BRPI0609101A2 - pteridinas utilizáveis como inibidores de hcv e métodos para a preparação das mesmas - Google Patents

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BRPI0609101A2
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hydrogen
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Oliver Lenz
Kenneth Alan Simmen
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
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Tibotec Pharm Ltd
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Abstract

PTERIDINAS UTILIZáVEIS COMO INIBIDORES DE HCV E MéTODOS PARA A PREPARAçãO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se ao uso de pteridinas como inibidores de replicação de HCV assim como seu uso nas composições farmacêuticas destinadas para tratar ou combater infecções por HCV. Além disso, a presente invenção refere-se aos compostos por si e ao seu uso como remédios. A presente invenção também refere-se aos processos para a preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e combinações dos referidos compostos com outros agentes anti-HCV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PTERIDINAS UTILIZÁVEIS COMO INIBIDORES DE HCV E MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DAS MESMAS".
A presente invenção refere-se ao uso de pteridinas como inibido-5 res de replicação de HCV assim como seu uso em composições farmacêuticas visadas para tratar ou combater infecções por HCV. Além disso, a presente invenção refere-se a compostos por si e seu uso como remédios. A presente invenção também refere-se a processos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e combinações de referidos compostos com outros agentes anti-HCV.
Após sua descoberta em 1989 como o agente implicado na maior parte de hepatite viral não A, não B, (Choo et al, Science 244, 359-362, 1989), vírus de hepatite C (HCV) se tornou o foco de pesquisa médica considerável. (Lauer, G.M. e Walker B.D. New Eng. J Med. 345, 41-52, 2001).
HCV é um membro da família Flaviviridae de vírus no gênero hepacivirus, e está intimamente relacionado com o gênero flavirus, que inclui vários vírus implicados em doença humana, como vírus da dengue e vírus da febre amarela, e à família de pestivirus animal, que inclui vírus da diarréia viral bovina (BVDV). HCV é um vírus RNA de filamento único, sentido positivo, com um
genoma em torno de 9.600 bases. O genoma compreende ambas as regiões não traduzidas 5' e 3' que adotam estruturas secundárias de RNA, e uma matriz de leitura aberta central que codifica uma poliproteína única em torno de 3.010-3.030 aminoácidos. A poliproteína codifica dez produtos de genes que são gerados a partir da poliproteína de precursor por uma série orques-
trada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais mediadas por proteases virais e hospedeiros. As proteínas estruturais virais incluem a proteína nucleocapsídeo de núcleo e duas glicoproteínas de envelope E1 e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais (helicase, polimerase, protease), assim como proteínas de
função desconhecida. A replicação do genoma viral é mediada por uma polimerase de RNA dependente de RNA, codificada por proteína não estrutural 5b (NS5B). Além da polimerase, as funções de helicase e protease virais,ambas codificadas na proteína NS3 bifuncional, foram mostradas como sendo essenciais para replicação de HCV RNA em modelos de chimpanzé de infecção (Kolykhalov, A.A., Mihalik, K., Feinstone, S.M. e Rice, CM. J. Virol. 74, 2046- 2051, 2000). Além da serina protease NS3, HCV também codifica 5 ' uma metaloproteinase na região NS2.
HCV replica preferível mente em hepatócitos mas não é diretamente citopático, levando a infecção persistente. Particularmente, a falta de uma resposta de linfócitos T vigorosa e a elevada propensão do vírus a sofrer mutações parece promover uma taxa elevada de infecção crônica. Exis-
tem 6 principais genótipos de HCV e mais de 50 subtipos, que são distribuídos de modo diferente geograficamente. HCV tipo 1 é o genótipo predominante nos Estados Unidos e Europa. Por exemplo, HCV tipo 1 perfaz 70 a 75 por cento de todas as infecções por HCV nos Estados Unidos. A extensiva heterogeneidade genética de HCV tem importantes implicações diagnosticas
e clínicas, talvez explicando as dificuldades no desenvolvimento de vacinas e falta de resposta a terapias. 170 milhões de pessoas estimadas no mundo todo são infectadas com vírus de hepatite C (HCV). Após a infecção aguda inicial, a maior parte dos indivíduos infectados desenvolve hepatite crônica, que pode progredir para fibrose do fígado levando a cirrose, doença de fíga-
do em estágio terminal, e HCC (carcinoma hepatocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 supl. S3-S20, 2002). A cirrose do fígado devido a infecção por HCV é responsável por cerca de 10.000 mortes por ano nos Estados Unidos, apenas, e é a causa líder para transplantes de fígado.
A transmissão de HCV pode ocorrer através de contato com sangue ou produtos de sangue contaminados, por exemplo após transfusão de sangue ou uso de fármacos intravenosos. A introdução de testes diagnósticos usados na triagem de sangue levou a uma tendência descendente na incidência de HCV pós-transfusão. No entanto, dada a progressão lenta para a doença de
fígado em estágio terminal, as infecções existentes irão continuar a apresentar uma séria carga médica e econômica durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 supl. S30-S34, 2002).O tratamento desta doença crônica é uma necessidade clínica não atendida, porque a terapia atual é somente parcialmente efetiva e limitada por efeitos laterais indesejáveis.
As terapias para HCV atuais são baseadas em interferon-alfa (IFN-a) (peguilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação dá'uma resposta virológica sustentada em mais de 40% dos pacientes infectados pelo vírus genótipo 1 e cerca de 80% dos infectados por genóti-pos 2 e 3. Além da eficácia limitada em HCV tipo 1, terapia de combinação tem efeitos laterais significantes e é fracamente tolerado em muitos pacien-10 tes. Por exemplo, em tentativas de registro de interferon peguilado e ribavirina, efeitos laterais significantes resultaram em descontinuação de tratamento em aproximadamente a 14 por cento dos pacientes. Os efeitos laterais principais de terapia de combinação incluem sintomas como influenza, a-normalidades hematológicas, e sintomas neuropsiquiátricos. O desenvolvi- mento de tratamentos mais efetivos, convenientes e tolerados é um objetivo principal da saúde pública.
Assim, existe uma necessidade médica alta para compostos de peso molecular baixo que levem a uma inibição da replicação de HCV.
Verificou-se, de modo surpreendente, que os derivados de pteri- 0 dinas demonstram atividade antiviral em mamíferos infectados com HCV, particularmente os derivados que inibem a replicação de HCV. Estes compostos são, assim, utilizáveis no tratamento ou combate de infecções por HCV.
US20040038856 descreve métodos de tratamento de distúrbios fibroproliferativos associados com a sinalização de TGF-a, por administração de inibidores de molécula pequena não peptídeo de TGF-p especificamente ligando ao receptor TGF-p tipo I (TGFp-R1). Os inibidores são preferi-velmente derivados de quinazolina.
WO04/048930 ainda descreve métodos para contra atuar uma perda em sensibilidade p-adrenérgica na via de transdução de sinal p-adrenérgico por administração de uma quantidade efetiva de um composto capaz de inibir a sinalização de TBF-p através de um receptor de TGF-p.WO04/065392 refere-se a piridinas e pirimidinas condensadas e seu uso como ligandos de receptor de ALK-5. Particularmente, a invenção descreve compostos de quinolina e quinazolina substituídos, terapeutica-mente ativos, o uso dos mesmos em terapia, particularmente no tratamento ou profilaxia de distúrbios caracterizados por super-expressão de transformação de fator de crescimento (3 (TGF-f3) e.eomposições farmacêuticas para uso em tal terapia.
Após exposição inicial ao vírus de hepatite C, RNA de HCV pode ser detectado em sangue em 1-3 semanas. Em uma média de 50 dias, virtu-almente todos os pacientes desenvolvem dano às células do fígado. A maior parte dos pacientes são assintomáticos e anictéricos. Somente 25-35 por cento desenvolvem mal-estar, fraqueza ou anorexia, e alguns se tornam icté-ricos. Os anticorpos para HCV (anti-HCV) quase que invariavelmente se tornam detectáveis durante o curso da doença. Anti-HCV pode ser detectado em 50-70 por cento dos pacientes no início de sintomas e em aproximadamente 90 por cento dos pacientes 3 meses após o início da infecção. A in-fecção por HCV é autolimitada em somente 15 por cento dos casos. A recuperação é caracterizada por desaparecimento de RNA de HCV do sangue e retorno das enzimas do fígado para o normal.
Cerca de 85 por cento de indivíduos infectados por HCV deixamde depurar o vírus em 6 meses e desenvolvem hepatite crônica com viremia persistente, apesar de às vezes intermitente. Esta capacidade de produzir hepatite crônica é um dos aspectos mais surpreendentes de infecção por HCV. A hepatite C crônica é tipicamente um processo insidioso, progredindo, se de todo, a uma taxa lenta sem sintomas ou sinais físicos na maior parte dos pacientes durante as primeiras duas décadas após a infecção. Os sintomas primeiro aparecem na maior parte dos pacientes com hepatite C crônica no momento do desenvolvimento de doença do fígado avançada.
Em hepatite crônica, as células inflamatórias infiltram nos tratos do portal e podem também coletar em agrupamentos pequenos na parên-quima. O último caso é geralmente acompanhado por necrose das células de fígado focais. A margem da parênquima e tratos do portal podem se tor-nar inflamados, com a necrose das células do fígado neste sítio (hepatite de interface). Se e quando a doença progride, a inflamação e a morte de células do fígado podem levar a fibrose. A fibrose suave é confinada aos tratos do portal e imediatamente parênquima adjacente. Uma fibrose mais severa leva 5 a uma ponte entre os tratos do portal e entre os tratos do portal e veias he-páticas.~Està"fi6rõsè pode progredir pãrã~cirrosè, definida como o estado de fibrose difusa em que os septos fibrosos separam os agrupamentos de células do fígado em nódulos. A extensão da fibrose determina o estágio de doença e pode ser confiavelmente avaliada. Fibrose severa e mudanças necro-
inflamatórias prevêem a progressão para cirrose. Uma vez que a cirrose fica estabelecida, complicações podem ocorrer que são secundárias a falha do fígado e/ou hipertensão do portal, como icterícia, ascite, hemorragia variceal, e encefalopatia. O desenvolvimento de qualquer uma destas complicações marca a transição de uma cirrose compensada para uma descompensada.
A infecção por hepatite C crônica leva a cirrose em pelo menos
por cento dos pacientes em 2 décadas a partir do início da infecção. A cirrose e a doença do fígado em estágio terminal podem ocasionalmente se desenvolver rapidamente, especialmente dentre pacientes com uso concomitante de álcool. A infecção crônica por HCV é associada com um risco
aumentado de câncer do fígado. O conceito prevalente é que carcinoma he-patocelular (HCC) ocorre contra um antecedente de inflamação e regeneração associadas com hepatite crônica durante o curso de aproximadamente 3 ou mais décadas. A maior parte dos casos de HCC relacionado com HCV ocorre na presença de cirrose.
A fibrose do fígado é um dos processos que ocorre quando o
fígado fica danificado. Este dano pode ser o resultado de atividade viral (por exemplo, hepatite crônica, tipos B ou C), ou outras infecções do fígado (por exemplo, parasitas, bactérias), produtos químicos (por exemplo produtos farmacêuticos, fármacos, recreacionais, álcool excessivo, exposição a polu-
entes); processos imunes (por exemplo hepatite auto-imune); distúrbios me-tabólicos (por exemplo distúrbios de armazenamento de metal, lipídeos, ou glicogênio); ou crescimento de câncer (câncer de fígado primário ou secun-dário). Fibrose é tanto um sinal de dano ao fígado como um contribuinte potencial para falha do fígado via cirrose progressiva do fígado.
Foi descoberto que a inibição a família de TGF(3 cinases é utilizável no tratamento de distúrbios fibroproliferativos, incluindo fibrose do fí- gado. No entanto, como é notado acima, fibrose do fígado pode ser causada por diferentes agentes etiõlógicos, incluindo o vírus de hepatite C. Mais importante, a fibrose do fígado é uma condição específica na progressão de doença de pacientes infectados com HCV.
Verificou-se de modo surpreendente que os compostos da pre- sente invenção inibem replicação de HCV. A replicação de HCV refere-se ao processo de reprodução ou fabricação de cópias de RNA de HCV. Na presente invenção, a replicação de HCV tanto se refere à replicação de vírus de HCV como um todo como à replicação do genoma de RNA de HCV.
É importante tratar os pacientes infectados com HCV em está- gios prematuros a fim de evitar a progressão da doença, assim evitando que o paciente desenvolva hepatite crônica, fibrose do fígado, cirrose, carcinoma hepatocelular (HCC), ou morte.
Além disso, os compostos da invenção são valiosos em que eles podem diminuir a carga viral de HCV de um paciente a níveis não detecta- dos.
Descrição dos desenhos
A figura 1 ilustra as concentrações no tecido e plasma médias (n = 3) de composto número 21 após uma administração oral única da uma base de 20 mg- eq./kg nos camundongos machos Swiss SPF (CD1). Descrição da invenção
A presente invenção assim refere-se ao uso de um composto da fórmula (I) para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com HCV. O referido composto é uma pteridina da fórmula (I):<formula>formula see original document page 8</formula>
um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabolito do mesmo, em que
R1 é independentemente hidrogênio, amina, amina mono- ou dissubstituído, em que o substituinte (s) da amina pode ser selecionado den-5 tre Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2.6alquinila, Ci-4alcóxiC-i-4alquila, díCv 4alquilaminoCi-4alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, arilCi-6alquila, em que o grupo arila pode ser ainda substituído com Ci-4alquila, ou C-i-4alcóxi;
L é -NR8-, -NR8-Ci.6alcanodiil-, -NR8-CO-Ci-6alcanodiil-, -NR8-S02-Ci.6alcanodiil-, -O-, -0-Ci.6alcanodiil-, -O-CO-, -0-CO-Ci-6alcanodiil-, -10 S-,-S-Ci.6alcanodiil-, ou
-H
em que o anel tracejado junto com N e Z formam um ciclo Het1 tendo 5 a 8 membros incluindo membros de anel N e Z, e em que o referido anel L é fixado no anel pteridina pelo átomo de nitrogênio; Z representa N ou CH;
R2 representa hidrogênio, hidróxiCi.6alquila, C3-7Cicloalquila, ari-
la, Het1, ou Het2, em que a referida C^cicloalquila, arila, Het1, e Het2 são cada independentemente opcionalmente substituídas com um ou mais subs-tituintes selecionados dentre Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2.4alquinila, poliha-loC^alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -
OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfo-lin-4-ila, fenila, aminofenila, e aminofenilcarbonila, e em que a Ci-4alquila pode ser ainda substituída com -COOR7;
R3 representa uma C-i-6alquila, C3-7Cicloalquila, arila, arilCi-6alquila, Het1, Het2 ou Het2-Ci-6alquila, cada independentemente opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre Ci. 4alquila, C2-4alquenila, C2.4alquinila, polihaloCi-4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, - NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -SO3R7, -S02NR4aR4b; e em que R4a e R4b podem opcionalmente formar, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados, um anel saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros, opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos adicionais;
cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio, Ci-4alquila, hi-dróxiCi.4alquila, Het1-Ci-4alquila, polihaloCi-4alquila, ciano, ou nitro;cada R5 é independentemente hidrogênio, ou d-4alquila; cada R6 é independentemente hidrogênio, ou C-i.4alquila; cada R7 é independentemente hidrogênio, ou Ci-4alquila; eR8 é hidrogênio, C-i-ioalquila, C2-ioalquenila, C2-ioalquinila, C1.10alquilcarbonila, amina-Ci.i0alquila, arila, arilcarbonila, arilCi.-ioalquila, Het1, Het1Ci.6alquila, ou um grupo de proteção, em que a arila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados dentre Ci-4alquila, C2. 4alquenila, C2.4alquinila, C-i-4alquilcarbonila, fenila, Ci.4alquilfenila, fenilcar- bonila, aminofenila, aminoC-|.4alquilfenila, aminofenilcarbonila, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -S02R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -SO3R6, -CONR4aR4b, -S02NR4aR4b, ciano, polihalo-Ci-4alquila, e nitro;
Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo preferivelmente 3 a 12 membros no anel, mais preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 8 membros no anel, que contém um ou mais membros de anel heteroátomo selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um oumais átomos de carbono por Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo, hidróxi, oxo, opcionalmente amina mono- ou dissubstituída, nitro, ciano, polihaloCi.4alquila, carboxila, C-i-6alcóxi-carbonila, C3-7CÍcloalquila, opcionalmente aminocarboni-Ia mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um heterociclo mo-nocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 12 membros no anel que contém um ou mais membros de anel heteroátomo selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e assim os substituintes 5 opcionais em qualquer função amina são hidrogênio, ou d.4alquila;
Het2 como um grupo ou parte de um grupo é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 14 membros no anel, preferivelmente 5 a membros no anel e mais preferivelmen-te 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais membros de anel hetero-
átomo cada independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por Ci-6alquila, opcionalmente amina C-i-6alquila mono- ou dissubstituí-do, hidróxiC-i-6alquila, Ci.6alcóxi, halo, hidróxi, opcionalmente amina mono-ou dissubstituído, nitro, ciano, polihalo-Ci-4alquila, carboxila, Ci-
6alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, opcionalmente aminocarbonila mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel; assim os substituintes opcionais em qualquer função amina são hidrogênio, ou Ci-4alquila; e
arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila.
A presente invenção ainda refere-se ao uso de um composto da fórmula (II) para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com HCV. O referido composto é uma pteridina da fórmula (II):
um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabolito do mesmo, em que R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1,e Het2 tem o significado como indicado acima; em que
R9 representa C^alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, polihaloCi. 4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -' NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ila, feni-la, aminofenila, ou aminofenil-carbonila, e em que a Ci-4alquila pode ser ainda substituída com -COOR7; e
n é 0, 1, 2, 3, ou 4.
A presente invenção ainda refere-se ao uso de um composto da fórmula (III) para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com HCV. O referido composto é uma pteridina da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 11</formula>
um /V-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabolito do mesmo, em que R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, e Het2 tem o significado como indicado acima;
em que R10 representa d^alquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, polihaloC^alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, e -S02NR4aR4b; e
m é 0, 1, 2, 3, ou 4.
A presente invenção ainda refere-se ao uso de um composto da fórmula (IV) para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com HCV. O referido composto é uma pteridina da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 12</formula>
(IV)
um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco, éster ou metabolito do mesmo, em que R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, e Het2 tem o significado como indicado acima; em que
R9 representa C^alquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, polihaloCi. 5 4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ila, feni-la, aminofenila, ou aminofenil-carbonila, e em que a C-i.4alquila pode ser ainda substituída com -COOR7; 10 R10 representa C-i-4alquila, C2-4alquenila, C2.4alquinila, polihalod-
4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, e -S02NR4aR4b; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; e 15 m é 0, 1, 2, 3, ou 4.
A presente invenção ainda refere-se ao uso de um composto da fórmula (V) para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V):<formula>formula see original document page 13</formula>
R11 (V)
um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmica do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou amina;
R8 é hidrogênio, Ci.6alquila, aminoCi-4alquila, fenilCi-4alquila, pirrolidin-1-ilCi.4alquila, ou Ci-6alcoxicarbonila; 5 cada R9 representa, independentemente, hidrogênio, d^alquila,
<formula>formula see original document page 13</formula>
n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
R11 representa hidrogênio, halo, ou -NR4aR4b, em que R4a e R4b podem opcionalmente formar, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados, um anel saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros, opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos adicionais;
R12 representa hidrogênio, halo, Ci.4alquila, ou polihaloCi.
4alquila;
R6 é hidrogênio, ou Ci-4alquila;
R7 é hidrogênio, ou Ci-4alquila; e
R4a e R4b^ jn(jepenC|entemente, são hidrogênio, Ci-4alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-il-Ci-4alquila.
Uma modalidade refere-se ao uso dos compostos de fórmula (II), (IV), ou (V) como especificado acima, em que n é 1.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV), ou (V) como especifi-cado acima ou como ainda especificado abaixo. Em uma modalidade particular, o método de inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV compreende a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (II), (IV), ou (V) em que n é 1. 5 Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tra-
tar um mamífero infectado com HCV, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV), ou (V) como especificado acima ou como ainda especificado abaixo. Em uma modalidade particular, o método de tratar um mamífero infectado com HCV compreende a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (II), (IV), ou (V) em que n é 1.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (VI) para a fabricação de um medicamento para inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV. O referido composto é uma pteridina da fórmula (VI):
(VI)
um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmica do mesmo, em que R1, R8, R9, R11, R12, R6 são como definidos acima.
Em uma outra modalidade a invenção refere-se a um método de inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (VI) como especificado acima ou como ainda especificado abaixo.Em uma outra modalidade a invenção refere-se a um método de tratar um mamífero infectado com HCV, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (VI) como especificado acima ou como ainda especificado abai- xo.
Ainda outras modalidades da invenção referem-se ao uso dos compostos da fórmula (V) ou (VI) para a fabricação de um medicamento for inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V) ou (VI) em que, onde aplicável,
n é 1, e
R1 é hidrogênio ou amina;
R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, fenilCi-4alquila;
R9 representa hidrogênio, Ci.4alquila, -COR6, -COOR7, ou -
CONR4aR4b;
R11 representa hidrogênio, flúor, ou pirrolidin-1 -ila;
R12 representa halo, Ci.4alquila, ou polihaloC-|.4alquila; R6 é hidrogênio, ou d.4alquila; R7 é hidrogênio, ou C-|.4alquila; e
R4a e incjepenc|entemente, são hidrogênio, Ci-4alquila, 2- oxo-pirrolidin-1 -il-Ci-4alquila.
Outras modalidades da invenção referem-se ao método de inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV, e para ao método de tratar um mamífero infectado com HCV, os referidos métodos compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (V) ou (VI) em que, onde aplicável, n é
1, e R1, R8, R9, R11, R12 são como definidos no parágrafo anterior.
Ainda outras modalidades da invenção referem-se ao uso dos compostos da fórmula (V) ou (VI) para a fabricação de um medicamento pa- ra inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV. Os referidos compostos são pteridinas da fórmula (V) ou (VI) em que, onde aplicável, n é 1, eR1 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio, Ci.6alquila, fenilCi.4alquila; R9 representa hidrogênio, Ci.4alquila, ou -COOR7; R11 representa flúor, ou pirrolidin-1-ila; R12 representa halo, ou d.4alquila; e
R7 é hidrogênio, ou Ci-4alquila.
Assim, outras modalidades da invenção referem-se a um método de inibir a replicação de HCV em um mamífero infectado com HCV, e a um método de tratar um mamífero infectado com HCV, os referidos métodos compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (V) ou (VI) em que, onde aplicável, n é 1, e R1, R8, R9, R11, R12 são como definidos no parágrafo anterior.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula<formula>formula see original document page 16</formula> um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmica do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou amina; R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, fenilCi.4alquila; R9 representa hidrogênio, Ci-4alquila, -COR6, COOR7, ou -
CONR4aR4b; R6 é independentemente hidrogênio, ou C^alquila;
cada R7 é independentemente hidrogênio, ou Ci-4alquila; e cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio, Ci-4alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-il-C^alquila;
com a condição de que quando R8 é hidrogênio, R9 não é hidro-gênio.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula (VII), um sal, forma estereoisomerica, e mistura racemica do mesmo, em que R8 é Ci-6alquila, fenilCi-4alquila; 5 R1, R4a, R4b, R6, R7, e R9 são como. descritos no parágrafo ante-
rior. ;
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula (VII), um sal, forma estereoisomerica, e mistura racemica do mesmo, em que R9 representa Ci.4alquila, -COR6, COOR7, ou - CONR4aR4b;
R1, R4a, R4b, R6, R7, e R8 são como descritos no segundo parágrafo anterior.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula
um sal, forma estereoisomerica, e mistura racemica do mesmo, em que R1 é independentemente hidrogênio ou amina; R8 é hidrogênio, d.6alquila, fenilCi.4alquila; R9 representa hidrogênio, Ci-4alquila, -COR6, COOR7, ou -
CONR4aR4b;
R6 é independentemente hidrogênio, ou Ci-4alquila;
cada R7 é independentemente hidrogênio, ou C-i.4alquila; e cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio, Ci-4alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-il-Ci.4alquila;com a condição de que quando R8 é hidrogênio, R9 não é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula (VIII), um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmi- ca do mesmo, em que R9 representa Ci.4alquila, -COR6, COOR7, ou -CONR4aR4b;
R1, R4a, R4b, R6, R7, e R8 são como descritos no parágrafo anterior.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula (VIII), um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmi-ca do mesmo, em que R8 é C-i-6alquila, fenilCi.4alquila;
R1, R4a, R4b, R6, R7, e R9 são como descritos no segundo parágrafo anterior.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula (VII) ou (VIII) como especificado acima, em que R1 é hidrogênio; R8 é hidrogênio; R9 representa Ci.4alquila.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma pteridina da fórmula (VII) ou (VIII) como especificado acima, em que R1 é hidrogênio; R8 é Ci-6alquila; R9 representa hidrogênio.
Um método de tratar condições clínicas relacionadas com infec- ção por HCV em um mamífero, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto de fórmula (V) em que R1, R8, R9, R11, R12 são como definidos abaixo.
Um método como no parágrafo anterior em que as condições clínicas são diferentes da fibrose do fígado. Os compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), e (VII-
I) mostram atividade contra o vírus HCV e são, assim, utilizáveis como um medicamento, e na fabricação de um medicamento para evitar, tratar oucombater infecção, condições clínicas, ou uma doença associada com infec-ção por HCV.
Os compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), e (VII-I) mostram atividade contra o vírus HCV e são, assim, utilizáveis como um 5 ' medicamento, e na fabricação de um medicamento para evitar, tratar ou combater condições clínicas associadas com infecção por HCV diferentes das da fibrose do fígado.
O termo "Ci-2alquila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada saturados tendo de 10 1 a 2 átomos de carbono, como, por exemplo, metila, etila, e similares.
O termo "Ci.4alquila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada saturados tendo de 1 a 4 átomos de carbono, como, por exemplo, os grupos definidos para Ci-2alquila e propila, butila, 2-metil-propila e similares. O termo "Ci-6alquila" como um grupo ou parte de um grupo defi-
ne radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada saturados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos definidos para C-i-4alquila e pentila, hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e similares.
O termo "C-i-ioalquila" como um grupo ou parte de um grupo de-20 fine radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada saturados tendo de 1 a 10 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos definidos para d-6alquila e heptila, octila, nonila, decila e similares.
O termo "C2-4alquenila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo ligações 25 carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo de 2 a 4 átomos de carbono, como, por exemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, e similares. Preferidas são C2-4alquenilas tendo uma ligação dupla.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupo 30 define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo de 2 a 6 átomos de carbono, como, por exemplo, os grupos definidos para C2-4alquenila e pent-1-enila, pent-2-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, 1-metil-pent-2-enila e similares. Preferidas são C2-6alquenilas tendo uma ligação dupla.
O termo "C2.ioalquenila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo de 2 a 10 átomos de carbono, como, por exemplo, os grupos definidos para C2. 6alquenila e hept-1-enila, hept-2-enila, 2-metil-hept-1-enila, oct-3-enila, non-4-enila, 1-metil-non-2-enila e similares. Preferidas são C2.i0alquenilas tendo uma ligação dupla.
O termo "C2-4alquinila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo de 2 a 4 átomos de carbono, como, por exemplo, etinila, prop-1 -inila, but-1-inila, but-2-inila, e similares. Preferidas são C2.4alquinilas tendo uma ligação tripla.
O termo "C2.6alquinila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo de 2 a 6 átomos de carbono, como, por exemplo, os grupos definidos para C2. 4alquinila e pent-1-inila, pent-2-inila, hex-1-inila, hex-2-inila, hex-3-inila, 1-metil-pent-2-inila, pent-2-en-4-inila e similares. Preferidas são C2-6alquinilas tendo uma ligação tripla.
O termo "C2.i0alquinila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo de 2 a 10 átomos de carbono, como, por exemplo, os grupos definidos para C2. 6alquinila e hept-1-inila, hept-2-inila, 2-metil-hept-1-inila, oct-3-inila, non-4-inila, 1-metil-non-2-inila e similares. Preferidas são C2.10alquinilas tendo uma ligação tripla.
O termo "Cvealcanodiila" como um grupo ou parte de um grupodefine hidrocarbonetos de cadeia reta e ramificada bivalentes tendo de 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, metanodiila, 1,2-etanodiila, ou 1,1-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,3-butanodiila, 1,4-butanodiila, 1,3-pentanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,4-hexanodiila, 1,6-hexanodiila, e similares.
O termo "C3-7Cicloalquila" é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. O termo "arila" como um grupo ou parte de um grupo se destina
a incluir fenila ou naftila. Em uma modalidade preferida, o termo "arila" como um grupo ou parte de um grupo é fenila.
O termo "halo" é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo.
Como usado acima e abaixo "polihaloCi-4alquila" como um grupo ou parte de um grupo é definido como mono- ou C-|.4alquila polihalo-substituído, por exemplo, 1,1,1 -trifluoroetila, 1,1-difluoro-etila, os grupos poli-halometila mencionados abaixo, e similares. Um subgrupo preferido de poli-haloC^alquila é polihalometila, em que o último como um grupo ou parte de um grupo é definido como metila mono- ou polihalo- substituída, em particu-15 lar metila com um ou mais átomos flúor, por exemplo, difluorometila ou triflu-orometila. No caso onde mais de um átomo de halogênio é fixado em um grupo alquila dentro da definição de polihalometila ou polihaloCi-4alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.
O termo "grupo de proteção" refere-se a um grupo de proteção amina como Ci-i0alcóxi-carbonila, arilC-i.-ioalcóxi-carbonila, como benzoíla, anisoil-, isobutiroil-, acetil-, ou terc-butilbenzoil (Breipohl et al. (1997) Tetra-hedron 53, 14671 - 14686). O grupo de proteção pode ser também um grupo de proteção lábil em ácido como dimetoxitritila.
Deve ser também notado que as posições de radical em qual- quer porção molecular usadas nas definições, salvo indicado em contrário, podem estar em qualquer ponto em tal porção desde que seja quimicamente estável. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1 -pentila, 2-pentila e 3-pentila.
Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio ou d-30 4alquila) ocorre mais que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
As formas de A/-óxido dos compostos presentes se destinam acompreender qualquer um dos compostos da presente invenção em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados no A/-óxido assim denominado.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos da presente invenção são os em que o contra-íon é farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitável. No entanto, sais tendo um contra-íon farmaceuticamente não aceitável também podem^encontrarusorpor exemplo, napreparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção. Todos os sais, sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitável ou fisio-logicamente tolerável, dos quais os compostos da presente invenção são capazes de formar, podem convenientemente ser preparados usando os ácidos apropriados, como, por exemplo, ácidos inorgânicos como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, hemissul- fúrico, nítrico, fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos como, por exemplo, acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, heptanóico, hexanóico, ben-zóico, nicotínico, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malô-nico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfôni-co, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, sali-cílico, p-amina-salícílico, pamóico e ácidos similares.
Inversamente, as referidas formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos da presente invenção contendo um próton acídico também podem ser convertidos em seu metal não tóxico ou forma de sal de base de adição de amina por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalino e alcalino terroso, por e-xemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e os sais com aminoacidos como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Alternativamente, quando uma porção carboxilaestá presente em um composto da presente invenção, o composto também pode ser fornecido como um sal com um cátion farmaceuticamente aceitável.
Inversamente, as referidas formas de sal de adição de base po- dem ser convertidas por tratamento com um ácido apropriado na forma de ácido livre. " f~
O termo "sais" também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
No evento de que qualquer um dos substituintes dos compostos da presente invenção contem centros quirais, porque alguns, de fato, contém, os compostos da presente invenção incluem todas as suas formas este-reoisoméricas, tanto como estereoisômeros isolados como misturas destas
formas estereoisoméricas.
O termo formas estereoquimicamente isoméricas de compostos da presente invenção, como usadas aqui acima, definem todos os compostos possíveis feitos a partir dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações mas tendo três estruturas dimensionais diferentes que
não são interpermutáveis, que os compostos da presente invenção podem possuir. Salvo indicado em contrário, a designação química de um composto engloba a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas que o referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou os enantiômeros da estrutura molecular básica do refe-
rido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção tanto na forma pura como em mistura com cada outro se destinam a ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários como mencionados aqui são definidas como isômeros substancialmente
livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo 'estereoisomericamente puro' refere-se aos compostos ou in-23
termediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é 90% mínimo de um isômero e 10% máximo de outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é 100% de um isômero e nenhum do outro), mais particularmente, os compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais particu-
______larmente tendo um exc_e3so„estejejDisomérLco _de 94% até 100% e o mais
particularmente tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos 'enantiomericamente puro' e 'diastereomericamente puro' devem ser entendidos em um modo similar, mas então tendo relação ao excesso enan-10 tiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.
As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados de
cada outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente ativos ou bases. Exemplos dos mesmos são ácido tartá-rico, ácido dibenzoil- tartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Alternativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas cro-matográficas usando fases estacionárias quirais. As referidas formas estere-
oquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação.
Estes métodos empregam vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos da presente invenção podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Os métodos de separação físicos apropriados, que podem ser vantajosamente 30 empregados, são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia de coluna. Os compostos presentes também podem existir em suas formas tautoméricas. Tais formas, apesar de não explicita-mente indicado na fórmula acima, se destinam a estar incluídas no escopo da presente invenção. Por exemplo, dentro da definição de Het2, por exemplo, um 1,2,4-oxadiazol pode ser substituído com um hidróxi ou um grupo mercapto na 5-posição, assim estando em equilíbrio com sua forma tauto- mérica respectiva como mostrado abaixo.<formula>formula see original document page 25</formula>O termo "pró-fármaco" como usado em todo este texto significa os derivados farmacologicamente aceitáveis como ésteres, amidas e fosfa-tos, de modo que o produto de biotransformação in vivo resultante do derivado é o fármaco ativo como definido nos compostos da presente invenção.
A referência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Thera-peutics, oitava edição, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) descrevendo pró-fármacos geralmente é incorporada aqui. Pró-fármacos de um composto da presente invenção são preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto em tal modo queas modificações são clivadas, ou por manipulação de rotina ou in vivo, no composto parental. Por exemplo, um substituinte contendo sulfidrila deve ser copulado em um veículo que torna o composto biologicamente inativo até ser removido por enzimas endógenas ou, por exemplo, por enzimas marcadas em um receptor particular ou locação no indivíduo.
Pró-fármacos são caracterizados por solubilidade aquosa exce-lente, biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados nos inibidores ativos in vivo.
A presente invenção também se destina a incluir todos os isotopos de átomos ocorrendo nos compostos presentes. Isotopos incluem os átomos tendo o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, isotopos de hidrogênio incluemtrítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
Sempre que usado abaixo, o termo "compostos de fórmula (I)", "compostos de fórmula (II)", "compostos de fórmula (III)", "compostos de fórmula (IV)", "compostos de fórmula (V)", "compostos de fórmula (VI)", "compostos de fórmula (VII)", "compostos de fórmula (VIII)", "compostos de fórmulas (V) para (VIII)", ou "os compostos da presente invenção" ou termo similar se destinam a incluir os compostos de fórmulas gerais (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), seu N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, mistura racêmicas, pró-fármacos, ésteres e metabolitos, assim como seus aná- logos de nitrogênio quaternizados. Um subgrupo interessante dos compostos de fórmula (V) ou qualquer subgrupo do mesmo são os N-óxidos, sais e todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (V).
Modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer um dos subgrupos dos mesmos em que as formas 4-piridila um N-óxido, por exemplo, o N-óxido de composto 24.<formula>formula see original document page 26</formula>
N-óxido de composto 24 Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou quaisquer dos subgrupos de compostos da presente invenção em que o composto ocorre como um sal de adição de ácido, em que o sal preferivelmente é selecionado dentre cloridrato, bromidrato, trifluo- roacetato, fumarato, cloroacetato, metanossulfonato, oxalato, acetato e citra-to.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R1 é independentemente hidrogênio, amina, amina mono- ou dissubstituída, em que o(s) substituinte(s) da amina pode(m) ser selecionado(s) dentre Ci-6alquila, C-i-26
4alcóxiCi-4alquila, di-Cv4alquilaminoCi-4alquila, piperidin-1 -il-Ci-4alquila, a-rilCi-6alquila, em que o grupo arila pode ser ainda substituído com Ci-4alquila, ou Ci-4alcóxi.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R1 é independentemente hidrogênio, amina, amina mono- ou dissubstituído, em que o substituinte (s) do amina pode ser selecionado dentre C-i.4alquila, Ci-4alcóxiCi.4alquila, di-Ci.4alquilaminoCi.4alquila, piperidin-1-il-Ci.4alquila, a-rilCi-6alquila, em que o grupo arila pode ser ainda substituído com Ci-4alcóxi.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da
presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R1 é independentemente hidrogênio, amina, amina mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) da amina pode(m) ser selecionado dentre C-i.2alquila, Ci-2alcóxiCi-2alquila, di-C^alquilaminoCi^alquila, píperidin-l-il-Ci^alquila, a-
rilCi-2alquila, em que o grupo arila pode ser ainda substituído com Ci-2alcóxi.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R1 é independentemente hidrogênio, amina, amina mono- ou dissubstituído, em que o(s) substituinte(s) do amina pode(m) ser selecionado(s) dentre metila, metoxieti-
Ia, dimetilaminoetila, piperidin-1 -iletila, benzila, em que o grupo fenila pode ser ainda substituído com metóxi.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R1 é independentemente hidrogênio, amina, ou amina mono-substituído, em que o substi-
tuinte da amina pode ser selecionado dentre metoxietila, dimetilaminoetila, piperidin-1-iletila, e benzila, em que o grupo fenila é ainda substituído com metóxi.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R1 é indepen-30 dentemente hidrogênio ou amina.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R8 é hidrogênio,Ci-ioalquila, aminoCi-i0alquila, arilCMoalquila, Het1Ci-6alquila, ou um grupo de proteção, em que a arila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substitu-intes selecionados dentre Ci-4alquila, Ci-4alquil-carbonila, halo, -OR6, -NR4aR4b, -SR5, e polihaloCi-4alquila.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da
____presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R8 é hidrogênio,
Ci-6alquila, aminoC^ealquila, arilCvealquila, Het1Ci-6alquila, ou C-|.6alcóxi-carbonila.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de compostos de fórmula da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, aminoC^alquila, fenilCi^alquila, pirrolidin-1 -ilCi-4aIquila, ou Ci-6alcóxi-carbonila.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de compostos de fórmula da presente invenção ou qualquer subgrupo do mes- mo em que cada R9 representa, independentemente, hidrogênio, Ci.4alquila, polihaloCi.4alquila, halo, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aS02R5, -SR5, ou morfolin-4-ila, e em que a C^alquila pode ser ainda substituída com -COOR7.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que cada R9 representa, independentemente, hidrogênio, C-i-4alquila, -COR6, -COOR7, ou -CONR4aR4b, e em que a Ci-4alquila pode ser ainda substituída com -COOR7.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo em que cada R9 repre- senta, independentemente, hidrogênio, Ci-4alquila, -COR6, -COOR7, ou -CONR4aR4b.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R11 representa hidrogênio, flúor, ou pirrolidin-1-ila.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de
fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R11 representa hidrogênio ou flúor.Outras modalidades da presente invenção são os compostos de fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R12 representa halo, Ci-4alquila, ou polihaloC1.4alquila.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de 5 fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R12 representa halo, ou polihaloC^alquila:
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R12 representa cloro, bromo, flúor, ou trifluorometila. 10 Outras modalidades da presente invenção são os compostos de
fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R11 representa flúor, e R12 representa cloro, ou bromo.
Outras modalidades da presente invenção são os compostos de fórmula (V), (VI) ou quaisquer dos subgrupos dos mesmos em que R11 re- presenta hidrogênio, e R12 representa cloro, bromo, flúor, ou trifluorometila.
Compostos de interesse particular são os compostos de fórmula (V) listados na tabela 1 abaixo, em particular compostos número 1, número 7, número 21, número 23, número 24, e número 25, e seus N-óxidos, sais e estereoisômeros.
Um número de vias sintéticas pode ser empregado para produzir
os compostos da invenção. Em geral, eles podem ser sintetizados usando reações conhecidas na técnica. Qualquer método conhecido na técnica para síntese pode ser empregado. No entanto, as seguintes vias sintéticas são convenientes para a preparação dos compostos da invenção.
Os compostos da fórmula (V) podem ser sintetizados seguindo
um procedimento adaptado de Wamhoff, H.; Kroth, E. Synthesis, 1994, 405 -410 como descrito no esquema 1. Esquema 1
<formula>formula see original document page 29</formula>Basicamente, um 3-amina-2-pirazinacarboxilato de metila (Ia) é reagido com cloreto de acila na presença de um solvente apropriado como clorofórmio ou piridina para dar 3-acilamino-pirazin-2-carboxilatos (1b). Os referidos 3-acilaminopirazin-2-carboxilatos (Ib) são convertidos com por e-5 xemplo, hidróxido de amônio em 3-acilaminopirazin-2-amidas (1d). Opcionalmente, 3-acilaminopirazina-2-carboxamidas (1d) já podem ser obtidas por acilação de 3-amina-2-pirazinacarboxamida (1c).
As 3-acilaminopirazin-2-amidas (1d) são então ciclizadas pela adição de uma base para formar derivados de pteridin-4-ol de fórmula (1e).
O álcool pode então ser substituído por um halogênio com a ajuda de um agente halogenante como cloreto de tionila em um solvente apropriado como clorofórmio, dicloroetano ou tetrahidrofurano (THF) na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF). A seguir, uma substituição nucleofílica é realizada no composto (1f) com uma amina ou um álcool de
fórmula HLR2, junto com uma base apropriada, como TEA ou DIPEA em um solvente orgânico como DCM, THF ou DMF, dando os compostos pteridina de fórmula (1g).
Alternativamente, o pteridin-4-ol pode ser convertido em um procedimento de um vaso em pteridinas de fórmula (V) por reação dos compos-
tos de fórmula (1e) com uma amina ou álcool da fórmula HLR2 junto com uma base apropriada, como TEA ou DIPEA na presença de hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBOP). Na fórmula HLR2, H é hidrogênio, e L e R2 têm os significados indicados acima na definição dos substituintes de composto de fórmula (V).
Esquema 2
Alternativamente, os compostos da fórmula (V) podem ser preparados a partir das pteridinonas correspondentes como materiais de partida seguido por sua conversão nos imino cloretos e o deslocamento subseqüen-te do átomo de cloro com uma amina apropriada como uma 4-aminopiridina, como mostrado abaixo no esquema 2.<formula>formula see original document page 31</formula>(i) cloreto de tionila, DMF; (ii) éster metílico de ácido 4-aminonicotínico, TEA; (iii) NaOH; (iv) PyBOP, TEA, HNR4aFt4b.
Esquemas 3 e 4, mostrados abaixo, fornecem vias alternativas para núcleos piridila e ainda substituições dos mesmos. Esquema 3<formula>formula see original document page 31</formula>Compostos corporificados pela presente invenção são mostra- dos abaixo na tabela 1:
<formula>formula see original document page 31</formula><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>Os compostos também podem ser administrados topicamente, ou em formulação destinada à penetração na pele. Estas loções incluem cremes, ungüentos e similares que podem ser formulados por métodos conhecidos.
' Os compostos também podem ser administrados por injeção,
incluindo injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal. Formulações típicas para tal uso são formulações líquidas em veículos iso-tônicos como solução de Hank ou solução de Ringer.
As formulações alternativas incluem pulverizações nasais, for-10 mulações lipossomais, formulações de liberação lenta, e similares, como são conhecidos na técnica.
Qualquer formulação apropriada pode ser usada. Um compêndio de formulações conhecidas na técnica é encontrado em Remington's Phar-maceutical Sciences, última edição, Mack Publishing Company, Easton, PA. 15 A referência para este manual é bem-conhecida na técnica.
As dosagens dos compostos da invenção irão depender de vários fatores que irão variar de paciente para paciente. No entanto, acredita-se que geralmente, a dosagem oral diária será de 0,001-100 mg/kg de peso do corpo total, preferivelmente de 0,01-50 mg/kg e mais preferivelmente cer-20 ca de 0,01 mg/kg-10 mg/kg. O regime de dose irá variar, no entanto, dependendo das condições sendo tratadas e o julgamento do médico atendente.
Deve-se notar que os compostos da invenção podem ser administrados como ingredientes ativos individuais, ou como misturas de várias modalidades desta fórmula. Além disso, os compostos da invenção podem 25 ser usados como agentes terapêuticos únicos ou em combinação com outros agentes terapêuticos.
Devido a suas propriedades antivirais favoráveis, como será a-parente dos exemplos, os compostos da presente invenção são utilizáveis no tratamento de indivíduos infectados por HCV e para a profilaxia destes 30 indivíduos. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser utilizáveis no tratamento de animais de sangue quente infectados com flavivírus. Condições que podem ser evitadas ou tratadas com os compostos da pre-sente invenção, especialmente condições associadas com HCV e outros flavivírus patogênicos, como febre amarela, febre de dengue (tipos 1-4), en-cefalite St. Louis, encefalite japonesa, encefalite valley Murray, vírus West Nile e vírus Kunjin. As condições associadas com HCV incluem fibrose de fígado progressiva, inflamação e necrose levando à cirrose, doença do fígado de estágio terminal, e HCC; e para os outros flavírus patogênicos, as condições incluem febre amarela, febre de dengue, febre hemorrágica e encefalite.
Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo do mesmo podem ser usados, assim, como remédios contra as condições mencionadas acima. O referido uso como um remédio ou método de tratamento compreende a administração sistêmica em indivíduos infectados com HCV de uma quantidade efetiva para combater as condições associadas com HCV e outros flavivírus patogênicos. Conseqüentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados na fabricação de um medicamento utilizável para tratar as condições associadas com HCV e outros flavivírus patogênicos.
Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (V) ou qualquer subgrupo do mesmo como definido aqui na
fabricação de um medicamento para tratar ou combater infecção ou doença associada com infecção por HCV em um mamífero. A invenção também refere-se a um método de tratar uma infecção flaviviral, ou uma doença associada com infecção por flavivírus compreendendo a administração a um mamífero em necessidade do mesmo de uma quantidade efetiva de um
composto de fórmula (V) ou um subgrupo do mesmo, como definido aqui.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de fórmula (V) ou qualquer subgrupo do mesmo, como definido aqui, para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com flavivírus, em particular HCV. Em outra modali-
dade, a presente invenção refere-se ao uso de fórmula (V) ou qualquer subgrupo do mesmo, como definido aqui, para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com fia-vivírus, em que o referido HCV é inibido em sua replicação.
Também, a combinação de composto anti-HCV previamente conhecido, como, por exemplo, interferon-cc (IFN-oc), interferon-oc peguilado e/ou ribavirina, e um composto da presente invenção pode ser usado como um remédio em uma terapia de combinação. O termo "terapia de combinação" refere-se a um produto contendo, obrigatoriamente, (a) um composto da presente invenção, e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento de infecção por HCV, em particular, no tratamento de infec- ções por HCV tipo 1. Assim, para combater ou tratar infecção por HCV, os compostos desta invenção podem ser co-administrados em combinação com por exemplo, interferon-a (IFN-a), interferon-a peguilado e/ou ribavirina, assim como terapêuticos com base em anticorpos marcados contra epítopos HCV, RNA interferência pequena (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNA anti- sentido, antagonistas de moléculas pequenas de, por exemplo, NS3 protea-se, NS3 helicase e NS5B polimerase.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (V) ou qualquer subgrupo do mesmo como definido acima para a fabricação de um medicamento utilizável para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectado com vírus HCV, em que o referido medicamento é usado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combinação preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (V) e IFN-oc (peguilado) e/ou ribavirina.
Será notado pela pessoa versada na técnica que os compostos de fórmula (V) podem ser testados em um sistema de replicon de HCV celular com base em Lohmann et al. (1999) Science 285: 110 - 113, com as outras modificações descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614 - 4624 (incorporados aqui por referência), que é ainda exemplificado na seção de exemplos. Este modelo, apesar de não ser um modelo de infecção completo para HCV, é amplamente aceito como o modelo mais robusto e eficiente de replicação de RNA de HCV autônoma atualmente disponível. Os compostos demonstrando atividade anti-HCV neste modelo celular são con-siderados como candidatos para outro desenvolvimento no tratamento de infecções por HCV em mamíferos. Será notado que é importante distinguir entre compostos que especificamente interferem com as funções de HCV das que exercem efeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de replicon de 5 HCV, e, como conseqüência, causam uma diminuição no RNA de HCV ou . concentração de enzima repórter ligada. Os testes são conhecidos no campo para avaliação da citotoxicidade celular baseada, por exemplo, na atividade de enzimas mitocondriais usando corantes redox fluorogênicos, como resazurina. Além disso, as contratriagens celulares existem para a avaliação
de inibição não seletiva de atividade de gene repórter ligado, como luciferase de vagalume. Os tipos de células apropriados podem ser equipados por transfecção estável com um gene repórter luciferase cuja expressão é dependente de um promotor de gene constitutivamente ativo, e estas células podem ser usadas como uma contratriagem para eliminar os inibidores não
seletivos. Todas as patentes, pedidos de patente e artigos referidos aqui a-cima ou abaixo são incorporadas aqui por referência. Exemplos
Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar e não limitar a invenção. 20 Exemplo 1
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(4-piridilamino) pteridina, composto número 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
Ester metílico de ácido 3-(5-bromo-2-fluorobenzoilamino) pirazina-2-carboxílico 102
Piridina (7,75 g, 98,0 mmols) foi adicionada a 0 °C sob N2 a uma
solução de éster metílico de ácido 3-amina-pirazina-2-carboxílico 101 (1,5 g, 9,80 mmols) e cloreto de 5-bromo-2-fluorobenzoíla (9,45 g, 49,0 mmols) em CH2CI2. A mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 4 horas, entãoresfriada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 20 mL de etanoí, evaporada, dividida entre CH2CI2 e 1N de NaHC03, secada (Na2S04) e evaporada. O material bruto foi triturado em EtOH, filtrado, lavado com EtOH e éter para dar 2,6 g de éster metílico de 5 ' ácido 3-(5-bromo-2-fluorobenzoil-amina) pirazina-2-carboxílico 102 como um
pó branco (análise LCMS). ;_____________
3-(5-Bromo-2-fluorobenzoilamino) pirazina-2-carboxamida 103
Uma mistura de éster metílico de ácido 3-(5-bromo-2-fluorobenzoilamino) pirazina-2-carboxílico 102 (2,6 g, 7,34 mmols) e NH4OH
(15 mL) em etanol (50 mL) foi aquecida a refluxo durante min. Então, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado, lavado com etanol e éter para dar 2,1 g do produto titular 103 como um pó branco (análise LCMS). 2-(5-Bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-ona 104
Uma mistura de 3-(5-bromo-2-fluorobenzoilamino) pirazina-2-
carboxamida 103 (2,3 g, 6,78 mmols) e KOH (3,81 g, 67,8 mmols) em H20 (60 mL) e DMSO (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min. Acidificação a pH 5 (controle de papel de pH) com AcOH seguido pela adição de 50 mL de água gelada deu um precipitado, que foi filtrado, lavado
com H20, acetonitrila e éter para dar 1,83 g do produto titular 104 como um pó branco (análise LCMS).
2-(5-Bromo-2-fluorofenil)-4-(4-piridilamino) pteridina, composto número 1
Trietilamina (1,04 mL, 7,17 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-(5-bromo-2-flúor-fenil) pteridin-4-ona 104 (800 mg, 2,49 mmols), 4-
aminopiridina (469 mg, 4,98 mmols) e PyBOP (2,59 g, 4,98 mmols) em CH2CI2. Após 12 h, a mistura de reação foi dividida entre CH2CI2/éter de petróleo (2:1, 300 mL) e resfriado com gelo em 1N de HCI (300 mL). O pH da fase de água foi ajustado a 12 com NaOH concentrado e extraído com AcO-Et, secado (Na2S04) e evaporado. O resíduo foi triturado em CH2CI2/éter de
petróleo (2:1, 15 mL), filtrado, e lavado com éter. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (AcOEt/CH2CI2/MeOH, 5:4:1) para dar 325 mg do produto titular 1 como um pó amarelo (análise LCMS).Exemplo 2
Síntese de ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-il] amina] nicotínico, composto número 16, e 4-[[2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-il] amina]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il) propil] nicotinamida, composto número 21<formula>formula see original document page 40</formula> 2-(5-Bromo-2-fluorofenil)-4-cloropteridina 106
Cloreto de tionila (371 mg, 3,11 mmol) foi adicionado à suspensão agitada de 2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-ona 104 (200 mg, 0,623 mmol) em clorofórmio (5 ml_) e DMF seco (100 jiL). A mistura de reação foi refluxada sob nitrogênio durante 1 h (material de partida obtido por HPLC). O solvente foi removido a vácuo. Então o resíduo foi triturado em Et20 e filtrado para dar 210 mg do produto titular 106 como um sólido amarelo (análise LCMS).
Ester metílico de ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-ill aminal nicotínico 107
Em uma solução de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-cloropteridina106 (200 mg, 0,589 mmol), éster metílico de ácido 4-aminonicotínico (224 mg, 1,47 mmol) em dicloroetano (5 ml_), foi adicionada, em gotas, trietilami-na (300 nU 2,07 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 15 min, então resfriada bruscamente com sílica e purificada por cromatografiade coluna (AcOEt/CH2CI2/trietilamina, 70/19/1). Cristalização de AcOEt/Et20 deu 200 mg do produto titular 107 como prismas amarelos (análise LCMS). Ácido 4-ff2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-ill aminal nicotínico 16
Uma solução de éster metílico de ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-il] amina] nicotínico 107 (200 mg, 0,439 mmol) e NaOH (44 mg, 1,10 mmol) em THF/MeOH/H20 (3:2:1, 5 ml_), foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo dissolvido em H20, neutralizado com AcOH, filtrado, e sucessivamente lavado com 5 ' H20, MeOH e éter para dar 160 mg do produto titular 16 como um pó amarelo (análise LCMS). ;
4-fí2-(5-Bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-ill amina1-/V-f3-(2-oxopirrolidin-1 -il)-propill nicotinamida 21
Trietilamina (140 uL, 1,00 mmol) foi lentamente adicionada a
uma solução de ácido 4-[[2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-il] amina] nicotínico 16 (150 mg, 0,340 mmol), PyBOP (0,350 mg, 0,68 mmol), e 1-(3-aminopropil) pirrolidinona (97 mg, 0,68 mmol) em CH2CI2 (10 ml_). Após 15 min em temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (AcOEt/CH2CI2, 2:1 + 1% de trie-
tilamina para AcOEt/CH2CI2/MeOH, 7:2:1 + 1% de trietilamina). O pó amarelo foi recristalizado de EtOH para dar 58 mg do produto titular 21 como prismas amarelos (análise LCMS). Exemplo 3
Síntese de 2-(5-bromo-2-pirrolidin-1-ilfenil)-4-(3-metil-4-piridilamino) pteridi-20 na, composto número 6
2-(5-Bromo-2-pirrolidin-1-ilfenil) pteridin-4-ona 110
Uma solução de 2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridin-4-ona 104 em pirrolidina foi aquecida em uma cavidade de microondas (força de 270 W, temp = 110 °C) durante 12 min. A pirrolidina foi evaporada, então o resíduo dividido entre NaHC03 0,5 N e CH2CI2, secado (Na2S04) e evaporado. Tritu-ração em Et20 deu o produto titular 110 como um pó amarelo (análiseLCMS).
2-(5-Bromo-2-pirrolidin-1 -ilfenil)-4-(3-metil-4-piridilamino) pteridina 6
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-pirrolidin-1 -il-fenil) pteridin-4-ona 110 e 4-amina-3-metilpiridina seguindo o procedimento descrito para 4-(4-piridilamino)-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 1 (análise LCMS). Exemplo 4
Síntese de 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina, composto número 3
<formula>formula see original document page 42</formula>
4-butilaminopiridina 113
Uma solução de 4-cloropiridina (2,0 g, 17,6 mmols), 50% de buti-lamina em água (30 ml_) foi aquecida a 150°C em um tubo vedado durante 24 h. A mistura de reação foi evaporada, dividida entre 0,1 N de NaOH e CH2CI2, secada (Na2S04) e evaporada. Cristalização em éter/éter de petróleo 4:1 deu 2,4 g do produto titular 113 como um pó branco (análise LCMS). 4-[(Butil) (4-piridil) amina1-2-(5-bromo-2-fluorofeniD pteridina 3
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-butilaminopiridina 113 seguindo o procedimento descrito para 4-(4-piridilamino)-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 1 (análise LCMS). Exemplo 5
Síntese de 2-(3-fluorofenil)-4-(4-piridilamino) pteridina, composto número 27
<formula>formula see original document page 42</formula>O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(3-fluorofenil) pteridin-4-ona com 4-aminopiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil)-amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3.
Exemplo 6
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-[(metil) ■ (4-piridil) amina] pteridina, composto número 2<formula>formula see original document page 43</formula>O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-(metilamino) piridina seguindo o procedimento descrito durante 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3.
Exemplo 7
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-[(3,3-dimetilbutil) (4-piridil) amina] pteridina, composto número 4
<formula>formula see original document page 43</formula>O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2- fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-(3,3-dimetilbutilamino) piridina seguindo
o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 8
Síntese de 4-[(benzil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina, composto número 5O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-(benzilamino) piridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. 5 Exemplo 9
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(3-metil-4-piridilamino) pteridina, composto número 7
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-amina-3-metilpiridina seguindo o proce-10 dimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(fenilamino) pteridina, composto número 8
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com anilina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil)- (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3.
Exemplo 11
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(2-tolilamino) pteridina, composto número 9<formula>formula see original document page 45</formula>
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 2-metilanilina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3.
Exemplo 12
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-[4-(2-piridil) piperazin-1-il] pteridina, composto número 12
<formula>formula see original document page 45</formula>
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 1-(2-piridil) piperazina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pte- ridina 3.
Exemplo 13
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-[(metil) (fenil) amina] pteridina, composto número 10O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com A/-metilanilina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 14
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilamina) pteridina, composto número 11
hn^oh
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 2-hidroxietílamina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteri-10 dina3.
Exemplo
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(4-morfolinofenilamino) pteridina, composto número 14
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-15 fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-(4-morfolino) anilina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3.Exemplo 16<formula>formula see original document page 47</formula>
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-(2-metil-4-piridilamino) pteridina, composto número 15
fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-amina-2-metilpiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 17<formula>formula see original document page 47</formula>
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-[[2-(pirrolidin-1-il) etil] -(4-piridil) - amina] pteridina, composto número 17
fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-[2-(pirrolidin-1-il) etilamino] piridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridina 3.
Exemplo 18
Síntese de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-[(fenetil) (4-piridil) amina] - pteridina, composto número 22<formula>formula see original document page 47</formula>
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2'
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona 104 com 4-(fenetilamino) piridina seguindo o pro-cedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 19
Síntese de 2-(2-metil-6-piridil)-4-[(3-metil-4-piridil) amina] pteridina, composto 5 número 19
HN
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(2-metil-6-piridil) pteridin-4-ona com 4-amina-3-metilpiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil)- (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 20
Síntese de 2-(3-clorofenil)-4-(4-piridilamino) pteridina, composto número 18
HN
cá
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(3-clorofenil) pte-ridin-4-ona com 4-aminopiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil)- amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 21
Síntese de 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-(3-etil-4-piridilamino) pteridina, composto número 23
<formula>formula see original document page 48</formula>O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona com 4-amina-3-etilpiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. ' Exemplo 22
Síntese de 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-(3-metil-4-piridilamino) pteridina, composto número 25
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pteridin-4-ona com 4-amina-3-metilpiridina seguindo o procedi-10 mento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo
Síntese de 2-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-piridilamino) pteridina, composto número 24
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(5-cloro-2-
fluorofenil)-pteridin-4-ona com 4-aminopiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteridina 3. Exemplo 24
Síntese de 2-(3-trifluorometilfenil)-4-(4-piridilamino) pteridina, composto nú-20 mero 26<formula>formula see original document page 50</formula>
O produto titular foi sintetizado por reação de 2-(3-trifluorometilfenil) -pteridin-4-ona com 4-aminopiridina seguindo o procedimento descrito para 4-[(butil) (4-piridil) amina]-2-(5-bromo-2-fluorofenil) pteri-dina 3.
Na tabela 2 abaixo, os dados de LCMS para o composto sinteti-
<table>table see original document page 50</column></row><table>RT é o tempo de retençãoExemplo 25
Atividade de compostos de fórmula (V) em testes de replicon de
HCV
Testes de repórter de células de replicon estável:
Os compostos da presente invenção são examinados para ativi-dade na inibição de replicação de RNA de HCV em um teste celular. O testedemonstra que os presentes compostos demonstram atividade contra osreplicons de HCV funcionais na cultura de células. O teste celular é baseado
em uma construção de expressão bicistronic, como descrito por Lohmann etal (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações descritas por Krie-ger e al (2001) Journal of Virology, 75: 4614- 4624, em uma estratégia detriagem de múltiplas marcações. Em essência o método é como a seguir.
O teste utiliza a linhagem de células estavelmente transfectada
Huh-7 luc/neo (a seguir referida como Huh-Luc). Esta linhagem de célulasabriga um RNA codificando uma conexão de expressão bicistronic compre-endendo as regiões NS3- NS5B de tipo selvagem de HCV tipo 1b traduzidasde um Internai Ribosome Entry Site (IRES) de vírus da encefalomiocardite(EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL- luciferase) e uma porção
de marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). A construçãoé bordejada por 5' e 3' NTRs (regiões não traduzidas) de HCV tipo 1b. A cul-tura continuada das células de replicon na presença de G418 (neoR) é de-pendente da replicação de RNA de HCV. As células de replicon estavelmen-te transfectadas que expressam RNA de HCV, que replicam autonomamente e em níveis elevados, condições inter alia luciferase, são usadas para a tria-gem dos compostos antivirais.Modelo experimental de teste celular
As células de replicon são colocadas em placas de 384 cavida-des na presença dos compostos de teste e controle que são adicionados em
várias concentrações. Após uma incubaçao de três dias, a replicação deHCV é medida por teste da atividade de luciferase (usando substratos deteste de luciferase padrão e reagentes e um formador de imagem de micro-placa View Lux® ultra HTS da Perkin Elmer. As células de replicon nas cul-turas de controle tem uma elevada expressão de luciferase na ausência dequalquer inibidor. A atividade inibidora do composto sobre a atividade deluciferase é monitorada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva de res-posta a dose para cada composto de teste. Os valores de EC50 são entãocalculados, cujo valor representa a quantidade do composto requerida paradiminuir em 50% o nível da atividade de luciferase detectada, ou mais espe-cificamente, a capacidade do RNA de replicon de HCV geneticamente ligadode replicar.
Os compostos testados são encontrados como tendo as ativida-des seguintes:<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table>Perfil farmacocinético de composto 21 em_camundongos ma-chos Swiss SPF (CD1)
O composto 21 foi dissolvido em uma solução de hidroxipropil-f3- ciclodextrina (HP-p-CD) a 10% a uma concentração final de 1 mg base-eq./ml, pH 4,36.
Três animais foram administrados oralmente com a solução docomposto 21 para obter uma dose de 20 mg base-eq./kg. As amostras desangue foram tomadas a 30 min, 1, 2, 4, 8 e 24 h após a administração de dose oral. O plasma foi obtido após centrifugação a 4 °C durante 10 min emaproximadamente 100 x g.
A partir de cada animal dosado oralmente, as amostras individu-ais de coração e fígado foram dissecadas e pesadas. As amostras de tecidoforam homogeneizadas em água desmineralizada.
As amostras de plasma e tecido foram analisadas para compos-to 21, usando um método LC-MS/MS de pesquisa qualificada.
Uma análise farmacocinética limitada foi realizada usando Win-Nonlin® Professional (versão 4.0.1). Uma análise não comportamental usan-do a regra trapezoidal lin/log com interpolação ling/log foi usada para todos os dados. A variabilidade entre animais é indicada pelo desvio padrão (stdev).
Um apanhado das concentrações de plasma e tecido médias ealguns parâmetros farmacocinéticos básicos pode ser encontrado na tabela4 e figurai.
Conclusão: a concentração analisada da formulação oral foi de1k0 mg base-eq./ml resultando em uma dose exata de 20 mg base-eq./kgoralmente. Não foram observados problemas de estabilidade no dia de do-sagem.Plasma
Após uma administração oral única do composto 21 em níveisde a 20 mg base-eq./kg foram quantificáveis até 8 h após a dose (tabela 4 efigura 1). A concentração no plasma máxima média (Cmax) foi de 220 ng/ml observada a 0,5 h pós dose (Tmax), indicando uma absorção rápida do com-"posto. A meia-vida mediã~(ti/2 (2-8h)) foi"2,9 h.A-exposição como calculada porAUCo-inf foi 332 ng.h/ml.Tecido
Como pode ser visto na figura 1, os tecidos estudados juntos com plasma tinham perfis no tempo de concentração quase similares indi-cando equilíbrio de distribuição entre tecidos testados e plasma. As concen-trações de tecido máxima média (Cmax) foram obtidas ao mesmo tempo queno plasma a uma pós-dose de 0,5 h, indicando um equilíbrio rápido. A maiorconcentração foi observada no fígado (4057 ng/g) seguido por coração (678 ng/g) com relações de tecido para plasma de 24 e 3,8 respectivamente (ta-bela 4 e figura 1). A meia-vida média (tv2(2-8h) estimada para o fígado foi de3,5 e 3,4 h para o coração que foi comparável com a do plasma (2,9 h). Osníveis de tecido declinaram em um padrão similar ao plasma e em uma pós-dose de 8 h somente baixos níveis do composto ainda estavam detectáveis, indicando nenhuma evidência principal para retenção.
Tabela 4 Níveis médios de plasma e tecido (n = 3) junto com alguns parâme-tros farmacocinéticos básicos de composto 21 após uma administração oralúnica a 20 mg base-eq./kg no camundongo macho Swiss SPF (CD1).
Composto número 21 (ng/ml ou g/ml) <table>table see original document page 54</column></row><table>Composto número 21 (ng/ml ou g/ml) <table>table see original document page 55</column></row><table>1) BQL = abaixo do limite de quantificação. LLOQ foi 0,500 ng/ml para plas-ma e estava na faixa entre 5,00 e 13,16 ng/g para tecido
2) valor com base em AUCinf.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto da fórmula (I) para a fabricação de ummedicamento para inibir a replicação de HCV em um mamífero infectadocom HCV, o referido composto tendo a fórmula (I)<formula>formula see original document page 56</formula> um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco,éster ou metabolito do mesmo, em queR1 é independentemente hidrogênio, amina, amina mono- oudissubstituída, em que o(s) substituinte(s) da amina pode(m) ser selecionadodentre Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Ci.4alcóxiCi.4alquila, diCi- 4alquilaminoCi-4alquila, piperidin-1-il-Ci.4alquila, arilCi.6alquila, em que ogrupo arila pode ser ainda substituído com Ci.4alquila, ou C-i-4alcóxi;L é -NR8-, -NR^d-ealcanodiil-, -NR8-CO-Ci.6alcanodiil-, -NR8-S02-Ci.6alcanodiil-, -O-, -0-Ci-6alcanodiil-, -O-CO-, -0-CO-Ci-6alcanodiil-, -S-, -S-Ci.6alcanodiil-, ou<formula>formula see original document page 56</formula> em que o anel tracejado junto com N e Z formam um ciclo Het1 tendo 5 a 8membros incluindo membros de anel N e Z, e em que o referido anel L é fi-xado no anel pteridina pelo átomo de nitrogênio;Z representa N ou CH;R2 representa hidrogênio, hidróxiCi-6alquila, C3-7Cicloalquila, ari- Ia, Het1, ou Het2, em que o referido C3-7cicloalquila, arila, Het1, e Het2 sãocada independentemente opcionalmente substituídos com um ou mais subs-tituintes selecionados dentre Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, poliha-lod.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7,-OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b,-NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, mor-folin-4-ila, fenila, aminofenila, e aminofenilcarbonila, e em que a Ci-4alquilapode ser ainda substituída com -COOR7;R3 representa uma Ci-6alquila, C3.7cicloalquila, arila, arilCi. '6alquila, Het1, Het2 ou Het2-Ci-6alquila, cada independentemente opcional-mente substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2.4alquinila, polihaloCi-4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b; e em que R4a e R4b podem opcional-mente formar, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados,um anel saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros,opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos adicionais;cada R4a e R4b é independentemente hidrogênio, d^alquila, hi- dróxiCi-4alquila, Het1-Ci.4alquila, polihaloCi-4alquila, ciano, ou nitro;cada R5 é independentemente hidrogênio, ou Ci.4alquila;cada R6 é independentemente hidrogênio, ou d^alquila;cada R7 é independentemente hidrogênio, ou d-4alquila; eR8 é hidrogênio, d-10alquila, C2-ioalquenila, C2.i0alquinila, Ci- ,i0alquilcarbonila, amina-Ci-i0alquila, arila, arilcarbonila, arilCi-i0alquila, Het1,He1Ci-6alquila, ou um grupo de proteção, em que a arila é opcionalmentesubstituída com 1 a 3 substituintes selecionados dentre C-Malquila, C2.4alquenila, C^alquinila, Ci-4alquilcarbonila, fenila, Ci-4alquilfenila, fenilcar-bonila, aminofenila, aminoCi^alquilfenila, aminofenilcarbonila, halo, -OR6, - NR4aR4b, -SR5, -SOR5, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -S02R5, -OCOR6, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aCOOR6, -OCONR4aR4b, -COOR6, -S03R6, -CONR4aR4b, -S02NR4aR4b, ciano, polihalo-Ci-4alquila, e nitro;Het1 como um grupo ou parte de um grupo é definido como umheterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insa- turado tendo preferivelmente 3 a 12 membros no anel, mais preferivelmente,5 a 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 a 8 membros no anel, quecontém um ou mais membros de anel heteroátomo selecionados dentre ni-trogênio, oxigênio ou enxofre e que é opcionalmente substituído em um oumais átomos de carbono por Ci-6alquila, C-[.ea\cóx\, halo, hidróxi, oxo, opcio-nalmente amina mono- ou dissubstituído, nitro, ciano, polihaloCi-4alquila,carboxila, Ci-6alcóxi-carbonila, C3.7cicloalquila, opcionalmente aminocarboni- Ia mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila e um heterociclo mo-nocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a membros no anel que contém um ou mais membros de anel heteroátomoselecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre e assim os substituintesopcionais em qualquer função amina são hidrogênio, ou d-4alquila; Het2 como um grupo ou parte de um grupo é definido como umheterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 14 mem-bros no anel, preferivelmente 5 a 10 membros no anel e mais preferivelmen-te 5 a 6 membros no anel, que contém um ou mais membros de anel hetero-átomo cada independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e que é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de car-bono por d^alquila, opcionalmente amina C-i-6alquila mono- ou dissubstituí-do, hidróxiCi.6alquila, C-i-6alcóxi, halo, hidróxi, opcionalmente amina mono-ou dissubstituído, nitro, ciano, polihalo-Ci-4alquila, carboxila, C-i-6alcoxicarbonila, C3-7Cicloalquila, opcionalmente aminocarbonila mono- ou dissubstituída, metiltio, metilsulfonila, arila, Het1 e um heterociclo monocícli-co, bicíclico ou tricíclico aromático tendo 3 a 12 membros no anel; assim ossubstituintes opcionais em qualquer função amina são hidrogênio, ou Ci-4alquila; earila como um grupo ou parte de um grupo é fenila.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tema fórmula (II)um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco,éster ou metabolito do mesmo, em que R1, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1,e Het2 tem o significado como indicado na reivindicação 1; em queR9 representa Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alqirinila, polihaloCi-' 4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6,~ -NR4aGONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ila, feni-la, aminofenila, ou aminofenil-carbonila, e em que a Ci.4alquila pode ser ain-da substituída com -COOR7; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tema fórmula (III):<formula>formula see original document page 59</formula>um A/-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco,éster ou metabolito do mesmo, em que R1, L, R2, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, e Het2 tem o significado como indicado na reivindicação 1; em queR10 representa C-|.4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, poliha-loCi.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, e -S02NR4aR4b; em é 0, 1, 2, 3, ou 4.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tema fórmula (IV):<formula>formula see original document page 60</formula>(IV)um /V-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica, pró-fármaco,éster ou metabolito do mesmo, em que R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, Het1, eHet2 têm o significado como indicado na reivindicação 1; em queR9 representa Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2.4alquinila, polihaloCi- 4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, -S02NR4aR4b, morfolin-4-ila, feni-la, aminofenila, ou aminofenil-carbonila, e em que a d.4alquila pode ser ain-da substituída com -COOR7; R10 representa Ci-4alquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, polihaloCi.4alquila, halo, ciano, nitro, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCOOR7, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aS02R5, -SR5, -SOR7, -S02R5, -S03R7, e -S02NR4aR4b;n é 0, 1, 2, 3, ou 4; e méO, 1,2, 3, ou 4.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tema fórmula (V):um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmica do mesmo, em queR1 é hidrogênio ou amina;R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, aminoCi-4alquila, fenilCi-4alquila,pirrolidin-1-ilCi.4alquila, ou Ci-6alcoxicarbonila;cada R9 representa, independentemente, hidrogênio, d-4alquila, '-COR6,-COOR7, ou-CONR4aR4b;------------- n é 0, 1, 2, 3, ou 4; :R11 representa hidrogênio, halo, ou -NR4aR4b, em que R4a e R4bpodem opcionalmente formar, juntos com o átomo de nitrogênio aos quaiseles são ligados, um anel saturado, insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 8 membros, opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomosadicionais;R12 representa hidrogênio, halo, Ci.4alquila, ou polihaloCi-4alquila; R6 é hidrogênio, ou Ci-4alquila;R7 é hidrogênio, ou Ci-4alquila; e R4a e R4b, independentemente, são hidrogênio, Ci-4alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-il-Ci-4alquila.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o composto tema fórmula (VI):(VI)um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmica do mesmo, em que R1, R8, R9, R11, R12, R6 são como definidos na reivindicação 5.
7. Método de inibir a replicação de HCV em um mamífero infec-tado com HCV, o referido método compreendendo a administração de umaquantidade efetiva inibidora de HCV de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Método de tratar um mamífero infectado com HCV, o referidométodo compreendendo a administração de uma quantidade efetiva inibido-ra de HCV de um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6.
9. Método de tratar condições clínicas relacionadas com infec-ção por HCV em um mamífero, o referido método compreendendo a admi-nistração de uma quantidade efetiva inibidora de HCV de um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que as condi- ções clínicas são diferentes da fibrose do fígado.
11. Composto da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 62</formula>um sal, forma estereoisomérica, e mistura racêmica do mesmo, em que R1 éhidrogênio ou amina;R8 é hidrogênio, Ci-6alquila, fenilCi.4alquila; R9 representa hidrogênio, Ci-4alquila, -COR6, COOR7, ou -CONR4aR4b;R6 é independentemente hidrogênio, ou d-4alquila;cada R7 é independentemente hidrogênio, ou Ci-4alquila; ecada R4a e R4b é independentemente hidrogênio, Ci-4alquila, 2- oxo-pirrolidin-1 -il-Ci-4alquila; com a condição de que quando R8 é hidrogênio,R9 não é hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R8 éCi-6alquila, fenilCi-4alquila;R1, R4a, R4b, R6, R7, e R9 são como definidos na reivindicação
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, em queR9 representa C^alquila, -COR6, COOR7, ou -CONR4aR4b;R1, R4a, R4b, R6, R7, e R8 são como definidos na reivindicação
14. Composto da fórmula (VIII):F(VIII)um sal, forma estereoisomérica, mistura racêmica do mesmo, em que R1 éindependentemente hidrogênio ou amina;R8 é hidrogênio, d^alquila, fenilCi-4alquila; R9 representa hidrogênio, Ci.4alquila, -COR6, COOR7, ou -CONR4aR4b;R6 é independentemente hidrogênio, ou C1.4alquila;cada R7 é independentemente hidrogênio, ou Ci-4alquila; ecada R4a e R4b é independentemente hidrogênio, Ci.4alquila, 2- oxo-pirrolidin-1-il-Ci-4alquila; com a condição de que quando R8 é hidrogênio,R9 não é hidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em queR9 representa Ci-4alquila, -COR6, COOR7, ou -CONR4aR4b;R1, R4a, R4b, R6, R7, e R8 são como definidos na reivindicação20 14.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R8 éCi-6alquila, fenilCi.4alquila;R\ R4a, R4b, R6, R7, e R9 são como definidos na reivindicação
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações11 a 16, em que R1 é hidrogênio;R8 é hidrogênio;R9 representa Ci-4alquila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 11 a 16, em que R1 é hidrogênio;------------ ------------------R8 é Ci.6alquila;R9 representa hidrogênio.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18 para uso como um medicamento.
20. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos como definidos em qualquer uma das reivindicações 11 a 18.
21. Combinação de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 11 a 18 com um ou mais de outros agentes anti- HCV.
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