JPH04211083A - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗菌活性を示す
チェナマイシン誘導体（１）に関する。 ［０００２］

【従来技術】チェナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌活
性を有しているが、人体内でデヒドロペプチダーゼ■に
よって分解されてその活性を失い、尿中回収率が低いこ
とが報告されている（Ｈ，Ｋｒｏｐｐ　ｅｔ　ａｌ、、
　Ａｎｔｉｍｉｅｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ、Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ、、２２，６２．　（１９８２）；　Ｓ、　Ｒ
，Ｎｏｒｒｂｙ　ｅｔ　ａｌ、。 １ｂｉｄ、、μｓ、　３００（１９８３））。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、新規なカ
ルバペネム誘導体（１）が抗菌活性がすぐれており、か
つデヒドロペプチダーゼ■に対しても安定であることを
見出し、本発明を完成した。 ［０００４］

【課題を解決するための手段】本発明は、式％式％］

【４】 （１） ［０００６］を有するカルバペネム−３−カルボン酸誘
導体またはその塩である。 ［０００７１式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示
す。Ａは、直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基、アルケ
ニレン基、アラルキニレン基、フェニレン基、−（ＣＨ
２＞　　−ｚ−（ＣＨ２）　　−基（ｍ、　ｎは互に独
立に１．２または３を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子ま
たはＮＲ７（Ｒ７は水素原子、置換基を有してもよい低
級アルキル基または−Ｃ（＝ＮＨ）　Ｒ８（Ｒ８は水素
原子または低級アルキル基を示す。）を示す。）または
、［０００８］

【化５】 ［０００９］基（ｌは０．　１．　２または３を示し、

【００１０］ 【化６】

【００１１】は３員環〜７員環を形成するシクリル基を
示す。Ｙは直接の単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｒ４（Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を示す。）
を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ５
（Ｒ５は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）
Ｒ６（Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を示す）を
示す。）を示す。Ｑは第四級窒素原子を有する低級アル
キル基または環内に第四級窒素原子を有し、置換基を有
してもよいヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル
基もしくはヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ２は水
素原子、低級アルキル基またはＲ２がＱと結合して置換
基を有してもよい−（ＣＨ２）　　　Ｗ　　（ＣＨ２）
　　基（ｐ、　　ｑは互に独立に１，２または３を示し
、ＷはＮＲ９ＲＩＯ基（Ｒ９、ＲＩＯは前述したＲＥ　
、　Ｒ７と同意義を示す。ただし、　Ｒ５、Ｒ７が水素
原子である場合を除く。）を示す。）を示す。Ｒ３は水
素原子、陰イオン電荷またはカルボキシル基の保護基を
示し、Ｒ３が水素原子または保護基であるときは対イオ
ンが存在する。 ［００１２］Ａにおける直鎖若しくは分岐鎖のアルキレ
ン基は０１〜Ｃ４のアルキレン基があげられ、たとえば
ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）　　、　　ＣＨ（ＣＨｓ　）　
ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２。 −ＣＨ（Ｃ３Ｒ７）−があげられる。アルケニレン基は
Ｃ２〜Ｃ４のアルケニレン基があげられ、たとえば、−
ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ
２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−があげられる。アラルキニ
レン基はＣ７〜Ｃ＋ｏのアラルキニレン基があげられ、
たとえば、−Ａｒ−ＣＨ２−、−Ａｒ　−（ＣＨ２）２
　　、　　ＣＨ２−Ａｒ　−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ａｒ
　　（ＣＨ２）　２−、　　ＣＨ２−Ａｒ　　ＣＨ（Ｃ
２Ｈ５）−があげられ、式中Ａｒは ［００１３］

【化７】

【００１４】を示す。 ［００１５］

【化８】 ［００１６］基においては、Ｘ、　Ｙが同時に単結合で
ある場合、 ［００１７］

【化９】 ［００１８］基は０３〜Ｃ７のシクロアルキル基があげ
られる。Ｙが単結合でＸが酸素原子、硫黄原子またはＮ
Ｒ５基である場合、 ［００１９］

【化１０】 ［００２０１基は３〜７員環を形成するヘテロシクリル
基があげられる。Ｙが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ４
基でＸが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ”基である場合
、 ［００２１１

【化１１］ ［００２２１基は４〜７員環を形成するヘテロシクリル
基があげられる。Ｒ４およびＲ６の低級アルキル基は、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルまたはイソブチルがあげられる。Ｒ５の置換基を有
してもよい低級アルキル基の低級アルキル基は前述した
Ｒ４およびＲ６の低級アルキル基と同意義を示し、その
置換基はたとえば、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキ
シ基、カルバモイル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル
基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基、ア
ルカノイルオキシ基、アルカノイル基、アルコキシカル
ボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、モノまたはジ
置換低級アルキルカルバモイル基、置換基を有するモノ
またはジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルオ
キシ基、モノまたはジ置換低級アルキルカルバモイルオ
キシ基、置換基を有するモノもしくはジ低級アルキルカ
ルバモイルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジアルキ
ルアミノ基、スルファモイル基、またはオキソ基があげ
られる。Ｒ５の置換基のハロゲン原子は、たとえば弗素
、塩素または臭素原子があげられる。Ｒ５の置換基のア
ルコキシ基は、たとえば、メトキシ、エトキシ、または
プロポキシがあげられる。Ｒ５の置換基のアルキルチオ
基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル
基のアルキル基はＲ４およびＲ６の低級アルキル基と同
意義を示す。Ｒ５の置換基のアルカノイルアミノ基は、
たとえばアセチルアミノまたはプロピオニルアミノがあ
げられる。Ｒ５の置換基のアルカノイルオキシ基は、た
とえばアセトキシまたはプロピオニルオキシがあげられ
る。Ｒ５の置換基のアルカノイル基は、たとえばアセチ
ルまたはプロピオニルがあげられる。Ｒ５の置換基のア
ルコキシカルボニル基は、たとえばメトキシカルボニル
またはエトキシカルボニルがあげられる。Ｒ５の置換基
のモノまたはジ置換低級アルキルカルバモイル基、モノ
またはジ置換低級アルキルカルバモイルオキシ基の低級
アルキル基は、前述したＲ４およびＲ６の低級アルキル
基と同意義を示す。Ｒ５の置換基の置換基を有するモノ
またはジ低級アルキルカルバモイル基および置換基を有
するモノまたはジ低級アルキルカルバモイルオキシ基の
置換基は、たとえばヒドロキシ基、アミノ基、カルボキ
シ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、ウレイ
ド基またはハロゲン原子があげられ、そのハロゲン原子
は、たとえば弗素、塩素または臭素原子があげられる。 Ｒ５の置換基の置換基を有するモノまたはジ低級アルキ
ルカルバモイル基および置換基を有するモノまたはジ低
級アルキルカルバモイルオキシ基の低級アルキル基は、
前述したＲ４およびＲ６の低級アルキル基と同意義を示
す。Ｒ５のアルケニル基は、たとえばアリルまたはブテ
ニルがあげられる。Ｒ５のアルキニル基は、たとえばプ
ロパルギルまたは２−ブチン−１−イルがあげられる。 ［００２３］　　　（ＣＨ２）　　　　Ｚ　　　（ＣＨ
２）　　−基における、Ｒ７の置換基を有してもよい低
級アルキル基の置換基は、前述したＲ５の置換基を有す
るアルキル基の置換基と同意義を示し、Ｒ７の置換基を
有してもよい低級アルキル基の低級アルキル基およびＲ
８の低級アルキル基は、前述したＲ４およびＲ６の低級
アルキル基と同意義を示す。Ｑの第四級窒素原子を有す
る低級アルキル基の低級アルキル基は、前述したＲ４お
よびＲ６の低級アルキル基と同意義を示し、その４級窒
素原子としてはＮ　　ＲＩ　Ｉ　Ｒ１２Ｒ１３基があげ
られ、Ｒ”Ｒ’　２およびＲ１３は互に独立に前述した
Ｒ５の置換基を有してもよい低級アルキル基、または前
述したＲ５のアルケニル基もしくはアルキニル基と同意
義を示すかＲ”とＲ１２が結合して、−（ＣＨ２）　　
　Ｖ　　（ＣＨ２）　　−基（ｒ、　ｓは互に独立に１
，２または３を示し、■は前述したＺと同意義を示すか
または単結合を示す。）を示す。　Ｑの環内に第４級窒
素原子を有する置換基を有してもよいヘテロシクリル基
における４級窒素原子は、ヘテロシクリル基の窒素原子
がＲ９およびＲＩＯ（Ｒ９、ＲＩＯは前述したＲ５　、
　Ｒ７と同意義を示す。ただしＲＥ　、　Ｒ７が水素原
子である場合を除く。）で４級化されたものであり、ヘ
テロシクリル基は、たとえばアゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、
キヌクリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル
があげられ、その置換基は、たとえばヒドロキシ、ハロ
ゲン、カルバモイルまたはアルキル基（たとえばメチル
、エチル、プロピルがあげられる）があげられる。Ｑの
環内に第４級窒素原子を有する置換基を有してもよいヘ
テロシクリルアルキル基における４級窒素原子は、ヘテ
ロシクリル基の窒素原子がＲ９およびＲＩＯ（Ｒ９、Ｒ
１０は前述したＲ５　、　Ｒ７と同意義を示す。ただし
Ｒ５。 Ｒ７が水素原子である場合を除く。）で４級化されたも
のであり、ヘテロシクリル基は前述したものと同意義を
示し、その置換基も前述したものと同意義を示し、ヘテ
ロシクリルアルキル基のアルキル基は、たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイ
ソブチルがあげられる。Ｑの環内に第４級窒素原子を有
する置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基に
おける４級窒素原子は、ヘテロアリール基の窒素原子が
ＲＩＯ（ＲＩＯは前述したＲ５　と同意義を示す。ただ
しＲ５が水素原子である場合を除く。）で４級化された
ものであり、ヘテロアリール基は、たとえばイミダゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサ
シリル、イソオキサシリル、トリアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジル、またはピリダジニルがあげら
れ、その置換基は、たとえばアルキル基（たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルがあげられる）ヒ
ドロキシ、カルバモイル、ハロゲン、アルコキシ基（た
とえばメトキシ、エトキシ、プロポキシがあげられる）
があげられ、ヘテロアリールアルキル基のアルキル基は
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、またはイソブチルがあげられる。Ｒ２の低級ア
ルキル基は前述したＲ４およびＲ６の低級アルキル基と
同意義を示す。Ｒ２のＱと結合して置換基を有してもよ
い（ＣＨ２）　　　Ｗ　　（ＣＨ２）　　−基における
置換基は、たとえばＲ５の置換基を有してもよいアルキ
ル基またはＲ５の置換基を有してもよいアルキル基の置
換基と同意義を示す。Ｗは−Ｎ　　Ｒ９ＲＩＯ基（Ｒ９
、ＲＩＯは前述したＲＥ　、　Ｒ７と同意義を示す。た
だしＲ５、Ｒ７が水素原子である場合を除く。）を示す
。Ｒ３のカルボキシ保護基は、たとえばメチル、エチル
もしくはｔ−ブチルのようなアルキル基；ベンジル、ジ
フェニルメチル、４−ニトロベンジルもしくは２−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基；アリル、２−クロロ
アリルもしくは２メチルアリルのようなアルケニル基；
２．　２．　２−トリクロロエチル、２，２−ジブロモ
エチルもしくは２゜２、　２−）ジブロモエチルのよう
なハロゲノアルキル基、２−トリメチルシリルエチル基
、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチルのような
アルカノイルオキシアルキル基、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルのようなアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基、フタリジル、インダニル、メトキシメチルま
たは２−オキソ５−メチル−１，３−ジオキソレン−４
−イルメチルがあげられる。 ［００２４］化合物（１）の塩としては無毒性の酸付加
塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、リン酸
、硫酸、硝酸などのような無機酸との塩、フルオロスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐトル
エンスルホン酸のようなスルホン酸塩、シュウ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸
、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、リ
ンゴ酸などのような有機酸との塩があげられる。 化合物（１）とＨＸ’　　との酸付加塩は次のように書
くことができる。 ［００２５］ 【化１２】 ［００２６］酸性の基または塩基性の基がＡまたはＱ基
中に存在するとき、本発明はこれらの官能基の塩基塩ま
たは酸塩をも包含し、たとえば塩基性の基の場合は前述
の酸付加塩、酸性の基の場合には金属塩、たとえばナト
リウム塩、カリウム塩、カルシュラム塩、アンモニュウ
ム塩、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、
プロ力イン、ジベンジルアミンまたはフェネチルアミン
のような有機塩基との塩があげられる。式（１）を有す
る化合物はその不斉炭素に基づく種々の異性体が存在す
る。式（１）はこれらの異性体の一つまたは混合物を示
す。それらの異性体で好適なものとしてはＲ１が水素原
子ではチェナマイシンと同一配位である（５Ｒ，６Ｓ）
配位並びに６位置換基の水酸基を有するα位の配位がＲ
配位である化合物をあげることができる。Ｒ１がメチル
基においては１位の配位がＲ配位であり、５位および６
位はチェナマイシンと同一配位である（５８．　６Ｓ）
配位並びに６位置換基の水酸基を有するα位の配位が、
Ｒ配位である化合物をあげることができる。式（１）の
好適な例を以下に示す。 ［００２７］

【化１３】 ［００２８］

【化１４】 ［００２９］

【化１５】 ［００３０１

【化１６］ ［００３１１ 【化１７］ ［００３２］ 【化１８】 ［００３３］

【化１９】 ［００３４］

【化２０】 ［００３５］

【化２１】 ［００３６］

【化２２】 （００３７］

【化２３】 ［００３８］

【化２４】 ［００３９］

【化２５】

【００４０】

【化２６】 （００４１１

【化２７］ ［００４２］ 【化２８】 ［００４３］

【化２９】 ［００４４］

【化３０】 ［００４５］

【化３１】 ［００４６１

【化３２】 （００４７］

【化３３】 ［００４８］

【化３４】 ［００４９］

【化３５】 ［００５０】

【化３６】 ［００５１］

【化３７】 ［００５２］

【化３８】 ［００５３］

【化３９】 ［００５４］

【化４０】 ［００５５］

【化４１】 ［００５６］

【化４２】 ［００５７］

【化４３】 ［００５８］

【化４４】 ［００５９］

【化４５】 ［００６０】

【化４６】 ［００６１］

【化４７】 ［００６２］

【化４８】 ［００６３］式（１）を有する化合物は以下に示す方法
（Ａ、　Ｂ法）によって製造することができる。なおＡ
。 Ｂ、　ＣおよびＤ法の説明においてＡおよびＱに置換基
としてアミノ基、水酸基または／およびカルボキシ基が
存在する場合にはそれらの基が通常の保護基で保護され
ていることをも示す。 ［００６４］ Ａ法： ［００６５］

【化４９】 ［００６６１ Ｂ法： ［００６７］

【化５０】 ［００６８］　Ｒ１９はカルボキシ基の保護基を示し、
たとえばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのようなア
ルキル基；ベンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベ
ンジルもしくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル
基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリ
ルのようなアルケニル基；２．　２．　２−）リクロロ
エチル、２．２−ジブロモエチルもしくは２．　２．　
２−トリブロモエチルのようなハロゲノアルキル基また
は２−トリメチルシリルエチル基があげられる。Ｒ２０
は、たとえばメタンスルホニル、トリフルオロメタンス
ホニル、エタンスルホニル、プロパンスホニル、イソプ
ロパンスルホニルもしくはブタンスルホニルのようなア
ルカンスルホニル基、フェニルスルホニル、トリルスル
ホニルもしくはナフチルスルホニルのようなアリールス
ルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル
、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、
ジブチルホスホリルもしくはジエチルホスホリルのよう
なジアルキルホスホリル基またはジフェニルホスホリル
もしくはジトリルホスホリルのようなジアリールホスホ
リル基を示す。Ｘ゛は塩素原子、臭素原子、沃素原子、
モノメチルスルフェート基、スルフェート基、メタンス
ルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基またはフルオロスル
ホニルオキシ基を示す。本合成法は式（３）を有する化
合物に塩基の存在下、無水アルカンスルホン酸、無水ア
リールスルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまた
はジアリールホスホリルハライドを反応させて式（４）
を有する化合物を製造し、得られた化合物（４）を単離
することなく塩基の存在下式（５）を有するメルカプタ
ンを反応させて式（６）を有する化合物を製造し、必要
に応じてカルボキシ基の保護基Ｒ１９の除去反応に付し
て式（１）を有する目的化合物を製造するものである。 化合物（３）から化合物（４）を得る反応において使用
される無水アルカンスルホン酸としてはたとえば無水メ
タンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、
無水エタンスルホン酸、無水アリールスルホン酸として
はたとえば無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トリエン
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドとしてはた
とえばジメチルホスホリルクロライド、ジエチルホスホ
リルクロライド、ジアリールホスホリルハライドとして
はたとえばジフェニルホスホリルクロライド、ジフェニ
ルホスホリルブロマイドなどをあげることができるが、
これらの試剤のうちでは特に無水ｐ−トルエンスルホン
酸またはジフェニルホスホリルクロライドが好適である
。使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に
限定はなく、たとえば塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
アセトニトリルのようなニトリル類またはＮ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎジメチルアセトアミドの
ようなアミド類があげらる。 使用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラ
クタム環に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基
があげられる。反応温度は特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は
２０℃乃至４０℃位で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが１０分乃至５時間
である。かくして得られた化合物（４）は単離すること
なく反応混合液を塩基の存在下式（５）を有するメルカ
プタンと処理することができる。本工程において使用さ
れる塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基
または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基
があげられる。反応温度には特に限定はないが、通常は
２０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至５日
間である。反応終了後、本反応の目的化合物（６）は常
法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混
合液または反応混合物の溶剤を留去し、得られた目的化
合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿または
クロマトグラフィーなどによって更に精製することがで
きる。また反応混合液を直接再沈澱に付すことによって
も精製することができる。また所望に応じて目的化合物
（６）を単離することなく次のカルボキシ基の保護基除
去反応に付すこともできる。得られた化合物（６）は必
要に応じて常法に従ってカルボキシ基の保護基Ｒ１９の
除去処理を行ってカルボン酸誘導体（１）に変換するこ
とができる。保護基の除去はその種類によって異なるが
、一般にこの分野の技術で知られている方法によって除
去される。好適には反応は式（６）を有する化合物のう
ちの置換基ＲＩ９がハロゲノアルキル基、アラルキル基
、ベンズヒドリル基などの還元処理によって除去し得る
保護基である化合物を還元剤と接触させることによって
達成される。本反応に使用される還元剤としてはカルボ
キシ基の保護基がたとえば２，２−ジブロモエチル、２
．　２．　２トリクロロエチルのようなハロゲノアルキ
ル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護
基がたとえばベンジル、４−ニトロベンジルのようなア
ラルキル基またはベンズヒドリル基である場合には水素
およびパラジウム−炭素のような接触還元触媒または硫
化ナトリウムもしくは硫化カリウムのようなアルカリ金
属硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行われ、
使用される溶剤としては本発明に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールのような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は通常は
０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間である。反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ
れる。たとえば反応混合物より析出した不溶物をろ去し
た後、溶剤を留去することによって得ることができる。 このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
、たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、
カラムクロマトグラフィーなどによって精製することが
できる。 また上述の保護基を除去する反応に付して得られた化合
物のカルボキシ基を生理学的条件下で加水分解されるエ
ステル基に公知の方法によって変換することができる。 Ｒ３がピバロイルオキシメチル、アセトキシメチルのよ
うなアルカノイルオキシアルキル基、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチルのようなアルコキシ力ルポニルオキ
ジアルキル基、フタリジル、インダニル、メトキシメチ
ル、２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン４
−イルメチルなどのような生理学的に加水分解しうるエ
ステルである場合、式（１）の化合物は生理学的条件下
、生体内で加水分解されるので、脱保護なしに患者に直
接投与することができる。また、式（１）に有する化合
物は以下に示す方法（Ｂ法）によっても製造することが
できる。Ａ法で使用された式（４）を有する化合物に塩
基の存在下窒素原子が第四級化されていない式（７）を
有するメルカプタンと反応させ、式（８）を有する化合
物を製造し、次いで窒素原子をあとから第四級化するこ
とにより、Ａ法で得られたものと同じ式（６）を有する
化合物を製造し、Ａ法で述べたように必要に応じてカル
ボキシル基の保護基Ｒ１９除去反応に付して式（１）を
有する目的化合物を製造するものである。メルカプタン
（７）においてＱｌは窒素原子が第四級化される前の基
を示し、通常知られている方法で第四級化することによ
りＱに変換される基を示している。化合物（４）から塩
基の存在下（７）を反応させ、式（８）を有する化合物
を得る工程において、使用される塩基としてトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基
または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基
があげられる。反応温度は特に限定はないが、通常−２
０℃乃至室温で行われる。反応時間は３０分乃至５日間
である。使用される溶剤としては本反応に関与しなけれ
ば特に限定はなく、式（４）を得るために用いられた溶
剤を使用することができる。反応終了後、本反応の目的
化合物（８）は常法に従って反応混合物から採取される
。たとえば反応混合液または反応混合物の溶剤を留去し
、有機溶剤による抽出、水洗、乾燥後溶剤を留去し、得
られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、
再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。得られた化合物（８）は一般に知ら
れている第四級化の方法によってＡ法で得られた化合物
（６）に導くことができる。前記式中■″のＲは置換基
を有してもよい低級アルキル基を示し、その置換基は前
述したＲ５の置換基を有してもよいアルキル基の置換基
と同意義を示し、低級アルキル基は、前述したＲ４およ
びＲ６の低級アルキル基と同意義を示す。ｘ”は塩素原
子、臭素原子、沃素原子、モノメチルスルフェート、ス
ルフェート、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまた
はフルオロスルホニルオキシを示す。第四級化の反応は
化合物（８）とＲＸ”　を直接反応させてもよく、又溶
剤を使用してもよい。使用される溶剤は特に限定はなく
、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのよ
うなニトリル類、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、酢酸エチルのようなエステル類、Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類があげられる。反応温度は化合物の種類に
よって異なるが通常−２０℃乃至１００℃である。反応
終了後、本反応の目的化合物（６）は常法に従って反応
混合物から採取される。たとえば反応混合液または反応
混合物の溶剤を留去し、得られた目的化合物は必要なら
ば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフ
ィーなどによって更に精製することができる。また反応
混合液を直接沈殿に付すことによっても精製することが
できる。また所望に応じて目的化合物（６）を単離する
ことなく次のカルボキシ基の保護基除去反応に付すこと
もできる。得られた化合物（６）から化合物（１）はＡ
法と同様に導くことができる。また、式（１）を有する
化合物は以下に示す方法（Ｃ，Ｄ法）によっても製造す
ることができる。Ｃ法において、Ｃ法：［００６９］

【化５１】 ［００７０】 Ｄ法： ［００７１１

【化５２］ ［００７２］　Ｒ２＋はメチル、エチル、プロプルもし
くはイソプロピルのようなアルキル基；フルオロメチル
、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フル
オロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、
ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフル
オロエチルのようなハロゲノアルキル基；２−アセチル
アミノエチル基＝２−アセチルアミノビニル基：置換基
を有してもよいフェニルもしくはナフチルのようなアリ
ール基、　（これらのアリール基は以下に示す同一また
は異なる１〜３個の置換基を有してもよい。その置換基
は、弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ニトロ、カルバモイル基、モ
ノまたはジ置換アルキルカルバモイル基（たとえばアル
キルはメチル、エチル、プロピルがあげられる。）、水
酸基もしくはシアノ基があげられる。）または置換基を
有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのようなヘ
テロアリール基、　（これらのへテロアリール基は以下
に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有してもよ
い。その置換基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、
プロピルもしくはイソプロピルがあげられる）があげら
れる。本合成法における式（９）を有する化合物は特開
昭６２−３０７８１号公報において開示されている方法
により合成することができる。式（９）を有する化合物
に塩基の存在下メルカプタン（５）を反応させて一般式
（６）を有する化合物を製造する反応は不活性溶剤中行
われる。使用される溶剤としては本反応に関与しなけれ
ば特に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、水またはこれらの混合溶剤があげられる。また使
用される塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラク
タム環に影響を与えないものであれば特に限定はないが
、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機塩基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無
機塩基があげられる。反応温度には特に限定はないが、
副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく
通常は一２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に
反応温度、反応試薬の種類によって異なるが、通常５分
間乃至５日間である。反応終了後、本反応の目的化合物
（６）は、常法に従って反応混合物から採取することが
できる。式（６）を有する化合物を必要に応じてＡ法に
述べたカルボキシ基の保護基の除去反応に付すことによ
り式（１）を有する化合物を得ることができる。Ｄ法は
式（９）を有する化合物に塩基の存在下、窒素原子が第
四級化されていない式（７）を有するメルカプタンと反
応させ、式（８）を有する化合物を製造するものである
。使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に
限定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶
剤があげられる。また使用される塩基としては化合物の
他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもので
あれば特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミン
、トリエチルアミン、Ｎメチルピペリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応温度に
は特に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低
温で行うのが望ましく通常は一２０℃乃至４０℃で行わ
れる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によっ
て異なるが、通常５分間乃至５日間である。反応終了後
、本反応の目的化合物（８）は、常法に従って反応混合
物から採取することができる。化合物（８）からＢ法に
おいて述べたように化合物（６）を経由して目的化合物
（１）を得ることができる。なお、Ａ、　Ｂ、　Ｃおよ
びＤ法において、Ａまたは／およびＱの置換基として保
護されたアミノ基、保護された水酸基または／および保
護されたカルボキシ基を有する場合は通常の方法でこれ
らの基を除去する工程を追加することにより目的化合物
へ導くことができる。一方、用いられる原料メルカプタ
ン（５）または（７）は特開平２−２８１８０または特
開平２−３６８７号公報に記載された方法に準じて製造
することができる。 ［００７３］ 〔効　果〕 本発明の式（１）を有するカルバペネム−３−カルボン
酸誘導体は、広域スペクトルを有するすぐれた抗菌作用
を示し、β−ラクタマーゼ抑制活性を有している。さら
に、チェナマイシン系化合物が哺乳類によって代謝を受
けやすいが、チェナマイシンの不活性化を触媒する酵素
として知られているデヒドロペプチターゼ■に対しても
すぐれた安定性を示し、また尿中回収率等においてもす
ぐれた性質を有している。抗菌作用についてはその活性
を寒天平板希釈法により測定したところ、たとえば黄色
ブドウ球菌、枯草菌などのダラム陽性菌、大腸菌、赤痢
菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバクタ−１
緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジ
リスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して
強力な活性を示した。従ってこのような化合物はこれら
の病原菌による細菌感染症を治療する抗菌剤として有用
である。その目的のための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる
経口投与あるいは静脈内注射、筋肉的注射などによる非
経口投与があげられる投与量は年令、体重、症状など並
びに投与形態および投与回数によって異なるが、通常成
人に対して１日約１００■乃至３０００■を１回または
数回に分けて投与する。以下本発明の化合物を参考例お
よび実施例をあげてさらに具体的に説明する。尚、実施
例および参考例中の核磁気共鳴スペクトルについてはＤ
２０中の測定には特にことわりのない限りテトラメチル
シランを外部標準に用い、その他の溶媒ではテトラメチ
ルシランを内部標準に用いて測定した。 実施例　１ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）　−２
−（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオカルボニル）
ピロシリン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートフルオロスルホン酸塩［
００７４］ 【化５３】 ［００７５］ （１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（３０５■）をアニソール（６２７μｌ）に
懸濁させ、水冷下、トリフルオロ酢酸（３，１４ｍ１）
、　トリフルオロメタンスルホン酸（５６μｌ）を加え
、室温で一時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチ
ルエーテルを用いてデカンテーションをくり返すことに
より洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の（２Ｓ、４Ｓ）−４
−メルカプト−２−（４−メチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（３１
８■）を得た。　　　　　　　赤外線吸収スペクトル（
ＫＢｒ）　ｍａｘｃｎｒ’　　：　　１７８６，１７０
６，１６６６．１６０８゜１５２４．１４４１，１４０
８，１３４８，１２７９゜１２４７．１２２４．１１６
５核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）δ
ｐｐｍ　　：　１．　５８−１．６７　（ＩＨ，ｍ）　
、　　２．　５８−３．４６　（１２Ｈ，ｍ）　、　３
．　８３−４．　１２　（２Ｈ，ｍ）　４．２２−４．
　３９　（ＩＨ。 ｍ）　、　　４．　５７−４．　８０　（ＬＨ，ｍ）　
、　４．　８８−５、　１３　（２Ｈ，ｍ）、　　７．
　３１−７．　４３　（２Ｈ。 ｍ）　、　　８．　０５−８．　１２　（２Ｈ，ｍ）　
　（２）　　（ＩＲ。 ５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−
カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（１６９ｍｇ
）を乾燥アセトニトリル（２，２ｍ１）に溶解し、水冷
下ジフェニルホスホリルクロリド（１０２μｌ）とジイ
ソプロピルエチルアミン（８７μｌ）を滴下し、同温で
一時間撹拌した。次いで、水冷下ジイソプロピルエチル
アミン（１９６μｌ）と（１）で得られた塩（３１２■
）の乾燥アセトニトリル溶液（１，８ｍ１）を滴下し、
同温度で５時間撹拌した後、冷蔵庫中に一夜放置した。 溶剤を留去し、残渣に重炭酸水素ナトリウム水を加え、
酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィー（展開剤酢酸エチル／メタノール＝５／１
）で精製すると粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−
２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（
ＩＲ）　−１ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン２−エム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジ
ルエステル（２４７■）が得られた。 ［００７６］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍｌ　　：１７７３，１７１１，１６５４，１
６０６，１５２１．１３４５　　　紫外線吸収スペクト
ル　（ＭｅｏＨ）λｎｍ　：２６７．３１８核磁気共鳴
スペクトル（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ６）　　δｐ
ｐｍ　：１．　１５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ）
　、　　１．　１６　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３２
Ｈｚ）　、　　１．　５７−１．　６６　　（ＬＨ，ｍ
）　、　　２．　０５−２．　３８　（５Ｈ，ｍ）　、
　　２．　１２−２．　２０　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　
　２゜８１−２．　８９　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　
１１−３．　６３　（７Ｈ，ｍ）　、　　３．　７９−
４．　２８　（４Ｈ，ｍ）　、　４．　７６４、　８５
　　　（ＬＨ，ｔＸ２．　　Ｊ＝７．　８１Ｈｚ）。 ５、　０５−５．　４８　（４Ｈ，ｍ）　７．　５５．
　７．　６５（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ
）　、　　７．７２　（２Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）、　　ｓ、　　２２．　
８．　２３　（４Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ
）　　（３）　　（２）で得られた化合物（１，３６ｇ
）を乾燥塩化メチレン（１３ｍｌ）に溶解し、フルオロ
スルホン酸メチル（２８３μｍ）を加え、室温で一時間
撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテ
トラヒドロフラン−水（１：　１．　６０ｍ１）に溶か
し、１０％パラジウム炭素触媒（１，２ｇ）／存在下、
室温で３時間水素添加した。触媒をろ過して除き、ろ液
をエーテル（１００ｍ１）で抽出した。水層をとり、２
０ｍ１まで減圧下に濃縮したのち、凍結乾燥し、粉末状
の粗生成物（９２０ｍｇ）を得た。この粗生成物（７０
ｍｇ）をローパーカラム（メルク社製、リクロプレップ
ＲＰ−８、サイズＡ）に付し、５％メタノール水により
溶出した。所望の化合物を含む両分を合せて濃縮し、凍
結乾燥した。無色粉末状の目的化合物（４５■）を得た
。 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　
　：１７５８．１６６０，１６０３，１４６９．　１３
７７１２７３　紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍ
ａｘ　ｎｍ　（ε）：２９８　（９２０４）核磁気共鳴
スペクトル　（２７０ＭＨｚ　、　Ｄ２０）　　δｐｐ
ｍ　　：　１．　０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７、　３
Ｈｚ）　、　　１．　０９　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６
．　３Ｈｚ）　。 １、　７３−１．　８３　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　
７８−２．　９０（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　０８　　
（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　０９　　（３Ｈ，ｓ）　、
　　３．　１４−３．　２９　（３Ｈ，ｍ）　、　　３
．　３７３、４２　（４Ｈ，ｍ）　、　　３．　５３　
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ１２、　２．　６．　３Ｈｚ）　
、　　３．　７１−３．　９１　　（５Ｈ。 ｍ）　、　　４．　０１−４．　０８　（２Ｈ，ｍ）　
、　４．　６０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．　３．　
７．３Ｈｚ）実施例　２ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２（４
，４−ジメチル−１−ピペラジニオカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルロー１−メチル ムー３−カルボキシレート ［００７７］

【化５４】 カルバペン ［００７８］ １）　実施例１−（２）で得られた化合物（２２４■）
を塩化メチレン（４，５ｍ１）に溶解し、水冷下、フル
オロスルホン酸メチル（２８μｍ）を加え、室温で一時
間撹拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物をテトラ
ヒドロフラン（１０ｍ１）　、水（１０ｍ１）に溶解し
、１０％パラジウム−炭素触媒（２００■）の存在下、
室温で２時間水素添加し、ろ過した後、ろ液をエーテル
で抽出し、水層を濃縮し、その残渣をローバーカラム（
メルク社製、リクロプレップＲＰ−８）に付し、２０％
メタノール水より溶出する。所望の化合物を含む両分を
濃縮、凍結乾燥して目的化合物（２８■）を得た。 ［００７９］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍｌ　　：１７５３，１６４８，１５９７，
１４６７．１３７８．１２６１紫外線吸収スペクトル　
（Ｈ２のλｍａｘ　ｎｍ（ε）：３００　（８８１７）
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ２，Ｄ２０）δｐｐ
ｍ：　１．　０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ７、３２Ｈｚ）
、　１．　１０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．３４Ｈｚ）
　。 １、３９−１．　５０　（ＬＨ，ｍ）　、　２．４７−
２．５９（ＩＨ，ｍ）　、　　２．８２−３．　００　
（２Ｈ，ｍ）　、　３゜０７　（６Ｈ，ｓ）　、　３．
　１７−３．２５　（２Ｈ，ｍ）　。 ３、３２−３．４４　（４Ｈ，ｍ）　、　　３．　５６
−３．６５（ＬＨ，ｍ）　、　　３．６６−３．　８８
　（４Ｈ，ｍ）　、　３゜８９−４．０７　（３Ｈ，ｍ
） （２）　　実施例１−（３）で得られた化合物（２２■
）を１　ｍｌの水に溶かし、イオン交換のクロマトグラ
フィー（オルガノ（株）社製、アンバーライトＩＲＡ−
６８（ＣＨｓ）３Ｎ−型３ｍｌ　）に付し、水で　溶出
して、所望の化合物を含む両分を集めて凍結乾燥し、粉
末状の目的化合物（１８■）を得た。このものは（１）
で得られた化合物と赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収
スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。 実施例　３ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２（４
，４−ジメチル−１−ピペラジニオカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート　塩酸塩 ［００８０１

【化５５］ （００８１１施例１−（３）で得た粗生成物（９８ｍｇ
）を、イオン交換クロマトグラフィー（ダウエクス１−
Ｘ４．５０−１００メツシユ、１００ｍ１．Ｃ１−型）
に付し、水で溶出させた。目的物を含む両分を凍結乾燥
し、得られた粉末をローパーカラム（ＲＰ−８，サイズ
Ａ）に付し、５％メタノール水で溶出させた。所望の化
合物を含む両分を濃縮し凍結乾燥した。無色粉末状の目
的化合物（５０■）を得た。赤外線吸収スペクトル　（
ＫＢｒ）ｖ　ｍａｘｃｍ−１：　１７５７，１６６０，
１６０１，１４７０．１３７５，１２６３ 紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）＾ｍａｘ　ｎｍ（ε
）：２９７　（８３８６）　　　　　核磁気共鳴スペク
トル　（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）δｐｐｍ：　１．０
２　（３Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）、１．　０９　（３Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝６．　３Ｈｚ）、　１．　７７−１．　８７
　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　８１−２゜９３　　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　、　　３．　０８　　（３Ｈ，ｓ）　、　　
３．　０９（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　１３−３．　２
３　（ＬＨ，ｍ）　、　　３゜２６−３．　４３　（６
Ｈ，ｍ）　、　　３．　５９　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝１２．　２．　６．　４Ｈｚ）、３．　７１−３．
　９２　（５Ｈ。 ｍ）　、　　４．　０１−４．　１０　（２Ｈ，ｍ）　
、　　４．　６８　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．　３．
　７．　８Ｈｚ）実施例４ （ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、　４Ｓ）
　−２−（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−ニムー３−カルボキシレート１／２硫酸塩［０
０８２］ 【化５６】 （００８３］施例１−（３）で得た粗生成物（６００ｍ
ｇ）を、イオン交換クロマトグラフィー（ダウエクス１
−Ｘ４．５０−１００メツシユ、３００ｍｌ、　ＳＯ４
２−型）に付し、水で溶出させた。目的物を含む両分を
凍結乾燥し、得られた粉末をローパーカラム（ＲＰ−８
，サイズＢ）に付し、５％メタノール水で溶出させた。 所望の化合物を含む両分を濃縮し凍結乾燥した。無色粉
末状の目的化合物（３５４■）を得た。 赤外線吸収 スペクトル　（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　　：　１
７５７．　１６５８．１６０２，１４６９，１３７６．
１２６３核磁気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ、　Ｄ
２０）δｐｐｍ：　１．　０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
７．　３Ｈｚ）、　１．　０９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
６゜３Ｈｚ）、　１．　７７−１．　８７　　（ＬＨ，
ｍ）　、　　２．　８２−２、　９４　（ＬＨ，ｍ）　
、　　３．　０９１　　（３Ｈ，ｓ）　、　　３゜０９
４　　（３Ｈ，Ｓ）、　　３．　１２−３．　２３　　
（ＬＨ。 ｍ）　、　　３．　２０−３．　４３　（６Ｈ，ｍ）　
、　　３．　５９　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１２．　２
．　６．　４Ｈｚ）、３．　７１−３．　７９　　（３
Ｈ，ｍ）　、　　３．　８３−３．　９３　　（２Ｈ，
ｍ）　。 ４、　０２−４．　１２　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　
７０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．　３．　７．　８Ｈ
ｚ）実施例５ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
１，１−ジメチル−２−ピロリジニオエチルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート　フルオロスルホン
酸塩 ［００８４］

【化５７】 ［００８５］　　１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（１−メチル−２−ピロ
リジニルエチルカルバモイル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（３６９ｍｇ）をア
ニソール（７２０μｌ）に懸濁させ、水冷下、トリフル
オロ酢酸（３，６ｍ１）　、）リフルオロメタンスルホ
ン酸（１２８μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶
剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用いてデカンテ
ーションをくり返すことにより洗浄し、減圧乾燥し、粉
末状の（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−メルカプト−２−（１−メチル−２−ピロ
リジニルエチルカルバモイル）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン　２トリフルオロメ
タンスルホン酸塩（４４０■）を得た。 ［００８６］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ：１７０６，１５２４，１４３１，１４０
３，１３４７，１２８５，１２５０，１２２７．１１６
８核磁気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨ２，Ｄ２０）δ
ｐｐｍ：１．３８２、　２５　（７Ｈ，ｍ）　、　　２
．　５５−３．　４７　（１１Ｈ。 ｍ）、　　３．　８０−３．　９７　　（ＬＨ，ｍ）、
　　４．　１１４、　２６　（ＩＨ，ｔＸ２．　　Ｊ＝
７．　８１Ｈｚ）　、　　４．　９７５、　１４　（２
Ｈ，ｍ）　、　　７．　３７．　７．　４３　（２Ｈ。 ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　３０Ｈｚ）　　ｓ、　　０９　
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．３０Ｈ７）　　（２）　　
（ＩＲ，５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルロー１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（１
８０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２，３ｍ１）に溶解
し、水冷下、ジフェニルホスホリルクロリド（１０９μ
ｌ）とジイソプロピルエチルアミン（９２μｌ）を滴下
し、同温度で１時間撹拌した。次いで、水冷下ジイソプ
ロピルエチルアミン（３１３μｌ）と（１）で得られた
塩（４４０■）の乾燥アセトニトリル溶液（１，９ｍ１
）溶液を滴下し、同温度で５時間撹拌した後、冷蔵庫中
に２日間放置した。溶剤を留去し、残渣に重炭酸水素ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネ
シュウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をローパーカ
ラム（メルク社製、リクロプレップ５ｉ６０）に付し、
アセトニトリル／メタノール−１／２で溶出される部分
から粉末状の（ＩＲ，５８，６８）　−２［（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（１−メチル−２−ピロリジニルカルバモイ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（６
５■）が得られた。赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ν
ｍａｘ　ｃｍ−’　：　１７７３．１７１２．　ｌ　６
００紫外線吸収スペクトル（ＭｅｏＨ）λｍａｘｎｍ　
：３１９．　２６８核磁気共鳴スペクトル　（２７０Ｍ
Ｈｚ、　ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ：　１．　１０．　１
．　２７　（３Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝７．　３２Ｈｚ）
　、　　１．　２１．　１．　３７　（３Ｈ，ｄＸ２．
　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　、　　１．４２−４．　３
９）　　（２６Ｈ，ｍ）　、　　５．　１５−５．　６
２　　（４Ｈ，ｍ）　、　　７．　５０−７．　６７　
　（４Ｈ，ｍ）　、　　８．　２３　（ＬＨ，ｄＸ２．
　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）（３）　　　（２）で得られ
た化合物（６２■）を塩化メチレン（１，２ｍ１）に溶
解し、水冷下、フルオロスルホン酸メチル（７，５μｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、得ら
れた粗生成物をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）　、水（
３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭酸触媒（１００
■）の存在下、室温で１．５時間水素添加し、ろ過した
後、ろ液をエーテルで抽出、水層を濃縮し、その残渣を
セファデックスＧ−１０（ファルマシア社製４０−１２
０μｍ）のカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出
する。所望の化合物を含む両分を凍結乾燥して目的化合
物（２１■）を得た。 ［００８７］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−’　　：１７４０，１６７２，１６００
，１３１２，１２７３　　　　　　紫外線吸収スペクト
ル　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘｎｍ：２９６核磁気共鳴スペク
トル　（２７０Ｍｎ２．　Ｄ２０）δｐｐｍ：　１．　
０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．３２Ｈｚ）　、　　１
゜１０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３４Ｈｚ）　、　
　１．　５７−２．　３７　（６Ｈ，ｍ）、　　２．　
６９　（３Ｈ，ｓ）、　　２．　９６　（３Ｈ，Ｓ）　
、　２．５７−４．２８　（１５Ｈ，ｍ）実施例６ （ＩＲ，５８，６８）−２−［（２８，４Ｓ）−２−（
４，４−ジメチル−１−ホモピペラジニオカルボニル）
ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　−１
−ヒドロキシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート　フルオロスルホン酸
塩 ［００８８］

【化５８】 ［００８９］　　１）　　（２Ｓ、４８）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（４−メチル−１−ホモ
ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（６２０■）をアニソー
ル（１゜２３ｍ１）に懸濁させ水冷下、トリフルオロ酢
酸（６，２ｍ１）、トリフルオロメタンスホン酸（２０
０μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。実施例１−　
（１）と同様に処理し、粉末状の（２Ｓ、４Ｓ）−４−
メルカプト−２（４−メチル−２−ホモペラジニルカル
ポニル）−１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン２トリフルオロメタンスルホン酸塩（６４０
■）を得た。 ［００９０１赤外線吸収スペクトル　（ｆｉｌｍ）　ｖ
　ｍａｘ　ｃｎｒ’　　：１７０１，１６０８，１５２
４，１３４７，１２８６．１２４６，１２２８，１１７
３，１０２９核磁気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−６６）δｐｐｍ：１．６６−１．　７８　　
（ＬＨ，ｍ）　、　　１．　９６−２．　１３　　（２
Ｈ，ｍ）、　　２．　６７−２．　８６　（５Ｈ、ｍ）
、　　２．　９９−４．　０７　（１２Ｈ，ｍ）　、　
　４．　６４−４．　８３　（ＩＨ，ｍ）　、　　５．
　０２−５．　２６　（２Ｈ，ｍ）　、　　７．　４９
７、　６５　（２Ｈ，ｍ）　、　　８．　２３　（２Ｈ
，ｄ）（２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルロー１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジル
エステル（３４０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（３，５
ｍｌ　）に溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリ
ド（２１０μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１８
０μｍ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、水
冷下ジイソプロピルエチルアミン（５８０μｌ）と（１
）で得られた塩（６４０■）の乾燥アセトニトリル溶液
（５ｍｌ　）を滴下し、同温度で一夜撹拌した。実施例
１−（２）と同様に処理・精製すると、粉末状の（ＩＲ
，５Ｓ、　　６８）　−２［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４
−メチル−１−ホモピペラジニルカルボニル）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４
−イルチオ］−６［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチルー１カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸　４−ニトロベンジルエステル（３１６■）が得られ
た。 （００９１１赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍｌ　　：１７７３，１７１０，１６４８，
１６０６．１５２１紫外線吸収スペクトル　（ＭｅｏＨ
）λｍａｘｎｍ：２７７．３１８核磁気共鳴スペクトル
　（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ：　１．　
２９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３２Ｈｚ）　。 １、３７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５．　８６Ｈｚ）　１
．４８−２゜１７　（４Ｈ，ｍ）　、　　２．２９　（
ＩＨ，ｓ）　、　　２．４３゜２、　４５　（３Ｈ，５
Ｘ２）　、　　２．　５８−２．　９７　（４Ｈ，ｍ）
　３．　２５−３．８６　（９Ｈ，ｍ）　、　４．０１
４、　２８　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　６８−４．　
７６　（ＬＨ。 ｍ）　、　　５．　０６−５．　５２　（４Ｈ，ｍ）　
、　　７．４６　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
　、　　７．　５１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８、　７９Ｈ
ｚ）、　　７．　６５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　
３０Ｈｚ）　、　　８．　２３　（４Ｈ，ｄＸ２．　　
Ｊ＝８．　７９Ｈｚ、　　ｓ。 ３０Ｈｚ） （３）　　（２）で得られた化合物（２９０ｍｇ）を塩
化メチレン（６ｍｌ）に溶解し、水冷下、フルオロスル
ホン酸メチル（６０μｌ）を加え、同温で３０分、室温
で１時間撹拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物を
実施例１−（３）と同様に水素添加反応に付し、処理、
精製、凍結乾燥して目的化合物（１１０ｍｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　
　：１７６０．　１６５３゜１６０３．１４６７．１３
７９，１２７９紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍ
ａｘ　ｎｍ（ε）　　：　２９７　（８３４０）核磁気
共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）δｐｐｍ
：１゜０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３３Ｈｚ）　
、　　１．　１０　（３Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝５．　８６Ｈｚ）、　　１．　８０−１．
　８６　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　２．　１４　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　　２
．　７６−３．　０５（ＬＨ，ｍ）、　　３．　０２．
　３．　０３　　（６Ｈ，５Ｘ２）、　　３．　１４−
３．　３３　（３Ｈ，ｍ）　３．４１−３゜９０　　（
ＩＯＨ，ｍ）、　　４．　０３−４．　０８　　（２Ｈ
。 ｍ）　、　４．　６３−４．　７０　（ＩＨ，ｍ）実施
例７ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
１−メチル−４−ピリジニオメチルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルヨー１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート ［００９２］

【化５９】 ［００９３］　　１）　　（２Ｓ、４３）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（１−メチル−４−ピリ
ジニオメチルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン　フルオロスルホネー
ト（３９５ｍｇ）をアニロール（６６０μｌ）に懸濁さ
せ、水冷下、トリフルオロ酢酸（３，３ｍ１）　、トリ
フルオロメタンスルホン酸（５９μｌ）を加え、室温で
１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテ
ルを用いてデカンテーションをくり返すことにより洗浄
し、減圧乾燥し、油状の（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−（１−メチル−４−ピリジニオメチルカルバモ
イル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジントリフルオロメタンスルホネー）’　（３５
２ｍｇ）を得た。 ［００９４］赤外線吸収スペクトル　（Ｌｉｑ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−Ｉ　　：１７８４，１７００，１６４７
，１６０７，１５８１．１５２２，１３４６，１２９４
，１２４３，１２２６．１１７１ （２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルヨー１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル（１８３ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２，５ｍ１）
に溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（１１
０μｍ）とジイソプロピルエチルアミン（９４μｌ）を
滴下し、同温度で１時間撹拌した。次いで、水冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン（１４５μｍ）と（１）で得ら
れた塩（３５２ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（１，
５ｍｌ　）を滴下し、同温度で１時間撹拌した後、冷蔵
庫中に５日間放置した。溶剤を留去し、残渣をローパー
カラム（メルク社製、リクロプレップ５ｉ６０）に付し
、アセトニトリル／水＝１０／１で溶出される部分から
油状の（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、　
　４Ｓ）　−２−（１メチル−４−ピリジニオメチルカ
ルバモイル）−１（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン４−イルチオＪ　−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルヨー１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ルトリフロオロメタンスルホネート（９８■）が得られ
た。核磁気共鳴スベクトル　（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳ
Ｏ−６６）δｐｐｍ：　１．　２４゜１．２７　　（３
Ｈ，ｄｘ２．Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．２６、　１．　
３７　（３Ｈ，ｄｘ２．　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　、
　　１゜７５−２．　０７　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．
　６８−２．　７４　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　０７
−３．　７８　（５Ｈ，ｍ）　、　　３．　９０−４．
　４５　　（３Ｈ，ｍ）　、　　４．　２５．　４．　
２８　（３Ｈ。 ５Ｘ２）　、　　４．　５３　（２Ｈ，ｓ）　、　　５
．　２０−５．　３２（２Ｈ，ｍ）　、　　６．　９１
−７．　２３　（３Ｈ，ｍ）　７．　５６−７、　９６
　（４Ｈ，ｍ）　８．　１９−８．　２５　（２Ｈ。 ｍ）　、　　８．　７８−８．　９６　（３Ｈ，ｍ）（
３）　　　（２）で得られた化合物（９７■）をテトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）　、Ｏ，１Ｍリン酸緩衝液に（
ｐＨ７。 ０．５ｍ１）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒（
１００ｍｇ）の存在下、室温で２時間水素添加し、実施
例２−（１）と同様に処理精製し、目的化合物（１０ｍ
ｇ）を得た。 ［００９５］紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａ
ｘ　　ｎｍ：２９８，２５８核磁気共鳴スペクトル　（
２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）δｐｐｍ　：　　１．０１　
（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．３３Ｈｚ）　、　　１．　１
０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　２３Ｈｚ）　、　　１
．６０−２．　１２　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．４４−
４．　２６　（１０Ｈ，ｍ）　、　　４．　１６　　（
３Ｈ，ｓ）　、　　７．　７３　　（２Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝６．４２Ｈｚ）　、　　８．　５１　（２
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６゜４２Ｈｚ） 実施例８ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−トリメチルアンモニオエチルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルヨー１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート　フルオロスルホン酸塩［００
９６］

【化６０】 ［００９７］　　１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−
メトキシベンジルチオ）−２−（２−ジメチルアミノエ
チルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（３３５■）をアニソール（１
ｍｌ）に溶かし、水冷下、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）
　、）リフルオロメタンスルホン酸（１２０μｍ）を加
え、室温で２時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエ
チルエーテルを用いて洗浄したのち、減圧下に乾燥させ
、粉末状の（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−（２
−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン　トリフル
オロメタンスルホン酸塩（５３０■）を得た。　　　　
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　
　：１７０２．１５２４．１３４７．１２８９，１２２
７，１１７２，１０２９．６３８核磁気共鳴スペクトル
　（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２０）δｐｐｍ：
　１．　７２−１．　８６　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．
　５６−２、　７２　（ＬＨ，ｍ）、　　２．　７６　
（３Ｈ，Ｓ）、　　２．　８０　　（３Ｈ，ｓ）　、　
　３．　０２−３．　２７　　（３Ｈ，ｍ）　。 ３、　３４−３．４４　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　９
０−４．　０４（ＬＨ，ｍ）　、　４．　１４ａｎｄ　
４．　２６　（ＬＨ，ｔｘ２゜Ｊ＝７．　８Ｈｚ）　、
　　５．　０９−５．　２８　　（２Ｈ，ｍ）　。 ７、　５５ａｎｄ　　７．　６３　　（２Ｈ，ｄＸ２．
　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、　　８．　２４　（２Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）（２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルヨー１−メ
チル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸
　４−ニトロベンジルエステル（２２０ｍｇ）を乾燥ア
セトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、水冷下ジフェニルホ
スホリルクロリド（１３０μｍ）とジイソプロピルエチ
ルアミン（１１０μｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌
した。次いで水冷下ジイソプロピルエチルアミン（２５
０μｍ）と（１）で得られた塩（５３０ｍｇ）の乾燥ア
セトニトリル溶液（５ｍｌ）溶液を滴下した。同温塵で
２時間撹拌したのち、冷蔵庫（４℃）中−夜装置した。 溶剤を留去し、残渣にシリカゲルローバーカラム（メル
ク社製、リクロプレップＳｉ　６０）に付し、酢酸エチ
ル−エタノール−水（７：　２　：１）の混合溶媒を用
いて精製した。粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−トリメチルアンモニオエチ
ルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルヨー１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジル
エステル（３１０■）が得られた。 ［００９８］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ−’：１７７２．　１７０７，１５２２
，１３４６，１２８０．１０３０．６３８核磁気共鳴ス
ペクトル（２７０μｌ７．ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ：　
１．　２８　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３Ｈ７）　、
　　１．　３７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　４Ｈ７）
　、　　１．　８２−２．　２６　（ＬＨ，ｍ）　、　
　２．　６３−２．　７３　（ＬＨ。 ｍ）、　　２．　８８．　２．　９０　　（３Ｈ，５Ｘ
２）、　　２．　９６、　２．　９８　　（３Ｈ，５Ｘ
２）　、　　３．　２６−４．　０８（１０Ｈ，ｍ）　
、　　４．　２３−４．　３２　　（２Ｈ，ｍ）　。 ４、４３　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　、　
　５．　１５−５゜５３　（４Ｈ，ｍ）　、　　７．　
５３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、　　７
．　６６　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　８．
　２２゜８、　２３　（４Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　
８Ｈｚ）　８．　６９　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ） （３）　　　（２）で得られた化合物（９０■）を乾燥
塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、水冷下、フルオロス
ルホン酸メチル（２０μｌ）を加え、室温で３０分間撹
拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物をテトラヒド
ロフラン−水（１：　１）混合溶媒（５ｍｌ）に溶解し
、１０％パラジウム炭素触媒（９０■）の存在下、室温
で２時間水素添加した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃
縮した。 残渣に水（５ｍｌ）を加え、可溶部分をセファデクスＧ
−１０（ファルマシア社製、４０−１２０μｍ）のカラ
ムクロマトグラフィに対し、水で溶出した。所望の化合
物を含む画分を凍結乾燥し、目的化合物（５３ｍｇ）を
得た。 ［００９９］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍ−Ｉ　　：１７５７，１６８５，１６０２，
１５６５，１３８８．１２８０紫外線吸収スペクトル　
（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　ｎｍ　：２９６核磁気共鳴スペク
トル（２７０ＭＨｚ、Ｄ２０）δｐｐｍ：　１．　０１
　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　、　　１．
　０９（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、　　１．
　８７−１．　９７　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　６８
−２．　８０　（ＩＨ，ｍ）　、　　３．　０１（９Ｈ
，ｓ）　、　　３．　０３−３．　７２　　（１１Ｈ，
ｍ）　。 ３、　８２−３．　９０　（ＬＨ，ｍ）　、　４．　０
０−３．　１１（２Ｈ，ｍ）　、　４．　２８−４．　
３４　（ＩＨ，ｍ）実施例９ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−トリメチルアンモニオエチルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート　塩酸塩 ［０１００１

【化６１］ ［０１０１１実施例８−　（３）の化合物（２８ｍｇ）
を３ｍｌの水に溶かし、イオン交換クロマトグラフィ（
ダウエクス１−Ｘ４．５０−１００メツシユ、Ｃ１−型
、１０ｍ１）に付し、水で溶出した。所望の化合物を含
む両分を集めて凍結乾燥し、粉末状の目的化合物（１４
ｍｇ）を得た。 ［０１０２］核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ７，Ｄ
２０）δｐｐｍ：　１．　０１　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
７．　３Ｈｚ）　、　　１．　０９（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝６．４Ｈ７）　、　　１．　８７−１．　９５　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　、　　２．　６５−２．　７８　（ＬＨ，ｍ
）　、　　３．　０１（９Ｈ，ｓ）　、　　３．　０５
−３．　６９　　（１１Ｈ，ｍ）　。 ３、　７８−３．　８８　（ＬＨ，ｍ）　、　４．　０
１−４．　１０（２Ｈ，ｍ）　、　４．　２３−４．　
２９　（ＩＨ，ｍ）実施例１０ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（４８）−２−［（１−
メチル−３−キヌクリジニル）カルバモイル］ピロリジ
ンー４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　−１−ヒドロ
キシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート　フルオロスルホン酸塩［０１
０３］ 【化６２】 ［０１０４］ （１）　　　（４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチ
オ）−２−［（３−キヌクリジニル）カルバモイル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（７７０ｍｇ）をアニソール（１，５ｍ１）に懸濁さ
せ、水冷下、トリフルオロ酢酸（６，５ｍ１）　、トリ
フルオロメタンスルホン酸（２４６μｌ）を加え、室温
で１．５時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣にヘキサン
を加えて洗浄後、エチルエーテルを加えて粉末化しろ取
することにより、　（４Ｓ）−４−メルカプト−２−［
（３−キヌクリジニル）カルバモイル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン　２トリフ
ルオロメタンスルホン塩酸（８１３■）を得た。 ［０１０５］核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　
ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：　１．　３７−２．　１０
　（６Ｈ，ｍ）　、　　２．　５４−３．　７０　（９
Ｈ，ｍ）　、　　３．　７９−４．　３７　　（３Ｈ。 ｍ）　、　　５．　０８−５．　３０　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　７．　５０−７、　７３　　（２Ｈ，ｍ）　、
　　８．　１７−８．　４３　　（２Ｈ。 ｍ） （２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルロー１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル（３８８ｍｇ）を無水アセトニトリル（４ｍｌ）に溶
解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（３０２■
）と、ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ）を滴
下し、同温で３０分間撹拌した。次いで、水冷下ジイソ
プロピルエチルアミン（５０４■）と、　（１）で得ら
れた塩（８１３ｍｇ）の無水アセトニトリル溶液（４ｍ
ｌ）を加え、同温で３時間撹拌後水冷下にて一夜放置し
た。溶剤を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶剤を留去し、残渣をローバーカラム（メルク社製、リ
クロプレップＲＰ−８）に付し、６０〜８０％メタノー
ルで溶出すると、粉末状の４−二トロベンジル（ＩＲ，
５Ｓ、　　６Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−［（３−キヌ
クリジニル）カルバモイル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（
１６０ｍｇ）を得た。 ［０１０６］核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　
ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ：　１．　１１．　１．２７　（
３Ｈ，ｄＸ２．　Ｊ７、０Ｈｚ）　、　　１．２１．　
１．　３７　（３Ｈ，ｄＸ２．　Ｊ＝６、４Ｈｚ）　、
　　１．　５５−２．　２０　（５Ｈ，ｍ）　、　２．
３５−３．　１０　（９Ｈ，ｍ）　、　　３．　１５−
４．　１５　（６Ｈ，ｍ）　、　４．　１５−４．　５
０　（２Ｈ，ｍ）　、　　５．２４（２Ｈ，Ｓ）　、　
　５．２０−５．　５１　（２Ｈ，ｍ）　、　７゜００
　　（ＬＨ，ｂｒ）、　　７．　４５−７．　６７　　
（４Ｈ。 ｍ）　、　８．２０−８．３０　（４Ｈ，ｍ）（３）　
　（２）で得られた化合物（１６０■）を塩化メチレン
（２ｍｌ）に溶解し、水冷下、フルオロスルホン酸メチ
ル（４６，９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶
剤を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）　、
水（４ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒（
２４０ｍｇ）を加えた後、室温で２時間水素添加した。 触媒をろ過し、ろ液をエーテルで洗浄後、ローパーカラ
ム（メルク社製、リクロプレップＲＰ−８）に付し、７
％アセトニトリル水で溶出した。所望の化合物を含む両
分を濃縮し凍結乾燥することにより目的化合物（５３ｍ
ｇ）を得た。 ［０１０７］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍ−］　　：１７５９，１６８１，１５５９，
１４７０，１３７９．１２８９，１０７０紫外線吸収ス
ペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘｎｍ：２９７核磁気共鳴
スペクトル（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）δｐｐｍ：　１
．　０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８４Ｈ７）　、
　　１．　１０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３４Ｈ７
）　、　　１．　７５−２．　３０　　（５Ｈ，ｍ）　
、　　２．　８２−２．　８４　（３Ｈ，５Ｘ２）　、
　２．　６５−４．　９０　（１７Ｈ，ｍ）実施例１１ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
（４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−ピ
ペラジニオカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルヨー１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートフ
ルオロスルホン酸塩 ［０１０８］

【化６３】 ［０１０９］ （１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジニルカルボニル］　−４−（４−メ
トキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（２８８■）をアニソール（
５６０μｌ）に溶かし、水冷下、トリフルオロ酢酸（２
，８ｍ１）、トリフルオロメタンスルホン酸（９１μｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣
をジエチルエーテルを用いてデカンテーションすること
によって洗浄し、減圧乾燥すると粉末状の（２Ｓ、　４
８）　−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ニルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン２トリフルオロ
メタンスルホン酸塩（３８０■）が得られた。 ［０１１０１赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍ−１：１７９５，１７０５，１６６６．１６
０９，１５２５．１４４２，１４０８，１３４８，１２
８１，１２２６．１１６９核磁気共鳴スペクトル　（２
７０ＭＨｚ、Ｄ２０）δｐｐｍ：　１．　５４−１．　
６３　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　６１−２．　７２　
　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　９０−４．　４６　　（
１４Ｈ，ｍ）　、　　４．　６４−４．　９６　（２Ｈ
，ｍ）　、　　５．　０８（２Ｈ，ｓ）、　　７．　４
２　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　
８．　０８．　８．　１０　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝
８．　７９Ｈｚ） （２）　　　（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルヨー１−メチル−２−オキソ−１
−カルバペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジル
エステル（１４８ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（１，９
ｍ１）に溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド
（９０μｍ）とジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ
）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、水冷下ジ
イソプロピルエチルアミン（２５７μｍ）と（１）でえ
られた塩（３６１■）の乾燥アセトニトリル溶液（１，
６ｍ１）を滴下し、同温度で６時間撹拌した後、冷蔵庫
中−夜装置した。実施例１−（２）と同様に処理し、ロ
ーパーカラム（メルク社製、リクロプレップ５ｉ６０）
に付し、アセトニトリル／メタノール＝５／１で溶出さ
れる部分から粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）−２−
［（２Ｓ、　４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（２２０■）が
得られた。 （０１１１１紫外線吸収スペクトル　（ＭｅｏＨ）λｍ
ａｘ　ｎｍ　　：２６８，３１５薄層クロマトグラフィ
ー：　ＫｉｅＳｅｌｑｅ　Ｌ６０Ｆ２５４　　（メルク
社製）；展開剤アセトニトリル／メタノール＝５／Ｉ　
　Ｒｆ＝０．３３赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍ
ａｘ　ｃｍ−’　　：　１７７２．　１７１０．　１６
５２゜１６０６．１５２１．１４８９，１４４０，１４
０５゜１３４５．１２８０，１２０７核磁気共鳴スペク
トル（２７０ＮＨ７，ＣＤＣｌ５　）δｐｐｍ：　１．
２７．　１．２８　（３Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝７．３３
Ｈｚ）　、　　１．　３７　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝６．３５Ｈｚ）　、　　１．８２−２．　００　（
ＬＨ，ｍ）　。 ２、３３−２．　７８　（８Ｈ，ｍ）　、　３．　２５
−３．２９（ＬＨ，ｍ）　、　　３．３２−３．　８２
　（９Ｈ，ｍ）　、　４゜００−４．３０　（３Ｈ，ｍ
）　、　４．６９．４．７４　（ＬＨ，ｔＸ２．　　Ｊ
＝７．　８１Ｈｚ）、　　５．　０５−５．　５２（５
Ｈ，ｍ）　、　７．４４．　７．　５１　（２Ｈ，ｄＸ
２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．　６４　（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ’）　、　８．２３
　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７９Ｈｚ）（３）　　（２）
で得られた化合物（２００■）を塩化メチレン（４ｍｌ
）に溶解し、水冷下、フルオロスルホン酸メチル（４０
μｍ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、
得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）　
、水（１０ｍ１）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触
媒（２００ｍｇ）の存在下、室温で２時間水素添加し、
実施例１−（３）と同様に処理、精製、凍結乾燥して目
的化合物（９４■）を得た。 ［０１１２］紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａ
ｘ　ｎｍ＝２９７ 高速液体クロマトグラフィー：カラム　ＹＭＣＯＤＳ　
Ａ−３１２溶媒：０．２％　Ａｃ　０ＮＨ４水／ＭｅＯ
Ｈ（８５／　１５）　、流：出速度１．　０ｍｌ／ｍｉ
ｎ　、保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　Ｔｉｍｅ）　１
５．１５ｍ１ｎ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍａｘ　ｃｍ−
’　　：１７５９゜１６６２．１６０２，１４６０，１
３８０，１２８２核磁気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨ
ｚ、Ｄ２のδｐｐｍ：１．０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
７．　３３Ｈｚ）　、　　１．　１０　　（３Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝６．　３４Ｈｚ）　　１．　７４−１．　
８６　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　２．　７８−２．　９３　　（ＬＨ，ｍ）
　、　　３．　１２゜３、　１３　　（３Ｈ，５Ｘ２）
、　　３．　１２−３．　３４　（３Ｈ，ｍ）　、　　
３．　３７−３．　９８　（１４Ｈ，ｍ）　、　４．　
００−４．　１２　　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　５７
−４．　６６　　（ＩＨ，ｍ） 実施例１２ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
４−（２−カルバモイルオキシエチル）−４−メチル−
１−ピペラジニオカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートフルオロスルホン酸塩 ［０１１３］

【化６４】 ［０１１４］　　１）　　（２Ｓ、４Ｓ）　−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−２−［４−（２−カルバモ
イルオキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−
１−（４ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（４１７ｍｇ）をアニソール（７５３μｌ）に溶解させ
、水冷下、トリフルオロ酢酸（２，６７ｍ１）　　）リ
フルオロメタンスルホン酸（１２２μｌ）を加え、同条
件下で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチル
エーテルを用いて、デカンテーションをくり返すことに
より洗浄し、減圧乾燥し、粉末状の（２８，４８）−４
−メルカプト２−　［４−（２−カルバモイルオキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン　トリフル
オロメタンスルホン酸塩（３２５ｍｇ）を得た。赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　　：　
１７０７．　１６０８．　１５２４゜１４３８．１３４
７，１２８０，１１６９，１０３０核磁気共鳴スペクト
ル　（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２０　）δｐｐ
ｍ：　１．　６０−１．　８４　（ＩＨ，ｍ）　、　　
２．　６５２、９０　（ＩＨ，ｍ）　、　　２．８５−
４．　６０　（１４Ｈ。 ｍ）　、　　４．　６３−５．　３０　（４Ｈ，ｍ）　
、　　７．　５２゜７、　６４．　２Ｈ，ｄＸ２．　　
Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　８．　２３、　８．　２
４　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　　（
２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバ
ペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
（１５２ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２，０ｍ１）に
溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（９１μ
ｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ）を滴下
し、同温度で１時間撹拌した。次いで、水冷下ジイソプ
ロピルエチルアミン（１７６μｌ）と（１）でえられた
塩（３１８ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（２，０ｍ
１）を滴下し、同温度で２時間撹拌した後、冷蔵庫中に
一夜放置した。溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウ
ム水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し残渣をローバーカラム（メル
ク社製、リクロプレップ５ｉ６０、サイズＢ）に付し、
酢酸エチル／メタノール−５／１で溶出した両分を合せ
て濃縮し、粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−２−
［（２Ｓ、　４Ｓ）−２−［４−（２−カルバモイルオ
キシエチル）１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ］６−　［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸　４−ニトロベンジルエルテル（９９■）が得られ
た。 ［０１１５］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍ−１：１７７３，１７１１，１６５０，１５
２１．１３４５核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ：　１．　１５　（３Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　、　　１．　１６（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝７．　３２Ｈｚ）、　　１．　５１−１．
　７２（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　１０−２．　５７　
（６Ｈ，ｍ）　、　２゜７２−２．９３　（ＬＨ，ｍ）
　、　　３．０６−４．　３０　（１３Ｈ，ｍ）　、　
４．７６、４．８５　（ＬＨ，ｔＸ２．　　Ｊ＝７、８
１Ｈｚ）　、　　５．０３−５．　２７　（３Ｈ，ｍ）
　、　　５゜３０、　５．４６　（２Ｈ，ＡＢ−Ｑ、　
　Ｊ＝１４．　１６Ｈｚ）　。 ６、４６　（２Ｈ，ｂｒｓ　）、　７．　５５．　７．
６５　（２Ｈ。 ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　７．　７２　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８、７９Ｈｚ）　、　　８．２２．
　８．２３　（４Ｈ，ｄＸ２．　Ｊ＝８．７９Ｈｚ） （３）　　（２）で得られた化合物（９４ｍｇ）を乾燥
塩化メチレン（２，０ｍ１）に溶解し、フルオロスルホ
ン酸メチル（２０μｍ）を加え室温で２時間撹拌した。 溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテトラヒドロ
フラン−水（１：　１．　１０ｍ１）に溶解し、１０％
パラジウム炭素触媒（８０■）の存在下、室温で２時間
水素添加した。 触媒をろ過して除き、ろ液をエーテルで２回抽出した。 水層をとり、減圧下に濃縮したのち、凍結乾燥し、粉末
状の粗生成物（７０■）を得た。この粗生成物をローバ
−カラム（メルク社製、リクロプレップＲＰ−８，サイ
ズＡ）に付し、水により溶出した。所望の化合物を含む
両分を合せて濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目的
化合物（３７■）を得た。 ［０１１６］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−１：１７３６，１６６２，１６０４，１
３８９，１２７６．１２５９，１１６１核磁気共鳴スペ
クトル（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．　
０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３２Ｈｚ）　、　　
１．　０９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　
、　　１．　６９−１．　８３　　（ＬＨ，ｍ）　、　
　２．　７３−２．　８８　　（ＩＨ，ｍ）、　　３．
１２．　３．　１３　（３Ｈ，５Ｘ２）、　　３゜１５
−３．　３０　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．４１−３．　
６２　（６Ｈ，ｍ）　、　　３．　６５−３．　９１　
　（６Ｈ，ｍ）　、　　３．　９７−４．１２　（２Ｈ
，ｍ）　、　４．　３４−４．４２　（２Ｈ。 ｍ）　、　４．４９−４．　６４　（ＩＨ，ｍ）実施例
１３ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２８，４Ｓ）−２−［
４−（２−カルバモイルオキシエチル）−４−メチル−
１−ピペラジニオカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート　塩酸塩 ［０１１７］

【化６５】 ［０１１８］ （１）　　実施例１２−（３）で得た粗生成物（６８５
ｍｇ）をイオン交換クロマトグラフィー（オルガノ（株
）社製、アンバーライトＩ　ＲＡ　−６８（ＣＨ３）３
Ｎ−型２８０ｍ１）に付し、水で溶出して、所望の化合
物を含む両分を集めＩＮ−塩酸（１，１ｍ１）加え、減
圧下に濃縮したのち、凍結乾燥し、粉末の粗生成物（５
７３■）を得た。 この粗生成物をローバーカラム（メルク社製、リクロプ
レップＲＰ−８サイズＢ）に付し、３％メタノール水で
溶出させた。所望の化合物を含む両分を濃縮し、凍結乾
燥した。無色粉末状の目的化合物（３７７ｍｇ）を得た
。 ［０１１９］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍ−１：　　１７２８，１６５９，１６０２，
１４６３，１３８６．１３３１，１２６１　　　　　　
　紫外線吸収スペクトル（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　ｎｍ　（
Ｅ）　：　２９５．６　（８７９４）核磁気共鳴スペク
トル（２７０ＭＨｚ、Ｄ２０）　　δｐｐｍ　：１、　
０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３２Ｈｚ）　、　　
ｌ、　　０９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）
　、　　１．　７０−１．　９０　　（１Ｈ，ｍ）　、
　　２．　７８−２．　９６　　（ＩＨ，ｍ）　、　　
３．　１２、　３．　１４　　（３Ｈ，５Ｘ２）、　　
３．　１１−３．　３２（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　４
０−３．　９５　　（１２Ｈ，ｍ）　。 ３、　９８−４．　１３　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　
３２−４．４４（２Ｈ，ｍ）　、　４．　６０−４．　
７７　（ＬＨ，ｍ）（２）　　実施例１２−（３）で得
た粗生成物（３０■）をイオン交換クロマトグラフィー
（ダウエクス１−Ｘ４．５０〜１００メツシユ、ＣＩ−
型、１００ｍ１）に付し、水で溶出させた。所望の化合
物を含む両分を濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目
的化合物（１６ｍｌ）を得た。このものは、　（１）で
得られた化合物と赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴ス
ペクトルにおいて一致した。

【０１２０】 実施例１４ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２８，４Ｓ）−２−（
４−カルバモイルメチル−４−メチル−１−ピペラジニ
オカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　塩酸塩 ［０１２１１

【化６６］ ［０１２２］ （１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（３０５■）をアニソール（５
７７μｌ）に懸濁させ水冷下、トリフルオロ酢酸（２，
８８ｍ１）、トリフルオロメタンスルホン酸（９４μｌ
）を加え、室温で１時間撹拌した。実施例１２−（１）
と同様に処理し、粉末状の（２Ｓ、４８）−４−メルカ
プト−２−（４−カルバモイルメチル−１−ピペラジニ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（３１６ｍｇ
）を得た。 ［０１２３］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−１：　　１７００，１６０８，１５２３
，１４４０，１４０９．１３４８，１２７８，１２５５
，１２２７，１１７０．１０３０核磁気共鳴スペクトル
（２７０ＭＨｚ、Ｄ２０）δｐｐｍ　：１．　５６−１
．　７２．　２．　１１−２．　２０　（ＩＨ，ｍＸ２
）　、　　２．　６２−２．　７２　（０，５Ｈ，ｍ）
　。 ２、　９０−４．　０２　　（１２，５Ｈ，ｍ）　、　
　３．　８２゜３、　９２　　（２Ｈ，５Ｘ２）　、　
　４．　６２〜５．　１３　　（３Ｈ，ｍ）　、　　７
．　３５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３０Ｈｚ）　
。 ７、４２　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）、　
　ｓ、　　ｏｓ　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ
）　、　　８．　　Ｉ　Ｏ（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８、　
３０Ｈｚ）　　（２）　　（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）　−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸　４−
ニトロベンジルエステル（１５４ｍｇ）を乾燥アセトニ
トリル（１，７ｍ１）に溶解し、水冷下ジフェニルホス
ホリルクロリド（９４μｌ）とジイソプロピルエチルア
ミン（７９μｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。 次いで。 水冷下ジイソプロピルエチルアミン（２１２μｍ）と（
１）で得られた塩（３０６■）の乾燥アセトニトリル溶
液（２ｍｌ）を滴下し、同温度で一夜撹拌した。実施例
１２−（２）と同様に処理・精製すると、粉末状の（Ｉ
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−
カルバモイルメチル−１−ピペラジニルカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（
１２５■）が得られた。 ［０１２４］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−Ｉ　　：　　１７７２，１７０８，１６
０６，１５２０，１４４０．１４０４．１３４５核磁気
共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）　　δ
ｐｐｍ　：１．　２７．　１．　２８　（３Ｈ，ｄＸ２
．　　Ｊ＝７．　３３Ｈｚ）、　　１．　３７　　（３
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６、　３４Ｈｚ）　、　　１．　８６
−１．　９８　（ＬＨ，ｍ）　、　　２゜４２−２．　
７６　（５Ｈ，ｍ）　、　　３．　０３．　３．　０７
　（２Ｈ，５Ｘ２）　、　　３．　２３　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＝６．　８３゜２、　４４Ｈｚ）　、　　３．
　３１−４．　３０　　（ＩＯＨ，ｍ）　。 ４、　７３．　４．　７６　　（ＬＨ，ｔＸ２．　　Ｊ
＝７．　８１Ｈｚ）、　　５．　０５−５．　５２　　
（６Ｈ，ｍ）、　　６．　７２゜６、　８７　　（ＬＨ
，ｂｒｓＸ２）、　　７．　３７．　７．　５１（２Ｈ
，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．　６
５　（２Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　８．　２０．　
８．　２３　（４Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．７９Ｈ２） （３）　　　（２）で得られた化合物（１２３ｍｇ）を
塩化メチレン（２，３ｍ１）に溶解し、水冷下、フルオ
ロスルホン酸メチル（２４μｍ）を加え、室温で１時間
撹拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物を実施例１
２−（３）と同様に水素添加反応に付し、処理、凍結乾
燥して得られた粗生成物を、イオン交換クロマトグラフ
ィー（ダウエクス１−Ｘ４，５０〜１００メツシユ、１
００ｍ１．ＣＩ−型）に付し、水で溶出させた。目的物
を含む両分を凍結乾燥し、得られた粉末をローバーカラ
ム（ＲＰ−８、サイズＡ）に付し、水で溶出させた。所
望の化合物を含む両分を濃縮し、凍結乾燥し、無色粉末
状の目的化合物（３４■）を得た。 ［０１２５］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−Ｉ　　：　　１７５４，１６９４，１６
６０，１６００，１４５３．１３８６．１２５９紫外線
吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　ｎｍ　：　２９
７．　５核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２
０）　　δｐｐｍ　：１．　０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝７゜３２Ｈｚ）　、　　ｌ、　　１０　（３Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　。 １、　７２−１．　８３　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　
７６−２．８８（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　１３−３．
　３０　（２Ｈ，ｍ）　、　　３゜２６　　（３Ｈ，ｓ
）、　　３．　４３−３．　８８　　（ＩＩＨ。 ｍ）　、　　４．　０２−４．　１５　　（４Ｈ，ｍ）
　、　　４．　５１−４、　５８　（ＬＨ，ｍ） 実施例１５ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２８，４Ｓ）−２−（
４−カルボキシメチル−４−メチル−１−ピペラジニオ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート［０１２６］ 【化６７】 ［０１２７］ （１）　　　（２８，４８）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキカル
ボニルメチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
１１２０ｍｇ）をアニソール（１，７５ｍ１）に懸濁さ
せ、水冷下、トリフルオロ酢酸（８，０ｍ１）、トリフ
ルオロメタンスルホン酸（１６０μｌ）を加え、室温で
１．５時間撹拌した。実施例１２−（１）と同様に処理
し、粉末状の（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−［
４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−
１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン　２トリフルオロメ
タンスルホン酸塩（１，５８ｇ）を得た。 ［０１２８］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ’　　：　　１７５６，１７０４，１６６
７．１５２３，１４４１．１３４８核磁気共鳴スペクト
ル（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：１．
　６０−１．　７６　（ＩＨ，ｍ）　、　　２．　７０
−２．　８５　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　０８−３
．　４２　　（９Ｈ，ｍ）　、　　３．　６５−３．　
８３　　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　９４、　４．　０
５　（ＩＨ，ｄｄｘ２．　　Ｊ＝９．　８．　６．　８
Ｈｚ）　、　４．　７２．４．　８１　　（ＬＨ，ｔＸ
２．　　Ｊ＝８．　１Ｈｚ）、　　５．　０５〜５．　
２６　　（２Ｈ，ｍ）、　　５．　４２゜５、　４３　
（２Ｈ，５Ｘ２）　、　　７．　５２．　７．　６４．
　７゜６９、　７．　７０　（４Ｈ，ｄｘ４．　　Ｊ＝
８．　８Ｈｚ）　、　　８゜２３、　８．　２４．　８
．　２８　（４Ｈ，ｄＸ３．　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　
　（２）　　　（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）　−６−［ＩＲ）
　−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル−２−オキソ
−１−カルバペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベン
ジルエステル（５００■）を乾燥アセトニトリル（５ｍ
ｌ）に溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（
２９０μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２４５μ
ｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで、水冷下
、ジイソプロピルエチルアミン（５２０μｌ）と（１）
で得られた塩（１，５７ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液
（５ｍｌ）を滴下し、同温度で一夜撹拌した。実施例１
２−（２）と同様に処理、精製することにより、粉末状
の（ＩＲ２５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２
−［４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
）−１−ピペラジニルカルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸　４−ニトロベンジルエステル（７０６■）を得た。 ［０１２９］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−Ｉ　　：　　１７７２，１７１０，１６
５４，１５２１．１３４６核磁気共鳴スペクトル（２７
０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：１、　２７　　（
３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　、　　１．　３７
　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５．　９Ｈｚ）　、　　１．
　８５−２．　０６　（２Ｈ。 ｍ）　、　　２．　５３−２．　７７　　（５Ｈ，ｍ）
　、　　３．　２５−３、　７６　（ＩＯＨ，ｍ）　、
　４．　０３−４．　２８　（３Ｈ。 ｍ）　、　　４．　６７−４．　７９　　（ＬＨ，ｍ）
　、　　５．　０６−５、　５２　　（６Ｈ，ｍ）　、
　　７．　４３−７．　６６　　（６Ｈ。 ｍ）　、　　８．　２０−８．　２５　（６Ｈ，ｍ）（
３）　　　（２）で得られた化合物（７００ｍｇ）を乾
燥塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かし、水冷下、フルオ
ロスルホン酸メチル（９０μｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。溶剤を留去して得られた粉末状の生成物をテ
トラヒドロフラン−水（１：　１．６０ｍ１）に溶かし
、１０％パラジウム炭素触媒（１，４ｇ）の存在下、室
温で３時間水素添加した。触媒をろ過して除き、ろ液を
エーテル（１００ｍ１）で抽出した。水層をとり、２０
ｍ１まで濃縮したのち凍結乾燥し、粉末状の粗生成物（
４１０■）を得た。この粗生成物をローバーカラム（Ｒ
Ｐ−８、サイズＢ、２本）に付し、水（３００ｍ１）　
、次いで２％メタノール水（２００ｍ１）で溶出した。 所望の化合物を含む画分を合せて濃縮し、凍結乾燥した
。無色粉末状の目的化合物（２００■）を得た。

【０１３０】赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−］　　：　　１７５６，１６３４，１３
８６．１２５９紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２のλｍａ
ｘ　　ｎｍ：２９６．　６核磁気共鳴スペクトル（２７
０ＭＨｚ、Ｄ２０）　　δｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　、　　ｌ、　　１０　（３
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３Ｈｚ）　、　　１．　７４−
１．　８４　（ＬＨ，ｍ）　、　　２゜８０−２．　９
１　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　１２ａｎｄ　３．　
２２（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　３．　１２−３．　２９
　（４Ｈ，ｍ）　。 ３、　４４−４．　１０　（１６Ｈ，ｍ）　、　　４．
　５７−４．　６７　（ＬＨ，ｍ） 実施例１６ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２３，４Ｓ）−２−（
４−カルボキシメチル−４−メチル−１−ホモピペラジ
ニオカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート［０１３
１］

【化６８】 ［０１３２］ （１）　　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］
−１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，４７ｇ）をアニソール（２，２ｍ１）に溶解し
、水冷下、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）、トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０，３６ｍ１）を加え、室温で１
時間撹拌した。実施例１２−（１）と同様に処理し、粉
末状の（２Ｓ、４Ｓ）　−４−メルカプト−２−［４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−１−
ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン　２トリフルオロス
ルホン酸塩（１，８ｇ）を得た。 ［０１３３］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍｌ　　：　　１７５７，１７００，１６０
８，１５２３，１４４１．１４０８，１３４８核磁気共
鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ６）　　δ
ｐｐｍ：１．　６１−１．　８０．　　（ＩＨ。 ｍ）　、　　２．　００−２．　２８　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　２．　６５２、　８６　（ＩＨ，ｍ）　、　　
３．　０８−４．　２４　（１３Ｈ。 ｍ）　、　　４．　３１−４．　４８　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　５．　０２５、　３７　（２Ｈ，ｍ）、　　５
．４２　（２Ｈ，ｓ）、　　７．　５２、　７．　６２
　（２Ｈ，ｄｘ２．　　Ｊ＝８．　３０Ｈｚ）　、　　
７゜６９　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、
　　８．　２３　（２Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　８．　２７　（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８゜３０Ｈｚ）　　（２）　　　（
ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナ
ム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（５
８０■）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、
水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（０，３７ｍ１）
とジイソプロピルエチルアミン（０，３１μｌ）を滴下
し、同温度で１時間撹拌した。次いで、水冷下、ジイソ
プロピルエチルアミン（０，９９ｍ１）と（１）で得ら
れた塩（１，４３ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（１０
ｍｌ）を滴下し、同温で一夜撹拌した。実施例１２−（
２）と同様に処理、精製することにより、粉末状の（Ｉ
Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）２−　［４
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−１
−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］　
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］■−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　４−ニ
トロベンジルエステル（１，１ｇ）を得た。 ［０１３４］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍｌ　　：　　１７７１，１７０９，１６４
７，１６０６，１５２１．１３４６核磁気共鳴スペクト
ル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：１．　２
８　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８４Ｈｚ）　。 １、　３７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　
、　　１．　７４２、　０４　（４Ｈ，ｍ）　、　　２
．　６２−２．　９６　　（６Ｈ。 ｍ）　、　　３．　２７　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．
　８３．　２．４４Ｈｚ）　、　　３．　３４−３．　
７９　　（９Ｈ，ｍ）　、　　４．　１９４、　２７　
　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　６６−４．　７７　　（
ＬＨ。 ｍ）　、　　５．　０６−５．　５２　　（６Ｈ，ｍ）
　、　　７．　４５７、　５２　（４Ｈ，ｍ）　、　　
７．　６５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８゜７９Ｈｚ）　、
　　８．２３　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．７９Ｈｚ）（
３）　　　（２）で得られた化合物（１，０５ｇ）を乾
燥塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、水冷下、フルオ
ロスルホン酸メチル（０，１７ｍ１）を加え、室温で１
時間撹拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物を実施
例１５（３）と同様に水素添加反応に付し、処理、凍結
乾燥して得られた粗生成物を、ローバーカラム（ＲＰ　
−８、サイズＢ）に付し、１％メタノール水で溶出させ
ると、所望の化合物である異性体Ａ及び異性体Ｂに分画
することができた。それぞれの両分を濃縮、凍結乾燥し
、無色粉末状の異性体Ａ（３２，４■）と異性体Ｂ　（
４３，０■）を得た。 ［０１３５］ 異性体Ａ： 高速液体クロマトグラフィー：カラム　ＹＭＣＯＤＳ　
ＡＱ−３１２溶媒＝０．２％ＡＣ０ＮＨ４水／ＭｅＯＨ
（９０：　１０）、流出速度１．　　Ｏｍｌ／ｍｉｎ、
保持時間７．７６ｍ１ｎ赤外線吸収スペクトル　（ＫＢ
ｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　　：　　ｌ　７６１．　１６
６０．１４５５，１３８２．１２５８紫線吸収スペクト
ル（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　ｎｍ　：　２９６．　７核磁気
共鳴スペクトル（２７０ＭＨ７，Ｄ２０）　　：　　１
．　２２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３２Ｈｚ）　、
　　１．　２９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ
）　、　　１゜９７−２．　０８　（ＬＨ，ｍ）　、　
　２．　２０−２．４５　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．　
０２−３．　１４　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　３０３
、　５８　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　３２．　３．　
３６　（３Ｈ。 ５Ｘ２）　、　　３．　６１−４．　０９　（１２Ｈ，
ｍ）　、　４．　２１−４．　３０　（２Ｈ，ｍ）　、
　　４．　７０−４．　８９　（ＩＨ，ｍ） 異性体Ｂ： 高速液体クロマトグラフィー：カラム　ＹＭＣＯＤＳ　
ＡＱ−３１２溶液＝０．２％ＡＣＯＮＨｄ水／ＭｅＯＨ
（９０：　１０）、流出速度１．　０ｍｌ／ｍｉｎ、保
持時間８．　１８ｍ１ｎ赤外線吸収スペクトル　（ＫＢ
ｒ）νｍａｘ　ｃｍ−’　　：　　ｌ　７５２．　１６
３４．１４６４，１３８６．１２９０紫外線吸収スペク
トル　（Ｈ２のλｍａｘ　ｎｍ　：　２９６．　８核磁
気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０）　：　１
．２２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７゜３３Ｈｚ）　、　　１
．　３０　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３４Ｈｚ）　
。 １、　９６〜２．　０６　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　
２７−２．　５０（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　９６−３
．　１２　（ＬＨ，ｍ）　、　　３゜２８−３．　５６
　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　３３．　３．　３５　（
３Ｈ，５Ｘ２）　、　　３．　５９−４．　１４　（１
２Ｈ，ｍ）　。 ４、　２１−４．　３０　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　
７２−４．　８９（ＬＨ，ｍ） 実施例１７ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）　−２
（３，４，４−）リスチル−１−ピペラジニオカルボニ
ル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　
−１ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
２−エム−３−カルボキシレート　塩酸塩［０１３６］

【化６９】 ［０１３７］ （１）　　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（９４０ｍｇ）をアニソール（１，
８８ｍ１）に溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸（９，
４ｍ１）、トリフルオロメタンスルホン酸（０，３１ｍ
１）を加え、室温で１時間攪拌した。実施例１２−（１
）と同様に処理し、粉末状の（２Ｓ、４Ｓ）−４−メル
カプト２−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
２トリフルオロメタンスルホン酸塩（１，２ｇ）を得た
。 ［０１３８］赤外線吸収スペクトル　（ｆｉｌｍ）　ｖ
　ｍａｘｃａｒ’　：１７０５，１６６５，１６０８１
５２４，１４６２．１４４０，１４０７．１３４８核磁
気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δｐ
ｐｍ　：　１．２５．１．２８、　　（３Ｈ，ｄＸ２．
　　Ｊ＝６．　５９Ｈｚ）、　　１．　６２１、　７３
　　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　６８−３．　７０　　
（９Ｈ。 ｍ）　、　　２．　８４　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　
９０−４．４４　（４Ｈ，ｍ）　、　　４．　７０−５
．　２７　　（２Ｈ，ｍ）　、　　７．　５０、　７．
　６３　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　
、　　８゜２４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ
）（２）　　　（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）　−６−［（ＩＲ
）　−１ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ
−１−カルバペナム−３−カルボン酸　４−ニトロペン
シルエステル（４７０■）を乾燥アセトニトリル（９ｍ
ｌ）に溶解し、水冷下、ジフェニルホスホリルクロリド
（０，３０ｍ１）とジイソプロピルエチルアミン（０，
２５ｍ１）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで
、水冷下、ジイソプロピルエチルアミン（０，８８ｍ１
）と（１）で得られた塩（９７０■）の乾燥アセトニト
リル溶液（８ｍｌ）を滴下し、同温度で一夜攪拌した。 実施例１２−（２）と同様に処理、精製することにより
粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）
−２−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（６２
０■）を得た。 ［０１３９］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７７３，１７１１，１６５２，１
６０６，１５２１．１４４０，１４０４．１３４５核磁
気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ７，ＣＤＣ１３）δｐｐ
ｍ　：　１．０８　（３Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈ７）　、　　１．　２８　（
３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６゜８４Ｈｚ）　、　　１．　３７
　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　。 １、　８０−２．　１８　　（４Ｈ，ｍ）　、　　２．
　３０　　（３Ｈ。 ｓ）　、　　２．　５８−３．　１０　（４Ｈ，ｍ）　
、　　３．　２７　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．　８３
．　２．　４４Ｈｚ）　、　　３．　３１３、　７６　
　（５Ｈ，ｍ）　、　　４．　０２−４．　３５　　（
３Ｈ。 ｍ）　、　　４．　６８−４．　７８　　（ＬＨ，ｍ）
　、　　５．　２１５、　５２　（４Ｈ，ｍ）　、　　
７．４２．　７．　５２　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８
．　７９Ｈ７）　、　　７．　６５　　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝８、　７９Ｈｚ）　、　　８．　１９．　８．　
２３　（４Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ） （３）　　　（２）で得られた化合物（６２０ｍｇ）を
乾燥塩化メチレン（１２ｍ１）に溶解し、水冷下、フル
オロスルホン酸メチル（０゜１３ｍ１）を加え、室温で
１時間攪拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物を実
施例１２（３）と同様に水素添加反応に付し、処理、凍
結乾燥して得られた粗生成物を、イオン交換クロマトグ
ラフィー（ダウエックス１−Ｘ４．５０−メツシュ、３
００ｍ１、ＣＩ−型）に付し、水で溶出させた。目的物
を含む画分を凍結乾燥し、得られた粉末をローパーカラ
ム（ＲＰ８、サイズＢ）に付し、２％−メタノール水で
溶出させた。所望の化合物を含む両分を濃縮、凍結乾燥
し、無色粉末状の目的化合物（１５０■）を得た。 ［０１４０１赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７５７，１６６０，１５９７，１
４６５，１３８２．１２６７紫外線吸収スペクトル　（
Ｈ２Ｏ）＾ｍａｘ　　ｎｍ（ε）：２９５．９核磁気共
鳴スペクトル　（２７０ＭＨ７，Ｄ２０）　　δｐｐｍ
：　１．　０３　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３３Ｈｚ
）　、　　１．　１０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３
５Ｈｚ）　、　　１．　２５、　１．２７　（３Ｈ，ｄ
Ｘ２．　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　、　　１゜８０−１
．　８５　（ＩＨ，ｍ）　、　　２．　８５−２．　９
７　（ＩＨ，ｍ）、　　２．　９４　（３Ｈ，ｓ）、　
　３．　０６．　３．　０７（３Ｈ，ｓＸ２，３．１１
−３．８５　（ＩＯＨ，ｍ）。 ３、　７２．　３．　９２　（ＩＨ，ｍ）　、　４．　
０４−４．４６（３Ｈ，ｍ）　、　４．　６３−４．　
７５　（ＬＨ，ｍ）実施例１８ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２８，４Ｓ）−２［４
−（２−ヒドロキシエチル］−４−メチル−１−ピペラ
ジニオカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］６−　
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩 ［０１４１１

【化７０］ ［０１４２］ １）実施例１ｌ−（３）で得たフルオロスルホン酸塩（
４０７ｍｇ）をイオン交換クロマトグラフィー（ダウエ
クス１−Ｘ４．５０−１００メツシユ、２００ｍ１．Ｃ
１−型）に付し、水で溶出させた。目的物を含む両分を
凍結乾燥し、得られた粉末をローバーカラム（ＲＰ−８
、サイズＢ）に付し、２％メタノールで溶出させた。所
望の化合物を含む両分を濃縮し、凍結乾燥した。無色粉
末状の目的化合物（１０８■）を得た。赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ）ν　ｍａｘ　ｃｍ−’　　：　　１７
６２．　１６６１．　１６０８．１５５４，１４６４，
１３７８，１２６３．紫外線吸収スペクトル（Ｈ２Ｏ）
＾ｍａｘ　ｎｍ（ε）　　：　２９６．　５　（８２２
６）核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ２，Ｄ２０）δ
ｐｐｍ　：　　１．　０２　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．
　３２Ｈｚ）　、　　１．　０７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝６．　３４Ｈｚ）　、　　１．　７７−１．　９０（
ＬＨ，ｍ）　、　　２．　８２−２．　９４　（ＬＨ，
ｍ）　、　　３゜１２、　３．　１３　（３Ｈ，５Ｘ２
）　、　　３．　１２−３．　２４（ＬＨ，ｍ）　、　
　３．　２７−３．　３７　（２Ｈ，ｍ）　、　　３゜
３８−４．　００　（１４Ｈ，ｍ）、　　４．　０１−
４．　１１（２Ｈ，ｍ）　、　４．　６６−４．　７５
　（ＩＨ，ｍ）（２）−１（２Ｓ、４Ｓ）−２−［４−
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチルヨー１−ピペラジニルカルボニル］　−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（２６，ｏｏｇ）をアニ
ソール（３８゜３ｍ１）に溶解させ、水冷下、トリフル
オロ酢酸（１３５，７５■）、トリフルオロメタンスル
ホン酸（６，１８ｍ１）を加え、同条件下で１．５時間
攪拌した。溶剤を留去し、残渣をジエチルエーテルを用
いて、デカンテーションをくり返すことにより洗浄し、
減圧乾燥し、粉末状の（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト
−２−（４−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）オキシエチル〕−１−ピペラジニルカルボニル：
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン２トリフルオロメタンスルホン酸塩（３２，５ｇ
）を得た。 ［０１４３］ （２）−２（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソ−１−
カルバペナム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエス
テル（１０，６３ｇ）を乾燥アセトニトリル（７５ｍ１
）に溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（６
゜３８ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５，３７ｍ
１）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで水冷下
ジイソプロピルエチルアミン（１６，２６ｍ１）と（２
）−１で得られた塩（３２，５ｇ）の乾燥アセトニトリ
ル溶液（６５ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した
後、水冷下、−夜装置した。溶剤を留去し、残渣に炭酸
水素ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル／メタノール−１８／１で溶出した両分を合せて、濃
縮し、粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、
４Ｓ）−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）オキシエチルヨー１−ピペラジニルカルボニル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（１
９，７５ｇ）が得られた。 ［０１４４］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｖ　ｍ
ａｘ　ｃｍ−Ｉ　　：１７６９，１７５１，１７１０，
１６５３，１６０７．１５２１，１４４３．１３４７核
磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　　）
　　δ　ｐｐｍ　　：　　１．２７．　１．　２８　（
３Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝７．　３３Ｈｚ）　、　　１．
　３７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　、　
　１．　７８−１．　９８　（ＩＨ，ｍ）　、　　２．
　３１−２．　８０　（７Ｈ，ｍ）　、　　３．　２７
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．　８３．　２．４４Ｈｚ）
　、　　３．３１−３．　７６　（８Ｈ，ｍ）　、　４
．　０１−４．　３３　（５Ｈ。 ｍ）　、　４．　６８．４．　７４　（ＬＨ，ｔＸ２．
　　Ｊ＝７．　８ＩＨ７）　、　　５．　０４−５．　
５２　（６Ｈ，ｍ）　、　　７．４４゜７、　５１　　
（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）、　　７．
　５５、　７．　６５　（４Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．
　７９Ｈｚ）　、　８゜１７−８．２５　（６Ｈ，ｍ） （２）−３（２）−２で得られた化合物４．４７ｇを無
水アセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解し、水冷下、フル
オロスルホン酸メチル（ｏ、　　５８４ｇ）を加え同温
で１時間攪拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成物を
実施例１２−（３）と同様に水素添加反応に付し、処理
、凍結乾燥して得られた粗生成物をイオン交換クロマト
グラフィー（ダウエクス１−Ｘ４．１００〜２００メツ
シユ、２００ｍ１．ＣＩ−型）に付し、水で溶出させた
。目的物を含む両分を凍結乾燥し、得られた粉末を逆相
シリカゲル（メルク社製、リクロプレップＲＰ−８，３
０ｍ１）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、１
．５％メタノール水で溶出させた。所望の化合物を含む
両分を濃縮し、凍結乾燥することにより無色粉末状の目
的化合物１．７３ｇを得た。ここで得られた。化合物の
赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、及び核
磁気共鳴スペクトルのデータは、実施例１８−（１）で
得られた化合物のデータとすべて一致した。 ［０１４５］ （２）−４（２）−２で得た化合物（２１，８ｇ）を無
水アセトニトリル（２００ｍ１）に溶かし、水冷下にフ
ルオロスルホン酸メチル（１，９５ｍ１）を滴下した。 同条件にて１時間攪拌したのち、反応液を減圧濃縮した
。 ここに得た粉末状の残渣（２４，９ｇ）をテトラヒドロ
フラン−水（１：　１．４００ｍ１）に溶かし、１０％
パラジウム炭素触媒（２０ｇ）を加え、約２０℃の水浴
上、２．５時間水素添加した。触媒をろ別し、ろ液をエ
ーテル（３００ｍ１）で３回抽出洗浄した。水層をとり
、約１００ｍ１まで減圧下に濃縮し、イオン交換カラム
クロマトグラフィー（ダウエクス１−Ｘ４．５０〜１０
０メツシユ、ＣＩ−型、５００ｍ１）に付し、水で溶出
した。目的物を含む溶出液を約１１０ｍ１まで濃縮し、
逆相カラムクロマトグラフィー（リクロプレップＲＰ−
８，２００ｍ１）に付し、水で溶出した。所望の両分を
集め、２０ｍ１まで濃縮した。これをメタノール５０ｍ
１で希釈し、アセトン（８００ｍ１）の中へ滴下した。 生成した粉末をろ取し、アセトン（１００ｍ１）で洗っ
たのち、乾燥させた。 無色粉末状の目的化合物８．２ｇを得た。本化合物は、
赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルにおいて、実施例１８−（１）で得た化
合物と完全に一致した。 ［０１４６］ （３）−１参考例８で得た（２Ｓ、４Ｓ）　−４−アセ
チルチオ−２−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）オキシエチルヨー１−ピペラジニルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（１４０ｇ　）を１，４−ジオキサン（１
５０ｍｌ）に溶解し、１０％−塩酸メタノール溶液（６
００ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を
濃縮後、酢酸エチル（１５００ｍ１）で希釈したのち、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水（３００ｍ１
）　、食塩水（３００ｍ１）で順次洗浄した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝３０／１〜２０
／１で溶出した両分を合わせて濃縮し、無色粉末状の（
２Ｓ、　４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−［２−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチルヨ
ー１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９６，４４ｇ）
を得た。 ［０１４７］赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−
’　　：　２５３０．１７４８，１７１０，１６５３１
５２１．１３４７　　　　　　　　　　　核磁気共鳴ス
ペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　
　１．　８３　（ＩＨ，ｍ）　、　　２゜４４−２．　
７９　（７Ｈ，ｍ）　、　　３．　２２−３．　６４　
（６Ｈ，ｍ）　、　４．　０６−４．　１７　（ＬＨ，
ｍ）　、　４．　２６−４．　３６　（２Ｈ，ｍ）　、
　４．　６０−４．　７１　（ＬＨ。 ｍ）　、　　５．　０２−５．　３３　　（４Ｈ，ｍ）
　、　　７．　４２−７、　５８　　（４Ｈ，ｍ）　、
　　８．　１７−８．　２６　　（４Ｈ。 ｍ）。 （３）　−２（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）　−６−［（ＩＲ）
　−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル−２−オキソ
−１−カルバペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベン
ジルエステル（１，１２ｇ）を乾燥アセトニトリル（１
０ｍｌ）に溶解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリ
ド（６７５μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５６
７μｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで水
冷下、　（３）−１で得られた（２Ｓ、４Ｓ）−４−メ
ルカプト−２−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）オキシエチルヨー１−ピペラジニルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（２，３０ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液
（５ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した後（２）
−２と同様に処理、精製して、粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、
　　６Ｓ）−２−［（２８，４Ｓ）−［４−［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチルヨー
１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　４−ニ
トロベンジルエステル（２，７０ｇ）が得られた。ここ
で得られた化合物は、　（２）−２で得られたものと赤
外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。 ［０１４８］ （４）　−１（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−２−フェニ
ルスルフィニル−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルロー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（２８，３ｍｇ
）とジイソプロピルエチルアミン（７，８ｍｇ）の乾燥
アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を、水冷下、　（２８，
４８）−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）オキシエチルヨー１−ピペラジニルカルボニル
］−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１１２ｍｇ）の乾燥アセトニ
トリル（０，５ｍ１）溶液に滴下し、同温で１時間攪拌
した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィー（展開剤：酢酸エチル／メタノール
＝２０／１）で精製すると粉末状の（ＩＲ，５８，６８
）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−［４−［２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）オキシエチルヨー１−ピ
ペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル−１
−カルバペン−２エム−３−カルボン酸　４−ニトロベ
ンジルエステル（１４ｍｇ）が得られた。ここで得られ
たものの赤外線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクト
ルのデータは、（２）−２で得られた化合物のデータと
完全に一致した。 ［０１４９］ （４）　−２（ＩＲ，５８，６８）　−２−（４−クロ
ルフェニル）スルフィニル−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（５０
ｍｇ）とジイソプロピルアミン（１９，４■）の乾燥ア
セトニトリル（０，５ｍ１）溶液を、水冷下（２Ｓ、　
４Ｓ）［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）オキシエチルロー１−ピペラジニルカルボニル］
４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（９３ｍｇ）の乾燥アセトニトリル
（０，５ｍ１）溶液に滴下し、同温で１時間攪拌した。 溶剤を留去し、残渣を（４）−１と同様に処理すること
により粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−２−［（
２Ｓ、　４Ｓ）−［４−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチルロー１−ピペラジニルカ
ルボニル］■−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルロー１−メチル−１−カルバペン−
２−エム３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル
（１３ｍｇ）が得られた。ここで得られたものの赤外線
吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルのデータは（
２）−２で得られた化合物のデータと完全に一致した。 ［０１５０］ （５）実施例１−（２）で得られた（ＩＲ，５３，６Ｓ
）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチル−１ピペ
ラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルー１カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（１，０ｇ）を２−ヨウドエタノール（５ｍｌ）
に溶かし、５０℃にて１０時間攪拌した。反応液をエー
テル（５０ｍｌ）中に加え、生成した粉末をろ取した。 エーテル（５０ｍｌ）で３回洗浄したのち、乾燥した。 ここに得た粉末（１，２８ｇ）をテトラヒドロフラン−
水（１：　１．　５０ｍ１）に溶かし、１０％パラジウ
ム炭素触媒（１，０ｇ）の存在下に、室温で２時間水素
添加した。反応液をエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出洗
浄し、水層を１０ｍ１まで濃縮した。これをイオン交換
カラムクロマトグラフィー（ダウエクス１−Ｘ４．５０
−１００メツシユ、ＣＩ−型、１００ｍ１）に付し、水
で溶出した。目的物を含む画分をとり、２０ｍ１まで濃
縮した。 これを、逆相力ラムクロマトグラフィー（リクロプレッ
プＲＰ−８）に付し、２％メタノール水で溶出した。所
望の両分を濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末の目的化合
物（２９０ｍｇ）を得た。本化合物は、赤外線吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
において、実施例１８−（１）で得た化合物と完全に一
致した。 ［０１５１１ （６）　　　（２）−２で得た化合物（３２０ｍｇ）を
乾燥アセトニトリル（３，２ｍ１）に溶解し、水冷下に
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（４５μｌ）を滴
下し、１時間攪拌した。溶剤を留去し、得られた粗生成
物を（２）−３と同様に水素添加反応に付し、得られた
粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーに付し塩交換
を行い、逆相クロマトグラフィーで精製して、無色粉末
の目的化合物（８９ｍｇ）を得た。このものは実施例１
８（１）で得られた化合物と赤外線吸収スペクトル、紫
外線吸収スペクトル、及び核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。 （７）　　　（２）−２で得た化合物（２８９ｍｇ）を
アセトン（３ｍｌ）に溶解し、水冷下に硫酸ジメチル（
３１μｌ）を滴下し１時間室温で攪拌した。溶剤を留去
し、得られた粗生成物を（２）−３と同様な水素添加反
応に付し、得られた粗生成物をイオン交換クロマトグラ
フィーに付し塩交換を行い、逆相クロマトグラフィーで
精製して無色粉末状の目的化合物（４５ｍｇ）を得た。 このものは実施例１８−（１）で得られた化合物と赤外
線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、および核磁
気共鳴スペクトルにおいて一致した。 ［０１５２］ （８）　　　（２）−２で得た化合物（３００ｍｇ）に
ヨウ化メチル（２ｍｌ）を加え、ボンベロール中５０℃
で６時間加熱した。反応液にエーテル（３０ｍｌ）を加
え、生成した粉末をろ取し、エーテル（２０ｍｌ）で３
回洗浄した後乾燥した。ここで得られた粉末を（５）と
同様に水素添加反応に付し、得られた粗生成物をイオン
交換クロマトグラフィーに付して塩交換を行い、逆相ク
ロマトグラフィーで精製して無色粉末状の目的化合物（
８３ｍｇ）を得た。このものは実施例１８−（１）で得
られた化合物と赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペ
クトル、および核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した
。 ［０１５３］ 実施例１９ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２３，４Ｓ）−２［４
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−ピペラ
ジニオカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］６−　
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルロー１−メチル１−
力ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート１／２硫
酸塩 ［０１５４］ 【化７１】 ［０１５５］ 実施例１８−（１）で得た化合物（１１５■）を水（２
ｍｌ）に溶かし、イオン交換カラムクロマトグラフィー
（ダウエクス１−Ｘ４．５０−１００メツシユ、１０ｍ
１．　ＳＯ４２−型）に付し、水で溶出させた。目的物
を含む両分を濃縮し、凍結乾燥することにより目的化合
物（１０３■）を粉末状に得た。 ［０１５６］紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａ
ｘ　　ｎｍ：２９６．赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ
）　ｖ　ｃｍ−１：１７５６．１６５９，１５９８，１
４６４，１３８４゜核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ
２，Ｄ２０、内部標準物質トリメチルシリルプロピオン
酸ナトリウム−ｄ４）δｐｐｍ　　：　　１．　２１　
　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　、　　１．　
２９（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３Ｈ７）　、　　１．
　９５−２．　０５　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　０１
−３．　１２　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　３２ａｎｄ
　　３．　３３　　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　３．　３
４−３．　５９（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　５９−４．
　３０　　（１６Ｈ，ｍ）　。 ４、　８０−４．　９０　（ＬＨ，ｍ）　。 実施例２０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［４（２
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−ピペラジニオ
カルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン２−エム
−３−カルボキシレート　塩酸塩［０１５７］

【化７２】 ［０１５８］ （１）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム−３
−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（２１８ｍ
ｇ）を乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、水冷下
ジイソプロピルエチルアミン（１１５μｌ）とジフェニ
ルホスホリルクロリド（１１６μｌ）を同時に加え、同
温度で１時間攪拌した。次いで水冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（１０９μｌ）と実施例１８−（３）−１得
られた（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−［４−［
２−（４ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３８７■）の
乾燥アセトニトリル溶液（２ｍｌ）を滴下し、同温度で
４時間攪拌した後、水冷下、−夜装置した。溶剤を留去
し、残渣に食塩水を加え酢酸エチルで抽出、炭酸水素ナ
トリウム水、食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノ
ール５０／４で溶出した両分を合わせて、濃縮、粉末状
の（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−［４−［
２（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチ
ル］−１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　４−ニトロベ
ンジルエステル（４９３■）が得られた赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ）νｍａｘ　　ｃｍ−’　：　１７７７
、１７４９．１７０８．１６５３，１６０７，１５２１
，１４３８，１４０４核磁気共鳴スペクトル（２７０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ：１．　３６　（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　、　　１．　８３２、
　０５　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　２９−２．　９
５　　（５Ｈ。 ｍ）　、　　３．　０６−３．　７８　　（８Ｈ，ｍ）
　、　　４．　１７４、　５２　　（４Ｈ，ｍ）、　　
４．　６３−４．　７７　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　５．　０４−５．　５１　　（６Ｈ，ｍ）
　、　　７．　４４゜７、　５０　（２Ｈ，ｄＸ２．　
　Ｊ＝８．　３０Ｈｚ）　、　　７．　５５（２Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．　６４　（２
Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　８．　１７−８．　２５
　（６Ｈ，ｍ）　。 （２）　　（５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、　　４Ｓ
）　−［４［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）オキシエチル］−１−ピペラジニルカルボニル］−
１−（４ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］１−力ルバペン−２−エム−３−カルボン酸　
４−ニトロベンジルエステル（４９３■）を乾燥アセト
ニトリル（５ｍｌ）に溶解し、水冷下、フルオロスルホ
ン酸メチル（４９μｌ）を加え同温度で３０分攪拌した
。溶剤を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍ１
）　、水（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭
素触媒（５００ｍｇ）を加えた後、室温で７５分間水素
添加した。触媒をろ過し、ろ液をエーテルで洗浄後水層
を濃縮し、その残渣をイオン交換クロマトグラフィー（
ダウエッウスＩＸ４．５０−１００メツシュ、５０ｍ１
．ＣＩ−型）に付し、水で溶出させた。目的物を含む両
分を集め凍結乾燥し、得られた粉末をローパーカラム（
ＲＰ−８，サイズＢ）に付し、水で溶出させた。所望の
化合物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状
の目的化合物（１１２■）を得た。 ［０１５９］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　ｃｍ］　　：１７６４，１６６０，１５９３，
１４６７．１３７８．１２５９紫外線吸収スペクトル　
（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　　ｎｍ：２９７核磁気共鳴スペク
トル　（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０、内部標準物質トリメ
チルシリルピロピオン酸ナトリウム−ｄ４）δｐｐｍ　
：１．　２９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３４Ｈｚ）
　、　　１．　９８−２．　１１　　（ＬＨ，ｍ）　、
　　２．　９５３．　１４　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３
．　１５−３．　２７　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　３．　３２　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　
４０−３．　５５　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．　５６−
３．　８０　（６Ｈ，ｍ）　、　　３．　８１４、　３
０　　（ＩＯＨ，ｍ）　、　　４．　８１−４．　９３
　　（ＬＨ，ｍ）　。 実施例２１ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）　−２
（４，４−ジメチル−１−ホモピペラジニオカルボニル
）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　−
１ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン２
−エム−３−カルボキシレート１／２硫酸塩［０１６０
］

【化７３】 ［０１６１］ 実施例６−（３）で得られた化合物（２６■）をイオン
交換クロマトグラフィー（ダウエックス１−Ｘ４，５０
〜１００メッシ：ｘ、　　２５ｍｌ、　ＳＯ４２−型）
に付し、水で溶出させた。目的物を含む両分を減圧濃縮
し、残渣をローパーカラム（メルク社製、リクロプレッ
プＲＰ−８゜サイズＢ）に付し、５％メタノール水で溶
出させた。所望の化合物を含む両分を、減圧濃縮し、凍
結乾燥することにより、粉末状の目的化合物（１４■）
を得た。 ［０１６２］核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、　
Ｄ２０　）δｐｐｍ　：　　１．　０２　（３Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝７．　３２Ｈｚ）　。 １、　１０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３５Ｈｚ）　
、　　１．　７０１、　８９　（ＬＨ，ｍ）　、　　２
．　１３　（２Ｈ，ｂｒ、　　ｓ）　。 ２、　７３−２．　９５　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　
０２−３．　０３（６Ｈ，５Ｘ２）　、　　３．　０４
−３．　３２　（３Ｈ，ｍ）　。 ３、４１−３．　８９　（ＩＯＨ，ｍ）　、　４．　０
２−４．　０８　（２Ｈ，ｍ）　、　４．　６２−４．
　６８　（ＬＨ，ｍ）　。 実施例２２ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、４Ｓ）　−２
（４，４−ジメチル−１−ホモピペラジニオカルボニル
）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　−
１ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン２
−エム−３−カルボキシレート　塩酸塩［０１６３］

【化７４】 ［０１６４］ 実施例６−　（３）で得られた化合物（２５ｍｇ）をイ
オン交換クロマトグラフィー（ダウエックス１−Ｘ４，
５０〜１００メツシユ、　　２５ｍ１．　Ｃ１−型）に
付し、水で溶出させた。目的物を含む両分を実施例２１
と同様に処理、精製、凍結乾燥を行い、粉末状の目的化
合物（１３ｍｇ）を行た核磁気共鳴スペクトル（２７０
ＭＨ２，Ｄ２０　）δｐｐｍ　：１．　０２　（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　、　　１．　１０（３Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝６．　３Ｈｚ）　、　　１．　７２−１
．　８９　（ＩＨ，ｍ）　、　　２．　１５　（２Ｈ，
ｂｓ）　、　　２．　７５−２．　９４　（ＬＨ，ｍ）
　、　　３．　０２ａｎｄ　３．　０３　（６Ｈ，５Ｘ
２）　、　　３．　１１−３．　２５　　（ＬＨ，ｍ）
　、　　３．　２６３、　３４　（２Ｈ，ｍ）　、　　
３．４１−３．　９２　（ＩＯＨ。 ｍ）　、　　４．　０２−４．　１１　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　４．　６３４、　６９　（ＬＨ，ｍ）　、実施
例２３（ＩＲ，５Ｓ、　　６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、　
　４Ｓ）　−２［４−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチル−１−ホモピペラジニオカルボニル］ピロリジン
−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルポキシレト　塩酸塩 ［０１６５］

【化７５】 ［０１６６］ （１）　　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベン
ジルチオ）−２−［４−［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチル］−１−ホモピペラジニ
ルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（９００■）をアニソール（１ｍｌ
）に溶かし、水冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）　、
トリフルオロメタンスルホン酸（１１０μｌ）を加え、
同条件下で１時間攪拌した。溶剤を留去し、残渣をエー
テルで洗浄し、無色粉末状の（２Ｓ、４３）−４−メル
カプト−２［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）オキシエチル］−１−ホモピペラジニルカル
ボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（７５０
■）を得た。 ［０１６７］ （２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルロー１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル（４００ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）に溶
かし、水冷下ジフェニルリン酸クロリド（２３０μｌ）
とジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）を滴下し
、同温度で３０分攪拌した。次いで、先に得たメルカプ
ト化合物（７１０■）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液
とジイソプロピルエチルアミン（６００μｌ）を滴下し
、同温度で４時間攪拌した後、４℃にて一夜放置した。 反応液を酢酸エチル（２００ｍ１）で希釈し、水（２０
０ｍｌ）２食塩水（２００ｍ１）で順次洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−メタノール混合溶媒（９：１→８：２）で溶出した。 所望の両分を集めて濃縮し、粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、　
　６Ｓ）２−　［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［４−［２−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチル］
−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルー１カルバペン−２−エム−３−カルボン酸　４−
ニトロベンジルエステル（６４０■）を得た。 ［０１６８］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７６８，１７５０，１７１０，１
６４９，１５２２．１３４７，１２６０．核磁気共鳴ス
ペクトル（２７０ＭＨ７，ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ　：
１．　２７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７゜３Ｈｚ）　、　
　１．　３６　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　０Ｈｚ）　
、　　１．　８０−２．　０５　　（３Ｈ，ｍ）　、　
　２．　４０−３．　００　　（７Ｈ，ｍ）　、　　３
．　２３−３．　７８　（７Ｈ，ｍ）　、　４．　００
４、　２９　（５Ｈ，ｍ）　、　４．　６１−４．　７
７　（ＬＨ。 ｍ）　、　　５．　０３−５．　５３　　（６Ｈ，ｍ）
　、　　７．　４２７、　６７　　（６Ｈ，ｍ）　、　
　８．　１６−８．　２５　　（６Ｈ。 ｍ）、　　（３）　　（２）で得た化合物（６４０ｍｇ
）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、水冷下にト
リフルオロメタンスルホン酸メチルエステル（８０μｌ
）を滴下し、１時間攪拌した。反応液を濃縮して得た粉
末状化合物をテトラヒドロフラン−水（１：　１．　２
０ｍ１）に溶かし、１０％パラジウム炭素触媒（１ｇ）
の存在下に、室温で２時間水素添加した。触媒をろ過し
て除き、ろ液をエーテルで２回抽出した。水層をとり、
減圧下に濃縮したのち、イオン交換クロマトグラフィー
（ダウエクス１−Ｘ４．５０〜１００メツシユ、ＣＩ−
型）に付し、水で溶出した。化合物を含む画分を集めて
濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（リクロプレッ
プＲＰ−８、サイズＢ）に付し、２％メタノール水で溶
出した。所望の化合物を含む両分を集めて濃縮し、凍結
乾燥した。無色粉末状の目的化合物（１３９■）を得た
。 ［０１６９］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７６８．　１７０７，１６３８，
１５２１，１３４５．１２０９，１１３６．紫外線吸収
スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘｎｍ：２９７核磁気共
鳴スペクトル（２７０ＭＨ７，Ｄ２０、内部標準物質ト
リメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４）　δｐ
ｐｍ：１．　２１　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６、　９Ｈ２）
　、　　１．　２８　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　３
Ｈｚ）　。 １、　９５−２．　０８　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　
３４　（２Ｈ，ｂｓ）　、　　３．　０３−３．　１４
　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　２４　（３Ｈ，ｓ）　、
　　３．　３１−３．　４３　（ＩＨ，ｍ）　、　　３
．　４４−３．　５３　　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　
５５−４．　１６　　（１３Ｈ，ｍ）　、　　４．　２
０−４．　２９　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　３８−４
．　９２　（ＬＨ，ｍ）　。 実施例２４ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２８，４Ｓ）−２−［
４−（１−スルホ−プロピル−３−イル）−４−メチル
−１−ピペラジニオカルボニル］ピロリジン−４−イル
チオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート ［０１７０１

【化７６］ ［０１７１１ 実施例１−（２）で得た（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル
カルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエ
ステル（７５３ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍ１）に
溶かし、プロパンスルトン（１３０■）を加え、室温で
６０時間、次いで５０℃で２２時間攪拌した。反応液を
濃縮して得た残渣をテトラヒドロフラン−水（１：　１
）混合溶媒（３０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭
素触媒（８００ｍｇ）の存在下に室温で２．５時間水素
添加した。触媒をろ過して除き、ろ液をエーテルで２回
抽出した。水層をとり、減圧下に５ｍｌまで濃縮したの
ち、逆相クロマトグラフィー（リクロプレップＲＰ−８
、サイズＢ）に付し、水で溶出した。所望の化合物を含
む両分を濃縮、凍結乾燥した。粉末状の目的化合物（１
３７■）を得た。 ［０１７２］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ−１：１７５９，１６５９，１５９７，
１４７０，１３８７．１１８４，１０４１．紫外線吸収
スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　　ｎｍ　：２９７．
核磁気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ、　Ｄ２０．内
部標準物質トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−
ｄ４）δｐｐｍ　：１．　２２　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　。 １、　２９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　６Ｈｚ）　、
　　１．　９３−２゜１１　（ＩＨ，ｍ）　。 ２、　２４−２．　３６　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　
９４−３．　１４（４Ｈ，ｍ）　。 ３、　２６ａｎｄ　　３．　２７　　（３Ｈ，５Ｘ２）
　、　　３．　３２−３、　５７　（３Ｈ，ｍ）　。 ３、　６４−４．　３０　（１７Ｈ，ｍ）　、　　４．
　８０−４．　９０　（ＩＨ，ｍ）　。 実施例２５ （５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、　　４Ｓ）　−２−
（４，４−ジメチル−１−ピペラジニオカルボニル］ピ
ロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルヨー１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート　塩酸塩 ［０１７３］ 【化７７】 ［０１７４］ （１）　　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム−３−
カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（１６１ｍｇ
）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、水冷下ジ
イソプロピルエチルアミン（８５μｌ）とジフェニルホ
スホリルクロリド（８６μｍ）を同時に加え、同温度で
１時間攪拌した。次いで水冷下ジイソプロピルエチルア
ミン（２３２μｌ）と実施例１−　（１）で得られた（
２８，４Ｓ）−４−メルカプト−２−（４−メチル−１
−ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン　トリフルオロメタン
スルホン酸塩（３１０■）の乾燥アセトニトリル溶液（
２ｍｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌した後、水冷下
、−夜放置した。溶剤を留去し、残渣を実施例２Ｏ−（
１）と同様に処理、精製すると粉末状の（５Ｒ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルヨー１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル（２０９■）が得られた。 （２）　　（１）で得られた化合物（２０５■）を乾燥
アセトニトリル（２，１ｍ１）に溶解し、水冷下、フル
オロスルホン酸メチル（２７μｌ）を加え、同温度で３
０分攪拌した。溶剤を留去し、残渣をテトラヒドロフラ
ン（７ｍｌ）、水（７ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウ
ム−炭素触媒（２５０■）を用いる水素添加反応に付し
、実施例２Ｏ−（２）と同様に処理、精製して、粉末状
の目的化合物（２１■）を得た。 ［０１７５］紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａ
ｘ　　ｎｍ：２９７ 実施例２６ （５Ｒ，６Ｓ）　−２−［（２Ｓ、　　４Ｓ）　−２−
（４，４−ジメチル−１−ホモピペラジニオカルボニル
）ピロリジン−４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルヨー１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート　塩酸塩 ［０１７６］

【化７８】 ［０１７７］ （１）　　　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−オキソ−１−カルバペナム−３
−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（１４５■
）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、水冷下ジ
イソプロピルエチルアミン（７６μｌ）とジフェニルホ
スホリルクロリド（７７μｌ）を同時に加え、同温度で
１時間攪拌した。次いで水冷下ジイソプロピルエチルア
ミン（２４７μｍ）と実施例６−（１）で得られた（２
Ｓ。 ４Ｓ）−４−メルカプト−２−（４−メチル−１−ホモ
ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン　２トリフルオロメタン
スルホン酸塩（３６１ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液
（２ｍｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌した後、水冷
下−夜放置した。溶剤を留去し、残渣を実施例２Ｏ−（
１）と同様に処理、精製すると粉末状の（５Ｒ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−メチル−１−ホモ
ピペラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（ＩＲ）　−１−ヒドロキシエチルヨー１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエ
ステル（１５０■）が得られた。 ［０１７８］ （２）　　　（１）で得られた化合物（１４１ｍｇ）を
乾燥アセトニトリル（１゜５ｍ１）に溶解し、水冷下、
フルオロスルホン酸メチル（１８μｌ）を加え、同温度
で３０分攪拌した。溶剤を留去し、残渣をテトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）　、水（５ｍｌ）に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素触媒（１７０ｍｇ）を用いる水素添加反
応に付し、実施例２０−　（２）と同様に処理、精製し
て、粉末状の目的化合物（１７■）を得た。 ［０１７９］紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａ
ｘ　　ｎｍ：２９７ 実施例２７ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［
４−（２−カルバモイルオキシエチル）−４−メチル−
１−ホモピペラジニオカルボニル］ピロリジン−４−イ
ルチオ］　−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルヨ
ー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート　塩酸塩 ［０１８０】

【化７９】 ［０１８１］ （１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−［４−（２−カルバモイルオキシエチル
）１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３０８ｍｇ
）をアニソール（５４３μｌ）に溶解させ、水冷下、ト
リフルオロ酢酸（２，７ｍ１）、トリフルオロメタンス
ルホン酸（８８μｌ）を加え、同条件下で１時間攪拌し
た。実施例２３−（１）と同様に処理し、　（２Ｓ、４
Ｓ）−４−メルカプト−２−［４（２−カルバモイルオ
キシエチル）１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン　
トリフルオロメタンスルホン酸塩（３１５■）を得た。 ［０１８２］ （２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルヨー１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル（１４５ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）に溶
解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（８８μｌ
）とジイソプロピルエチルアミン（７４μｌ）を滴下し
、同温度で１時間攪拌した。次いで水冷下ジイソプロピ
ルエチルアミン（２０２μｍ）と（１）で得られた塩（
３１０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（２，０ｍ１）
を滴下し、同温度で一夜放置した。実施例２３−（２）
と同様に処理、精製すると粉末状の（ＩＲ，５Ｓ、　　
６Ｓ）　−２［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［４−（２−カル
バモイルオキシエチル）−１−ホモピペラジニルカルボ
ニル］−１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン４−イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　−１−ヒ
ドロキシエチルヨー１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３カルボン酸　４−ニトロベンジルエステル（１
０７■）が得られた。 ［０１８３］ （３）　　　（２）で得られた化合物（１０５■）を乾
燥アセトニトリル（２，２ｍ１）に溶解し、水冷下にフ
ルオロスルホン酸メチル（１４μｌ）を滴下し、１時間
攪拌した。溶剤を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（
５，５ｍ１）　、水（５，５ｍ１）に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素触媒（２２５■）を用いる水素添加反応
に付し、実施例２３−　（３）と同様に処理、精製して
、粉末状の目的化合物（３１■）を得た。紫外線吸収ス
ペクトル　（Ｈ２０）λｍａｘ　　ｎｍ　：２９６ 実施例２８ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（２３，４Ｓ）−２−（
４−カルバモイルメチル−４−メチル−１−ホモピペジ
ニオ力ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルヨー１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート　塩酸塩 ［０１８４］

【化８０】 ［０１８５］ （１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−（４−カルバモイルメチル−１−ホモピ
ペラジニルカルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（３６６ｍｇ）をアニソー
ル（６７９ｍｌ）に懸濁させ水冷下、トリフルオロ酢酸
（３，４ｍ１）、）リフルオロメタンスルホン酸（１１
０μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。実施例２３−
（１）と同様に処理し、　（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカ
プト−２（４−カルバモイルメチル−１−ホモピペラジ
ニル）１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン　トリフルオロメタンスルホン酸塩（３５５ｍ
ｇ）を得た。 ［０１８６］ （２）（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルヨー１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステ
ル（１７１ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）に溶
解し、水冷下ジフェニルホスホリルクロリド（１０４μ
ｌ）とジイソプロピルエチルアミン（８８μｌ）を滴下
し、同温度で１時間攪拌した。次いで、水冷下ジイソプ
ロピルエチルアミン（２３７μｍ）と（１）で得られた
塩（３５０ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（２ｍｌ）
を滴下し、同温度で一夜放置した。実施例２３−（２）
と同様に処理、精製すると、粉末状の（ＩＲ，５８，６
８）２−　［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４−カルバモイル
メチル−１−ホモピペラジニルカルボニル）ピロリジン
−４イルチオ］　−６−［（ＩＲ）　−１−ヒドロキシ
エチルヨー１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（１４３ｍｇ
）が得られた。 ［０１８７］ （３）　　（２）で得られた化合物（１３１■）を乾燥
アセトニトリル（２，４ｍ１）に溶解し、水冷下にフル
オロスルホン酸メチル（１５，５μｌ）を滴下し、１時
間攪拌した。溶剤を留去し、残渣をテトラヒドロフラン
（６ｍｌ）、水（６ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム
−炭素触媒（２４０■）を用いる水素添加反応に付し、
実施例２３−（３）と同様に処理、精製して、粉末状の
目的化合物（２８■）を得た。 ［０１８８］紫外線吸収スペクトル　（Ｈ２Ｏ）λｍａ
ｘ　　ｎｍ：２９７．５ 参考例１ （２Ｓ、４Ｓ）　−４−（４−メトキシベンジルチオ）
２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−２−ピロリジンカルボン酸 （２Ｓ、４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）ピロリジン・塩酸塩（４，０ｇ）を２
規定塩酸（４０ｍｌ）に溶かし、９５〜１００℃の油浴
上１．５時間攪拌した。室温に冷却したのち、攪拌しな
から２規定水酸化ナトリウム（約４０ｍ１）を加え、ｐ
Ｈを４〜６に調整した。析出した結晶状の目的物をろ取
、水洗したのち、風乾した。収量３．２５ｇ融点　１９
８２００℃核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−６６）δｐｐｍ　：　　１．６９　（ＬＨ，ｄｔ
、　　Ｊ＝１３．　２．　８゜３Ｈ２）、　　２．　４
４　（ＩＨ，ｄｔ、　　１３．　２．　６．　８Ｈｚ）
、　　２．　９０　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１１．　
２．　７．　８Ｈｚ）　、　　３．　１５−３．　６０
　（４Ｈ，ｍ）　、　　３．　６６　（ＬＨ，ｔ、　　
Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、　　３．　７３　（３Ｈ，Ｓ）　
、　　３゜７４　（２Ｈ，ｓ）　、　　６．　８８　（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、　　７．　２５
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、赤外線吸収
スペクトル　（７ＡＢｒ）　　ｖｍａｘ　　ｃｍ−’　
　：　１６１０．　１５７６．１５１１，１４４５，１
３７６．１２４３（２）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４
−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）２−ピロリジンカルボン酸 （１）に示した方法で得た（２Ｓ、　４Ｓ）−４−（４
メトキシベンジルチオ）−２−ピロリジンカルボン酸（
１，８７ｇ）をテトラヒドロフラン−水（１：　１）の
混合溶媒（８０ｍｌ）に懸濁し、■規定水酸化ナトリウ
ム液（７ｍｌ）を加えると、均一な溶液となった。水冷
し、攪拌したこの溶液に、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロリド（１５１０■）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液と、１規定水酸化ナトリウム液（７ｍ
ｌ）とを同時に少しづつ滴下し、同条件下１０分間攪拌
した。減圧テトラヒドロフランを留去したのち、反応液
に１規定塩酸を加え、ｐＨを２〜３に調整した。析出し
た結晶をろ取し、水でよく洗ったのち風乾した。　さら
に、少量のエーテルで洗い、乾燥した。目的化合物２．
４２ｇを得た。融点　９６−９８℃核磁気共鳴スペクト
ル　（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）　δｐｐｍ：　
　２．　０３−２．　１８　（ＬＨ。 ｍ）　、　　２．　５２−２．　６８　　（ＬＨ，ｍ）
　、　　３．　０８３、　２２　　（ＬＨ，ｍ）　、　
　３．　２７−３．　４２　　（ＬＨ。 ｍ）、　　３．　７２　（２Ｈ，ｓ）、　　３．　７９
　（３Ｈ，ｓ）。 ３、　７７−３．　９８　　（ＩＨ，ｍ）　、　　４．
　３８　　（ＬＨ。 ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　　５．　０３−５．　３
５　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　６．　８５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　
８Ｈｚ）　、　　７．　２２（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．
　８Ｈｚ）　、　　７．　４２．　７．　４８　（２Ｈ
，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　、　　８．　１６
．　８．　２２　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　３Ｈ
ｚ）　、　　５．　４−６．　６　（ＬＨ。 ｂｒａｏｄ　）　、赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）
　　ｃｍ−’　　：　　３０００．１７４６，１６７３
，１５１１，１３４１，１７８ （３）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）ピ
ロリジン （２）に示した方法で得た（２Ｓ、　４Ｓ）　−４−（
４メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（１１
゜７ｇ）を乾燥アセトニトリル（１００ｍ１）に溶解し
、Ｎ、　Ｎ″　−カルボニルジイミダゾール（４，９ｇ
）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液にＮ−メチ
ルピペラジン（３，５ｇ）を加え、室温で３０分間、つ
いで、４０℃で３０分間攪拌した。反応液を３０ｍ１ま
で濃縮し酢酸エチル（３００ｍ１）で希釈したのち、重
ソウ水（１００ｍｌＸ１回）、水（１００ｍｌＸ３回）
、食塩水（１００ｍｌＸ１回）で順次洗浄した。酢酸エ
チル層を減圧下濃縮し、結晶性残渣（１３，６ｇ）を得
た。これを、エタノール（１００ｍ１）を用いて再結晶
し、無色針状の目的物（１３，０ｇ）を得た。 ［０１８９］融点　１４０−１４１℃赤外線吸収スペク
トル　（ＫＢｒ）ｖ　　ｃｎｒ’　　：　　　１７１０
．　１６５６．　１３４０核磁気共鳴スペクトル　（２
７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ：　　１．　７２
−１．　８４　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　２４−２゜
３１　　（５Ｈ，ｍ）　、　　２．４２−２．　５２　
（２Ｈ，ｍ）　。 ３、　０２−３．　１６　（ＩＨ，ｍ）　、　　３．　
３０−３．　７０（５Ｈ，ｍ）　、　　３．　７２　　
（２Ｈ，ｓ）　、　　３．　７９ａｎｄ３、　８０　　
（３Ｈ，５Ｘ２）、　　３．　８１−４．　０７　　（
ＩＨ，ｍ）　、　４．　５６ａｎｄ　４．　６１　（Ｌ
Ｈ，ｔＸ２．　　Ｊ８、　３Ｈｚ　　）、　　５．　０
１−５．　３１　　（２Ｈ，ＡＢｑＸ２、　　Ｊ＝１３
．　７Ｈｚ）　、　　６．　８５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝８゜８Ｈｚ）　、　　７．　２３　（２Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、　　７．４３ａｎｄ　７．４７
　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、　　８
゜１８ａｎｄ　８．２３　（２Ｈ，ｄｘ２．　Ｊ＝８．
８Ｈｚ）　、質量スペクトル　ｍ／ｅ　　：　５２８　
　（Ｍ　）参考例２ 参考例１−（３）と同様に１−メチルピペラジンの代わ
りに２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン
、４−アミノメチルピリジン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン、■−メチルホモピペラジン、３−アミノ
キヌクリジン、を用いて反応し、以下に示す化合物を得
た。 ［０１９０１ （１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−（１−メチル−２−ピロリジニルエチル
カルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）
ｖｍａｘ　　ｃｍ−１：１７１８，１６８９，１６６０
，１６０７，１５５０．１５３０，１５１４．１４４８
核磁気共鳴スペクトル　　（２７０ＭＨ７，ＣＤＣｈ　
　）　　δ　ｐｐｍ　：１．　４５−２．　６８　（１
４Ｈ，ｍ）　、　　２．　９５−３．　３１　　（４Ｈ
，ｍ）　。 ３、　４２−３．　５８　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　
６４−４．　０４（ＬＨ，ｍ）、　　３．　７１　　（
２Ｈ，ｓ）、　　３．　７９　　（３Ｈ，ｓ）　、　　
４．　２２−４．　２８　（ＬＨ，ｍ）　、　　５．　
１６５．２６　（２ＨＡＢ、Ｊ＝１３．６７Ｈｚ）、６
．８４（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　
７．　２２　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．　５６．　８．　１
４　（ＬＨ，ｂｒｓＸ２）　、　　８．　２１　　（２
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　　（２）（２Ｓ、
４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）２−（４−
ピリジニルメチルカルバモイル）−１−（４ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン赤外線吸収スペクト
ル　（ＫＢｒ）ｖｍａｘ　　ｃｍ−’　　：１７０８．
　１６０６．１５１２，１４６１．１４１６核磁気共鳴
スペクトル　　（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　　δ　
ｌ）ｐｍ：　　　１．　７８−２゜６７　（３Ｈ，ｍ）
　、　　３．　１６−３．　２２　（ＬＨ，ｍ）　。 ３、　３０−３．　５１　　（ＬＨ，ｍ）、　　３．　
７２　　（２Ｈ。 ｓ）　、　　３．　８０　（３Ｈ，ｓ）　、　　４．　
４０　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝６．　９６Ｈｚ）　、　　
４．　４０−４．　６２　　（２Ｈ，ｍ）　。 ５、　１５−５．　２８　　（２Ｈ，ｍ）、　　６．　
８５　　（２Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝８．　０５Ｈｚ）　、　　７．　１０−７
．　５２　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　７．　２２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　
０５Ｈｚ）　、　　８．　２１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝７．　３３Ｈｚ）　、　　８．　５１　　（２Ｈ，ｂ
ｒ　　Ｓ）　　（３）　　（２Ｓ、　４Ｓ）　−４−（
４−メトキシベンジルチオ）−２−（２−ジメチルアミ
ノエチルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン赤外線吸収スペクトル　（
ＫＢｒ）ｖｍａｘ　　ｃｎｒ’　　：１７１３，１６５
０，１５２５，１３４６核磁気共鳴スペクトル　（２７
０ＭＨ７，ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ：２．１４　ａｎｄ
　　２．　２２　（６Ｈ，５Ｘ２）　、　　２．　２３
−２．　６５　　（４Ｈ，ｍ）　、　　３．　０６−３
．　１７　　（ＩＨ，ｍ）　。 ３、　２２−３．　４６　　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．
　７２　　（２Ｈ。 ｓ）　、　　３．　７９　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　
７５−４．　０６　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　２５　
（ＬＨ，ｂｓ）　、　　５．　１３−５．　２８　　（
２Ｈ，ｍ）　、　　６．　４５−６．　８０　　（ＩＨ
，ｂｒｏａｄ）、　　６．　８４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝８．　８Ｈｚ）　、　　７．　２２（２Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、　　７．　４８　（２Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　、　　８．　２２　（２Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　。 （４）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−（４−メチル−１−ホモピペラジニルカ
ルボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン赤外線吸収スペクトル　（ｆｉｌｍ）ｖ
ｍａｘ　　ｃｍｌ　　：１７１０，１６５０．１５１３
核磁気共鳴スペクトル　　（２７０１１＋１Ｈ７，ＣＤ
Ｃｌ３　　）　　δ　Ｉ）Ｉ）ｍ：　　　１．　７３−
２゜０４　（３Ｈ，ｍ）　、　　２．　２３−２．　７
７　（８Ｈ，ｍ）　。 ３、　０２−３．　１６　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　
３３−４．　０８（６Ｈ，ｍ）　、　　３．　７０．　
３．　７２　（２Ｈ，５Ｘ２）　。 ３、　７９．　３．　８０　（２Ｈ，５Ｘ２）　、　　
４．　１５−４゜６３　　（ＬＨ，ｍ）　、　　５．　
０１−５．　３４　（２Ｈ，ｍ）　。 ６、　８５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　
、　　７．　２４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈ
ｚ）　、　　７．　４５．　７．　４７　　（２Ｈ，ｄ
Ｘ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）、　　ｓ、　　１９．
　８．　２３（２Ｈ，ｄＸ２．Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、　
　（５）　　（４Ｓ）４−（４−メトキシベンジルチオ
）−２−［（３−キヌキリジニル）カルバモイル］−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ７，ＣＤＣｌ３　）
　　δｐｐｍ　：１．　１−２．　０　（５Ｈ，ｍ）　
、　　２．　１−３．　０　（７Ｈ，ｍ）　、　　３．
　０−４゜１　　（５Ｈ，ｍ）、　　３．　７２　（２
Ｈ，ｓ）、　　３．　７７　（３Ｈ，ｓ）　、　　４．
　３０　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　　５．　
２３（２Ｈ，ｓ）　、　　６．　６５　（ＩＨ，ｂｒ）
　、　　６．　８５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　５Ｈ
ｚ）　、　　７．　２６　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８、
　５Ｈｚ）　、　　７．　５０　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝８．　５Ｈ７）　。 ８、　２５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　５Ｈｚ）参考
例３ （２Ｓ、４Ｓ）　−４−（４−メトキシベンジルチオ）
２−（１−メチル−４−ピリジニオメチルカルバモイル
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン　フルオロスルホネート（２Ｓ、　４Ｓ）　−４
（４−メトキシベンジルチオ）−２−（４−ピリジニオ
メチルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（３２６ｍｇ）を塩化メチレ
ン（６ｍｌ）に溶解し、水冷下、フルオロスルホン酸メ
チル（５７μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶剤
を留去し、粉末状の標記化合物（３９５■）を得た。 ［０１９１］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖｍ
ａｘ　　ｃｍ、　　１７０４，１６４４，１６０８，１
５８１，１５１３．１３４４，１２８７．１２４６核磁
気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ、Ｄ２０　）δｐｐ
ｍ：　　１．８５−１゜９０　（ＬＨ，ｍ）　、　　２
．４５−２．　５４　（ＩＨ，ｍ）　。 ３、　１６−３．　３５　　（２Ｈ，ｍ）　、　　３．
　５９　　（２Ｈ。 ｓ）　、　　３．　６４　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　
６４−４．４８　（４Ｈ，ｍ）　、　４．　００．４．
　１１　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　４゜９８−５．　１７
　（２Ｈ，ｍ）　、　　６．　７７、　６．　７９　（
２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．
　１３　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．　３０　（ＬＨ，ｄ
、　　Ｊ＝８．　０６Ｈｚ）　、　　７．　３９　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７．　５６
　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．　５９Ｈｚ）　、　　７．
　６７　　（ＬＨ。 ｄ、　　Ｊ＝６．　５９Ｈｚ）　、　　８．　０１　（
ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８゜０６Ｈｚ）　、　　８．　０６
　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝　　８．　７９Ｈｚ）　。 ８、　２３　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．　５９Ｈｚ）　
、　　８．　３８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６．　５９Ｈ
ｚ）　。 参考例４ （２Ｓ、４Ｓ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
１−ピペラジニルカルボニル］　−４−（４−メトキシ
ベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキ
シベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（２５，０ｇ）
を乾燥アセトニトリル（２００ｍ１）に溶解し、Ｎ、　
Ｎ’カルボニルジイミダゾール（１ｏ、９ｇ）を加え、
室温で１時間攪拌した。反応液に１−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン（１０，９ｇ）の乾燥アセトニトリ
ル（５０ｍｌ）溶液を加えて室温で４５分攪拌した。反
応液を濃縮後、酢酸エチル（８００ｍ１）で希釈したの
ち、水（２００ｍ１Ｘ　３）　、食塩水（１５０ｍ１ｘ
　１）で順次洗浄した。酢酸エチル層を１００ｍ１まで
減圧濃縮し、析出結晶をろ過し、無色結晶の目的物（２
ｓ、６ｇ）を得た。 ｍｐ、１４０−１４１℃赤外線吸収スペクトル　（ＫＢ
ｒ）νｍａｘ　　ｃｍ−１：１７１０，１６５３，１６
７０，１５１２．１４３９，１４０４．１３４４核磁気
共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ　）δＩ
）Ｉ）ｍ　：１．４８−１゜８５　（２Ｈ，ｍ）　、　
　２．　３２−２．　６４　（６Ｈ，ｍ）　。 ２、　５９　（２Ｈ，ｔ、　　５．　３７Ｈｚ）　、　
　３．　０３−３．　１６　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３
．　３０−３．　７１　　（５Ｈ，ｍ）　。 ３、　６５　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝５．　３７Ｈｚ）　
、　　３．　７３　（２Ｈ，ｓ）　、　　３．　７９．
　３．　８０　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　３゜８２−４
．　０７　（ＬＨ，ｍ）　、　４．　５６．４．　６１
　（ＬＨ，ｔＸ２．　　Ｊ＝８．　３０Ｈｚ）、　　５
．　０２−５．　３１（２Ｈ，ｍ）　、　　６．　８５
　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　７
．２３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　
　７．　４３、　７．４７　（２Ｈ，ｄｘ２．　　Ｊ＝
８．　７９Ｈｚ）　、　　８゜１８、　８．　２３　（
２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　。 参考例５ （２Ｓ、４Ｓ）−２−［４−（２−カルバモイルオキシ
エチル）−１−ピペラジニルカルボニル］　−４−（４
メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（２Ｓ、　４Ｓ）−２−［
４（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル］　−４−（４−メトキシベンジルチオ）−１−（
４ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５゜
５９ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、
水冷下、トリクロロアセチルイソシアネート（１，４３
ｍ１）を加え、同条件下で３０分攪拌した。溶剤を留去
し、メタノール（１２０ｍ１）に溶解し、シリカゲル（
メルク社製、シリカゲル６０．２３０〜４００メツシユ
、３５ｇ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。シリカ
ゲルをろ去後、メタノール溶液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル／メタノール＝８／１で溶出した両分を合わせて濃
縮し、無色粉末状の目的物（５，７６ｇ）を得た。赤外
線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　　ｃｍ−’
　　：　３３５３．　１７１１．１６５２，１６０８，
１５１３，１３４４．１２４２核磁気共鳴スペクトル　
（２７０ＭＨｚ、ＭＤＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：１．　
３８−１．　５７　　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　１４
２、　７０　　（７Ｈ，ｍ）　、　　２．　９８−４．
　０８　　（９Ｈ。 ｍ）　、　　３．　７２．　３．　７４　（３Ｈ，５Ｘ
２）　、　　３．　７７（２Ｈ，ｓ）　、　　４．　６
６、４．　７７　（ＬＨ，ｔＸ２．　　Ｊ７、　８１Ｈ
ｚ）、　　５．　０２−５．　２５　　（２Ｈ，ｍ）。 ６、　４５　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　　６．　８８　（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ８、　７９Ｈｚ）、　　７．　２６　
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈ７）　、　　７．
　５２．　７．　６０　　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８
．　７９Ｈｚ）　、　　８．　２０．　８．　２４　（
２Ｈ、ｄｘ２．　　Ｊ８．７９Ｈｚ） 参考例６ 参考例４と同様に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジンの代りに１−カルバモイルメチルピペラジン、■（
４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）ピペラジ
ン、１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル
）ホモピペラジン、１，２−ジメチルピペラジンを用い
て反応し、以下に示す化合物を得た。 ［０１９２］　　（１）　　（２Ｓ、４Ｓ）−２−（４
−カルバモイルメチルピペラジニル力ルポニル）−４−
（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン赤外線吸収スペクト
ル　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　　ｃｍ−’　　：１７０８
．　１６５４．　１６０８．　１５８３．１５１３，１
４３８，１４０４，１３４４，１３００．１２４１核磁
気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨｚ。 ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　　１．　７２−１．　８３
　（ＬＨ，ｍ）　。 ２、　０２−２．　１０　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　
３４−２．　７２（５Ｈ，ｍ）　、　　２．　９９−３
．　１８　（３Ｈ，ｍ）　、　　３゜３０−３．　６４
　（４Ｈ，ｍ）　、　　３．　７３　（２Ｈ，ｓ）　。 ３、　７９．　３．　８０　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　
３．　８２−４゜１３　（ＬＨ，ｍ）　、　４．　５２
−４．　７７　（ＩＨ，ｍ）　。 ５、　０１−５．　３６　（２Ｈ，ｍ）　、　　５．　
５６　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、　　６．　７７、　６．　
８８　（ＬＨ，ｂｒｓ）　、　　６．　８４、　６．　
８５　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、
　　７゜２２、　７．　２３　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ
＝８．　７９Ｈ７）。 ７、　４３．　７．　４７　　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ
＝８．　７９Ｈ７）　、　　８．　１９．　８．　２３
　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ） （２）　　（２Ｓ、４Ｓ）　−４−（４−メトキシベン
ジルチオル）−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルメチル）−１−ピペラジニルカルボニル］−
１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　νｍａｘ　　ｃｍ
−’　　：　１７５０゜１７１０．１６５５，１５２０
，１３４５．核磁気共鳴スペクトル　（２７０ＭＨ７，
ＣＤＣｌ３　）δｐｐｍ：１．７３１、　８４　（ＩＨ
，ｍ）　、　　２．　４１−２．　７０　（５Ｈ。 ｍ）　、　　３．　０２−３．　１７　（ＩＨ，ｍ）　
、　　３．　２９ａｎｄ３、　３３　（３Ｈ，５Ｘ２）
　、　　３．　３７−３．　７０　（５Ｈ，ｍ）、　　
３．　７２　（２Ｈ，ｓ）、　　３．　７８　ａｎｄ　
　３゜７９　　（３Ｈ，５Ｘ２）、　　３．　８２−４
．　０７　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　４．　５３−４．　６３　　（ＩＨ，ｍ）
　、　　５．　０１５、　３１　　（４Ｈ，ｍ）　、　
　６．　８５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８゜３Ｈｚ）　、
　　７．　２３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）
　、　　７．　４２−７．　５３　　（４Ｈ，ｍ）　、
　　８．　１８−８．　２５　　（４Ｈ，ｍ）。 ［０１９３］ （３）　　（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジ
ルチオ）−２−［４−（４−二トロペンジルオキシ力ル
ポニルメチル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］−
１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
赤外線吸収スペクトル（ｆｉｌｍ）　ｖ　ｍａｘ　　ｃ
ｍ’　：　　１７４８．１７０９，１６５０，１６０８
，１５２０，１４２９．１４０４，１３４６核磁気共鳴
スペクトル　（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）　δｐ
ｐｍ：　　１．　７１−２．　０３　（３Ｈ。 ｍ）　、　　２．　４２−３．　１７　　（６Ｈ，ｍ）
　、　　３．　３２４、　０８　（８Ｈ，ｍ）、　　３
．　７３　（２Ｈ，ｓ）、　　３．　８０、　３．　８
２　　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　４．　４９−４．　６
３（ＬＨ，ｍ）　、　　５．　０２−５．　３５　（４
Ｈ，ｍ）　、　　６゜８５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．
　３０Ｈｚ）　、　　７．　２３　（２Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝８．　３０Ｈｚ）　、　　７．　４３−７
．　５２　　（４Ｈ。 ｍ）　、　　８．　１５−８．　２５　（４Ｈ，ｍ）　
　（４）　　（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２（３，
４−ジメチル−１−ピペラジニルカルボニル）１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン赤外線
吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖｍａｘ　　ｃｍ−１：
１７１１．１６５５，１６０８，１５１３，１４３９，
１４０３．１３４４核磁気共鳴スペクトル　（２７０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　　１．　　Ｏｆ、　
　１．　０７　（３Ｈ，ｄｘ２．　　Ｊ６、　３５Ｈｚ
）　、　　１．　６７−３．　１７　　（８Ｈ，ｍ）　
。 ２、　２７．　２．　２９　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　
３．　２９−４゜０８　（３Ｈ，ｍ）　、　　３．　７
２　（２Ｈ，ｓ）　、　　３．　７９゜３、　８０　　
（３Ｈ，５Ｘ２）　、　　４．　１８−４．　４４　（
ＬＨ，ｍ）　、　　４．　５０−４．　６７　（ＬＨ，
ｍ）　、　　５．　００５、　３２　　（２Ｈ，ｍ）　
、　　６．　８５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８、　３０
Ｈｚ）、　　７．　２３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．
　３０Ｈｚ）、　　７．　３９−７．　４９　　（２Ｈ
，ｍ）、　　８．　１６８、　２４　（２Ｈ，ｍ） 参考例７ （２Ｓ、４Ｓ）　−２−［４−［２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）オキシエチルロー１−ピペラジ
ニルカルボニル］　−４−（４−メトキシベンジルチオ
）１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン参考例４で得た（２Ｓ、４Ｓ）　−２−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニル］
−４（４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２２，３５ｇ
）を乾燥ジクロロメタン（１６０ｍ１）に溶解し、水冷
下、４−ジメチルアミノピリジン（５，８６ｇ）クロロ
ギ酸ｐ−ニトロベンジルＱｏ、３５ｇ）の乾燥ジクロロ
メタン（４０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した
。 反応液を酢酸エチル（３００ｍ１）で希釈したのち、水
（１００ｍ１）　、炭酸水素ナトリウム水溶液（Ｌｏｏ
ｍｌ）、食塩水（１００ｍ１）で順次洗浄した。溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで溶出した両分を合わせて濃
縮し、無色粉末状の目的物（２６，３５ｇ）を得た。 ［０１９４］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖｍ
ａｘ　　ｃｍｌ　　：１７４８，１７１０，１６５５，
１６０８，１５２１．１３４６，１２５１核磁気共鳴ス
ペクトル　（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　δｐｐｍ　
：　　１．　７２−１．　８４　（ＩＨ，ｍ）　、　　
２．　２６−２．　７３　（６Ｈ，ｍ）　、　　２．　
９７３、　１６　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　２９−４
．　１０　（７Ｈ。 ｍ）、　　３．　７２　（２Ｈ，ｓ）、　　３．　７９
．　３．　８０　（３Ｈ，５Ｘ２）　、　４．　２４−
４．　３１　（２Ｈ，ｍ）　、　４゜５２−４．　６３
　（ＬＨ，ｍ）　、　　５．　００−５．　３５　（４
Ｈ，ｍ）　、　　６．　８５　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
８．　７９Ｈ７）　。 ７、　２３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　
、　　８．　４１７、　５７　　（４Ｈ，ｍ）　、　　
８．　１６−８．　２５　　（４Ｈ。 ｍ） 参考例８ （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−［４−［２（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチルロ
ー１−ピペラジニルカルボニル］−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１）−１トラン
ス−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−プロリン（４７，８ｇ）と、１−　
［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチルコピペラジン２塩酸塩（６４，８ｇ）を、乾燥ジ
メチルホルムアミド（４００ｍ１）に懸濁させ、水冷下
シアノホスホン酸ジエチル（２５，７ｍ１）とトリエチ
ルアミン（６８，７ｍ１）を滴下し、同温で３０分間攪
拌する。反応液を酢酸エチル（１，５１）で希釈し、水
洗、有機層を硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮するこ
とにより、粉末状の（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）オキシエチルロー１−ピペラジニルカルボニル］−１
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
８７，６ｇ）を得た。 ［０１９５］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖｍ
ａｘ　　ｃｍｌ　　：１７４９，１７０９，１６５０，
１６０７，１５２２．１４９９，１３４７．１２６３核
磁気共鳴スペクトル　　（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３
）　　δ　ｐｐｍ　：１．　６３　　（ＬＨ。 ｓ）　、　　１．　９２−２．　３８　　（８Ｈ，ｍ）
　、　　３．　４１３、　８３　　（６Ｈ，ｍ）　、　
　４．　２４−４．　３２　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　４．　５５−４．　６０　　（ＬＨ，ｍ）
　、　　４．　７９４、　９０　　（ＬＨ，ｍ）　、　
　５．　０３−５．　３５　　（４Ｈ。 ｍ）　、　　７．　４４−７．　５７　　（４Ｈ，ｍ）
　、　　８．　１７８、　２５　（４Ｈ，ｍ）　　（１
）　−２トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）Ｌ−プロリン（６２０■）
を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、水冷下、
クロロトリメチルシラン（６０８μｌ）とトリエチルア
ミン（６７０μｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後
、溶剤を留去した。残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで
抽出、食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を留去し、粉末状トランス−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−トリメチルシリルオ
キシ−Ｌ−プロリン（６４８ｍｇ）を得た。次いでこの
ものを乾燥アセトニトリル（１４ｍｌ）に溶解し、Ｎ、
　Ｎ’　　−カルポニルジイミダゾル（３３０■）を加
え、室温で１時間攪拌した。反応液に１−　［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエチルコピ
ペラジン（６３０■）の乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）
溶液を加えて室温で一夜、４０℃で１時間攪拌した。反
応液にＩＮ塩酸（１４ｍ１）を加え、室温で１時間攪拌
した後、反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水を加え
て弱アルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル／メタノルー９／１で溶出し
た両分を合わせて濃縮し、粉末状の（２Ｓ、４Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２−［４−［２（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチルロー１−ピペラジニルカ
ルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（５８９■）を得た。このものは（１）
−１で得られたものと赤外線吸収スペクトルおよび核磁
気共鳴スペクトルにおいて一致した。 ［０１９６］ （１）−３（１）−２で得られたトランス−１−（４ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−トリメチルシリ
ルオキシ−Ｌ−プロリン（６７４ｍｇ）を乾燥アセトニ
トリル（１４ｍ１）に溶解し、Ｎ、　Ｎ’　　−カルボ
ニルジイミダゾール（３４３■）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン（２７５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（１ｍ
ｌ）を加え、室温で１夜攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、油状の（２３
，４Ｒ）２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル］−４−トリメチルシリルオキシ
−１（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（５７４ｍｇ）を得た。このものを塩化メチレン（５
，７ｍ１）に溶解し、水冷下、４−ジメチルアミノピリ
ジン（１７０ｍｇ）とクロルギ酸　４−ニトロベンジル
（３００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶剤を
留去し、残渣にＩＮ塩酸（１５ｍ１）を加え、室温で１
時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水を用いて弱アルカ
リ性にした後、酢酸エチルで抽出、水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶剤を留去し残渣を（１）　−２
と同様に精製すると（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−［４［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）オキシエチルロー１−ピペラジニルカルボニル］−１
−（４ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
３４８ｍｇ）が得られた。このものは赤外線吸収スペク
トル、核磁気共鳴スペクトルにおいて（１）−１で得ら
れたものと一致した。 （２）−１（１）−１で得た（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）オキシエチルロー１−ピペラジニルカルボ
ニル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（１０５ｇ　）とトリフェニルフォスフイン
（５５ｇ　）をテトラヒドロフラン（７００ｍ１）に溶
かし、水冷下にジエチルアゾジカルボキシレート（３６
゜５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ１）溶液を滴
下し、同温度にて１０分間攪拌した。次いで、メルカプ
ト酢酸（１５，９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
１）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を
濃縮し、酢酸エチル（１，５１）に溶かし、水、食塩水
にて洗浄したのち、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮
した。残渣にイソプロピルエーテル（４００ｍ１）を加
え、可溶部を抽出除去した。この抽出操作を４度くり返
したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマト（３ｋｇ）
処理した。酢酸エチル−メタノール混合溶媒（１：０→
２０：１）にて溶出し、所望の両分を集めて濃縮した。 無色粉末状の目的化合物（８８，４ｇ）を得た。 ［０１９７］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７４９，１７１１，１６５５，１
５２２，１３４７．１２６２．１１１０核磁気共鳴スペ
クトル　（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム）δｐｐｍ：
　　１．　８２−１．　９３（ＬＨ，ｍ）　、　　２．
　３４　（３Ｈ，ｓ）　、　　２．　３５−２゜８２　
（７Ｈ，ｍ）　、　　３．　３７−３．　７０　（５Ｈ
，ｍ）　。 ３、　９１−４．　０５　（ＬＨ，ｍ）　、　４．　０
７−４．　１７（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　２３．４．
　３６　（２Ｈ，ｍ）　、　４゜６４−４．　７７　（
ＬＨ，ｍ）　、　　５．　０２−５．　３５　（４Ｈ，
ｍ）　、　　７．４３−７．　５７　（４Ｈ，ｍ）　、
　　８．　１８８、　２６　（４Ｈ，ｍ） （２）　−２（２８，４Ｒ）　−４−ヒドロキシ−２［
４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オ
キシエチルロー１−ピペラジニルカルボニル］−１（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３２
１■）を乾燥テトラヒドロフラン（３，２ｍ１）に溶解
し、水冷下トリエチルアミン（８９μｌ）とメタンスル
ホニルクロリド（５０μｌ）を加え、０−５℃で３０分
、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸
水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去
し、粉末状の（２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオ
キシ−２−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）オキシエチルロー１−ピペラジニルカルボニ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（３４５■）を得た。 ［０１９８］赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７５１，１７１０，１６５４，１
６０７，１５２３．１４３６，１４０６核磁気共鳴スペ
クトル　（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　
：２．　２２−３．　０１　　（８Ｈ。 ｍ）　、　　３．　０６　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．４
０−４．　０３　（６Ｈ，ｍ）　、　　４．　２５−４
．　４７　　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　８４、４．　
８９　（ＩＨ，ｔＸ２．　　Ｊ＝７．　３３Ｈｚ）　、
　　５゜０４−５．　３７　（５Ｈ，ｍ）　、　　７．
４６．　７．　５０　（２Ｈ，ｄＸ２．　　Ｊ＝８．　
７９Ｈｚ）　、　　７．　５６　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝８．　７９Ｈｚ）　、　　８．　１９−８．　２６
　（４Ｈ，ｍ）（２）−３５５％水素化ナトリウム（２
６ｍｇ）を乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，
４ｍ１）に懸濁させ、水冷下チオ酢酸（５１μｌ）を加
え、室温で３０分攪拌した。先に（２）−２で得られた
化合物（３４０ｍｇ）の乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）溶液を加え、８０〜９０℃で４時間攪
拌した。反応液を室温にもどし、食塩水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶剤を留去し、残渣を（２）−１と同様に精製すると
目的化合物（１６６ｍｇ）を得た。このものは（２）−
１において得られたものと赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて一致した。 ［０１９９］ 参考例９ （２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジルチオ）２
−［４−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）オキシエチル］−１−ホモピペラジニルカルボニル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン参考例１−（２）で得た（２Ｓ、　４Ｓ）　−４（
４−メトキシベンジルチオ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸（８
６０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、
Ｎ、　Ｎ’　　−カルポニルジイミダゾル（４１０ｍｇ
）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に、４−
［２（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシエ
チル］ホモピペラジン・２トリフルオロ酢酸塩（１２５
０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かして加え、
次いでジイソプロピルエチルアミン（８６０μｌ）を加
え、室温にて３５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（
１００ｍｌ）で希釈し、重そう水、食塩水で順次洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルメタノール混合溶媒（９８：２→９５：５）で
溶出した。所望の両分を集めて濃縮し、目的化合物（９
００ｍｇ）を得た。 ［０２００１赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ）　ｖ　
ｍａｘ　　ｃｍ’：１７４８，１７０９，１６５０，１
６０８，１５２１．１３４７，１２５４核磁気共鳴スペ
クトル　（２７０ＭＨｚ、重クロロホルム）δｐｐｍ：
　　１．　７１−１．　８９（２Ｈ，ｍ）　、　　２．
　４２−２．　８６　　（７Ｈ，ｍ）　。 ３、　０１−３．　１３　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　
３２−３．　８８（８Ｈ，ｍ）　、　　３．　７２　（
２Ｈ，ｓ）　、　　３．　７８　ａｎｄ３、　８０　　
（３Ｈ，５Ｘ２）、　　４．　０１−４．　２７　　（
３Ｈ，ｍ）　、　４．　５１−４．　６１　（ＬＨ，ｍ
）　、　　５．　００５、　３３　　（４Ｈ，ｍ）　、
　　６．　８４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８、　３Ｈｚ）
、７．　２３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）
　。 ７、４１−７．　５６　（４Ｈ，ｍ）　、　　８．　１
６−８．　２４（４Ｈ，ｍ） 参考例１０ 参考例９と同様に４−　［２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）オキシエチル］ホモピペラジン　２ト
リフルオロ酢酸塩の代わりに４−（２−カルバモイルオ
キシエチル）ホモピペラジン　２トリフルオロ酢酸塩、
４カルバモイルメチルホモピペラジン　２トリフルオロ
酢酸塩を用いて（２Ｓ、４Ｓ）−４−（４−メトキシベ
ンジルチオ）−２−［４−（２−カルバモイルオキシエ
チル）−１−ホモピペラジニルカルボニル］−１−（４
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン、　（２
Ｓ、４３）　−４−（４−メトキシベンジルチオ）−２
（４−カルバモイルメチル−１−ホモピペラジニルカル
ボニル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジンを得た。 （７２）発明者 遠藤 六部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【１】 を有するカルバペネム−３−カルボン酸誘導体またはそ
   の塩。式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示す。Ａ
   は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基、アルケニレン基
   、アラルキニレン基、フェニレン基、　　（ＣＨ２）Ｚ
   　−（ＣＨ２）　　−基（ｍ、　ｎは互に独立に１，２
   または３を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ
   ７（Ｒ７は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキ
   ル基または−Ｃ（−ＮＨ）Ｒ８（Ｒ８は水素原子、また
   は低級アルキル基を示す。）を示す。）または、【化２
   】 基（ｌは０．　１．　２または３を示し、【化３］ は３員環〜７員環を形成するシクリル基を示す。Ｙは直
   接の単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ４（Ｒ’は
   水素原子または、低級アルキル基を示す。）を示し、Ｘ
   は単結合、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ５（Ｒ５は水
   素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基または−Ｃ（＝ＮＨ）　Ｒ６（Ｒ
   ６は水素原子または低級アルキル基を示す）を示す。）
   を示す。Ｑは第四級窒素原子を有する低級アルキル基ま
   たは環内に第四級窒素原子を有し、置換基を有してもよ
   いヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基もしく
   はヘテロアリールアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、
   低級アルキル基またはＲ２がＱと結合して置換基を有し
   てもよい−（ＣＨ２）　　　Ｗ　　（ＣＨ２）　　−基
   （ｐ、　ｑは互に独立に１，２または３を示し、ＷはＮ
   　　Ｒ９ＲＩＯ基（Ｒ９、ＲＩＯは前述したＲ５　、　
   Ｒ７と同意義を示す。 ただしＲ５、Ｒ７が水素原子である場合を除く。）を示
   す。）を示す。Ｒ３は水素原子、陰イオン電荷またはカ
   ルボキシル基の保護基を示し、Ｒ３が水素原子、または
   保護基であるときは対イオンが存在する。