BRPI0609650A2

BRPI0609650A2 - inibidores heterobicìlicos de hvc

Info

Publication number: BRPI0609650A2
Application number: BRPI0609650-6A
Authority: BR
Inventors: Kenneth Alan Simmen; Sarvajit Chakravarty; Barry Hart; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Tse-I Lin; Oliver Lenz; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-27
Publication date: 2010-04-20
Also published as: EP1869037B1; RU2007139453A; ATE517897T1; JP2008534479A; MX2007011850A; WO2006100310A1; CA2602294C; US20080182863A1; DK1869037T3; RU2405783C2; KR20070122194A; CA2602294A1; AU2006226322B2; US8030318B2; AU2006226322A1; EP1869037A1

Abstract

INIBIDORES HETEROBICìLICOS DE HVC. A presente invenção refere-se a compostos de pirimidina bicíclica fundidos tendo um grupo piridilamina substituído em amida em C-4 da pirimidina do anel da fórmula (1) que são úteis no tratamento de condições associadas com HCV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESHETEROBICÍLICOS DE HVC".

Campo da Invenção

A invenção refere-se aos métodos de tratar distúrbios associa-dos com infecção por hepatite C. Mais especificamente, a presente invençãorefere-se a certos compostos de pirimidina bicíclica fundidos que têm umgrupo 4-piridilamina substituído por amida no anel de pirimidina que são lu-teis nestes métodos.

Antecedentes da Técnica

Fator-beta de crescimento transformante (TGFp) denota umasuperfamília de proteínas que inclui, por exemplo, TGF(31, TGFP2, e TGF|33,que são moduladores pleiotrópicos de crescimento e diferenciação celulares,desenvolvimento embrionário e ósseo, formação de matriz extracelular, he-matopoiese, e respostas imunes e inflamatórias (Roberts e Sporn Handbookof Experimental Pharmacoloqy (1990) 95:419-58; Massague, et ai, Ann.Rev. Cell. Biol. (1990) 6:597-646). Outros membros desta superfamília inclu-em activina, inibina, proteína morfogênica óssea, e substância inibidora deMullerian. Os membros da família de TGFp iniciam as vias de sinalizaçãointracelular levando basicamente à expressão de genes que regulam o ciclocelular, respostas proliferativas de controle, ou referem-se às proteínas dematriz extracelular que medeiam a sinalização celular para dentro, adesãocelular, migração e comunicação intercelular.

Portanto, inibidores da via de sinalização intracelular de TGFpsão tratamentos úteis para doenças fibroproliferativas. Especificamente, do-enças fibroproliferativas incluem distúrbios renais associados com atividadede TGFp não regulada e fibrose excessiva incluindo glomerulonefrite (GN),tal como GN proliferativa mesangial, GN imune, e GN crescentica. Outrascondições renais incluem nefropatia diabética, fibrose intersticial renal, fibro-se renal em pacientes transplantados que recebem ciclosporina, e nefropatiaassociada ao HIV. Distúrbios vasculares de colágeno incluem esclerose sis-têmica progressiva, polimiosite, esclerodermia, dermatomiosite, fasciite eosi-nofílica, morféia, ou aquelas associadas com a ocorrência de síndrome deRaynaud. Fibroses pulmonares que resultam da atividade de TGF(3 excessi-va incluem síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), fibrose pulmonar idiopática, e fibrose pulmonarintersticiai freqüentemente associada com distúrbios autoimunes, tais comolúpus eritematoso sistêmico e esclerodermia, contato químico, ou alergias.Um outro distúrbio auto-imune associado com características fibroproliferati-vas é artrite reumatóide. Condições fibroproliferativas podem ser associadascom procedimentos oculares cirúrgicos. Tais procedimentos incluem cirurgiade refixação retiniana acompanhando vitreorretinopatia proliferativa, extra-ção de catarata com implantação de lente intraocular, e cirurgia de drena-gem pós-glaucoma.

Além disso, membros da família de TGF(3 são associados com aprogressão de cânceres variados. M.P. de Caestecker, E. Piek, and A.B.Roberts, J. National Câncer Inst., 92(17), 1388-1402 (2000). Por exemplo, foidescoberto que TGFpl inibe a formação de tumores, provavelmente por ini-bição da proliferação de células não transformadas. Entretanto, uma vez queum tumor forma-se, TGF01 promove o crescimento do tumor. N. Dumontand CL Arteaga, Breast Câncer Res., Vol. 2, 125-132 (2000). Assim inibido-res da via de TGFp também são úteis para o tratamento de muitas formas decâncer, tais como câncer de pulmão, câncer de pele, e câncer colorretal. Emparticular, eles são úteis para tratar cânceres da mama, pâncreas, e cérebro,incluindo glioma. Os compostos da invenção aqui são derivados de pirimidi-na tendo um, anel adicional fundido na pirimidina. Publicação PCTWO01/47921 descreve compostos de pirimidina e triazina que são inibidoresde atividades de cinase associadas com condições inflamatórias variadas,como opostas ao tratamento de distúrbios fibroproliferativos descritos aqui. Apublicação PCT mencionada acima descreve o uso dos compostos descritosapenas para o tratamento dos aspectos inflamatórios de certas doenças au-toimunes. Além disso, os compostos descritos diferem daquele descrito aquiem virtude das substituições necessárias no núcleo da pirimidina; entre ou-tras distinções, os compostos descritos na publicação PCT não incluem feni-la diretamente ligado ao anel de pirimidina.Compostos relacionados, alguns dos quais têm o grupo 4-piridilamina em C-4 na pirimidina, são descritos em dois Pedidos de PatenteU.S. publicados, publicações N2 US 2004-0132159-A1 e US 2005/0004143-A1. Estes pedidos, entretanto, descrevem uma preferência para certos subs-tituintes doadores de elétron no anel de piridina do grupo 4-piridilamina, in-cluindo grupos alquila, amina e alcóxi, e não descrevem uma posição prefe-rida para substituintes. A presente invenção fornece compostos especifica-mente incluindo uma 4-piridilamina contendo um grupo carboxamida essen-cial ligado na posição 3 no anel de piridina.

A Patente U.S. N2 6.476.031 também descreve compostos con-tendo um anel de quinazolina, que pode ser um derivado bicíclico fundido deuma pirimidina; ela inclui compostos onde o anel de quinazolina é ligado aum grupo arila em C-4 da quinazolina. Os compostos são relatados para agirno sítio de TGFp, e os compostos podem incluir um grupo 4-piridilamina co-mo o grupo arila ligado à quinazolina em C-4. Entretanto, esta patente ape-nas descreve que um composto de quinazolina ligado a uma piridila que énão substituída: ela não descreve nenhum composto com uma 4-piridila queinclui um substituinte de amida tal como os únicos na posição 3 do grupo 4-piridila nos compostos da presente invenção.

Descrição da Invenção

A invenção é direcionada aos métodos, composições, e compos-tos novos úteis em condições de tratamento que são caracterizados por ati-vidade de TGFp excessiva. Estas condições são, o mais proeminentemente,doenças fibroproliferativas, tais como condições associadas com infecçãopor vírus da hepatite C, e certos cânceres. Entretanto, as condições para asquais os compostos e métodos são úteis incluem qualquer condição médicacaracterizada por um nível indesejavelmente alto de atividade de TGFp. Oscompostos da invenção foram descobertos inibir TGFp e assim são úteis emtratar doenças mediadas pela atividade desta família de fatores. Os compos-tos da invenção são da fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:

R1 representa H ou OH, ou um grupo alquila, alcóxi, heteroalqui-la, amino, acila, heteroacila, arila, arilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquilaopcionalmente substituído;

R2 representa H ou alquila, heteroalquila, acila, heteroacila, arila,heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila opcionalmente substituídas;

B representa H ou um grupo acila C1-C8 que pode ser substituí-do ou não substituído; cada um de W, X, Y e Z é independentemente C-H,C-J ou N, contanto que não mais do que dois de W, X, Y e Z representem N;

Ar representa um anel de fenila opcionalmente substituído;cada J independentemente representa halo, OH, SH, ou alquila,alquenila, aiquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, arila, aci-la, heteroacila, ou heteroarila opcionalmente substituídos, ou NR1R2, NO2,

CN, CF3, COOR, CONR2, ou S02R, em que cada R é independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, aiquinila, acila, arila, heteroalquila, heteroal-quenila, heteroalquinila, heteroacila ou heteroarila opcionalmente substituí-do,

R1 e R2 de qualquer NR1R2 podem ciclizar para formar um anelde 3 a 8 membros que pode ser saturado, insaturado, ou aromático, e quecontém 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como membros doanel, e é opcionalmente substituído; e

n é de 0 a 3;

<formula>formula see original document page 5</formula>contanto que o composto não seja 4-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pteridin-4-ilamino]-nicotinamida:

A invenção também é direcionada às composições farmacêuti-cas contendo um ou mais compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, ou formas de pró medicamento destes, como ingredien-tes ativos e aos métodos de tratar condições caracterizadas por um nívelexcessivo de atividade de TGFp, particularmente condições fibroproliferati-vas, usando compostos da fórmula (I) ou composições contendo tais com-postos.

Modos de Realizar a Invenção

Os compostos da fórmula (I) são úteis em tratar condições quesão caracterizadas por um nível excessivo de atividade de TGFB. Como u-sado aqui, "TGFP" refere-se à superfamília que inclui TGFB1, TGFB2, eTGFp3 assim como outros membros da família conhecidos ou que tornam-se conhecidos na técnica tais como inibina, proteína morfogênica óssea, esimilares. Um ou mais membros desta família podem ser mais ativos do quedesejado nas condições que os compostos da invenção são designados amelhorar ou prevenir.

Condições "caracterizadas por um nível excessivo de atividadeTGFB" incluem aquelas em que a síntese de TGFB é estimulada de modoque TGFp está presente em quantidade realçada, e aquelas em que a prote-ína latente de TGFp é indesejavelmente ativada ou convertida à proteína deTGFp ativa, e aquelas em que receptores de TGFp são supra-regulados, eaquelas em que a proteína de TGFp mostra ligação realçada a células oumatriz extracelular no local da doença. Assim, em cada caso, "nível excessi-vo de atividade de TGFP" refere-se à qualquer condição em que a atividadede TGFp é indesejavelmente alta, não obstante da causa e não obstante dese a quantidade ou atividade reais de TGFp presente está dentro de umafaixa'normal'.

Compostos da presente invenção além disso mostram atividadeantiviral contra o vírus da hepatite C.Os Compostos da Invenção

Os compostos úteis na invenção são derivados bicíclicos fundi-dos de pirimidina contendo substituintes obrigatórios nas posições corres-pondendo às posições 2 e 4 do anel de pirimidina. As pirimidinas bicíclicasainda têm um outro anel aromático fundido na pirimidina nas posições 5 e 6do anel de pirimidina. Elas ainda incluem um grupo 4-piridilamina na posição4 do anel de pirimidina e um grupo fenila na posição 2 do anel de pirimidina.Opcionalmente, o grupo 4-piridila pode ser um N-óxido de piridina. Os com-postos ainda incluem um grupo amida que é ligado na posição 3 do anel depiridila através de seu carbono da carbonila. Outros substituintes tambémpodem ser incluídos nos anéis de pirimidina, piridina e fenila e no anel aro-mático fundido na pirimidina.

Como usado aqui, os termos "alquila," "alquenila" e "alquinila"incluem radicais hidrocarbila monovalentes de cadeia reta, cadeia ramificadae cíclicos, e combinações destes, que contêm apenas C e H quando elessão não substituídos. Exemplos incluem metila, etila, isobutila, cicloexila,ciclopentiletila, 2-propenila, 3-butinila, e similares. O número total de átomosde carbono em cada tal grupo é algumas vezes descrito aqui, por exemplo,como 1-10C ou como C1-C10 quando o grupo pode conter até dez átomosde carbono. Quando heteroátomos (N, O e S tipicamente) são deixadossubstituir átomos de carbono como em grupos heteroalquila, por exemplo, osnúmeros que descrevem o grupo representam a soma do número de átomosde carbono no grupo mais o número de tais heteroátomos que são incluídoscomo substituições para átomos de carbono.

Tipicamente, os substituintes alquila, alquenila e alquinila da in-venção contêm (alquila) 1-10C ou (alquenila ou alquinila) 2-10C. Preferivel-mente eles contêm (alquila) 1-8C ou (alquenila ou alquinila) 2-8C. Algumasvezes eles contêm (alquila) 1-4C ou (alquenila ou alquinila) 2-4C. Um únicogrupo pode incluir mais do que um tipo de ligação múltipla, ou mais do queuma ligação múltipla; tais grupos são incluídos dentro da definição do termo"alquenila" quando eles contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e são incluídos dentro do termo "alquinila" quando eles contêm pe-lo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquila, alquenila ealquinila são freqüentemente substituídos até a extensão que tal substituiçãofaz sentido quimicamente. Substituintes típicos incluem, mas não são limita-dos a, halo, =0, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, S02R, S02NR2, NR-S02R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, eN02, em que cada R é independentemente H, alquila C1-C8, heteroalquilaC2-C8, acila C1-C8, heteroacila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenilaC2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, arila C6-C10, ou heteroarilaC5-C10, e cada R é opcionalmente substituído com halo, =0, =N-CN,=NOR\ =NR', OR', NR'2, SR', S02R', S02NR'2, NR'S02R', NR'CONR'2,NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', e N02, em quecada R' é independentemente H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, acilaC1-C8, heteroacila C2-C8, arila C6-C10 ou heteroarila C5-C10.

"Heteroalquila", "heteroalquenila", e "heteroalquinila" são defini-dos similarmente aos grupos hidrocarbila (alquila, alquenila e alquinila) cor-respondentes, mas os termos 'hetero' referem-se aos grupos que contêm 1 a3 heteroatomos de O, S ou N ou combinações destes dentro do resíduo dacadeia principal; assim pelo menos um átomo de carbono de um grupo alqui-la, alquenila, ou alquinila correspondente é substituído por um dos heteroá-tomos específicos para formar um grupo heteroalquila, heteroalquenila, ouheteroalquinila. Os tamanhos típicos e preferidos para heteroformas de gru-pos alquila, alquenila e alquinila são os mesmos como para os grupos hidro-carbila correspondentes, e os substituintes que podem estar presentes nasheteroformas são os mesmos como aqueles descritos acima para os gruposhidrocarbila. Por razões de estabilidade química, também é entendido que, amenos que de outro modo especificado, tais grupos não incluem mais doque dois heteroatomos contíguos exceto onde um grupo oxo está presenteem N ou S como em um grupo nitro ou sulfonila.

Embora "alquila" como usado aqui inclua grupos cicloalquila ecicloalquilalquila, o termo "cicloalquila" pode ser usado aqui para descreverum grupo não aromático carbocíclico que é tipicamente conectado por inter-médio de um átomo de carbono do anel, e "cicloalquilalquila" pode ser usadopara descrever um grupo não aromático carbocíclico que é conectado à mo-lécula através de um ligador de alquila. Similarmente, "heterociclila" pode serusado para descrever um grupo cíclico não aromático que contém pelo me-nos um heteroátomo como um membro do anel e que é tipicamente conec-tado à molécula por intermédio de um átomo do anel, que pode ser C ou N;e "heterociclilalquila" pode ser usado para descrever um tal grupo que é co-nectado a uma outra molécula através de um ligador. Os tamanhos e substi-tuintes que são adequados para os grupos cicloalquila, cicloalquilalquila, he-terociclila, e heterociclilalquila são os mesmos como aqueles descritos acimapara os grupos alquila. Como usado aqui, estes termos também incluem a-néis que contêm uma ligação dupla ou duas, contanto que o anel não sejaaromático.

Como usado aqui, "acila" abrange grupos compreendendo umradical alquila, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila ligado em uma das du-as posições de valência disponíveis de um átomo de carbono da carbonila, eheteroacila referem-se aos grupos correspondentes em que pelo menos umcarbono outro que não o carbono da carbonila foi substituído por um hetero-átomo escolhido de N, O e S. Assim heteroacila inclui, por exemplo, -C(=0)OR e -C(=0)NR2 assim como -C(=0)-heteroarila.

Grupos acila e heteroacila são ligados a qualquer grupo ou mo-lécula ao qual eles são ligados através da valência aberta do átomo de car-bono da carbonila. Tipicamente, eles são grupos acila C1-C8, que incluemformila, acetila, pivaloíla, e benzoíla, e grupos heteroacila C2-C8, que inclu-em metoxiacetila, etoxicarbonila, e 4-piridinoila. Os grupos hidrocarbila, gru-pos arila, e heteroformas de tais grupos que compreendem um grupo acilaou heteroacila podem ser substituídos com os substituintes descritos aquicomo substituintes no geral adequados para cada um dos componentes cor-respondentes do grupo acila ou heteroacila.

Porção "aromática" ou porção "arila" refere-se a uma porçãomonocíclica ou bicíclica fundida tendo as características bem-conhecidas dearomaticidade; exemplos incluem fenila e naftila. Similarmente, "heteroaro-mático" e "heteroarila" referem-se a tais sistemas de anel monocíclicos oubicíclicos fundidos que contêm como membros do anel um ou mais heteroá-tomos selecionados de O, S e N. A inclusão de um heteroátomo permite a-romaticidade em anéis de 5 membros assim como anéis de 6 membros. Sis-temas heteroaromáticos típicos incluem grupos aromáticos C5-C6 monocí-clicos tais como piridila, pirimidila, pirazinila, tienila, furanila, pirrolila, pirazoli-la, tiazolila, oxazolila, e imidazolila e as porções bicíclicas fundidas formadasfundindo-se um destes grupos monocíclicos com um anel de fenila ou comqualquer um dos grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar um gru-po bicíclico C8-C10 tal como indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotria-zolila, isoquinolila, quinolila, benzotiazolila, benzofuranila, pirazolopiridila,quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, e similares. Qualquer sistema bicíclicode anel monocíclico ou fundido que tem as características de aromaticidadeem termos de distribuição de elétron por todo o sistema do anel é incluídonesta definição. Ela também inclui grupos bicíclicos onde pelo menos o anelque é diretamente ligado ao restante da molécula tem as características dearomaticidade. Tipicamente, os sistemas de anel contêm 5 a 12 átomos nomembro do anel. Preferivelmente os heteroarilas monocíclicos contêm de 5a 6 membros do anel, e os heteroarilas bicíclicos contêm 8 a 10 membros doanel.

Porções de arila e heteroarila podem ser substituídas com umavariedade de substituintes incluindo halo, alquila C1-C8, alquenila C2-C8,alquinila C2-C8, OR, NR2, SR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCONR2, NR-COOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2> OOCR, COR, e N02, em que cada Ré independentemente H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, alquenila C2-C8, heteroalquenila C2-C8, alquinila C2-C8, heteroalquinila C2-C8, arila C6-G10, heteroarila C5-C10, arilalquila C7-C12, ou heteroarilalquila C6-C12, ecada R é opcionalmente substituído como descrito acima para os gruposalquila.

Similarmente, "arilalquila" e "heteroarilalquila" referem-se aossistemas de anel aromático e heteroaromático que são ligados a seu pontode fixação através de um grupo de ligação tal como um alquileno, incluindoligadores substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados, cíclicosou acíclicos. Tipicamente o ligador e alquila C1-C8 ou uma heteroforma des-te. Estes ligadores também podem incluir um grupo carbonila, assim tornan-do capazes para fornecer substituintes como uma porção de acila ou hetero-acila. Um anel de arila ou heteroarila em um grupo arilalquila ou heteroarilal-quila pode ser substituído com os mesmos substituintes descritos acima pa-ra grupos arila. Preferivelmente, um grupo arilalquila inclui um anel de fenilaopcionalmente substituído com os grupos definidos acima para grupos arilae um alquileno C1-C4 que é não substituído ou é substituído com um ou doisgrupos alquila C1-C4 ou grupos heteroalquila, onde os grupos alquila ou he-teroalquila podem opcionalmente ciclizar para formar um anel tal como ciclo-propano, dioxolano, ou oxaciclopentano. Similarmente, um grupo heteroari-lalquila preferivelmente inclui um grupo heteroarila monocíclico C5-C6 que èopcionalmente substituído com os grupos descritos acima como substituintestípicos em grupos arila e um alquileno C1-C4 que é não substituído ou ésubstituído com um ou dois grupos alquila C1-C4 ou grupos heteroalquila, ouele inclui um anel de fenila opcionalmente substituído ou heteroarila monocí-clico C5-C6 e um heteroalquileno C1-C4 que é não substituído ou é substitu-ído com um ou dois grupos alquila C1-C4 ou heteroalquila, onde os gruposalquila ou heteroalquila podem opcionalmente ciclizar para formar um aneltal como ciclopropano, dioxolano, ou oxaciclopentano.

Onde um grupo arilalquila ou heteroarilalquila é descrito comoopcionalmente substituído, os substituintes podem estar na porção alquila ouheteroalquila ou na porção arila ou heteroarila do grupo. Os substituintesopcionalmente presentes na porção alquila ou heteroalquila são os mesmoscomo aqueles descritos acima para grupos alquila no geral; os substituintesopcionalmente presentes na porção arila ou heteroarila são os mesmos co-mo aqueles descritos acima para grupos arila no geral.

Grupos "arilalquila" como usados aqui são grupos hidrocarbila seeles são não substituídos, e são descritos pelo número total de átomos decarbono no anel e alquileno ou ligador similar. Assim um grupo benzila é umgrupo arilalquila C7, e feniletila é uma arilalquila C8. "Heteroarilalquila" comodescrito acima refere-se a uma porção compreendendo um grupo arila que éligado através de um grupo de ligação, e difere do "arilalquila" em que pelomenos um átomo do anel da porção arila ou um átomo no grupo de ligação éum heteroátomo selecionado de N, O e S. Os grupos heteroarilalquila sãodescritos aqui de acordo com o número total de átomos no anel e ligadorcombinado, e eles incluem grupos arila ligados através de um ligador de he-teroalquila; grupos heteroarila ligados através de um ligador de hidrocarbilatal como um alquileno; e grupos heteroarila ligados através de um ligador deheteroalquila. Assim, por exemplo, heteroarilalquila C7 incluiria piridilmetila,fenóxi, e N-pirrolilmetóxi.

"Alquileno" como usado aqui refere-se a um grupo hidrocarbilabivalente; porque ele é bivalente, pode ligar dois outros grupos juntos. Tipi-camente ele refere-se ao -(CH2)n- onde n é 1 a 8 e preferivelmente n é 1 a 4,ainda que onde especificado, um alquileno também pode ser substituído poroutros grupos, e pode ser de outros comprimentos, e as valências abertasnão precisam estar em extremidades opostas de uma cadeia. Assim -CH(Me)- e -C(Me)2- também podem ser referidos como alquilenos, comopode um grupo cíclico tal como ciclopropan-1,1-diila. Onde um grupo alqui-leno é substituído, os substituintes incluem aqueles tipicamente presentesem grupos alquila como descrito aqui. No geral, qualquer grupo alquila, al-quenila, alquinila, acila, ou arila ou arilalquila ou qualquer heteroforma de umdestes grupos que está contida em um substituinte pode opcionalmente porsi só ser substituído por substituintes adicionais. A natureza destes substitu-intes é similar àquelas relatadas com referência aos substituintes primáriospor si só se os substituintes não são de outro modo descritos. Assim, ondeuma modalidade de, por exemplo, R7 é alquila, esta alquila opcionalmentepode ser substituída pelos substituintes remanescentes listados como moda-lidades para R7 onde isto faz sentido químico, e onde isto não enfraquece olimite de tamanho fornecido para a alquila por si; por exemplo, alquila substi-tuído por alquila ou por alquenila simplesmente estenderia o limite superiorde átomos de carbono para estas modalidades, e não é incluído. Entretanto,alquila substituído por arila, amino, alcóxi, =0, e similares podem estar inclu-ídos dentro do escopo da invenção, e os átomos destes grupos substituintesnão são contados no número usado para descrever o grupo alquila, alqueni-la, etc. que está sendo descrito. Onde nenhum número de substituintes éespecificado, cada tal grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, ou arila podeser substituído com vários substituintes de acordo com suas valências dis-poníveis; em particular, qualquer um destes grupos pode ser substituído comátomos de flúor em qualquer ou todas de suas valências disponíveis, porexemplo.

"Heteroforma" como usado aqui refere-se a um derivado de umgrupo tal como um alquila, arila, ou acila, em que pelo menos um átomo decarbono do grupo carbocíclico designado foi substituído por um heteroátomoselecionado de N, O e S. Assim as heteroformas de alquila, alquenjla, alqui-nila, acila, arila, e arilalquila são heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquini-la, heteroacila, heteroarila, e heteroarilalquila, respectivamente. É entendidoque não mais do que dois átomos de N, O ou S são habitualmente conecta-dos seqüencialmente, exceto onde um grupo oxo é ligado a N ou S paraformar um grupo nitro ou sulfonila.

"Opcionalmente substituído" como usado aqui indica que o gru-po ou grupos particulares que são descritos não podem ter substituintes quenão hidrogênio, ou o grupo ou grupos podem ter um ou mais substituintesque não hidrogênio. Se não de outro modo especificado, o número total detais substituintes que podem estar presentes é igual ao número de átomosde H presentes na forma não substituída do grupo sendo descrito. Onde umsubstituinte opcional é ligado por intermédio de uma ligação dupla, tal comoum oxigênio da carbonila (=0), o grupo assume duas valências disponíveis,de modo que o número total de substituintes que podem ser incluídos é re-duzido conseqüentemente.

"Halo" como usado aqui inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Flúor ecloro são freqüentemente preferidos.

"Amino" como usado aqui refere-se a NH2, mas onde um aminoé descrito como "substituído" ou "opcionalmente substituído", o termo incluiNR'R" em que cada R' e R" é independentemente H, ou é um grupo alquila,alquenila, alquinila, acila, arila, ou arilalquila ou uma heteroforma de um des-tes grupos, e cada um dos grupos alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, ouarilalquila ou heteroformas de um destes grupos é opcionalmente substituídocom os substituintes descritos aqui como adequado para o grupo correspon-dente. O termo também inclui formas em que R' e R" são ligados juntos paraformar um anel de 3 a 8 membros que pode ser saturado, insaturado ou a-romático e que contém 1 a 3 heteroátomos independentemente seleciona-dos de N, O e S como membros do anel, e que é opcionalmente substituídocom os substituintes descritos como adequados para grupos alquila ou, seNR'R" for um grupo aromático, ele é opcionalmente substituído com os subs-tituintes descritos como típicos para grupos heteroarila.

Os compostos da invenção incluem um anel de pirimidina, e umoutro anel aromático de seis membros é fundido nas posições C5 e C6 dapirimidina. A posição C2 da pirimidina é ocupada por um grupo fenila opcio-nalmente substituído referido na fórmula (I) como Ar. A posição C4 da pirimi-dina é ligada por um ligador de nitrogênio ao carbono C-4 de um anel de pi-ridina. A piridina é substituída por um grupo amida na posição 3 do anel depiridila, e também pode ser oxidada ao seu N-óxido. Ela é opcionalmentesubstituída por até três substituintes J. Em modalidades preferidas, a piridinanão é oxidada (m=0).

Substituintes J podem estar presentes no anel de piridina nafórmula (I) em qualquer uma ou todas as posições não de outro modo ex-pressamente ocupadas. Assim n na fórmula (I) pode ser de 0 a 3. Em muitasmodalidades preferidas, n é 0; em algumas modalidades n é 1 ou 2.

Modalidades típicas de J na fórmula (I) incluem os substituintesdescritos aqui como substituintes para um grupo arila no geral. Modalidadespreferidas para J incluem CF3 e CN, assim como halo, alquila C1-C4, OR,SR, e NR2, em que cada R é independentemente H ou alquila C1-C4 ou he-teroalquila C1-C4, onde cada alquila ou heteroalquila é opcionalmente subs-tituído com os substituintes descritos acima para grupos alquila, e onde doisgrupos R em N pode opcionalmente ciclizar para formar um anel de 3 a 8membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S co-mo membros do anel. Halo, metila, metóxi e CF3 são freqüentemente prefe-ridos para cada J presente.

Ar representa fenila que pode ser não substituída, mas é tipica-mente substituída com pelo menos um e preferivelmente dois ou mais subs-tituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, CN, CF3,OR, N02, COOR, CONR2, S02R, NR2, e acila C1-C8, onde cada R é inde-pendentemente H, alquila C1-C4, acila C1-C8, ou heteroacila C2-G8. Emcertas modalidades, Ar é substituído com um ou dois substituintes.

Os substituintes em Ar podem estar em qualquer posição disponível no anel de fenila, mas freqüentemente um substituinte ocupa uma po-sição no anel adjacente ao átomo através do qual Ar é ligado ao anel de pi-rimidina. Por conveniência, a posição do anel de fenila que é ligado ao anelde pirimidina na fórmula (I) é referida como posição 1, e outras posições noanel de fenila são numeradas em relação àquela posição. Modalidades pre-feridas freqüentemente têm Ar como um anel de fenila que é substituído porpelo menos um substituinte de halo, que pode estar na posição 2 deste feni-la. Uma modalidade preferida inclui um anel de fenila substituído com doisgrupos, que ambos podem ser halo. 2,5-dialo fenila é algumas vezes especi-ficamente preferido, particularmente onde cada halo é F ou Cl; e 2-flúor-5-clorofenila é especialmente preferido.

A carboxamida no anel de piridina na fórmula (1) liga os substitu-intes R1 e R2 ao anel de piridila especificamente na posição 3. A seleção deR1 e R2 é importante para seu efeito na atividade intrínseca dos compostosinibidores de TGFp, e também pode influenciar intensamente suas proprie-dades relacionadas à biodisponibilidade. Em algumas modalidades, R1 é H,OH ou NH2; em outras modalidades, R1 é um grupo alquila, heteroalquila,alcóxi, amino, acila, heteroacila, arila, arilalquila, heteroarila, ou heteroarilal-quila opcionalmente substituído. Tipicamente, R1 é alcóxi C1-C8, amino, al-quila C1-C8, heteroalquila C2-C8, arila C6-C10, heteroarila C5-C10, arilalqui-la C7-C12, ou heteroarilalquila C6-C12, onde cada um dos grupos antece-dentes exceto H é opcionalmente substituído pelos substituintes descritosaqui como substituintes adequados para tais grupos. Substituintes preferidospara o grupo compreendendo R1 incluem halo, OH NH2, alquila C1-C8, hete-roalquila C2-C8, CN, mono- e dialquila (C1-C8) aminas, COOR, CONR2) -NC(0)R, ~C(0)NR2, -NRC(0)OR, S02R, S02NR2, e, onde valências dispo-níveis permitem, =0, =N-OR, =N-CN, e =N-R. Cada R nestes substituintes éindependentemente H, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, arila C6-C10,heteroarila C5-C10, acila C1-C8 ou heteroacila C2-C8. Modalidades preferi-das de R1 incluem H, alcóxi C1-C8, NH2) alquila C1-C8 e heteroalquila C2-C8, em que cada alquila ou heteroalquila é opcionalmente substituída comohá pouco descrito. Tipicamente, não mais do que um de R1 e R2 é H, de mo-do que em muitas modalidades a amida é uma amida secundária ou terciá-ria.

Nos compostos da fórmula (I), R2 é H, ou um grupo alquila, acila,heteroacila, arila, heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila opcionalmentesubstituído. Em algumas modalidades, R2 é H ou um grupo alquila C1-C8, eem outras ele é um grupo acila C1-C8 ou heteroacila C2-C8 ou um grupoarilalquila C7-C12 ou heteroarilalquila C6-C12; em cada uma destas modali-dades onde R2 é outro que não H, o grupo representado por R2 é opcional-mente substituído com os substituintes descritos acima para R1. Modalida-des mais preferidas são aquelas em que R2 representa H ou alquila C1-C8opcionalmente substituído, e R2 = H é freqüentemente preferido. Substituin-tes preferidos para R2 quando R2 é outro que não H incluem halo, OR, NR2)COOR, e CONR2, onde cada R é independentemente H, alquila C1-C4, ouheteroalquila C1-C4.

Em algumas modalidades, R1 e R2 de -C(=0)NR1R2, R1 podeciclizar para formar um anel de 3 a 8 membros que pode ser saturado, insa-turado, ou aromático, e pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados de N,O e S como membros do anel, e pode ser substituído. Em algumas modali-dades preferidas, R1 e R2 ciclizam para formar um anel de 3 a 6 membrosque é saturado ou insaturado e contém O ou 1 heteroátomo além do N aoqual R1 e R2 são ligados. Em outras modalidades preferidas, R1 e R2 cicli-zam para formar um anel de 6 membros saturado contendo um heteroátomoque é O ou N além do N ao qual R1 e R2 são ligados.

Em cada caso, qualquer anel que é formado ligando-se R1 e R2de NR1R2 é opcionalmente substituído pelos substituintes que são descritosaqui como substituintes adequados para grupos alquila se o anel assim for-mado for não aromático, ou pelos substituintes descritos acima para gruposarila se o anel formado ligando-se R1 e R2 for aromático. Substituintes prefe-ridos para o anel formado por R1 e R2 quando ciclizados incluem alquila C1-C4, OR, NR2l COOR, CONR2) =0, fenila, e fenila-(CH2)1-4-, onde cada R éindependentemente H ou alquila C1-C4 que é opcionalmente substituídocom os grupos descritos acima como substituintes adequados para gruposalquila, e cada fenila é opcionalmente substituída com os substituintes des-critos acima como adequados para grupos arila.

Em certas modalidades, R1 ou R2 incluem pelo menos uma sub-estrutura que compreende C=0, S=0, P=0 ou C=N, e em algumas modali-dades pelo menos um de R1 e R2 compreende -OH ou -NH ou uma aminaterciária que não é acilada de modo que ela pode agir como um acilado deligação de hidrogênio. Em certas modalidades selecionadas para reduzir opotencial para o metabolismo da porção de amida, R2 é H e o grupo amidamostrado na fórmula (1) como -C(=0)-NR1R2 não é da fórmula -C(=0)-NH-CH2-CH(OH)-R onde RéHou um grupo hidrocarbila que pode ser substituí-do. Exemplos de subestruturas que podem estar presentes em R1 e/ou R2incluem éteres, aminas, álcoois, ésteres, amidas, carbamatos, cetonas, sul-fonas, sulfonamidas, ésteres de fosfato, grupos alquila poliidroxilado ou ci-cloalquila incluindo derivados de monossacarídeo, amidinas, oximas, guani-dinas, cianoguanidinas, e similares. Em certas modalidades, pelo menos ume preferivelmente dois de tais grupos polares são incluídos em compostos dafórmula (1).

B na fórmula (1) pode ser H ou um grupo acila C1-C8 opcional-mente substituído. Em certas modalidades, B é H. Onde B é um grupo acila,o composto pode servir como um pró-fármaco para liberar um composto emque B é H na hidrólise metabólica ou química para separar por clivagem ogrupo acila.

Cada um de W, X, Y e Z na fórmula (I) é independentementeCH, CJ ou N, contanto que não mais do que dois de W, X, Y e Z represen-tem N. Assim, a combinação de W, X, Y e Z, juntamente com os átomos decarbono do anel de pirimidina ao qual W e Z são ligados, formam um anel deseis membros que é aromático. Em algumas modalidades preferidas pelomenos um de W, X, Y e Z é N, e em algumas destas, pelo menos um de W,Z é N. Em certas modalidades Z é N, enquanto cada W, X e Y independen-temente representam CH ou CJ, e em outras modalidades, W e Z são todosN e cada X e Y representam CH ou CJ. Algumas modalidades têm W, X, Y eZ cada um independentemente representando CH ou C-J, assim formandoum anel carbocíclico que, tomado com o anel de pirimidina, forma um núcleode quinazolina. Cada modalidade do anel contendo W, X, Y e Z é opcional-mente substituída como descrito aqui.

Modalidades preferidas incluem aquelas em que o anel fundidocontendo W, X e Z é fenila ou piridila, cada um dos quais é opcionalmentesubstituído como definido acima. Piridila é algumas vezes mais preferidopara este anel, especialmente quando Z ou W representa o nitrogênio deanel de piridila.

Uma outra modalidade preferida do anel fundido contendo W, X,Y e Z é uma pirazina em que W e Z são ambos N, e X e Y cada um repre-senta CH ou CJ.

Em algumas modalidades preferidas, os anéis fundidos aromáti-cos preferidos mencionados são substituídos por pelo menos um grupo talcomo halo, alquila C1-C8 opcionalmente substituído, COOR, CONR2, OR,ou NR2, em que cada R é independentemente H, alquila C1-C8 ou heteroal-quila C2-C8, e cada alquila ou heteroalquila compreendendo R é opcional-mente substituída com os substituintes definidos acima para grupos alquila.Assim nestas modalidades, pelo menos um de W, X, Y e Z representa C-J,enquanto os outros representam N ou CH. Em tais modalidades, é algumasvezes preferido que J compreenda NH; e em certas modalidades, o NH queJ compreende é diretamente ligado ao átomo de carbono do grupo C-J.

Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (1), Y re-presenta C-J, onde J compreende um grupo amina, amida ou carbamato.Especialmente quando Z representa N, Y é freqüentemente C-J, isto é umcarbono substituído. Embora J em tais modalidades possa ser qualquer umdos grupos fornecidos aqui como substituintes adequados para um anel a-romático, em muitas modalidades, e especialmente quando Z representa N,Y representa C-J em que J é um grupo amina ou uma amina substituída.Exemplos típicos incluem NH2, monoalquila C1-C4 aminas onde o grupo al-quila pode ser substituído com, por exemplo, um ou dois grupos alcóxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 ou dialquilamino (C1-C4). Em cada caso, on-de uma dialquilamina pode estar presente, ela pode representar um grupocíclico tal como uma pirrolidina, piperidina, morfolina, e similares, que podemser substituídos. Em outras modalidades, quando Y representa C-J, J podeser um grupo arilalquilamina tal como um substituinte de benzilamino; e ogrupo benzila pode ser substituído com os grupos que são descritos aquicomo típicos para um anel de arila se na porção fenila, ou com qualquer umdos grupos adequados para um grupo alquila se a substituição for na porçãoalquileno do grupo arilalquila. Substituintes preferidos para o anel de fenilade um benzila em tais modalidades incluem halo, CF3, alquila C1-C4, e alcó-xi C1-C4.

Como estabelecido acima, a menos que de outro modo descrito,qualquer grupo arila, alquila, heteroarila, heteroalquila, acila, heteroacila,arilalquila, ou heteroarilalquila incluído dentro de um substituinte pode por sisó ser substituído com os substituintes descritos acima como típicos paratais grupos arila, alquila, acila, ou arilalquila. Estes substituintes podem ocu-par todas as posições disponíveis do grupo, preferivelmente posições 1 e 2,ou mais preferivelmente apenas uma posição.

Onde dois substituintes estão presentes em um único átomo, talcomo mas não limitado a NR2 de uma amina ou amida, os dois substituintespodem ser ligados juntos para formar um anel onde isto é quimicamente ra-zoável. Tais anéis podem ser saturados ou insaturados e podem ser aindasubstituídos se a substituição for permitida para os substituintes ligados paraformar o anel. É especificamente considerado que R1 e R2 ou qualquer doisgrupos R em um N pode ciclizar para formar um anel de 3 a 8 membros quepode ser saturado ou insaturado, e podem incluir 1 a 3 heteroátomos sele-cionados de N, O e S, e que podem ser opcionalmente substituídos comodescrito para os substituintes ou grupos R sendo ligados para formar o anel.Onde qualquer uma das porções arila ou cíclicas, incluindo aquelas repre-sentadas na fórmula (I) e especialmente as porções fenila, podem opcional-mente conter pelo menos dois substituintes, se aqueles substituintes ocupa-rem posições adjacentes em um anel ou eles estão em um átomo único, elestambém podem ser ligados juntos para formar um anel carbocíclico de 5 a 7membros ou um anel heterocíclico contendo 1 a 3 heteroátomos seleciona-dos de N, O e S. Exemplos de tais anéis incluem um dioxolano fundido a umanel de fenila; oxazol fundido a um anel de piridina; uma acetonida de um1,2-diol ou um 1,3-diol; e um cetal cíclico.

Uma modalidade da presente invenção refere-se aos compostospirido[2,3-d]pirimidina da fórmula (II),

<formula>formula see original document page 20</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:

R2 representa H ou alquila, heteroalquila, acila, heteroacila, arila,heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila opcionalmente substituídos;

B representa H ou um grupo acila C1-C8 que pode ser substituí-do ou não substituído;

Y é C-H, ou C-J;

Ar representa um anel de fenila opcionalmente substituído;

cada J independentemente representa halo, OH, SH, ou alquila,alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, arila, aci-la, heteroacila, ou heteroarila opcionalmente substituídos, ou NR1R2, N02,CN, CF3, COOR, CONR2) ou S02R, em que cada R é independentemente Hou um grupo alquila, alquenila, alquiniia, acila, arila, heteroalquila, heteroal-quenila, heteroalquinila, heteroacila ou heteroarila opcionalmente substituí-do,

né0a3.

Uma outra modalidade da presente invenção refere-se aos com-postos de pirido[2,3-d]pirimidina da fórmula (III),

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fórmaco deste, em que:

Y é C-H, ou C-J;

R3 representa H, ou halo;

R4 representa halo;

cada J independentemente representa halo, OH, SH, ou alquila,alquenila, alquiniia, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, arila, aci-la, heteroacila, ou heteroarila opcionalmente substituídos, ou NR1R2, NO2,CN, CF3, COOR, CONR2) ou S02R, em que cada R é independentemente Hou um grupo alquila, alquenila, alquiniia, acila, arila, heteroalquila, heteroal-quenila, heteroalquinila, heteroacila ou heteroarila opcionalmente substituídos.

Os compostos da presente invenção podem ser fornecidos naforma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluin-do sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, sulfúrico, bromídri-co, ou fosfórico ou sais de ácidos orgânicos tais como ácidos acético, tartári-co, succínico, benzóico, salicílico, cítrico, alquilsulfônico, arilsulfônico, e gli-curônico e similares. Se uma porção carboxila estiver presente nos compos-tos da presente invenção, o composto também pode ser fornecido como umsal com um cátion farmaceuticamente aceitável, tal como sódio, potássio, ouum sal de amônio.

Os compostos da presente invenção também podem ser forne-cidos na forma de um "pró-droga" que é designado para liberar os compos-tos da presente invenção quando administrados a um paciente. Projetos depró-droga são bem-conhecidos na técnica, e dependem dos substituintescontidos nos compostos da presente invenção. Por exemplo, um substituintecontendo sulfidrila pode ser ligado a um veículo que torna o composto biolo-gicamente inativo até que seja removido por enzimas endógenas ou, porexemplo, por enzimas alvejadas a um receptor ou local particulares no paci-ente. Similarmente, ligações de éster e amida podem ser utilizadas paramascarar grupos hidroxila, amino, ou carboxila em uma molécula ativa den-tro do escopo da invenção, e tais grupos podem ser enzimaticamente cliva-dos in vivo para liberar a molécula ativa. No contexto específico da fórmula(1), B pode representar um grupo acila que é selecionado quanto à sua ca-pacidade para hidrolisar em uma taxa adequada in vivo; assim B pode seracetila ou formila, ou B-N na fórmula (1) pode ser uma amida formada docarboxilato de um aminoácido ou um dipeptídeo, cada um dos quais hidroli-sariam facilmente a partir do nitrogênio flanqueado por dois anéis dé hetero-arila na fórmula (1). Conseqüentemente, tais amidas em que B é um grupoacila são adequadas como pró medicamentos para liberar um composto dafórmula (1) em que B é H.

No evento que qualquer um dos substituintes dos compostos dapresente invenção contêm centros quirais ou isômeros rotacionais (atropi-sômeros), como alguns, de fato, a invenção inclui cada forma estereoisomé-rica deste, tanto como um estereoisômero isolado quanto como um compo-nente de uma mistura destas formas estereoisoméricas. Tais misturas deestereoisômeros podem ser racêmicas ou podem ser enriquecidas em umenantiômero de um par de enantiômeros onde um único centro quiral estápresente. Onde mais do que um centro estereoisomérico está presente, ainvenção inclui misturas em que, nenhum ou cada centro é enriquecido emuma forma estereoisomérica.

Síntese dos Compostos da Invenção

Várias vias sintéticas podem ser utilizadas para produzir oscompostos da invenção. No geral, elas podem ser sintetizadas de materiaisde partida convencionais usando reações conhecidas na técnica. Vias e rea-ções específicas adequadas para síntese de muitos dos compostos da in-venção são descritas na Patente U.S. N2 6.476.031, e no Pedido PCT publi-cado WO 2004/024159, e no Pedido US publicado US 2005/0004143 Ai, eno Pedido PCT publicado US2004/032430, cada um dos quais é incorporadopor referência especificamente para sua descrição de tais métodos.

Tipicamente, o sistema de anel fundido é construído de um anelde arila que corresponde ao anel na fórmula (1) contendo W, X, Y e Z; esteanel de arila teria um grupo acilante adjacente a uma amina ou um grupo departida que pode ser usado para introduzir uma amina.

O grupo acilante do anel aromático é usado para acilar uma fenilamidina, cujo grupo fenila corresponde a Ar na fórmula (1). A ciclização de-pois é efetuada sob condições conhecidas para produzir um sistema de anelfundido com uma 4-hidroxipirimidina. Um exemplo desta condensação é ilus-trado no Esquema 5 abaixo. O grupo hidroxila depois é convertido a um halo(por exemplo, Cl ou I), que é substituído com um derivado de 4-aminopiridina, como mostrado no Esquema 1.Esquema 1. Método geral para ligar uma 4-aminopiridina a uma pirimidinabicíclica.

O esquema 1 mostra como uma 4-hidróxi pirimidina pode serconvertida em uma 4-halo pirimidina, que depois é ligada a uma 4-aminopiridina. A ligação é feita usando um catalisador de paládio, e pode serfeita com o derivado de 4-cloro pirimidina em alguns casos, mas foi feita como derivado de 4-iodo em alguns casos.

O grupo 3-carboxamida necessário pode estar presente na 4-aminopiridina quando a piridina é adicionada à pirimidina, ou o grupo piridilapode conter um éster na posição 3 como ilustrado no Esquema 1. Neste ca-so, o éster pode ser hidrolisado com base para formar um ácido carboxílicodepois que o grupo piridina é instalado. Este ácido carboxílico é facilmenteligado a uma ampla variedade de grupos amina por métodos bem-conhecidos na técnica para formar ligações de amida como ilustrado no Es-quema 2. Por causa da variedade ampla de aminas que estão disponíveis eda generalidade desta reação de formação de amida, este método forneceacesso a uma variedade enorme de compostos da presente invenção.

Esquema 2. Convertendo um éster a uma carboxamida da fórmula (I).

Alternativamente, a amida pode ser formada no anel de piridinaantes que ela seja ligada à pirimidina. A preparação de tais 3-carboxamida-4-amino piridinas é mostrada nos Esquemas 3a e 3b.Esquema 3a. Preparação de 3-carboxamida-4-amino piridinas.

<formula>formula see original document page 25</formula>

O esquema 3a fornece uma via para preparar o núcleo de piridilae outra substituição neste. Embora o substituinte R seja exemplificado comohidrogênio ou metila no esquema acima, ele também pode incluir os outrossubstituintes como listados sob as definições de R1 e R2.

Esquema 3b. Preparação alternativa de 3-carboxamida-4-aminopiridinas.

<formula>formula see original document page 25</formula>

Um modo alternativo para preparar as 3-carboxamida-4-aminopiridinas é ilustrado no Esquema 3b usando um anidrido azaisatóico.

Numerosos métodos podem ser usados para fabricar os materi-ais de partida necessários para este método. Por exemplo, no Esquema 5 éilustrada a preparação de pirimidinas fundidas a um anel aromático que po-dem ser transformadas aos produtos finais como descrito acima. As amidi-nas de partida podem ser preparadas como ilustrado no Esquema 4.

Esquema 4. Preparação de aril amidinas.

<formula>formula see original document page 25</formula>

O esquema 5 descreve uma seqüência global em que um com-posto de anel fundido da fórmula (1) em que Z representa N pode ser prepa-rado de um derivado de piridina adequado e um fenil amidina. Ele ilustra a-inda como um composto adequadamente substituído deste tipo pode serainda modificado depois de ser sintetizado para fornecer outros compostosda fórmula (1).Esquema 5. Preparação de pirimidinas fundidas a um anel aromático.

<formula>formula see original document page 26</formula>

A partir dos intermediários do processo ilustrado nos Esquemasde 1 a 5, outros compostos também podem ser preparados por seleção demateriais de partida adequados. Por exemplo, para fornecer maior variedadenos substituintes adicionados no Esquema 5, outros nucleófilos além de a-minas podem ser usados para substituir o fluoreto, como é bem-conhecidona técnica. Além disso, uma amina protegida tal como bis-(p-metoxibenzil)amina pode ser usada para substituir o substituinte de fluoreto,e a amina protegida mais tarde pode ser desprotegida e modificada aindapor reações bem-conhecidas tais como acilação ou alquilação para variar osgrupos R do substituinte de amina adicionado no anel fundido. Assim ondeR2NH é bis-(p-metoxibenzil)amina, R2N no Esquema 5 representa umabis(p-metoxibenzil)amina; os grupos p-metoxibenzila podem ser clivados pormétodos bem-conhecidos tais como redução ou tratamento com um ácidoforte, deixando NH2, que pode ser derivado por métodos bem-conhecidos natécnica.

Esquema 6. Preparação de piridoí2,3-dlpirimidinas

<formula>formula see original document page 26</formula>Os compostos da fórmula (I) que são pirido[2,3-d]pirimidinas, taiscomo os compostos das fórmulas (II) ou (III) especificadas acima, tambémpodem ser preparados como esboçado no esquema seguinte, em que aspirido[2,3-d]pirimidinas resultantes são representadas pela fórmula (6g)

2-Amino-3-piridinacarboxilato de metila (6a) é reagido com umcloreto de aroíla na presença de um solvente adequado tal como clorofórmioou piridina para produzir 2-aroilaminopiridin-3-carboxilatos (6b). Os últimoscarboxilatos (6b) são convertidos em 2-acilaminopiridin-3-amidas (6d), porexemplo reagindo-se os carboxilatos de partida com amônia. Alternativa-mente, 2-acilaminopiridin-3-amidas (6d) podem ser obtidas diretamente poraroilação de uma 2-amino-3-piridinoamida (6c).

As 2-acilaminopiridin-3-amidas (6d) depois são ciclizadas pelaadição de uma base para formar derivados de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol dafórmula (6e). O grupo álcool no último depois pode ser substituído por umhalógeno com a ajuda de um agente halogenante tal como cloreto de tionilaem um solvente adequado como clorofórmio, dicloroetano ou tetraidrofurano(THF), preferivelmente na presença de uma quantidade catalítica dedimetilformamida (DMF). Subseqüentemente, os intermediários assimobtidos (6f) são convertidos aos produtos finais desejados (6g) por umareação de substituição nucleofílica com uma aminopiridinamida da fórmula,

<formula>formula see original document page 27</formula>

preferivelmente na presença de uma base adequada, porexemplo uma amina terciária tal como TEA ou DIPEA, em um solventeorgânico tal como DCM, THF ou DMF.

Alternativamente, as 2-aroilaminopiridin-3-amidas (6e) podemser convertidas em um procedimento "one-pot" nas pirido[2,3-d]pirimidinasda fórmula (II) reagindo-se (6e) com uma aminopiridinamida como especifi-cado no parágrafo anterior, com uma base adequada, em particular uma a-mina terciária tal como TEA ou DIPEA, na presença de hexafluorofosfato debenzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBOP).

Esquema 7. Preparação de piridor2,3-dlpirimidinas

Os compostos da fórmula (I) que são pirido[2,3-d]pirimidinas,daqui em diante representados pela fórmula (7e) também podem ser prepa-rados de uma piridopirimidinona correspondente (7a) por uma reação de ha-logenação, por exemplo com cloreto de tionila, em um solvente tal comoDMF. Em uma etapa subseqüente, o grupo halo (em particular cloro) em (7b)é substituído pela aminopiridinamida como descrito acima. A pirimidino ami-na nesta reação pode ser um éster alquílico do ácido 4-aminonicotínico talcomo o éster metílico, que é convertido depois da reação de substituição aoácido correspondente (7d) e depois condensado com uma amina HNR1R2usando uma agente de formação de amida tal como uma carbodiimida ouPyBOP.

<formula>formula see original document page 28</formula>

onde os N-óxidos de piridina são desejados, os compostos de piridina dapresente invenção podem ser oxidados aos N-óxidos usando reagentes deoxidação comumente conhecidos tais como, por exemplo, ácido meta-cloroperóxi benzóico ou ácido peracético.

Administração e Uso

Os compostos da invenção são úteis em tratar condições asso-ciadas com condições caracterizadas por atividade de TGFp excessiva talcomo fibroproliferação. Assim, os compostos da invenção ou seus sais far-maceuticamente aceitáveis ou formas de pró-fármaco também são úteis pa-ra a fabricação de um medicamento para tratamento profilático ou terapêuti-co de mamíferos, incluindo seres humanos, em relação às condições carac-terizadas por atividade excessiva de TGF(3.

A atividade de inibição de TGFp é útil em tratar doenças fibro-proliferativas, tratar distúrbios vasculares de colágeno, tratar doenças ocula-res associadas com uma condição fibroproliferativa, ventilar cicatrização ex-cessiva, tratar condições neurológicas e outras condições que são alvos pa-ra inibidores de TGFp e em prevenir a cicatrização excessiva que evoca eacompanha restenose a seguir da angioplastia coronária, fibrose cardíacaque ocorre depois do infarto e insuficiência cardíaca progressiva, e em vas-culopatia hipertensiva, e formação de quelóide ou cicatrizes hipertróficas queocorrem durante a cura de ferimentos incluindo ferimentos cirúrgicos e lace-rações traumáticas.

Condições neurológicas caracterizadas por produção de TGFpincluem lesão de CNS depois de insultos traumáticos e hipóxicos, doença deAlzheimer, e doença de Parkinson. Outras condições que são alvos clínicospotenciais para inibidores de TGFp incluem mielofibrose, espessamento te-cidual que resulta do tratamento com radiação, polipose nasal, cirurgia depólipo, cirrose hepática, e osteoporose.

Doenças beneficiadas por inibição de TGFp incluem doençascardiovasculares tais como insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopâtiadilatada, miocardite, ou estenose vascular associada com arteroscíerose,tratamento da angioplastia, ou incisões cirúrgicas ou trauma mecânico; do-enças renais associadas com fibrose e/ou esclerose, incluindo glomerulone-frite de todas as etiologias, nefropatia diabética, e todas as causas de fibroseintersticial renal, incluindo hipertensão, complicações de exposição a fárma-co, tais como ciclosporina, nefropatia associada a HIV, nefropatia de trans-plante, obstrução uretérica crônica; doenças hepáticas associadas com cica-trização excessiva e esclerose progressiva, incluindo cirrose devido a todasas etiologias, distúrbios da árvore biliar, e disfunção hepática atribuível àsinfecções tais como vírus ou parasitas da hepatite; síndromes associadascom fibrose pulmonar com perda conseqüente de troca de gás ou capacida-de para eficientemente mover o ar dentro e fora dos pulmões, incluindo sín-drome da angústia respiratória do adulto, fibrose pulmonar idiopática, ou fi-brose pulmonar devido aos agentes infecciosos ou tóxicos tais como fuma-ça, produtos químicos, alérgenos, ou doença auto-imune; todos os distúrbiosvasculares de colágeno de uma natureza crônica ou persistente incluindoesclerose sistêmica progressiva, polimiosite, esclerodermia, dermatomiosite,fasciite, ou síndrome de Raynaud, ou condições artríticas tais como artritereumatóide; doenças oculares associadas com estados fibroproliferativos,incluindo vitreorretinopatia proliferativa de qualquer etiologia ou fibrose asso-ciada com cirurgia ocular tal como refixação retiniana, extração de catarata,ou procedimentos de drenagem de qualquer tipo; formação de cicatriz ex-cessiva ou hipertrófica na derme ocorrendo durante a cura do ferimento queresulta de trauma ou ferimentos cirúrgicos; distúrbios do trato gastrointestinalassociados com inflamação crônica, tais como doença de Crohn ou coliteulcerativa ou formação de adesão como um resultado de trauma ou ferimen-tos cirúrgicos, polipose ou estados pós-cirurgia de pólipo; cicatrização crôni-ca do peritônio associada com endometriose, doença do ovário, diálise peri-toneal, ou ferimentos cirúrgicos; condições neurológicas caracterizadas porprodução de TGFp ou sensibilidade realçada ao TGFp, incluindo estadospós-traumáticos ou lesão hipóxica, doença de Alzheimer, e doença de Par-kinson; doenças das articulações envolvendo cicatrização suficiente paraimpedir mobilidade ou produzir dor, incluindo estados pós mecânicos outrauma cirúrgico, osteoartrite e artrite reumatóide; e câncer.

Os compostos da invenção surpreendentemente mostram ativi-dade contra vírus da hepatite C (HCV), mais especificamente eles bloqueiama replicação de HCV. Portanto, os compostos da invenção são úteis em tra-tar condições associadas com o vírus da hepatite C. Assim, os compostosda invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou formas de pró-fármaco também são úteis em métodos para o tratamento profilático ou tera-pêutico de pacientes que correm o risco de desenvolvimento, ou que sofremdestas condições. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece os compos-tos da invenção para o uso como um medicamento, em particular para o usocomo um medicamento para tratar condições associadas com infecção porHCV. A invenção além disso refere-se ao uso para a fabricação de um medi-camento para o tratamento profilático ou terapêutico de mamíferos, incluindoseres humanos, que correm o risco de desenvolvimento ou que sofrem decondições associadas com vírus da hepatite C.

A modulação dos sistemas imunes e inflamatórios por TGFp(Wahl, et ai, Immunol. Today (1989) 10:258-61) inclui estimulação de recru-tamento de leucocito, produção de citocina, e função efetora de linfócito, einibição de proliferação de subconjunto de célula T, proliferação de célula B,formação de anticorpo, e explosão respiratória monocítica. TGFp é um esti-mulador para a produção em excesso de proteínas da matriz extracelular,incluindo fibronectina e colágeno. Ela também inibe a produção de enzimasque degrada estas matrizes de proteínas. O efeito líquido é o acúmulo detecido fibroso que é a indicação de doenças fibroproliferativas.

TGFp é ativo como um homodímero, mas é sintetizado e secre-tado de células como um complexo latente inativo do homodímero maduro epró-regiões, chamadas proteína associada à latência (LAP). Estas proteínasligam-se entre si através de interações não covalentes (Lyons and Moses,Eur. J. Biochem. (1990) 187:467). LAP é freqüentemente ligada ao dissulfetopara separar produtos genéticos, chamados proteínas de ligação de TGFplatentes ou LTBP's. Estas formas latentes fornecem estabilidade para a cito-cina madura e um meio para alvejá-la à matriz extracelular e superfícies dacélula (Lawrence, Eur. Cytokine Network (1996) 7:363-74). A ativação docomplexo latente ocorre depois da secreção de células e acredita-se queresulte da ação de proteases, tais como plasmina (Munger, et ai, Kidney Intl.(1997) 51:1376-82), em LAP, ligação de trombospondina-1 (Crawford, et al.,Ce//(1998) 93:1159-70), e ligação à integrina v6 (Munger, et al., Cell (1999)319-28).

Outro que não avp existe uma variedade de proteínas/receptoresde superfície celular que transduzem os sinais iniciados por ligação do ligan-do de TGFp ativo aos seus receptores. Estes incluem tipos I, II, III, IV, e V. Otipo IV está presente apenas na glândula pituitária enquanto os outros sãoonipresentes. As afinidades de ligação entre as três isoformas quanto aosreceptores tipo I e II diferem tal que estes dois receptores ligam-se a TGFple TGFp3 mais firmemente do que a TGFp2 (Massague, Cell (1992) 69:1067-70).

O receptor tipo IV ou endoglina tem um perfil de ligação de iso-forma similar ao contrário do receptor tipo III, betaglicano, que liga-se igual-mente bem a todas as três isoformas (Wang, era/., Cell(1991) 67:797-805;Lopez-Casillas, Cell (1991) 67:785-95). O receptor tipo V liga-se a IGFBP-3e é considerado ter um domínio de cinase ativo similar aos receptores tipo Ie II. A clonagem dos receptores tipo I e tipo II demonstrou a existência dedomínios de. serina/treonina cinase citoplasmáticos (Wrana, et ai, Cell(1992) 71:1003-14; Lin, et ai, Cell (1992) 68:775-85; Ibid. 71:1069; Massa-gue, Cell (1992) 69:1067-70). O início da via de sinalização de TGFp resultada ligação do ligando de TGFp ao domínio extracelular do receptor tipo II(Massague, Ann. Rev. Biochem. (1998) 67:753-91). O receptor ligado depoisrecruta o receptor tipo I em um complexo de membrana multimérico, depoisdo que a cinase do receptor tipo II constitutivamente ativa fosforila e ativa acinase do receptor tipo I. A função da cinase de receptor tipo I é fosforilar umfator de co-transcrição associado ao receptor, smad-2/3, liberando-o destemodo no citoplasma onde ele liga-se a smad-4. Este complexo de smad des-loca-se no núcleo, associa-se com um cofator de ligação do DNA, tal comoFast-1, liga-se às regiões realçadoras de genes específicos, e ativa a trans-crição. A expressão destes genes leva à síntese de reguladores do ciclo ce-lular que controlam respostas proliferativas de controle ou proteínas de ma-triz extracelular que medeia a sinalização celular para dentro, adesão celu-lar, migração, e comunicação intercelular.

A maneira de administração e formulação dos compostos úteisna invenção e seus compostos relacionados dependerá da natureza da con-dição, da severidade da condição, do paciente particular a ser tratado, e dojulgamento do médico; a formulação dependerá do modo de administração.Como os compostos da invenção são moléculas pequenas, eles são conve-nientemente administrados por administração oral compondo-os com um oumais excipientes farmacêuticos adequados de modo a fornecer comprimi-dos, cápsulas, xaropes, e similares. Formulações adequadas para adminis-tração oral também podem incluir componentes menores tais como tampões,agentes flavorizantes e similares. Tipicamente, a quantidade de ingredienteativo nas formulações estarão na faixa de 5 % a 95 % da formulação total,mas variação ampla é permitida dependendo do veículo. Veículos adequa-dos incluem sacarose, pectina, estearato de magnésio, lactose, óleo de a-mendoim, óleo de oliva, água, e similares.

Os compostos úteis na invenção também podem ser administra-dos através de supositórios ou outros veículos transmucosos. Tipicamente,tais formulações incluirão excipientes que facilitam a passagem do compostoatravés da mucosa tais como detergentes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos também podem ser administrados topicamente,para condições tópicas tais como psoríase, ou em formulação intencionada apenetrar a pele. Estes incluem loções, cremes, ungüentos e similares quepodem ser formulados por métodos conhecidos. Os compostos também po-dem ser administrados por injeção, incluindo injeção intravenosa, intramus-cular, subcutânea ou intraperitoneal. Formulações típicas para tal uso sãoformulações líquidas em veículos isotônicos tais como solução de Hank ousolução de Ringer.

Formulações alternativas incluem pulverizações nasais, formula-ções lipossômicas, formulações de liberação lenta, e similares, como sãoconhecidas na técnica.

Qualquer formulação adequada pode ser usada. Um compêndiodas formulações conhecidas na técnica é encontrado em Remington's Far-maceutical Sciences, última edição, Mack Publishing Company, Easton, PA.Referência a este manual é rotina na técnica.

As dosagens dos compostos da invenção dependerão de váriosfatores que variarão de paciente a paciente. Entretanto, acredita-se que nogeral, a dosagem oral de rotina utilizará 0,001 a 100 mg/kg de peso corporaltotal, preferivelmente de 0,01 a 50 mg/kg e mais preferivelmente cerca de0,01 mg/kg a 10 mg/kg. Dosagens tipicamente serão administradas pelomenos uma vez por dia, mas o regime de dose variará, dependendo dascondições sendo tratadas e do julgamento do médico. Para alguns usos, oscompostos ou composições podem ser administrados várias vezes por dia epara outros usos eles podem ser administrados menos freqüentemente doque uma vez por dia. Deve ser observado que os compostos da presenteinvenção podem ser administrados como ingredientes ativos individuais, oucomo misturas de várias modalidades desta fórmula. Os compostos da in-venção podem ser usados como agentes terapêuticos únicos ou em combi-nação com outros agentes terapêuticos. Fármacos que podem ser combina-dos utilmente com estes compostos incluem corticosteróides naturais ou sin-téticos, particularmente prednisona e seus derivados, anticorpos monoclo-nais que alvejam células do sistema imune, anticorpos ou receptores solú-veis ou proteínas de fusão de receptor que alvejam citocinas imunes ou nãoimunes, e inibidores de molécula pequena de divisão celular, síntese de pro-teína, ou transcrição ou tradução do mRNA, ou inibidores de diferenciaçãoou ativação de célula imune.

Como indicado acima, embora os compostos da invenção pos-sam ser usados em seres humanos, eles também estão disponíveis parauso veterinário no tratamento de pacientes animais.

Compostos da invenção, em particular os compostos da fórmula(II) ou (III), mostram propriedades antivirais e em particular são ativos contraHCV. Compostos da invenção portanto são úteis no tratamento de indivíduosinfectados por HCV e para o tratamento profilático de indivíduos em risco deserem infectados. Compostos da presente invenção também podem encon-trar uso no tratamento de animais de sangue quente infectados com flaviví-rus. Condições que podem ser prevenidas ou tratadas com compostos dapresente invenção, são condições associadas com HCV e outro flavivíruspatogênicos, tal como Febre amarela, Febre da dengue (tipos 1 a 4), febrehemorrágica, encefalite (encefalite de St. Louis, encefalite Japanesa, encefa-lite do Vale de Murray), vírus do Nilo Ocidental e vírus Kunjin. Condiçõesassociadas com HCV incluem fibrose hepática progressiva, inflamação enecrose levando a cirrose, doença hepática de estágio final, e HCC.

Assim em um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo de tratar infecção por HCV em um animal de sangue quente, emparticular um ser humano, o dito método compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), e em particular umcomposto da fórmula (II) ou (III), como especificado aqui. Ou, esta invençãofornece um método para tratar um animal de sangue quente, em particularum ser humano, das condições associadas com infecção por HCV o dito mé-todo compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) e em particular um composto da fórmula (II) ou (III),como especificado aqui.

Compostos da invenção e em particular compostos da fórmula(II) ou (III) ou qualquer subgrupo destes, portanto podem ser usados comomedicamentos contra as condições mencionadas acima. O dito uso comoum medicamento ou método de tratamento compreende a administraçãosistêmica aos pacientes infectados por HCV de uma quantidade eficaz paracombater as condições associadas com HCV e outros flavivírus patogênicos.Conseqüentemente, os compostos da presente invenção podem ser usadosna fabricação de um medicamento útil para tratar condições associadas comHCV e outros flavivírus patogênicos.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de um com-posto da invenção e em particular um composto da fórmula (II) ou (III) ouqualquer subgrupo deste como definido aqui na fabricação de um medica-mento para tratar ou combater infecção ou doença associada com infecçãopor HCV em um mamífero. A invenção também refere-se a um método detratar uma infecção flaviviral, ou uma doença associada com infecção porflavivírus compreendendo administrar a um mamífero em necessidade desteuma quantidade eficaz de um composto da invenção e em particular de umcomposto da fórmula (II) ou (III) ou um subgrupo deste como definido aqui.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se ao usode um composto da invenção e em particular um composto da fórmula (II) ou(III) ou qualquer subgrupo deste como definido aqui, para a fabricação de ummedicamento útil para inibir atividade viral em um mamífero infectado comflavivírus, em particular com HCV.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se ao usoda fórmula (II) ou (III) ou qualquer subgrupo deste como definido aqui para afabricação de um medicamento útil para inibir atividade viral em um mamífe-ro infectado com flavivírus, ou em particular infectado com HCV, em que osditos flavivírus ou HCV são inibidos em sua replicação.

A invenção além disso refere-se às combinações de um com-posto desta invenção, em particular um composto da fórmula (II) ou (III) co-mo especificado aqui, e um outro composto anti-HCV. A invenção tambémfornece métodos de tratar animais de sangue quente, em particular sereshumanos, sofrendo de infecção por HIV ou condições associadas com infec-ção por HCV, como mencionada acima, os ditos métodos compreendendo aadministração de uma combinação de um composto desta invenção, em par-ticular um composto da fórmula (II) ou (III) como especificado aqui, e um ou-tro composto anti-HCV. Compostos anti-HCV compreendem, por exemplo,interferon-oc (IFN-a), interferon-a pegilado e/ou ribavirina. As combinaçõesde um composto da invenção e em particular de um composto da fórmula (II)ou (III), com um outro composto anti-HCV podem ser usadas como um me-dicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia de combinação"refere-se a um produto contendo (a) um composto da invenção, em particu-lar um composto da fórmula (II) ou (III), e (b) um outro composto anti-HCV,como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou se-qüencial em tratamento de infecções por HCV, em particular, no tratamentode infecções com HCV tipo 1. Assim, para combater ou tratar infecções porHCV, os compostos da invenção, e em particular compostos da fórmula (II)ou (III) podem ser co-administrados em combinação com por exemplo, inter-feron-a (IFN-a), interferon-a pegilado e/ou ribavirina, assim como produtosterapêuticos com base em anticorpos alvejados contra epitopos de HCV,pequeno RNA de interferência (SiRNA), ribozimas, DNAzimas, RNA anti-sentido, antagonistas de molécula pequena por exemplo de NS3 protease,NS3 helicase e NS5B polimerase.

Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da invenção, em particular um composto da fórmula (II) ou (III) ouqualquer subgrupo deste como definido acima, para a fabricação de um me-dicamento útil para inibir atividade de HCV em um mamífero infectado comvírus HCV, em que o dito medicamento é usado em uma terapia de combi-nação, a dita terapia de combinação preferivelmente compreendendo umcomposto da fórmula (II) ou (III) e IFN-a (pegilado) e/ou ribavirina, e possi-velmente um composto anti-HIV.

Será avaliado pela pessoa versada na técnica que os compostosda invenção podem ser testados em um sistema replicon de HCV celularcom base em Lohmann et aí. (1999) Science 285:110-113, com as outrasmodificações descritas por Krieger etal. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporado aqui por referência), que é ainda exemplificado na seçãode exemplos. Este modelo, embora não um modelo de infecção completapara HCV, é amplamente aceito como o modelo mais robusto e eficiente dereplicação de RNA de HCV autônomo correntemente disponível. Compostosexibindo atividade anti-HCV neste modelo celular são considerados comocandidatos para outro desenvolvimento no tratamento de infecções por HCVem mamíferos. Será avaliado que é importante distinguir entre compostosque especificamente interferem com funções de HCV daqueles que exercemefeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo replicon de HCV, e como umaconseqüência causam uma diminuição na concentração de RNA de HCV ouenzima repórter ligada. Ensaios são conhecidos no campo para a avaliaçãode citotoxicidade celular com base por exemplo na atividade das enzimasmitocondriais usando corantes redox fluorogênicos tais como resazurina.Além disso, contratriagens celulares existem para a avaliação de inibiçãonão seletiva da atividade de gene repórter ligado, tal como luciferase de va-ga-lume. Tipos de células apropriados podem ser equipados por transfecçaoestável com um gene repórter de luciferase cuja expressão é dependente deum promotor do gene constitutivamente ativo, e tais células podem ser usa-das como uma contra-triagem para eliminar inibidores não seletivos.

Os exemplos seguintes são intencionados a ilustrar, mas nãolimitam, a invenção. Eles representam exemplos dos métodos e intermediá-rios adequados para preparar compostos da presente invenção. Outrascombinações e modificações destas reações e outras bem-conhecidas natécnica podem ser utilizadas para fornecer muitos outros compostos da pre-sente invenção.

Exemplo 1

Síntese de Amidinas

Intermediários de amidina adequados para preparar certos com-postos da fórmula (I) podem ser sintetizados usando bis(trimetilsilil)amida delítio:<formula>formula see original document page 38</formula>

A uma solução a 0o C agitada de 1,1,1,3,3,3-Hexametildissilazano (63 mL, 0,3 mol) em éter dietílico seco foi adicionadoàs gotas n-Butil lítio (2 M em hexanos, 150 mL, 0,3 mol). Uma suspensãobranca formou-se, à qual foi adicionado 2-Flúor-5-clorobenzonitrila (21,0 g,0,14 mol) durante 5 min. A mistura laranja resultante foi deixada aquecer atéa temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi esfriada a 0o C ea reação extinta pela adição de HGI 3M (aq.) (240 mL). A mistura foi agitadadurante 0,5 h antes que água (600 mL) fosse adicionada. A camada orgâni-ca purpúrea foi descartada e a camada aquosa basificada ao pH 14 comNaOH (aq.) satd.. A camada aquosa foi extraída com CHCI3 (5 x 100 mL) eos extratos orgânicos secos em Na2S04. A evaporação produziu o produtodesejado como um sólido amarelo (16,2 g, 73 % de rendimento).

Exemplo 2

Síntese do ácido 4-r2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido-r2,3-d1pirimidin-4-ilaminol-nicotínico.

<formula>formula see original document page 38</formula>

Ácido 2,6-difluoro-nicotínico. A uma solução de THF anidro (50mL) e diisopropil amina (14,02 mL) esfriada a -78° C foi adicionado n-BuLi (2M, 50 mL). A mistura foi deixada aquecer a 0o C durante 30 min e foi esfria-da a -78° C. 2,6-Difluoropiridina (11,5 g) dissolvida em THF (200 mL) foi adi-cionada à mistura de LDA a -78° C. A mistura foi agitada a -78° C durante 2h, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada a 0o C durante 10 min. Amistura foi esfriada a -78° C e uma corrente de C02 (g) foi passada atravésda mistura durante 15 minutos até que a mistura tornou-se clara. A misturafoi agitada durante 1 h a -78° C e H20 (100 mL) foi adicionado. O banho degelo foi removido e a mistura aquecida até a temperatura ambiente. O THFfoi removido sob pressão reduzida e H20 (200 mL) foi adicionado seguidopor acidificação ao pH 3,5 com HCI. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x150 mL). Os orgânicos combinados foram secos em MgS04, filtrados e eva-porados para produzir o ácido 2,6-difluoronicotínico (9,4 g). Material usadosem outra purificação.

<formula>formula see original document page 39</formula>

Cloreto de 2,6-difluoro-nicotinoíla. Uma mistura de ácido 2,6-difluoronicotínico (6,2 g), cloreto de tionila (15 mL) e CH2CI2 (100 ml_) foi a-quecida ao refluxo durante 3 h. A mistura foi evaporada à secura, CH2CI2) foiadicionado e evaporado à secura para produzir 1,1 g do cloreto de ácido 2,6-difluoronicotínico. Este material foi usado sem outra purificação.

<formula>formula see original document page 39</formula>

2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-flúor-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol. A umamistura de cloreto do ácido 2,6-difluoronicotínico (6,4 g), dissolvida em ace-tonitrila (200 mL) foi adicionada 2-flúor-5-clorobenzamidina (6,73 g) e diiso-propil etil amina (24 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h e es-friada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida. O precipitado foi filtrado e lavado com éter e seco sob pressão re-duzida para produzir o 2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-7-flúor-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol que foi usado sem outra purificação.

<formula>formula see original document page 39</formula>

2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol. A uma solução de 2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-7-flúor-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (0,16 g) em iso-propanol (20 mL) foi adicionada 2-dimetilaminoetilamina (0,051 g). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1h e a mistura foi reduzida em volume para produzir um precipitado que foifiltrado e seco. O sólido isolado, 2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol, foi usado sem outra purificação.

<formula>formula see original document page 40</formula>

N'-[4-Cloro-2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina. O 2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (0,18 g) foi dissolvido em P(0)CI3 (10mL) e aquecido ao refluxo durante 2 h. A mistura foi reduzida em volume eNaHC03 (sat aq) foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2 (x3). Osextratos foram combinados e secos em MgS04, filtrados e evaporados àsecura para produzir N'-[4-Cloro-2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina.

<formula>formula see original document page 40</formula>

Ester metílico do ácido 4-[2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]-pirimidin-4-ilamino]-nicotínico. O haletode imino bruto, N'-[4-Cloro-2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (0,58 g) dissolvido em dioxano (80 ml) foi adi-cionado Pd(OAc)2 (0,077 g) seguido por BINAP (0,115 g), 4-amino-piridil-3-carboxilato (0,232 g) e Cs2C03 (0,748 g). A mistura de reação foi aquecida a80° C durante 15 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambi-ente e filtrada através de Celite® e o material bruto foi purificado por croma-tografia em coluna cintilante em sílica-gel (3:2/acetato de etila:hexano) parafornecer éster metílico do ácido 4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido-[2,3-d]-pirimidin-4-ilamino]nicotínico (0,300 g).<formula>formula see original document page 41</formula>

Ácido 4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico. A uma suspensão do éster, éstermetílico do ácido 4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (0,300 g) em MeOH (20 ml) foi adi-cionado um NaOH 1 N (aq) (1,0 ml) e a mistura de reação foi aquecida aorefluxo durante 2 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e con-centrada a vácuo. Água (50 ml) foi adicionada ao material bruto e a camadaaquosa foi acidifiçada com HCI (1 N) e a mistura foi colocada no congelador.O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer ácido 4-[2-(5-Cloro-2-fluorofenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico como um sólido de cor creme. Este material foi usadosem outra purificação.

<formula>formula see original document page 41</formula>

4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida. A uma suspensão de ácido nico-tínico substituído, ácido 4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (0,030 g) em DMF seco(1 ml) foi adicionado Carbonildiimidazol (0,020 g) seguido por metilamina(156 uL, solução 2 M em THF). A mistura de reação foi agitada na tempera-tura ambiente durante 16 h. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prepara-tiva (Gradiente de acetonitrila/água de 5 % a 95 %) para fornecer 4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (280 mg, 68 %) como um sólido branco.Exemplo 3

Síntese de 4-r7-Amino-2-(5-cloro-2-flúor-feni[)-pirido[2,3-cllpirimidin-4-il-aminol-N-metil-nicotinamida.

<formula>formula see original document page 42</formula>

4-[7-Amino-2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida. Usando os métodos descritos no Exemplo 2, ocomposto de amina protegida, 4-[7-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida, foi prepa-rado. Os dois grupos de proteção metoxibenzila depois foram removidoscomo segue. Uma suspensão de 4-[7-[Bis-(4-metóxi-benzil)-amino]-2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimÍdin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (1,96g; 3,14 mmoles) em ácido trifluoroacético puro (30 ml_) foi aquecida a 40° Cdurante 30 h. A mistura de reação foi evaporada à secura e purificada porcromatografia em sílica-gel (gradiente de diclorometano/EtOAc de 95/5 a5/95) para produzir 4-[7-Amino-2-(5-cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nÍcotinamida (0,78 g).

Exemplo 4

Preparação de 4-r2-(5-Cloro-2-metilamino-fenil)-piridof2.3-dlpirimidin-4- ila-minol-N-metil-nicotinamida

<formula>formula see original document page 42</formula>

4-[2-(5-Cloro-2-metilamino-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-i)amino]-N-metil-nicotinamida. Carbonildiimidazol (180 mg, 1,11 mmol,) foi adicionadoa uma suspensão agitada do ácido, ácido 4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (240 mg, 0,56 mmol) em DMF seco(15 ml). A reação foi aquecida a 60° C durante 2 h sob nitrogênio. A reaçãofoi esfriada até a temperatura ambiente e MeNH2 (2 M em THF, 5 equivalen-tes) foi adicionado e a reação agitada durante 18 h. A mistura de reação foiparticionada entre CHCI3 (50 ml_) e água (50 mL). A camada orgânica foilavada ainda com água (3 x 50 mL). O produto foi separado por precipitaçãoda solução de CHCI3 e foi filtrado para fornecer o composto 4[2-(5-Cloro-2-metilamino-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (47mg, 19 % de rendimento).

Exemplo 5

Síntese de 4-r2-(5-Cloro-2-flüor-fenil)-piridor2.3-d1pirimidin-4-ilaminol-N-metil-nicotinamida.

<formula>formula see original document page 43</formula>

4-[2-(5-Cloro-2-flúor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida. Este composto foi preparado pelo método sintético des-crito no Exemplo 2 acima.

Exemplo 6

Síntese de 4-Aminopiridinil-3-carboxamidas.

<formula>formula see original document page 43</formula>

Ácido 4-terc-Butoxicarbonilamino-nicotínico. A uma solução deéster metílico do ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico (6,02 g, 23,86mmols) em dioxano (100 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aq. (solução0,970 N, 28,05 mL, 27,20 mmols). A solução foi aquecida a 60° C durante 1h depois esfriada. Ácido clorídrico aquoso (solução de 1,031 M, 26,99 mL,27,20 mmols) foi adicionado e a mistura foi extraída com clorofórmio (5 x 100mL). Os extratos foram secos (MgS04), filtrados, e evaporados para fornecerácido 4-terc-Butoxicarbonilamino-nicotínico, um sólido creme (4,70 g, 83 %de rendimento).

<formula>formula see original document page 44</formula>

Ester terc-butílico do ácido (3-(N-metilaminocarbonil)-piridin-4-il)-carbâmico. O ácido, ácido 4-terc-Butoxicarbonilamino-nicotínico (1,0 g, 4,20mmols) foi colocado em suspensão em DMF seco (50 ml_) seguido por car-bonil-diimidazol (CDI, 1,36 g, 8,40 mmols). A mistura foi aquecida a 60° Cdurante 1 h, depois esfriada. Metil amina em THF foi adicionada à soluçãoseguido por evaporação da mistura. O resíduo foi dissolvido em água (20mL) / clorofórmio (50 mL) e agitado depois as camadas separadas. A cama-da aquosa foi extraída ainda com clorofórmio (3 x 50 mL) e os extratos orgâ-nicos combinados secos (MgS04) e evaporados para fornecer um sólido o-leoso amarelo. Cromatografia em sílica-gel (CH2CI2, gradiente de 0 a 15 %de MeOH) forneceu o produto desejado, éster terc-butílico do ácido (3-(N-metilaminocarbonil)-piridin-4-il)-carbâmico, como um sólido amarelo.

<formula>formula see original document page 44</formula>

4-Amino-3-(N-metilaminocarbonil)-piridina. A amida, éster terc-butílico do ácido (3-metilcarboximetilamido-piridin-4-il)-carbâmico foi tratadacom ácido trifluoroacético (TFA, 20 mL) e agitada na temperatura ambientedurante 45 min, depois evaporada para fornecer a amina desejada, 4-Amino-N-metil-nicotinamida, como seu sal de TFA (892 mg, 85 % de rendimento deéster metílico do ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-nicotínico).

Exemplo 7

Síntese de 2-(4-Fluorofenil)-4-cloro Pteridina

Os compostos da fórmula (I) em que cada W e Z representam Npodem ser fabricados pelos métodos nos exemplos acima, usando um in-termediário de 2-fenil-4-cloro pteridina. Tais intermediários podem ser prepa-rados usando os métodos seguintes.Piridina (2,1 mL, 0,025 mol) foi adicionada ao carboxilato de me-til 3-amino-2-pirazina Ia (3 g, 0,020 mol) em CHCI3 seco (50 mL) e agitadadurante 5 minutos sob nitrogênio na temperatura ambiente. Cloreto de 4-fluorobenzoíla (3,5 mL, 0,029 mol) foi adicionado lentamente à mistura dereação. A mistura foi agitada durante 18 h sob nitrogênio. A mistura de rea-ção foi lavada com 5 % de solução de Na2C03 (2 x 200 mL), água (2 x 200mL), salmoura (2 x 200 mL), seca (MgS04) e o solvente foi removido a vá-cuo. A aminopirazina acilada do produto desejado foi obtida por recristaliza-ção a partir de acetato de etila (1,6 g, 30 % de rendimento). EIMS: M+ 275.

NH4OH (28 % de NH3 em H20, 10 mL) foi adicionado a umasuspensão agitada da amidá Ib (0,69 g) em EtOH (30 mL) e agitada durante1 h. NaOH 10 M (2 mL) foi adicionado e submetido ao refluxo durante 1 h. Osolvente foi removido a vácuo. O sólido foi recolocado em suspensão emágua e acidificado com 4 M HCI até que a solução estivesse no pH 1. O pro-duto, 4-hidróxi-2-(4-fÍuorofenil)pteridina, foi filtrado e lavado com água e ace-tona e seco a vácuo a 45° C durante 18 a 24 h (0,25 g, 42 % de rendimento).EIMS: M+=242.

Cloreto de tionila (0,4 mL, 0,005 mol) foi adicionado à suspensãoagitada da hidroxipteridina da etapa precedente (0,25 g, 0,001 mol) em CH-Cl3 seco (15 mL) e em DMF seco (0,5 mL). A mistura de reação foi submeti-da ao refluxo sob nitrogênio durante 1 h. O solvente foi removido a vácuopara fornecer a 2-(4-fluorofenil)-4-cloro pteridina como um sólido, que foi se-co na bomba de alto vácuo durante 1 h e diretamente usado na reação se-guinte, ligando com uma 4-aminopiridina adequadamente substituída.

Exemplo 8

Atividade dos Compostos da Invenção

Os compostos da invenção foram testados quanto à sua capaci-dade para inibir o TGFp por um protocolo de autofosforilação de TGF|3 R1.Este foi conduzido como segue: Diluições de compostos e reagentes forampreparadas frescas diariamente. Compostos foram diluídos de soluções deestoque de DMSO até 2 vezes a concentração de ensaio desejada, manten-do a concentração de DMSO final no ensaio menor do que ou igual a 1 %.TGFp R1 foi diluído até 4 vezes a concentração de ensaio desejada no tam-pão + DTT. ATP foi diluído em tampão de reação de 4x, e gama33P-ATP foiadicionado a 60uCi/mL

O ensaio foi realizado adicionando-se 10 ul da enzima a 20 ul dasolução do composto. A reação foi iniciada pela adição de 10 ul de misturade ATP. As condições finais do ensaio incluíram 10 uM de ATP, 170 nM deTGFp R1, e 1 M de DTT em 20 mM de MOPS, pH 7. As reações foram incu-badas na temperatura ambiente durante 20 minutos. As reações foram inter-rompidas transferindo-se 23 ul da mistura de reação em uma placa de filtrode 96 cavidades de fosfocelulose, que foi pré umedecida com 15 ul deH3PO4 0,25 M por cavidade. Depois de 5 minutos, as cavidades foram lava-das 4x com 75 mM de H3P04 e uma vez com 95 % de etanol. A placa foiseca, coquetel de cintilação foi adicionado a cada cavidade, e as cavidadesforam contadas em um contador de cintilação de microplaca Packard Top-Count.

Os compostos na Tabela 1 foram preparados pelos métodos a-presentados aqui. Os compostos foram caracterizados pelo menos por LC-espectrometria de massa. Para cada composto na Tabela, o produto obser-vado por LC (cromatografia líquida) forneceu o íon molecular esperado parao produto desejado; o íon característico é listado na Tabela 1 para cadacomposto, junto com o tempo de retenção da LC. Estes compostos forne-cem, neste ensaio, valores de IC5ona faixa de 0,01 a 12 micromolar.

Tabela 1

<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>

Condições de HPLC usadas para os compostos na Tabela:

Solventes de HPLC: A: água com 0,1 % de ácido trifluoroacético. B: acetonitrila com 0,1 % de ácido trifluoroacético.

Coluna de HPLC: Coluna Merck AGA Chromolith Flash (25 x 4,6 mm).<table>table see original document page 50</column></row><table>

Exemplo 9

Atividade dos Compostos da Invenção nos ensaios replicon de HCV

Os compostos de pirido[2,3-d]pirimidina da presente invençãoforam examinados quanto à atividade na inibição da replicação de RNA deHCV em um ensaio celular. O ensaio demonstrou que os compostos testa-dos exibem atividade contra replicons de HCV funcionais em uma culturacelular. O ensaio celular foi fundamentado em um constructo de expressãobiocistrônica, como descrito por Lohmann et ai (1999) Science vol. 285 pá-ginas 110-113 com as modificações descritas por Krieger et ai (2001) Jour-nal of Virology 75: 4614-4624, em uma estratégia de triagem de alvo múlti-plo. Na essência, o método foi como segue.

O ensaio utilizou a linhagem de célula estavelmente transfectadaHuh-7 luc/neo (daqui em diante referida como Huh-Luc). Esta linhagem decélula protegeu um RNA que codifica uma constructo de expressão biocis-trônica compreendendo as regiões NS3-NS5B do tipo selvagem de HCV tipo1b traduzido de um Sítio de Entrada de Ribossomo Interno (IRES) do vírusde encefalomiocardite (EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL-luciferase), e uma porção de marcador selecionável (neoR, neomicina fosfo-transferase). A constructo foi limitada por NTRs 5' e 3' (regiões não traduzi-das) de HCV tipo 1 b. A cultura contínua das células de replicon na presençade G418 (neoR) foi dependente da replicação do RNA de HCV. As células dereplicon estavelmente transfectadas que expressaram RNA de HCV, quereplicou autonomamente e aos níveis altos, codificando inter alia luciferase,foram usadas para triar os compostos antivirais.

As células de replicon foram plaqueadas em placas de 384 cavi-dades na presença dos compostos de teste e controle que foram adiciona-dos em várias concentrações. Seguindo uma incubação de três dias, a repli-cação de HCV foi medida avaliando-se a atividade de luciferase (usandosubstratos e reagentes de ensaio de luciferase padrão e um formador deimagem de microplaca Perkin Elmer ViewLux® ultraHTS). As células de re-plicon nas culturas de controle tiveram expressão de luciferase alta na au-sência de qualquer inibidor. A atividade inibitória do composto na atividadede luciferase foi monitorada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva deresposta de dose para cada composto do teste. Os valores de EC5o depoisforam calculados, valor este que representa a quantidade do composto ne-cessária para diminuir em 50 % o nível de atividade de luciferase detectada,ou mais especificamente, a capacidade do RNA replicon de HCV genetica-mente ligado para replicar.

Na Tabela 2, a atividade Replicon de HCV é fornecida para oscompostos testados.

Tabela 2

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Claims

1. Uso de um composto para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de condições associadas com o vírus da hepatite C, emque o composto tem a fórmula (I):<formula>formula see original document page 52</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que:R1 representa H ou OH, ou um grupo alquila, alcóxi, heteroalqui-la, amino, acila, heteroacila, arila, arilalquila, heteroarila, ou heteroarilalquilaopcionalmente substituído;R2 representa H ou alquila, heteroalquila, acila, heteroacila, arila,heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila opcionalmente substituídas;B representa H ou um grupo acila C1-C8 que pode ser substituí-do ou não substituído;cada um de W, X, Y e Z é independentemente C-H, C-J ou N,contanto que não mais do que dois de W, X, Y e Z representem N;Ar representa um anel de fenila opcionalmente substituído;cada J independentemente representa halo, OH, SH, ou alquila,alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, arila, aci-la, heteroacila, ou heteroarila opcionalmente substituídas, ou NR1R2, NO2,CN, CF3, COOR, CONR2, ou S02R, em que cada R é independentemente Hou um grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, heteroalquila, heteroal-quenila, heteroalquinila, heteroacila ou heteroarila opcionalmente substituído,R1 e R2 de qualquer NR1R2 podem ciclizar para formar um anelde 3 a 8 membros que pode ser saturado, insaturado, ou aromático, e quecontém 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S como membros doanel, e é opcionalmente substituído; en é de O a 3;contanto que o composto não seja 4-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pteridin-4-ilamino]-nicotinamida.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que B é H.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3,em que R1 compreende um grupo polar selecionado de C=0, S=0, P=0, eC=N.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é alquila C1-C8 opcionalmente substituída.

6. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que R1 compreendeum anel de cicloalquila ou heterociclila C3-C6 opcionalmente substituído.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que R1 e R2 ciclizampara formar um anel de 3 a 8 membros que contém 1 a 3 heteroátomos se-lecionados de N, O e S,

8. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que n é 1 ou 2, ecada J no anel de piridila na fórmula (1) é selecionado do grupo consistindoem halo, alquila C1-C8, heteroalquila C2-C8, COOR, CONR2, e NR2, em quecada Ré independentemente H ou acila C1-C8 opcionalmente substituído,heteroacila C2-C8a, alquila C1-C8 ou heteroalquila C2-C8.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que cada J é inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em halo, metila, CF3, eOMe.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 9, emque o anel contendo W, X, Y e Z é não substituído.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 9, emque o anel contendo W, X e Z é substituído.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o anel con-tendo W, X, Y e Z é carbocíclico.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, emque pelo menos um de W, X, Y e Z representa N.

14. Uso de acordo com as reivindicações 12 ou 13, em que oanel contendo W, X, Y e Z é substituído por pelo menos um grupo J, em queJ compreende um grupo amino substituído ou não substituído.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que pelo menosum de W e Z representa N.

16. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que Y representa C-J.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que Y representaC-J e em que J do dito C-J compreende um grupo amino opcionalmentesubstituído.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 1.7, em que Ar é fenila substituída.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, em que Ar é fenila substituído com pelo menos um halo.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, emque Ar é fenila substituída com dois ou mais substituinte de halo.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, em que Ar é um gru-po fenila que tem um substituinte na posição 2.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que Ar é um 2,5-dialo fenila.

23. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o compostotem a fórmula (II),ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em que R1,R2, B, Ar, J, e n são como definidos na reivindicação 1; e Y é C-H, ou C-J.

24. Método de tratar condições associadas com o vírus da hepa-tite C em um animal de sangue quente, o dito método compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou(II) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 23.