-413 sólido cristalino amarillo claro 92-95 1-416 sólido amorfo blanco 441 1-419 sólido cristalino amarillo claro 75-78 1-422 sólido amorfo blanco 481 1-425 sólido cristalino incoloro 176-178
(continuación) Compuesto ejemplar Nº Estado Punto de fusión (°C) EM(BAR) ([M+H]+)
1-428 sólido cristalino incoloro 94-97 1-431 sólido amorfo blanco 467 1-432 sólido amorfo blanco 465 1-434 sólido cristalino incoloro 156-158 1-435 sólido cristalino incoloro 89-92 1-438 sólido amorfo blanco 439 1-441 sólido cristalino incoloro 90-92 1-444 sólido cristalino incoloro 165-167 1-447 sólido cristalino incoloro 79-81 1-450 sólido cristalino incoloro 94-96 1-451 sólido amorfo blanco 465 1-453 sólido cristalino incoloro 191-193 1-454 sólido cristalino incoloro 178-180 1-457 sólido amorfo blanco 495 1-460 sólido amorfo blanco 533 1-463 sólido amorfo blanco 495 1-466 sólido amorfo amarillo claro 481 1-467 sólido amorfo blanco 479 1-468 sólido cristalino incoloro 144-145 1-469 sólido cristalino incoloro 165-167 1-470 sólido cristalino incoloro 155-156 1-471 sólido cristalino incoloro 179-181 1-472 sólido cristalino incoloro 151-153 1-473 sólido cristalino incoloro 60-62 1-476 sólido cristalino incoloro 137-139 1-477 sólido cristalino incoloro 70-73 1-480 sólido cristalino incoloro 72-74 1-483 sólido cristalino incoloro 89-92 1-486 sólido amorfo blanco 453 1-489 sólido amorfo blanco 467 1-492 sólido amorfo blanco 431 1-495 sólido cristalino incoloro 84-86 1-498 sólido amorfo blanco 445 1-501 sólido cristalino incoloro 86-88 1-504 sólido cristalino incoloro 70-73 1-507 sólido cristalino incoloro 71-74 1-510 sólido amorfo blanco 399 1-513 sólido amorfo blanco 461 1-515 sólido amorfo blanco 469 1-517 sólido amorfo amarillo claro 529 1-520 sólido cristalino incoloro 193-195 1-523 sólido amorfo amarillo 501 1-526 sólido amorfo amarillo claro 499 1-529 sólido amorfo blanco 531
1-532 sólido cristalino incoloro 87-88
(continuación)
Compuesto ejemplar Nº
Estado Punto de fusión (°C) EM(BAR) ([M+H]+)
1-535
sólido cristalino amarillo claro 90-92
1-538
sólido amorfo blanco 532
1-541
sólido cristalino incoloro 81-83
1-544
sólido amorfo amarillo claro 549 (IEN+)
1-545
sólido amorfo blanco 547
1-546
sólido amorfo blanco 575
1-547
sólido amorfo amarillo claro 557 (IEN+)
1-550
sólido cristalino incoloro 65-68
1-553
sólido amorfo blanco 547
1-556
sólido cristalino incoloro 81-83
1-559
sólido amorfo blanco 571
1-562
sólido amorfo blanco 563
1-565
sólido amorfo blanco 504
1-565
(clorhidrato) sólido cristalino incoloro 96-98
1-568
(clorhidrato) sólido cristalino incoloro 77-80
1-571
sólido cristalino amarillo claro 64-68
1-574
sólido cristalino amarillo claro 61-65
1-577
sólido amorfo marrón claro 510
1-580
sólido cristalino incoloro 61-64
1-583
sólido amorfo amarillo claro 546
1-586
sólido cristalino incoloro 146-148
1-589
sólido amorfo blanco 483
1-592
sólido amorfo blanco 165-167 465
1-593
sólido amorfo blanco 471
1-596
sólido amorfo blanco 497
1-599
sólido cristalino incoloro 177-179
1-600
sólido cristalino incoloro 147
1-603
sólido amorfo blanco 519
1-606
sólido amorfo amarillo claro 533
1-609
sólido amorfo blanco 467
1-612
sólido cristalino amarillo claro 107-109
1-618
sólido cristalino incoloro 137-138
1-623
sólido amorfo amarillo 571
1-624
sólido amorfo blanco 531
1-625
sólido amorfo blanco 537
1-626
sólido amorfo amarillo 559
1-627
sólido amorfo blanco 525
1-629
sólido cristalino marrón 89-93
1-630
sólido amorfo rosa 584
1-631
sólido cristalino incoloro 159-160
1-632
sólido amorfo blanco 535
2-1
sólido cristalino incoloro 129-131
2-2
sólido amorfo blanco 483
2-3
sólido cristalino incoloro 89-91 413
2-4
sólido amorfo incoloro 441
118
(continuación)
Compuesto ejemplar Nº
Estado Punto de fusión (°C) EM(BAR) ([M+H]+)
2-5
sólido cristalino incoloro 64-66
2-6
sólido cristalino incoloro 150-152
2-7
sólido cristalino amarillo claro 147-149
2-8
sólido amorfo amarillo claro 467
2-9
sólido cristalino incoloro 86-89
2-10
sólido cristalino incoloro 68-70
2-11
sólido cristalino incoloro 113-115
2-12
sólido amorfo blanco 64-70 595
2-13
sólido cristalino incoloro 155-158
2-14
sólido cristalino amarillo claro 133-135
2-15
sólido cristalino incoloro 107-110
2-16
sólido cristalino incoloro 184-187
2-17
sólido cristalino incoloro 123-126
2-18
sólido cristalino amarillo claro 82-84
2-19
sólido cristalino amarillo claro 74-76
2-20
sólido cristalino incoloro 80-83
2-21
sólido amorfo blanco 51-54 459
3-1
sólido cristalino incoloro 156-158
3-1
(isómero R) sólido cristalino incoloro 75-78
3-1
(isómero S) sólido cristalino incoloro 75-77
3-2
sólido cristalino incoloro 76-78
3-3
sólido cristalino incoloro 144-146
3-4
sólido cristalino incoloro 182-184
3-5
sólido cristalino incoloro 88-90
3-6
(isómero R) sólido cristalino incoloro 82-85
3-6
(isómero S) sólido cristalino incoloro 82-84
3-7
sólido cristalino incoloro 85-87
3-8
sólido amorfo amarillo claro 70-75 455
3-9
sólido cristalino incoloro 135-137
3-10
sólido cristalino incoloro 156-159
3-11
sólido cristalino amarillo claro 151-153
3-12
sólido cristalino incoloro 123-125
3-13
sólido amorfo blanco 481
3-14
sólido cristalino incoloro 156-158
3-15
sólido cristalino amarillo 147-149
3-16
sólido cristalino incoloro 103-105
3-17
sólido cristalino amarillo claro 101-103
3-18
sólido cristalino incoloro 112-115
3-19
sólido cristalino incoloro 186-190
3-20
sólido amorfo blanco 477
3-21
sólido cristalino incoloro 488
3-22
sólido cristalino marrón 229-232
3-23
sólido cristalino incoloro 96-99
3-24
sólido cristalino incoloro 74-76
3-25
sólido cristalino incoloro 60-62
119
(continuación)
Compuesto ejemplar Nº
Estado Punto de fusión (°C) EM(BAR) ([M+H]+)
3-26
sólido cristalino incoloro 179-180
3-27
sólido cristalino incoloro 93-95
3-28
sólido cristalino amarillo claro 195-197
3-29
sólido cristalino incoloro 176-177
3-30
sólido cristalino incoloro 83-85
3-31
sólido cristalino incoloro 240-241
3-32
sólido cristalino amarillo 208-211
3-33
sólido cristalino incoloro 98-101
3-34
sólido cristalino amarillo claro 107-109
3-35
sólido amorfo blanco 87-91 540
3-36
sólido cristalino incoloro 134-136
3-37
sólido cristalino amarillo claro 153-155
3-38
sólido cristalino incoloro 101-103
3-39
sólido amorfo amarillo claro 86-101 467
3-40
sólido amorfo blanco 108-110 566
3-41
sólido cristalino incoloro 224-226
3-42
sólido amorfo incoloro 426
3-43
sólido amorfo blanco 442
3-44
sólido amorfo blanco 441
3-45
sólido amorfo blanco 457
En la Tabla 4, “desc.” significa temperatura de descomposición.
(Ejemplo de ensayo 1) Evaluación de la actividad de disminución de la concentración de calcio en sangre
La concentración de calcio en sangre en un organismo vivo está estrictamente controlada y se mantiene constantemente mediante absorción intestinal y secreción urinaria y liberación (reabsorción ósea) y adhesión (formación ósea) en tejidos óseos. En una rata inmadura, que es muy activa en cuanto a la reabsorción y formación ósea, la concentración de calcio en sangre disminuye significativamente suprimiendo fuertemente la reabsorción ósea. La actividad supresora de la reabsorción ósea de los compuestos de acuerdo con la presente invención se evaluó administrando los compuestos a ratas inmaduras y observando disminuciones en la concentración de calcio en sangre como un índice de la actividad.
El ensayo se realizó usando ratas Wistar macho de 4 semanas de vida en ayunas durante 12 a 24 horas. Cada compuesto a ensayar se suspendió en metil celulosa (MC) al 0,5%. La suspensión se administró por vía oral a las ratas a una dosis de 5 ml/kg. De manera similar, a ratas de un grupo de control normal se les administró solo MC al 0,5%. Después, se extrajo sangre de la vena yugular de la rata con anestesia con éter 6 horas después de la administración de cada compuesto de ensayo o MC al 0,5%. La sangre se centrifugó inmediatamente (10000 rpm, 5 minutos) a temperatura ambiente para separar el suero. La concentración de calcio de cada suero se midió usando un autoanalizador (JEOL, JCA-BM2250). En cada grupo de ensayo se usaron cinco ratas.
Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla 5. La evaluación se realizó mediante un ensayo comparativo con el grupo de control normal y basándose en la tasa de disminución de concentración de calcio en suero (%) calculada de acuerdo con la siguiente fórmula:
Tasa de disminución de concentración de calcio en suero (%) = (([concentración de calcio en suero en grupo de control normal] -[concentración de calcio en suero en el grupo de administración con el compuesto de ensayo])/[concentración de calcio en suero en grupo de control normal]) χ 100.
35 (Tabla 5)
Compuesto de ensayo
Dosis de administración (mg/kg) Tasa de disminución de concentración
de calcio en suero (%)
Ejemplo 5
10 27,6
Ejemplo 9
20 29,3
Ejemplo 11
20 30,6
Ejemplo 14
10 33,2
Ejemplo 16
10 27,2
En general, debe mantenerse estrictamente una concentración de calcio en sangre constante, pero las concentraciones de calcio en sangre disminuyeron administrando los compuestos de acuerdo con la presente invención. Este resultado sugiere que la actividad de disminución de concentración de calcio en sangre de los compuestos de acuerdo con la presente invención es alta.
(Ejemplo de ensayo 2) Evaluación de la actividad supresora de la disminución de la densidad ósea y actividadanti-artrítica.
En la artritis reumatoide, no solo la artritis causa inflamación y dolor sino también se observa disminución de la masa ósea sistémica y destrucción articular producida por un aumento significativo de la reabsorción ósea. Los efectos de los compuestos de acuerdo con la presente invención en cuanto a la supresión de la disminución de la masa ósea y aumento de volumen de la pata, producido por la artritis, se evaluaron usando un modelo de artritis por adyuvante en ratas, que presenta una artritis similar a la artritis reumatoide humana.
El ensayo se realizó usando ratas Lewis hembra de 8 semanas de vida. En un mortero de ágata se trituraron células de Mycobacterium butyricum que se habían destruido por calentamiento, se suspendieron en parafina líquida se esterilizaron con calor seco a una concentración de 2 mg/ml y se trataron con ultrasonido para preparar un adyuvante. Anestesiadas con éter, a ratas de un grupo de control distinto al de un grupo de control normal y a ratas de un grupo al que se administró un compuesto de ensayo se les inyectó, por vía intradérmica, 0,05 ml de este adyuvante cada vez (0,1 ml/rata en total) en dos zonas de la base de la cola. Comenzando a partir de 14 días después de la inyección del adyuvante, a cada rata se le administró por vía oral 5 ml/kg de un compuesto de ensayo suspendido en MC al 0,5% una vez al día durante 7 días. De manera similar, a las ratas del grupo de control se les administró solo MC al 0,5%. Veintiún días después de la inyección con adyuvante, los volúmenes de las patas traseras se midieron usando un dispositivo que determina el volumen del edema de la pata (MUROMACHI KIKAI, TK-101CMP). Después, se biopsió el fémur. Después de eliminar los tejidos blandos, el fémur se fijó suficientemente, se deshidrató y se secó usando etanol. La densidad ósea del fémur se midió con un analizador de densidad ósea (Aloka, DOS-600 EX-IIIR). En cada grupo de ensayo se utilizaron cinco ratas.
Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla 6.
La evaluación se realizó por ensayos de comparación con el grupo de control normal y el grupo de control y se basó en la tasa de supresión de la disminución de la densidad ósea (%) y la tasa de supresión del edema de la pata (%) calculada de acuerdo con la siguiente fórmula:
Tasa de supresión de la disminución de la densidad ósea (%) = (1-([densidad ósea del fémur en el grupo de control normal] -[densidad ósea del fémur en el grupo de administración con compuesto deensayo])/([densidad ósea del fémur en el grupo de control normal] -[densidad ósea del fémur en el grupo de control])) x 100
Tasa de supresión del edema de la pata (%) = (l-([volumen de la pata del grupo de administración con compuesto de ensayo] -[volumen de la pata en el grupo de control normal])/([volumen de la pata en el grupo control] -[volumen de la pata en el grupo de control normal])) x 100
(Tabla 6)
Compuesto
Dosis administración (mg/kg) Tasa supresión disminución Tasa supresión edema PATA (%)
ensayo
densidad ósea (%)
Ejemplo 3
10 57 22
Ejemplo 5
10 54 25
Ejemplo 9
10 37 11
Ejemplo 11
10 40 29
Ejemplo 14
10 86 12
Ejemplo 16
10 70 35
La disminución de la densidad ósea y el aumento del volumen de la pata se suprimieron significativamente
administrando los compuestos de acuerdo con la presente invención. Por tanto, se confirmaron los efectos ventajosos de los compuestos de acuerdo con la presente invención, como fármacos profilácticos o terapéuticos, para enfermedades metabólicas óseas e inflamación.
Aplicabilidad industrial
5 Los fármacos de acuerdo con la presente invención tienen un efecto de disminución de la concentración de calcio en sangre y un efecto supresor de la disminución de la masa ósea debido a sus excelentes efectos supresores de reabsorción ósea y tienen una baja toxicidad. Por lo tanto, los fármacos son útiles como fármacos profilácticos o terapéuticos para enfermedades metabólicas óseas, por ejemplo, osteoporosis, hipercalcemia, metástasis de cáncer de huesos, enfermedad periodontal, enfermedad ósea de Paget, y osteoartrosis, en mamíferos (tales como ser
10 humano, simio, perro, gato, caballo y cerdo, en particular, ser humano)
. 5

Claims (46)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para las supresión de la reabsorción ósea:
    [en la que, R1 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ! o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; R2 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, o un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; y X representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 que está sustituido con un grupo hidroxilo, o un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ∀, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a R3 y R4, forma un grupo heterociclilo de 3 a 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes ∀); y el grupo de sustituyentes ! representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6, grupos dialquilamino C1-C6, grupos cicloalquilamino C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alqueniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo
    o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alquiniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos heterocicliloxilo de 3 a 6 miembros , grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo
    o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alquilenoxilo C1-C6, grupos alquilendioxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquiltio C1-C6, grupos alquilsulfonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilsulfonilo C1-C6, grupos alquilcarbonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilcarbonilo C1-C6 y grupos arilcarbonilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #; el grupo de sustituyentes ∀ representa el grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C1-C6, grupos carbamoílo, grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido C6-C10, grupos alcoxicarbonilamido C1-C6, grupos urea, grupos cicloalquilo C3-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes # y grupos cicloalquiloxilo C3-C10; y el grupo de sustituyentes # representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6, grupos dialquilamino C1-C6, grupos amino C2-C6 cíclicos, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos haloalquilo C1-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C10,
    grupos alquilendioxilo C1-C6 y grupos fenilo].
  2. 2.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α, o un grupo piridilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α.
  3. 3.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α.
  4. 4.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo fenilo sustituido con un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀ y grupos haloalcoxilo C1-C6.
  5. 5.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo 4-isobutiloxifenilo, un grupo 4-(ciclopropilmetoxi)fenilo, un grupo 4-(2-ciclopropiletoxi)fenilo, un grupo 4-(1-metilciclopropilmetoxi)fenilo, un grupo 4-(3,3,3-trifluoropropiloxi)fenilo, un grupo 4-(4,4,4-trifluorobutiloxi)fenilo, un grupo 4-(2-feniletoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(4-metoxifenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(3-metoxifenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(4-clorofenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxi)fenilo, un grupo 4-(4-clorofenoxi)fenilo o un grupo 4-(4-trifluorometilfenoxi)fenilo.
  6. 6.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α.
  7. 7.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes α.
  8. 8.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo fenilo sustituido con un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros.
  9. 9.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo 4-isopropilfenilo, un grupo 4-ciclopropilfenilo, un grupo 4-isopropiloxifenilo, un grupo 4-difluorometoxifenilo, un grupo 4-trifluorometoxifenilo, un grupo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, un grupo 4-(2,2-difluoroetoxi)fenilo, un grupo 4-ciclopropiloxifenilo, un grupo 4-etoxifenilo, un grupo 4-metiltiofenilo o un grupo 4-(1H-pirrol-1-il)fenilo.
  10. 10.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en la que R3 representa un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo; y R4 representa un átomo de hidrógeno).
  11. 11.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es un grupo que tiene una fórmula N(R3)R4 (en la que R3 representa un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con 1-hidroxiciclopropilo; y R4 representa un átomo de hidrógeno).
  12. 12.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que X es un grupo 2-fluoroetilamino, un grupo 2,2-difluoroetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 1-(2-hidroxipropil)amino, un grupo 1-hidroxiciclopropilmetilamino, un grupo 2-acetoxietilamino, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilamino o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilamino.
  13. 13.
    Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la estructura química con respecto a la posición del resto de acrilamida en la Fórmula (I) es Z.
  14. 14.
    Un compuesto que tiene Fórmula (I') o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
    [en la que, R5 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alquilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquilo C3-C6 , grupos alcoxilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos haloalcoxilo C1-C6 y grupos cicloalquiloxilo C3-C6; R6 representa un sustituyente seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !, o un grupo cicloalquilo C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo de sustituyentes !; m representa un número entero de 1 a 3; n representa un número entero de 1 a 3; los números en cada anillo benceno representan el número de la posición de cada sustitución; el grupo de sustituyentes ! representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6 , grupos dialquilamino C1-C6 , grupos cicloalquilamino C3-C6, grupos acetamido, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilo C1-C6 , grupos cicloalquilo C3-C10 , grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros , grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6-alcoxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alqueniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo
    o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos alquiniloxilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos heterocicliloxilo de 3 a 6 miembros, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alquilenoxilo C1-C6, grupos alquilendioxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquiltio C1-C6, grupos alquilsulfonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilsulfonilo C1-C6, grupos alquilcarbonilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos haloalquilcarbonilo C1-C6 y grupos arilcarbonilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #; el grupo de sustituyentes ∀ representa el grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C1-C6, grupos carbamoílo, grupos ciano, grupos amino, grupos acetamido, grupos N-arilacetamido C6-C10, grupos alcoxicarbonilamido C1-C6, grupos urea, grupos cicloalquilo C3-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos cicloalquenilo C3-C6, grupos heterociclilo de 3 a 6 miembros, grupos arilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, grupos alcoxilo C1-C6, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes #, y grupos cicloalquiloxilo C3-C10; y el grupo de sustituyentes # representa un grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos ciano, grupos amino, grupos alquilamino C1-C6 , grupos dialquilamino C1-C6 , grupos amino C2-C6 cíclicos, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C10, grupos haloalquilo C1-C6, grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C10, grupos alquilenodioxilo C1-C6 y grupos fenilo], con la condición de que los compuestos que tengan la Fórmula (I') no sean los siguientes compuestos:
  15. 15.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R5 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alcoxilo C1-C6 que están sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ∀, grupos ariloxilo C6-C10 que pueden estar sustituidos con un grupo o más de un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes β y grupos haloalcoxilo C1-C6.
  16. 16.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R5 es un grupo ciclopropilmetoxilo, un grupo 2-ciclopropiletoxilo, un grupo 1-metilciclopropilmetoxilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropiloxilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutiloxilo, un grupo 2-feniletoxilo, un grupo 2-(4-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(3-metoxifenil)etoxilo, un grupo 2-(4-clorofenil)etoxilo, un grupo 2-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)etoxilo, un grupo 4-clorofenoxilo o un grupo 4-trifluorometilfenoxilo.
  17. 17.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que R6 es un grupo cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos haloalquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6 , grupos alcoxilo C1-C6, grupos cicloalquiloxilo C3-C6, grupos haloalcoxilo C1-C6, grupos alquiltio C1-C6 y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros.
  18. 18.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que R6 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxilo, un grupo 2,2-difluoroetoxilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo etoxilo, un grupo metiltio o un grupo 1H-pirrol-1-ilo.
  19. 19.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que R6 es un grupo etoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropiloxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo o un grupo 2,2-difluoroetoxilo.
  20. 20.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en el que R7 es un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo o más de un grupo seleccionado entre un grupo se sustituyentes ∀, o un grupo hidroxialquilo C1-C6 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo.
  21. 21.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en el que R7 es un grupo haloalquilo C2-C3, un grupo hidroxialquilo C2-C3 que puede estar protegido con un grupo protector hidroxilo, o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con un grupo 1-hidroxiciclopropilo.
  22. 22.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en el que R7 es un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 1-hidroxi-ciclopropilmetilo, un grupo 2-acetoxietilo, un grupo 2-(morfolin-4-ilacetoxi)etilo o un grupo 2-(3-carboxipropioniloxi)etilo.
  23. 23.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22, en el que cada m y n son 1.
  24. 24.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R5 está sustituido en la posición 4 del anillo benceno de Fórmula (I') y R6 está sustituido en la posición 4' del anillo benceno de Fórmula (I').
  25. 25.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, estando seleccionado el compuesto entre los siguientes:
    4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida,
    4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-[4-(2,2-difluoroetoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida,
    acetato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, succinato de 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)benzoíl]amino}-3-(4-ciclopropilfenil)propen-2-oil]amino}etilo, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, 4-(2-ciclopropiletoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]vinil}benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-(2-ciclopropiletoxi)benzamida, N-[1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(metiltio)fenil]vinil}-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]benzamida, 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-[1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(4-isopropoxifenil)vinil]benzamida, 4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil} benzmida, N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-{2-[4-(dimetilamino)fenil]etoxi}benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-etoxifenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-ciclopropilfenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-[2-(4-clorofenil)etoxi]-N-(2-(4-clorofenil)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida, 4-(ciclopropilmetoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-{[(2,2-difluoroetil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi)benzamida, N-{1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-(3,3,3-trifluoropropoxi) benzamida, N-(2-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}vinil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]benzamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]vinil}benzamida y 4-(4-clorofenoxi)-N-{1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil}benzamida.
  26. 26.
    El compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 25, en el que la estructura química con respecto a la posición del resto acrilamida de la Fórmula (I') es Z.
  27. 27.
    Una composición farmacéutica que, como ingrediente activo, comprende un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26.
  28. 28.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 como un medicamento para el tratamiento de animales no humanos.
  29. 29.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 en la fabricación de un agente supresor de la reabsorción ósea.
  30. 30.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 en la fabricación de un medicamento para disminuir la concentración de calcio en sangre.
  31. 31.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 en la fabricación de un medicamento para suprimir una disminución en la masa ósea.
  32. 32.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 en la fabricación de un medicamento para mejorar el metabolismo óseo.
  33. 33.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea.
  34. 34.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis.
  35. 35.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia.
  36. 36.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 en la fabricación de un medicamento para suprimir la metástasis de cáncer de huesos.
  37. 37.
    El uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para disminuir la concentración de calcio en suero.
  38. 38.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en el que la dosis del ingrediente activo es de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg.
  39. 39.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso como un agente supresor de la reabsorción ósea.
  40. 40.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso en la disminución de la concentración de calcio en sangre.
  41. 41.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso en la supresión de una disminución de la masa ósea.
  42. 42.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso en la mejora del metabolismo óseo.
  43. 43.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad metabólica ósea.
  44. 44.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que la enfermedad metabólica ósea es osteoporosis.
  45. 45.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que la enfermedad metabólica ósea es hipercalcemia.
  46. 46.
    Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26 para su uso en la supresión de metástasis de cáncer de huesos.
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