BRPI0608931A2 - composto ou um sal do mesmo, e, processo para a preparação do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DO MESMO Uma via sintética para produzir agentes antibacterianos de carbapenema com baixo custo e alta segurança, sendo que referida via é vantajosa para produção em massa dos mesmos. Proporciona-se um processo para produzir agentes antibacterianos de carbapenema com o uso de composto de amina (1) ou sal do mesmo como um intermediário de produção: sendo que R¹ e uma C~1~-C~3~alquila; n é O, 1 ou 2; A é um C~1~-C~3~ alquileno; L é um grupo de partida; e R³ é um átomo de hidrogénio, um C~1~C~3~alquila ou um grupo protetor de amino, desde que cada um de hidroxila e carboxila possam ser protegidos independentemente.
Description
"COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, E, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DO MESMO"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a processo de produção para apreparação de agentes antibacterianos de tipo 1-metilcarbapenemaapresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e um grupo guanidila queapresentam excelente atividade antibacteriana, intermediários sintéticos eprocesso de produção dos mesmos.
Técnica Anterior
Nos anos mais recentes conduziu-se pesquisa sobre a síntesede agentes antibacterianos de tipo 1-metilcarbapenema apresentando umaestrutura de 1-alquilpirrolidina que apresentam excelente atividadeantibacteriana. Por exemplo, Documentos de Patentes 1 e 2 divulgam agentesantibacterianos de tipo carbapenema apresentando estrutura de 1-alquilpirrolidina na posição 2 de um esqueleto carbapenema e processo deprodução dos mesmos, e também agentes antibacterianos de tipo 1-metilcarbapenema apresentando um grupo guanidila. No entanto, cadaprodução processo divulgado em referidos Documentos de Patentes sócontém processo de produção para a preparação de agentes antibacterianos detipo 1-metilcarbapenema apresentando um grupo guanidila protegido, e osDocumentos de Patentes não divulgam exemplos específicos de agentesantibacterianos de tipo 1-metilcarbapenema apresentando um grupo guanidilanão protegido. Adicionalmente, os processos de produção divulgados emreferidos Documentos de Patentes são processos para construir três estruturasparciais constituintes de uma maneira escalonada, resultando numa grandequantidade de etapas. Portanto, a adição de etapas de proteção e desproteçãode um grupo guanidila faz o número de etapas crescer ainda mais.
Adicionalmente, purificação por meio de cromatografia de coluna precisa serrealizada freqüentemente para se obter um nível de qualidade (pureza)suficiente para uso como uma matéria-prima farmacêutica, e, como orendimento não é elevado, é improvável que estes processos de produçãosejam vantajosos para síntese em grande escala.
Documento de Patente 3 divulga um processo de um vaso sópara construir continuamente três estruturas parciais em agentesantibacterianos de tipo carbapenema apresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e um grupo guanidila, permitindo reduzir com isto o númerode etapas. Adicionalmente, porque um carbapenema protegido, em que ogrupo guanidila é protegido, é obtido como um sólido, até certo ponto épossível purificação com um procedimento simples que envolve adição deágua no sistema de reação. No entanto, embora o carbapenema protegidoresultante, em que o grupo guanidila é protegido, é obtido como um sólido,devido à baixa pureza dos mesmos, há um problema de exigir purificaçãoadicional na etapa de desproteção subseqüente. Agentes antibacterianosprotegidos de tipo carbapenema e seus precursores (como Composto (3) nopresente pedido) tipicamente são fracamente solúveis em solventes orgânicos,e solventes apresentando um alto ponto de ebulição e elevada polaridade sãousados freqüentemente como um solvente de reação. A presença destessolventes de reação apresentando alto ponto de ebulição e elevada polaridadeprejudica a cristalização do carbapenema protegido resultante e obstrui sínteseem grande escala devido, por exemplo, a reduzida pureza do produto etornando difícil remover o solvente durante o procedimento de purificaçãoporque, por exemplo, se exige um dispositivo de concentração especial para remover o solvente.
Documento de Patente 4 divulga um processo para produzirum carbapenema protegido e realizar um etapa de desproteção subseqüenteenquanto o solvente de reação ainda está presente, sem isolar o carbapenemaprotegido. Embora referido Documento de Patente não revele quaisquerexemplos específicos de um agente antibacteriano de tipo carbapenemaapresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e um grupo guanidila, deacordo com este processo, a purificação do composto-alvo após desproteção énecessária em lugar de ser capaz de omitir isolamento e purificação docarbapenema protegido. Adicionalmente, como um solvente apresentando altoponto de ebulição e elevada polaridade usado na etapa de produção docarbapenema protegido também permanece na etapa de desproteção, énecessário usar uma grande quantidade de solvente de reação na etapa dedesproteção, resultando com isto em uma carga considerável em termos deequipamento e custo.
Documento de Patente 5 revela uma pirrolidina substituída em3 apresentando um grupo guanidila não protegido, que podem ser umintermediário sintético para o gente antibacteriano acima mencionado de tipo1-metilcarbapenema apresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e umgrupo guanidila. No entanto, o documento proporciona uma revelaçãodetalhada de um processo de produção de uma pirrolidina substituída em 3apresentando um grupo guanidila protegido, uma pirrolidina substituída em 3apresentando grupo guanidila não protegido não é divulgada especificamente.
[Documento de Patente 1] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)No. Hei 10-204086
[Documento de Patente 2] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)No. Hei 11-71277
[Documento de Patente 3] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)No. 2002-212183
[Documento de Patente 4] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)No. 2003-128674
[Documento de Patente 5] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)No. 2001-114759
Revelação da Invenção
[Problemas a serem resolvidos pela invenção]Embora agentes antibacterianos de tipo carbapenemaapresentem excelente atividade antibacteriana, eles apresentam tipicamenteum estrutura complexa, resultando com isto na necessidade de uma via desíntese menos onerosa e altamente segura vantajosa para síntese em grande escala.
Adicionalmente, embora uma pirrolidina substituída em 3apresentando um grupo guanidila não protegido da presente invenção sejauma estrutura parcial em um agente antibacteriano de tipo carbapenema, que éconsiderado um composto de produção desejado, e é um intermediáriosintético extremamente importante na via de síntese previamente indicada,exige-se um processo que permita que referido composto seja produzido demaneira econômica, de maneira fácil, segura e em grande escala. Emparticular, tornando-se possível adquirir referido intermediário sintético demaneira estável, com alta qualidade, com alto rendimento e em forma decristais estáveis que proporcionam maior facilidade de manuseio, seria fácilestabilizar a qualidade do composto final desejado obtido da etapa dedesproteção, que é a etapa final, tornando possível com isto produzirconsistentemente agentes antibacterianos de tipo carbapenema apresentandoalta qualidade.
[Meios para resolver os problemas]
Como um resultado de conduzir estudos extensivos em umprocesso para produzir agentes antibacterianos de tipo 1-metilcarbapenemaapresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e um grupo guanidila queapresentam excelente atividade antibacteriana para resolver os problemaspreviamente indicados, os inventores da presente invenção verificaram queusando uma amina ou composto tiol não apresentando um grupo protetor parao grupo guanidila como um composto amino ou tiol apresentando um grupoguanidila, que é uma estrutura parcial para produzir referidos agentesantibacterianos de tipo 1-metilcarbapenema, mesmo se um solventeapresentando alto ponto de ebulição e elevada polaridade for usado para areação na etapa de produção para a produção de um carbapenema protegido,carbapenema protegido ou um sal do mesmo pode ser facilmente obtido comalto rendimento, com alta qualidade e em forma de cristais estáveis, e osolvente apresentando alto ponto de ebulição e elevada polaridade pode serfacilmente removido, levando com isso ao término da presente invenção.
O intermediário sintético da presente invenção é (1) umaamina ou um composto tiol ou um sal da mesma representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
[sendo que R representa um átomo de hidrogênio ou um gruporepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
(sendo que R representa um átomo de hidrogênio, um grupoalquila C1-C3 ou um grupo protetor de amino), η representa 0, 1 ou 2 e Arepresenta um grupo alquileno C1-C3], de preferência,
(2) um composto ou um sal do mesmo, sendo que R3 é umgrupo alquila C1-C3,
(3) um composto ou um sal do mesmo, sendo que R é umátomo de hidrogênio,
(4) um composto ou um sal do mesmo, sendo que η é 0 ou 1,
(5) um composto ou um sal do mesmo, sendo que η é 1, ou
(6) um composto ou um sal do mesmo, sendo que A é umgrupo metileno.O processo de produção da presente invenção em que R é umátomo de hidrogênio é,
(7) um processo para a produção de um composto ou um saldo mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(sendo que R1 representa um grupo alquila Ci-C3, e η e A têmos mesmos significados como definido acima respectivamente)compreendendo uma etapa para preparar um composto ou um sal do mesmorepresentado pela fórmula (4A) acima (em que η, A e R1 têm os mesmossignificados como definido acima, respectivamente, e os grupos hidroxila oucarboxila podem ser protegidos independentemente) por meio de reação deum composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(sendo que η e A têm os mesmos significados como definidoacima, respectivamente), um composto ou um sal do mesmo representadopela fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(sendo que R1 tem o mesmo significado como definido acima),e um composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>
(sendo que L representa um grupo de partida, e os gruposhidroxila ou carboxila podem ser protegidos independentemente) na presençade uma base em um solvente inerte, de preferência,
(8) um processo de produção, sendo que R1 é um grupo metila,
(9) um processo de produção, sendo que η é 0 ou 1,
(10) um processo de produção, sendo que η é 1,
(11) um processo de produção, sendo que A é um grupo metileno,
(12) um processo de produção, sendo que L é um grupodiarilfosforilóxi,
(13) um processo de produção, sendo que L é um grupodifenilfosforilóxi,
(14) um processo de produção, sendo que o grupo carboxila docomposto de fórmula (4A) e/ou fórmula (3) é protegido por um grupo protetorde carboxila,
(15) um processo de produção, sendo que composto (4A) ou osal do mesmo é isolado e purificado por meio de cristalização, ou
(16) um processo de produção, sendo que o solvente inertenuma etapa para preparar composto (4A) ou o sal do mesmo édimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila ou sulfóxido dedimetila hidratado.
Um processo de produção da presente invenção em que R éum grupo representado pela fórmula (B) é
(17) um processo para a produção de um composto ou um saldo mesmo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 9</formula>
(sendo que η, A e R1 têm os mesmos significados comodefinido acima, respectivamente) compreendendo uma etapa para prepararum composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
(sendo que n, A e R têm os mesmos significados comodefinido acima, respectivamente, e os grupos hidroxila ou carboxila podemser protegidos independentemente) por meio de reação de um composto ouum sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
(sendo que η, A e R3 têm os mesmos significados comodefinido acima, respectivamente), e um composto ou um sal do mesmorepresentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 10</formula>
(sendo que L tem o mesmo significado definido acima,
<formula>formula see original document page 10</formula>
respectivamente, e os grupos hidroxila ou carboxila podem ser protegidosindependentemente) na presença de uma base em um solvente inerte, depreferência, metileno,
(22) um processo de produção, sendo que L é um grupodiarilfosforilóxi,
(23) um processo de produção, sendo que L é um grupodifenilfosforilóxi,
(24) um processo de produção, sendo que o grupo carboxila docomposto de fórmula (4B) e/ou fórmula (3) é protegido por um grupo protetorde carboxila, ou
(25) um produção processo, sendo que composto (4B) ou umsal do mesmo é isolado e purificado por meio de cristalização.
O processo de produção do composto (IA) da presenteinvenção é
(26) um processo para a produção de um composto (IA) ouum sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
(18) um processo de produção, sendo que R1 e Rj são, cadaum, um grupo metila,
(19) um processo de produção, sendo que η é 0 ou 1,
(20) um processo de produção, sendo que η é 1,
(21) um processo de produção, sendo que A é um grupo<formula>formula see original document page 11</formula>
(sendo que η e A têm os mesmos significados como definidoacima, respectivamente) por meio de reação de um composto ou um sal domesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(sendo que η tem o mesmo significado como definido acima eP representa um grupo protetor de amino) com um composto representadopela fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(sendo que A tem o mesmo significado como definido acima eX1 e X2 , cada um, representam independentemente um grupo de partida) parapreparar um composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(sendo que η, A, P e X têm os mesmos significados comodefinido acima, respectivamente), reagindo-se então composto (8) ou um saldo mesmo com um reagente proporcionando uma fonte de amônia parapreparar um composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>(sendo que η, A e P têm os mesmos significados comodefinido acima, respectivamente), reagindo-se então composto (9) ou um saldo mesmo com um composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
(sendo que X3 representa um grupo de partida) para prepararum composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
(sendo que n, A e P têm os mesmos significados comodefinido acima, respectivamente), e removendo-se finalmente o grupo P docomposto (11) ou um sal do mesmo por meio de uma reação de desproteção.
Em R1 e R3 da presente invenção, o "grupo alquila C1-C3" éum grupo alquila de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 3 átomosde carbono e pode ser, por exemplo, um grupo metila, etila, propila ouisopropila, de preferência, um grupo alquila C1-C2, mais preferivelmente, umgrupo metila.
Em A dã presente invenção, o "grupo alquileno CrC3" é umgrupo alquileno de cadeia reta ou ramificada apresentando de 1 a 3 átomos decarbono e pode ser, por exemplo, um grupo metileno, etileno, propileno,trimetileno ou 1,1-etileno, de preferência, um grupo metileno.
Em L da presente invenção, o "grupo de partida" não éparticularmente limitado desde que seja um grupo eliminado como um radicalnucleofílico usual, por exemplo, como descrito no Pedido de Patente Japonesa(Kokai) No. Hei-11-71277 e pode ser, por exemplo, um átomo de halogênio,como cloro, bromo ou iodo; um grupo tri-halogeno-metilóxi, comotriclorometilóxi; um grupo alcanossulfonilóxi inferior, comometanossulfonilóxi ou etanossulfonilóxi; um grupo halogeno-alcanossulfonilóxi inferior, como trifluorometanossulfonilóxi oupentafluoroetanossulfonilóxi; um grupo arilsulfonilóxi, comobenzenossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi ou p-nitrobenzenossulfonilóxi; ouum grupo diarilfosforílóxi, como difenilfosforilóxi, de preferência, um grupodiarilfosforilóxi, mais preferivelmente, um grupo difenilfosforilóxi (-O-P(=O)(OPh)2).
Na presente invenção, o "grupo protetor de hidroxila" podeser, por exemplo, "grupos acila alifáticos" incluindo um grupoalquilcarbonila, como um grupo formila, acetila, propionila, butirila,isobutirila, pentanoíla, pivaloíla, valerila, isovalerila, octanoíla, nonanoíla,decanoíla, 3-metilnonanoíla, 8-metilnonanoíla, 3-etiloctanoíla, 3,7-dimetiloctanoíla, undecanoíla, dodecanoíla, tridecanoíla, tetradecanoíla,pentadecanoíla, hexadecanoíla, 1-metilpentadecanoila, 14-metilpentadecanoíla, 13,13-dimetiltetradecanoíla, heptadecanoíla, 15-metilexadecanoíla, octadecanoíla, 1-metil-heptadecanoíla, nonadecanoíla,eicosanoíla ou heneicosanoíla; um grupo alquilcarbonila carboxilado, comoum grupo succinoíla, glutaroila ou adipoíla; um grupo halogeno-alquilcarbonila inferior, como um grupo cloroacetila, dicloroacetila,tricloroacetila ou trifluoroacetila; um grupo alcóxi inferior-alquilcarbonilainferior, como um grupo metoxiacetila; e um grupo alquilcarbonilainsaturado, como um grupo (E)-2-metil-2-butenoíla; "grupos acilaaromáticos" incluindo um grupo arilcarbonila, como um grupo benzoíla, a-naftoíla ou β-naftoíla; um grupo halogenoarilcarbonila, como um grupo 2-bromobenzoíla ou 4-clorobenzoíla; um grupo arilcarbonila alquilado inferior,como um 2,4,6-trimetilbenzoíla ou 4-toloíla; um grupo arilcarbonilaalcoxilado inferior, como um grupo 4-anisoíla; um grupo arilcarbonilacarboxilado, como um grupo 2-carboxibenzoíla, 3-carboxibenzoíla ou 4-carboxibenzoíla; um grupo arilcarbonila nitrado, como um grupo 4-nitrobenzoíla ou 2-nitrobenzoíla; um grupo arilcarbonila alcoxicarboniladoinferior, como um grupo 2-(metoxicarbonil)benzoíla; e um grupoarilcarbonila arilado, como um grupo 4-fenilbenzoíla; "grupostetraidropiranila ou tetraidrotiopiranila", como um grupo tetraidropiran-4-ila,3-bromotetraidropiran-2-ila, 4-metoxitetraidropiran-4-ila, tetraidrotiopiran-2-ila ou 4-metoxitetraidrotiopiran-4-ila; "grupos tetraidrofuranila outetraidrotiofuranila", como um grupo tetraidrofuran-2-ila ou tetraidrotiofuran-2-ila; "grupos silila" incluindo um grupo tri-alquilsilila inferior, como umgrupo trimetilsilila, trietilsilila, isopropildimetilsilila, t-butildimetilsilila,metildiisopropilsilila, metildi-t-butilsilila ou triisopropilsilila; e um grupo tri-alquilsilila inferior substituído por 1 ou 2 grupos arila, como um grupodifenilmetilsilila, difenilbutilsilila, difenilisopropilsilila oufenildiisopropilsilila; "grupos alcoximetila" incluindo um grupo alcoximetilainferior, como um grupo metoximetila, 1,1-dimetil-l-metoximetila,etoximetila, propoximetila, isopropoximetila, butoximetila ou t-butoximetila;um grupo alcoxilado inferior alcoximetila inferior, como um grupo 2-metoxietoximetila; e um grupo halogeno-alcoximetila inferior, como umgrupo 2,2,2-tricloroetoximetila ou bis(2-cloroetóxi)metila; "grupos etilasubstituídos" incluindo um grupo etila alcoxilado inferior, como um grupo 1-etoxietila ou l-(isopropóxi)etila; e um grupo etila halogenado, como umgrupo 2,2,2-tricloroetila; "grupos aralquila" incluindo um grupo alquilainferior substituído por de 1 a 3 grupos arila, como um grupo benzila, a-naftilmetila, β-naftilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, a-naftildifenilmetilaou 9-antrilmetila; e um grupo alquila inferior substituído por de 1 a 3 gruposarila em que o anel arila é substituído por grupo(s) alquila inferior, alcóxiinferior, halogênio ou ciano, como um grupo 4-metilbenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, 3,4,5-trimetilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-cianobenzila, metila ou piperonila; "grupos alcoxicarbonila"incluindo um grupo alcoxicarbonila inferior, como um grupo metoxicarbonila,etoxicarbonila, t-butoxicarbonila ou isobutoxicarbonila; e um grupoalcoxicarbonila inferior substituído por halogênio ou grupo(s) di-alquilsililainferior, como um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonila ou 2-trimetilsililetoxicarbonila; "grupos alqueniloxicarbonila", como um grupoviniloxicarbonila ou aliloxicarbonila; e "grupos aralquiloxicarbonila" em queo anel arila pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi inferior ou nitro,como um grupo benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila ou 4-nitrobenziloxicarbonila, de preferência, grupos tetraidropiranila outetraidrotiopiranila, grupos tetraidrofuranila ou tetraidrotiofuranila, grupossilila, grupos alcoximetila, grupos aralquila ou grupos aralquiloxicarbonila.
Na presente invenção, o "grupo protetor de carboxila" podeser, por exemplo, um grupo benzila que pode ser substituído, como um grupobenzila, p-nitrobenzila, o-nitrobenzila, p-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzilaou trimetilbenzila; ou um grupo alila que pode ser substituído por na posição2, como um grupo alquila, 2-cloroalila ou 2-metilalila, de preferência, umgrupo benzila que pode ser substituído, mais preferivelmente, um grupo p-nitrobenzila.
η da presente invenção é, de preferência, O ou 1, maispreferivelmente, 1.
R da presente invenção é, de preferência, um átomo dehidrogênio.
O "grupo protetor de amino" em R e P da presente invençãopode ser, por exemplo, um grupo benzila que pode ser substituído em um anelaromático, como um grupo benzila, p-nitrobenzila, o-nitrobenzila, p-metoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila ou trimetilbenzila; um grupo alila quepode ser substituído na posição 2, como um grupo alila, 2-cloroalila ou 7-metilalila; um grupo benziloxicarbonila que pode ser substituído em um anelaromático, como um grupo benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-metoxibenzilcarbonila, 4-clorobenzilcarbonila ou 4-metilbenzilcarbonila; umgrupo alcoxicarbonila que pode ser substituído, como um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonila; ou um grupo alqueniloxicarbonila que pode sersubstituído, como um grupo aliloxicarbonila, 2-cloroaliloxicarbonila ouviniloxicarbonila, de preferência, um grupo benzila, 4-nitrobenziloxicarbonila, t-butoxicarbonila ou aliloxicarbonila, maispreferivelmente, em P, um grupo benzila ou t-butoxicarbonila, maispreferivelmente, em R , um grupo 4-nitrobenziloxicarbonila.
O "grupo de partida" em X1 da presente invenção pode ser, porexemplo, um átomo de halogênio, como cloro ou bromo, um grupotrimetilsililóxi, um grupo metanossulfonilóxi ou um anidrido de ácido, depreferência, um átomo de cloro ou bromo.
O "grupo de partida" em X da presente invenção pode ser, porexemplo, um átomo de halogênio, como cloro, bromo ou iodo ou um grupohidroxila ativado, como um grupo metanossulfonilóxi, de preferência, umátomo de halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro.
O "grupo de partida" em X da presente invenção pode ser umgrupo alcóxi, como grupo metóxi, etóxi ou benzilóxi, um grupo alquiltio,como grupo metiltio, etiltio ou benziltio, um grupo imidazolila, um grupopirazolila ou um grupo triazolila, de preferência, um grupo metiltio, pirazolilaou triazolila, mais preferivelmente, um grupo pirazolila.
Composto (4A) ou (4B) da presente invenção pode formar umsal com um composto ácido. O composto ácido pode ser, por exemplo, umácido inorgânico, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácidocarboxílico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácidoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico ou ácido itálico; ou um ácidosulfônico orgânico, como ácido metanossulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico, de preferência, um ácido inorgânico, mais preferivelmente,ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
Composto (1) da presente invenção pode formar um sal comum composto ácido. O Composto ácido pode ser, por exemplo, um ácidoinorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico ou ácidofosfórico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácido acético,ácido trifluoroacético, ácido oxálico ou ácido ftálico; ou um ácido sulfônicoorgânico, como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico, de preferência, umácido inorgânico, mais preferivelmente, ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
Composto (11) da presente invenção pode formar um sal comum composto ácido. O composto ácido pode ser, por exemplo, um ácidoinorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico ou ácidofosfórico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácido acético,ácido trifluoroacético, ácido oxálico ou ácido ftálico; ou um ácido sulfônicoorgânico, como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico, de preferência, umácido inorgânico, mais preferivelmente, ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
[Efeito da invenção]
De acordo com a presente invenção, pode-se proporcionar umprocesso de produção para os antibióticos de tipo carbapenema que é eficientee vantajoso para a síntese em grande escala, o que resolve os cinco defeitos aseguir, nos métodos convencionais, i.e., 1) emprega-se cromatografia decoluna, 2) embora seja necessário que um carbapenema protegido sejarecolhido uma vez, cristalização do intermediário sintético é difícil devido àalta solubilidade em um solvente apresentando alto ponto de ebulição eelevada polaridade, 3) uma etapa de extração é necessária quando insolúveiscolorantes derivados do grupo protetor são removidos na etapa dedesproteção, 4) todo o volume torna-se grande em casos em que operaçõespara cristalização do composto desejado final são realizados continuamentesem remover o solvente com alto ponto de ebulição, e 5) uma operação depurificação é necessária para estabilizar a qualidade após os cristais brutosterem sido isolados uma vez.
[Melhor modo de realizar a invenção]
Na presente invenção, os agentes antibacterianos de tipo 1-metilcarbapenema apresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e umgrupo guanidila pode ser preparado com os processos A ou B a seguir.
(Processo A)
Nas fórmulas acima, n, A, R1 e L têm os mesmos significadoscomo definido acima. O grupo hidroxila ou carboxila pode ser protegidoindependentemente, se necessário. (Etapa Al)
A etapa Al consiste em preparar composto (4A) ou um sal domesmo e é realizada obtendo-se um cristal de alta pureza de composto (4A)ou um sal do mesmo por meio de reação do composto (IA) ou um sal domesmo, composto (2) ou um sal do mesmo e composto (3) ou um sal domesmo na presença de uma base em um solvente inerte.
A base empregada na presente etapa pode ser, por exemplo,uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,4-etilmorfolina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol,1,2-dimetilimidazol, l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN) ou l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (TED);ou bases inorgânicas, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato depotássio, de preferência, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato desódio, carbonato de potássio ou hidrogeno carbonato de sódio.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação e dissolva o materialaté certo ponto e pode ser, por exemplo, um nitrito, como acetonitrila, umálcool, como metanol, etanol, propanol, álcool de isopropila ou butanol; uméster, como acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila; umhidrocarboneto halogenado, como diclorometano, dicloroetano ouclorofórmio; um éter, como éter, dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano;uma cetona, como acetona ou metil etil cetona; um hidrocarboneto aromático,como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, como dimetilformamida oudimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxido de dimetila; água; ou umacombinação dos solventes acima numa relação arbitrária, de preferência, umanitrila, uma amida, um sulfóxido, uma amida hidratada ou um sulfóxidohidroso, mais preferivelmente, uma amida, um sulfóxido, uma amidahidratada ou um sulfóxido hidratado, ainda mais preferivelmente,dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila ou sulfóxido dedimetila hidratado.
A temperatura de reação da presente etapa varia dependendoprincipalmente do solvente de reação e é usualmente de -5O0C a 100°C, depreferência, de IO0C a 50°C. O tempo de reação da presente etapa variadependendo do solvente de reação e da temperatura de reação e é usualmentede 1 hora a 60 horas, de preferência, de 4 horas a 30 horas.Após término da reação da presente etapa, o compostocristalino (4A) é produzido da mistura de reação por meio de adição de umsolvente à reação mistura. Os cristais são filtrados dando composto cristalinocom alta pureza (4A).
O solvente adicionado à mistura de reação e empregado paracristalização não é particularmente limitado desde que não afete adecomposição do composto (4A) e é um solvente apresentando uma baixasolubilidade até certo ponto e pode ser, por exemplo, uma nitrila, comoacetonitrila; um álcool, como metanol, etanol, propanol, álcool de isopropila,butanol ou álcool de t-butila; um éster, como acetato de metila, acetato deetila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado, comodiclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; uma cetona, como acetona oumetil etil cetona; um hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno ouxileno; água; uma solução aquosa de um sal inorgânico, como cloreto depotássio, cloreto de sódio, cloreto de magnésio ou cloreto de cálcio; ou umacombinação dos solventes acima numa relação arbitrária, de preferência, umálcool; um éster, água, uma mistura de álcool-éster, uma mistura de água-álcool, uma mistura de água-éster, uma mistura de água-cetona, uma misturade salmoura-álcool, uma mistura de salmoura-éster ou uma mistura desalmoura-cetona, mais preferivelmente, uma mistura de álcool-éster, umamistura de salmoura-álcool, uma mistura de salmoura-éster ou uma mistura desalmoura-cetona, ainda mais preferivelmente, uma mistura de álcool-éster ouuma mistura de salmoura-cetona.
Composto (4A) obtido por meio da presente etapa, podeproporcionar o sólido cristalino como um sal sólido, e os ácidos que formam osal, podem ser ácidos inorgânicos, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfórico, ácido nítrico, ácidofosfórico ou ácido carboxílico; ácidos carboxílicos orgânicos, como ácidofórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico ou ácido itálico;ou ácidos sulfônicos orgânicos, como ácido metanossulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico, de preferência, ácidos inorgânicos, mais preferivelmente,ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
Composto (IA) ou um sal do mesmo, i.e., o composto dematerial de partida da presente etapa pode ser obtido pelo Processo C descritomais adiante.
Composto (2) ou um sal do mesmo, i.e., o composto dematerial de partida da presente etapa pode ser obtido por meio do Pedido dePatente Japonesa (Kokai) No. 2002-212183.
Como composto (3) ou um sal do mesmo, i.e., o composto dematerial de partida da presente etapa, é um composto comercialmenteobtenível composto ou pode ser obtido, por exemplo, via um composto de 2-oxo-carbapenama de acordo com a descrição do Pedido de Patente Japonesa(Kokai) No. Hei 4-330085. Adicionalmente, conclui-se também na presenteinvenção que composto (3) é gerado a partir do composto de 2-oxo-carbapenama composto e é usado para a presente etapa sem isolar composto (3).
(Etapa de desproteção)
Em casos em que os grupos hidroxila e carboxila de composto(3) são protegidos, após o término da reação, composto (4A) pode ser obtidoremovendo-se o grupo protetor usando-se um método conhecido neste campotécnico. Por exemplo, em casos em que o grupo protetor de hidroxila docomposto (3) é um grupo silila, o grupo protetor pode ser removido por meiode tratamento com um composto que pode proporcionar um ânion de flúor,como fluoreto de tetrabutilamônio, fluoreto de hidrogênio, fluoreto dehidrogênio-piridina e fluoreto de potássio, ou tratamento com um ácidoorgânico, como ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético ou ácido trifluorometanossulfônico;ou um ácido inorgânico, como ácido clorídrico. Em casos onde o grupoprotetor de hidroxila do composto (3) é um grupo aralquila ouaralquiloxicarbonila, o grupo protetor pode ser removido por meio de contatodo composto com um agente de redução em um solvente (de preferência,reação de hidrogenação catalítica à temperatura ambiente) ou usando-se umagente oxidante. Em casos em que o grupo protetor de hidroxila do composto(3) é uma acila alifática, acila aromática ou grupo alcoxicarbonila, o grupoprotetor pode ser removido por meio de tratamento com uma base em umsolvente. Em casos onde o grupo protetor de hidroxila do composto (3) é umgrupo alcoximetila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofiiranila,tetraidrotiofuranila ou grupo etila substituído, o grupo protetor pode serremovido por meio de tratamento com ácido em um solvente. Em casas emque o grupo protetor de hidróxi do composto (3) é um grupoalqueniloxicarbonila, o grupo protetor pode ser removido por meio detratamento com uma base da mesma maneira que os casos previamenteindicados em que o grupo protetor de hidroxila é uma acila alifática, acilaaromática ou alcoxicarbonila.
Em casos em que o grupo protetor de carboxila do composto(3) é um grupo benzila que pode ser substituído, o grupo protetor pode serremovido por meio de reação com gás hidrogênio em água, metanol: etanol,tetraidrofurano ou um solvente misto do mesmo, na presença de catalisador depaládio-carbono ou um catalisador de platina. O agente de desproteçãoempregado na presente etapa pode ser, por exemplo, um catalisador de Zn,um catalisador de Pd - gás hidrogênio, um catalisador de Pt - gás hidrogênioou um catalisador de Ni - gás hidrogênio, de preferência, um catalisador de Pt-gás hidrogênio, mais preferivelmente, Pd-C e gás hidrogênio, Pd(OH)z-C egás hidrogênio ou Pd-zeólito e gás hidrogênio. O solvente de reaçãoempregado na presente etapa não é particularmente limitado, desde que nãoiniba a presente reação e pode ser, por exemplo, um éter, comotetraidrofurano, dioxano ou éter; um álcool, como metanol, etanol, propanolou álcool de isopropila; um éster, como acetato de metila, acetato de etila ouacetato de isopropila; água; ou um solvente misto destes, de preferência, água.
Em casos em que se emprega água como o solvente de reação, é efetivo que opH da mistura de reação seja ajustado em aproximadamente 7 para asupressão da decomposição da forma desprotegida, i.e., o produto desejado eremoção simultânea do subproduto insolúvel derivado do grupo protetor pormeio de filtração do catalisador após a reação. A base adicionada à mistura dereação para tal fim não é particularmente limitada desde que seja usadacomumente para uma reação como uma base e pode ser, por exemplo, umcarbonato, como hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio ouhidrogeno carbonato de potássio, de preferência, hidrogeno carbonato desódio. A temperatura de reação da presente etapa é usualmente de 0°C a 50°C,de preferência, de 10°C a 40°C. O tempo de reação da presente etapa variadependendo da temperatura de reação, do solvente de reação e do tipo doagente de desproteção e é usualmente de 5 minutos a 12 horas, de preferência,de 30 minutos a 6 horas.
Adicionalmente, em casos em que o grupo protetor decarboxila do composto (3) é um grupo alila que pode ser substituído naposição 2, o grupo protetor pode ser removido por meio de reação com umhidreto de trialquil-estanho, como hidreto de tributil-estanho ou um carbonatoorgânico de metal alcalino, como 2-etilexanoato de sódio.
Após término da reação da presente etapa, o compostodesejado (4A) pode ser obtido como um sólido cristalino de alta pureza pormeio de adição de um solvente à mistura de reação após o catalisador ter sidoremovido por meio de filtração da mistura de reação. Em particular, em casosem que se emprega água como o solvente de reação da presente etapa, apóstérmino da reação da presente etapa, é possível obter o composto desejado(4Α) com um alto rendimento e uma alta qualidade por meio de cristalizaçãodireta da mistura de reação da qual o catalisador foi filtrado sem concentraçãoda água e com realização de uma operação trabalhosa, como uma extração-separação de líquido trabalhosa. Adicionalmente, em casos em que seemprega apenas água como o solvente de reação, o subproduto derivado dogrupo protetor precipita-se no sistema de reação e também pode ser removidosimultaneamente com a filtração do catalisador, e pode-se esperar que ocomposto desejado (4A) de alta pureza pode ser obtido eficientemente comum alto rendimento apenas com uma operação extremamente fácil.
O solvente adicionado à mistura de reação e empregado para acristalização não é particularmente limitado desde que não afete adecomposição do composto (4A) e é um solvente em que o compostoapresenta uma baixa solubilidade até certo grau, e pode ser, por exemplo, umálcool, como metanol, etanol ou álcool de isopropila; um éter, comotetraidrofurano ou dioxano; uma cetona, como acetona; um nitrila, comoacetonitrila; ou um solvente misto dos mesmos com água, de preferência,etanol hidratado, tetraidrofurano hidratado ou acetona hidratada.
Como composto (4A) obtido pela presente etapa apresenta umgrupo funcional básico, este pode ser obtido como um sal. O ácido que formao sal pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico, como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácido carboxílico; umácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálicoou ácido itálico; ou um ácido sulfônico orgânico, como ácidometanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.(Processo Β)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Nas fórmulas acima, n, A, R15 Rj e L tem os mesmossignificados definidos acima. O grupo hidroxila ou carboxila pode serprotegido independentemente, se necessário.
(EtapaBl)
A etapa B1 consiste em se preparar composto (4B) ou um saldo mesmo e é realizada obtendo-se composto (4B) ou um sal do mesmo pormeio de reação do composto (IB) ou um sal do mesmo e composto (3) ou umsal do mesmo na presença de uma base em um solvente inerte.
A base empregada na presente etapa pode ser, por exemplo,uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,4-etilmorfolina, piridina, lutidina; 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol,1,2-dimetilimidazol, l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN) ou l,4-diazabiciclo[12,2]octano (TED);ou uma base inorgânica, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio; carbonato depotássio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, de preferência, trietilamina, diisopropiletilamina,carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidrogeno carbonato de sódio,mais preferivelmente, hidrogeno carbonato de sódio.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação e dissolva o material departida até certo ponto, e pode ser, por exemplo, um nitrila, como acetonitrila;um éster, como acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila; umhidrocarboneto halogenado, como diclorometano, dicloroetano ouclorofórmio; um éter, como éter, dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano;um hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida,como dimetilformamida ou dimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxidode dimetila; água; ou uma combinação dos solventes acima numa relaçãoarbitrária, de preferência, um nitrila, uma amida, um sulfóxido ou um éter,mais preferivelmente, acetonitrila, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilaou tetraidrofurano, ainda mais preferivelmente, sulfóxido de dimetila.
A temperatura de reação da presente etapa varia dependendoprincipalmente do solvente de reação e é usualmente de -20°C a 40°C, depreferência, de -IO0C a 20°C. O tempo de reação da presente etapa variadependendo do solvente de reação e a temperatura de reação e é usualmentede 30 minutos a 108 horas, de preferência, de 1 hora a 18 horas.
Após término da reação da presente etapa, produz-se umcomposto cristalino (4B) da mistura de reação por meio de adição de umsolvente à mistura de reação. O composto cristalino resultante é filtrado dandocomposto cristalino composto cristalino (4B) de alta pureza.
O solvente adicionado à mistura de reação e empregado para acristalização não é particularmente limitado desde que não afete adecomposição do composto (4B) e é um solvente em que o compostoapresenta uma baixa solubilidade até certo ponto, e pode ser, por exemplo, umnitrila, como acetonitrila; um álcool, como metanol, etanol, propanol, álcoolde isopropila, butanol ou álcool de t-butila; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; uma cetona, como acetona oumetil etil cetona; um hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno exileno; água; uma solução aquosa de um sal inorgânico, como cloreto depotássio; cloreto de sódio, cloreto de magnésio ou cloreto de cálcio; ou umacombinação dos solventes acima numa relação arbitrária, de preferência, umálcool, um éster, água, uma mistura álcool-éster, uma mistura água-álcool,uma mistura água-éster, uma mistura água-cetona, uma mistura salmoura-álcool, uma mistura salmoura-éster ou uma mistura salmoura-cetona, maispreferivelmente uma mistura álcool-éster, uma mistura salmoura-álcool, umamistura de salmoura-éster ou uma mistura de salmoura-cetona, ainda maispreferivelmente, uma mistura de álcool-éster ou uma mistura de salmouracetona.
Composto (4B) obtido pela presente etapa pode dar uma sólidocristalino como um sal e o ácido que forma o sal pode ser, por exemplo, umácido inorgânico, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácidocarboxílico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácidoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico ou ácido itálico; ou um ácidosulfônico orgânico, como ácido metanossulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico, de preferência, um ácido inorgânico, mais preferivelmente,ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
Composto (IB) ou um sal do mesmo, i.e., o composto dematerial de partida da presente etapa pode ser obtido por meio do Processo Ddescrito mais tarde.
Como composto (3) ou um sal do mesmo, i.e., o composto dematerial de partida da presente etapa, emprega-se um compostocomercialmente obtenível, ou ele pode ser obtido, por exemplo, via umcomposto de 2-oxo-carbapenama de acordo com a descrição do Pedido dePatente Japonesa (Kokai) No. Hei 4-330085. Adicionalmente, inclui-setambém na presente invenção que composto (3) é gerado a partir de umcomposto de 2-oxo-carbapenama e é empregado para a presente etapa semisolar o composto (3).
(Etapa B2)
A etapa B2 consiste em preparar composto (4A) ou um sal domesmo incluindo (I) uma etapa de remover o grupo protetor de hidroxila oude carboxila, sendo que composto (4B) apresenta um grupo protetor dehidroxila ou carboxila, (II) uma etapa para remover o grupo protetor de aminoem que R do composto (4B) é um grupo protetor de amino, e (III), senecessário, uma etapa de alquilar Q-C3 a posição 1 do anel pirrolidina.
Adicionalmente, desproteção do grupo hidroxila ou carboxila edesproteção do grupo amino podem ser realizadas simultaneamente ouseparadamente, e a ordem da desproteção em casos em que são realizadasseparadamente é arbitrária.
(I) A desproteção do grupo hidroxila ou carboxila na presenteetapa pode ser realizada de acordo com a etapa de desproteção do processo A.
(II) A desproteção do grupo amino na presente etapa érealizada por meio de reação de um composto em que o grupo amino éprotegido ou um sal do mesmo com um agente de desproteção em umsolvente inerte.
O agente de desproteção empregado na presente etapa variadependendo do tipo do grupo protetor de amino R a ser removido, e adesproteção pode ser realizada geralmente usando-se um método conhecidoneste campo técnico. Por exemplo,
(i) sendo que R é um grupo t-butoxicarbonila ou um grupoviniloxicarbonila que pode ser substituído, um ácido, como ácidotrifluoroacético, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácidosulfurico pode ser empregado como um agente de desproteção.
(ii) sendo que R3 é um grupo benzila que pode ser substituídono anel aromático ou um grupo benziloxicarbonila que pode apresentar umsubstituinte em um anel aromático, a desproteção da presente etapa pode serrealizada por meio de uma reação de hidrogenação catalítica usando-se umcatalisador, como paládio-carbono.
(iii) sendo que R é um grupo aliloxicarbonila ou um grupoaliloxicarbonila que pode ser substituído, como um grupo 2-cloroaliloxicarbonila, a desproteção da presente etapa pode ser realizada pormeio de reação de hidreto de trimetil estanho e um sal de metal alcalino deácido carboxílico orgânico, como 2-etilexanoato de sódio com o composto napresença de uma quantidade catalítica de tetraquis(trifenilfosfino)paládio.
(iv) sendo que R3 é um grupo alcoxicarbonila que pode sersubstituído, a desproteção da presente etapa pode ser realizada por meio deuma reação com iodotrimetilsilano. Adicionalmente, o grupo protetor R podeser removido por meio de hidrólise usando-se um ácido, como ácidoclorídrico e ácido sulfurico ou uma base, como hidróxido de potássio ehidróxido de sódio.
(v) sendo que R é um grupo alila que pode ser substituído naposição 2, a desproteção da presente etapa pode ser realizada por meio dehidrólise com um ácido, como ácido clorídrico após isomerização a umaenamina por meio de um catalisador de ródio ou análogos.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a presente reação, e pode ser,por exemplo, um éter, como tetraidrofurano, dioxano ou éter; um álcool,como metanol, etanol, propanol ou álcool de isopropila; um éster, comoacetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila; água; ou umsolvente misto dos mesmos, de preferência, um álcool, água ou um álcoolhidratado.
Após o término das reações das respectivas etapas dedesproteção respectivas acima, os compostos desejados das respectivas etapassão recolhidos da mistura de reação de acordo com um método ordinário. Porexemplo, após as impurezas terem sido removidas por meio de filtração damistura de reação, os compostos desejados podem ser obtidos por meio deremoção do solvente por destilação. Os assim obtidos compostos dasrespectivas etapas podem ser purificados, se necessário, por meio de ummétodo ordinário, por exemplo, um método de recristalização, cromatografiade camada fina preparativa, cromatografia de coluna ou análogos.Adicionalmente, eles também podem ser empregados na etapa subseqüentesem purificação.
(III) A alquilação na presente etapa é realizada por meio deuma reação de alquilação redutiva após uma imina ser produzida por meio dereação do composto em que a posição 1 do anel pirrolidina não é protegidocom um aldeído (o formaldeído correspondente, acetaldeído oupropionaldeído no caso de metila, etila e propila), por exemplo, em condiçõesácidas fracas (o sistema de reação é ajustado em pH de 3 a 4 usando-se ácidoacético, tamponador de ácido fosfórico ou análogos).
O aldeído empregado na presente etapa é formaldeído, noscasos em que a alquilação da presente etapa é metilação, e é acetaldeído, nocaso de etilação, e é propilaldeído, no caso de propilação.
O método de redução que pode ser empregado na presenteetapa inclui uma reação de hidrogenação catalítica usando-se óxido de platinaou paládio-carbono como um catalisador e redução usando-se cianoboroidretode sódio, de preferência, um método de hidrogenação catalítica.Após término da reação da presente etapa, o compostodesejado (4A) - pode ser obtido como um sólido cristalino de alta pureza pormeio de adição de um solvente à mistura de reação após o catalisador serremovido por meio de filtração da mistura de reação. Em particular, em casosem que se emprega água como o solvente de reação da presente etapa, apóstérmino da reação da presente etapa, o composto desejado (4A) com um altorendimento e uma alta qualidade pode ser obtido por meio de cristalizaçãodireta da mistura de reação de que o catalisador foi filtrado sem concentraçãode água e realizando-se uma operação trabalhosa, como extração-separaçãolíquida. Adicionalmente, em casos em que só se emprega água como osolvente de reação, o subproduto derivado do grupo protetor precipita-se nosistema de reação e também pode ser removido simultaneamente com afiltração do catalisador, e pode-se esperar que o composto desejado (4A) dealta pureza pode ser obtido eficientemente com um alto rendimento e comuma operação extremamente fácil.
O solvente adicionado à mistura de reação e empregado para acristalização não é particularmente limitado desde que não afeta adecomposição do composto (4A) e é um solvente em que o compostoapresenta uma baixa solubilidade até certo grau, e pode ser, por exemplo, umálcool, como metanol, etanol ou álcool de isopropila; um éter, comotetraidrofurano ou dioxano; uma cetona, como acetona; um nitrila, comoacetonitrila; ou um solvente misto dos mesmos com água, de preferência,etanol hidratado, tetraidrofurano hidratado ou acetona hidratada.
Como composto (4A) obtido pela presente etapa apresenta umgrupo funcional básico, ele também pode ser obtido como um sal. O ácidoque forma o sal pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico, como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácidocarboxílico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácidoacético, ácido oxálico ou ácido ftálico; ou um ácido sulfônico orgânico, comoácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.
Composto (IA) e o seu sal da presente invenção pode serpreparado por meio do Processo C a seguir.
(Processo C)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Nas fórmulas acima, n, A, P, X1, X" e Xj tem os mesmossignificados definidos acima, respectivamente.
(EtapaCl)
A etapa C1 consiste em preparar composto (8) ou o seu sal, e acondição de reação varia dependendo do tipo de P do composto (6).
(i) Em casos em que a porção pirrolidina do composto (6) setorna uma amina terciária por meio de ligação de P, nominalmente, porexemplo, em casos em que P é um grupo benzila que pode ser substituído noanel aromático ou um grupo alila que pode apresentar um substituinte naposição 2, a presente etapa é realizada por meio de reação do composto (6) ouum sal do mesmo com composto (7) em um solvente inerte, e, se necessário,adicionando uma base.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação, e pode ser, porexemplo, um nitrito, como acetonitrila; um álcool, como metanol, etanol,propanol, álcool de isopropila ou butanol; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; um hidrocarboneto aromático,como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, como dimetilformamida oudimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxido de dimetila; ou umacombinação destes solventes numa relação arbitrária, de preferência, umnitrito, um éster, um hidrocarboneto halogenado ou um éter, maispreferivelmente, acetonitrila ou acetato de etila.
Em casos em que a base é empregada na presente etapa, a baseempregada pode ser, por exemplo, uma base orgânica, como trietilamina,diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol, 1,2-dimetilimidazol, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno(DBN) ou l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (TED); ou uma base inorgânica,como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonatode lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio,hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de potássio, depreferência, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de sódio, carbonatode potássio ou hidrogeno carbonato de sódio, mais preferivelmente, hidrogenocarbonato de sódio.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente de0°C a 50°C, de preferência, de O0C a 30°C. O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo da temperatura de reação e do solvente de reação e éusualmente de 5 minutos a 10 horas, de preferência, de 10 minutos a 4 horas.(ii) Em casos em que a porção pirrolidina do composto (6) setorna um carbamoíla por meio de ligação de P, nominalmente, por exemplo,em casos em que P é um grupo a benziloxicarbonila que pode ser substituídono anel aromático, um grupo alcoxicarbonila que pode ser substituído ou umgrupo alqueniloxicarbonila que pode ser substituído, a presente etapa érealizada por meio de reação do composto (6) ou um sal do mesmo comcomposto (7) na presença de uma base em um solvente inerte.
O solvente de reação empregado na presente etapa é similaràqueles listados em (i) acima.
A base empregada na presente etapa pode ser, por exemplo,uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,4-etilmorfolina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol,1,2-dimetilimidazol, l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ou l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; ou uma baseinorgânica, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato depotássio, de preferência, trietilamina ou diisopropiletilamina.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente deO0C a 50°C, de preferência, de O0C a 30°C. O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo da temperatura de reação e do solvente de reação e éusualmente de 5 minutos a 10 horas, de preferência, de 10 minutos a 4 horas.
Composto (8) obtido na presente etapa pode ser empregadousualmente na etapa subseqüente sem isolamento e purificação.
Adicionalmente, como composto (8) possui um grupo amino,ele pode formar um sal com um composto ácido. O composto ácido pode ser,por exemplo, um ácido inorgânico, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácidofosfórico ou ácido carboxílico; um ácido carboxílico orgânico, como ácidofórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido itálico ouácido benzóico; ou um ácido sulfônico orgânico, como ácidometanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido benzenossulfônicoou ácido p-toluenossulfônico.
(Etapa C2)
A etapa C2 consiste em preparar composto (9) ou um sal domesmo e é realizada por meio de reação de um reagente que proporciona umafonte de amônia com composto (8) ou um sal do mesmo, em um solventeinerte.
O reagente que proporciona uma fonte de amônia empregadana presente etapa não é particularmente limitado desde que gere amônia nosistema, e pode ser, por exemplo, acetato de amônio ou carbonato de amônioou um uso combinado dos mesmos com amônia, adicionalmente à amônia.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação, e pode ser, porexemplo, um nitrito, como acetonitrila; um álcool, como metanol, etanol,propanol, álcool de isopropila ou butanol; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; um hidrocarboneto aromático,como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, como dimetilformamida oudimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxido de dimetila; água; ou umacombinação destes solventes numa relação arbitrária, de preferência, umnitrito, um álcool ou um álcool hidratado, mais preferivelmente, acetonitrila,metanol ou metanol hidratado.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente de20°C a 70°C, de preferência, de 30°C a 50°C. O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo do solvente de reação e da temperatura de reação e éusualmente de 2 horas a 24 horas, de preferência, de 3 horas a 12 horas.Composto (9) obtido na presente etapa pode ser usualmenteempregado na etapa subseqüente sem isolamento e purificação.
Como composto (9) possui um grupo amino, ele pode formarum sal com um composto ácido. O composto ácido pode ser, por exemplo, umácido inorgânico, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácidocarboxílico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácidoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico ou ácido benzóico;ou um ácido sulfônico orgânico, como ácido metanossulfônico, ácidotrifluorometanossulfônico, benzenossulfônico ACID ou ácido p-toluenossulfônico.
(Etapa C3)
A etapa C3 consiste em preparar composto (11) ou um sal domesmo e a condição de reação varia dependendo do tipo de P do composto(9).
(i) Em casos em que P é um grupo benzila que pode sersubstituído no anel aromático ou um grupo alila que pode ser substituído naposição 2, a presente etapa é realizada por meio de reação do composto (9) ouum sal do mesmo com composto (10) ou um sal do mesmo em um solventeinerte.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação; e pode ser, porexemplo, um nitrila, como acetonitrila; um álcool, como metanol, etanol,propanol, álcool de isopropila ou butanol; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; um hidrocarboneto aromático,como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, como dimetilformamida oudimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxido de dimetila; água; ou umacombinação destes solventes numa relação arbitrária, de preferência, umálcool, um hidrocarboneto aromático, uma amida, um sulfóxido, água ou umacombinação destes solventes numa relação arbitrária, mais preferivelmente,butanol, tolueno, dimetilformamida, água ou uma combinação destessolventes numa relação arbitrária.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente de0°C a 100°C, de preferência, de 20°C a 90°C. O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo da temperatura de reação, do solvente de reação e dotipo do grupo de partida do composto (10), e é usualmente de 30 minutos a 48horas, de preferência, de 5 horas a 40 horas.
(ii) Em casos em que P é um grupo a benziloxicarbonila quepode ser substituído no anel aromático, um grupo alcoxicarbonila que podeser substituído ou um grupo alqueniloxicarbonila que pode ser substituído, apresente etapa é realizada por meio de reação do composto (9) ou um sal domesmo com composto (10) ou um sal do mesmo na presença de uma base emum solvente inerte.
O solvente de reação empregada na presente etapa é similaràqueles listados em (i) acima.
A base empregada na presente etapa pode ser, por exemplo,uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,4-etilmorfolina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol,1,2-dimetilimidazol, l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ou l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; ou uma baseinorgânica, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato depotássio, de preferência, trietilamina ou diisopropiletilamina.
Após término da reação da presente etapa, é possível adicionarum solvente à mistura de reação dando composto (11) como um sólidocristalino de alta pureza.
O solvente adicionado à mistura de reação e empregado para acristalização não é particularmente limitado desde que não afete adecomposição do composto (11) e é um solvente em que o compostoapresenta uma baixa solubilidade até certo ponto, e pode ser, por exemplo, umnitrila, como acetonitrila; um álcool, como metanol, etanol, propanol, álcoolde isopropila, butanol ou álcool de t-butila; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; uma cetona, como acetona oumetil etil cetona; um hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno ouxileno; água; ou uma combinação destes solventes numa relação arbitrária, depreferência, um álcool, um éster, água, um álcool hidratado, um ésterhidratado ou uma cetona hidratada, mais preferivelmente, um álcoolhidratado.
Composto (11) obtido pela presente etapa pode ser empregadousualmente na etapa subseqüente sem isolamento e purificação.
Adicionalmente, composto (11) pode dar um sólido cristalinocomo um sal, e um ácido que forma o sal pode ser, por exemplo, um ácidoinorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico ou ácidofosfórico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácido acético,ácido trifluoroacético, ácido oxálico ou ácido ftálico; ou um ácido sulfônicoorgânico, como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou ácido trifluorometanossulfônico, de preferência, umácido inorgânico; mais preferivelmente, ácido clorídrico ou ácido sulfurico.
(Etapa C4)
A etapa C4 consiste em preparar composto (1 A) ou um sal domesmo por meio de remoção do grupo protetor de amino do composto (11) eé realizada por meio de reação do composto (11) ou um sal do mesmo comum agente de desproteção em um solvente inerte. A presente etapa pode serrealizada de acordo com a desproteção do grupo amino da etapa B2.
Após término da reação da presente etapa, o compostodesejado (1 A) da presente reação pode ser recolhido da mistura de reaçãocomo um sal com um composto ácido ou uma forma livre de acordo com ummétodo ordinário. O sal do composto (1 A) é obtido, por exemplo, por meiode recolhimento por filtração do composto desejado precipitado da mistura dereação em que um composto ácido é empregado como um agente dedesproteção. Adicionalmente, em casos em que se realiza uma reação dehidrogenação catalítica é, adiciona-se um composto ácido antes ou após areação, e após a reação de desproteção, emprega-se um solvente apropriadopara precipitar um sólido cristalino dando composto (IA) como um sólidocristalino de alta pureza.
O solvente adicionado à mistura de reação e empregado para acristalização não é particularmente limitado desde que não afete adecomposição do composto (IA) e é um solvente em que o compostoapresenta uma baixa solubilidade até certo ponto, e pode ser, por exemplo, umnitrito, como acetonitrila; um álcool, como metanol, etanol, propanol, álcoolde isopropila, butanol ou álcool de t-butila; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; uma cetona, como acetona oumetil etil cetona; um hidrocarboneto aromático, como benzeno, tolueno ouxileno; uma amida, como dimetilformamida ou dimetilacetamida; umsulfóxido, como sulfóxido de dimetila; água; ou uma combinação destessolventes numa relação arbitrária, de preferência, um álcool, um éster, umaamida, água, um álcool hidratado, um éster hidratado, uma cetona hidratadaou uma combinação destes numa relação arbitrária, mais preferivelmente, umálcool, uma amida, água ou uma combinação destes numa relação arbitrária.Composto (1 Β) e um sal do mesmo da presente invençãopodem ser preparados por meio do Processo D a seguir.
(Processo D)
<formula>formula see original document page 40</formula>
Nas fórmulas acima, η, A e R3 têm os mesmos significadoscomo definido acima, respectivamente, P1 representa um grupo protetor demercapto (o grupo protetor é, por exemplo, um grupo acila que pode sersubstituído ou um grupo benzila que pode ser substituído, de preferência, umgrupo benzila apresentando um grupo com funcionalidade oxigênio naposição 4, mais preferivelmente, um grupo 4-metoxibenzila).
(EtapaD1)
A etapa Dl consiste em preparar composto (13) por meio dereação do composto (12) com um composto de amina secundário (1 A) e érealizada por meio de reação do composto (12) ou um sal do mesmo comcomposto (IA) ou um sal do mesmo na presença de um agente decondensação e, se necessário, uma base em um solvente inerte.
O agente de condensação empregada na presente etapa não éparticularmente limitado desde que seja empregado usualmente paraamidação de um grupo carboxila, e pode ser, por exemplo, N,N'-carbonildiimidazol; uma carbodiimida, como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida;Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida ou hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; de um éster fosfórico, como cianeto de dietilfosforila ouazida de difenilfosforila, de preferência, carbonildiimidazol.
A base empregado na presente etapa pode ser, por exemplo,uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,4-etilmorfolina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol,1,2-dimetiliniidazol, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ou l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; ou uma base inorgânica,como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonatode lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio,hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de potássio, depreferência, uma base orgânica, mais preferivelmente, Ν,Ν'-diisopropilamina.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação, e pode ser, porexemplo, um nitrila, como acetonitrila; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter,dimetoxietano, tetraidrofiirano ou dioxano; um hidrocarboneto aromático,como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, como dimetilformamida oudimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxido de dimetila; ou umacombinação destes solventes numa relação arbitrária, de preferência, umnitrila, um éter ou uma amida, mais preferivelmente, acetonitrila,tetraidrofurano ou dimetilformamida.
Adicionalmente, a etapa Dl também é realizada reagindo-secomposto (12) ou um sal do mesmo com um halogeneto de ácido ou análogospara converter o mesmo a um anidrido de ácido na presença de uma base emum solvente inerte, reagindo composto (IA) ou um sal do mesmo com oanidrido de ácido.
O halogeneto de ácido empregado na presente etapa podeincluir um carbonato halogenado de alquila, como clorocarbonato de etila,clorocarbonato de isopropila ou clorocarbonato de isobutila; e um halogenetode alcanoíla apresentando uma ramificação no carbono a, como cloreto depivaloíla, de preferência, cloreto de pivaloíla.
A base empregada na presente etapa pode ser, por exemplo,uma base orgânica, como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina,4-etilmorfolina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol,1,2-dimetilimidazol, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ou l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano; ou uma base inorgânica,como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonatode lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio,hidrogeno carbonato de sódio ou hidrogeno carbonato de potássio, depreferência, uma base orgânica, mais preferivelmente, Ν,Ν'-diisopropilamina.
O solvente de reação empregado na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação, e pode ser, porexemplo, um nitrila, como acetonitrila; um éster, como acetato de metila,acetato de etila ou acetato de isopropila; um hidrocarboneto halogenado,como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio; um éter, como éter;dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; um hidrocarboneto aromático,como benzeno, tolueno ou xileno; uma amida, como dimetilformamida oudimetilacetamida; um sulfóxido, como sulfóxido de dimetila; ou umacombinação destes solventes numa relação arbitrária, de preferência, umnitrila, um éter ou uma amida, mais preferivelmente, acetonitrila,tetraidrofurano ou dimetilformamida.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente deO0C a 80°C, de preferência, de 5°C a 50°C: O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo do solvente de reação e da temperatura de reação e éusualmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência, de 3 horas a 24 horas.Em casos em que se emprega um halogeneto de ácido, conversão ao anidridode ácido é usualmente de 5 minutos a 2 horas, de preferência, de 10 minutos a1 hora e a reação após isto é usualmente de 1 hora a 48 horas, de preferência,de 2 horas a 24 horas.
Após término da reação, o composto desejado (13) da presenteetapa é recolhido da mistura de mistura de reação de acordo com um métodoordinário. Ele pode ser obtido, por exemplo, por meio de adição de umsolvente orgânico imiscível com água à mistura de reação líquida ou umresíduo obtido por meio de remoção do solvente por destilação da mistura dereação líquida e após lavagem do mesmo com água, removendo-se o solventepor meio de destilação. O composto desejado obtido pode ser purificadoadicionalmente, se necessário, por meio de um método ordinário, porexemplo, recristalização, reprecipitação ou cromatografia. Adicionalmente, ocomposto desejado (13) também pode ser usado na etapa subseqüente semisolamento e purificação.
Como o composto (13) obtida por meio da presente etapaapresenta um grupo funcional básico, ele também pode ser obtido como umsal. O ácido que forma o sal pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico,como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfürico, ácido fosfórico ouácido carboxílico; um ácido carboxílico orgânico, como ácido fórmico, ácidoacético, ácido oxálico ou ácido itálico; ou um ácido sulfônico orgânico, comoácido metanossulfônico ou ácidos p-toluenossulfônicos.
(Etapa D2)
A etapa D2 consiste em preparar composto (1 B) e é realizadapor meio de reação do composto (13) ou um sal do mesmo com um agente dedesproteção de um grupo tiol em um solvente inerte. O agente de desproteçãoempregado na presente etapa varia dependendo do tipo de grupo protetor a serremovido, mas a presente etapa é realizada geralmente empregando-se ummétodo conhecido neste campo técnico.
Em casos em que P1 é um grupo acila que pode ser substituído,a presente etapa é realizada por meio de uma reação de hidrólise geral napresença de álcool ou água.
O agente de desproteção empregado na presente etapa é umhidróxido de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio;ou um alcoolato de metal alcalino, como metilato de sódio e etilato de sódio,de preferência, hidróxido de sódio ou metilato de sódio.
O solvente de reação empregada na presente etapa não éparticularmente limitado desde que não iniba a reação, e pode ser água; umálcool, como metanol, etanol, 1-propanol, butanol ou isopropanol; um éter,como éter, dimetoxietano, tetraidrofurano ou dioxano; um hidrocarbonetoaromático, como benzeno, tolueno ou xileno; ou uma combinação destesnuma relação arbitrária, de preferência, um álcool, mais preferivelmente,metanol ou etanol.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente de0°C a 80°C, de preferência, de 5°C a 40°C. O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo do solvente de reação e da temperatura de reação e éusualmente de 10 minutos a 5 horas, de preferência, de 30 minutos a 2 horas.
Em casos em que P1 é um grupo benzila apresentando umgrupo com funcionalidade oxigênio na posição 4 que pode ser substituído, apresente etapa é realizada em um solvente de anisol usando-se um ácido.
O ácido empregado na presente etapa é um ácido inorgânico,como fluoreto de hidrogênio, trifluoroacetato de mercúrio(II) ou ácidotrifluoroacético/ácido trifluorometanossulfônico, de preferência, ácidotrifluoroacético/ácido trifluorometanossulfônico.
A temperatura de reação da presente etapa é usualmente deO0C a 80°C, de preferência, de 5°C a 40°C. O tempo de reação da presenteetapa varia dependendo do solvente de reação e da temperatura de reação e éusualmente de 10 minutos a 48 horas, de preferência, de 30 minutos a 12horas.
Após término da reação, o composto desejado (IB) da presenteetapa é recolhido da mistura de reação de acordo com um método ordinário.Ele pode ser obtido, por exemplo, por meio de adição de um solventeorgânico imiscível com água à mistura de reação líquida ou o resíduo obtidopor meio de remoção do solvente por destilação das mistura de reação líquidoe após lavagem do mesmo com água, remoção do solvente por meio dedestilação. O composto desejado obtido pode ser purificado adicionalmente,se necessário, por meio de um método ordinário, por exemplo, recristalização,reprecipitação ou cromatografia. Adicionalmente, o composto desejado (IB)também pode ser usado na etapa subseqüente sem isolamento e purificação.
Como o composto (IB) apresenta um grupo funcional básico,ele também pode ser obtido como um sal. O ácido que forma o sal pode ser,por exemplo, um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfurico, ácido fosfórico ou ácido carboxílico; um ácido carboxílicoorgânico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico ou ácido itálico;ou um ácido sulfônico orgânico, como ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.
Exemplos
A seguir, a presente invenção é descrita mais detalhadamentecom referência a Exemplos e Exemplos de Referência, mas a presenteinvenção não se limita aos mesmos.
Exemplo 1
Hidrocloreto de 4-nitrobenzila (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil] -1 -metilpirrolidin-4-iltio] -1 -carbapen-2-em-3 -carboxilato (Etapa Al)<formula>formula see original document page 46</formula>
Nas fórmulas acima PNB representa um grupo p-nitrobenzila,i.e., um grupo protetor de carboxila (daqui em diante o mesmo deve aplicar-se).
Hidrocloreto de (2S,4S)-5-metil-2-tia-5-azabiciclo[2,2,l]heptan-3-ona (30,00 g) obtido por meio de um métododescrito no Pedido de Patente Japonesa (Kokai) No. 2002-212183 foidissolvido em sulfóxido de dimetila (240 ml), e adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (28,06 g) a esta solução, seguido de agitação da mistura àtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos.Sulfato de (S)-[3-(2-guanidino)acetilamino]pirrolidina (52,04 g) obtido noExemplo 11 foi adicionado à mistura de reação e, em seguida, a mistura foiagitada a 40°C durante 2,5 horas, a mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e adicionou-se a isto (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(difenilfosfino)óxi]-1 -metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila(94,32 g) e sulfóxido de dimetila (60 ml). Em seguida, adicionou-se maisdiisopropiletilamina (21,58 g) por gotejamento à mistura de reação, a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Em seguida, adicionou-se 2-propanol (600 ml) e acetato de etila (1,8 1) à mistura de reação e amistura foi agitada durante 3 horas, adicionou-se mais acetato de etila (600ml) à mistura de reação e a mistura foi agitada durante 21 horas. O sólidocristalino precipitou-se da mistura de reação foi recolhido por meio defiltração e lavado com 2-propanol (300 ml) dando um sólido cristalino brutodo composto titular.
O sólido cristalino bruto foi adicionado à água (900 ml) sobresfriamento com gelo e, em seguida, a mistura foi agitada à mesmatemperatura durante 1 hora, um sólido cristalino foi recolhido por meio defiltração. O sólido cristalino foi lavado com água gelada (600 ml) e secadosob pressão reduzida à temperatura ambiente dando cristais (98,84 g) do .composto titular. Rendimento: 87,8 %, pureza: 95 %.
Espectro de absorção de IR (KBr) ν max (cm"1). 3283, 3250.3069, 2971, 2875, 2792, 1767, 1677, 1548, 1521, 1454, 1378, 1341, 1295,1282, 1240. 1209, 1181, 1142, 1108, 1077, 1055, 1014, 990. 958, 938, 927,912, 847, 799, 766. 739, 691, 609, 580, 554.
Espectro de RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm, 1,15 (6H, d,J=6Hz), 1,60-1,67 (1H, m), 1,73-1,88 (1H, m), 1,95=2,10 (1H, m), 2,21 (3H,d, J=BHz), 2,54-2,66 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J=7, 10Hz), 2,91-2,96 (1H, m),3,06-3,15 (ΙΗ,-td, J=8, 18Hz), 3,21-3,65 (4H, m), 3,72-3,81 (3H, m), 3,93-3,99(1H, m) 4,20 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4,20-4,31 (1H, m), 5,09 (1H, d, J=SHz),5,44,(2H, dd, J=14, 62Hz), 7,33 (3H, b), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 8,23 (2H, d,J=8Hz), 8,53 (1H, d, J=7Hz).
Exemplo 2
Hidrocloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-l-ilcarbonil]-l-metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila(EtapaAl)
Hidrocloreto de (S)-[3-(2-guanidino)acetilamino]pirrolidina(23,71 g) obtido no Exemplo 10 foi dissolvido em uma solução de sulfóxidode dimetila (240 ml), e hidrocloreto de (2S,4S)-5-metil-2-tia-5-azabiciclo[2,2,l]heptan-3-ona (15,00 g) obtida por meio de um métododescrito no Pedido de Patente Japonesa (Kokai) No. 2002-212183 e hidrogenocarbonato de sódio (21,04 g) foram adicionados a esta solução. O interior dosistema de reação foi ajustado em pressão ligeiramente reduzida e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas. _ Em seguida,adicionou-se (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-2-[(difenilfosfino)óxi]-l-metil-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila (48,89 g), sulfóxido dedimetila (30 ml) e diisopropiletilamina (2,88 ml) foram adicionados à misturade reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas.Em seguida, adicionou-se 2-propanol (30 ml) e acetato de etila (900 ml) àmistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13horas. Adicionalmente, adicionou-se a isto acetato de etila (600 ml), e amistura foi agitada durante 9 horas. O sólido cristalino precipitado foirecolhido por meio de filtração e lavado com 2-propanol (300 ml) dandosólido cristalino bruto do composto titular.
O sólido cristalino bruto (89,58 g) foi adicionado em água(450 ml) sob resfriamento com gelo e, em seguida, a mistura foi agitada àmesma temperatura durante 1 hora, um sólido cristalino foi recolhido pormeio de filtração, lavado com água com gelo (225 ml) e secado sob pressãoreduzida à temperatura ambiente dando cristais (49,16 g) do composto titular.Rendimento: 84,3 %; pureza: 96 %.
Exemplo 3
Hidrocloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila(Etapa Al)
Hidrocloreto de (S)-[3-(2-Guanidina)acetilamino]pirrolidina(4,75 g) obtido no Exemplo 10 foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (54ml), e hidrocloreto de (2S,4S)-5-metil-2-tia-5-azabiciclo[2,2,l]heptan-3-ona(3,00 g) obtido por meio de um método descrito no Pedido de PatenteJaponesa (Kokai) No. 2002-212183 e hidrogeno carbonato de sódio (4,21 g)foram adicionados a esta solução, seguido de agitação da mistura àtemperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida, adicionou-se (1R,5S,6S)-6- [(1R)-1 -hidroxietil] -2- [(difenilfosfino)óxi] -1 -metil-carbapen-2-em-3 -carboxilato de 4-nitrobenzila (9,75 g) e sulfóxido de dimetila (6 ml) à misturade reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Emseguida, adicionou-se sucessivamente acetona (120 ml) e 1 % de salmoura(240 ml) à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 13 horas. O sólido cristalino precipitado foi recolhido por meio defiltração, lavado com acetona (20 ml) e 1 % de salmoura (40 ml), depoislavado com água com gelo (27 ml) e secado sob pressão reduzida dando ocomposto titular (16,67 g). Rendimento: 91,7 %, pureza: 97 %.
Exemplo 4
Ácido (1 R,5S,6,S)-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3 -(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxílico (Etapa de desproteção)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Hidrocloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin 4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 4-nitrobenzila (3,00 g)obtido no Exemplo 2 e hidrogeno carbonato de sódio (360 mg) foramsuspensos em água purificado (30 ml), e adicionou-se 7,5 % de paládio-carbono (1,92 g) na suspensão, seguido de agitação da mistura a 150C sobuma atmosfera de hidrogênio durante 5 horas. Após a reação, o catalisador foiremovido por filtração (o catalisador foi lavado com água purificada (5 ml)) eadicionou-se carvão ativado (150 mg) ao filtrado. Em seguida, a mistura foiagitada a 15°C durante 0,5 hora, o carvão ativado foi separado por meio defiltração e lavado com água purificada (6 ml). Adicionou-se etanol (20 ml) aofiltrado e adicionou-se a isto um cristal de semente. Em seguida, a mistura foiagitada durante 2 horas, adicionou-se mais etanol (100 ml) à mistura dereação. A mistura foi agitada durante 0,5 hora e resfriada a 5°C. Em seguida,a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 0,5 hora, o sólidocristalino precipitado foi recolhido por meio de filtração. Em seguida, isto foilavado com uma solução aquosa de etanol a 75 %, depois foi secado sobpressão reduzida dando o composto titular (1,86 g). Rendimento: 81:8 %,pureza: 100 % (valor de conversão de desidratação/dessolvatação).
Espectro de absorção de IR (KBr) ν max (cm·1). 3409, 3345,3275, 3185, 2967, 2884, 1761, 1674, 1644, 4586, 1551, 1452, 1415, 1380,1369, 1340, 1282, 1254.
Espectro de RMN (400 MHz5 DMSO) δ ppm. 1,13-1,24 (4,5H,m), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,57-1,72 (1H, m), 1,93-2,10 (1H, m), 2,15-2,35(1H, m), 2,27,2,29 (3H, sX2), 2,68-2,88 (2H, m), 3,09 (1H, d, J=10,6Hz),3,29-3,73 (7H, m), 3,75-3,93 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,12-4,30 (2H, m), 4,38-4,50 (1H, m).
Exemplo 5
Ácido (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-l-ilcarbonil]-l-metilpirrolidin-4-iltio] -1 -carbapen-2-em-3 -carboxílico (Etapa de desproteção)
Adicionou-se 7,5 % de paládio-carbono (1,72 g) a umasuspensão de hidrocloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-l-ilcarbonil]-l-metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila (3,0g) obtido no Exemplo 3 e adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio (355mg) em água purificada (30 ml), e a mistura foi agitada a 15 0C sob umaatmosfera de hidrogênio durante 3 horas. Após a reação, o catalisador foifiltrado (o catalisador foi lavado com água purificada (6 ml)). Adicionou-secarvão ativado (150 mg) ao filtrado e, em seguida, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente (20°C) durante 0,5 hora, o carvão ativado foi separadopor meio de filtração e lavado com água purificada (3 ml). Adicionou-se a istoacetona (60 ml) e adicionou-se a isto cristal de semente, seguido de maisadição de acetona (60 ml). Em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora,foi deixada descansar a 5°C de um dia para o outro. O sólido cristalinoprecipitado foi recolhido por meio de filtração e foi lavado com uma soluçãoaquosa de acetona a 75 %, seguido de secagem sob pressão reduzida dando ocomposto titular (1,91 g). Rendimento: 84,0 %, pureza: 100 % (valor deconversão de desidratação/dessolvatação).
Exemplo 6
Ácido (1 R,5S,6S)-6-[( 1R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-2-[(2 S,4S)-2-[(3 S)-3 -(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxílico (Etapa de desproteção)
Hidrocloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila (3,0g) obtido no Exemplo 2 foi suspenso em água purificada (30 ml), e asuspensão foi carregada em um recipiente resistente a pressão com volume de100 ml. Adicionou-se 7,5 % paládio-carbono (0,58 g) à suspensão, e a misturafoi agitada a 3 O0C sob uma atmosfera de hidrogênio (3,0 kg/cm ) durante 3horas. Após a reação, adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio (0,36 g) àmistura de reação e, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora, ocatalisador foi removido por filtração (o catalisador foi lavado com águapurificada (6 ml)). Adicionou-se zeólito (tipo NaX, 0,90 g) ao filtrado e, emseguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, o zeólitofoi removido por filtração. Em seguida, adicionou-se etanol (18 ml) aofiltrado, adicionou-se a isto um cristal de semente e mais etanol (90 ml) a isto.A mistura foi agitada durante 2 horas e deixada descansar à temperatura de0°C a 50C de um dia para o outro. O sólido cristalino precipitado foi recolhidopor meio de filtração e lavado com uma solução aquosa de etanol a 75 %,seguido de secagem sob pressão reduzida dando o composto titular (1,54 g).Rendimento: 72,3 %, pureza: 99 % (valor de conversão dedesidratação/dessolvatação).
Exemplo 7Ácido (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxílico (Etapa de desproteção)
Cloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila (3,0g) obtido no Exemplo 2 foi suspenso em água purificada (30 ml), e adicionou-se zeólito de 5 % de paládio (0,75 g) à suspensão, seguido de agitação damistura a 30°C sob uma atmosfera de hidrogênio (3 kg/cm ) durante 5 horas.Após a reação, adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio (0,36 g) à misturade reação e, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora, o catalisador foiremovido por filtração (o catalisador foi lavado com água purificada (6 ml)).Em seguida, adicionou-se etanol (18 ml) ao filtrado, adicionou-se a isto umcristal de semente e, depois, mais etanol (90 ml), seguido de agitação damistura durante 2 horas. O sólido cristalino precipitado foi recolhido por meiode filtração e lavado com uma solução aquosa de etanol a 75 %, seguido desecagem sob pressão reduzida dando o composto titular (1,37 g). Rendimento:62,8 %, pureza: 96 % (valor de conversão de desidratação/dessolvatação).
Exemplo 8
ácido (lR,5S,6S)-6-[(lR)-1 -hidroxietil]-1 -metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxílico (Etapa de desproteção)
Hidrocloreto de (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxietil]-l-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin-1 -ilcarbonil] -1 -metilpirrolidin-4-iltio]-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzila (3,0g) obtido no Exemplo 2 e hidrogeno carbonato de sódio (0,36 g) foramsuspensos em água purificada (30 ml), e adicionou-se 7,5 % paládio-carbono(1,73 g) à suspensão, seguido de agitação da mistura a 20°C sob umaatmosfera de hidrogênio (3,0 kg/cm ) durante 3 horas. Após a reação, ocatalisador foi removido por filtração (o catalisador foi lavado com águapurificada (6 ml)). Adicionou-se etanol (18 ml) ao filtrado e adicionou-se umcristal de semente a isto, seguido de adição extra de etanol (90 ml). Emseguida, a mistura foi armazenada durante 2 horas, deixada descansar àtemperatura de O0C a 50C de um dia para o outro. O sólido cristalinoprecipitado foi recolhido por meio de filtração e, em seguida, lavado com umasolução aquosa de etanol a 75 %, foi secado sob pressão reduzida dando ocomposto titular (1,93 g). Rendimento: 84,9 %, pureza: 98 % (valor deconversão de desidratação/dessolvatação).
Exemplo 9
Hidrocloreto de (S)-[3-(2-guanidina)acetilamino]pirrolidina(Etapas de Cl a C4).
<formula>formula see original document page 53</formula>
(S)-3-Amino-1-benzilpirrolidina (20,00 g) foi dissolvida emacetonitrila (80 ml) e adicionou-se uma solução de cloreto de cloroacetila(13,50 g) em acetonitrila (20 ml) por gotejamento à solução sob resfriamentocom gelo, seguido de agitação da mistura à mesma temperatura durante 1 hora(Etapa Cl). Em seguida, despejou-se amônia a 28 % em água (600 ml) àmistura de reação e a temperatura da mistura foi elevada a 40°C, seguido deagitação da mistura à mesma temperatura durante 3 horas. Adicionou-secloreto de sódio (60 g) à mistura de reação e a mistura foi extraída com umamistura de solvente de tetraidrofurano/tolueno (3/1, 400 ml) três vezes. Emseguida, a camada orgânica foi concentrada a 60 ml sob pressão reduzida,despejou-se butanol (100 ml) no líquido concentrado e isto foi concentrado a60 ml novamente sob pressão reduzida (Etapa C2). Adicionou-se butanol (40ml) à substância concentrada e adicionou-se a isto hidrocloreto de lH-pirazol-1-carboxamidina (16,60 g), seguido de agitação da mistura à temperaturaambiente durante 6 horas. Adicionou-se uma mistura de solventes debutanol/tolueno (7/3, 100 ml) à mistura de reação e a mistura foi extraída comágua (100 ml) três vezes. Em seguida, as camadas aquosa foram combinadas eadicionou-se a isto ácido clorídrico (6,20 g), a mistura foi concentrada a 120ml sob pressão reduzida (Etapa C3). Em seguida, adicionou-se ácidoclorídrico concentrado ao líquido concentrado para ajustar o pH em 4, e istofoi diluído com etanol (120 ml) e adicionou-se a isto 5 % de paládio-carbono(4,00 g), seguido de agitação da mistura a 50°C sob uma atmosfera dehidrogênio durante 3 horas. Após a reação, o catalisador foi removido porfiltração e o filtrado obtido foi concentrado a 44 ml sob pressão reduzida.
Adicionou-se dimetilformamida (100 ml) e ácido clorídrico concentrado(12,00 g) ao líquido concentrado e, em seguida, adicionou-se a isto porgotejamento álcool de isopropila a uma temperatura de 45 a 50°C, adicionou-se um segundo cristal de semente e a mistura foi agitada à mesma temperaturadurante 1 hora. Adicionalmente, adicionou-se a isto por gotejamento álcool deisopropila (200 ml) e a mistura foi resfriada a 30°C ou menos, seguido deagitação da mistura à mesma temperatura durante 30 minutos e agitaçãoadicional sob resfriamento com gelo durante 1 hora. O sólido cristalinoprecipitado foi recolhido por meio de filtração e lavado com álcool deisopropila (100 ml), seguido de secagem sob pressão reduzida dando ocomposto titular (24,36 g). Rendimento: 83,2 %
Espectro de absorção de IR (KBr) ν max (cm"1) 3373, 3312,3270, 3208, 3154, 3057, 3027, 2915, 1670, 1645, 1613, 1586, 1574, 1552,1441, 1351, 1273, 660, 623, 578.
Espectro de IiMN (400 MHz, D2O) δ ppm, 1,90 (1H, td,J=14,7Hz), 2,23 (1H, td, 1=14, 7Hz), 3,14 (1H, dd, J=5, 13Hz), 3,23-3,39(2H, m), 3,43 (1H, dd, J=7, 13Hz), 3,86 (2H, s), 4,32-4,39 (1H, m).
Exemplo 10
Hidrocloreto de (S)-[3-(2-guanidino)acetilamino]pirrolidina(Etapas de Cl a C4)(S)-3-Amino-1-t-butiloxicarbonilpirrolidina (200,00 g) foidissolvida em acetato de etila (2000 ml) e, em seguida, adicionou-setrietilamina (108,66 g) à solução sob resfriamento com gelo, e adicionou-se aisto cloreto de cloroacetila (121,28 g) por gotejamento, e a mistura foi agitadaà mesma temperatura durante 10 minutos. Após a reação, a mistura de reaçãofoi lavada sucessivamente com uma solução aquosa a 5 % de hidrogenocarbonato de sódio (1000 ml) e 0,5 mol/1 de ácido clorídrico (1000 ml). Emseguida, a mistura foi concentrada a 400 ml sob pressão reduzida, operaçõespara adicionar metanol (1000 ml) a isto e concentração a 400 ml sob pressãoreduzida foram repetidas duas vezes (Etapa Cl). Em seguida, despejou-seágua (1320 ml) em 28 % de amônia em água (6200 ml), o metanolconcentrado líquido acima foi adicionado à solução por gotejamento. Emseguida, a mistura foi agitada à temperatura de 40°C a 45,0C durante 3,5horas, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-sea isto trietilamina (108,66 g), seguido de agitação adicional da misturadurante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi extraída com umamistura de solventes de butanol/tolueno (1/1, 2400 ml) duas vezes e com amesma mistura de solventes (4800 ml) uma vez, as camadas orgânicas foramcombinadas e concentradas a 700 ml, sob pressão reduzida (Etapa C2).
Trietilamina (32,60 g) e hidrocloreto de ΙΗ-pirazol 1-carboxamidina (157,37g) foram adicionados sucessivamente ao líquido concentrado, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 23 horas. A mistura de reação foidiluída com uma mistura de solventes de butanol/tolueno (7/3, 1000 ml) eextraída com água (1000 ml) três vezes. As camadas aquosas foramcombinadas e concentradas a 500 ml sob pressão reduzida (Etapa C3). Olíquido concentrado foi diluído com álcool de isopropila (500 ml) eadicionou-se a isto, por gotejamento, ácido clorídrico concentrado (223,72 g),à temperatura ambiente, seguido de agitação da mistura à temperatura de 45 a5O0C durante 1,5 hora. Em seguida, adicionou-se dimetilformamida (100 ml)à mistura de reação e adicionou-se a isto, por gotejamento, álcool deisopropila (4500 ml), seguido de agitação da mistura à mesma temperaturadurante 20 minutos. Adicionalmente, despejou-se álcool de isopropila (200ml) à mistura de reação e, após a mistura ter sido agitada à mesmatemperatura durante 20 minutos, isto foi resfriado a 0°C. Após o sólidocristalino precipitado ser recolhido por meio de filtração e lavado com álcoolde isopropila (1000 ml), ele foi secado sob pressão reduzida dando ocomposto titular (232,63 g). Rendimento: 83,9 %.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 56</formula>
Sulfato de (S)-[3-(2-guanidina)acetilamino]pirrolidina(1) Sulfato de (S)-[3-(2-guanidina)acetilamino]-l-benzilpirrolidina (Etapas deCl aC3)
(S)-3-Amino-1-benzilpirrolidina (5,00 g) foi dissolvido emacetonitrila (20 ml) e adicionou-se, por gotejamento, uma solução de cloretode cloroacetila (3,36 g) em acetonitrila (5 ml) à solução sob resfriamento comgelo, seguido de agitação da mistura à mesma temperatura durante 1 hora(Etapa Cl). Adicionou-se amônia a 25 % em água (150 ml) à mistura dereação e a mistura foi agitada a 40°C durante 4 horas. A mistura de reação foiresfriada a 20°C e adicionou-se a isto cloreto de sódio (15,00 g), butanol (25ml) e tolueno (25 ml), seguido de extração-separação líquida. Em seguida,extração-separação líquida foi realizada três vezes usando-se butanol (25 ml)e tolueno (25 ml). Os extratos foram combinados e concentrados a 20 ml, sobpressão reduzida. Adicionou-se a isto dimetilacetamida (13 ml) e a mistura foiconcentrada a 20 ml novamente sob pressão reduzida (Etapa C2). Adicionou-se S-metilisotiouréia (3,95 g) ao líquido concentrado e a mistura foi agitada a80°C durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e, em seguida, adicionou-se a isto água (10 ml), 28 % de ácidosulfurico (10 ml) e metanol (100 ml) por gotejamento, e a mistura foi agitadadurante 2 horas. Após a mistura de reação ter sido agitada sob resfriamentocom gelo durante 15 horas, o sólido cristalino precipitado foi recolhido pormeio de filtração e lavado com uma mistura de solventes de metanol/água(85/15, 20 ml), seguido de secagem sob pressão reduzida dando o compostotitular (8,66 g) (Etapa C3).
Espectro de absorção de IR (KBr) ν max (cm1). 3410, 3314,3137,2993,2736,2718, 1698, 1673, 1632, 1608, 1543, 1134, 1120,620.
Espectro de RMN (400 MHz. DMSO) δ ppm. 1,58-1,66 (1H,m), 2,09-2,18 (1H, m), 2,43 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 3,67 (2H, s), 3,76(2H, d, J=6Hz), 4,15-4,25 (1H, m), 7,0-7,32 (8H, m), 7,53-7,56 (1H, m), 8,41(1H, d, J=7Hz).
(2) Sulfato de (S)-[3-(2-guanidina)acetilamino]pirrolidina (Etapa C4)Sulfato de (S)-[3-(2-guanidina)acetilamino]-l-benzilpirrolidina (7,00 g) obtido em (1) foi suspenso em água (70 ml) eadicionou-se 5 % de paládio-carbono (2,80 g) à suspensão, seguido deagitação da mistura a 50°C sob uma atmosfera de hidrogênio durante 5 horas.
Após a reação, o catalisador foi removido por filtração (o catalisador foilavado com água (42 ml)) e adicionou-se por gotejamento metanol (112 ml) àmistura de reação à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitadadurante 1 hora, isto foi agitado sob resfriamento com gelo durante 15 horas.
Após o sólido cristalino precipitado ter sido recolhido por meio de filtração elavado com uma mistura de solventes de metanol/água (1/1, 28 ml), ele foisecado sob pressão reduzida dando o composto titular (4,80 g). Rendimento:59,7 %.
Espectro de absorção de IR (KBr) ν max (cm"1). 3373, 3271,3208, 3154, 3057, 3027, 1670, 1645, 1613, 1586, 1575, 1552, 1351, 1273,1130, 1120, 620.
Espectro de RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm. 2,05-2,13 (1H,m), 2,33-2,42 (1Η, m), 3,33-3,60 (4Η, m), 4,04 (2Η, s), 4,51-4,56 (1Η, m).
Exemplo 12
Sulfato de (S)-[3-(2-guanidina)acetilamino]pirrolidina
(S)-3-Amino-1-t-butiloxicarbonilpirrolidina (5,00 g) foidissolvido em acetato de etila (60 ml) e, em seguida, adicionou-se trietilamina(2,72 g) à solução sob resfriamento com gelo, adicionando-se também cloretode cloroacetila (3,03 g) a isto. Após a mistura ter sido agitada à mesmatemperatura durante 10 minutos, a mistura de reação foi lavadasucessivamente com uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 5% (25 ml) e 0,5 mol/1 de solução de ácido clorídrico e concentrada a 10 ml.Em seguida, adicionou-se a isto metanol (15 ml) e uma operação paraconcentrar isto a 10 ml foi repetida duas vezes.
Em seguida, despejou-se água (20 ml) e amônia a 28 % emágua (75 ml) em carbonato de amônio (25,80 g), o metanol concentradolíquido obtido pela operação acima foi adicionado por gotejamento à soluçãoe a mistura foi lavada com metanol (38 ml). Após a mistura ter sido agitada a40°C durante 10 horas, a mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente e extraída com uma mistura de solventes de isopropanol/acetato deetila (1/2, 150 ml) duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas econcentradas a 15 ml sob pressão reduzida. Adicionou-se 25 ml de águapotável à substância concentrada e, em seguida, isto foi concentradonovamente a 15 ml, adicionando-se a isto 10 ml de água. Em seguida,adicionou-se trietilamina (2,72 g) à solução, à temperatura ambiente,adicionando-se a isto hidrocloreto de lH-pirazol-l-carboxamidina (3,93 g) e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. Em seguida,após a mistura de reação ter sido lavada com acetato de etila (50 ml) cincovezes, adicionando-se, por gotejamento, ácido sulfürico concentrado (5,27 g)à camada aquosa e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2horas. Em seguida, despejou-se etanol (25 ml) à mistura de reação, adicionou-se a isto cristal de semente e a mistura foi agitada à mesma temperaturadurante 1,5 hora. Em seguida, adicionou-se, por gotejamento, etanol (25 ml) àcalda semi-líquida obtida, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora, e isto foi resfriado com gelo e agitado durante 30 minutos.
Após o sólido cristalino precipitado ter sido filtrado e lavado com umamistura de solventes de etanol água (2/1, 15 ml) isto foi secado sob pressãoreduzida dando o composto titular (5,50 g). Rendimento: 72,3 %.
Aplicabilidade industrial
Com a presente invenção, é possível preparar de maneiraeficiente e em grande escala agentes antibacterianos de tipo 1-metilcarbapenema apresentando uma estrutura de 1-alquilpirrolidina e umgrupo guanidila que apresentam excelente atividade antibacteriana.
Claims (25)
1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato deque é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula> [sendo que R representa um átomo de hidrogênio ou um gruporepresentado pela fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula> C1-C3 alquila ou um grupo protetor de amino), η representa O, 1 ou 2 e Arepresenta um grupo C1-C3 alquileno].
2. Composto ou um sal do mesmo de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo CrC3 alquila.
3. Composto ou um sal do mesmo de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um átomo de hidrogênio.
4. Composto ou um sal do mesmo de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que η é O ou 1.
5. Composto ou um sal do mesmo de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que η é 1.
6. Composto ou um sal do mesmo de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A é um grupometileno.
7. Processo para a preparação de um composto ou um sal domesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula> .<formula>formula see original document page 61</formula>(sendo que R1 representa um grupo Cj-C3 alquila, η representa0, 1 ou 2 e A representa um grupo Ci-C3 alquileno) compreendendo umaetapa para preparar um composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 61</formula>(sendo que η, A e R1 têm os mesmos significados comodefinido acima respectivamente e os grupos hidroxila ou carboxila podem serprotegidos independentemente) por meio de reação de um composto ou umsal do mesmo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 61</formula>(sendo que η e A têm os mesmos significados como definidoacima respectivamente), um composto ou um sal do mesmo representado pelafórmula:(sendo que R1 tem o mesmo significado como definido acima),e um composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 62</formula>(sendo que L representa um grupo de partida e os gruposhidroxila ou carboxila podem ser protegidos independentemente) na presençade uma base em um solvente inerte.
8. Processo de produção de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila.
9. Processo de produção de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizado pelo fato de que η é O ou 1.
10. Processo de produção de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que η é 1.
11. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que A é um grupo metileno.
12. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que L é um grupodiarilfosforilóxi.
13. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 11, caracterizado pelo fato de que L é um grupodifenilfosforilóxi.
14. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que R é um grupo protetorde carboxila.
15. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto (4A) ou o salda mesma é isolado e purificado por meio de cristalização.
16. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 7 a 15, caracterizado pelo fato de que o solvente inerte na etapapara preparar o composto (4A) ou um sal do mesmo é dimetilformamida,dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila ou sulfóxido de dimetila hidratado.
17. Processo para a preparação de um composto ou um sal domesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 63</formula>(sendo que η representa 0, 1 ou 2, A representa um grupo CrC3 alquileno, e R1 tem o mesmo significado como definido acimarespectivamente) compreendendo uma etapa para preparação de um compostoou um sal do mesmo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 63</formula>(sendo que η, A têm os mesmos significados como definidoacima respectivamente e R representa um átomo de hidrogênio, um grupoC1-C3 alquila ou um grupo protetor de amino, e os grupos hidroxila oucarboxila podem ser protegidos independentemente) por meio de reação deum composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula: <formula>formula see original document page 64</formula> (sendo que n, A e R3 tem os mesmos significados comodefinido acima), e um composto ou um sal do mesmo representado pelafórmula: <formula>formula see original document page 64</formula> (sendo que L representa um grupo de partida e os gruposhidroxila ou carboxila podem ser protegidos independentemente) na presençade uma base em um solvente inerte.
18. Processo de produção de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que ReR, são cada um, um grupo metila.
19. Processo de produção de acordo com a reivindicação 17 ou-18, caracterizado pelo fato de que η é 0 ou 1.
20. Processo de produção de acordo com a reivindicação 17 ou-18, caracterizado pelo fato de que η é 1.
21. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que A é um grupo metileno.
22. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que L é um grupodiarilfosforilóxi.
23. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que L é um grupodifenilfosforilóxi.
24. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de que R é um grupo protetorde carboxila.
25. Processo de produção de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 a 24, caracterizado pelo fato de que composto (4B) ou o saldo mesmo é isolado e purificado por meio de cristalização.
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