BRPI0609021A2 - gama lactamas substituìdas, composição e uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

GAMA LACTAMAS SUBSTITUìDAS, COMPOSIçãO E USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a um composto compreendendo a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo está descrito nesta invenção. Y, A, e B são como descritos nesta invenção. Também estão descritos métodos, composições, e medicamentos relacionados com estes compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GAMA LAC-TAMAS SUBSTITUÍDAS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS".
Descrição da Técnica Correlata
Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de inúmeras de várias condições hipertensivas oculares, tais como episódios hi-pertensivos oculares pós-cirúrgicas e pós-trabeculotomia a laser, glaucoma, e como adjuntos pré-cirúrgicos.
Glaucoma é uma doença do olho caracterizada por pressão in-tra-ocular aumentada. Com base em sua etiologia, o glaucoma foi classificado como primário ou secundário. Por exemplo, o glaucoma primário em adultos (glaucoma congênito) pode ser de ângulo aberto ou agudo ou crônico de ângulo estreito. O glaucoma secundário resulta de doenças oculares preexistentes tais como uveíte, tumor intra-ocular ou uma catarata hipertrófica ("enlarged cataract").
As causas fundamentais do glaucoma primário ainda não são conhecidas. A tensão intra-ocular aumentada deve-se à obstrução do fluxo do humor aquoso. No glaucoma crônico de ângulo aberto, a câmara anterior e suas estruturas anatômicas parecem normais, mas a drenagem do humor aquoso é impedida. No glaucoma agudo ou crônico de ângulo estreito, a câmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreitado, e a íris pode obstruir a rede trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupila pode empurrar a raiz da íris para a frente contra o ângulo, e pode produzir bloqueio pupilar e dessa forma precipitar uma crise aguda. Olhos com ângulos da câmara anterior estreitos são predispostos a crises de glaucoma agudo de ângulo estreito de vários graus de severidade.
O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência no fluxo do humor aquoso da câmara posterior para a câmara posterior e subseqüentemente, para o canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmento anterior pode impedir o escape aquoso causando sinéquia posterior total na íris arqueada, e pode obstruir o canal de drenagem com exudatos. Outras causas comuns são tumores intra-oculares, cataratas hipertróficas ("enlarged cataracts"), oclusão da veia retinal central, trauma ao olho, procedimen-
PI0609021-4tos operatórios e hemorragia intra-ocular.
Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma ocorre em cerca de 2% de todas as pessoas com mais de 40 anos e podem ser assintomáti-cos por anos antes de evoluir até a perda rápida da visão. Em casos em que 5 a cirurgia não é indicada, antagonistas de p-adrenorreceptor tópicos vêm sendo tradicionalmente os fármacos escolhidos para tratamento do glaucoma.
Certos eicosanóides e seus derivados estão atualmente comercialmente disponíveis para uso no controle de glaucoma. Eicosanóides e 10 derivados incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais como prostaglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritas como derivados de ácido prostanóico que têm a seguinte fórmula estrutural:
São conhecidos vários tipos de prostaglandinas, dependendo da 15 estrutura e dos substituintes contidos no anel alicíclico do esqueleto de ácido prostanóico. Outra classificação tem por base o número de ligações insatu-radas na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos depois do tipo genérico de prostaglandina [por exemplo [prostaglandina Ei (PGE-|), prosta-glandina E2 (PGE2)], e da configuração dos substituintes no anel alicíclico 20 indicado por a ou p [por exemplo prostaglandina F2a (PGF2p)]-
Acredita-se que agonistas seletivos de prostaglandina EP2 tenham diversos usos médicos. Por exemplo, a Patente US N° 6.437.146 ensina o uso de agonistas seletivos de prostaglandina EP2 "para tratar ou prevenir inflamação e dor em articulações e músculos (por exemplo, artrite reu-25 matóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, artrite juvenil, etc), condições inflamatórias de pele (por exemplo, queimadura de sol, queimaduras, eczema, dermatite, etc), condições inflamatórias do olho (por exemplo, conjuntivite, etc), distúrbio pulmonar com inflamação envolvida(por exemplo, asma, bronquite, doença do criador de pombos, pulmão do fazendeiro, etc), condição do trato gastrointestinal associada com inflamação (por exemplo, úlcera aftosa, doença de Crohn, gastrite atrófica, gastrite varioliforme, colite ulcerativa, doença celíaca, ileíte regional, síndrome do 5 intestino irritável, etc), gengivite, inflamação, dor e tumescência após operação ou lesão, pirexia, dor e outras condições associadas com inflamação, doenças alérgicas, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite, tendinite, bursite, periarterite nodosa, febre reumática, síndrome de Sjgren, doença de Behcet, tireoidite, diabetes tipo I, complicação diabética (micro-
angiopatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, etc), síndrome nefrótica, anemia aplásica, miastenia grave, uveíte, dermatite de contato, psoríase, doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin, mal de Alzheimer, disfunção renal (nefrite, síndrome nefrítica, etc), disfunção hepá-tica (hepatite, cirrose, etc), disfunção gastrointestinal (diarréia, doença do
intestino inflamatório, etc), choque, doença óssea caracterizada por metabolismo ósseo anormal tal como osteoporose (especialmente, osteoporose pós-menopausa), hipercalcemia, hiperparatireoidismo, doenças ósseas de Paget, osteólise, hipercalcemia de malignidade com ou sem metástases ósseas, artrite reumatóide, periodontite, osteoartrite, ostealgia, osteopenia,
câncer, caquexia, calculose, litíase (especialmente, urolitíase), carcinoma sólido, glomerulonefrite proliferativo mesangial, edema (por exemplo edema cardíaco, edema cerebral, etc), hipertensão tal como hipertensão maligna ou outra, tensão pré-menstrual, cálculo urinário, oligúria tal como aquela causada por insuficiência aguda ou crônica, hiperfosfatúria, ou outras."A Patente US N° 6.710.072 ensina o uso de agonistas de EP2
para o tratamento ou a prevenção de "osteoporose, constipação, distúrbios renais, disfunção sexual, calvície, diabetes, câncer e no distúrbio de imuno-rregulação... várias doenças patofisiológicas que incluem infarto do miocár-dio, trombose vascular, hipertensão, hipertensão pulmonar, doença cardíaca
isquêmica, insuficiência cardíaca congestiva, e angina do peito." Breve Descrição das Figuras
As figuras 1-16 abaixo mostram exemplos de métodos que po-dem ser usados para preparar os compostos descritos nesta invenção.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto compreendendo
-a—y
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 5 do mesmo;
onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroxi-metila ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde
1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e B é arila ou heteroarila.
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster
do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila.
Um grupo funcional ácido orgânico é um grupo funcional acídico
em uma molécula orgânica. Embora não pretendendo ser limitativo, grupos funcionais ácido orgânico podem compreender um oxido de carbono, enxofre ou fósforo. Portanto, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, em certos compostos Y é um grupo ácido carboxílico, ácido sulfônico, ou ácido fosfônico, isto é, uma das estruturas mostradas abai- xo.
A-COjH A-SOjH•P(0)(OH)2
Também são contemplados sais de qualquer um desses ácidos de qualquer forma farmaceuticamente aceitável.
Além disso, também é contemplada uma amida ou éster de um dos ácidos orgânicos mostrados acima compreendendo até 12 átomos de 5 carbono. Em um éster, uma porção hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um éster de ácido carboxílico, por exemplo C02Me, C02Et, etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. E-xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2) e 10 CONH(CH2CH2OH) onde R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila, ou bifenila. Porções tais como CONHS02R2 também são amidas do ácido carboxílico independente do fato de elas também serem consideradas como amidas do ácido sulfônico R2-S03H.
Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma 15 alguma, Y também pode ser hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono. Portanto, compostos tendo a estrutura mostrada abaixo também são possíveis.
Além disso, éteres destes compostos também são possíveis. Um éter é um grupo funcional onde um hidrogênio de uma hidroxila é substituído 20 por carbono, por exemplo, Y é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc.
Por fim, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila, tal como compostos tendo a estrutura de acordo com a fórmula abaixo.Um grupo funcional tetrazolila não-substituído tem duas formas tautoméricas, que podem rapidamente interconverter em meio aquoso ou biológico, e são portanto equivalentes entre si. Estes tautômeros estão mostrados abaixo.
f II J
H H
Além disso, se R2 é Ci-C6 alquila, fenila, ou bifenila, também são possíveis outras formas isomericas do grupo funcional tetrazolila tal como aquela mostrada abaixo, tetrazolila até Ci2 não-substituído e hidrocarbil-substituído são considerados dentro do escopo do termo "tetrazolila."
/ lí
Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma 10 alguma, em uma modalidade, Y é selecionado do grupo que consiste em C02(R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(0)(OH)2, CONHS02R2, S02N(R2)2, S02NHR2, e tetrazolila-R2; - onde-R2 é independentemente H, CrC6 alquila, fenila, ou bifenila.
Em uma outra modalidade Y não é CONH-fenila ou CONH-
ciclohexila.
Em relação à identidade de A descrito nas estruturas químicas apresentadas nesta invenção, A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointe-20 rarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Embora não pretendendo ser limitativo, A pode ser-(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que está relacionado 25 com uma dessas três porções no sentido de qualquer carbono é substituído com S e/ou O. Por exemplo, embora não desejando limitar o escopo da in-venção de forma alguma, A pode ser uma porção substituída com S tal como uma das porções a seguir ou outras.
Alternativamente, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, A pode ser uma porção substituída com O tal 5 como uma das porções a seguir ou outras.Alternativamente, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, A pode ter tanto um O quanto um S substituído na cadeia, tal como uma das porções a seguir ou outras.
5 Alternativamente, embora não desejando limitar o escopo da
invenção de forma alguma, em certas modalidades A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O. Em outras palavras, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, em uma 10 modalidade A compreende de 1 a 4 porções CH2 e Ar, por exemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2-Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e similares; ou
A compreende O, de 0 a 3 porções CH2, e Ar, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-0-, -0-Ar-(CH2)2-, -0-CH2-Ar-, -0-CH2-Ar-(CH2)2, e similares; ou 15 A compreende S, de 0 a 3 porções CH2, e Ar, por exemplo, -S-
Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2, -(CH2)2-S-Ar, e similares.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o varia de 2 a 4 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O. 20 Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 3 onde um CH2
pode ser substituído com S ou O.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 2 onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em uma outra modalidade, a soma de m e o é 4 onde um CH2 25 pode ser substituído com S ou O.
Interarileno ou heterointerarileno refere-se a um anel ou sistema de anel arila ou a um anel ou sistema de anel heteroarila que liga duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes estão ligadas ao anel em duas posições distintas do anel. Interarileno ou heterointerarileno pode ser 30 substituído ou não-substituído. Interarileno ou heterointerarileno não-substituído não tem outros substituintes além das duas partes da moléculaque ele liga. Interarileno ou heterointerarileno substituído tem um ou mais substituintes além das duas partes da molécula que ele liga.
Em uma modalidade, Ar é interfenileno, intertienileno, interfurile-no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno substituídos ou não-5 substituídos. Em uma outra modalidade Ar é interfenileno (Ph). Em uma outra modalidade A é -(CH2)2-Ph-. Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, os substituintes podem ter 4 ou menos átomos pesados, ou em outras palavras, átomos diferentes de hidrogênio. Qualquer número de átomos de hidrogênio necessário para um substituinte particular 10 também está incluído. Portanto, o substituinte pode ser
hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo somente em carbono e hidrogênio tal como alquila, tendo até 4 átomos de carbono, incluindo al-quila até C4, alquenila, alquinila, e similares;
hidrocarbilóxi até C3; . 15 CF3;
halo, tal como F, Cl, ou Br;
hidroxila;
grupos funcionais NH? e alquilamina até C3; outros substituintes contendo N ou S
e outros.
Interarileno ou interheteroarileno substituídos podem ter um ou mais substituintes, até tantos quantos o anel ou sistema de anel suporta, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Assim sendo, por exemplo, um anel interarileno ou um anel interheteroarileno pode ser substituído com 25 cloro e metila; metila, OH, e F; CN, N02, e etil; e similares incluindo qualquer substituinte concebível ou combinação de substituintes possível tendo em vista esta descrição.
Em uma modalidade A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- onde Ar é interfenileno, a soma de m e o varia de 1 a 3, e onde um CH2 pode ser substituído 30 com S ou O.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2-. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em uma outra modali-dade, Ar é 1, 3 interarila ou interheteroarila, onde Ar preso nas posições 1 e 3, tal como quando A tem a estrutura mostrada abaixo.
Outros exemplos de 1,3 interarila ou interheteroarila estão e-xemplificados nos exemplos A-Y a seguir.
ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- onde um CH2 pode ser substituído com S ou O.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, 10 ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph-.
Em uma outra modalidade A não é -(CH2)6-.
Em outras modalidades, A tem uma das estruturas a seguir, onde Y está preso ao anel oxazolila ou tiazolila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-,
<formula>formula see original document page 11</formula>Em outras modalidades A é uma das estruturas mostradas abai-
xo, onde Y está preso ao anel fenila ou heteroarila.Em uma outra modalidade A é -CH2OCH2Ar. Em uma outra modalidade A é -CH2SCH2Ar. Em uma outra modalidade A é -(CH2)3Ar. Em uma outra modalidade A é -CH20(CH2)4. 5 Em uma outra modalidade A é-CH2S(CH2)4.
Em uma outra modalidade A é , -S(CH2)3S(CH2)2-. Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2-. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2-. Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2-. 10 Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3-.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-
fenileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno.
15 Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4-.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno. 20 B é arila ou heteroarila.
Arila é um anel ou sistema de anel aromático não-substituído ou substituído tal como fenila, naftila, bifenila, e similares.
Heteroarila é arila tendo um ou mais átomos de N, O, ou S no anel, isto é, um carbono do anel é substituído por N, O, ou S. Embora não 25 pretendendo ser limitativo, exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, indolila não-substituídas ousubstituídas e similares.
Os substituintes de arila ou heteroarila podem ter até 12 átomos diferentes de hidrogênio cada e tantos átomos de hidrogênio quantos necessários. Assim sendo, embora não desejando limitar o escopo da invenção de 5 forma alguma, os substituintes podem ser:
hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo somente em carbono e hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila, e similares, incluindo hidrocarbila linear, ramificada ou cíclica, e combinações dos mesmos;
hidrocarbilóxi, significando O-hidrocarbila tal como OCH3, O-10 CH2CH3, O-ciclohexila, etc, até 11 átomos de carbono;
outros substituintes éter tal como CH2OCH3, (CH2)20CH(CH3)2,
e similares;
substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e similares substituintes tioéter;
15 hidroxihidrocarbila, significando hidrocarbil-OH tal como CH2OH,
C(CH3)2OH, etc, até 11 átomos de carbono;
substituintes à base de nitrogênio tal como N02, CN, e similares,
incluindo
amina, tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similares até 20 11 átomos de carbono;
substituintes à base de carbonila, tal como C02H, éster, amida, e
similares;
haloqênio, tal como cloro, flúor, bromo, e similares
fluorcarbila. tal como CF3, CF2CF3, etc; 25 substituintes à base de fósforo, tal como P032", e similares;
substituintes à base de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, S03H, S02-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares.
Em certas modalidades, o número de átomos diferentes de hidrogênio é 6 ou menos em um substituinte. Em outras modalidades, o núme-30 ro de átomos diferentes de hidrogênio é 3 ou menos em um substituinte. Em outras modalidades, o número de átomos diferentes de hidrogênio em um substituinte é 1.Em certas modalidades, os substituintes contêm somente hidrogênio, carbono, oxigênio, halogênio, nitrogênio, e enxofre. Em outras modalidades, os substituintes contêm somente hidrogênio, carbono, oxigênio, e halogênio.
A menos que de outra forma indicado, as referências a arila, he-teroarila, fenila, tienila, benzotienila, e similares significam a porção tanto substituída como não-substituída.
Arila ou heteroarila substituída pode ter um ou mais substituintes, até tantos quantos o anel ou sistema de anel suporta, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Assim sendo, por exemplo, um anel arila ou um anel heteroarila pode ser substituído com cloro e metila; metila, OH, e F; CN, N02, e etila; e similares incluindo qualquer substituinte concebível ou combinação de substituintes possível tendo em vista este relatório.
Portanto, compostos onde B é qualquer uma das classes ou espécies acima de arila ou heteroarila são contemplados nesta invenção.
Além disso, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, em uma modalidade B é fenila. Em uma outra modalidade B é clorofenila, significando fenila com um ou mais substituintes cloro. Em uma outra modalidade D é 3,5-diclorofenila. Em uma outra modalidade B é fenila não-substituído. Em uma outra modalidade B é alquilfenila. Em uma outra modalidade B é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade B não é fenila não-substituída. Em uma outra modalidade B não é clorofenila. Em uma outra modalidade B não é fluorfenila. Em uma outra modalidade B não é dimetilaminofenila. Em uma outra modalidade B não é fenila, clorofenila, fluorfenila, ou dimetilaminofenila não-substituída.
Em uma outra modalidade B é hidroxialquilfenila, significando fenila com um substituinte hidroxialquila tal como Ph-CH(OH)C(CH3)3.
B também pode ser qualquer um dos grupos mostrados abaixo, onde o resto da molécula está ligado ao anel fenila. Os nomes destas porções estão dados à direita da estrutura.(l-hidroxihexil)fenila (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila (1 -hidroxi-2-metilpropil)fenila (hidroximetil)fenila [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila
t-butilfenila
(ciclohexilhidroximetil)fenila
(ciclohexilmetil)fenila indanila
indanolila
indanonila (1 -hidroxiciclobutil)fenilach3
h3 (2-metil-3-hidroxipropil)fenila
^A/^s/^/ (1-hidroxi-2-feniletil)fenila
Um composto compreende
\J>-
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde uma linha tracejada indica a presença ou ausência de uma
5 ligação
R é hidrocarbila ou hidroxihidrocarbila tendo de 1 a 12 átomos
de carbono.
Uma outra modalidade compreende
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 10 do mesmo;
onde uma linha tracejada indica a presença ou ausência de uma
ligação;
R3, R4, e R5 são independentemente H ou Ci-6 alquila.
Como a linha tracejada indica a presença ou ausência de uma 15 ligação, R4 e R5 podem ser duas porções separadas. Por exemplo, embora não pretendendo ser limitativo, em uma modalidade R4 e R5 é metila, e nenhuma ligação está presente onde indicado pela linha tracejada.
Por exemplo, um composto de acordo com a fórmula abaixo<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo é contemplado. Alternativamente, embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, R4 e R5 podem formar um anel. Em outras palavras, é possível um composto tal como aquele mostrado abaixo, 5 onde x varia de 1 a 6.
Um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo também é contemplado.
Uma outra modalidade compreende
<formula>formula see original document page 17</formula>
Um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo também é contemplado.
Outros compostos úteis compreendem
Um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo também é contemplado.
Outros exemplos úteis de compostos compreendemou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo.
Outros compostos compreendem
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 5 do mesmo,
onde R6 é cicloalquila compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono.
Outros compostos compreendem
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 10 do mesmo,
onde R7 é alquila linear compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono.
Outros compostos compreendem
OH
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 15 do mesmo,
onde X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S; e
R7 é alquila linear compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono.Outros compostos compreendem
OH
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo.
Outros compostos compreendem
OH
5 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo,
onde X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S. Outros compostos compreendem
OH
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 10 do mesmo.
Outros compostos compreendem
CH3
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo.
Um outro composto útil éou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo.
Um outro composto útil é
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito 5 do mesmo.
Em uma modalidade, um composto compreendendo
não é usado, onde
D é fenila ou ciclohexila; e
E é fenila, clorofenila, fluorfenila, ou dimetilaminofenila não-
substituída.
Um outro composto compreende
cr G—Y
N--
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CHfeta--15 Um outro composto compreendeou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3--Um outro composto compreende
X -Y
O ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde uma linha tracejada indica a presença ou ausência de uma
ligação;
R é hidrocarbila ou hidroxihidrocarbila tendo de 1 a 12 átomos de carbono;
X é CH2, O, ou S; e
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-.
Um outro composto é uma N-arila ou N-heteroarila gama lacta-ma que é ativa em um receptor de prostaglandina. Este composto pode in-15 corporar ou não qualquer outra limitação estrutural apresentada nesta invenção.
Um outro composto é uma N-arila ou N-heteroarila gama lacta-ma que é seletivamente ativa em um receptor de prostaglandina EP2. Este composto pode incorporar ou não qualquer outra limitação estrutural descrita nesta invenção.
Um outro composto é uma N-arila ou N-heteroarila gama lacta-ma que é eficaz na redução da pressão intra-ocular em um mamífero. Este composto pode incorporar ou não qualquer outra limitação estrutural apresentada nesta invenção. Como determinar se um composto é ativo em um receptor de
prostaglandina é de conhecimento do versado na técnica. Como determinarse um composto é ativo em um receptor de prostaglandina EP2também é de conhecimento do versado na técnica. Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, um método para fazer estas determinações também está fornecido nos exemplos desta invenção. 5 Como determinar se um composto é eficaz na redução da pres-
são intra-ocular em um mamífero é de conhecimento do versado na técnica. Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, métodos para determinar se composto é eficaz na redução da pressão intra-ocular estão dados para alguns mamíferos exemplificativos nesta invenção. 10 Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma
alguma, exemplos de compostos úteis estão representados abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, ou metabolitos dos mesmos.
<formula>formula see original document page 22</formula>fenila.
fenila.
Em uma modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é fenila. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é fenila.
10 Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é
m-interfenileno, e B é fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é fenila. 15 Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-
interfurileno, e B é fenila.
Como mencionado antes, fenila nas modalidades acima significa fenila substituído ou não-substituído a menos que de outra forma indicado.
Em uma modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1-20 hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é (1-hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (l-hidroxihexil)fenila.
25 Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-
hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1-hidroxihexil)fenila.Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é (l-hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, e B é (l-hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (1-hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é (1 -hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (l-hidroxihexil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- eBé (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, eBé (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, e B é(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- eBé (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, eBé (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.Em uma outra modalidade A é -(CH2)40CH2- e B é (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila. 5 Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-
hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-10 fenileno, eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
15 Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-
intertienileno, eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, eBé (1-hidroxi-2-metilpropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- eBé (hidroxi-
20 metil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- eBé (hidroxime-
til)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé (hidroximetil)fenila.
25 Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé
(hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- eBé (hidroxime-
til)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-30 fenileno, eBé (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, eBé (hidroximetil)fenila.Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (hidroxime-
til)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (hidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é [(1 -propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é [(1 -propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é [(1-propilciclobutil)hidroximetil]fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é t-
butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é t-butilfenila. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é t-butilfenila. 5 Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é
m-interfenileno, e B é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é t-butilfenila. 10 Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-
interfurileno, e B é t-butilfenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (ciclohexi-lhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é (ciclohexilhi-15 droximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (ciclohexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (ciclohexilhidroximetil)fenila. 20 Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (ciclohexi-
lhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é (ciclohexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é 25 m-interfenileno, e B é (ciclohexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (ciclohexi-lhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é (ciclohexilhidroximetil)fenila. 30 Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-
interfurileno, e B é (ciclohexilhidroximetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (ciclohe-xilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)40CH2- e B é (ciclohexilme-
til)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis-CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé (ciclohexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (ciclohexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (ciclohexil-
metil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é (ciclohexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, e B é (ciclohexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (ciclohexil-
metil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é (ciclohexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (ciclohexilmetil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- eBé indanila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é indanila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé
indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- eBé
indanila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- eBé indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é rnter-fenileno, eBé indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, eBé indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- eBé indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é indanila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é indanila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é indanolila. 5 Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é indanolila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
indanolila.
10 Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, e B é indanolila. 15 Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é indanolila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é indanolila. 20 Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é indanoni-la.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é indanonila. Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
indanonila.
25 Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é
indanonila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é indanonila. Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é indanonila. 30 Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é
m-interfenileno, e B é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é indanonila.Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é indanonila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é m-interfenileno, e B é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-intertienileno, e B é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (l-hidroxiciclobutil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)40CH2- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila. 5 Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é
m-interfenileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-10 intertienileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (2-metil-3-hidroxipropil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -S(CH2)3S(CH2)2- e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)4OCH2- e B é (1-hidroxi-2-
feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é eis -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1 -hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2CH=CH-CH2OCH2- e B é (1-20 hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -(CH2)2S(CH2)3- e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-Ph-OCH2-, onde Ph é inter-fenileno, e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila. 25 Em uma outra modalidade A é -CH2-mPh-OCH2-, onde mPh é
m-interfenileno, e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-(CH2)4- e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-30 intertienileno, e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila.
Em uma outra modalidade A é -CH2-0-CH2-Ar-, onde Ar é 2,5-interfurileno, e B é (1-hidroxi-2-feniletil)fenila.Uma outra modalidade compreende um composto selecionado do grupo que consiste em
ácido 5-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxij-
pentanóico;
ácido 3-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil]-benzóico;
ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-furan-2-carboxílico;
ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-10 ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 7-[(S)-1 -(4-terc-Butjl-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-
heptanóico;
ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico; 15 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-metil-propil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-
2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-2-fenila-etil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico; e
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico.
Os compostos descritos nesta invenção são úteis para a prevenção ou o tratamento de glaucoma e hipertensão ocular em mamíferos, ou para a produção de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Eles também são úteis para o tratamento das doenças descritas na literatura como receptivas a tratamento com agonista de prosta-glandina EP2, tais como aquelas listadas acima.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal que retém a atividade do composto original e não confere efeitos nocivos ou inconvenientes ao indivíduo ao qual é administrado e no contexto em que é administrado comparado com o composto original. Um sal farmaceuticamente aceitável também se refere a qualquer sal que possa ser formado in vivo como resultado da administração de um ácido, ou um outro sal, ou um pró-fármaco queé convertido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais acídicos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode compreender um íon monovalente ou polivalente. De particular interesse são os 5 íons inorgânicos, lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais orgânicos podem ser feitos com aminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di- e trialquila aminas ou etanol aminas. Os sais podem ser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um com- posto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel piridina.
Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um composto terapeuticamente ativo depois da administração, e o termo deve ser interpretado da forma mais ampla como de praxe na literatura. Embora não desejando limitar o escopo da invenção, a conversão pode ocorrer por hidró-
lise de um grupo éster ou algum outro grupo biologicamente lábil. Geralmente, porém não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo que o composto terapeuticamente ativo no qual ele é convertido. Pró-fármacos do tipo éster dos compostos apresentados nesta invenção são especificamente contempladas. Um éster pode ser derivado de um ácido car- boxílico de C1 (isto é, o ácido carboxílico terminal de uma prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupo funcional ácido carboxílico em uma outra parte da molécula, tal como em um anel fenila. Embora não pretendendo ser limitativo, um éster pode ser um éster alquílico, um éster arílico, ou um éster heteroarílico. O termo alquila tem o significado geral-
mente conhecido pelos versados na técnica e refere-se a porções alquila lineares, ramificadas ou cíclicas. Esteres C-|.6 alquílicos são particularmente úteis, onde a parte alquila do éster de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, porém sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, í-butila, isômeros pentílicos, isômeros hexílicos, ciclopropila, ciclobuti-
Ia, ciclopentila, ciclohexila, e combinações dos mesmos tendo 1-6 átomos de carbono, etc.
Um metabolito é amplamente definido como um composto que éformado in vivo a partir do composto apresentado.
Os versados na técnica vão entender facilmente que para a administração ou a produção de medicamentos os compostos descritos nesta invenção podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que per se são bastante conhecidos na literatura. Especificamente, um fármaco para ser administrado sistemicamente, pode ser confeccionado como um pó, pílula, comprimido ou outros, ou como uma solução, emulsão, suspensão, aerossol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parenteral ou por inalação.
Para formas de dosagem ou medicamentos sólidos, veículos sólidos atóxicos incluem, porém sem limitação, graus farmacêuticos de ma-nitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os polialquile-no glicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. As formas de dosagem sólidas podem não ser revestidas ou podem ser revestidas por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e dessa forma fornecer ação contínua por um período de tempo mais longo. Por exemplo, é possível empregar um material de retardo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes US NoS 4.256.108, 4.166.452 e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Formas de dosagem líquidas farmaceuticamente administráveis podem compreender, por exemplo, uma solução ou suspensão de um ou mais dos compostos atualmente úteis e adju-vantes farmacêuticos opcionais em um veículo, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares atóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e similares. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares são acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina etc. Métodos próprios para preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou tornar-se-ão evidentes, para os versa-dos na técnica; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. A composição da formulação a ser administrada, em qualquer caso, contém uma quantidade de um ou mais dos compostos atualmente úteis em uma quantidade efi-5 caz para proporcionar o efeito terapêutico desejado.
Administração parenteral geralmente caracteriza-se por injeção, seja por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, seja como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em
líquido antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similares. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a serem administradas também podem conter pequenas quantidades de substâncias auxi-liares atóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e similares.
A quantidade do composto ou compostos atualmente úteis administrada depende, naturalmente, do efeito ou efeitos terapêuticos desejados, no mamífero específico sendo tratado, da gravidade e da natureza da condição do mamífero, do modo de administração, da potência e da farma-
codinâmica do composto ou compostos particulares empregados, e do critério do médico assistente. A dosagem terapeuticamente eficaz do composto ou compostos atualmente úteis varia de preferência na faixa de cerca de 0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de modo
a poder ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser maximizado até onde possível, embora considerações de formulação (por exemplo estabilidade do fármaco) possam necessitar um conforto menor que o ótimo. No caso de o conforto não poder ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável pelo paciente para uso oftálmico
tópico. Além disso, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser embalado para uso único, ou conter um conservante para evitar contaminação devido a múltiplos usos.Para aplicação oftálmica, as soluções ou medicamentos geralmente são preparados usando uma solução salina fisiológica como veículo principal. As soluções oftálmicas devem ser de preferência mantidas em um pH confortável com um sistema tamponante apropriado. As formulações também podem conter conservantes, estabilizantes e tensoativos farmaceu-ticamente aceitáveis convencionais.
Os conservantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, porém sem limitação, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenil-mercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmente, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas da presente invenção. Estes veículos incluem, porém sem limitação, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose,poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Agentes de ajuste da tonicidade pode ser adicionados quando necessário ou conveniente. Eles incluem, porém sem limitação, sais, em particular cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro agente de ajuste da tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Por conseguinte, tampões incluem tampões do tipo acetato, tampões do tipo citrato, tampões do tipo fosfato e tampões do tipo borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações quando necessário.
De maneira similar, um antioxidante oftalmicamente aceitável para uso na presente invenção inclui, porém sem limitação, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolu-eno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes quelantes. Um agente quelante útil é edetato dissódico, embora outros agentes quelantes também possam ser usados no lugar do mesmo ou junto com o mesmo.
Os ingredientes geralmente são usados nas seguintes quantida-des:
Ingrediente Quantidade (% p/v)
Ingrediente ativo cerca de 0,001-5
Conservante 0-0,10 5 Veículo 0-40 Agente de ajuste da tonicidade 1-10 Tampão 0,01-10 Agente de ajuste do pH q.s. pH 4,5-7,5
Antioxidante conforme necessário
Tensoativo conforme necessário
Água purificada conforme necessário para completar 100%
Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões, etc, contendo o composto apresentado nesta invenção. As formulações tópicas geralmente são compreendidas de um veículo
farmacêutico, um co-solvente, emulsificantes, um melhorador da penetração, um sistema conservante, e um emoliente.
A dose efetiva dos compostos ativos da presente invenção depende do composto específico, e da condição a ser tratada; a escolha da dose apropriada é de conhecimento do versado na técnica.
Os compostos descritos nesta invenção também são úteis em
combinação com outros fármacos úteis para o tratamento de glaucoma ou outras condições.
Para o tratamento de glaucoma, são contemplados tratamentos combinados com as seguintes classes de fármacos:
25 í3-Bloqueadores (ou aqonistas 3-adrenérqicos) incluindo carteo-
lol, levobunolol, metiparanolol, timolol hemihidratado, maleato de timolol, an-tagonistas 31-selectivos tal como betaxolol, e similares, ou sais farmaceuti-camente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; Aqonistas adrenérgicos incluindo
agonistas adrenérgicos não seletivos tal como borato de epine-
frina, cloridrato de epinefrina, e dipivefrin, e similares, ou sais farmaceutica-mente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; eagonistas adrenérgicos ap-selectivos tal como apraclonidina, brimonidina, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Inibidores de anidrase carbônica incluindo acetazolamida, diclor-fenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Agonistas colinérgicos incluindo
agonistas colinérgicos de ação direta tal como carbacol, cloridra-to de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
inibidores de clolinesterase tal como demecário, ecotiofato, fisos-tigmina, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Antagonistas de glutamata e similares agentes neuroprotetores tais como bloagueadores do canal de Ca2+ tal como memantina, amantadi-na, rimantadina, nitroglicerina, dextrophan, detromethorphan, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutil-piperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 e fármacos relacionadas, fluspirile-no, eliprodil, ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, e 840S, flunarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, lacta-to de prenilamina, amilorida, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Prostamidas tal como bimatoprost, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; e
Prostaglandinas incluindo travoprost, UFO-21, cloprostenol, flu-prostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, isopropil unoprostona, latanoprost e similares.
Cannabinóides incluindo agonistas de CBItal como WIN-55212-2 e CP-55940 e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.
Para o tratamento de doenças gue afetam o olho incluisve glau-coma, estes compostos podem ser administrados por via tópica, periocular,intra-ocular, ou por qualquer outros meio eficaz conhecido na literatura.
O tratamento de doença do intestino inflamatório pode ser efetuado pelo administração dos compostos descritos nesta invenção ao mamífero afetado. Doença do intestino inflamatório descreve uma variedade de do-5 enças caracterizadas por inflamação dos intestinos que incluem, porém sem limitação, colite ulcerativa e doença de Crohn. O tratamento pode ser efetuado por administração oral, por supositório, ou por administração parenteral, ou algum outro método adequado.
Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma
alguma, a distribuição dos compostos apresentados nesta invenção para o cólon por formas de dosagem orais pode ser feita por qualquer um de inúmeros métodos conhecidos na literatura. Por exemplo, recapitulações de Chourasia e Jain em J Pharm Pharmaceut Sei 6 (1): 33-66, 2003 e Shareef et al. (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17) descrevem diversos métodos úteis. Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma estes métodos incluem 1) administração de um pró-fármaco, incluindo um pró-fármaco azo ou um pró-fármaco à base de carboidrato; 2) revestimento da fármaco, ou encapsulação ou impregnação da fármaco em um polímero para distribuição para o cólon, 3) distribuição lenta da fármaco, 4) uso de um
sistema bioadesivo; e similares.
Embora não desejando se ater à teoria, acredita-se que a micro-flora intestinal seja capaz de clivagem redutora de uma ligação azo deixando os dois átomos de nitrogênio como grupos funcionais amina. Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, a abordagem de pró-fármaco azo é usado para distribuir ácido 5-aminossalicílico para o cólon do homem em experiências clínicas para o tratamento de doença do intestino inflamatório. Acredita-se que as bactérias do Gl inferior também possuem enzimas que podem digerir glicosídeos, glicuronídeos, ciclodextrinas, dex-tranas, e similares carboidratos, e pró-fármacos do tipo éster formadas a
partir desses carboidratados mostraram distribuir os fármacos ativos originais seletivamente para o cólon. Por exemplo, estudos in vivo e in vitro em ratos e porquinhos-da-índia com pró-fármacos de dexametasona, predniso-lona, hidrocortisona, e fludrocortisona, sugerem que conjugados de glicosí-deo podem ser úteis para a distribuição de esteróides para o cólon humano. Outros estudos in vivo sugeriram que glicourenida, ciclodextrina, e pró-fármacos de dextrana de fármacos antiinflamatórias esteróides e não-5 esteróides são úteis para distribuição destas fármacos para o trato Gl inferior. Uma amida de ácido salicílico e ácido glutâmico mostrou-se útil para a distribuição de ácido salicílico para o cólon de coelho e cachorro.
Embora não desejando limitar o escopo da invenção de forma alguma, polímeros de carboidrato tais como amilase, arabinogalactano, qui-
10 tosano, sulfato de condroitina, dextrana, goma guar, pectina, xilina, e similares, ou polímeros contendo um grupo azo podem ser usados para revestimento um composto medicamentoso, ou um fármaco pode ser impregnado ou encapsulada no polímero. Acredita-se que depois de administração oral, os polímeros continuam estáveis no trato Gl superior, mas são digeridos pe-
Ia microflora do Gl inferior liberando a fármaco para tratamento.
Polímeros que são sensíveis ao pH também podem ser usados desde que o cólon tenha um pH maior que o trato Gl superior. Tais polímeros encontram-se comercialmente disponíveis. Por exemplo, Rohm Pharma-ceuticals, Darmstadt, Alemanha, comercializada polímeros e copolímeros à
base de metacrilato pH-dependentes que têm solubilidades variáveis em diferentes faixas de pH com base no número de grupos carboxilato livres no polímero sob o nome comercial Eudragit®. Várias formas de dosagem de Eudragit® são atualmente usadas para distribuir salsalazina para o tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn. Sistemas de liberação contro-
lada, sistemas bioadesivos, e similares sistemas de distribuição também já foram estudados.
Uma modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendoou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito
do mesmo;
onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster 5 do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é 10 -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e B é arila ou heteroarila.
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo<formula>formula see original document page 41</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo; em que
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster 20 do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é-(CH2)m-Ar-(CH2)o- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e B é fenila.
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito
do mesmo;
onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(GH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e
B é alquilfenila.
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um 5 grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e 10 B é p-í-butilfenila.
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto de reivindicação selecionado do grupo que consiste em
ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi]-
pentanóico;
ácido 3-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil]-benzóico;
ácido 5-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil]-furan-2-carboxílico; 20 ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 7-[(S)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-
heptanóico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-metil-propil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-fenila-etil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico; 30 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 3-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetilj-benzóico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-pentil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-5 ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-butil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico; 10 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-propil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-((E e Z)-3-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-alil)-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-", 15 propil)-tiofeno-2-carboxílico;
éster isopropíliCo do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (mistura de diastereômeros);
ácido 5-{3-[(S)-1-(4-Hexanoil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico; 20 ácido 5-[(R)-1 -(4-Hexanoil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-
tiofeno-2-carboxílico;
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-
oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar);
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido); 30 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar);
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido);
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais 5 devagar);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-( 1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar); 10 éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-
5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui 15 mais devagar);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (mistura de diastereôme-ros);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-20 oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar);
25 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-30 propil)-tiofeno-2-carboxílico;
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui maisrápido);
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar);
5 ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-
propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-10 5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar); e
ácido 4-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoxij-benzóico.
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo<formula>formula see original document page 46</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo; onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou 25 um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-; e
B é arila ou heteroarila.Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo
<formula>formula see original document page 47</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo; onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-; e
B é fenila.
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito
do mesmo;
onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-; e B é hidroxialquilfenila. 25 Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção deum medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendo
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde uma linha tracejada indica a presença ou ausência de uma
ligação;
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
R é hidrocarbil ou hidroxihidrocarbil tendo de 1 a 12 átomos de
carbono;
X é CH2, O, ou S; e
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(Chbta--
Uma outra modalidade é o uso de um composto na produção de
um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório, o
referido composto compreendendo an N-arila ou N-heteroarila gama lactama
que é eficaz para reduzir a pressão intra-ocular em um mamífero.
Uma modalidade é um composto compreendendo
.a—y
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo; em que
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é umgrupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m 5 e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e
B é arila ou heteroarila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo; 10 em que
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; 15 A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde
1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e
B é fenila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou ésterdo mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 5 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e
B é alquilfenila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo; onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou 15 um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m 20 e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; e B é p-í-butilfenila.
Uma outra modalidade é um composto de reivindicação selecionado do grupo que consiste em
ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi]- pentanóico;
ácido 3-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil]-benzóico;
ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-furan-2-carboxílico;
ácido 5-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 7-[(S)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-
heptanóico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-metil-propil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico; 10 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-fenila-etil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-15 oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 3-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetilj-benzóico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-pentil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico; 20 ácido "" 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-butil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-propil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-25 ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-((E e Z)-3-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-alil)-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico; 30 éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-
5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (mistura de diastereômeros);
ácido 5-{3-[(S)-1-(4-Hexanoil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-propil}-tiofeno-2-carboxílico;
ácido 5-[(R)-1-(4-Hexanoil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico;
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar);
ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar);
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido);
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereômero que elui mais devagar);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (mistura de diastereôme-ros);éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico ((diastereomero que elui mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenila]-5-5 oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (diastereomero que elui mais devagar);
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereomero que elui mais rápido);
ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-10 ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (do diastereomero que elui mais devagar);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico ((diastereomero que elui mais 15 rápido);
éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (diastereomero que elui mais devagar);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-20 propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereomero que elui mais rápido);
ácido 5-(3-{(S)-1 -[4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereomero que elui mais devagar);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereomero que elui 25 mais rápido);
éster isopropílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (do diastereomero que elui mais devagar); e
ácido 4-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-30 ilmetoxij-benzóico.
Uma outra modalidade é um composto compreendendoou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito
do mesmo;
onde
Yé um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-; e
B é arila ou heteroarila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo ^o^^g—y
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito
do mesmo;
onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-; e
B é fenila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo cr g—y
o
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolitodo mesmo; onde
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou 5 um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-; e
B é hidroxialquilfenila.
Uma outra modalidade é um composto compreendendo<formula>formula see original document page 55</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;
onde uma linha tracejada indica a presença ou ausência de uma
ligação;
Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster 15 do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;
R é hidrocarbil ou hidroxihidrocarbil tendo de 1 a 12 átomos de
carbono;
X é CH2> O, ou S; e
G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-. Uma outra modalidade é um composto compreendendo uma N-arila ou N-heteroarila gama lactama que é eficaz para reduzir a pressão in-tra-ocular em um mamífero. 25 Modalidades contempladas para cada composto apresentado
nesta invenção são o uso do composto na produção de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Modalidades contempladas para cada composto apresentadonesta invenção são o uso do composto na produção de um medicamento para o tratamento de doença do intestino inflamatório.
Modalidades contempladas para cada composto apresentado nesta invenção são métodos compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Modalidades contempladas para cada composto apresentado nesta invenção são métodos compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto a um mamífero para o tratamento de doença do intestino inflamatório.
Modalidades contempladas para cada composto apresentado nesta invenção são composições compreendendo o composto, onde as referidas composições são líquidos oftalmicamente aceitáveis. Exemplo 1
Ácido 5-í(F0-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxn-pentanóico (4) Etapa 1. Arilacão de 1 para dar 2
Uma solução de amida 1 (3,30 g, 14,4 mmols) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionada a uma mistura de 4,5-bis(trifenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos, 600 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (317 mg, 0,35 mmol) e Cs2C03 (6,46 g, 19,8 mmols). 1-Bromo-4-terc-butilbenzeno (2,40 ml, 13,8 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida ao refluxo por 19 horas, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi então filtrada por celite, lavada com CH2CI2, e o filtrado foi concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (10% -> 20% EtOAc/hexano, gradiente) deu 3,53 g (71%) do produto desejado 2. Etapa 2. Desprotecão de 2 para dar 3
HF-piridina (5 ml) foi adicionada a uma solução de éter silílico 2 (3,53 g, 9,76 mmols) em MeCN (20 ml) em uma garrafa de plástico. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e em seguida resfriada bruscamente com NaHCÜ3 aquoso saturado (250 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3.x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com sal-moura (150 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 2,14 g (89%) do produto desejado 3. Etapa 3. Alquilação de 3 para dar o éster de 4
Hidreto de sódio (11 mg, 0,46 mmol) foi adicionado a uma solu-5 ção de álcool 3 (100 mg, 0,40 mmol) em THF (3 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora a 0°C, metil 5-bromovalerato (67 ml, 0,47 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 3 horas, análise por TLC mostrou que ainda havia uma grande parte do álcool de partida e uma outra porção de brometo (67 ml,
10 0,47 mmol) foi adicionada. Depois de 22 horas de tempo de reação total, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 1 N e extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (40% EtOAc/hexano -> EtOAc, gradiente) deu 19 mg (13%)
15 do éster desejado.
Etapa 4. Saponificação para dar 4
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,5 ml) foi adicionado a uma solução de éster da etapa 3 acima (12,3 mg, 0,034 mmol) em THF (0,7 ml). Depois de 2,5 horas à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI
20 0,25 M (5 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 10,2 mg (86%) do composto título (4). Exemplo 2
Ácido 3-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil1-benzóico 25 Í5)
Etapa 1. Alquilação de 3 para dar o éster de 5
Hidreto de potássio (23,4 mg, 0,58 mmol) e 18-crown-6 (167 mg, 0,63 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 3 (130 mg, 0,53 mmol) em THF (3 ml) a 0 °C. depois de 1 hora a 0 °C, uma solução 30 de 3-(clorometil)benzoato (preparado a partir do cloreto de ácido correspondente, piridina e metanol: vide J. Org. Chem. 1988, 53, 2548-2552; 116 mg, 0,63 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada por uma cânula e a reação foideixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 22,5 horas, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,1 N (10 ml) e extraída com EtOAc (3x15 ml). Os extratos combinados foram lavados com NaHC03 aquoso saturado (15 ml) e salmoura (15 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (30% -4 50% EtOAc/hexano, gradiente) deu 66 mg (32%) do éster desejado. Etapa 2. Saponificacão para dar 5
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,4 ml) foi adicionado a uma solução de éster da etapa 1 acima (33,5 mg, 0,085 mmol) em THF (0,75 ml). Depois de3,5 horas à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI 0,25 M (5 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x10 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (2% MeOH/CH2CI2), seguida de cromatografia em camada fina preparativa (10% MeOH/CH2CI2) deu 6,6 mg (20%) do composto título (5). Exemplo 3
Ácido 5-í(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetin-furan-2-carboxílico (6)
Etapa 1. Alquilação de 3 para dar o éster de 6
Hidreto de potássio (27 mg, 0,67 mmol) e 18-crown-6 (193 mg, 0,73 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 3 (150 mg, 0,61 mmol) em THF (4 ml) a 0 °C. Depois de 1 hora a 0°C, uma solução de etil 5-clorometilfuran-2-earboxilato (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company, 138 mg, 0,73 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada por uma cânula e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 18,5 horas, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,25 N (10 ml) e extraída com EtOAc (3x15 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (20% -> 50% EtOAc/hexano, gradiente) deu 78 mg (32%) do éster desejado.Etapa 2. Saponificação para dar 6
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,5 ml) foi adicionado a uma solução de éster da etapa 1 acima (66,7 mg, 0,17 mmol) em THF (0,5 ml). Depois de 3 horas à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI 1 5 N (2 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x10 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 54,4 mg (88%) do composto título (6). Exemplo 4
Ácido 5-f(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil1-tiofeno-2-
carboxílico (7)
Etapa 1. Alquilacão de 3 para dar o éster de 7
Hidreto de potássio (25,2 mg, 0,63 mmol) e 18-crown-6 (181 mg, 0,68 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 3 (140 mg, 0,57 mmol) em THF (4 ml) a 0 °C. Depois de 1,5 horas a 0 °C, uma so-
lução de metil 5-clorometiltiofeno-2-carboxitato (preparado de acordo com os procedimentos descritos no documento WO2004/037808; 130 mg, 0,68 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada por uma cânula e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 20 horas, a reação foi res-friada bruscamente com HCI 0,25 N (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20
ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (20% -> 50% EtOAc/hexano, gradiente) deu 40,7 mg (18%) do éster desejado. Etapa 2. Saponificação para dar 7
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,4 ml) foi adicionado a uma solu-
ção de éster da etapa 1 acima (37 mg, 0,092 mmol) em THF (0,75 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HC11 N (7 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x10 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar
22,3 mg (62%) do composto título (7).Exemplo 5
Ácido 7-f(S)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ill-heDtanóico (10) Etapa 1. Oxidacão de 3 para dar o aldeído 8
Peneiras moleculares (4Á, 300 mg), /V-óxido de 4-metilmorfolina (427 mg, 3,64 mmols) e perrutenato de tetrapropilamônio (250 mg, 0,71 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 3 (600 mg, 2,43 mmol) em CH2CI2 (15 ml) à temperatura ambiente. Depois de 23 horas, a mistura reacional foi filtrada por celite, e lavada com CH2CI2 (10 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (CH2CI2-> 10% EtOAc/CH2CI2, gradiente) deu 92 mg (15%) do aldeído desejado 8. Etapa 2. Reação de Wittiq de 8 para dar 9
Bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em PhMe, 1,92 ml, 0,96 mmol) foi adicionada a uma solução de aldeído 8 (86 mg, 0,35 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente. Depois de 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriada para - 55 °C por 10 minutos antes de uma solução de brometo de 5-carboxipentiltrifenilfosfônio (207 mg, 0,45 mmol) ser adicionada por uma cânula. Depois de 10 minutos a - 55 °C, a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (15 ml) e extraída com EtOAc (3x15 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 10,5 mg (9%) do alqueno desejado 9.
Etapa 3. Hidrogenação de 9 para dar 10
Paládio sobre carvão (10 % em peso, 2 mg) foi adicionado a uma solução de alqueno 9 (5,8 mg, 0,017 mmol) em MeOH (1 ml). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por expulsão e reabastecimento com hidrogênio (3x) e a mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio por 18 horas. A mistura reacional foi filtrada por celite, e lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 4,1 mg (70%) do composto títu-Io (10).
Exemplo 6
Ácido 5-UFQ-1 -Í4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-furan-2-carboxílico (17) 5 Etapa 1. Arilação de 1 para dar 12
Uma solução de amida 1 (2,89 g, 12,60 mmols) em 1,4-dioxano (20 ml) seguida de uma solução de 1-(4-metoxibenziloximetil)-4-bromobenzeno (11: para síntese, vide Allergan docket N9 17693; 3,88 g, 12,63 mmols) foram adicionadas em seqüência a uma mistura de xantphos
(877 mg, 1,52 mmol), Pd2(dba)3 (463 mg, 0,51 mmol) e Cs2C03 (3,2 g, 9,82 mmols) por uma cânula. A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e em seguida aquecida ao refluxo por 22 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e em seguida filtrada por celite, e lavada com CH2CI2, e o filtrado foi concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por
cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (5% -> 25% EtO-Ac/hexano, gradiente) deu 1,70 g (30%) do produto desejado 12. Etapa 2. Desprotecão de 12 para dar 13
HF-piridina (5 ml) foi adicionada a uma solução de éter silílico 12 (1,38 g, 3,03 mmols) em MeCN (15 ml) em uma garrafa de plástico a 0 °C. A reação foi agitada a 0°C por 3 horas, e em seguida resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (250 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (1% ->
3% MeOH/CH2CI2, gradiente) deu 464 mg (45%) do álcool desejado 13. Etapa 3. Alquilacão de álcool 13 para dar 14
Hidreto de potássio (44 mg, 1,10 mmol) e 18-crown-6 (365 mg, 1,38 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 13 (315 mg, 0,92 mmol) em THF (4 ml) a 0 °C. Depois de 1 hora a 0 °C, etil 5-
clorometilfuran-2-carboxilato (0,28 ml, 1,82 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 22 horas, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,5 N (20 ml) e extraída com E-tOAc (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (20% EtOAc/hexano -> EtOAc, gradiente) deu 148 mg (32%) do produto desejado 14.
Etapa 4. Desprotecão oxidativa de 14 para dar 15 e 16
2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 82 mg, 0,36 mmol) foi adicionada a uma mistura de 14 (143 mg, 0,29 mmol) em CH2CI2 (4 ml) e água (0,2 ml). Depois de 3 horas, tlc indicou que ainda havia material de partida e outra porção de DDQ (82 mg, 0,36 mmol) foi adicionada. Depois de mais 1,25 horas, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (CH2CI2 -> 3% Me-0H/CH2CI2, gradiente) deu 38 mg (35%) do álcool desejado 15 e 61 mg de aldeído 16 impuro. O aldeído 16 foi ainda purificado por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) para dar 48,7 mg (45%) de aldeído 16.
Etapa 5. Oxidacão de 15 para dar 16
Peneiras moleculares (4Á, 3 mg), A/-óxido de 4-metilmorfolina (12,6 mg, 0,11 mmol) e perrutenato de tetrapropilamônio (2,5 mg, 0,007 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 15 (26,8 mg, 0,072 mmol) em CH2CI2 (1,5 ml) à temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, a mistura reacional foi filtrada por celite, e lavada com CH2CI2 (5 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 9,6 mg (36%) do aldeído desejado 16.
Etapa 6. Reação de Griqnard com 16 para dar o éster de 17
Brometo de pentil magnésio (2,0 M in Et20, 32 ml, 0,064 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 16 (21,7 mg, 0,058 mmol) em THF (0,4 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 25 minutos, areação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 10,6 mg (41%) do éster 5 desejado.
Etapa 7. Saponificacão para dar 17
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,1 ml) foi adicionado a uma solução de éster da etapa 6 acima (8,8 mg, 0,02 mmol) em THF (0,2 ml). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI 0,5 N (1 10 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 8,2 mg (99%) do composto título (17). Exemplo 7
Ácido_5-((R)-1-r4-(1-Hidroxi-2-metil-propil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetil)-furan-2-carboxílico (18)
Etapa 1. Reação de Griqnard com 16 para dar o éster de 18
Cloreto de isopropil magnésio (2,0 M em THF, 31 ml, 0,062 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 16 (20,5 mg, 0,055 mmol) em THF (0,4 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 35
minutos, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 5 mg (22%) do éster desejado.
Etapa 2. Saponificacão para dar 18
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,05 ml) foi adicionado a uma solução do éster da etapa 1 acima (3,1 mg, 0,007 mmol) em THF (0,15 ml). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI 0,2 N (1 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos com-
binados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 2,5 mg (86%) do composto título (18).Exemplo 8
Ácido_5-((R)-1-[4-(1-Hidroxi-2-fenila-etil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-
ilmetoximetiP-furan-2-carboxílico (19)
Etapa 1. Reação de Griqnard com 16 para dar o ésterde 19
Cloreto de benzil magnésio (2,0 M em THF, 14 ml, 0,028 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 16 (9,6 mg, 0,026 mmol) em THF (0,3 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 45 minutos, a reação foi aquecida até 0 °C. Depois de 25 minutos a 0 °C, a reação foi res-friada bruscamente com NH4CI aquoso saturado e extraída com CH2CI2 (3 x 7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (7% MeOH/CH2CI2) deu 3,3 mg (28%) do éster desejado. Etapa 2. Saponificação para dar 19
Hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,05 ml) foi adicionado a uma solução do éster da etapa 1 acima (2,4 mg, 0,005 mmol) em THF (0,15 ml). Depois de 2,5 horas à temperatura ambiente, a reação foi acidificada com HCI 0,2 N (1 ml) e em seguida extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 2,2 mg (98%) do composto título (19) Exemplo 9
Ácido 5-((R)-1-r4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-
tiofeno-2-carboxílico (23)
Etapa 1. Alquilação de 13 para dar 20
Hidreto de potássio (55,5 mg, 1,38 mmol) e 18-crown-6 (456 mg, 1,73 mmol) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 13 (394 mg, 1,15 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C. Depois de 1 hora a 0 °C, uma solução de metil 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato (439 mg, 2,30 mmols) em THF (2 ml) foi adicionada por uma cânula e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 19 horas, análise por tlc mostrou que ainda havia material de partida. Mais uma porção de KH (20 mg, 0,50 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 50 °C. Depois de 2 horas a 50 °C, a reação foi resfriada e esfriada bruscamente com 0,5 N HCI (20 ml) e extraídacom EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (15% EtOAc/hexano -> EtOAc, gradiente) deu 108 mg (19%) do produto 5 desejado 20.
Etapa 2. Desproteção oxidativa de 20 para dar 21 e 22
DDQ (91 mg, 0,40 mmol) foi adicionado a uma mistura de 20 (98 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (3 ml) e água (0,15 ml). Depois de 4,5 horas, a reação foi resfriada bruscamente com aquoso saturado NaHC03 (15 ml) e 10 extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (40 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 14,4 mg (19%) of álcool 21 e 16,2 mg (22%) do al-deído 22.
Etapa 3. Reação de Griqnard com 22 para dar o éster de 23
Brometo de pentil magnésio (2,0 M em Et20, 22 ml, 0,044 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 22 (11 mg, 0,029 mmol) em THF (0,2 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1,5 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado e extraída
com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 4,8 mg (37%) do éster desejado.
Etapa 4. Saponificacão para dar 23
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adi-
cionada a uma solução do éster da etapa 3 acima (3,6 mg, 0,008 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (2,5 ml). Depois de 16,5 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (7 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em CH2CI2 e filtrado por um chumaço de algodão. O
filtrado foi concentrado a vácuo para dar 2,0 mg (57%) do composto título (23).Exemplo 10
Ester isopropílico do ácido 5-((R)-1-f4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (28) Etapa 1. Arilacão de 1 para dar 24
Uma solução de amida 1 (3,37 g, 14,7 mmols) em 1,4-dioxano (30 ml) foi adicionada a uma mistura de Pd2(dba)3 (540 mg, 0,59 mmol), xantphos (1,02 g, 1,76 mmol) e Cs2C03 (5,74 g, 17,6 mmol). Uma solução de 1-(1-(4-metoxibenziloxihexil)-4-bromobenzeno (preparação 1, 4,99 g, 13,22 mmols) em 1,4-dioxano (30 ml) foi adicionada por uma cânula, seguida de mais 40 ml de 1,4-dioxano. A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e em seguida aquecida ao refluxo por uma noite. Depois de 20 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada por celite, e lavada com CH2CI2. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (5% -> 30% E-tOAc/hexano, gradiente) para dar 5,79 g (83%) do produto desejado 24. Etapa 2. Desprotecão de 24 para dar 25
HF-piridina (7 ml) foi adicionada a uma solução de éter silílico 24 (4,05 g, 7,72 mmols) em MeCN (40 ml) em uma garrafa de plástico a 0 °C. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora, e em seguida resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (200 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (CH2CI2 -» 3% MeOH/CH2CI2, gradiente) deu 2,3 g (72%) do álcool desejado 25. Etapa 3. Alquilação de 25 para dar 26
Hidreto de potássio (155 mg, 3,86 mmols) foi adicionado a uma solução de álcool 25 (1,22 g, 2,97 mmols) em THF (7 ml) a 0 °C. Depois de 15 min a 0 °C, 18-crown-6 (1,02 g, 3,86 mmols) foi adicionado. Depois de mais 45 minutos a 0°C, uma solução de isopropil 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato (preparação 2, 650 mg, 2,97 mmols) em THF (5 ml) foi adicionada por uma cânula. lodeto de potássio (50 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 20 ho-ras, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,5 N (70 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre 5 sílica-gel (20% EtOAc/hexano -» EtOAc, gradiente) deu 296 mg (17%) do produto desejado 26 junto com 747 mg (61%) do álcool de partida 25 recuperado.
Etapa 4. Desprotecão oxidativa de 26 para dar 27 e 28
DDQ (93 mg, 0,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 26
(220 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (4 ml) e água (0,2 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 35 minutos, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (20% -> 70% EtOAc/hexano, gradiente) deu 13 mg (7%) da cetona 27 e 108 mg (62%) do composto título (28). Exemplo 11
Ácido 3-KF0-1-Í4-H -Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-
benzóico (31)
Etapa 1. Alquilação de 13 para dar 29
Hidreto de potássio (16 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a uma solução de álcool 13 (112 mg, 0,33 mmol) em THF (1,0 ml) a 0 °C. Depois de 1 hora a 0 °C, 18-crown-6 (114 mg, 0,43 mmol), iodeto de potássio (5 mg,
0,03 mmol) e uma solução de metil 3-clorometilbenzoato (121 mg, 0,66 mmol) em THF (0,5 ml) foram adicionados em seqüência. A reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de 19 horas, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,1 N (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 ml) e em
seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (20% EtOAc/hexano -» EtOAc, gradiente) deu 23 mg (14%) do produto desejado 29.Etapa 2. Desprotecão oxidativa de 29 para dar 30
DDQ (23 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma mistura de 29 (23 mg, 0,047 mmol) em CH2CI2 e água (20:1, 0,25 ml). Depois de 3,75 horas, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3x7 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (80% EtOAc/Hex) deu 13 mg (58%) do aldeído 30. Etapa 3. Reação de Griqnard com 30 para dar o éster de 31
Brometo de pentil magnésio (2,0 M in Et20, 50 ml, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 30 (12,4 mg, 0,034 mmol) em THF (0,1 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (7 ml) e extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% Me0H/CH2CI2) deu 8,6 mg (58%) do éster desejado. Etapa 4. Saponificacão para dar 31
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adicionada a uma solução do éster da etapa 3 acima (7,4 mg, 0,017 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (2,5 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (7 ml) e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% Me-0H/CH2CI2) deu 1,5 mg (21%) do composto título (31). Exemplo 12
Ácido 5-((R)-1 -f4-( 1 -Hidroxi-pentyl)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (32)
Etapa 1. Reação de Griqnard com 22 para dar o éster de 32
Cloreto de n-butil magnésio (2,0 M em THF, 41 ml, 0,082 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 22 (20,2 mg, 0,054 mmol) em THF (0,1 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (10 ml) e extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04),filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 12,3 mg (53%) do éster desejado.
Etapa 2. Saponificacão para dar 32 5 Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adi-
cionada a uma solução do éster da etapa 1 acima (11,2 mg, 0,026 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (3,0 ml). Depois de 19 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 5% MeOH/CH2CI2 e filtrado por um chumaço de 10 algodão. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 10,7 mg (99%) do composto título (32). Exemplo 13
Ácido 5-{(R)-1 -Í4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (33)
Etapa 1. Reação de Griqnard com 22 para dar o éster de 33
Brometo de n-hexil magnésio (2,0 M in Et20, 100 ml, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 22 (24,6 mg, 0,054 mmol) em THF (0,12 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1,5 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (10 ml) e ex-
traída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 16,3 mg (54%) do éster desejado. Etapa 2. Saponificacão para dar 33
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adi-
cionada a uma solução do éster da etapa 1 acima (13 mg, 0,028 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (3,0 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 5% MeOH/CH2CI2 e filtrado por um chumaço de
algodão. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 11 mg (87%) do composto título (33).Exemplo 14
Ácido 5-((R)-1-f4-M-Hiclroxi-butil)-fenila1-5-oxo-pirroliclin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (34)
Etapa 1. Reação de Griqnard com 22 para dar o éster de 34
Cloreto de n-propil magnésio (2,0 M em Et20, 92 ml, 0,18 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 22 (22,9 mg, 0,061 mmol) em THF (0,12 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1,75 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (10 ml) e extraída com CH2CI2 (3x7 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cro-matografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 13 mg (51%) do éster desejado. Etapa 2. Saponificacão para dar 34
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adicionada a uma solução do éster da etapa 1 acima (10,8 mg, 0,026 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (3,0 ml). Depois de 17 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 5% MeOH/CH2CI2 e filtrado por um chumaço de algodão. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 10,4 mg (99%) do composto título (34). Exemplo 15
Ácido 5-((R)-1-r4-(1-Hidroxi-propin-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (35)
Etapa 1. Reação de Griqnard com 22 para dar o éster de 35
Cloreto de etil magnésio (2,0 M em Et20, 24 ml, 0,048 mmol) foi adicionado a uma solução de aldeído 22 (5,8 mg, 0,016 mmol) em THF (0,1 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1,25 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (5 ml) e extraída com CH2CI2 (3x5 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (5% MeOH/CH2CI2) deu 2,5 mg (40%) do éster desejado.Etapa 2. Saponificação para dar 35
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adicionada a uma solução do éster da etapa 1 acima (2,8 mg, 0,007 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (2,5 ml). Depois de 17 horas à temperatura 5 ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 5% MeOH/CH2CI2 e filtrado por um chumaço de algodão. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 2,7 mg (99%) do composto título (35). Exemplo 16
Ácido 5-((E e Z)-3-((R)-1-r4-(1-Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-il)-alil)-tiofeno-2-carboxílico (41) Etapa 1. Oxidacão de 25 para dar o aldeído 36
Periodinano de Dess-Martin (1,63 g, 3,83 mmols) foi adicionado a uma solução de álcool 25 (1,43 g, 3,48 mmols) em CH2CI2 (12 ml) à tempe-
ratura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora à temperatura ambiente a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado e NaHS03 aquoso saturado (1:1, 100 ml). A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 150 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia
de coluna por instantânea sobre sílica (2% MeOH/CH2CI2) deu 915 mg (64%) do aldeído desejado 36. Etapa 2. Metilenação de 36 para dar o alqueno 37
O reagente de Tebbe (0,5 M em THF, 4,86 ml, 2,43 mmols) foi adicionado a uma solução de aldeído 36 (677 mg, 1,65 mmol) em THF (11
ml) a -40°C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora a -40°C a reação foi resfriada bruscamente por adição de NaOH 2 N aquoso (1,65 ml) e agitada vigorosamente por uma noite com a adição de THF (15 ml). A mistura foi filtrada por celite, e lavada com excesso de EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por
instantânea sobre sílica (30% -> 50% EtOAc/Hex) deu 254 mg (38%) do alqueno desejado 37.Etapa 3. Reação de metátese de 37 para dar o algueno 38
Benzilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenila)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilfosfina)-rutênio (catalisador de Grubbs, 2- geração, 48 mg, 0,057 mmol) foi adicionado a uma solução de alqueno 37 (230 mg, 0,56 mmol) e metil 5-aliltiofeno-2-carboxilato (preparação 3, 206 mg, 1,13 mmol) em CH2CI2 (3,0 ml). A mistura reacional foi aquecida ao re-fluxo por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e mais catalisador (48 mg, 0,057 mmol) e metil 5-aliltiofeno-2-carboxilato (100 mg, 0,55 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida por mais 18 horas ao refluxo e em seguida resfriada e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (5% -> 50% EtOAc/Hex, gradiente) deu 100 mg (32%) do alqueno desejado 38 junto com 130 mg (57%) do alqueno de partida 37. Etapa 4. Desproteção oxidativa de 38 para dar 39 e 40
DDQ (58 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma mistura de 38 (130 mg, 0,23 mmol) em CH2CI2 (3,1 ml) e água (0,16 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 45 minutos, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (40 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (50% -> 75% EtOAc/Hex, gradiente) deu 28 mg de uma mistura inseparável do material de partida 38 e cetona 39, e 63 mg (62%) do álcool desejado 40. Etapa 5. Saponificação de 40 para dar 41
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adicionada a uma solução de éster 40 (3,7 mg, 0,008 mmol) em MeCN (0,2 ml) e tampão pH 7,2 (2,5 ml). Depois de 15,5 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (8 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 10% MeOH/CH2CI2 e filtrado por um chumaço de algodão. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 3,0 mg (84%) do composto título (41).Exemplo 17
Ácido_5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-
tiofeno-2-carboxílico (43) Etapa 1. Hidrogenação de 40 para dar o éster 42 5 Paládio sobre carvão (10 % em peso, 15 mg) foi adicionado a
uma solução de alqueno 40 (63 mg, 0,14 mmol) em metanol (3,0 ml). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por expulsão e reabastecimento com hidrogênio (3x) e a mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio. Depois de 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi
filtrada por celite, e lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 63 mg do produto bruto. Análise por 1H NMR mostrou que ainda havia material de partida de modo que o material bruto foi novamente submetido às condições acima. Depois de 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada por celite, e lavada com MeOH, e o filtrado foi
concentrado a vácuo para dar 60 mg (95%) do éster desejado 42. Etapa 2. Saponificacão de 42 para dar 43.
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,19 ml, 0,19 mmol) foi adicionado a uma solução de éster 42 (17 mg, 0,038 mmol) em THF (0,38 ml). Depois de 20 horas à temperatura ambiente, H20 (1,0 ml) foi adicionada e a mistura
20 foi acidificada com HCI aquoso 1 N (1,0 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (EtOAc -> 25% MeOH/EtOAc, gradiente) deu 14,4 mg (87%) do composto título (43). Exemplo 18
Éster isopropílico do ácido 5-(3-((S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (44)
DBU (5,2 |il, 0,035 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 43 (7,5 mg, 0,017 mmol) em acetona (0,1 ml) à temperatura ambiente em 30 uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 10 minutos, 2-iodopropano (35 §xl, 0,35 mmol) foi adicionado. Depois de 21 horas à temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com HCI 0,01 N (3 ml) e extraída com E-tOAc (3x4 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (CH2CI2-> 1% Me-OH/ CH2CI2) deu 4,6 mg (53%) do composto título (44). Exemplo 19
Ácido 5-(3-í(S)-1 -(4-Hexanoil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ill-propil)-tiofeno-2-carboxílico (46)
Etapa 1. Oxidação de 38/39 para dar 39
DDQ (5,5 mg, 0,024 mmol) foi adicionado à mistura de éter 38 e cetona 39 do Exemplo 16, etapa 4 (6,8 mg, 0,012 mmol) em CH2CI2 e água (20:1, 0,25 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1,5 hora, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquo-so saturado (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3x5 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (60% EtOAc/Hex) deu 1,5 mg (28%) da cetona desejada 39.
Etapa 2. Hidroqenação de 39 para dar o éster 45
Paládio sobre carvão (10 % em peso, 1 mg) foi adicionado a uma solução de alqueno 39 (1,5 mg, 0,0034 mmol) em metanol (0,5 ml). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por expulsão e reabastecimento com hidrogênio (3x) e a mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada por celite, e lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 1,3 mg (86%) do éster desejado 45. Etapa 3. Saponificação de 45 para dar 46
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adicionada a uma solução de éster 45 (1,3 mg, 0,0029 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (2,5 ml). Depois de 23 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em 10% MeOH/CH2CI2 e filtrado por um chumaço de algodão. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 1,2 mg (95%) do composto título(46).
Exemplo 20
Ácido 5-f(R)-1-(4-Hexanoil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetin-tiofeno-2-carboxílico (47)
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 1 mg) foi adi-
cionada a uma solução de éster 27 (Exemplo 10, etapa 4, 6,6 mg, 0,014 mmol) em MeCN (0,1 ml) e tampão pH 7,2 (2,5 ml). Depois de 17 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (8 ml) e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparati- va (4% MeOH/CH2CI2) deu 1 mg (17%) do composto título (47). Exemplos 21 e 22
Éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido 48) e Éster isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-
fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar 49)
Os dois diastereômeros do exemplo 10 (28, -100 mg) foram separados em um instrumento de HPLC Waters 600 empregando um detector Waters 2996 PDA e uma coluna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500
mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. N9 3TA02D80). Usando 60% EtOAc/Hex como o eluente e uma taxa de fluxo de 15 ml/min, o primeiro diastereômero (48, 32,8 mg total isolado) eluiu em 55-60 minutos, e o segundo diastereômero (49, 52,6 mg total isolado) eluiu em 61-70 minutos. Exemplo 23
Ácido 5-UFQ-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (50)
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução de diastereômero de éster que elui mais rápido 48 (2,7 mg, 0,0057 mmol) em THF (0,1 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo por uma
noite. Depois de 17 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, acidificada com HCI aquoso 0,05 N (5 ml) e extraída com CH2CI2 (3x5 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentra-dos a vácuo para dar 2,5 mg (100%) do composto título (50). Exemplo 24
Ácido 5-KF0-1 -\A-{ 1 -Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (51)
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução de diastereômero de éster que elui mais devagar 49 (2,8 mg, 0,0059 mmol) em THF (0,1 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo por uma noite. Depois de 23 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, acidifiçada com HCI aquoso 0,05 N (5 ml) e extraída com CH2CI2 (3x5 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 1,7 mg (67%) do composto título (51). Exemplos 25 e 26
Éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido 52) e éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar 53)
Os dois diastereômeros do exemplo 17, etapa 1 (42, -43 mg) foram separados em um instrumento de HPLC Waters 600 empregando um detector Waters 2996 PDA e uma coluna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. NQ 3TA02D80). Usando 55% EtO-Ac/Hex como o eluente e uma taxa de fluxo de 15 ml/min, o primeiro diastereômero (52, 16 mg) eluiu em 69-75 minutos, e o segundo diastereômero (53, 19 mg) eluiu em 80-88 minutos. Exemplo 27
Ácido_5-(3-((S)-1-f4-(1-Hidroxi-hexil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-
tiofeno-2-carboxílico (54)
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 2 mg) foi adicionada a uma solução de diastereômero de éster que elui mais rápido 52 (16 mg, 0,036 mmol) em MeCN (0,2 ml) e tampão pH 7,2 (3,0 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com CH2CI2 (5 ml), filtrado por umchumaço de lã de vidro e concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (EtOAc 25% MeOH/EtOAc, gradiente) deu 12 mg (77%) do composto título (54). Exemplo 28 Ácido_5-(3-((S)-1-f4-(1-Hidroxi-hexin-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-
tiofeno-2-carboxílico (55)
Esterase de fígado de coelho (134 unidades/mg, 2 mg) foi adicionada a uma solução de diastereômero de éster que elui mais devagar 53 (19 mg, 0,043 mmol) em MeCN (0,2 ml) e tampão pH 7,2 (3,0 ml). Depois de
10 18 horas à temperatura ambiente, a reação foi diluída com MeCN (10 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com CH2CI2 (5 ml), filtrado por um chumaço de lã de vidro e concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (EtOAc -h> 25% MeOH/EtOAc, gradiente) deu 10,5 mg (57%) do composto título (55).
Exemplo 29
Éster isopropílico do ácido 5-(3-l(S)-1-r4-(1-Hidroxi-hexilHenilal-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propi0-tiofeno-2-carboxílico (56, de 54 e 52)
DBU (4,2 uJ, 0,028 mmol) e 2-iodopropano (19 ml, 0,19 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 54 (8 mg, 0,019 mmol) em ace- tona (0,15 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 18 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (10 ml) e lavado com HCI 0,1 N (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml) e em seguida secado (Na2S04), filtrado e concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de colu- na por instantânea sobre sílica (CH2CI2 -» 25% MeOH/ CH2CI2) deu 1,9 mg (22%) do composto título (56) e 4 mg (50%) de 54 recuperado. Exemplo 30
Éster isopropílico do ácido 5-(3-((S)-1-r4-(1-Hidroxi-hexil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (57, de 55 e 53) 30 DBU (4,7 uJ, 0,031 mmol) e 2-iodopropano (21 ml, 0,21 mmol)
foram adicionados a uma solução de ácido 55 (9 mg, 0,021 mmol) em ace-tona (0,2 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. De-pois de 18 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (10 ml) e lavado HCI 0,1 N (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml) e em seguida secado (Na2S04), filtrado e concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (CH2CI2 -» 25% MeOH/ CH2CI2) deu 2,0 mg (20%) do composto título (57) e 6 mg (67%) de 55 recuperado. Exemplo 31
Ester isopropílico do ácido 5-l(R)-1-í4-(1-Hidroxi-heptil)-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxÍmetil)-tiofeno-2-carboxílico (61) Etapa 1. Arilacão de 1 para dar 58
Pd2(dba)3 (550 mg, 0,60 mmol), xantphos (1,04 g, 180 mmols) e Cs2C03 (5,87 g, 18,0 mmols) foram adicionados em seqüência a uma solução de amida 1 (3,45 g, 15,0 mmols) em 1,4-dioxano (100 ml). Uma solução de 1-(1-(4-metoxibenziloxiheptil)-4-bromobenzeno (preparação 4, 5,30 g, 13,54 mmols) em 1,4-dioxano (50 ml) foi adicionada por uma cânula. A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e em seguida aquecida ao refluxo por uma noite. Depois de 17 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada por celite, e lavada com CH2CI2. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (5% -^35% EtOAc/hexano, gradiente) para dar 5,26 g (72%) do produto desejado 58. Etapa 2. Desproteção de 58 para dar 59
HF-piridina (8,8 ml) foi adicionada a uma solução de éter silílico 58 (5,26 g, 9,74 mmol) em MeCN (50 ml) em uma garrafa de plástico a 0 °C. Depois de 45 minutos a 0 °C, a reação foi resfriada bruscamente com NaH-C03 aquoso saturado (400 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (200 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (CH2CI2 -> 5% MeOH/CH2CI2, gradiente) deu 3,9 g (94%) do álcool desejado 59 como um sólido amarelo pálido.Etapa 3. Alquilação de 59 para dar 60
Um balão de fundo redondo foi carregado com hidreto de potássio (30 % em peso em óleo, 138 mg, 1,03 mmol). O material foi lavado com hexanos (3 x 1 ml), e em seguida suspendido em THF (1 ml). A mistura foi 5 resfriada para 0 °C e uma solução de álcool 59 (339 mg, 0,80 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada por uma cânula. Depois de 1 hora a 0 °C, uma solução de isopropil 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato (preparação 2, 174 mg, 0,80 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada por uma cânula. lodeto de potássio (14 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada esquentar até a
temperatura ambiente. Depois de 18 horas, a reação foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (20% -»
75% EtOAc/hexano, gradiente), seguida de cromatografia em camada fina preparativa (65% EtOAc/hexano) deu 65 mg (14%) do produto desejado 60. Etapa 4. Desproteção oxidativa de 60 para dar 61
DDQ (26 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de 60 (65 mg, 0,1.1 mmol) em CH2CI2 (1,4 ml) e água (0,07 ml) a 0 °C em uma atmos-
fera de nitrogênio. Depois de 40 minutos, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (50% -> 75% EtO-
Ac/hexano, gradiente), seguida de cromatografia em camada fina preparativa (60% EtOAc/hexano) deu 36 mg (69%) do composto título (61). Exemplos 32 e 33
Ester isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenilaJ-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido 62) e Ester isopropílico do ácido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar 63)Os dois diastereômeros do exemplo 31 (61, -36 mg) foram separados em um instrumento de HPLC Waters 600 empregando um detector Waters 2996 PDA e uma coluna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. Ne 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80). Usando 60% EtOAc/Hex como o eluente e uma taxa de fluxo de 15 ml/min, o primeiro diastereômero (62, 14,8 mg) eluiu em 50-56,5 minutos, e o segundo diastereômero (63, 16,4 mg) eluiu em 56,5-70 min. Exemplo 34
Ácido 5-((R)-1 -\4-( 1 -Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (64)
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução de diastereômero de éster que elui mais rápido 62 (3,5 mg, 0,0072 mmol) em THF (0,1 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo por uma noite. Depois de 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (2 ml), acidificada com HCI aquoso 1,0 N (1 ml) e extraída com EtOAc (3x5 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 3,0 mg (94%) do composto título (64). Exemplo 35
Ácido 5-((R)-1 -Í4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil)-tiofeno-2-carboxílico (65)
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução de diastereômero de éster que elui mais devagar 63 (3,5 mg, 0,0072 mmol) em THF (0,1 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo por uma noite. Depois de 18 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (2 ml), acidificada com HCI aquoso 1,0 N (1 ml) e extraída com EtOAc (3x5 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 3,2 mg (99%) do composto título (65). Exemplo 36
Ácido 5-(3-l(S)-1 -Í4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (71)Etapa 1. Oxidação de 59 para dar o aldeído 66
Cloridrato de 1-(3-(Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 1,43 g, 7,45 mmols) e DMSO (0,70 ml, 9,86 mmols) foram adicionados em seqüência a uma solução de álcool 59 (1,06 g, 2,48 mmols) em benzeno (25 5 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 10 minutos à temperatura ambiente, trifluoracetato de piridínio (527 mg, 2,73 mmols) foi adicionado. Depois de 3 horas à temperatura ambiente, a solução foi decantada do resíduo oleoso e o resíduo foi lavado com benzeno (3x15 ml). As fases de benzeno combinadas foram concentradas a vácuo. Purifica-10 ção do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (CH2CI2-> 3% MeOH/CH2CI2, gradiente) deu 1,0 g (95%) do aldeído desejado 66.
Etapa 2. Metilenação de 66 para dar o alqueno 67
O reagente de Tebbe (0,5 M em THF, 7,0 ml, 3,5 mmols) foi adi-
15 cionado a uma solução de aldeído 66 (1,0 g, 2,36 mmols) em THF (16 ml) a -40°C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora a -40°C a reação foi resfriada bruscamente por adição de NaOH aquoso 2 N (5,25 ml) e agitada vigorosamente por uma noite com a adição de THF (20 ml). A mistura foi filtrada por celite, e lavada com excesso de EtOAc. O filtrado foi concentrado
a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (40% EtOAc/Hex) deu 195 mg (20%) do alqueno desejado 67. Etapa 3. Reação de metátese de 67 para dar o alqueno 68
Catalisador de Grubbs de segunda geração (38 mg, 0,045 mmol) foi adicionado a uma solução de alqueno 67 (190 mg, 0,45 mmol) e metil 5-
aliltiofeno-2-carboxilato (preparação 3, 173 mg, 0,95 mmol) em CH2CI2 (2,4 ml). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura rea-cional foi resfriada para a temperatura ambiente e mais catalisador (9 mg, 0,011 mmol) e metil 5-aliltiofeno-2-carboxilato (165 mg, 0,91 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida por mais 22 horas ao refluxo e em se-
guida resfriada e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (2 vezes, primeiro usando 5% 50% EtOAc/Hex, gradiente e em seguida usando CH2CI2 -> 3% Me-OH/CH2CI2, gradiente) deu 180 mg (69%) do alqueno desejado 68. Etapa 4. Desproteção oxidativa de 68 para dar 69
DDQ (78 mg, 0,34 mmol) foi adicionado a uma mistura de 68 (180 mg, 0,31 mmol) em CH2CI2 (4,1 ml) e água (0,21 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 45 minutos a 0 °C, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (50% -> 66% EtOAc/Hex, gradiente) deu 50 mg (35%) do álcool desejado 69.
Etapa 5. Hidroqenacão de 69 para dar o éster 70
Paládio sobre carvão (10 % em peso, 12 mg) foi adicionado a uma solução de alqueno 69 (50 mg, 0,11 mmol) em metanol (2,3 ml). Uma atmosfera de hidrogênio foi estabelecida por expulsão e reabastecimento com hidrogênio (3x) e a mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio. Depois de 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada por celite, e lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 50 mg (99%) do éster desejado 70. Etapa 6. Saponificacão de 70 para dar 71
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,19 ml, 0,19 mmol) foi adicionado a uma solução de éster 70 (17 mg, 0,038 mmol) em THF (0,4 ml). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, H20 (1,0 ml) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1 N (1,0 ml) e extraída com EtOAc (3x10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (15% MeOH/CH2CI2) deu 5,6 mg (34%) do composto título (71). Exemplos 37 e 38
Éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico ((diastereômero que elui mais rápido 72) e éster metílico do ácido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (diastereômero que elui mais devagar 73)
Os dois diastereômeros do exemplo 36, etapa 5 (70, -34 mg) foram separados em um instrumento de HPLC Waters 600 empregando um 5 detector Waters 2996 PDA e uma coluna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80). Usando 55% EtO-Ac/Hex como o eluente e uma taxa de fluxo de 15 ml/min, o primeiro diastereômero (72, 10,7 mg) eluiu em 78-87,5 minutos, e o segundo diastereômero (73, 7,0 mg) eluiu em 91-101 min. 10 Exemplo 39
Ácido_5-(3-((S)-1-[4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-
tiofeno-2-carboxílico (74)
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,12 ml, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de diastereômero de éster que elui mais rápido 72 (10,7 mg,
0,023 mmol) em THF (0,3 ml). Depois de 66 horas à temperatura ambiente, H20 (1,0 ml) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1 N (1,0 ml) e extraída com EtOAc (3x10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 10 mg (96%) do composto título (74).
Exemplo 40
Ácido 5-(3-l(S)-1 -Í4-(1 -Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (75)
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,08 ml, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução de diastereômero de éster que elui mais devagar 73 (7,0 mg,
0,015 mmol) em THF (0,2 ml). Depois de 66 horas à temperatura ambiente, H20 (1,0 ml) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1 N (1,0 ml) e extraída com EtOAc (3x8 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 6,5 mg (96%) do composto título (75).
Exemplo 41
Éster isopropílico do ácido 5-(3-l(S)-H4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxílico (76, de 74 e 72)DBU (4,0 ml, 0,027 mmol) e 2-iodopropano (36 ml, 0,36 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 74 (8 mg, 0,018 mmol) em ace-tona (0,2 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 72 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (10 ml) e lavado com HCI 0,5 N (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml) e em seguida secado (Na2S04), filtrado e concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (EtOAc -> 20% MeOH/EtOAc) deu 7,3 mg (83%) do composto título (76). Exemplo 42
Ester isopropílico do ácido 5-(3-((S)-1-r4-(1-Hidroxi-heptil)-fenila1-5-oxo-pirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxííico (77, de 75 e 73)
DBU (2,5 ml, 0,017 mmol) e 2-iodopropano (22,5 ml, 0,225 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 75 (5 mg, 0,011 mmol) em acetona (0,11 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 72 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi diluído com EtOAc (10 ml) e lavado com HCI 0,5 N (2 x 5 ml) e salmoura (5 ml) e em seguida secado (Na2S04), filtrado e concentrado a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (EtOAc -> 20% MeOH/EtOAc) deu 3,2 mg (58%) do composto título (77). Exemplo 43
Ácido 4-UF0-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexin-fenilal-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-benzóico (80)
Etapa 1. Reação de Mitsunobu de 25 e metil 4-hidroxibenzoato para dar 78
Diisopropil azodicarboxilato (DIAD, 194 ml, 1,0 mmol) foi adicionada a uma solução de álcool 25 (200 mg, 0,49 mmol), trifenilfosfina (191 mg, 0,73 mmol) e metil 4-hidroxibenzoato (87 mg, 0,57 mmol) em CH2CI2 (2,5 ml). Depois de agitar por 18 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi suspendido em EtOAc (75 ml). A mistura foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (3 x 25 ml) e salmoura (25 ml) e em seguida a fase orgânica foi secada (Na2S04),filtrada e concentrada a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (50% EtOAc/hexano EtOAc, gradiente) deu 81 mg (31 %) do éter desejado 78. Etapa 2. Desproteção oxidativa de 78 para dar 79 5 DDQ (37 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a uma mistura de 78 (81
mg, 0,15 mmol) em CH2CI2 (2,0 ml) e água (0,1 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 45 minutos a 0 °C, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (25 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (25 10 ml) e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (85% EtOAc/Hex -> EtOAc, gradiente) deu 31 mg (49%) do álcool desejado 79.
Etapa 3. Saponificacão de 79 para dar 80
Hidróxido de lítio aquoso 1 N (0,35 ml, 0,35 mmol) foi adicionado
a uma solução de éster 79 (30 mg, 0,071 mmol) em THF (0,7 ml). Depois de 20 horas à temperatura ambiente, água (2,0 ml) foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCI aquoso 1 N (1,5 ml) e extraída com EtOAc (3x10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml) e em seguida
secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (EtOAc -> 10% MeOH/EtOAc, gradiente) deu 11,5 mg (38%) do éster de partida 79 e 8,5 mg (29%) do composto título (80). Preparação 1
1 -(1 -(4-Metoxibenziloxi-hexil)-4-bromobenzeno
Etapa 1. Adição de pentil de Griqnard a 4-bromobenzaldeído
Brometo de n-pentil magnésio (2,0 M em THF, 27 ml, 54 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromobenzaldeído (5,0 g, 27 mmols) em THF (20 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora, a
reação foi resfriada bruscamente com HCI 3 N e extraída com Et20 (3 x 120 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cro-matografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (5% EtOAc/Hex) deu 5,1 g
(74%) de 1-(4-bromofenila)-hexan-1-ol.
Etapa 2. Proteção do álcool como seu éter de MPM
Hidreto de sódio (60% em peso em óleo, 0,95 g, 23,8 mmols) foi adicionado a uma solução do álcool da etapa 1 (5,11 g, 19,9 mmols) em THF e DMF (2:1, 20 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1 hora a 0°C, cloreto de 4-metoxibenzil (3,23 ml, 23,8 mmols) e a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. A reação foi então aquecida a 80°C. Depois de 17 horas, a reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (100 ml), e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por eromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (2% EtOAc/Hex) deu 7,02 g (94%) do composto título. Preparação 2
Isopropil 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato Etapa 1. Preparação do éster bis-isopropílico
DBU (31,3 ml, 209 mmol) e 2-iodopropano (20,9 ml, 209 mmols) foram adicionados a uma solução de ácido tiofeno-2,5-dicarboxílico (6,0 g, 34,9 mmols) em acetona (60 ml) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 21 horas à temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (300 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 7,59 g (85%) do diéster.
Etapa 2. Redução para éster hidroximetílico
Borohidreto de sódio (3,36 g, 88,8 mmols) foi adicionado a uma solução do diéster (7,59 g, 29,6 mmols) em CH2CI2/MeOH (1:1, 100 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. Depois de 20,5 horas à temperatura ambiente a reação foi concentrada a vácuo e em seguida HCI aquoso 0,5 N (100 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída comCH2CI2 (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (5% -> 60% EtOAc/Hex, gradiente) deu 738 mg (12%) do álcool. 5 Etapa 3. Conversão do álcool no cloreto
Cloreto de metanossulfonil (0,67 ml, 8,1 mmols) e trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmols) foram adicionados em seqüência e em gotas a uma solução do álcool (696 mg, 3,48 mmol) em CH2CI2 (4,0 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a reação foi deixa-
da agitar por uma noite à temperatura ambiente. Depois de 17 horas, a reação foi resfriada bruscamente com NaHC03 aquoso saturado (30 ml) e extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna por instantânea sobre sílica (5% EtOAc/Hex) deu 664
mg (87%) do composto título. Preparação 3
Metil 5-aliltiofeno-2-carboxilato Etapa 1. Preparação do éster metílico
Cloreto de acetil (6,9 ml, 96,6 mmols) foi adicionado a uma solu-
cão de ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico (4,0 g, 19,3 mmols) em metanol (30 ml) à temperatura ambiente. Depois de 17 horas à temperatura ambiente, a reação foi aquecida ao refluxo por 1,5 hora para levá-la ao término. A reação foi então resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para remover o metal. NH4CI aquoso saturado (120 ml) foi adicionado e
a mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo para dar 3,57 g (84%) do éster metílico desejado como um sólido esbranquiçado. Etapa 2. Alilação do bromotiofeno
Cloreto de isopropil magnésio (2,0 M em Et20, 8,9 ml, 17,8
mmols) foi adicionado a uma solução do brometo da etapa 1 (3,56 g, 16,1 mmols) em THF (10 ml) a - 40 °C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a -40°C por 1 hora, e em seguida cianeto de cobre (I)(144 mg, 1,61 mmol) e brometo de alil (3,0 ml, 35,4 mmols) foram adicionados em seqüência. A mistura reacional foi agitada a 40°C por 1 hora e em seguida foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (5% EtOAc/Hex) deu 2,45 g (83%) do composto título como um óleo a-marelo pálido que solidificou com o repouso. Preparação 4
1H1 -(4-Metoxibenziloxi-heptil)-4-bromobenzeno
Etapa 1. Adição de hexil de Grignard a 4-bromobenzaldeído
Brometo de n-hexil magnésio (2,0 M em Et20, 27 ml, 54 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromobenzaldeído (5,0 g, 27 mmols) em THF (20 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 1,5 hora a 0 °C, a reação foi lentamente resfriada bruscamente com HCI 3 N (20 ml) e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraída com Et20 (3 x 150 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (5% -> 10% EtOAc/Hex) deu 5,6 g (76%) de 1-(4-bromofenila)-heptan-1-ol. Etapa 2. Proteção do álcool como seu éter de MPM
Hidreto de sódio (60% em peso em óleo, 0,991 g, 24,8 mmols) foi adicionado a uma solução do álcool da etapa 1 (5,6 g, 20,6 mmols) em THF e DMF (2:1, 30 ml) a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 5 min a 0 °C, a reação foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e cloreto de 4-metoxibenzil (3,4 ml, 25,0 mmols) foi adicionado. A reação foi então aquecida a 80°C. Depois de 18 horas a 80 °C, a reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com NH4CI a-quoso saturado (50 ml) e concentrada a vácuo. O restante foi extraído com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml) e salmoura (75 ml), e em seguida secados (Na2S04), filtrados e concentrados a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna ins-tantânea sobre sílica-gel (2% EtOAc/Hex) deu 7,5 g (93%) do composto título.<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>E£x. Ne dados de EP2 dados de EP4 Outros receptores (EC50 em nM) Estrutura flipr EC50 cAMP EC50 Ki Ki pH 6,0 flipr EC50 Kl hFP hEP1 hEP3A hTP hIP hDP
19 }-o o 16 1,6 31 >10000 >10000 NA NA 2345 NA NA 7695
0
20 o 215 8 163 NA >10000 NA NA NA NA NA NA
o 0 r^v^^^^^^
23 ( from faster \_/ eluting ester 0 62 5 345 >10000 >10000 NA NA 153 NA NA 7749
CO<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>Métodos de ensaio biológico
Dados de ligação
Kl
Experiências de ligação competitiva foram realizadas em um 5 meio contendo solução salina balanceada de Hank, Hepes 20 mM, pH 7,3, membranas (-60 ug de proteína) ou 2 x 105 células de células HEK 293 expressando estavelmente receptores de EP2 humana, [3H]PGE2 (10 nM) e várias concentrações de compostos de teste em um volume total de 300 ul. As misturas reacionais foram incubadas a 23 °C por 60 minutos, e foram fil-
10 trados em filtros Whatman GF/B a vácuo. Os filtros foram lavados três vezes com 5 ml de tampão gelado contendo 50 mM Tris/HCI (pH 7,3). A ligação inespecífica foi estimada na presença de excesso de PGE2 não marcada (10 jíM). Os dados de ligação foram compatíveis com o modelo de ligação para uma única classe de sítios de ligação, usando análise de regressão não li-
15 near. Os valores de IC5o obtidos desta maneira foram convertidos em Ki u-sando a equação Ki = (IC5o/(1+[L]/KD) onde [L] representa a concentração de PGE2 (10 nM) e KD a constante de dissociação para [3H]PGE2 em receptores de EP2 humana (40 nM). Ligação de radioliqando
20 Células expressando estavelmente receptores de EPi. EP?, ep4 e FP
Células HEK-293 expressando estavelmente o receptor de FP humano ou felino, ou receptores de EPi, EP2, ou EP4 foram lavadas com tampão TME, raspadas do fundo dos balões, e homogeneizadas por 30 segundos usando um politron PT 10/35. O tampão TME foi adicionado para
25 obter um volume final de 40 ml nos tubos da centrífuga (a composição de TME é 100 mM TRIS base, 20 mM MgCI2) 2M EDTA; HCI 10 N é adicionado para obter um pH de 7,4).
O homogeneizado de células foi centrifugado a 19000 rpm por 20 minutos a 4o C usando um rotor Beckman Ti-60. O pélete resultante foi
30 ressuspendido em tampão TME uma dar uma concentração final de proteína de 1 mg/ml, determinada pelo ensaio Biorad. Ensaios de competição de ligação de radioligando vs. [3H-]17 -fenila PGF2a (5 nM) foram realizados em umvolume de 100 ul por 60 minutos. As reação de ligações foram iniciadas pela adição de fração de membrana plasmática. A reação foi interrompida pela adição de 4 ml de tampão TRIS-HCI gelado e filtração rápida por filtros GF/B de fibra de vido usando uma ceifadeira de células Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezes com tampão gelado e secados em forno por uma hora.
[3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi usada como o radioligando para receptores de EP. [3H] 17-fenila PGF2a foi empregado para estudos de ligação ao receptor de FP. Estudos de ligação empregando receptores de EPi, EP2, EP4 e FP foram realizados em duplicata em pelo menos três experiências separadas. Foi usado um volume de ensaio de 200 jil. As incubações foram feitas por 60 minutos a 25°C e foram interrompidas pela adição de 4 ml de TRIS-HCI 50 mM gelado, seguido de filtração rápida por filtros Whatman GF/B e mais três lavagens com 4 ml em uma ceifadeira de células (Brandel). Estudos de competição foram realizados usando uma concentração final de 5 nM [3H]-PGE2) ou 5 nM [3H] 17-fenila PGF2a e a ligação inespecífica foi determinada com 10"5M de PGE2 não marcada, ou 17-fenila PGF2a, segundo o subtipo de receptor estudado. MÉTODOS PARA ESTUDOS POR FLIPR®
(a) Cultura de células
Células HEK-293(EBNA), expressando estavelmente um tipo ou subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expressos: hDP/Gqs5; hEP^ hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP^Gqsõ; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em pratos de cultura de 100 mm em meio DMEM de alto teor de glicose contendo 10% de soro bovino fetal, 2 mM l-glutamina, 250 mg/ml geneticina (G418) e 200 mg/ml higromici-na B como marcadores de seleção, e 100 unidades/ml penicilina G, 100 mg/ml estreptomicina e 0,25 mg/ml anfotericina B.
(b) Estudos do sinal de cálcio no FLIPR™
Células foram semeadas a uma densidade de 5 x 104 células por compartimento em placas de 96 compartimentos, de fundo transparente, e paredes pretas revestidas com poli-D-lisina Biocoat® (Becton-Dickinson) e deixadas ligar por uma noite em uma incubadora a 37°C. As células foramentão lavadas duas vezes com tampão HBSS-HEPES (solução salina balanceada de Hanks sem bicarbonato e vermelho de fenol, 20 mM HEPES, pH 7,4) usando uma lavadora de placas Denley Cellwash (Labsystems). Depois de 45 minutos de carga de corante no escuro, usando o corante sensível a 5 cálcio Fluo-4 AM a uma concentração final de 2 mM, as placas foram lavadas quatro vezes com tampão HBSS-HEPES para remover o excesso de corante deixando 100 ml em cada compartimento. As placas foram reequilibradas para 37°C por mais alguns minutos.
As células foram excitadas com um laser de argônio a 488 nm, e
a emissão foi medida através de um filtro de emissão com largura da banda de freqüência de 510-570 nm (FLIPR®, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A solução do fármaco foi adicionado em um volume de 50 ml a cada compartimento para dar a concentração final desejada. O aumento máximo na intensidade de fluorescência foi registrado para cada compartimento. Em
cada placa, quatro compartimentos serviam como controle negativo (tampão HBSS-HEPES) e controle positivo (agonistas tradicionais: BW245C (hDP); PGE2 (hEPi; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEPVGqsõ); PGF2a (hFP); carbacicli-na (hIP); U-46619 (hTP), dependendo do receptor). A variação de fluorescência máxima em cada compartimento contendo fármaco foi então expres-
sa em relação aos controles.
Os compostos foram testados no formato de alto rendimento (HTS) ou concentração-resposta (CoRe). No formato HTS, quarenta e quatro compostos por placa foram examinados em duplicata a uma concentração de 10"5 M. Para gerar curvas de concentração-resposta, quatro compostos
por placa foram testados em duplicata em uma faixa de concentração entre 10"5 e 10'11 M. Foi calculada a média aritmética dos valores em duplicata. Seja formato HTS ou no formato CoRe cada composto foi testado em pelo menos 3 placas separadas usando células de diferentes passagens para dar um n > 3.
Pressão intra-ocular (IOP)
Estudos de pressão intra-ocular em cachorros envolvem pneu-matonometria realizada em cães Beagle conscientes de ambos os sexos(10-15 kg). Os animais ficam conscientes durante todo o estudo e são delicadamente dominados com a mão. Os fármacos são administrados topica-mente a um olho como uma gota de 25 jil de volume, o outro olho recebe 25 |il de veículo (0,1% polissorbato 80:10 mM TRIS) como controle. Proparaca-ína (0,1%) é usada para anestesia da córnea durante a tonometria. A pressão intra-ocular é determinada imediatamente antes da administração do fármaco e 2, 4 e 6 horas depois todos os dias do estudo de 5 dias. O fárma-co é administrado imediatamente depois da primeira leitura da IOP.
Os resultados dos estudos de ligação e atividade, apresentados na Tabela 1 abaixo, demonstram que os compostos apresentados nesta invenção são agonistas seletivos de prostaglandina EP2, e são portanto úteis no tratamento de glaucoma, hipertensão ocular, doença do intestino inflama-tório, e das outras doenças ou condições descritas neste relatório.
A descrição precedente oferece detalhes de métodos e composições específicos que podem ser empregados para a prática da invenção, e representa o melhor modo contemplado. No entanto, é evidente para o versado na técnica que outros compostos com as propriedades farmacológicas desejadas podem ser preparados de maneira análoga, e que os compostos apresentados também podem ser obtidos de compostos de partida diferentes por reações químicas diferentes. Da mesma forma, composições farmacêuticas diferentes podem ser preparadas e usadas com substancialmente o mesmo resultado. Portanto, não importa quão detalhada a descrição precedente possa parecer, ela não deve ser interpretada como limitativa do escopo geral da invenção; ao contrário, o âmbito da presente invenção deve ser regulado somente pela interpretação legal das reivindicações anexas.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento da doença do intestino inflamatório, o referido composto compreendendoou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolitodo mesmo;ondeY é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é hidroximetil ou um éter do mesmo compreendendo até 12 átomos de carbono; ou Y é um grupo funcional tetrazolila;A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2C=C-(CH2)3-, onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o varia de 1 a 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O; eB é arila ou heteroarila.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, onde Y é selecionado do grupo que consiste em C02(R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(0)(OH)2, CONHS02R2, S02N(R2)2) S02NHR2, e tetrazolila-R2; onde R2 é independentemente horas, CrC6 alquila, fenila, ou bifenila.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, o referido composto compreendendo<formula>formula see original document page 103</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;onde G é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 onde B é fenila.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 onde B é alquilfenila.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5 onde B é p-í-butilfenila.
7. Uso de acordo com a reivindicação 4 onde B é hidroxialquilfe-nila.
8. Uso de acordo com a reivindicação 1, o referido composto compreendendo ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo,onde R7 é linear alquila compreendendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomosde carbono.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, o referido composto 15 compreendendoou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo;onde uma linha tracejada indica a presença ou ausência de umaligação; Ré hidrocarbil ou hidroxihidrocarbil tendo de 1 a 12 átomos decarbono;X é CH2, O, ou S; eG é 1,3-interarila ou interheteroarila, ou -(CH2)3-.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, o referido composto 25 compreendendo<formula>formula see original document page 105</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo,onde X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S; e R7 é linear alquila compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, o referido composto compreendendo<formula>formula see original document page 105</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, o referido composto compreendendo<formula>formula see original document page 105</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco, ou um metabolito do mesmo,onde X1 e X2 são independentemente CH, O, ou S.
13. Composto selecionado do grupo que consiste em ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi]-pentanóico;ácido 3-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetilj-benzóico;ácido 5-[(R)-1-(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-furan-2-carboxílico;ácido 5-[(R)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico;ácido 7-[(S)-1 -(4-terc-Butil-fenila)-5-oxo-pirrolidin-2-il]- heptanóico;ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico;ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-metil-propil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico; 10 ácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-2-fenila-etil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxílico; eácido 5-{(R)-1 -[4-(1 -Hidroxi-hexil)-fenila]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxílico.
14. Composição compreendendo um composto de acordo com a 15 reivindicação 13, onde a referida composição é um líquido que é oftalmica-mente aceitável.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 13 na produção de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
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