BRPI0609057A2 - cristalização e purificação de brometo de glicopirrÈnio - Google Patents
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Abstract
CRISTALIZAçãO E PURIFICAçãO DE BROMETO DE GLICOPIRRÈNIO. Um método para a produção de brometo de glicopirrónio cristalino compreende a reação de base de glicopirrónio com brometo de metila em um solvente, em que o solvente é selecionado de forma a que a razão diastereolsomérica do produto favoreça os diastereolsómeros R,S e S,R em relação aos diastereolsómeros R,R e S,S; e separação dos diastereolsómeros desejados através de uma ou mais etapas de cristalização controlada. Tal método propicia um produto possuindo um tamanho de partículas com distribuição restrita.
Description
CRISTALIZAÇÃO E PURIFICAÇÃO DE BROMETO DE GLICOPIRRONIOCampo da Invenção
A presente invenção está relacionada a um métodopara cristalização e purificação do medicamentoantimuscarinico brometo de glicopirrônio.Embasamento da Invenção
0 brometo de glicopirrônio (Glicopirrolato,f arma cope ia EUA) é o racemato de ponto de fusão maiselevado (193,2 °C a 194,5 °C) dentre dois racematosdiastereoisoméricos possíveis, isto é, o eritro-racemato. 0brometo de glicopirrônio é produzido pelo método descritona US A 2956062, utilizando-se N-metilpirrolidin-3-ol (NMP)e hidroxiciclopentilmandelato de metila (MCPM), da seguinteforma:
<formula>formula see original document page 2</formula>O produto inicialmetiletilcetona (MEK, estágiomistura aproximadamente 50:50diastereoisômeros. Para obteré, a mistura racômica
da reação de metilação em3) é isolado na forma de umados dois pares possíveis deo medicamento desejado, istodo par R,S e S,R dediastereoisômeros, o par R,R/S,S é removido porrecristalização do produto bruto a partir de uma mistura demetanol e MEK.
No processo de produção existente, não existe meio para controlar o tamanho das partículas da substânciado medicamento. 0 tamanho de partícula grande einconsistente produz uma substância de medicamentofisicamente instável após micronização. 0 material é dedifícil formulação para um produto de medicamento adequado
para inalação.
Ademais, além de controlar o ponto de fusão, afarmacopéia dos EUA não inclui qualquer provisão quanto àdeterminação da quantidade do par diastereoisomérico R,R eS,S no ingrediente ativo farmacêutico.
MCPM comercialmente disponível pode conter altos
niveis de impurezas. Essas impurezas reagemcompetitivamente no estágio 2, para produzir altos niveisde impurezas transportadas por elas na base deglicopirrônio e, então, no sal final.
Resumo da Invenção
A presente invenção está relacionada à produçãode brometo de glicopirrônio utilizando um novo processo decristalização (o estágio 3 no esquema 1) . Além da elevadapureza, um tamanho de partículas consistente e fino é
controlado pelo solvente, por exemplo, um solvente dafórmula R^OR2 ou R^OOR2, em que R1 e R2 são, cada um,alquila de 1 a 8 átomos de carbono. Além disso, o processode preferência compreende também uma taxa de resfriamentolenta nas etapas de cristalização finais. O tamanho das
partículas de brometo de glicopirrônio produzidas por talmétodo assegura uma substância de medicamento micronizadafisicamente estável que é adequada para formulação de umproduto de medicamento otimizado para aplicação porinalação.Em uma modalidade preferida da invenção, efetuara reação de metilação em acetona assegura que a razão dospares diastereoisoméricos é de 60:40 em favor do par R, S eS,R desejado. Isto assegura uma redução do número de etapas de recristalização para a remoção do par R,R/S,S.Descrição da Invenção
Com base nas informações aqui apresentadas, ostécnicos na área poderão prontamente determinar um solventeadequado para uso na invenção. Apesar de a acetona serexemplificada, outros solventes que podem se mostraradequados incluem ésteres, por exemplo do ácido acético,tal como o acetato de etila, e outras cetonas tal como ametiletilcetona (MEK). Nas fórmulas apresentadas, R1 e R2são de preferência alquila Ci a C4 e R1 é de preferência metila. Uma cetona mais elevada do que a acetona épreferida para a recristalização.
As impurezas são eficientemente reduzidas ao seefetuar a reação de metilação em acetona em lugar de MEK.Recristalizações seqüenciais a partir de MEK/metanol eliminam sistematicamente tais impurezas juntamente com opar R,R/S,S.de diastereoisômeros.
O rendimento total de brometo de glicopirrôniocomo um produto da reação de metilação e etapassubseqüentes de purificação é tipicamente de 20 a 30%. Etapas de recristalização adicionais podem ser incluídascaso o material proveniente de qualquer das etapas derecristalização não atenda à especificação preferida de nãomais do que 0,2% de R,R/S,S.
O exemplo que se segue (estágio 3 do processo de três estágios apresentado acima) ilustra a invenção. "Frio"significa uma temperatura de 0 a 10 °C.Estágio 3: reação de metilação em acetona
Uma solução base de glicopirrônio impuro(13,0 kg, 42,8 moles) em acetona (130 L) é tratada com brometo de metila gasoso (4,5 kg, 47,4 moles) durante 30minutos, mantendo-se uma temperatura entre -5 °C e 5 °C. Amistura é a seguir aquecida até entre 15 °C e 25 °C emantida nesta temperatura por 2 horas para assegurar aocorrência de cristalização completa do brometo de glicopirrônio. 0 produto é filtrado por centrifugação,lavado com acetona fria (40 a 60 L) e coletado (15 kg).Estágio 3.1: primeira recristalização
O material (15. kg) é dissolvido sob refluxo emuma mistura de metanol (13,0 L) e MEK (90 L). MEK adicional (135 L) é adicionada e o refluxo (75 a 85 °C) mantido por30 minutos. A mistura é a seguir resfriada até entre -10 °Ce 0 °C a uma taxa de 30 °C por hora, permitindo acristalização controlada de um produto purificado que éfiltrado por centrifugação, lavado com MEK fria (30 a 50 L) e coletado (7 kg) . A pureza do produto proveniente destaprimeira purificação é tipicamente de não menos que 99 % ea pureza diastereoisomérica é tipicamente de 94 a 95 % (deacordo com HPLC).
Estágio 3.2: segunda recristalização
O material (7 kg) é dissolvido sob refluxo em uma
mistura de metanol (10,2 L) e MEK (45 L) . MEK adicional(65 L) é adicionada e o refluxo (75 a 85 °C) mantido por 30minutos. A mistura é a seguir resfriada até entre -10 °C e0 °C a uma taxa de 30 °C por hora, permitindo a cristalização controlada de um produto purificado que éfiltrado por centrifugação, lavado com MEK fria (20 a 30 L)e o produto coletado (5,3 kg). A pureza do produtoproveniente desta recristalização é tipicamente de nãomenos que 99,9 % e a pureza diastereoisomérica é tipicamente não menor do que 99,5 % (de acordo com HPLC).Estágio 3.3: terceira recristalização
O material (5,3 kg) é dissolvido sob refluxo emuma mistura de metanol (4,2 L) e MEK (33 L) . MEK adicional(47 L) é adicionada e o refluxo (75 a 85 °C) mantido por 30 minutos. A mistura é a seguir resfriada até entre -10 °C eO °C a uma taxa de 30 °C por hora, permitindo acristalização controlada de um produto purificado que éfiltrado, lavado com MEK fria (20 L) e seco em estufa. Asubstância de medicamento consiste de um sólido cristalino5 branco fino (4,9 g). A pureza do produto proveniente destaprimeira recristalização é tipicamente de não menos que99, 95 % e a pureza diastereoisomérica é tipicamente nãomenor do que 99,8 % (de acordo com HPLC).Métodos analíticos
Esse método utiliza um sistema de HPLC Waters
Alliance 2695 com um detector PDA 996, estufa de coluna esistema de dados Waters Empower ou equivalente:Coluna: Astec Cyclobond I 2000, 250 mm x 4,6 mm IDTemperatura: 15 °C
Volume de injeção: 20 \xlDetecção: UV a 230 nMTempo de corrida: 20 minutos
Fase móvel: solução tampão de acetato de trietilamônio
1,0 M (5,0 ml) misturada com acetonitrila (750 ml) e água para HPLC (245 ml)
Vazão: 1,0 ml/min
Gradiente: isocrático
Os tempos de corrida e tempos de resposta
relativa para o brometo de glicopirrônio R,S/S,R (a substância de medicamento) e para a impureza de R,R/S,S são
os seguintes:
Tempo de corrida aproximado (minutos) RRT
R,R/S,S 10, 3 0, 95
R,S/S,R 10, 8 1
O método possui um limite de detecção de 0,03 % eum limite de quantificação de 0,1 %. O processo tal comodescrito é capaz de reproduzir uma substância de
medicamento com não mais do que 0,2 % do par R,R/S,S.Foi desenvolvido e validado um método de HPLCpropiciando uma checagem em processo e um método de testepara controlar os niveis de tal impureza em < 0,2% embateiadas da substância de medicamento. Devido à eficiênciada cristalização requerida para atender a talespecificação, todas as outras impurezas são eliminadas. Asimpurezas carreadas a partir do MC PM impuro podem serprontamente eliminadas nas etapas de recristalização.Estágio 1: pureza do MCPM
<table>table see original document page 7</column></row><table>
IMPUREZA 1
IMPUREZA 2
Estágio 2: formação de base de glicopirrônio a partir deMCPM impuro
<table>table see original document page 7</column></row><table>Estágio 3: formação e purificação de brometo deglicopirrônio
<table>table see original document page 8</column></row><table>
ND = não detectado
IMPUREZA 1.2 IMPUREZA 2.2 Este exemplo valida o procedimento de purificação
demonstrando que mesmo MCPM de baixa qualidade pode serprocessado para uma substância de medicamento de excelentequalidade. A eliminação de tais impurezas é aparentementeconseqüência da recristalização controlada. Umacristalização não controlada leva a um produto impuro comuma distribuição de tamanhos de partículas inconsistente.Foi surpreendente constatar que a taxa de resfriamentocontrolada empregada não só definiu um alto grau de purezamas também propiciou controle da distribuição de tamanhos de partículas e hábito morfológico uniforme, tal comodemonstrado pela imagem. A subseqüente micronização desteproduto proporcionou uma substância de medicamentofisicamente estável que é adequada para formulação em umproduto de medicamento otimizado para administração por inalação.
Claims (10)
1. Um método para a produção de brometo deglicopirrônio cristalino, que compreende a reação deglicopirrônio base com brometo de metila em um solvente, emque o solvente é selecionado de forma a que a razãodiastereoisomérica do produto favoreça os diastereoisômerosR, S e S, R em relação aos diastereoisômeros R, R e S, S; eseparação dos diastereoisômeros desejados através de uma oumais etapas de cristalização controlada.
2. Um método, de acordo com a reivindicação 1,no qual o solvente da reação e também o solvente em que acristalização é conduzida compreendem, cada um, os mesmosou diferentes compostos da fórmula R1COR2 ou R1COOR2, em queR1 e R2 são, independentemente, alquila Ci - C8-
3. Um método, de acordo com a reivindicação 2,no qual o solvente da reação é a acetona.
4. Um método, de acordo com a reivindicação 2ou reivindicação 3, no qual o solvente da cristalizaçãocompreende metil etil cetona ou metil isobutil cetona.
5. Um método, de acordo com a reivindicação 4,no qual o solvente da cristalização é uma mistura de metiletil cetona e metanol.
6. Um método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a purezadiastereoisométrica do produto é maior do que 99,8 % deR,S/S,R.
7. Um método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual o tamanho de partículado produto é menor do que 100 jam.
8. Um método, de acordo com a reivindicação 7,no qual o tamanho de partícula do produto é menor do que 50
9. Um método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, no qual a razãodiastereoisometrica é de pelo menos 60:40 em favor do parR,S/S,R.
10. Brometo de glicopirrônio cristalino obtidopor um método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, possuindo um tamanho de partículas comdistribuição restrita.
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