ES2388929T3 - Gamma¿lactamas sustituidas como agentes terapéuticos - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula: **Fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o un metabolito del mismo, en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; X1 y X2 son independientemente CH, O, o S; y R7 es un alquilo lineal que comprende de 3 a 7 átomos de carbono.

Description

Gamma-lactamas sustituidas como agentes terapeuticos.
Descripci6n de la tecnica relacionada
Los agentes hipotensores oculares son utiles en el tratamiento de una serie de varios estados hipertensores 5 oculares, tal como episodios hipertensores oculares de post-trabeculectomia laser y post-quirurgicos, glaucoma y como coadyuvantes pre-quirurgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo que se caracteriza por una presion intraocular aumentada. En funcion de su etiologia, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congenito) puede ser o bien de angulo abierto o agudo o por cierre angular cronico. El glaucoma
10 secundario resulta de enfermedades oculares preexistentes tales como uveitis, tumor intraocular o una catarata ampliada.
Las causas subyacentes del glaucoma primario no se conocen aun. La tension intraocular aumentada se debe a la obstruccion de flujo de salida de humor acuoso. En el glaucoma de angulo abierto cronico, la camara anterior y sus estructuras anatomicas parecen normales, pero esta impedido el drenaje del humor acuoso. En el glaucoma por
15 cierre angular cronico o agudo, la camara anterior es poco profunda, el angulo de filtracion esta estrechado, y el iris puede obstruir la red trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatacion de la pupila puede empujar la raiz del iris hacia delante contra el angulo, y puede producir un bloqueo de la pupila y precipitar de este modo un ataque agudo. Los ojos con angulos de camara anterior estrechos estan predispuestos a los ataques de glaucoma por cierre angular agudos de varios grados de gravedad.
20 El glaucoma secundario esta causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la camara posterior a la camara anterior y posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar un escape acuoso causando una sinequia posterior completa en iris abombado, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas ampliadas, oclusion venosa retiniana central, traumatismo del ojo, intervenciones quirurgicas y hemorragia intraocular.
25 Considerando todos los tipos de forma conjunta, el glaucoma tiene lugar en aproximadamente un 2 % de todas las personas de edad superior a 40 y puede ser asintomatico durante aros antes de progresar a una rapida perdida de vision. En los casos en los que la cirugia no esta indicada, los antagonistas del adrenorreceptor � topicos han sido habitualmente los farmacos de eleccion para tratar el glaucoma.
Ciertos eicosanoides y sus derivados estan comercialmente disponibles actualmente para su uso en la gestion de
30 glaucomas. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biologicamente importantes, tal como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del acido prostanoico que tienen la siguiente formula estructural:
Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes portados en el anillo
35 aliciclico de la estructura principal del acido prostanoico. La clasificacion adicional se basa en el numero de enlaces no saturados en la cadena lateral indicada por los subindices numericos despues del tipo generico de la prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)], y en la configuracion de los sustituyentes en el anillo aliciclico indicado por a o � [por ejemplo, prostaglandina F2a (PGF2�)].
Se cree que los agonistas selectivos de prostaglandina EP2 tienen varios usos medicos. Por ejemplo, la patente de
40 los Estados Unidos con n.D 6.437.146 ensera el uso de agonistas selectivos de prostaglandina EP2 "para tratar o evitar inflamacion y dolor en las articulaciones y los musculos (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), estado inflamatorio de la piel (por ejemplo, quemadura solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), estado inflamatorio del ojo (por ejemplo, conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el que esta implicada inflamacion (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del pulmon de criador de
aves, pulmon de granjero, etc.), estado del tracto gastrointestinal asociado con inflamacion (por ejemplo, ulcera aftosa, enfermedad de Chrohn, gastritis atrofica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileitis regional, sindrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamacion, dolor y tumefaccion despues de una intervencion o lesion, pirexia, dolor y otros estados asociados con inflamacion, enfermedad alergica, lupus 5 eritematoso sistemico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodular, fiebre reumatica, sindrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes de tipo I, complicacion diabetica (microangiopatia diabetica, retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, etc.), sindrome nefrotico, anemia aplasica, miastenia grave, uveitis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia renal (nefritis, sindrome nefritico, etc.), insuficiencia hepatica (hepatitis, cirrosis, etc.), 10 insuficiencia gastrointestinal (diarrea, enfermedad inflamatoria del intestino, etc.), choque, enfermedad osea caracterizada por metabolismo oseo anomalo tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopausica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades oseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de tumores malignos con o sin metastasis osea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia en cancer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis), carcinoma solido, glomerulonefritis mesangial 15 proliferativa, edema (por ejemplo, edema cardiaco, edema cerebral, etc.), hipertension tal como hipertension maligna
o similares, sindrome premenstrual, calculo urinario, oliguria tal como la que causa un fallo agudo o cronico, hiperfosfaturia, o similares".
La patente de los Estados Unidos con n.D 6.710.072 ensera el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o la prevencion de "osteoporosis, estrerimiento, trastornos renales, disfuncion sexual, alopecia, diabetes, cancer y en
20 trastorno de regulacion inmunitaria. varias enfermedades patofisiologicas incluyendo infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, hipertension, hipertension pulmonar, insuficiencia cardiaca isquemica, insuficiencia cardiaca congestiva y angina de pecho".
Breve descripci6n de las figuras de dibujo
Las figuras 1 a 16 muestran ejemplos de procedimientos que pueden usarse para preparar los compuestos que se 25 dan a conocer en el presente documento.
Descripci6n de la invenci6n
En el presente documento se da a conocer un compuesto que comprende
o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o un metabolito del mismo,
30 en la que Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o ester del mismo que comprende hasta 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que comprende hasta 12 atomos de carbono: o Y es un grupo funcional tretazolilo; en la que X1 y X2 son independientemente CH, O, o S; y R7 es un alquilo lineal que comprende de 3 a 7 atomos de carbono.
35 Otros compuestos comprenden
o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o un metabolito del mismo. Otros compuestos comprenden
o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o un metabolito del mismo, en la que X1 y X2 son independientemente CH, O, o S.
Otros compuestos comprenden los de la reivindicacion 2.
La determinacion de si un compuesto es activo en un receptor de prostaglandina esta lo bastante dentro de la capacidad del experto en la tecnica. La determinacion de si un compuesto es activo en un receptor de prostaglandina EP2 esta tambien lo bastante dentro de la capacidad de un experto en la tecnica. A pesar de que no se pretende limitar el alcance de la invencion en modo alguno, se proporciona tambien un procedimiento de realizar tales determinaciones en los ejemplos en el presente documento.
La determinacion de si un compuesto es efectivo para reducir la presion intraocular en un mamifero esta lo bastante dentro de la capacidad de un experto en la tecnica. A pesar de que no se pretende limitar el alcance de la invencion en modo alguno, se dan procedimientos de determinacion de si un compuesto es efectivo para reducir la presion intraocular para unos pocos mamiferos a modo de ejemplo en el presente documento.
Los compuestos que se dan a conocer en el presente documento son utiles para la prevencion o el tratamiento del glaucoma o de la hipertension ocular en mamiferos, o para la preparacion de un medicamento para el tratamientodel glaucoma o de la hipertension ocular. Estos son utiles tambien para el tratamiento de aquellas enfermedades que se dan a conocer en la tecnica como susceptibles a su tratamiento mediante agonista de prostaglandina EP2, tal como los que se enumeran anteriormente.
Una "sal farmaceuticamente aceptable" es cualquier sal que conserva la actividad del compuesto precursor y que no confiere efecto perjudicial o adverso adicional alguno, sujeto al cual esta se administra y en el contexto en el cual esta se administra, en comparacion con el compuesto precursor. Una sal farmaceuticamente aceptable tambien o se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de un acido, otra sal, o un profarmaco que se convierte en un acido o sal.
Pueden derivarse sales farmaceuticamente aceptables de grupos funcionales acidos a partir de bases organicas o inorganicas. La sal puede comprender un ion mono- o polivalente. De un interes particular son los iones inorganicos, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Pueden fabricarse sales organicas con aminas, en particular, sales de amonio tal como mono-, di- y trialquil-aminas o etanol-aminas. Tambien pueden formarse sales con cafeina, trometamina y moleculas similares. El acido clorhidrico, o algun otro acido farmaceuticamente aceptable, puede formar una sal con un compuesto que incluye un grupo basico, tal como una amina o un anillo de piridina.
Un "profarmaco" es un compuesto que se convierte en un compuesto terapeuticamente activo despues de la administracion, y el termino deberia interpretarse en un sentido tan amplio en el presente documento como se entiende generalmente en la tecnica. A pesar de que no se pretende limitar el alcance de la invencion, la conversion puede tener lugar por hidrolisis de un grupo ester o algun otro grupo biologicamente labil. En general, pero no necesariamente, un profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapeuticamente activo en el cual este se convierte. Los profarmacos de ester de los compuestos que se dan a conocer en el presente documento se contemplan especificamente. Puede derivarse un ester a partir de un acido carboxilico de C1 (es decir, el acido carboxilico terminal de una prostaglandina natural), o puede derivarse un ester a partir de un grupo funcional acido carboxilico en otra parte de la molecula, tal como en un anillo de fenilo. A pesar de que no se pretende ser limitante, un ester puede ser un ester alquilico, un ester arilico o un ester heteroarilico. El termino alquilo tiene el significado que entienden en general los expertos en la tecnica y se refiere a restos de alquilo lineal, ramificado o ciclico. Los esteres alquilicos C1-6, en los que la parte de alquilo del ester tiene de 1 a 6 atomos de carbono e incluye, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo, isopropilo. n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, isomeros de pentilo, isomeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y combinaciones de los mismos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, etc, son particularmente utiles.
Un metabolito se define en sentido amplio como un compuesto que se forma in vivo a partir del compuesto que se da a conocer.
Los expertos en la tecnica entenderan facilmente que, para la administracion o la fabricacion de medicamentos, los compuestos que se dan a conocer en el presente documento pueden mezclarse con excipientes farmaceuticamente aceptables que en si mismos son bien conocidos en la tecnica. Especificamente, un farmaco que va a administrarse de forma sistemica, este puede fabricarse como un polvo, pildora, comprimido o similar, o como una disolucion, emulsion, suspension, aerosol, jarabe o elixir adecuado para su administracion oral o parenteral o su inhalacion.
Para los medicamentos o formas de dosificacion solidos, los vehiculos solidos no toxicos incluyen, pero sin limitacion, grados farmaceuticos de manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina de sodio, los polialquilen-glicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de dosificacion solidas pueden no tener recubrimiento o estas pueden recubrirse mediante unas tecnicas conocidas para retardar su disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y para proporcionar de este modo una accion sostenida a lo largo de un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo, tal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerol. Estos pueden recubrirse tambien mediante la tecnica que se describe en las patentes de los Estados Unidos con n.os 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar unos comprimidos terapeuticos osmoticos para controlar la liberacion. Las formas de dosificacion farmaceuticamente administrables liquidas pueden comprender, por ejemplo, una disolucion o suspension de uno o mas de los compuestos actualmente utiles y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un vehiculo, tal como por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similar, para formar de este modo una disolucion o suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica que va a administrarse puede contener tambien unas cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no toxicas, tal como agentes humectantes o emulsificantes, agentes de tamponamiento de pH y similares. Ejemplos tipicos de tales agentes auxiliares son el acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Se conocen procedimientos reales de preparacion de tales formas de dosificacion, o seran evidentes para los expertos en esta tecnica; por ejemplo, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16a edicion, 1980. La composicion de la formulacion que va a administrarse, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o mas de los compuestos actualmente utiles en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapeutico deseado.
La administracion parenteral se caracteriza en general por la inyeccion, o bien por via subcutanea, o bien por via intramuscular, o bien por via intravenosa. Pueden prepararse inyectables en formas convencionales, o bien como suspensiones o disoluciones liquidas, formas solidas adecuadas para su disolucion o suspension en liquido antes de la inyeccion, o bien como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Ademas, si se desea, las composiciones farmaceuticas inyectables que van a administrarse pueden contener tambien unas cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no toxicas, tal como agentes humectantes o emulsificantes, agentes de tamponamiento de pH y similares.
La cantidad del compuesto o los compuestos actualmente utiles administrados depende, por supuesto, del efecto o los efectos terapeuticos deseados, del mamifero especifico que esta tratandose, de la gravedad y la naturaleza del estado del mamifero, de la forma de administracion, de la potencia y farmacodinamica del compuesto o los compuestos particulares que se emplean, y del criterio del medico que prescribe. La dosificacion terapeuticamente efectiva del compuesto o los compuestos actualmente utiles se encuentra preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,5, o aproximadamente 1, a aproximadamente 100 mg/kg/dia.
Un liquido que es oftalmicamente aceptable se formula de tal modo que este puede administrarse por via topica al ojo. La comodidad deberia maximizarse en la medida de lo posible, a pesar de que a veces las consideraciones de formulacion (por ejemplo, la estabilidad del farmaco) pueden necesitar una comodidad menos que optima. En el caso de que la comodidad no pueda maximizarse, el liquido deberia formularse de tal modo que el paciente pueda tolerar el liquido para su uso oftalmico topico. Ademas, un liquido oftalmicamente aceptable deberia o bien estar envasado para un unico uso, o bien contener un conservante para evitar la contaminacion a lo largo de multiples usos.
Para la aplicacion oftalmica, a menudo se preparan disoluciones o medicamentos usando una solucion salina fisiologica como un vehiculo principal. Las disoluciones oftalmicas deberian mantenerse, preferentemente, a un pH comodo con un sistema tampon apropiado. Las formulaciones pueden contener tambien conservantes, estabilizantes y agentes tensioactivos convencionales farmaceuticamente aceptables.
Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico y nitrato fenilmercurico. Un agente tensioactivo util es, por ejemplo, Tween 80. De forma analoga, pueden usarse varios vehiculos utiles en las preparaciones oftalmicas de la presente invencion. Estos vehiculos incluyen, pero sin limitacion, poli(alcohol vinilico), povidona, hidroxipropil-metil-celulosa, poloxameros, carboximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa y agua purificada.
Pueden aradirse ajustadores de tonicidad segun sea necesario o conveniente. Estos incluyen, pero sin limitacion, sales, en particular, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad oftalmicamente aceptable adecuado.
Pueden usarse varios tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparacion resultante sea oftalmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse acidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones, segun sea necesario.
De una forma similar, un antioxidante oftalmicamente aceptable para su uso en la presente invencion incluye, pero sin limitacion, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes de excipiente que pueden incluirse en las preparaciones oftalmicas son los agentes quelantes. Un agente quelante util es el edetato de disodio, a pesar de que pueden usarse tambien otros agentes quelantes en lugar de o en conjuncion con este.
Los componentes se usan habitualmente en las siguientes cantidades:
Componente Cantidad (% p/v)
componente activo aproximadamente 0,001-5 conservante 0-0,10 vehiculo 0-40 ajustador de tonicidad 1-10 tampon 0,01-10 ajustador de pH c.s. pH 4,5-7,5 antioxidante segun sea necesario agente tensioactivo segun sea necesario agua purificada segun sea necesario para completar el 100 %
Para uso topico, se emplean cremas, pomadas, geles, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto que se da a conocer en el presente documento. Las formulaciones topicas pueden estar compuestas generalmente por un vehiculo, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetracion, sistema conservante y emoliente farmaceutico.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invencion depende del compuesto especifico y del estado que va a tratarse; la seleccion de la dosis apropiada esta lo bastante dentro del conocimiento del experto.
Los compuestos que se dan a conocer en el presente documento son utiles tambien junto con otros farmacos utiles para el tratamiento del glaucoma u otros estados.
Para el tratamiento del glaucoma, se contempla el tratamiento de combinacion con las siguientes clases de farmacos:
�-Bloqueantes (o antagonistas -adrenergicos) incluyendo carteolol, levobunolol, metiparanolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas 1-selectivos tal como betaxolol, y similar, o sales
o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos; Agonistas adrenergicos incluyendo
agonistas adrenergicos no selectivos tal como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina y dipivefrina, y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos; y agonistas adrenergicos a2selectivos tal como apraclonidina, brimonidina, y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos;
Inhibidores de la anhidrasa carbonica incluyendo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos;
Agonistas colinergicos incluyendo
agonistas colinergicos de accion directa tal como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, pilocarpina, y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos; inhibidores de la colinesterasa tal como demecario, ecotiofato, fisostigmina, y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos;
Antagonistas de glutamato y otros agentes neuroprotectores tal como bloqueantes de canales de Ca2+ tal como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamilo, emopamilo, benzotiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y farmacos relacionados, fluspirileno, eliprodilo, ifenprodilo, CP-101606, tibalosina, 2309BT y 840S, flunarizina, nicardipina, nifedimpina, nimodipina, bamidipina, verapamilo, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida, y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos;
Prostamidas tal como bimatoprost, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos; y Prostaglandinas incluyendo travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, isopropilo-unoprostona, latanoprost y similares.
Cannabinoides incluyendo agonistas de CB1 tal como WIN-55212-2 y CP-55940 y similar, o sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Para el tratamiento de enfermedades que afectan al ojo, incluyendo el glaucoma, estos compuestos pueden administrarse por via topica, por via periocular, por via intraocular, o por cualesquiera otros medios efectivos conocidos en la tecnica.
El tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino puede lograrse mediante la administracion de los compuestos que se describen en el presente documento al mamifero que la padece. La enfermedad inflamatoria del intestino describe una variedad de enfermedades que se caracterizan por la inflamacion de los intestinos incluyendo, pero sin limitacion, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El tratamiento puede lograrse mediante administracion oral, mediante supositorio o administracion parenteral, o algun otro procedimiento adecuado.
A pesar de que no se pretende limitar el alcance de la invencion en modo alguno, la administracion de los compuestos que se dan a conocer en el presente documento al colon a traves de formas de dosificacion orales puede lograrse mediante cualquiera de una serie de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, las revisiones de Chourasia y Jain en J Pharm Farmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 y Shareef y col. (AAPS Pharm Sci 2003; 5 (2) Articulo 17), describen una serie de procedimientos utiles.
Estos procedimientos incluyen 1) la administracion de un profarmaco, incluyendo un profarmaco a base de carbohidrato o un azo; 2) recubrir el farmaco con, o encapsular o impregnar el farmaco en un polimero diserado para la administracion al colon, 3) la administracion liberada con el tiempo del farmaco, 4) el uso de un sistema bioadhesivo; y similar.
A pesar de que no se pretende estar limitado en modo alguno por la teoria, se cree que la microflora intestinal es capaz de una escision reductora de un enlace azo, dejando los dos atomos de nitrogeno como grupos funcionales amina. A pesar de que no se pretende limitar el alcance de la invencion en modo alguno, el enfoque de profarmaco de azo se ha usado para administrar acido 5-aminosalicilico al colon de humanos en ensayos clinicos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. Se cree tambien que las bacterias del GI inferior tienen tambien enzimas que pueden digerir glicosidos, glucuronidos, ciclodextrinas, dextranos, y otros carbohidratos, y se ha mostrado que los profarmacos de ester formados a partir de estos carbohidratos administran los farmacos activos precursores selectivamente al colon. Por ejemplo, los estudios in vivo e in vitro en ratas y cerdos de guinea con profarmacos de dexametasona, prednisotona, hidrocortisona y fludrocortisona, sugieren que los conjugados de glicosido pueden ser utiles para la administracion de esteroides al colon humano. Otros estudios in vivo han sugerido que los profarmacos de glucuronido, ciclodextrina y dextrano de esteroides o farmacos antiinflamatorios no esteroideos son utiles para la administracion de estos farmacos al tracto GI inferior. Se ha mostrado que una amida de acido salicilico y acido glutamico es util para la administracion de acido salicilico al colon de conejo y perro.
A pesar de que no se pretende limitar el alcance de la invencion en modo alguno, pueden usarse polimeros de carbohidrato tal como amilasa, arabinogalactano, quitosano, sulfato de condroitina, dextrano, goma guar, pectina, xilina, y similar, o polimeros que contienen grupos azo, para recubrir un compuesto farmacologico, o puede impregnarse o encapsularse un farmaco en el polimero. Se cree que, despues de la administracion oral, los polimeros permanecen estables en el tracto GI superior, si bien se digieren por la microflora del GI inferior, liberando de este modo el farmaco para el tratamiento.
Pueden usarse tambien polimeros que son sensibles al pH, debido a que el colon tiene un pH mas alto que el tracto GI superior. Tales polimeros estan disponibles en el mercado. Por ejemplo, Rohm Farmaceuticals, Darmstadt, Alemania, comercializa unos polimeros y copolimeros a base de metacrilato dependientes del pH que tienen unas solubilidades variables a lo largo de diferentes intervalos de pH en base al numero de grupos carboxilato libres en el polimero, con el nombre comercial Endragit®. Actualmente, se usan varias formas de dosificacion de Eudragit® para administrar salsalazina para el tratamiento de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn. Se han estudiado tambien los sistemas de liberacion temporal, los sistemas bioadhesivos, y otros sistemas de suministro.
Una realizacion es el uso de un compuesto tal como se ha definido anteriormente en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino
Las realizaciones que se contemplan para cada compuesto que se da a conocer en el presente documento son el uso del compuesto en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o de la hipertension ocular.
Las realizaciones que se contemplan para cada compuesto que se da a conocer en el presente documento son el uso del compuesto en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Las realizaciones que se contemplan para cada compuesto que se da a conocer en el presente documento son unos procedimientos que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto a un mamifero para el tratamiento del glaucoma o de la hipertension ocular.
Las realizaciones que se contemplan para cada compuesto que se da a conocer en el presente documento son unos procedimientos que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto a un mamifero para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Las realizaciones que se contemplan para cada compuesto que se da a conocer en el presente documento son composiciones que comprenden el compuesto, en las que dichas composiciones son liquidos oftalmicamente aceptables.
Ejemplo 1 (Referencia)
Acido 5-[(R)-1-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi]-pentanoico (4)
Etapa 1. Arilacion de 1 para dar 2
Una disolucion de amida 1 (3,30 g, 14,4 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se aradio a una mezcla de 4,5bis(trifenilphospino)-9,9-dimetilxanteno (xantfos, 600 mg, 1,04 mmol), Pd2(dba)3 (317 mg, 0,35 mmol) y Cs2CO3 (6,46 g, 19,8 mmol). Se aradio 1-bromo-4-terc-butilbenceno (240 ml, 13,8 mmol) y la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno. La mezcla se calento a reflujo durante 19 h, a continuacion se enfrio a ta. La mezcla de reaccion se filtro a continuacion a traves de Celite, lavando con CH2Cl2, y el filtrado se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (10 % - 20 % de EtOAc/ hexano, gradiente) dio 3,53 g (71 %) del producto deseado 2.
Etapa 2. Desproteccion de 2 para dar 3
Se aradio HF-piridina (5 ml) a una disolucion de silil eter 2 (3,53 g, 9,76 mmol) en MeCN (20 ml) en una botella de plastico. La reaccion se agito a ta durante 5 h, a continuacion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para producir 2,14 g (89 %) del producto deseado 3.
Etapa 3. Alquilacion de 3 para dar el ester de 4
Se aradio hidruro de sodio (11 mg, 0,46 mmol) a una disolucion de alcohol 3 (100 mg, 0,40 mmol) en THP (3 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h a 0 DC, se aradio 5-bromovalerato de metilo (67 1l 0,47 mmol)y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 3 h, el analisis por ccf mostro, en su mayor parte, que quedaba alcohol de partida y se aradio otra porcion de bromuro (67 1l, 0,47 mmol). Despues de un tiempo de reaccion total de 22 h, la reaccion se inactivo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (40 % de EtOAc/ hexano - EtOAc, gradiente) dio 19 mg (13 %) del ester deseado.
Etapa 4. Saponificacion para dar 4 Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,5 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 3 anterior (12,3 mg, 0,034 mmol) en THF (0,7 ml). Despues de 2,5 h a ta, la reaccion se acidifico con 0,25 M HCl (5 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 10,2 mg (86 %) del compuesto del titulo (4)
Ejemplo 2 (Referencia)
3-[(R)-1-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-benzoato aradir (5)
Etapa 1. Alquilacion de 3 para dar el ester de 5
Hidruro de potasio (23,4 mg, 0,58 mmol) y 18-corona-6 (167 mg, 0,63 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 3 (130 mg, 0,53 mmol) en THP (3 ml) a 0 DC. Despues de 1 h a 0 DC, una disolucion de 3(clorometil)-benzoato de metilo (preparada a partir de los correspondientes cloruro de acido, piridina y metanol: vease J. Org. Chem. 1988. 53, 2548-2552; 116 mg, 0,63 mmol) en THF (1,5 ml) se aradio mediante una canula y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 22,5 h, la reaccion se interrumpio con HCl 0,1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml).
Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y salmuera (15 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de columna ultrarrapida sobre gel de silice (30 % -50 % de EtOAc/ hexano, gradiente) dio 66 mg (32 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 5
Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,4 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (33,5 mg, 0,085 mmol) en THF (0,15 ml). Despues de 3,5 h a ta, la reaccion se acidifico con 0,25 M HCl (5 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (2 % de MeOH/ CH2Cl2), seguido de cromatografia de capa fina preparativa (10 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 6,6 mg (20 %) del compuesto del titulo (5).
Ejemplo 3 (Referencia)
Acido 5-[(R)-1-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-furano-2-carboxilico (6)
Etapa 1. Alquilacion de 3 para dar el ester de 6
Hidruro de potasio (27 mg, 0,67 mmol) y 18-corona-6 (193 mg, 0,73 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 3 (150 mg, 0,61 mmol) en THF (4 ml) a 0 DC. Despues de 1 h a 0 DC, una disolucion de 5clorometilfuran-2-carboxilato de metilo (disponible en el mercado de Aldrich Chemical Company, 138 mg, 0,73 mmol) en THF (1 ml) se aradio mediante una canula y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 18,5 h, la reaccion se interrumpio con HCl 0,25 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % - 50 % de EtOAc/ hexano, gradiente) dio 78 mg (32 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 6
Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,5 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (66,7 mg, 0,17 mmol) en THF (0,5 ml). Despues de 3 h a ta, la reaccion se acidifico con HCl 1 N (2 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 54,4 mg (88 %) del compuesto del titulo (6).
Ejemplo 4 (Referencia)
Acido 5-[(R)-1-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxilico (7)
Etapa 1. Alquilacion de 3 para dar el ester de 7
Hidruro de potasio (25,2 mg, 0,63 mmol) y 18-corona-6 (181 mg, 0,68 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 3 (140 mg, 0,57 mmol) en THF (4 ml) a 0 DC. Despues de 1,5 h a 0 DC, una disolucion de 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato de metilo (preparada de acuerdo con los procedimientos que se describen en el documento WO2004/037808; 130 mg, 0,68 mmol) en THF (1,5 ml) se aradio mediante una canula y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 20 h, la reaccion se interrumpio con HCl 0,25 N (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % - 50 % de EtOAc/ hexano, gradiente) dio 40,7 mg (18 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 7
Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,4 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (37 mg, 0,092 mmol) en THF (0,75 ml). Despues de 18 h a ta, la reaccion se acidifico con HCl 1 N (7 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 22,3 mg (62 %) del compuesto del titulo (7).
Ejemplo 5 (Referencia)
Acido 7-[(S)-1-(4-terc-butil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-hepatanoico (10)
Etapa 1. Oxidacion de 3 para dar el aldehido 8
Tamices moleculares (4A, 300 mg), 4-metilmorfolina N-oxido (427 mg 3,64 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (250 mg, 0,71 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 3 (600 mg, 2,43 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a ta. Despues de 23 h, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2 (10 ml). El filtrado se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (CH2Cl2 -10 % de EtOAc/ CH2Cl2, gradiente) dio 92 mg (15 %) del aldehido deseado 8.
Etapa 2. Reaccion de Wittig de 8 para dar 9
Bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en PhMe, 1,92 ml, 0,96 mmol) se aradio a una disolucion de aldehido 8 (86 mg, 0,35 mmol) en THF (2 ml) a ta. Despues de 15 min a ta, la mezcla de reaccion se enfrio a -55 DC durante 10 min antes de que se aradiera una disolucion de bromuro de 5-carboxipentiltrifenilfosfonio (207 mg, 0,43 mmol) mediante una canula. Despues de 10 min a -55 DC, la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 18 h a ta, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 10,5 mg (9 %) del alqueno deseado
9.
Etapa 3. Hidrogenacion de 9 para dar 10
Se aradio paladio sobre carbono (10 % en peso, 2 mg) a una disolucion de alqueno 9 (5,8 mg, 0,017 mmol) en MeOH (1 ml). Se establecio una atmosfera de hidrogeno mediante evacuacion y llenado de nuevo con hidrogeno (3 x) y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 18 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH, y el filtrado se concentro al vacio para dar 4,1 mg (70 %) del compuesto del titulo (10).
Ejemplo 6 (Referencia)
Acido de 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxilico (17)
Etapa 1. Arilacion de 1 para dar 12
Una disolucion de amida 1 (2,89 g, 12,60 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) seguido de una disolucion de 1-(4metoxibenciloximetil)-4-bromobenceno (11: para la sintesis, vease Allergan docket n.D 17693; 3,88 g, 12,63 mmol) se aradieron de forma secuencial a una mezcla de xantfos (877 mg, 1,52 mmol), Pd2(dba)3, (463 mg, 0,51 mmol) y Cs2CO3 (3,2 g, 9,82 mmol) mediante una canula. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y a continuacion se calento a reflujo durante 22 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a ta, a continuacion se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2, y el filtrado se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (5 % -25 % de EtOAc/ hexano, gradiente) dio 1,70 g (30 %) del producto deseado
12.
Etapa 2. Desproteccion de 12 para dar 13
Se aradio HF-piridina (5 ml) a una disolucion de silil eter 12 (1,38 g, 3,03 mmol) en MeCN (15 ml) en una botella de plastico a 0 DC. La reaccion se agito a 0 DC durante 3 h, a continuacion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (1 % -3 % de MeOH/ CH2Cl2, gradiente) dio 464 mg (45 %) del alcohol deseado 13.
Etapa 3. Alquilacion de alcohol 13 para dar 14
Hidruro de potasio (44 mg, 1,10 mmol) y 18-corona-6 (365 mg, 1,38 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 13 (315 mg, 0,92 mmol) en THF (4 ml) a 0 DC. Despues de 1 h a 0 DC, se aradio 5clorometilfuran-2-carboxilato de etilo (0,28 ml) 1,82 mmol) y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 22 h, la reaccion se interrumpio con HCl 0,5 N (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % de EtOAc/ hexano EtOAc, gradiente) dio 148 mg (32 %) del producto deseado 14.
Etapa 4. Desproteccion oxidativa de 14 para dar 15 y 16
Se aradio 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ, 82 mg, 0,36 mmol) a una mezcla de 14 (143 mg, 0,29 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) y agua (0,2 ml). Despues de 3 h, la ccf indico que quedaba material de partida y se aradio otra porcion de DDQ (82 mg, 0,36 mmol). A continuacion de 1,25 h adicionales, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de columna ultrarrapida sobre gel de silice (CH2Cl2 -3 % de MeOH/ CH2Cl2, gradiente) dio 38 mg (35 %) del alcohol deseado 15 y 61 mg del aldehido impuro 16. El aldehido 16 se purifico adicionalmente por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) para dar 48,7 mg (45 % de aldehido 16.
Etapa 5. Oxidacion de 15 para dar 16
Tamices moleculares (4A, 3 mg), 4-metilmorfolina N-oxido (12,6 mg, 0,11 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (2,5 mg, 0,007 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 15 (26,8 mg, 0,072 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a ta. Despues de 20 min, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2 (5 ml). El filtrado se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 9,6 mg (36 %) del aldehido deseado 16.
Etapa 6. Reaccion de Grignard con 16 para dar el ester de 17
Se aradio bromuro de pentil-magnesio (2,0 M en Et2O, 32 1l, 0,064 mmol) a una disolucion de aldehido 16 (21,1 mg, 0,058 mmol) en THF (0,4 ml) at -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 25 min, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 10,6 mg (41 %) del ester deseado.
Etapa 7. Saponificacion para dar 17
Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,1 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 6 anterior (8,8 mg, 0,02 mmol) en THF (0,2 ml). Despues de 1 h a ta, la reaccion se acidifico con HCl 0,5 N (1 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 8,2 mg (99 %) del compuesto del titulo (17).
Ejemplo 7 (Referencia)
Acido de 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-5-oxo-2-ilmetoxmetil}-furan-2-carboxilico (18)
Etapa 1. Reaccion de Grignard con 16 para dar el ester de 18
Se aradio cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M en THF, 31 1l, 0,062 mmol) a una disolucion de aldehido 16 (20,5 mg, 0,055 mmol) en THF (0,4 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 35 min, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 5 mg (22 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 18
Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,05 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (3,1 mg, 0,007 mmol) en THF (0,15 ml). Despues de 1 h a ta, la reaccion se acidifico con HCl 0,2 N (1 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2a (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2O4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 2,5 mg (86 %) del compuesto del titulo (18).
Ejemplo 8 (Referencia)
Acido S-{(R)-1-{4-(1-hidro-2-fenil-etil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-furan-2-carboxilico (19)
Etapa 1. Reaccion de Grignard con 16 para dar el ester de 19
Se aradio cloruro de bencil-magnesio (2,0 M en M en THF, 14 1l, 0,028 mmol) a una disolucion de aldehido 16 (9,6 mg, 0,026 mmol) en THF (0,3 ml) a -40 DC bajo nitrogeno. Despues de 45 min, la reaccion se calento a 0 DC. Despues de 25 min a 0 DC, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (7 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 3,3 mg (28 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 19
Se aradio hidroxido de litio acuoso (1 N, 0,05 ml) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (2,4 mg, 0,005 mmol) en THF (0,15 ml). Despues de 2,5 h a ta, la reaccion se acidifico con HCl 0,2 N (1 ml), a continuacion se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 2,2 mg (98 %) del compuesto del titulo (19)
Ejemplo 9 (Referencia)
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxilico (23)
Etapa 1. Alquilacion de 13 para dar 20
Hidruro de potasio (55,5 mg 1,38 mmol) y 18-corona-6 (456 mg, 1,73 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 13 (394 mg, 1,15 mmol) en THF (5 ml) a 0 DC Despues de 1 h a 0 DC, una disolucion de 15-clorometiltiofeno-2-carboxilato de metilo (439 mg, 2,30 mmol) en THF (2 ml) se aradio mediante una canula y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 19 h, el analisis por ccf mostro que quedaba material de partida. Se aradio otra porcion de KH (20 mg, 0,5 mmol) y la reaccion se calento a 50 DC. Despues de 2 h a 50 DC, la reaccion se enfrio y se inactivo con 0,5 N KCl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de columna ultrarrapida sobre gel de silice (15 % de EtOAc/ hexano -EtOAc, gradiente) dio 108 mg (19 %) del producto deseado 20.
Etapa 2. Desproteccion oxidativa de 20 para dar 21 y 22
Se aradio DDQ (91 mg, 0,40 mmol) a una mezcla de 20 (98 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y agua (0,15 ml). Despues de 4,5 h, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2 dio 14,4 mg (19 %) de alcohol 21 y 16,2 mg (22 %) de aldehido 22.
Etapa 3. Reaccion de Grignard con 22 para dar el ester de 23
Se aradio bromuro de pentil-magnesio (2,0 M en Et2O, 22 1l, 0,044 mmol) a una disolucion de aldehido 22 (11 mg, 0,029 mmol) en THF (0,2 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1,5 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 4,8 mg (37 %) del ester deseado.
Etapa 4. Saponificacion para dar 23
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester a partir de la etapa 3 anterior (3,6 mg, 0,008 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (2,5 ml). Despues de 16,5 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (7 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. El filtrado se concentro al vacio para dar 2,0 mg (57 %) del compuesto del titulo (23).
Ejemplo 10 (Referencia)
Ester isopropilico del acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2carboxilico (28)
Etapa 1. Arilacion de 1 para dar 24
Una disolucion de amida 1 (3,37 g, 14,7 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se aradio a una mezcla de Pd2(dba)3 (540 mg 0,59 mmol), xantfos (1,02 g, 1,76 mmol) y Cs2CO3 (5,74 g, 17,6 mmol). Una disolucion de 1-(1-(4metoxibenciloxihexil)-4-bromobenceno (preparacion 1, 4,99 g, 13,22 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se aradio mediante una canula, seguido de 40 ml adicionales de 1,4-dioxano. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, a continuacion se calento a reflujo durante una noche. Despues de 20 h, la reaccion se enfrio a ta y se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2. El filtrado se concentro al vacio y el residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (5 % -30 % de EtOAc/ hexano, gradiente) para dar 5,79 g (83 %) del producto deseado 24.
Etapa 2. Desproteccion de 24 para dar 25
Se aradio HF-piridina (7 ml) a una disolucion de silil eter 24 (4,05 g, 7,72 mmol) en MeCN (40 ml) en una botella de plastico a 0 DC. La reaccion se agito a 0 DC durante 1 h, a continuacion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (300 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (CH2Cl2 - 3 % de MeOH/ CH2Cl2, gradiente) dio 2,3 g (72 %) del alcohol deseado 25.
Etapa 3. Alquilacion de 25 para dar 26 Se aradio hidruro de potasio (155 mg, 3,86 mmol) a una disolucion de alcohol 25 (1,22 g, 2,97 mmol) en THF (7 ml) a 0 DC. Despues de 15 min a 0 DC, se aradio 18-corona-6 (1,02 g, 3,86 mmol). Despues de 45 min mas a 0 DC, una disolucion de 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato de isopropilo (preparacion 2, 650 mg, 2,97 mmol) en THF (5 ml) se aradio mediante una canula. Se aradio yoduro de potasio (50 mg, 0,30 mmol) y la reaccion se dejo calentar a ta.
Despues de 20 h, la reaccion se interrumpio con HCl 0,5 N (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % de EtOAc/ hexano -EtOAc, gradiente) dio 296 mg (17 %) del producto deseado 26 junto con 747 mg (61 %) del alcohol de partida recuperado 25.
Etapa 4. Desproteccion oxidativa de 26 para dar 27 y 28
Se aradio DDQ (93 mg, 0,41 mmol) a una disolucion de 26 (220 mg, 0,37 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) y agua (0,2 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 35 min, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAC (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % -70 % de EtOAc/ hexano, gradiente) dio 13 mg (7 %) de cetona 27 y 108 mg (62 %) del compuesto del titulo (28).
Ejemplo 11 (Referencia)
Acido 3-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-benzoico (31)
Etapa 1. Alquilacion de 13 para dar 29
Se aradio hidruro de potasio (16 mg, 0,39 mmol) a una disolucion de alcohol 13 (112 mg, 0,33 mmol) en THF (1,0 ml) a 0 DC. Despues de 1 h a 0 DC.18-corona-6 (114 mg, 0,43 mmol), yoduro de potasio (5 mg, 0,03 mmol) y una disolucion de metil 3-clorometilbenzoato (121 mg, 0,66 mmol) en THF (0,5 ml) se aradieron de forma secuencial. La reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 19 h, la reaccion se interrumpio con HCl 0,1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % de EtOAc/ hexano - EtOAc, gradiente) dio 23 mg (14 %) del producto deseado 29.
Etapa 2. Desproteccion oxidativa de 29 para dar 30
Se aradio DDQ (23 mg, 0,10 mmol) a una mezcla de 29 (23 mg, 0,047 mmol) en CH2Cl2 y agua (20:1, 0,25 ml). Despues de 3,75 h, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 7 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (80 % de EtOAc/ Hex) dio 13 mg (58 %) de aldehido 30.
Etapa 3. Reaccion de Grignard con 30 para dar el ester de 31
Se aradio bromuro de pentil-magnesio (2,0 M en Et2O, 50 1l, 0,10 mmol) a una disolucion de aldehido 30 (12,4 mg, 0,034 mmol) en THF (0,1 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (7 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 8,6 mg (58 %) del ester deseado.
Etapa 4. Saponificacion para dar 31
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester a partir de la etapa 3 anterior (7,4 mg, 0,017 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (2,5 ml). Despues de 18 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (7 ml) al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 1,5 mg (21 %) del compuesto del titulo (31).
Ejemplo 12 (Referencia)
Acido 5-[(R)-1-[4-(1-hidroxi-pentil)-fenil]-5-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxilico (32)
Etapa 1. Reaccion de Grignard con 22 para dar el de 32
Se aradio cloruro de n-butil-magnesio (2,0 M en THF, 41 1l, 0,082 mmol) a una disolucion de aldehido 22 (20,2 mg, 0,054 mmol) en THF (0,1 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 12,3 mg (53 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 32
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion a partir de la etapa 1 anterior (11,2 mg, 0,026 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (3,0 ml). Despues de 19 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en 5 % de MeOH/ CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. El filtrado se concentro al vacio para dar 10,7 mg (99 %) del compuesto del titulo (32).
Ejemplo 13 (Referencia)
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (33)
Etapa 1. Reaccion de Grignard con 22 para dar el ester de 33
Se aradio bromuro de n-hexil-magnesio (2,0 M en Et2O, 100 1l, 0,20 mmol) a una disolucion de aldehido 22 (24,6 mg, 0,054 mmol) en THF (0,12 ml) at-40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1,5 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2 dio 16,3 mg (54 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 33
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (13 mg, 0,028 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (3,0 ml). Despues de 18 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en 5 % de MeOH/ CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. Se concentro al vacio para dar 11 mg (87 %) del compuesto del titulo (33).
Ejemplo 14 (Referencia)
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-butil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofen-2-carboxilico (34)
Etapa 1. Reaccion de Grignard con 22 para dar el ester de 34
Se aradio cloruro de n-propil magnesio (2,0 M en Et2O, 82 1l, 0,18 mmol) a una disolucion de aldehido 22 (22,9 mg, 0,061 mmol) en THF (0,12 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1,75 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2 dio 13 mg (51 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 34
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (10,8 mg, 0,026 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (3,0 ml). Despues de 17 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en 5 % de MeOH/ CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. El filtrado se concentro al vacio para dar 10,4 mg (99 %) del compuesto del titulo (34).
Ejemplo 15 (Referencia)
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-propil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (35)
Etapa 1. Reaccion de Grignard con 22 para dar el ester de 35
Se aradio cloruro de etil-magnesio (2,0 M en Et2O, 24 1l, 0,048 mmol) a una disolucion de aldehido 22 (5,8 mg, 0,016 mmol) en THF (0,1 ml) at -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1,25 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (5 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 2,5 mg (40 %) del ester deseado.
Etapa 2. Saponificacion para dar 35
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester a partir de la etapa 1 anterior (2,8 mg, 0,007 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (2,5 ml). Despues de 17 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en 5 % de MeOH/ CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. El filtrado se concentro al vacio para dar 2,7 mg (99 %) del compuesto del titulo (35).
Ejemplo 16 (Referencia)
Acido 5-((E y Z)-3-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-alil)tiofeno-2-carboxilico (41)
Etapa 1. Oxidacion de 25 para dar el aldehido 36 Se aradio peryodinano de Dess-Martin (1,63 g, 3,83 mmol) a una disolucion de alcohol 25 (1,43 g, 3,48 mmol) en CH2Cl2 (12 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h a ta, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado y NaHSO3 acuoso saturado (1:1, 100 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (2 % de MeOH/OH2Cl dio 915 mg (64 %) del aldehido deseado
36.
Etapa 2. Metilenacion de 36 para dar el alqueno 37
Se aradio el reactivo de Tebbe (0,5 M en THF, 4,86 ml, 2,43 mmol) a una disolucion de aldehido 36 (677 mg, 1,65 mmol) en THF (11 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h a -40 DC, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de NaOH 2 N acuoso (1,65 ml) y se agito vigorosamente durante una noche con la adicion de THF (15 ml). La mezcla se filtro a traves de Celite, lavando con exceso de EtOAc. El filtrado se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (30 % -50 % de EtOAc/ Hex) dio 254 mg (38 %) del alqueno deseado 37.
Etapa 3. Reaccion de metatesis de 37 para dar el alqueno 38
Se aradio bencilideno-[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(triciclohexilfosfina)-rutenio (catalizador de Grubbs, segunda generacion, 48 mg, 0,057 mmol) a una disolucion de alqueno 37 (230 mg, 0,56 mmol) y 5-aliltiofeno-2-carboxilato de metilo (preparacion 3, 206 mg, 1,13 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y se aradieron mas catalizador (48 mg, 0,057 mmol) y 5-aliltiofeno-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,55 mmol). La mezcla se calento durante 18 h mas a reflujo, a continuacion se enfrio y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (5 % -50 % de EtOAc/ Hex, gradiente) dio 100 mg (32 %) del alqueno deseado 38 junto con 130 mg (57 %) del alqueno de inicio 37.
Etapa 4. Desproteccion oxidativa de 38 para dar 39 y 40
Se aradio DDQ (58 mg, 0,26 mmol) a una mezcla de 38 (130 mg, 0,23 mmol) en CH2Cl2 (3,1 ml) y agua (0,16 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 45 min, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (40 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (50 % -75 % de EtOAc/ Hex, gradiente) dio 28 mg de una mezcla inseparable de material de partida 38 y cetona 39, y 63 mg (62 %) del alcohol deseado 40.
Etapa 5. Saponificacion de 40 para dar 41
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester 40 (3,7 mg, 0,008 mmol) en MeCN (0,2 ml) y tampon de pH 7,2 (2,5 ml). Despues de 15,5 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (8 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en un 10 % de MeOH/ CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. El filtrado se concentro al vacio para dar 3,0 mg (84 %) del compuesto del titulo (41).
Ejemplo 17 (Referencia)
Acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (43)
Etapa 1. Hidrogenacion de 40 para dar el ester 42
Se aradio paladio sobre carbono (10 % en peso, 15 mg) a una disolucion de alqueno 40 (63 mg, 0,14 mmol) en metanol (3,0 ml). Se establecio una atmosfera de hidrogeno mediante evacuacion y llenado de nuevo con hidrogeno (3 x) y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno. Despues de 3 h a ta, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH, y el filtrado se concentro al vacio para dar 63 mg de producto en bruto. El analisis de RMN de 1H mostro que quedaba material de partida, de tal modo que el material en bruto se sometio de nuevo a las condiciones anteriores. Despues de 20 h a ta, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH, y el filtrado se concentro al vacio para dar 60 mg (95 %) del ester 42 deseado.
Etapa 2. Saponificacion de 42 para dar 43.
Se aradio hidroxido de litio 1 N acuoso (0,19 ml, 0,19 mmol) a una disolucion del ester 42 (17 mg, 0,038 mmol) en THF (0,38 ml). Despues de 20 h a ta, se aradio H2O (1,0 ml) y la mezcla se acidifico con HCL acuoso 1 N (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (EtOAc - 25 % McOH/ EtOAc, gradiente) dio 14,4 mg (87 %) del compuesto del titulo (43).
Ejemplo 18 (Referencia)
Ester isopropilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxilico (44)
Se aradio DBU (5,2 1l, 0,035 mmol) a una disolucion del acido 43 (7,5 mg, 0,017 mmol) en acetona (0,1 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 10 min, se aradio 2-yodopropano (35 1l, 0,35 mmol). Despues de 21 h a ta, la reaccion se interrumpio con HCl 0,01 N (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 4 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (CH2Cl2 - 1 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 4,6 mg (53 %) del compuesto del titulo (44).
Ejemplo 19
Acido 5-{3-[(S)-1-(4-hexanoil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-propil}-tiofeno-2-carboxilico (46)
Etapa 1. Oxidacion de 38/39 para dar 39
Se aradio DDQ (5,5 mg, 0,024 mmol) a la mezcla de eter 38 y cetona 39 del ejemplo 16, etapa 4 (6,8 mg, 0,012 mmol) en CH2Cl2 y agua (20:1, 0,25 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1,5 h, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml) a continuacion se seco (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (60 % de EtOAc/ Hex) dio 1,5 mg (28 %) de la cetona deseada 39.
Etapa 2. Hidrogenacion de 39 para dar el ester 45
Se aradio paladio sobre carbono (10 % en peso, 1 mg) a una disolucion de alqueno 39 (1,5 mg, 0,0034 mmol) en metanol (0,5 ml). Se establecio una atmosfera de hidrogeno mediante evacuacion y llenado de nuevo con hidrogeno (3 x) y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno. Despues de 2 h a ta, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH, y el filtrado se concentro al vacio para dar 1,3 mg (86 %) del ester 45 deseado.
Etapa 3. Saponificacion de 45 para dar 46
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester 45 (1,3 mg, 0,0029 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (25 ml). Despues de 23 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se suspendio en un 10 % de MeOH/ CH2Cl2 y se filtro a traves de un tapon de algodon. El filtrado se concentro al vacio para dar 1,2 mg (95 %) del compuesto del titulo (46).
Ejemplo 20 (Referencia)
Acido 5-[(R)-1-(4-hexanoil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxilico (47)
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 1 mg) a una disolucion del ester 27 (Ejemplo 10, etapa 4, 6,6 mg, 0,014 mmol) en MeCN (0,1 ml) y tampon de pH 7,2 (2,5 ml). Despues de 17 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (8 ml) y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (4 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 1 mg (17 %) del compuesto del titulo (47).
Ejemplos 21 y 22
Ester isopropilico del acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2carboxilico (diastereomero de elucion mas rapida 48) y ester isopropilico del acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxihexil)fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (diastereomero de elucion mas lenta 49)
Los dos diastereomeros del ejemplo 10 (28, -100 mg) se separaron en un instrumento Waters 600 HPLC empleando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. n.D 4232-220, Q.A. n.D 3TA02D80). Usando un 60 % de EtOAc/ Hex como eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereomero (48, 32,8 mg aislados en total) se eluyo a los 55-60 min, y el segundo diastereomero (49, 52,6 mg aislados en total) se eluyo a los 61-70 min.
Ejemplo 23
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (50)
Se aradio hidroxido de litio acuoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas rapida 48 (2,7 mg, 0,0057 mmol) en THF (0,1 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de 17 h, la reaccion se enfrio a ta, se acidifico con HCL acuoso 0,05 N (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 2,5 mg (100 %) del compuesto del titulo (50).
Ejemplo 24
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (51) Se aradio hidroxido de litio acuoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas lenta 49 (2,8 mg, 0,0059 mmol) en THF (0,1 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de 23 h, la reaccion se enfrio a ta, se acidifico con HCL acuoso 0,05 N (5 ml) y se extrajo con CH2Cla (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 1,7 mg (67 %) del compuesto del titulo (51).
Ejemplos 25 y26
Ester metilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (diastereomero de elucion mas rapida 52) y ester metilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxihexil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (diastereomero de elucion mas lenta 53)
Los dos diastereomeros del ejemplo 17, etapa 1 (42, -43 mg) se separaron en un instrumento Waters 600 HPLC empleando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. n.D 4232-220, Q.A. n.D 3TA02D80). Usando un 55 % de EtOAc/ Hex como eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereomero (52, 16 mg) se eluyo a los 69-75 min, y el segundo diastereomero (53, 19 mg) se eluyo a los 80-88 min.
Ejemplo 27
Acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (54)
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 2 mg) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas rapida 52 (16 mg, 0,036 mmol) en MeCN (0,2 ml) y tampon de pH 7,2 (3,0 ml). Despues de 18 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se diluyo con CH2Cl2 (5 ml), se filtro a traves de un lecho de lana de vidrio y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (EtOAc - 25 % de MeOH/ EtOAc, gradiente) dio 12 mg (77 %) del compuesto del titulo (54).
Ejemplo 28
Acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (55)
Se aradio esterasa de higado de conejo (134 unidades/mg, 2 mg) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas lenta 53 (19 mg, 0,043 mmol) en MeCN (0,2 ml) y tampon de pH 7,2 (3,0 ml). Despues de 18 h a ta, la reaccion se diluyo con MeCN (10 ml) y se concentro al vacio. El residuo se diluyo con CH2Cl2 (5 ml), se filtro a traves de un lecho de lana de vidrio y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (EtOAc - 25 % de MeOH/ BtOAc, gradiente) dio 10,5 mg (57 %) del compuesto del titulo (55).
Ejemplo 29
Ester isopropilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxilico (56, a partir de 54 y 52)
DBU (4,2 1l, 0,028 mmol) y 2-yodopropano (19 1l, 0,19 mmol) se aradieron a una disolucion del acido 54 (8 mg, 0,019 mmol) en acetona (0,15 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 18 h a ta, el disolvente se retiro bajo una corriente de nitrogeno. El residuo se diluyo con EtOAc (10 ml) y se lavo con HCl 0,1 N (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), a continuacion se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (CH2Cl2 - 25 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 1,9 mg (22 %) del compuesto del titulo (56) y 4 mg (50 %) recuperados 54.
Ejemplo 30
Ester isopropilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxilico (57, a partir de 55 y 53)
DBU (4,7 1l, 0,031 mmol) y 2-yodopropano (21 1l, 0,21 mmol) se aradieron a una disolucion del acido 55 (9 mg, 0,021 mmol) en acetona (0,2 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 18 h a ta, el disolvente se retiro bajo una corriente de nitrogeno. El residuo se diluyo con EtOAc (10 ml) y se lavo con HCl 0,1 N (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), a continuacion se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (CH2Cl2 - 25 % de MeOH/ CH2Cl2) dio 2,0 mg (20 %) del compuesto del titulo (57) y 6 mg (67 %) recuperados 55.
Ejemplo 31
Ester isopropilico del acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2carboxilico (61)
Etapa 1. Arilacion de 1 para dar 58 Pd2(dba)3 (550 mg, 0,60 mmol), xantfos (1,04 g, 180 mmol) y Cs2CO3 (5,87 g, 18,0 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de amida 1 (3,45 g, 15,0 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml). Una disolucion de 1-(1-(4metoxibenciloxiheptil)-4-bromobenceno (preparacion 4, 5,30 g, 13,54 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se aradio mediante una canula. La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, a continuacion se calento a reflujo durante una noche. Despues de 17 h, la reaccion se enfrio a ta y se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2. El filtrado se concentro al vacio y el residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (5 % - 35 % de EtOAc/ hexano, gradiente) para dar 5,26 g (72 %) del producto deseado 58.
Etapa 2. Desproteccion de 58 para dar 59
Se aradio HF-piridina (8,8 ml) a una disolucion de silil eter 58 (5,26 g, 9,74 mmol) en MeCN (50 ml) en una botella de plastico a 0 DC. Despues de 45 min a 0 DC, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (400 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (CH2Cl2 - 5 % de MeOH/ CH2Cl2, gradiente) dio 3,9 g (94 %) del alcohol deseado 59 en forma de un solido de color amarillo palido.
Etapa 3. Alquilacion de 59 para dar 60
Un matraz de fondo redondo se cargo con hidruro de potasio (30 % en peso en aceite, 138 mg, 1,03 mmol). El material se lavo con hexanos (3 x 1 ml), a continuacion se suspendio en THF (1 ml). La mezcla se enfrio a 0 DC y una disolucion de alcohol 59 (339 mg, 0,80 mmol) en THF (1,5 ml) se aradio mediante una canula. Despues de 1 h a 0 DC, una disolucion de 5-clorometiltiofeno-2-carboxilato de isopropilo (preparacion 2, 174 mg, 0,80 mmol) en THF (1,5 ml) se aradio mediante una canula. Se aradio yoduro de potasio (14 mg, 0,08 mmol) y la reaccion se dejo calentar a ta. Despues de 18 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (20 % -75 % de EtOAc/ hexano, gradiente), seguido de cromatografia de capa fina preparativa (65 % de EtOAc/ hexano) dio 65 mg (14 %) del producto deseado 60.
Etapa 4. Desproteccion oxidativa de 60 para dar 61
Se aradio DDQ (26 mg, 0,12 mmol) a una disolucion de 60 (65 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (1,4 ml) y agua (0,07 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 40 min, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (50 % -75 % de EtOAc/ hexano, gradiente), seguido de cromatografia de capa fina preparativa (60 % de EtOAc/ hexano) dio 36 mg (69 %) del compuesto del titulo (61).
Ejemplos 32 y33
Ester isopropilico del acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2carboxilico (diastereomero de elucion mas rapida 62) y ester isopropilico del acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxiheptil)fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (diastereomero de elucion mas lenta 63)
Los dos diastereomeros del ejemplo 31 (61, -36 mg) se separaron en un instrumento Waters 600 HPLC empleando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. n.D 4232-220,
Q.A. n.D 3TA02D80). Usando un 60 % de EtOAc/ Hex como eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereomero (62, 14,8 mg) se eluyo a los 50-56,5 min, y el segundo diastereomero (63, 16,4 mg) se eluyo a los 56,5-70 min.
Ejemplo 34
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (64)
Se aradio hidroxido de litio acuoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas rapida 62 (3,5 mg, 0,0072 mmol) en THF (0,1 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de 18 h, la reaccion se enfrio a ta, se diluyo con agua (2 ml), se acidifico con HCl acuoso 1,0 N (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 3,0 mg (94 %) del compuesto del titulo (64).
Ejemplo 35
Acido 5-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoximetil}-tiofeno-2-carboxilico (65)
Se aradio hidroxido de litio acuoso 1 N (0,05 ml, 0,05 mmol) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas lenta 63 (3,5 mg, 0,0072 mmol) en THF (0,1 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de 18 h, la reaccion se enfrio a ta, se diluyo con agua (2 ml), se acidifico con HCl acuoso 1,0 N (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 3,2 mg (99 %) del compuesto del titulo (65).
Ejemplo 36
Acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (71)
Etapa 1. Oxidacion de 59 para dar el aldehido 66
Clorhidrato de 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 1,43 g, 7,45 mmol) y DMSO (0,70 ml, 9,86 mmol) se aradieron de forma secuencial a una disolucion de alcohol 59 (1,06 g, 2,48 mmol) en benceno (25 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 10 min a ta, se aradio trifluoroacetato de piridinio (527 mg, 2,73 mmol). Despues de 3 h a ta, la disolucion se decanto con respecto al residuo oleoso y el residuo se lavo con benceno (3 x 15 ml). Las fases de benceno combinadas se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (CH2Cl2 - 3 % Me-OH/ CH2Cl2, gradiente) dio 1,0 g (95 %) del aldehido deseado
66.
Etapa 2. Metilenacion de 66 para dar el alqueno 67
Se aradio el reactivo de Tebbe (0,5 M en THF, 7,0 ml, 3,5 mmol) a una disolucion de aldehido 66 (1,0 g, 2,36 mmol) en THF (16 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h a -40 DC, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de NaOH 2 N acuoso (5,25 ml) y se agito vigorosamente durante una noche con la adicion de THF (20 ml). La mezcla se filtro a traves de Celite, lavando con exceso de EtOAc. El filtrado se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (40 % de EtOAc/ Hex) dio 195 mg (20 %) del alqueno deseado 67.
Etapa 3. Reaccion de metatesis de 67 para dar el alqueno 68
Se aradio catalizador de segunda generacion de Grubbs (38 mg, 0,045 mmol) a una disolucion de alqueno 67 (190 mg, 0,45 mmol) y 5-aliltiofeno-2-carboxilato de metilo (preparacion 3, 173 mg, 0,95 mmol) en CH2Cl2 (2,4 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y mas catalizador (9 mg, 0,011 mmol) y 5-aliltiofeno-2-carboxilato de metilo (165 mg, 0,91 mmol) se aradieron. La mezcla se calento durante 22 h mas a reflujo, a continuacion se enfrio y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (2 veces, usando en primer lugar un 5 % -50 % de EtOAc/ Hex, gradiente a continuacion usando en segundo lugar CH2Cl2 -3 % de MeOH/ CH2Cl2, gradiente) dio 180 mg (69 %) del alqueno deseado 68.
Etapa 4. Desproteccion oxidativa de 68 para dar 69
Se aradio DDQ (78 mg, 0,34 mmol) a una mezcla de 68 (180 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (4,1 ml) y agua (0,21 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 45 min a 0 DC, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (50 % -66 % de EtOAc/ Hex, gradiente) dio 50 mg (35 %) del alcohol deseado 69.
Etapa 5. Hidrogenacion de 69 para dar el ester 70
Se aradio paladio sobre carbono (10 % en peso, 12 mg) a una disolucion de alqueno 69 (50 mg, 0,11 mmol) en metanol (2,3 ml). Se establecio una atmosfera de hidrogeno mediante evacuacion y llenado de nuevo con hidrogeno (3 x) y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno. Despues de 20 h a ta, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH, y el filtrado se concentro al vacio para dar 50 mg (99 %) del ester 70 deseado.
Etapa 6. Saponificacion de 70 para dar 71
Se aradio hidroxido de litio 1 N acuoso (0,19 ml, 0,19 mmol) a una disolucion del ester 70 (17 mg, 0,038 mmol) en THF (0,4 ml). Despues de 18 h a ta, se aradio H2O (1,0 ml) y la mezcla se acidifico con HCL acuoso 1 N (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de capa fina preparativa (15 % Me-OH/ CH2Cl2) dio 5,6 mg (34 %) del compuesto del titulo (71).
Ejemplos 37 y38
Ester metilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (diastereomero de elucion mas rapida 72) y ester metilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxiheptil)-fenil]-5-oxopirrolidin-2-il)-propil)-tiofeno-2-carboxilico (diastereomero de elucion mas lenta 73)
Los dos diastereomeros del ejemplo 36, etapa 5 (70, -34 mg) se separaron en un instrumento Waters 600 HPLC empleando un detector Waters 2996 PDA y una columna Whatman Partisil® 10 M20/50, 22 mm x 500 mm (Cat. n.D
4232-220, Q.A. n.D 3TA02D80). Usando un 55 % de EtOAc/ Hex como eluyente y un caudal de 15 ml/min, el primer diastereomero (72, 10,7 mg) se eluyo a los 78-87,5 min, y el segundo diastereomero (73, 7,0 mg) se eluyo a los 91101 min.
Ejemplo 39
Acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (74)
Se aradio hidroxido de litio acuoso 1 N (0,12 ml, 0,12 mmol) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas rapida 72 (10,7 mg, 0,023 mmol) en THF (0,3 ml). Despues de 66 h a ta, se aradio H2O (1,0 ml) y la mezcla se acidifico con HCL acuoso 1 N (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 10 mg (96 %) del compuesto del titulo (74).
Ejemplo 40
Acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2-carboxilico (75)
Se aradio hidroxido de litio acuoso 1 N (0,08 ml, 0,08 mmol) a una disolucion de diastereomero de ester de elucion mas lenta 73 (7,0 mg, 0,015 mmol) en THF (0,2 ml). Despues de 66 h a ta, se aradio H2O (1,0 ml) y la mezcla se acidifico con HCL acuoso 1 N (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 6,5 mg (96 %) del compuesto del titulo (75).
Ejemplo 41
Ester isopropilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxilico (76, a partir de 74 y 72)
DBU (4,0 1l, 0,027 mmol) y 2-yodopropano (36 1l, 0,36 mmol) se aradieron a una disolucion del acido 74 (8 mg, 0,018 mmol) en acetona (0,2 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 72 h a ta, el disolvente se retiro bajo una corriente de nitrogeno. El residuo se diluyo con EtOAc (10 ml) y se lavo con HCl 0,5 N (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), a continuacion se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (EtOAc - 20 % de MeOH/ EtOAc) dio 7,3 mg (83 %) del compuesto del titulo (76).
Ejemplo 42
Ester isopropilico del acido 5-(3-{(S)-1-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-il}-propil)-tiofeno-2carboxilico (77, a partir de 75 y 73)
DBU (2,5 1l, 0,017 mmol) y 2-yodopropano (22,5 1l, 0,225 mmol) se aradieron a una disolucion del acido 75 (5 mg, 0,011 mmol) en acetona (0,11 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 72 h a ta, el disolvente se retiro bajo una corriente de nitrogeno. El residuo se diluyo con EtOAc (10 ml) y se lavo con HCl 0,5 N (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), a continuacion se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (EtOAc - 20 % de MeOH/ EtOAc) dio 3,2 mg (58 %) del compuesto del titulo (77).
Ejemplo 43
Acido 4-{(R)-1-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi}-benzoico (80)
Etapa 1. Reaccion de Mitsunobu de 25 y 4-hidroxibenzoato de metilo para dar 78. Se aradio azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 194 1l, 1,0 mmol) a una disolucion de alcohol 25 (200 mg, 0,49 mmol), trifenilfosfina (191 mg, 0,73 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo
(87 mg, 0,57 mmol) en CH2Cl2 (2,5 ml). Despues de agitar 18 h a ta, el disolvente se retiro en una corriente de nitrogeno y el residuo se suspendio en EtOAc (75 ml). La mezcla se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), a continuacion la fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (50 % de EtOAc/ hexano -EtOAc, gradiente) dio 81 mg (31 %) del eter deseado 78.
Etapa 2. Desproteccion oxidativa de 78 para dar 79
Se aradio DDQ (37 mg, 0,16 mmol) a una mezcla de 78 (81 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) y agua (0,1 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 45 min a 0 DC, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (85 % de EtOAc/ Hex -EtOAc, gradiente) dio 31 mg (49 %) del alcohol deseado 79.
Etapa 3. Saponificacion de 79 para dar 80
Se aradio hidroxido de litio 1 N acuoso (0,35 ml, 0,35 mmol) a una disolucion del ester 79 (30 mg, 0,071 mmol) en THF (0,7 ml). Despues de 20 h a ta, se aradio agua (2,0 ml) y la mezcla se acidifico con HCL acuoso 1 N (1,5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia de columna ultrarrapida sobre silice (EtOAc - 10 % de MeOH/ EtOAc, gradiente) dio 115 mg (38 %) del ester de partida 79 y 8,5 mg (29 %) del compuesto del titulo (80).
Preparaci6n 1 (Referencia)
1-(1-(4-metoxibenciloxi-hexil)-4-bromobenceno
Etapa 1. Adicion de grignard de pentilo a 4-bromobenzaldehido
Se aradio n-bromuro de pentil-magnesio (2,0 M en THF, 27 ml, 54 mmol) a una disolucion de 4bromobenzaldehido (5,0 g, 27 mmol) en THF (20 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h, la reaccion se interrumpio con HCl 3 N y se extrajo con Et2O (3 x 120 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (5 % de EtOAc/ Hex) dio 5,1 g (74 %) de 1-(4bromofenil)-hexan-1-ol.
Etapa 2. Proteccion del alcohol como su MPM eter
Se aradio hidruro de sodio (60 % en peso en aceite, 0,95 g, 23,8 mmol) a una disolucion del alcohol a partir de la etapa 1 (05,11 g, 19,9 mmol) en THF y DMF (2:1, 20 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 1 h a 0 DC, 4-metoxibencilo cloruro (3,23 ml, 23,8 mmol) y la reaccion se dejo calentar a ta. La reaccion a continuacion se calento a 80 DC. Despues de 17 h, la reaccion se dejo enfriar a ta, se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (2 % de EtOAc/ Hex) dio 7,02 g (94 %) del compuesto del titulo.
Preparaci6n 2 (Referencia)
5-clorometiltiofeno-2-carboxilato de isopropilo
Etapa 1. Preparacion del ester bis-isopropilico
DBU (31,3 ml, 209 mmol) y 2-yodopropano (20,9 ml, 209 mmol) se aradieron a una disolucion de acido tiofeno-2,5dicarboxilico (6,0 g, 34,9 mmol) en acetona (60 ml) a ta en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 21 h a ta, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 7,59 g (85 %) del diester.
Etapa 2. Reduccion al ester hidroximetilico
Se aradio borohidruro de sodio (3,36 g, 88,8 mmol) a una disolucion del diester (7,59 g, 29,6 mmol) en CH2Cl2/ MeOH (1:1, 100 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. El baro de hielo se retiro y la reaccion se dejo en agitacion a ta durante una noche. Despues de 20,5 h a ta, la reaccion se concentro al vacio, a continuacion se aradio acuoso HCl 0,5 N (100 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio.
La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre silice (5 % -60 % de EtOAc/ Hex, gradiente) dio 738 mg (12 %) del alcohol.
Etapa 3. Conversion del alcohol al cloruro
Cloruro de metanosulfonilo (0,67 ml, 8,1 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) se aradieron de forma secuencial y gota a gota a una disolucion del alcohol (696 mg, 3,48 mmol) en CH2Cl2 (4,0 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. El baro de hielo se retiro y la reaccion se dejo en agitacion durante una noche a ta. Despues de 17 h, la reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia ultrarrapida sobre silice (59 % de EtOAc/ Hex) dio 664 mg (87 %) del compuesto del titulo.
Preparaci6n 3 (Referencia)
5-aliltiofeno-2-carboxilato de metilo Etapa 1. Preparacion del ester metilico
Se aradio cloruro de acetilo (69 ml, 96,6 mmol) a una disolucion de acido 5-bromo-2-tiofenocarboxilico (4,0 g, 19,3 mmol) en metanol (30 ml) a ta. Despues de 17 h a ta, la reaccion se calento a reflujo durante 1,5 h para conducir esta a su finalizacion. A continuacion, la reaccion se enfrio a ta y se concentro al vacio para retirar el metanol. Se aradio NH4Cl acuoso saturado (120 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio para dar 3,57 g (84 %) del ester metilico deseado en forma de un solido de color blanquecino.
Etapa 2. Alilacion del bromotiofeno
Se aradio cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M en Et2O, 8,9 ml, 17,8 mmol) a una disolucion del bromuro a partir de la etapa 1 (3,36 g, 16,1 mmol) en THF (10 ml) a -40 DC en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a -40 DC durante 1 h, a continuacion cianuro de cobre (I) (144 mg, 1,61 mmol) y bromuro de alilo (3,0 ml, 35,4 mmol) se aradieron de forma secuencial. La mezcla de reaccion se agito a -40 DC durante 1 h, a continuacion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (5 % de EtOAc/ Hex) dio 2,45 g (83 %) del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido que solidifico despues de un periodo de reposo.
Preparaci6n 4 (Referencia)
1-(1-(4-metoxibenciloxi-heptil)-4-bromobenceno
Etapa 1. Adicion de grignard de hexilo a 4-bromobenzaldehido
Se aradio bromuro de n-hexil-magnesio (2,0 M en Et2O, 27 ml, 54 mmol) a una disolucion de 4-bromobenzaldehido (3,0 g, 27 mmol) en THF (20 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 15 h a 0 DC, la reaccion se interrumpio lentamente con HCl 3 N (20 ml) y se concentro al vacio. El residuo se diluyo con agua (30 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (5 % -10 % de EtOAc/ Hex) dio 5,6 g (76 %) de 1-(4-bromofenil)-heptan-1-ol.
Etapa 2. Proteccion del alcohol como su MPM eter
Se aradio hidruro de sodio (60 % en peso en aceite, 0,991 g, 24,8 mmol) a una disolucion del alcohol a partir de la etapa 1 (5,6 g, 20,6 mmol) en THF y DMF (2:1, 30 ml) a 0 DC en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 5 min a 0 DC, la reaccion se dejo calentar a ta y se aradio 4-metoxibencilo cloruro (3,4 ml, 25,0 mmol). La reaccion se calento a continuacion a 80 DC. Despues de 18 h a 80 DC, la reaccion se dejo enfriar a ta, se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se concentro al vacio. El resto se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (75 ml), a continuacion se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacio. La purificacion del residuo por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (2 % de EtOAc/ Hex) dio 7,5 g (93 %) del compuesto del titulo.
Ejemplo n.�
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
1
10.000 NA 10.000 10.000
2
10.000 NA 10.000 10.000
3
442 28 4.000 189 10.000 10.000 NA NA 10.000 NA NA 1.921
4
1.343 51 501 27 10.000 10.000 NA 10.000 19.234 10.000 NA 2.323
5
4.121 548 10.000 10.000 10.000 NA 10.000 19.544 NA NA 10.000
(continuacion) (continuacion) (continuacion) (continuacion) (continuacion) (continuacion)
Ejemplo n.
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
6
388 26 2.028 NA 10.000 NA NA 1.927 NA NA NA
7
7.669 1.218 10.000 NA 10.000 NA NA NA NA NA NA
8
1.228 148 2.293 NA 10.000 NA NA NA NA NA NA
9
8 3 115 10.000 10.000 NA NA 403 NA NA 3.233
Ejemplo n.
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
11
10.000 517 NA NA 10.000 NA NA NA NA NA NA
12
212 8 387 NA 10.000 NA NA NA NA NA NA
13
20 1,5 190 NA 10.000 NA NA 519 NA NA 5.763
14
426 27 1.639 NA 10.000 NA NA NA NA NA NA
Ejemplo n.
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
15
1.812 312 5.731 10.000 10.000 NA NA NA NA NA 7.560
16
226 15 1.382 NA 10.000 NA NA 1.411 NA NA NA
17
5 0,55 23 NA 10.000 NA NA 155 NA NA 1.234
19
16 1,6 31 10.000 10.000 NA NA 2.345 NA NA 7.695
Ejemplo n.
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
20
215 8 163 NA 10.000 NA NA NA NA NA NA
23
62 5 345 10.000 10.000 NA NA 153 NA NA 7.749
24
15 1,5 116 10.000 6.032 NA NA 1.205 NA NA 6.800
27
6 0,19 21 10.000 10.000 NA NA 12 NA NA 812
Ejemplo n.
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
28
1,6 0,15 15 10.000 4.849 NA NA 156 NA NA 296
34
134 7 229 NA 3.842 NA NA 71 NA NA 6.829
35
49 4 201 NA 3.288 NA NA 621 NA NA NA
36
30 0,9 10 10.000 NA NA 47 NA NA 105
Ejemplo n.
Estructura datos de EP2 datos de EP4 tros Receptores (EC50 en n )
fllpr EC50
c P EC50 l i p 6,0 fllpr EC50 l P EP1 EP3 P IP DP
39
16 1,4 12 NA NA 6.952 7 NA NA 37
40
5 0,6 8 NA NA NA 33 NA 10.000 106
43
7.284 NA 22.726 NA 8.752 NA NA NA NA NA NA
Procedimientos de ensayo biol6gico
Datos de uni6n
Los experimentos de union de competicion se realizaron en un medio que contiene soluciones salinas equilibradas de Hank, Hepes 20 mM, pH 7,3, membranas (- 60 1g de proteina) o 2 x 105 celulas a partir de celulas de HEK-293 que expresan de forma estable los receptores de EP2 humanos, [3H] PGE2 (10 nM) y varias concentraciones de compuestos de prueba en un volumen total de 300 1l. Las mezclas de reaccion se incubaron a 23 DC durante 60 min, y se filtraron a traves de filtros de Whatman GF/B al vacio. Los filtros se lavaron tres veces con 5 ml de tampon helado que contiene Tris/HCl 50 mM (pH 7,3). La union no especifica se estimo en presencia de PGE2 no marcado en exceso (10 1M). Los datos de union se ajustaron al modelo de union para una unica clase de sitios de union, usando un analisis de regresion no lineal. Los valores de CI50 que se obtuvieron de este modo se convirtieron a Ki usando la ecuacion de Ki � (CI50/(1 + [L]/KD), en la que [L] representa la concentracion de PGE2 (10 nM) y KD la constante de disociacion para [3H] PGE2 en receptores de EP2 humanos (40 nM).
�ni6n de radioligando
Celulas �ue e�presan de forma estable los receptores de EP1, EP2, EP4 y P
Las celulas de HEK-293 que expresan de forma estable el receptor de FP humano o felino, o los receptores EP1, EP2, o EP4 se lavaron con tampon de TME, se rascaron del fondo de los matraces y se homogeneizaron durante 30 s usando un politron Brinkman PT 10/35. Se aradio tampon de TME para conseguir un volumen final de 40 ml en los tubos centrifugos (la composicion de TME es base TRIS 100 mM, MgCl2 20 mM, EDTA 2 M; se arade HCl 10 N para obtener un pH de 7,4).
El homogeneizado celular se centrifugo a 19.000 r.p.m. durante 20 min a 4 DC usando un rotor Beckman Ti-60. El sedimento resultante se resuspendio en tampon de TME para dar una concentracion final de 1 mg/ml de proteina, segun se determina mediante un ensayo de Biorad. Se realizaron ensayos de competicion de union de radioligando frente a [3H-] 17-fenil PGF2a (5 nM) en un volumen de 100 1l durante 60 min. Las reacciones de union se iniciaron aradiendo una fraccion de membrana de plasma. La reaccion se finalizo mediante la adicion de 4 ml de tampon de TRIS-HCl helado y filtracion rapida a traves de filtros GF/B de fibra de vidrio usando un recolector de celulas Brandel. Los filtros se lavaron 3 veces con tampon helado y se secaron en el horno durante una hora.
Se uso [3H-] PGE2 (actividad especifica 180 Ci mmol) como el radioligando para los receptores de EP. Se empleo [3H] 17-fenilo PGF2a para los estudios de union de receptor de FP. Se realizaron estudios de union empleando receptores de EP1, EP2, EP4 y FP por duplicado en al menos tres experimentos separados. Se uso un volumen de ensayo de 200 1l. Las incubaciones se realizaron durante 60 min a 25 DC y se finalizaron mediante la adicion de 4 ml de TRIS-HCl 50 mM helado, seguido de filtracion rapida a traves de filtros de Whatman GF/B y tres lavados de 4 ml adicionales en un recolector de celulas (Brandel). Los estudios de competicion se realizaron usando una concentracion final de 5 nM de [3H]-PGF2, o 5 nM de [3H] 17-fenilo PGF2a y la union no especifica se determino con 10-5 M de PGE2 no marcado, o 17-fenilo PGF2a, de acuerdo con el subtipo de receptor estudiado.
PROCEDIMIENTOS PARA LOS ESTUDIOS CON FLIPR�
(a)
CULTI�O CELULAR
Las celulas de HEK-293 (EBNA), que expresan de forma estable un tipo o subtipo de los receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expresados: hDP/ Gqs5; hEP1; hEP2/ Gqs5; hEP3A/ Gqi5; hEP4/ Gqs5; hFP; hIP; hTP), se cultivaron en placas de cultivo de 100 mm en un medio DMEM de alto contenido en glucosa, que contiene un 10 % de suero bovino fetal, 2 mM de 1-glutamina, 250 1g/ml de geneticina (G418) y 200 1g/ml de higromicina B como marcadores de seleccion, y 100 unidades/ml de penicilina G, 100 1g/ml de estreptomicina y 0,25 1g/ml de amfotericina B.
(b)
ESTUDIOS DE SE�AL DE CALCIO SOBRE EL FLIPR�
Las celulas se sembraron a una densidad de 5 x 104 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos de fondo transparente, de paredes negras, recubiertas de poli-D-lisina, de Biocoat® (Becton-Dickinson) y se permitio que se fijaran durante una noche en una incubadora a 37 DC. Las celulas se lavaron a continuacion dos veces con un tampon de HBSS-HEPES (Solucion Salina Equilibrada de Hanks, sin bicarbonato y rojo de fenol, HEPES 20 mM, pH 7,4) usando un lavador de placas Denley Cellwash (Labsystems). Despues de 45 minutos de carga con colorante en la oscuridad, usando el colorante sensible a calcio Fluo-4 AM a una concentracion final de 2 1M, las placas se lavaron cuatro veces con tampon HBSS-HEPES para retirar el exceso de colorante, dejando 100 1l en cada pocillo. Las placas se equilibraron de nuevo a 37 DC durante unos pocos minutos.
Las celulas se excitaron con un laser de argon a 488 nm, y la emision se midio a traves de un filtro de emision con un ancho de banda de 510-570 nm (FLIPR�, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La solucion de farmaco se
aradio en un volumen de 50 1l a cada pocillo para dar la concentracion final deseada. El aumento de pico en la intensidad de fluorescencia se registro para cada pocillo. En cada placa, cuatro pocillos, cada uno de los cuales servia como controles negativos (tampon HBSS-HEPES) y positivos (agonistas convencionales: BW245C (hDP); PGE2 (hEP1; hEP2/ Gqs5; hEP3A/ Gqi5; hEP4/ Gqs5); PGF2a (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependiendo del receptor). El cambio en el pico de fluorescencia en cada pocillo que contiene farmaco se expreso a continuacion en relacion con los controles.
Los compuestos se ensayaron en un formato de alta capacidad de produccion (HTS) o de concentracion-respuesta (CoRe). En el formato HTS, se examinaron cuarenta y cuatro compuestos por placa, por duplicado, a una concentracion de 10-5 M. Para generar curvas de concentracion-respuesta, se ensayaron cuatro compuestos por placa, por duplicado, en un intervalo de concentracion entre 10-5 y 10-11 M. Los valores duplicados se promediaron. En cualquiera de los formatos HTS o CoRe, cada compuesto se ensayo al menos en 3 placas diferentes, usando celulas de diferente pasadas, dando un n � 3.
Presion Intraocular (PIO)
Los estudios de presion intraocular en perros implicaron neumatonometria realizada en perros Beagle conscientes, de ambos sexos (10-15 kg). Los animales permanecieron conscientes a lo largo de todo el estudio y se contuvieron suavemente con la mano. Los farmacos se administraron por via topica a un ojo en forma de una gota de 25 1l de volumen, recibiendo el otro ojo 25 1l de vehiculo (polisorbato al 0,1% en TRIS 80:10 mM) como un control. Se uso proparacaina (0,1%) para la anestesia corneana durante la tonometria. La presion intraocular se determino justo antes de la administracion del farmaco y a las 2, 4 y 6 h posteriores en cada dia de los 5 dias del estudio. El farmaco se administro inmediatamente despues de la primera lectura de PIO.
Los resultados de los estudios de union y de actividad, que se presentan en la Tabla 1 a continuacion, muestran que los compuestos que se dan a conocer en el presente documento son agonistas de prostaglandina EP2 selectivos, y son por lo tanto utiles para el tratamiento del glaucoma, la hipertension ocular, la enfermedad inflamatoria del intestino, y los otros estados o enfermedades que se dan a conocer en el presente documento.
La descripcion anterior detalla composiciones y procedimientos especificos que pueden emplearse para poner en practica la presente invencion, y representa el mejor modo contemplado. Sin embargo, es evidente para el experto en la tecnica que pueden prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacologicas deseadas de una forma similar, y que los compuestos que se dan a conocer pueden obtenerse tambien a partir de compuestos de partida diferentes, a traves de reacciones quimicas diferentes. De forma analoga, pueden prepararse y usarse unas composiciones farmaceuticas diferentes, sustancialmente con el mismo resultado. Por lo tanto, con independencia de lo detallado que pueda parecer lo anterior en el texto, no debe interpretarse como limitante del alcance global del presente documento; en su lugar, el ambito de la presente invencion ha de regirse solo por la construccion legal de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

  1. REIvINDICaCIoNES
    1. Compuesto de formula:
    o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o un metabolito del mismo, 5 en la que Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o ester del mismo que comprende hasta 12 atomos
    de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que comprende hasta 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; X1 y X2 son independientemente CH, O, o S; y R7 es un alquilo lineal que comprende de 3 a 7 atomos de carbono.
    10 2. El compuesto: acido 5-{3-[(S)-1-(4-hexanoil-fenil)-5-oxo-pirrolidin-2-il]-propil}-tiofeno-2-carboxilico.
  2. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende:
    o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o un metabolito del mismo.
    15 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, que comprende
    o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o un metabolito del mismo, en la que X1 y X2 son independientemente CH, O, o S.
  3. 5.
    Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que: X1 es O, X2 es S e Y es ester isopropilico; X1 es O, X2 es S e Y es acido carboxilico;
    X1 es CH, X2 es S e Y es ester metilico; X1 es CH, X2 es S y Y es acido carboxilico; o X1 es CH, X2 es S e Y es ester isopropilico;
  4. 6.
    Una composicion que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha composicion es un liquido que es oftalmicamente aceptable.
  5. 7.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un tratamiento medico.
  6. 8.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, del glaucoma o de la hipertension ocular.
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