BRPI0609158A2 - alcanamidas substituìdas heterocìclicas úteis como inibidores de renina - Google Patents

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BRPI0609158A2
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Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Stefan Stutz
Dirk Behnke
Aleksandar Stojanovic
Christiane Marti
Stjepan Jelakovic
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Speedel Experimenta Ag
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Abstract

ALCANAMIDAS SUBSTITUìDAS HETEROCìCLICAS úTEIS COMO INIBIDORES DE RENINA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1) nos quais os significados dos substituintes R^ 1^ e R^ 2^ são como estabelecidos na reivindicação 1, têm propriedades de inibição de renina e podem ser usados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ALCANAMI-DAS SUBSTITUÍDAS HETEROCÍCLICAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE RENINA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novas alcanamidas, processo para sua preparação e o uso dos compostos como medicamentos, especialmente como inibidores de renina. Antecedentes da Invenção
Alcanamidas para uso como medicamentos são descritas, por exemplo, em EP 0678503. Em relação especialmente à inibição de renina, entretanto, ainda existe uma necessidade de ingredientes ativos de alta potência. A prioridade nisto é para aperfeiçoar as propriedades fármaco-einéticas. Estas propriedades, que alvejam melhor biodisponibilidade, são, por exemplo, absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou lipofilicida-de.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção por isso prove compostos da fórmula geral
OH^T^ H I
<f X V V v >f ^ ^ ^ NH„ ü
(I)
onde
R1 é a) heterociclila saturado que está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com Ci-s alcanoíla, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 al-cóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, C1.6 alcóxi Ci-6 alquila, C1.6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alquila, Co-6 alquilcarbonilamino, C1.6 alquil carbonilóxi, C1-6 alquilenodió-xi, opcionalmente amino N-mono ou N.N-di-C^e alquilado, arila, carbamoíla opcionalmente N-mono ou N,N-di-C-i-6 alquilado, carbóxi opcionalmente este-rificado, ciano, C3.8 cicloalcóxi, C3-s cicloalquil C0-e alquila, halogênio, halo -C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, heteroarila, heterociclila insaturado, parcialmente saturado ou saturado, hidróxi, nitro, oxido ou oxo que está ligado via um átomo de C; ou
PI0609 8-0b) azepanil-, azetidil-, aziridinil-, dioxepanil-, dioxolanil-, ditianil-, ditiolanil-, furanil-, oxatianil-, oxepanil-, tetraidropiranil-, tetraidrofuranil-, te-traidro tiofenil-, tetraidropiranil-, tiepanil-, ou heterociclil saturado bicíclicod-4 alquila cada um dos quais está opcionalmente substituído uma ou mais ve-
zes por d-8 alcanoíla , C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, d-6 alcóxi, C1.6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-d-e alquila, d-e alcoxicarbonilamino, Ci-6 alquila, C0-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilcarboniloxi, C1.6 alquilenodióxi, amino opcionalmente N-mono ou N,N-di-d-e alquilado, arila, carbamoíla opcionalmente N-mono ou N,N-di-d-e alquilado, carbóxi opcionalmente esterificado, ciano, C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalquil C0-6 alquila, halogênio, halo-Ci-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, heteroarila, heterociclila insaturado, parcialmente saturado ou saturado, hidróxi, nitro, oxido ou oxo; ou
c) C2-8 alquinila que está opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C1-8 alcanoíla, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, C1.6 alcóxi
C1-6 alcóxi, d-e alcóxi d-e alquila, d-6 alcoxicarbonilamino, Ci-6 alquila, C0-6alquilcarbonilamino, Ci-6 alquilcarboniloxi, C1.6 alquilenodióxi, amino opcionalmente N-mono ou N,N-di-d-e alquilado, arila, carbamoíla opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci-6 alquilado, carbóxi opcionalmente esterificado, ciano, C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalquil C0-6 alquila, halogênio, halo-d-e alcóxi, halo-
Ci-6 alquila, heteroarila, heterociclila insaturado, parcialmente saturado ou saturado, hidróxi, nitro ou oxo; ou
R2 é, independentemente uns dos outros, 1-4 radicais selecionados de: C1-8 alcanoíla, C-i-s alcanoil-C2-4 alcóxi transportando o grupo alcanoíla em uma posição maior que a, Ci-8 alcanoilamino-Ci-4 alcóxi, N-d-4 al-
canoilamino-Ci-4 alquila, d-8 alcanoilóxi-d-4 alquila, N'-C2-8 alcanoilpiperazi-no-Ci.4 alcóxi, N'-C2-8 alcanoilpiperazino d-4 alquila, d-8 alcano-sulfonil d-4 alcóxi, d-8 alcanossulfonil d-4 alquila, d-8 alcanossulfonilamino C1-4 alcóxi, d-4 alcanossulfonilamino d-4 alquila, C18 alcanossulfonil d-4 (hidróxi) alcóxi, C2-8 alquenilóxi, C2-8 alquenilóxi C1-4 alcóxi, C2-8 alquenilóxi C1-4 alquila,
d-8 alcóxi, d-e alcóxi-Ci.e alcanoíla, d-4 alcóxi-C2-4 alquenila, C1-4 alcóxi-C2-4 alquenilóxi, d-4 alcóxi-Ci-4 alcóxi, d.4 alcóxi-d-4 alcóxi-Ci.4 alquila, d-4 alcóxi-d-4 alquila, C1-4 alcóxicarbonil-Ci.4 alcóxi, d.4 alcóxicarbonil-d-4 al-quila, Ci-8 alcoxicarbonilamino-Ci-4 alcóxi, d-s alcoxicarbonilamino-Ci-4 al-quila, Ci-8 alquila, d-4 alquilamino, N,N-di-d-4 alquilamino, d-4 alquilamino-Ci-4 alcóxi, N,N-di-Ci-4 alquilamino-d-4 alcóxi, Ci-4 alquilamino-d-4 alquila, N,N-di-Ci.4alquilamino-Ci-4 alquila, N-mono- ou N,N-di-Ci-4 alquilcarbamoil-5 C1.4 alcóxi, N-mono- ou N,N-di-d-4 alquilcarbamoil-Ci-4 alquila, N'-Ci-4 al-quilpiperazino-Ci-4 alcóxi, N'-Ci-4 alquilpiperazino-Ci.4 alquila, C1-4 alquiltio-C1-4 alcóxi, Ci_4 alquiltio-Ci-4 (hidróxi) alcóxi, Ci-4 alquiltio-d-4 alquila, amino-C2-4 alcóxi, amino-Ci.4 alquila, carbamoil-Ci-4 alcóxi, carbamoil-Ci-8 alquila, carbóxi-Ci-4 alcóxi, carbóxi-Ci-4 alquila, ciano Ci-4 alcóxi, ciano-Ci-4 alquila,C3-8 cicloalcóxi, C3.8 cicloalcóxi Ci-4 alcóxi, C3-8 cicloalcóxi-d-4 alquila, C3-8 cicloalquila, S,S-dioxotiomorfolino-d4 alcóxi, S,S-dixo tiomorfolino-d-4 alquila, halogênio, halo-d-4 alcóxi, halo-Ci-4 alquila, halo-C2-8 (hidróxi) alcóxi, hidróxi, hidróxi C2-8 alcóxi, hidróxi d-s alquila, imidazoliltio C1.4 alcóxi, imida-zoliltio-Ci-4 alquila, morfolino-Ci.4 alcóxi opcionalmente N-oxidado, morfolino- C1-4 aiquiia, S-oxoiiomorfolino-Ci.4 alcóxi, S-oxotiomorfolino Ci-4 alquila, pi-perazino-Ci-4-alcóxi, piperazino-d-4 alquila, piperidino-Ci-4 alcóxi, piperidino-C1.4 alquila, piridil- ou N-óxido piridil C1.4 alcóxi opcionalmente parcialmente hidrogenado, piridil- ou N-óxido piridil C1.4 alquila opcionalmente parcialmente hidrogenado, piridiltio-Ci-4 alcóxi opcionalmente N-oxidado, piridiltio-Ci-4alquila opcionalmente N-oxidado, pirimidiniltio-d-4 alcóxi, pirimidiniltio-Ci-4 alquila, pirrolidino-Ci-4 alcóxi, pirrolidino- d-4 alquila, tiazoliniltio Ci-4 alquila, tiazolil d-4 alcóxi, tiazoliltio d-4 alcóxi, tiazoliltio Ci-4 alquila, tiomorfolino d-4 alcóxi, tiomorfolino Ci-4 alquila, triflúor d-s alcanossulfonil d-4 alcóxi, triflúor d-a alcanossulfonilamino-d-4 alquila, fenila ou naftila que é não-substituídoou mono-, di- ou tri-substituído com d-4 alcóxi, d-4 alquila, d-4 alquilamino, di-d-4 alquilamino, halogênio, hidróxi e/ou trifluormetila, e fenil- ou naftil-d-4 alcóxi que é não-substituído ou mono-, di- ou tri-substituído com d-4 alcóxi, d-4 alquila, d-4 alquilamino, di-d-4 alquilamino, halogênio, hidróxi e/ou trifluormetila,
e seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis;
exceto compostos onde R1 é N-acetilpiperidin-4-ila opcionalmente substituído ou oxopiperidinila opcionalmente substituído.O termo heterociclila saturado refere-se a radicais heterocíclicos saturados mono- ou bicíclicos, de 3-16 membros tendo 1 a 4 e/ou 1 ou 2 á-tomos de enxofre ou oxigênio. Radicais preferidos têm 3-8 membros, particularmente preferivelmente ou 6 membros, e são monocíclicos e são opcio-5 nalmente fundidos a um anel de 3-8 membros que pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Ainda um grupo preferido de radicais heterocíclicos são hete-rociclos bicíclicos que têm um anel com ponte ou cíclico-espiro. Radicais heterocíclicos preferidos têm em cada anel 1 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, 1 -2 átomos de nitrogênio e 1 -2 átomos de oxigênio ou 1 -2 áto-mos de nitrogênio e 1-2 átomos de enxofre, com pelo menos um, preferivelmente 1-7, átomo(s) de carbono estando presente em cada anel. Exemplos de radicais heterociclila são azepanila, azetidinila, aziridinila, dioxanila, [1,4] dioxepanila, dioxolanila, ditianila, ditiolanila, morfolinila, oxatianila, oxepanila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetrai- drotioíeniia, teíraidroíiopiranila, íiepanila ou tiomorfolinila. Exemplos de radicais heterociclila bicíclicos são 2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] heptanila, 2-oxabiciclo[2.2.1] heptanila, 2-oxabiciclo[4.1.0] heptanila, 3-oxabiciclo[4.1.0] heptanila, 7-oxabiciclo[2.2.1] heptanila, 2-oxabiciclo[3.1.0] hexanila, 3-oxabiciclo[3.1.0] hexanila, 1-oxaspiro[2.5]octanila, 6-oxaspiro[2.5] octanila ou 3-oxabiciclo[3.3.1] nonanila. Heterociclila pode ser não-substituído ou substituído uma ou mais vezes, por exemplo, uma ou duas vezes, com C-i-s alca-noíla, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi Ci.6 alcóxi, Ci-6 al-cóxi Ci-e alquila, Ci-6 alcoxicarbonilamino, d-6 alquila, C0-6 alquilcarbonilami-no, Gi-6 alquilcarbonilòxi, Ci-6 alquilenodióxi, amino opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci-6 alquilado, arila, carbamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C-i-6 alquilado, carbóxi opcionalmente esterificado, ciano, C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalquil C0-e alquila, halogênio, halo-Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, hete-roarila, heterociclila, hidróxi, nitro, oxido ou oxo.
C1-8 alcanoíla é, por exemplo, formila, etanoíla, propanoíla ou butanoíla.
C1-6 alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada e/ou com ponte e é por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butilasecundári, butila terciária ou um grupo pentila ou hexila.
Ci-6 alquilamino é, por exemplo, metilamino, etilamino, propila-mino ou butil amino.
Di-Ci-6 alquilamino é, por exemplo, dimetilamino, N-metil-N-5 etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino.
C2-6 alquenila pode ser cadeia reta ou ramificada e é, por exemplo, alila ou vinila.
C2-6 alquinila pode ser de cadeia reta ou ramificada e é, por e-xemplo, etinila.
C1-6 alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi,
butilóxi, isobutilóxi, butilóxi secundário, butilóxi terçiário, pentilóxi ou hexilóxi.
C1-6 alcoxicarbonilamino é preferivelmente C2-5 alcoxicarbonila-mino tal como etóxicarbonilamino, propilóxicarbonilamino, isopropilóxicarbo-nilamino, butilóxicarbonilamino, isobutilóxicarbonilamino, butilóxicarbonilami-
no secundário ou butilóxicarbonilamino terçiário.
C1-6 alquilcarbonilóxi é, por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, pro-pilcarbonilóxi, isopropilcarbonilóxi, butilcarbonilóxi, isobutilcarbonilóxi, butil-carbonilóxi secundário, butilcarbonilóxi terçiário, pentilcarbonilóxi ou hexil-carbonilóxi.
Co-6 alquilcarbonilamino é, por exemplo, formilamino, acetilami-
no, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarboni-lamino, isobutilcarbonilamino, butilcarbonilamino secundário, butilcarbonila-mino terçiário, pentilcarbonilamino ou hexilcarbonilamino.
Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, preferi-
velmente flúor ou cloro.
Halo-d-e alcóxi é, por exemplo, alcóxi substituído uma ou mais vezes com flúor, cloro, bromo ou iodo, incluindo substituições mistas, por exemplo, flúor e cloro, com preferência para radicais per-fluorados como tri-fluormetoxi.
Halo-Ci-6 alquila é, por exemplo, alquila substituído uma ou mais
vezes com flúor, cloro, bromo ou iodo, incluindo substituições mistas, por exemplo, flúor e cloro, com preferência para radicais per-fluorados como tri-fluormetila.
C1-6 alquilenodióxi é, por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, 1,3-propilenodióxi, ou 1,2-propilenodióxi.
Carbamoíla opcionalmente N-mono ou N.N-di-d-s alquilado é, por exemplo, carbamoíla, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarba-moíla, N,N-dÍetilcarbamoíla, ou propilcarbamoíla.
Carbóxi opcionalmente esterificado é, por exemplo, carbóxi este-rificado com C0-6 alquila, tal como carbóxi ou Ci-6 alcóxi carbonila.
C3-8 cicloalcóxi é preferivelmente cicloalcóxi de 3, 5 ou 6 mem- bros como ciclopropilóxi, ciclopentilóxi e ciclohexilóxi.
C3-8 cicloalquil-Co-6-alquilâ é preferivelmente cicloalquila de 3, 5 ou 6 membros como ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila, e ciclohexila.
Ciano.-Ci-4 alcóxi é, por exemplo, ciano-metóxi, 2-ciano etóxi, 2-ou 3-cianopropilóxi ou 4-cianobutilóxi, especialmente cianometóxi. Ciano C1-4 alquila é, por exemplo, cianometila, 2=cianoeti!a, 2- ou
3- cianopropila, 2-ciano-2-metil propila ou 4-cianobutila, especialmente cianometila.
N,N—di-Ci-4 alquilamino é, por exemplo, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino ou N-butil-N-metilamino. N.N-di-d-4 alquilamino-Ci-4 alcóxi é 2-dimetilaminoetóxi, 3-
dimetilaminopropilóxi, 4-dimetilaminobutilóxi, 2-dietilaminoetóxi, 2-(N-metil-N-etilamino) etóxi ou 2-(N-butil-N-metilamino) etóxi.
N,N-di-Ci-4 alquilamino-Ci-4 alquila é, por exemplo, 2-dimetilami-noetila, 3-dimetilaminopropila, 4-dimetilaminobutila, 2-dietilaminoetila, 2-(N- metil-N-etilamino) etila ou 2-(N-butil-N-metilamino) etila.
N.N-di-C!^ alquilcarbamoil C1.4 alcóxi é, por exemplo, metil- ou dimetilcarbamoil C1-4 alcóxi tal como N-metil-, N-butil- ou N,N-dimetilcarba-moilmetóxi, 2-(N-metilcarbamoil) etóxi, 2-(N-butilcarbamoil) etóxi, 2-(N,N-dimetilcarbamoil) etóxi, 3-(N-metilcarbamoil) propilóxi, 3-(N-butilcarbamoil) propilóxi, 3-(N,N-dimetilcarbamoil) propilóxi ou 4-(N-metilcarbamoil) butiloxi,
4- (N-butilcarbamoil) butiloxi ou 4-(N,N-dimetilcarbamoil) butiloxi, especialme-ne N-metil-, N-butil- ou N,N-dimetilcarbamoilmetóxi.N,N-di-Ci.4 alquilcarbamoil C1.4 alquila é, por exemplo, 2-dimetil-carbamoiletila, 3-dimetilcarbamoilpropila, 2-dimetilcarbamoilpropila, 2-(dime-tilcarbamoil)-2-metilpropila ou 2-(dimetilcarbamoil) butila.
Piridil- ou N-óxidopiridil d-4 alcóxi opcionalmente parcialmente 5 hidrogenado é, por exemplo, piridil-ou N-óxido piridilmetóxi, 2-piridiletóxj, 2-ou 3-piridilpropilóxi ou 4-piridilbutilóxi, especialmente 3- ou 4-piridilmetóxi.
Piridil- ou N-óxidopiridil C1-4 alquila opcionalmente parcialmente hidrogenado é, por exemplo, piridil- ou N-óxidopiridilmetila, 2-piridiletila, 2- ou 3-piridilpropila ou 4-piridilbutila, especialmente 3- ou 4-piridilmetila. 10 Morfolino-Ci-4-alcóxi pode ser N-oxidado e é, por exemplo, 1-
morfolinoetóxi, 3-morfolinopropilóxi ou 1-(morfolino-2-metil) propilóxi.
Morfolino-Ci-4 alquila pode ser N-oxidado e é, por exemplo, mor-folino metila, 2-morfolino etila, 3-morfolino propila ou 1- ou 2-(4-morfolino) butila.
15 Piperazino d-4 alquila é, por exemplo, piperazincmetila, 2-pipe-
razinoetila ou 3-piperazinopropila.
Piperidino-Ci-4 alcóxi é, por exemplo, piperidino metóxi, 2-piperi-dino etóxi ou 3-piperidino propilóxi.
Piperidino-Ci-4 alquila é, por exemplo, piperidinometila, 2-piperi-20 dinoetila ou 3-piperidinopropila.
Pirrolidino-C2-4 alcóxi é, por exemplo, 2-pirrolidino etóxi ou 3-pir-rolidino propilóxi.
Pirrolidino-Ci-4 alquila é, por exemplo, pirrolidino metila, 2-pirrolidino etila ou 3-pirrolidino propila. 25 S-oxotiomorfolino-C^ alquila é, por exemplo, S-oxotiomorfolino-
metila ou 2-(S-oxotiomorfolino) etila.
Tiazolil-Ci.4 alcóxi é, por exemplo, tiazolilmetóxi, 2-tiazoliletóxi ou 3-tiazolilpropilóxi.
Tiomorfolino Ci-4 alquila ou S,S-dioxotiomorfolino C!-4 alquila é, 30 por exemplo, tiomorfolino Ci-4 alquila tal como -metila ou -etila, ou S,S-dioxo tio morfolino Ci-4 alquila como -metila ou -etila.
Dependendo da presença de átomos de carbono assimétricos,os compostos da invenção podem estar na forma de misturas de isômeros, especificamente como racematos, ou na forma de isômeros puros, especificamente de antípodas óticas. A invenção inclui todas estas formas. Misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser fracionadas através de processos convencionais, por exemplo, por cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC e similares.
Sais de compostos com grupos de formação de sal são em particular sais de adição de ácido, sais com bases ou, se uma pluralidade de grupos de formação de sal está presente, opcionalmente também sais mistos ou sais internos.
Sais são primariamente os sais não-tóxicos ou farmaceutica-mente aceitáveis de compostos da fórmula (I). Tais sais são formados, por exemplo, por compostos da fórmula (I) tendo um grupo ácido, por exemplo, um grupo carbóxi ou suifo, e são por exemplo, seus sais com bases apropriadas, como sais de metais não-tóxicos derivados de metais de grupo Ia, Ib, Ma e llb da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, metal alcalino, em particular lítio, sódio ou potássio, sais, sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio, além disso sais de zinco ou sais de amônio, também sais formados com aminas orgânicas como mono-, di- ou trialquilaminas opcionalmente substituídas com hidróxi, especialmente alqui-laminas mono-, di- e tri-inferiores, ou com bases de amônio quaternárias, por exemplo, metil-, etil-, dietil-, ou trietilamina, mono-, bis- ou tris-(2-hidróxi-alquil-inferior) aminas como etanol-, dietanol-, ou trietanolamina, tris-(hidróximetil) metilamina ou 2-hidróxi-t-butilamina, N,N-dialquil-inferior-N-(hidróxi alquil-inferior) amina, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidróxietil) amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternários como hidróxido de tetrabutilamônio. Os compostos da fórmula I tendo um grupo básico, por exemplo, um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por e-xemplo, com apropriados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidrohalico como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, com substituição de um ou ambos prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais pró-tons, por exemplo, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico, ou ácido piro-fosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos fosfônico ou sulfônico, carboxílico orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, 5 ácido maléico, ácido hidróximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurôni-co, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido sa-licíclico, ácido 4-aminos salicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, além
disso aminoácidos tais como, por exemplo, os alfa-aminoácidos mencionados abaixo, e ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi etanossulfônico, ácido etano 1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido naftaleno 2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose-6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou
iõ com outros compostos orgânicos ácidos como ácido ascórbico. Compostos da fórmula (I) tendo grupos ácidos e básicos também podem formar sais interiores.
Sais farmaceuticamente impróprios também podem ser usados para isolamento e purificação.
Os compostos da fórmula (I) também incluem compostos nos
quais um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não-radioativos, estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.
Derivados pró-fármacos dos compostos aqui descritos são seus derivados que com uso in vivo liberam o composto original através de um
processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode por exemplo, ser convertida no composto original quando um pH fisiológico é atingido ou através de conversão enzimática. Possíveis exemplos de derivados pró-fármaco são ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados S- e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. Deriva-
dos preferidos são derivados éster farmaceuticamente aceitáveis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo, alquil ésteres inferiores, alquenil ésteres inferiores, ben-zil ésteres, alquil ésteres mono- ou dissubstituídos como co-(amino, mono- ou dialquilamino, carbóxi, alcóxicarbonila inferior) inferior.-alquil ésteres ou tal como alfa-(alcanoilóxi, alcóxicarbonil ou dialquilaminocarbonil) inferiores -alquil ésteres; convencionalmente, pivaloilóxi metilésteres e ésteres similares são usados como tais.
Devido à relação próxima entre um composto livre, um derivado pró-fármaco e um composto sal, um particular composto nesta invenção também inclui seu derivado pró-fármaco e forma sal, onde isto é possível e apropriado.
Os grupos de compostos mencionados a seguir não são para serem vistos como fechados; ao contrário, é possível para partes destes grupos de compostos serem trocadas ou substituídas pelas definições dadas acima, ou omitidas, em uma maneira que vale a pena, por exemplo, para substituir definições genéricas por mais específicas.
Ainda compostos preferidos têm a fórmula gera!
R1 tem o significado indicado para o composto da fórmula (I) e R' e R", independentemente um do outro, têm os significados indicados para R2 para o composto da fórmula (I).
R2 é preferivelmente, independentemente uns dos outros, 1-4 radicais selecionados de: Ci-8 alcanoilamino-Ci-4 alcóxi, N-C1-4 alcanoilamino C1.4 alquila, Ci-8 alcóxi, C1-4 alcóxi C1-4 alcóxi,d.4 alcóxi-Ci-4 alcóxi-Ci.4 al-quila, C1-4 alcóxi C1.4 alquila, Ci-8 alcoxicarbonilamino C1-4 alcóxi, Ci-8-alcoxicarbonilamino C1-4 alquila, halogênio, trifluormetóxi e trifluor metila. R2 é particularmente preferivelmente, independentemente uns dos outros, 1-4 radicais selecionados de: C1-8 alcóxi, C1-4 alcóxi-Ci-4 alcóxi, C1-4 alcóxi-Ci-4 alcóxi-Ci.4 alquila, C1.4 alcóxi-Ci-4 alquila, Ci-8 alquila, halogênio, trifluormetóxi e trifluormetila.R1 é preferivelmente C2-6 alquinila opcionalmente substituído, heterociclila saturado opcionalmente substituído ligado via um átomo de C ou heterociclil-Co-4 alquila bicíclico saturado opcionalmente substituído. R1 é particularmente preferivelmente C2-6 alquinila opcionalmente substituído, he-terociclil C0-4 alquila bicíclico saturado opcionalmente substituído, pirrolidinila opcionalmente substituído ou piperidina Ci.6 alquilada ou C3.8 cicloalquil C0-e alquilada, tetraidrofuranila opcionalmente substituído, tetraidrofuranilmetila opcionalmente substituído, tetraidropiranila opcionalmente substituído ou tetraidropiranilmetila opcionalmente substituído.
R1 é particularmente preferivelmente também, tetraidrofuranilmetila opcionalmente substituído, tetraidropiranilmetila opcionalmente substituído, heterociclila saturado opcionalmente substituído que está ligado via um átomo de C ou heterociclil-C0-4 alquila bicíclico saturado opcionalmente substituído, onde o radical heterociclila em cada caso compreende um átomo de oxigênio como heteroátomo.
Também são particularmente preferidos compostos da fórmula geral (I') onde R' é Ci.e alcanoilamino-Ci.4 alcóxi, N-C1.4 alcanoilamino-Ci.4 alquila, C1-4 alcóxi-Ci.4 alcóxi-Ci-4 alquila, d-4 alcóxi-Ci-4 alcóxi, Ci-4.alcóxi C1-4 alquila, C1-8 alcóxi carbonilamino-Ci-4 alcóxi ou C1-8 alcoxicarbonilamino C1-4 alquila; e R" é Ci-8 alcanoíla, Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquila, diflúoretila, halogê-nio, trifluormetóxi ou trifluormetila.
Também particularmente preferidos são compostos da fórmula geral (I') onde R' é C1-4 alcóxi-Ci.4 alcóxi;
R" é flúor; e
R1 é tetraidrofuranilmetila opcionalmente substituído, tetraidropiranilmetila opcionalmente substituído, heterociclila saturado opcionalmente substituído que está ligado via um átomo de C ou heterociclil C0-4 alquila bicíclico saturado opcionalmente substituído, onde o radical heterociclila preferivelmente em cada caso compreende um átomo de oxigênio como heteroátomo.
Particularmente preferidos em cada caso são aqueles compostos da fórmula I, onde pelo menos um, por exemplo, um, dois, três ou, prefe-rivelmente, todos os quatro átomos de C assimétricos da cadeia principal tenham a estereoquímica mostrada na fórmula IA ("S" em cada caso), onde os substituintes têm os significados indicados acima, e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e fórmula (IA) podem ser prepara-
dos em uma maneira análoga ao processo de preparação mostrado na literatura (ver WO 2002008172 e WO 2002002508 e literatura aqui citada). Ainda processos de preparação são descritos por exemplo, em EP 678503, WO 01/09083, WO 02/02487, WO 02/02500, WO 02/092828 e em Helvetica 10 Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870 e literatura ali citada.
or FTNH,, 2-hydroxyp/ridine 1<formula>formula see original document page 13</formula>1. R1NH2 ou R1NH2, Me3AI ou R1NH2, 2-hidroxipiridina
2. H2, Pd/C, etanolamina
1. UOH
2. TBSCI, imidazol 15 3. HOAC
1. Bu4NF
2. H2, Pd/C, etanolamina cloroenamina, R1NH2
Detalhes das específicas variantes de preparação podem ser encontrados nos exemplos.
Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados em forma oticamente pura. Separação em antípodas pode ocorrer através de processos conhecidos per se, tanto preferivelmente em um estágio inicial na síntese através de formação de sal com um ácido oticamente ativo tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereomé-ricos por cristalização fracionada ou preferivelmente em um estágio posterior através de derivação com um componente auxiliar quiral tal como, por e-xemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanoíla, e separação dos produtos diastere-oméricos por cromatografia e/ou cristalização e subseqüente clivagem da ligação para o auxiiiar quiral. Os sais diasíereoméricos e derivados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta da piperidina contida através de processos espectroscópicos convencionais, com espectroscopia de raio-x sobre cristais simples representando um processo particularmente apropriado.
Os compostos da fórmula (I) e da fórmula (IA), e seus sais far-maceuticamente aceitáveis têm um efeito inibidor sobre a enzima natural renina. A última passa dos rins para o sangue e ali efetua a clivagem de angiotensina para formar o decapeptídeo angiotensina I que é então clivado no pulmão, os rins e outros órgãos ao octapeptídeo angiotensina II. Angiotensina II eleva a pressão sangüínea diretamente por constrição arterial e indiretamente através de liberação de hormônio aldosterona, que retém íons sódio, a partir das adrenais, o que está associado com um aumento em volume de fluido extracelular. Este aumento é atribuível ao efeito de angiotensina II por si própria ou do heptapeptídeo angiotensina III formado da mesma como produto de clivagem. Inibidores da atividade enzimatica de renina ocasionam uma redução na formação de angiotensina I e, como uma sua conseqüência, a formação de uma menor quantidade de angiotensina II. A reduzida con-centração deste hormônio peptídeo ativo é a causa direta do efeito de diminuição de pressão sangüínea de inibidores de renina.
O efeitos de inibidores de renina é detectado inter alia experimentalmente por meio de testes in vitro onde a redução na formação de an-giotensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto com substrato renina natural ou sintética). O seguinte teste in vitro de Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44, é usado inter alia. Este teste mede a formação de angiotensina I em plasma humano. A quantidade de angiotensina I formada é determinada em um subseqüente ensaio radioimuno. O efeito de inibidores sobre a formação de angiotensina I é testado neste sistema através de adição de várias concentrações destas substâncias. A IC5o é definida como a concentração do particular inibidor que reduz a formação de angiotensina I por 50%. Os compostos da presente invenção mostram efeitos inibidores nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de IO'6 a cerca de 10"10 mo!/L.
Inibidores de renina ocasionam uma queda em pressão sangüínea em animais esgotados de sal. Renina humana difere de renina de outras espécies. Inibidores de renina humana são testados usando primatas (sagüis, Callithrix jacchus) porque renina humana e renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ativa. O seguinte teste in vivo é empregado inter alia: os compostos testes são testados sobre sagüis normotensivos de ambos os sexos com um peso de corpo de cerca de 350 g, que são conscientes, não-restringidos e em suas gaiolas normais. Pressão sangüínea e freqüência cardíaca são medidas com um cateter na aorta descendente e são anotadas radiometricamente. Liberação endógena de renina é estimulada através de combinação de uma dieta de baixo teor de sal por 1 semana com uma injeção intramuscular simples de furosemida (á-cido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil) amino] benzóico) ( 5 mg/kg). 16 horas após a injeção de furosemida, as substâncias testes são administradas tanto diretamente na artéria femoral através de uma agulha hipodér-mica ou como uma suspensão ou solução através de gavagem no estômago, e seu efeito sobre pressão sangüínea e freqüência cardíaca é avaliado.Os compostos da presente invenção têm um efeito de diminuição de pressão sangüínea no teste in vivo descrito com doses i.v. de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg e com doses orais de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg.
Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos farmacêuticos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, e-mulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo, na forma de espargimen-tos nasais, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou transder-micamente, por exemplo, na forma de ungüentos ou emplastros. Entretanto, também é possível administração parenteral, tal como intramuscularmente ou intravenosamente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos com açúcar, e cápsulas de gelatina duras podem ser produzidas através de processamento de compostos da fórmula (I), ou preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes. Excipientes destes tipos que podem ser usados, por exemplo, para comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura são lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais etc.
Excipientes apropriados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Excipientes apropriados para produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Excipientes apropriados para soluções para injeção são, por e-xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos de bile, leciti-na, etc.
Excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, ó-leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos, etc.
Os produtos farmacêuticos em adição podem compreender con-servantes, solubilizantes, substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromati-zantes, sais para alteração de pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem compreender outras substâncias de valor terapêutico.
A presente invenção ainda prove o uso dos compostos da fórmula (I), ou preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis no tratamento ou prevenção de pressão sangüínea alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infartação miocardial, insuficiência renal, restenoses e acidente vascular cerebral.
Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes tendo atividade cardiovascular, por exemplo, bloqueadores alfa e beta como fentolamina, fenóxi benzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, propranolol, timolol, car-teolol, etc; vasodilatadores como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprus-seto, flosequinano, etc; antagonistas de cálcio como amrinona, benciclam, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, per-hexilina, vera-pamil, galopamil, nifedipina, etc; inibidores de ACE como cilazapril, capto-pril, enalapril, lisinopril, etc; ativadores de potássio como pinacidil; antissero-toninérgicos como cetanserina; inibidores de tromboxano sintetase; inibidores de endopeptidase neutra (inibidores NEP); antagonistas de angiotensina II; e diuréticos como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metola-zona, espironolactona, triamterena.clortalidona, etc; simpatolíticos como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes apropriados para o tratamento de pressão sangüínea alta, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados com diabetes ou distúrbios renais como insuficiência renal aguda ou crônica em seres humanos e animais. Tais combinações podem ser usadas separadamente ou em produtos que compreen-dem uma pluralidade de componentes.
Ainda substâncias que podem ser usadas em combinação com os compostos das fórmulas (I) ou (IA) são os compostos de classes (i) a (ix) na página 1 de WO 02/40007 (e as preferências e exemplos ali ainda detalhadas) e as substâncias mencionadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e é claro tem de ser adaptada às circunstâncias individuais em cada caso. Em geral, uma dose diária apropriada para administração oral deve ser de cerca de 3 mg a cerca de 3g, preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, aproximadamente 300 mg por pessoa adulta (70 kg), divididos em preferivelmente 1-3 doses simples, que podem ser, por exemplo, de igual tamanho, embora o limite superior também possa ser excedido se isto for provado ser indicado, e crianças usualmente recebem uma dose reduzida apropriada para sua idade e peso de corpo. Exemplos
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius e pressões em mbar. A menos que mencionado de outra maneira, as reações ocorrem em temperatura ambiente. A abreviatura "Rf = xx(A)" significa por exemplo que o Rf é encontrado em sistema solvente A ser xx. A razão de quantidades de solventes uns para os outros é sempre estabelecida em partes por volume. Nomes químicos para produtos finais e intermediários foram gerados nas bases das fórmulas estruturais químicas com o auxílio do programa Auto-Nom 2000 (Nomenclatura Automática). A menos que mencionado de outro modo, a estereoquímica absoluta para todos os quatro átomos de C assimétricos na cadeia principal é "S" em cada caso.
Gradientes de HPLC sobre Hypersil BDS C-18 (5 fim); coluna: 4
x 125 mm
I 90% água*/10% acetonitrila* para 0% água7100% acetonitrila em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 mL/minuto)
II95% água*/5% acetonitrila* para 0% água*/100% acetonitrila*em 40 minutos (0,8 mL/minuto)
* contém ácido triflúor acético 0,1%
As seguintes abreviaturas são usadas:
M.p. ponto de fusão (temperatura) 5 Rf razão de distância migrada por uma substância para a
distância da frente de solvente a partir de ponto de partida em cromatografia de camada fina
TA tempo de retenção de uma substância em HPLC (em
minutos)
10 Processo Genérico A: (redução de azida)
Uma solução de 1 mmol de "derivado azida" em 10-20 ml_ de etanol e etanolamina (1 equiv.) é hidrogenada na presença de 200-400 mg de Pd/C 10% (úmido) a 0°C por 1-3 horas. A mistura d ereaçao é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O
15 composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Processo Genérico B: (amidacão de lactona I)
Uma mistura de 1 mmol de "lactona", "amina" (10-30 equiv.) e 2-hidroxipiridina (1 equiv.) é agitada a 65°C por 2-24 horas. A mistura de rea-
20 ção é resfriada à temperatura ambiente, evaporada, misturada com solução aquosa 1M de bicarbonato de sódio e extraída com éter t-butil metílico (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido sobre o resíduo através de cromatografia instantânea (S1O2 60F).
25 Processo Genérico C: (amidacão de lactona II)
Uma solução de 1,2 mmol de "amina" em 1-2 ml_ de tolueno é adicionado a uma solução de 1,1 mmol de solução de trimetil alumínio (2M em heptano) a -78°C. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente, agitada por ainda 30-60 minutos e então evaporada. Uma solução de
30 1 mmol de "lactona" em 2 ml_ de tolueno é adicionada ao resíduo, e a mistura é agitada em 80°C por 2-4 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e, após adição de 10 mL de HCI 1N, agitada por 30 minu-tos. A mistura de reação é diluída com salmoura e extraída com tolueno (2x)-as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Processo Genérico D: (dessililacão)
1,5 mmol de solução de fluoreto de tetrabutil amônio (1 M era tetraidrofurano) são adicionados a uma solução de 1 mmol de "silil éter" em 10-15 mL de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2-4 horas, vertida em solução aquosa 1M de bicarbona-to de sódio e extraída com t-butilmetiléter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Processo Genérico E: (acoplamento de cloro enamina)
1,2-1,8 mmo! de (1-c!oro-2-meti! propeni!) dimetilamina (cloro enamina) são adicionados a uma solução de 1 mmol de "ácido" em 10 mL de dicloro metano a 0°C. Após 2-4 horas, a mistura de reação é evaporada e o resíduo é dissolvido em 6 mL de diclorometano - esta solução é adicionada em gotas à solução de 1,25 mmol de "amina" e 1,1 mmol de trietilamina em 6 mL de diclorometano a 0°C sobre o curso de 2-10 minutos. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1-2 horas, vertida em á-gua e extraída com t-butilmetiléter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Processo Genérico F: (abertura/sililação de lactona)
Uma solução de 1 mmol de "lactona" em 5 mL de dioxano é misturada com 5 mL de água e 1,1 mmol de hidróxido de lítio monidratado. Após 4-6 horas, a mistura de reação é misturada com gelo e solução aquosa 1 M de ácido cítrico e extraída com t-butilmetiléter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água fria e salmoura fria, secadas com sulfato de sódio e evaporadas para temperatura ambiente. O resíduo é dissolvido sem demora em 8 mL de N,N-dimetilformamida e então 5 mmols de t-butilclorodimeíil silano e 8,8 mmols de imidazol são adicionados. Após 10-20 horas, a mistura de reação é evaporada - o resíduo é misturado com éter dietílico e ajustado para pH 4 com solução aquosa 1 M de ácido cítrico e então a fase orgânica é separada. A fase aquosa é novamente extraída com éter dietílico (3x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 3 mL de tefraidrofurano, e 3 mL de água e 9 ml_ de ácido acético são adicionados sucessivamente. Após 3-4 horas, a mistura de reação é vertida em água - gelo e extraída com éter dietílico (2x) - as fases orgânicas combina-10 das são lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
Processo Genérico G: (reação de Griqnard)
Uma solução de 1,33 mmols de "brometo de arila" em 2,70 mL
de ieiraidrofurano é resfriada para -78°C, e 2 mmois de N-meíiimoríoiina são adicionados. Então, 1,33 mmol de solução de butillítio (1,6 M em hexano) são adicionados a -78°C. A mistura de reação é agitada em -78°C por 5 minutos, e 2 mmols de solução de brometo de magnésio (0,3 M, recentemente preparada a partir de 2 mmols de aparas de Mg e 2 mmols de 1,2- dibromoetano em 6,67 mL de tetraidrofurano a 60°C) são adicionados. A mistura de reação é agitada a -78°C e, a 5 minutos, uma solução de 1 mmol de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il) etil]-3-metilbutiraldeído [173154-02-4] em 1 mL dé tetraidrofurano é adicionada a -78°C. A mistura de reação é então agitada em -78°C por 15 minutos e resfriada bruscamente com solução aquosa 1 M de cloreto de amônio. Éla é extraída com t-butilmetiléter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Processo Genérico H: (metoxiacetilacão de álcool) 2,6 mmols de piridina, 2,4 mmols de cloreto de metóxi acetila e
0,1 mmol de 4-dimetilaminopiridina são sucessivamente adicionados a uma solução de 1 mmol de "álcool" em 13,5 mL de tolueno a 0°C. O banho degelo é removido e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é vertida em HCI 0,5 M e então a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída novamente com éter dietílico (3x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Processo Genérico I: (azida e redução metoxiacetóxi)
Uma solução de 1 mmol de "derivado metoxiacetóxi azida" em 25 ml_ de etanol e etanolamina (1 mmol) é hidrogenada na presença de 600 mg de Pd/C 10% (seco) em temperatura ambiente por 2-5 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O resíduo é tratado com solução 1M de bicarbonato de sódio e extraída com t-butilmetiléter (3x) - as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F). Processo Genérico J: (proteção Boc de amina)
2 mmols de N,N-diisopropil etilamina e 2 mmols de dicarbonato de di-t-butila são sucessivamente adicionados a uma solução de 1 mmol de "amina" em 22 ml_ de diclorometano a 0°C. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação é vertida em água e então a fase orgânica é separada. A fase aquosa é novamente extraída com diclorometano (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Processo Genérico K: (desproteção Boc de amina)
50 mmols de ácido triflúor acético são adicionados a uma solução de 1 mmol de "amina" em 20 ml_ de diclorometano a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C por 1-3 horas. A mistura de reação é neutralizada com solução 1M de bicarbonato de sódio, e a fase aquosa é extraída com t-butilmetiléter (3x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obti-do do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Processo Genérico L: (alauilacão de fenol)
Uma solução de 1 mmol de "fenol" em 2 ml_ de dimetilformamida é misturada com 1,5 mmol de carbonato de potássio e 1,1 mmol de 1-cloro-5 3-metoxipropano. A mistura de reação é agitada a 100°C por 11 horas. A mistura de reação é filtrada e evaporada. O resíduo é particionado entre acetato de etila e água / salmoura 9:1. As fases são separadas, a fase aquosa é acetato de etila (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é 10 obtido do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Exemplo 1:
Prop-2-inilamida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropoxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Primeiramente 1,5 mL de metanol e 0,35 ml_ de amônia cone.
15 25% e então 0,228 g de trifeniifosfina são adicionados a uma mistura de 0,300 g de prop-2-inil amida de ácido 5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico em 1,6 mL de tetraidro-furano e 0,38 mL de água em temperatura ambiente. Após 65 horas, a mistura de reação é vertida em água e extraída com t-butilmetiléter (3x) - as
20 fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,19 (dicloro metano / metanol / amônia cone. 25% 200:20:1), TA = 3,73 (gradiente I).
25 Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) prop-2-inil amida de ácido 5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,42 g de prop-2-inil amida de ácido 5-azido-4-(t-butil dimetil si-lanilóxi)-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico 30 é reagido em analogia ao Processo D. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,24 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 4,85 (gradiente I).
b) prop-2-inil amida de ácido 5-azido-4-(t-butil dimetil silanilóxi)-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,40 g de ácido 5-azido-4-(t-butil dimetil silanilóxi)-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico e 0,055 mL de prop-
2- inilamina são reagidos em analogia ao Processo E. O composto do título bruto é empregado no estágio seguinte. TA = 6,44 (gradiente I).
c) ácido 5-azido-4-(t-butildimetilsilanilóxi)-2-isopropil-7-[4-metóxi-
3- (3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,933 g de 5-{1-azido-3-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-metilpentil}-3-isopropildiidrofuran-2-ona [324763-46-4] é reagida em analogia ao Processo F. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,40 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 6,54 (gradiente I). Exemplo 2:
(1-metilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,4yy g de (i-meíiipiperidin-4-ii) amida de ácido 5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico é reagido em analogia ao Processo A. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,12 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 80:10:1); TA = 3,18 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:
a) (1 -metilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,466 g de 5-{1-azido-3-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-metilpentil}-3-isopropildiidrofuran-2-ona [324763-46-4] e 1,165 g de 1-metilpiperidin-4-ilamina são reagidos em analogia ao Processo B. O composto do título é obtido como um óleo incolor. TA = 4,13 (gradiente I). Exemplo 3:
Dicloridrato de piperidin-4-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,712 g de 4-{5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metilnonanoilamino} piperidina-1-carboxilato de ben-zila é reagido em analogia ao Processo A. O produto bruto é dissolvido emum pouco de t-butanol e, após adição de 2 gotas de 4N HCI / dioxano, congelado em nitrogênio líquido e liofilizado sob alto vácuo por toda noite. O composto do título é obtido a partir do resíduo como um sólido branco. Rf = 0,17 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 40:10:1); TA = 3,11 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue: a) 4-{5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropó-xi) benzil]-8-metilnonanoilamino} piperidina-1-carboxilato de benzila
0,466 g de 5-{1-azido-3-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-metilpentil}-3-isopropildiidrofuran-2-ona [324763-46-4], 1,21 g de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de benzila e 1,05 mL de trietilamina são reagidos em analogia ao Processo B. O composto do título é obtido como um ó-leo amarelado. TA = 5,34 (gradiente I). Exemplo 4:
Dicioridraio de pirroiidin-3(R)-iiamida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
0,607 g de pirrolidin-3(R)-ilamida de ácido 5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico é reagido em analogia ao Processo A. O produto cromatografado é dissolvido em 10 mL de diclorometano, secado com sulfato de sódio e filtrado, e 1 mL de 4N HCI / dioxano é adicionado e evaporado. O resíduo é dissolvido em 2 mL de t-butanol, congelado em nitrogênio líquido e liofilizado sob alto vácuo por toda noite. O composto do título é obtido como um sólido branco a partir do resíduo. Rf = 0,08 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 40:20:1); TA = 3,12 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:
a) pirrolidin-3(R)-il amida de ácido 5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Uma solução de 0,83 g de 3(R)-{5-azido-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metilnonanoilamino} pirrolidina-1 -carboxilato de t-butila em 12 mL de 4N HCI / dioxano é agitada a 0°C por 1 hora e então evaporada. O composto do título é obtido como um óleo amare-Io a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,25 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 40:10:1); TA = 4,03 (gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira análoga ao processo descrito nos Exemplos 1-4: 5 Exemplos
(tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopro-pil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Óleo amarelado; Rf = 0,37 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,52 (gradiente I). 10 6 dicloridrato de (1-metilpirrolidin-3(S)-il) amida de ácido 5-
amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-no-nanóico
sólido branco; Rf = 0,21 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 40:20:1); TA = 3,18 (gradiente I). 15 7 dicioridrato de (1-metii-pirroiidin-3(R)-ii) amida de ácido 5-
amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
sólido branco; Rf = 0,17 ((diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 40:20:1); TA = 3,14 (gradiente I). 20 8 dicloridrato de pirrolidin-3(S)-il amida de ácido 5-amino-4-
hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico sólido branco; Rf = 0,09 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 40:20:1); TA = 3,10 (gradiente I).
9 (1,1 -dimetilprop-2-inil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-25 isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
10 but-2-inilamida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
11 dicloridrato de azetidin-3-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
12 dicloridrato de (1 -metilazetidin-3-il) amida de ácido 5-amino-4-
hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico 13 (azetidin-3-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
vidro incolor; Rf = 0,20 (diclorometano/metanol/amônia cone.
25% 40:10:1); TA = 3,14 (gradiente I).
14 dicloridrato de (1-meíilazetidin-3-ilmetil) amida de ácido 5-
amino-4-hidróxi-2H'sopropii-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-
nonanóico
21 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metil-nonanóico
óleo bege; Rf = 0,18 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 4,07 (gradiente I).
22(tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelo; Rf = 0,20 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 4,19 (gradiente I).
23 dicloridrato de (1,2,2,6,6-penta metiipíperidin-4-ií) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
24 (2,2,6,6-tetra metilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo incolor; Rf = 0,08 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,33 (gradiente I).
25 (1 -isopropilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,39 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 80:10:1); TA = 3,21 (gradiente I).
26 dicloridrato de (1-isobutilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-no nanóico
27 dicloridrato de (1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
28 (1 -propilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,50 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 80:10:1); TA = 3,23 (gradiente I).
29 (1-etilpiperidin-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-5 isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,47 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 80:10:1); TA = 3,15 (gradiente I).
36 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico 10 óleo amarelado; Rf = 0,36 (diclorometano/metanol/amônia cone.
25% 200:20:1); TA = 3,81 (gradiente I).
39 (furan-2-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,19 (diclorometano/metanol/amônia cone. 15 25% 200:20:1); TA = 3,92 (gradiente i).
44 (tetraidropiran-4-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo incolor; Rf = 0,31 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1; TA = 3,61 (gradiente I). 20 60 (furan-3-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-
7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
63 ((cis)-1-oxaespiro[2.5] oct-6-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropÍI-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue: 25 a) (cis)-1-oxaespiro[2.5] oct-6-ilamina
(trans)-1-oxaespiro[2.5] oct-6-ilamina
Uma solução de 3,55 mmols de (1-oxaespiro[2.5] oct-6-il) car-bamato de benzila [142010-03-5] em 80 mL de metanol é hidrogenada na 30 presença de 0,13 mmol de Pd/C 10% (úmido) a 0°C por 1 hora. A mistura de reação é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. Os compostos do títulos são identificados a partir do resí-duo por cromatografia instantânea (Si02 60F) nas bases de seu Rf.
64 ((trans)-1-oxaespiro[2.5] oct-6-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como descrito no Exemplo 63.
65 (tetraidropiran-2(R)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) C-(tetraidropiran-2(R)-il) metilamina
Uma solução de 2,62 mmols de 2(R)-azidometil tetraidropirano em 150 mL de metanol é hidrogenada na presença de 0,03 mmol de Pd/C 10% (úmido) até conversão ser completa. A mistura de reação é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. Os compostos do títulos brutos são identificados do resíduo nas bases de seus Rfs.
b) 2(R)-azidometiltetraidropirano
Uma solução de 5 mmols de metanossulfonato de tetraidropiran-2(R)-ilmetila e 55 mmols de azida sódica em 50 mL de sulfóxido de dimetila é agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Ela é então diluída com água e t-butilmetiléter e lavada com salmoura. A fase aquosa é extraída com t-butilmetiléter (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título bruto é identificado a partir do resíduo nas bases de seu Rf.
c) metanossulfonato de tetraidropiran-2(R)-ilmetila
50 mmols de trietilamina e 20 mmols de cloreto de metanossul-fonila são sucessivamente adicionados a uma solução de 10 mmols de (te-traidropiran-2(R)-il) metanol [70766-06-2] em 100 mL de diclorometano a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por 1 hora, diluída com diclorometano e lavada com HCI 1M. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título bruto é identificado a partir do resíduo nas bases de seu Rf.
66 (tetraidropiran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico`O material de partida é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c a partir de (tetraidro-2(S)-il) metanol [51450-44-3].
67 (tetraidropiran-3(R)-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c a partir de tetraidropiran-3(S)-ol [72886-97-6].
68 (tetraidropiran-3(S)-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c a partir de tetraidropiran-3(R)-ol [100937-76-6].
75 ([1,4] dioxan-2(R,S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
cera incolor; Rf = 0,26 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,56 (gradiente I).
76 [1,4] dioxepan-6-ii amida de ácido 5-amino-4-nidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
cera incolor; Rf = 0,18 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,56 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:
a) [1,4] dioxepan-6-ilamina
Uma solução de 0,095 g de 6-azido[1,4] dioxepano em 2 ml_ de acetato de metila é misturada com 0,053 g de paládio/C 10% (50%, úmido com água), e a mistura de reação é hidrogenada com o auxílio de um balão em temperatura ambiente por 45 minutos. O catalisador é filtrado através de Hyflo. O filtrado é então empregado diretamente no acoplamento de amida.
b) 6-azido[1,4] dioxepano
Uma solução de 0,400 g de tolueno-4-sulfonato de [1,4] dioxe-pan-6-ila em 5 ml_ de N,N-dimetilformamida é misturada com 0,185 g de azi-da sódica. A mistura de reação é aquecida a 60°C por 20 horas e então vertida em água. A mistura é extraída com t-butilmetiléter, e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir doresíduo por cromatografia instantânea (si02 60F); Rf = 0,42 (EtOAc / hepta-no1:1).
c) tolueno-4-sulfonato de [1,4] dioxepan-6-ila
Uma solução de 0,470 g de [1,4] dioxepan-6-ol [28544-95-8] em 10 mL de diclorometano é misturada com 0,836 ml_ de trietilamina e 0,050 g de N,N-dimetilaminopiridina. Em temperatura ambiente, 0,824 g de cloreto de tolueno-4-sulfonila é adicionado em porções e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação é vertida em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura é extraída com t-butilmetiléter, e os extratos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F). = 0,29 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 3,80 (gradiente I). 77 ((exo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hex-6(R,S)-ilmetil) amida de ácido 5-
amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-meióxi-3-(3-meioxiprcpóxi) benzi!]-8-meti!-nonanóico
óleo amarelo; Rf = 0,21 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,61 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:
a) (exo)-C-[1-(3-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-il)] metilamina
65,3 g de hidreto de lítio alumínio (péletes) são adicionados em porções a uma mistura agitada de 70 g de (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxamida e 1,1 L de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 19 horas. A resultante mistura é resfriada para 0°C e 100 mL de água, 100 mL de NaOH 1M e 300 mL de água são sucessivamente adicionados em gotas. A resultante suspensão é clarificada por filtração através de Hyflo, e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido como um líquido incolor a partir do resíduo através de destilação. p.e.: 65-75°C sob 15 mbar.
b) (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxamida
Uma mistura de 95,0 g de (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxilato de etila [CAS 81056-11-3] e 500 mL de solução aquosa de 30%de resistência de amônia é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A resultante emulsão é evaporada à secura e o resíduo é secado em vácuo. O composto do título bruto é obtido como um sólido marrom.
78 ((exo,endo)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado em analogia ao Exemplo 77 a de (exo,endo)-2-oxabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxamida [89598-52-7].
79 ((exo, endo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo incolor; Rf = 0,21 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,50 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:
a) (exo)-(3-oxabicicio[3.i.0j hex-6-ii) amina
Uma mistura de 7,0 g de (exo)-(3-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-il) car-bamato de t-butila e 52 ml_ de HCI 4M (em dioxano) é agitada a 0°C por 1 hora e então em temperatura ambiente por 2 horas. A resultante suspensão é resfriada em um banho de gelo e, após adição de 200 ml_ de t-butilmetiléter, o sólido cloridrato de ((exo)-(3-oxabiciclo [3.1.0] hex-6-il) amina é filtrado com sucção.
O cloridrato é adicionado a uma mistura agitada de 40 ml_ de solução de resistência 50% de hidróxido de sódio e 75 ml_ de t-butilmetiléter. A fase orgânica é separada, secada com hidróxido de sódio (sólido), evaporada e destilada a 100 mbar/40°C. O composto do título é obtido como um líquido amarelado pálido.
b) (exo)-(3-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-il) carbamato de t-butila
Uma solução de 50,2 g de ácido (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexa-no-6-carboxílico [CAS 55780-88-6] e 450 ml_ de t-butanol é aquecida a 30°C. Então, no curso de 30 minutos, 58,7 mL de trietilamina e 91,4 ml_ de difenil fosforil azida são adicionados em gotas em paralelo. A mistura de reação é agitada a 70°C por 18 horas. A resultante mistura é evaporada, e o resíduo émisturado com 1 L de HCL 1M e extraído com acetato de etila (3x). As fases orgânicas são lavadas com água (1x), solução 1M de bicarbonato de sódio e salmoura (1x), secadas com sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido na forma de cristais brancos a partir do resíduo através de cromatografia instantânea e cristalização.
Rf = 0,33 (EtOAc / heptano 1:1); p.e.: 86-87°C.
80 ((exo, endo)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado em analogia ao Exemplo 79 a-
b a partir de ácido (exo, endo)-2-oxabiciclo[3.1.0] hexano-6-carboxílico [99418-15-2].
81 (6-oxaespiro[2.5] ocM(R)-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óieo incoior; Rí = 0,21 (uicloromeíano/meianol/amônia cone.
25% 200:20:1); TA = 3,66 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (R)-(6-oxaespiro[2.5] oct-1-il) amina
Uma solução de 0,528 g de ácido (R)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-20 carboxílico em 5 ml_ de tetraidrofurano é misturada com 1,20 mL de trietila-mina, e a solução é então resfriada para 0°C. A solução é misturada com 0,657 mL de cloroformato de etila, e a mistura de reação é agitada a 0°C por 1 hora. Uma solução de 4,44 g de azida sódica em 5 mL de água é adicionada e a mistura de reação é agitada a 0°C por ainda uma hora. A mistra de 25 reação é diluída com água e extraída com t-butilmetiléter. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O resíduo é tomado em 5 mL de benzeno, e a solução é aquecida a refluxo por 2 horas e então evaporada. O resíduo é dissolvido em 5 mL de tetraidrofurano, e 5 mL de água e 0,347 g de hidróxido de lítio são adiciona-30 dos. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então ajustada para pH 2 com HCI 4M. O tetraidrofurano é destilado, e o resíduo aquoso é ajustado para pH 12 com NaOH 2M. A fase aquosa é extraí-da com diclorometano, e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtido como um óleo amarelo que é empregado sem ainda purificação no estágio seguinte. Rf = 0,26 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1).
b) ácido (R)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxílico
Uma solução de 3,700 g de (R)-4-benzil-3-((R)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carbonil) oxazolidin-2-ona em 20 ml_ de tetraidrofurano / água 3:1 é resfriada para 0°C. 0,608 g de hidróxido de lítio e 1,95 ml_ de peróxido de hidrogênio (30% em água) são adicionados à solução, que é agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio é adicionada à mistura de reação, que é então extraída com t-butilmetiléter. A fase aquosa é ajustada para pH 2 com HCI 4M e extraída com diclorometano. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um líquido incoior e é empregado sem ainda purificação para o estágio seguinte. Rf = 0,55 (diclorometano / metanol / água / ácido acético 150:54:10:1); TA = 2,10 (gradiente I).
c) (R)-4-benzil-3-((R)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carbonil) oxazo-
lidin-2-ona
e
(R)-4-benzil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1 -carbonil) oxazoli-
din-2-ona
Uma solução de 118,81 g de (R)-4-benziloxazolidin-2-ona [102029-44-7] em 90 ml_ de tetraidrofurano anidro é resfriada para -75°C sob argônio. Uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexano) é adicionada a -75°C/-60°C por 2 horas. A mistura de reação é agita em -75°C por 10 minutos e uma solução de 110,37 g de cloreto de 6-oxaespiro[2.5] octano-1 -carbonila em 100 ml_ de tetraidrofurano é adicionada em gotas a -75°C/-60°C. A mistura de reação é então lentamente aquecida para 20°C e a solução aquosa saturada de cloreto de amônio é adicionada. A mistura é extraída com t-butilmetiléter, e os extratos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. Os compostos do títulos sãoobtidos como sólidos brancos a partir do resíduo por cromatografia de coluna (Si02 6GF). Rf (diastereômero 1) = 0,25 (EtOAc / heptano 1:2); TA (dias-tereômero 1) = 4,20 (gradiente I); Rf (diastereômero 2) = 0,21 (EtOAc / heptano 1:2); TA (diastereômero 2) = 4,27 (gradiente I).
d) cloreto de 6-oxaespiro[2.5] octano-1 -carbonila
60,0 ml_ de cloreto de oxalila são adicionados a uma solução de 98,73 g de ácido 6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxílico em 500 ml_ de diclo-rometano a 0°C. Uma gota de N,N-dimetilformamida é adicionada, e a solução de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação é então evaporada e o produto bruto é diretamente empregado para o estágio seguinte.
e) ácido 6-oxaespiro[2.5] octano-1 -carboxílico
Uma solução de 120,50 g de 6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxilato de etila em 700 mL de etanol / água 3,5:1 é misturada com 55,20 g de hidróxido de potássio. A misiura de reação é aquecida a 60°C por 4 horas, o etanol é destilado e o resíduo aquoso é diluído com água e extraído com t-butilmetiléter. A fase aquosa é ajustada para pH 2 com ácido clorídrico 4 M e extraída com t-butilmetiléter. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleo amarelado e é empregado sem ainda purificação para o estágio seguinte. TA = 2,13 (gradiente I).
f) 6-oxaespiro[2.5] octano-1 -carboxilato de etila
51,93 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) são tomados em 1100 mL de sulfóxido de dimetila seco sob argônio. 272 g de iodeto de trimetilsulfoxônio são adicionados em porções em 20 minutos em temperatura ambiente, e a mistura de reação é então agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. 170,00 g de (tetraidropiran-4-ilideno) acetato de etila [130312-00-4] são adicionados em gotas, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é vertida em gelo e extraída com t-butilmetiléter. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de resíduo por destilação à vácuo (68-70°C, 0,09 mbar). TA = 3,49 (gradiente I).
82 (6-oxaespiro[2.5] ocM(S)-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo incolor; Rf = 0,21 (diclorometano/metanol/amônia com. 25% 200:20:1); TA = 3,69 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (S)-(6-oxaespiro[2.5] oct-1-il) amina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 81 a-b de ®-4-benzil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carbonil) oxazolidin-2-ona (Exemplo 81c).
83 (6-oxaespiro[2.5] oct-l(R)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,28 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,74 (gradiente I).
O matéria! de partida é preparado como se segue:
a) C-[(S)-1-(6-oxaespiro[2.5] oct-1-il)] metilamina
10,60 g de hidreto de lítio alumínio são tomados em 160 ml_ de tetraidrofurano seco sob argônio. A suspensão é resfriada para 0°C, e uma solução de 10,75 g de (S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxamida em 60 mL de tetraidrofurano é adicionada em gotas. A mistura de reação é agitada a 0°C por 4 horas e então 7,80 ml_ de água, seguidos por 34 mL de NaOH 3M e 30 mL de água, são adicionados. O sólido é filtrado através de Hyflo, e o filtrado é lavado com salmoura, secado com sulfato de sódio e evaporado. O composto do título é obtido como um óleo amarelado e empregado sem ainda purificação para o estágio seguinte.
b) (S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxamida
Uma solução de 17,66 g de ácido (S)-6-oxaespiro[2.5] ocatano-1-carboxílico (preparado em analogia ao Exemplo 81b de (R)-4-benzil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carbonil) oxazolidin-2-ona (Exemplo 81c)) em 330 mL de acetato de etila é misturada com 18,85 g de carbonildiimidazol. A solução de reação é deixada em repouso em temperatura ambiente por 6 horas e então 330 mL de solução 25% de hidróxido de amônio são adiciona-dos. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 horas, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água até neutras, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são obtidos a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F) como um óleo amarelado que pode cristalizar se suficientemente puro. Rf = 0,28 (dicloro-metano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1).
84 (6-oxaespiro[2.5] ocM(R)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
cera amarelada; Rf = 0,25 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,79 (gradiente I).
O material de partida é obtido em analogia ao Exemplo 83 a partir de ácido (R)-6-oxaespiro[2.5] octano-1 -carboxílico (Exemplo 81 b).
85 ((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-1-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropii-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipra
co
O material de partida é preparado como se segue:
a) C-((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-1-il) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c de ((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-1-il) metanol.
b) ((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-1 -il) metanol
2 mmols de uma solução de complexo de borano - tetraidrofura-no (1 M em tetraidrofurano) são adicionados a uma solução de 1,0 mmol de (Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hexano-1-carbaldeído em 10 mL de tetraidrofurano em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas, misturada com 10 mL de metanol e concentrada. O composto do título é identificado nas bases de seu Rf a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (S1O2 60F).
c) (Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hexano-1 -carbaldeído
Uma solução de 0,66 mmol de 1 (Z)-propenil-(Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hexano [164118-97-2] e 0,80 mmol de hidrato de N-óxido de N-metil morfolina em 20 mL de tetraidrofurano / água / t-butanol 4:4:1 é agi-tada em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de 4% de resistência de tetróxido de ósmio (4 moles % em água) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 horas e então rapidamente resfriada com solução 2M de tiossulfato de sódio e acetato de etila. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 horas, as fases são separadas, e a fase orgânica é lavada com salmoura e evaporada. O resíduo é dissolvido em 20 ml_ de acetato de etila, e 1,0 mmol de tetraacetato de chumbo é adicionado. A suspensão é agitada em temperatura ambiente por 10 minutos e filtrada através de um pouco de Si02 60F e evaporada. O composto do título é identificado nas bases de seu Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
87 ((exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] hept-7-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue:
a) C-((exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] hept-7-il) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 77 a-
b de (exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] heptano-7-carboxilato de etila [51197-04-
7], [51144-35-5].
88 (2-oxabiciclo[4.1.0] hept-7-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] hept-7-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 79 a-b de ácido (exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] heptano-7-carboxílico.
b) ácido (exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] heptano-7-carboxílico
60 mmols de periodato de sódio e 2 mmols de hidrato de cloreto de rutênio (III) são adicionados a uma solução de duas fases de 1,5 mmol de ((exo, endo)-2-oxabiciclo[4.1.0] hept-7-il) metanol [51197-04-7], [51144-35-5] em 30 ml_ de água, 20 ml_ de tetra cloro metano e 20 ml_ de acetonitrila. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas e então rapidamente resfriada com isopropanol. A mistura de reação é filtrada atra-vés de Hyflo e evaporada. O composto do título é identificado nas bases de seu Rf a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (Si02 60F).
89 ((7,9-trans, 7-exo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] non-9-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) 5 benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) (7,9-trans, 7-exo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] non-9-ilamina Uma solução de 0,9 mmol de (7-exo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-9-ona em 5 ml_ de etanol é misturada com uma solu-10 ção de 1,8 mmol de cloridrato de hidroxilamina em 0,5 ml_ de água e aquecida em refluxo por toda noite. Â mistura de reação é concentrada e particio-nada entre solução saturada de carbonato de sódio e éter dietílico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter dietílico (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O 15 resíduo é dissolvido em 5 rn!_ de etanol, e 12,8 mmols de pó de zinco e 0,8 ml_ de ácido acético glacial são adicionados alternadamente em pequenas porções no curso de 2 horas. A temperatura interna não deve exceder 50°C durante a adição. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 12 horas e filtrada através de Hyflo, e a torta de filtro é lavada com etanol 20 frio. A solução é evaporada e o resíduo é particionado entre NaOH 4 M e éter dietílico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter dietílico (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do título são identificados nas bases de seu Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F). 25 b) (7-exo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-9-ona
Uma solução de 1 mmol de (7-exo)-7,9,9-trimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonano em 10 mL de metanol é misturada com 10 mL de HCI 2M e aquecida a refluxo por 3 horas. Ela é resfriada à temperatura ambiente, e a solução de reação é concentrada. O resíduo é extraído com clo-30 rofórmio (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de bicarbonato de sódio, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são identificados nas bases de seus Rfs a partir do resíduopor cromatografia instantânea (SÍO2 60F).
c) (7-exo)-7,9,9-trimetoxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonano
Uma solução de 1,3 mmols de (7-exo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-7-ol em 10 mL de dimetilformamida é misturada com 5,2 mmols de iodeto de metila e resfriada a 0°C. 1,9 mmol de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionado em porções, e a mistura é agitada a 0°C por 1 hora. Solução saturada de bicarbonato de sódio é adicionada, e a mistura é extraída com t-butilmetiléter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são identificados nas bases de seus Rfs a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F).
d) (7-exo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-7-ol
Uma solução de 4,5 mmols de (7-endo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-7-ol em 100 mL de tetraidrofurano é misturada com 5,4 mmois de ácido benzóico e 5,4 rnrnols de írifenilfosfina. Então, 4,5 mmols de azo dicarboxilato de diisopropila são adicionados em gotas, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Solução saturada de bicarbonato de sódio é adicionada, as fases são separadas, e a fase a-quosa é extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 35 mL de metanol e, após adição de 17 mmols de carbonato de potássio, agitado em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação é evaporada e o resíduo é tomado em diclorometano. Solução saturada de cloreto de amônio é adicionada, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são identificados nas bases de seus Rfs a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
e) (7-endo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-7-ol
Uma solução de 1,89 mmols de 9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-7-ona em 2 mL de tetraidrofurano é adicionada em gotas a uma suspensão de 3,68 mmols de hidreto de lítio alumínio em 4,5 mL de tetraidrofu-rano a -20°C. A mistura de reação é agitada a -20°C por 40 horas. Então, 144 (xL de água, 144 |iL de NaOH 5M e 432 |iL de água são cautelosamente adicionados sucessivamente e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 25 minutos. A mistura de reação é filtrada através de Hyflo e evaporada. O composto do título é identificado nas bases de seu Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
f) 9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo [3.3.1] nonan-7-ona
6 mmols de (7-endo)-(9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] non-7-il) fenil metanona são adicionados a uma mistura de 6,7 mmols de t-butóxido de potássio em 25 mL de t-butanol e 100 mL de triamida hexametilfosfórica sob uma atmosfera de oxigênio. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e vertida em gelo - água. Ela é extraída com benzeno / tetraidrofurano (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do tíiuios são identificados por meio de seus 'Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F).
g) (7-endo)-(9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] non-7-il) fenilmeta-
nona
Uma solução de 1 mmol de (7-endo)-7-benzoil-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-9-ona em 20 mL de metanol é misturada com 1 mL de H2SO4 cone. e refluxada em uma aparelhagem Dean-Stark por 3 horas. A solução de reação é resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é extraído com clorofórmio (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de bicarbonato de sódio, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são identificados por meios de seus Rfs a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
h) (7-endo)-7-benzoil-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-9-ona
140 mg de cloreto de tosila são adicionados a uma solução de 50 mmols de tetraidropiran-4-ona [29943-42-8] e 11 mL de pirrolidina em 50 mL de benzeno, e a mistura de reação é refluxada em uma aparelhagem Dean-Stark por 3 horas. A solução de reação é resfriada à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo é dissolvido em 200 mL de acetonitrila e 60mmols de trietilamina e, após adição de uma solução de 50 mmols de 2-benzoil-1,3-dicloropropano [39192-57-9] em 100 ml_ de acetonitrila, agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é rapidamente resfriada com água, agitada por 1 hora e evaporada. O resíduo é misturado com água e extraído com clorofórmio (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 2N e solução 1 M de bicarbonato de sódio, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são identificados por seus Rfs a partir de resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
90 ((7,9-cis, 7-endo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] non-9-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) (7,9-cis, 7-endo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] non-9-ilamina O composto do tííuio é preparado em analogia ao Exemplo 91 a-c de (7-endo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1] nonan-7-ol (Exemplo 91 e).
96 (tetraidrofuran-3S-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) C-(tetraidrofuran-3-il) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c de (tetraidrofuran-3S-il) metanol [124391-75-9].
97 (tetraidrofuran-3R-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxÍ-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) C-(tetraidrofuran-3R-il) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c de (tetraidrofuran-3-il) metanol [124506-31-6].
98 (tetraidropiran-3R-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) C-(tetraidropiran-3R-il) metilaminaO composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 89a de tetraidropiran-3S-carbaldeído [141822-85-7].
100 (tetraidrofuran-3R-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
101 (tetraidrofuran^3S-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
102 (cis-5-metoxitetraidropiran-3-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) cis-5-metoxitetraidropiran-3-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 79a de ácido cis-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico.
b) ácido eis—5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico
üma soiução de 10,55 mrnols de cis-S-metcxitetraidropira.n-S-carboxilato de metila em 45 mL de metanol é misturada com 45 ml_ de LiOH 1M e agitada em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação é evaporada e o resíduo é tomado em diclorometano. O pH é ajustado para 2 com HCI 2M, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título bruto é identificado por meio de seu Rfa partir do resíduo.
c) cis-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila
mL de NaOH 50%, 367 mg de brometo de benziltrietilamônio e 0,95 mL de sulfato de dimetila são adicionados a uma solução de 1,5 g de cis-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila em 30 mL de tolueno. A mistura de duas fases é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A-inda 1 mL de sulfato de dimetila é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente por ainda 6 horas e então diluída com água e acetato de etila e agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e e-vaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SÍO2 60F) e identificado por meio do Rf.
d) cis-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila
Uma solução de diazometano em éter dietílico (aprox. 0,4 M) é adicionada em excesso a uma solução de 23 mmols de ácido cis-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxílico em 300 ml_ de metanol a 0°C. A mistura é agitada a 0°C por 2 horas e então rapidamente resfriada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O composto do título bruto é identificado por meio do Rf.
e) ácido cis-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxílico
Uma solução de 25,5 mmols de cis-3,6-dioxa-biciclo[3.2.1] oc-tan-7-ona em 500 mL de metanol é ajustada para pH 9 com NaOH 0,1 N. A solução é agitada em pH constante até conversão ser completa e é ajustada para pH 6,5 com HCI 0,1 N antes de meianoi ser evaporado. O composto do título é identificado a partir da solução aquosa por meio do Rf através de cromatografia de troca de íons (resina Amberlite XAD-2).
f) cis-3,6-dioxa-biciclo[3.2.1] octan-7-ona e
trans-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila Uma solução de 39 mmols de 5-oxotetraidropiran-3-carboxilato de metila [127956-19-8] em 500 mL de metanol é resfriada à 0°C, e 50 mmols de boroidreto de sódio são adicionados em porções. A solução é agitada a 0°C por 3 horas e rapidamente resfriada com água. Ela é neutralizada com ácido acético, e água e t-butilmetiléter são adicionados. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com t-butilmetiléter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Os compostos do títulos são identificados por meio dos Rfs a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (Si02 60F).
103 (trans-5-metoxitetraidropiran-3-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóicoOs materiais de partida são preparados como se segue:
a) trans-5-metoxitetraidropiran-3-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 79a de ácido trans-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico.
b) ácido trans-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102b de trans-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila.
c) trans-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102c de trans-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila (Exemplo 102 f).
104 (cis-5-metoxitetraidropiran-3-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue:
a) cis-C-(5-metoxiietraidropiran-3-i!) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 65 a-c de cis-(5-metoxitetraidropiran-3-il) metanol.
b) cis-(5-metoxitetraidropiran-3-il) metanol
O composto do título é preparado em analogia ao exemplo 81c de cis-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila (Exemplo 102 c).
105 (trans-5-metoxitetraidropiran-3-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) trans-C-(5-metoxitetraidropiran-3-il) metilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 104 a-b de trans-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila (Exemplo 103 c).
106 (cis-5-metoxioxepan-3-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue: a) cis-5-metoxioxepan-3-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102a-b de cis-5-metóxi-oxepano-3-carboxilato de metila. b) cis-5-metóxi-oxepano-3-carboxilato de metila O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102 d-e de cis-3,7-dioxa-biciclo[4.2.1] nonan-8-ona. c) cis-3,7-dioxa-biciclo[4.2.1] nonan-8-ona e trans-5-hidroxioxepano-3-carboxilato de metila Os compostos do títulos são preparados em analogia ao Exemplo 102 f de 5-oxooxepano-3-carboxilato de metila [12756-13-2]. 107 (trans-5-metoxioxepan-3-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico Os materiais de partida são preparados como se segue: a) trans-5-metoxioxepan-3-ilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 103 a-b de trans-5-metóxi-oxepano-3-carboxiiaio de metiia. b) trans-5-metóxi-oxepano-3-carboxilato de metila O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 103 c de trans-5-hidróxi-oxepano-3-carboxilato de metila (Exemplo 106 c). 108 (cis-5-metoxioxepan-3-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico O material de partida é preparado como se segue: a) cis-C-(5-metoxioxepan-3-il) metilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 104 a-b a partir de cis-5-metóxi-oxepano-3-carboxilato de metila (Exemplo 106 b). 109 (trans-5-metoxioxepan-3-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-nonanói-co O material de partida é preparado como se segue: a) trans-C-(5-metoxioxepan-3-il) metilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 104 a-b de trans-5-metóxi-oxepano-3-carboxilato de metila (Exemplo 107 b).110 (6R-metoxioxepan-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue:
a) 6R-metoxioxepan-4-ilamina
2,8 mmols de cianoboroidreto de sódio, 2,8 mmols de acetato de amônio e 530 mg de peneiras moleculares de 4 Á são adicionados a uma solução de 2,8 mmols de 6R-metoxioxepan-4-ona em 11 ml_ de metanol. A mistura de reação é agitada por 18 horas, e HCI cone. é adicionado até o pH cair abaixo de 3 e um precipitado branco tornar-se visível. Ela é concentrada e, após adição de água, extraída com diclorometano (1x). A fase aquosa é ajustada para pH 12 com NaOH 6 M e extraída com diclorometano (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio do Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
b) 6R-meioxioxepan-4-ona
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 85 c de 3R-metóxi-5-metileno-oxepano.
c) 3R-metóxi-5-metileno oxepano
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102 c de 3-hidróxi-5-metileno-oxepano [138907-09-2].
111 (6-metoxioxepan-3-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) 6-metoxioxepan-3-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 110 a-c de 6-hidroxioxepan-3-ona [120741-87-9].
112 (4R-metoxitetraidrofuran-2R-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metilno-nanóico
O material de partida é preparado como se segue:
a) C-(4R-metoxitetraidrofuran-2R-il) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao exemplo 65 a-c de (4R-metoxitetraidrofuran-2R-il) metanol.
b) (4R-metoxitetraidrofuran-2R-il) metanol
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 78a de 4R-metoxitetraidrofuran-2R-carboxilato de metila.
c) 4R-metoxitetraidrofuran-2R-carboxilato de metila
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102 c de 4R-hidroxitetraidrofuran-2R-carboxilato de metila.
d) 4R-hidroxitetraidrofuran-2R-carboxilato de metila
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 89d a partir de 4S-hidroxitetraidrofuran-2R-carboxilato de metila [2208-93-7].
113 (4S-metoxitetraidrofuran-2R-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) C-(4S-metoxitetraidroíuran-2R-ii) meiilarnina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 112 a-c de 4S-hidroxitetraidrofuran-2R-carboxilato de metila [2208-93-7].
114 (4R-metoxitetraidrofuran-2S-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) C-(4R-metoxitetraidrofuran-2S-il) metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 112 a-c de 4R-hidroxitetraidrofuran-2S-carboxilato de metila [2209-10-1].
115 (4S-metoxitetraidrofuran-2S-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metilno-nanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) C-(4S-metoxitetraidrofuran-2S-il) metilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 112 a-c a partir de 4S-hidroxitetraidrofuran-2S-carboxilato de metila [2209-09-08].
117 ((1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-il) amida de ácido5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (1S,2R,4S)-7-oxabicicio[2.2.1] hept-2-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 79a de ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxílico.
b) ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxílico Uma solução de 1 mmol de ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]
hept-5-eno-2-carboxílico [185840-15-7] em 30 mL de etanol é hidrogenada na presença de 0,150 g de Pd/C 10% em temperatura ambiente até a conversão ser completa. A mistura de reação é clareada por filtração e o filtrado é evaporado. O composto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
118 ((1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-meiÓAÍ-3-(3-iTietoxipropó be.nzi!]-8-meti!-nonanóico
Os materiais de partida são preparados co mo se segue:
a) (1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 117 a-b de ácido (1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-eno-2-carboxílico.
b) ácido (1 R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-eno-2-carboxílico Uma solução de 1 mmol de (exo)-(1 R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]
hept-5-eno-2-carboxilato de (1R,2R)-2-(naftaleno-2-sulfonil) ciclohexila em 5 mL de dimetilformamida é misturada com 2 mmols de hidróxido de potássio e agitada a 60°C por 17 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e, após adição de solução 1 M de ácido cítrico, extraída com t-butilmetiléter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água fria e salmoura fria, secadas com sulfato de sódio e evaporadas em temperatura ambiente. O composto do título é identificado por meio do Rf a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (Si02 60F).
119 ((1R,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-`nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) (1 R,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-ilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 117 a-b de ácido (1R,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-eno-2-carboxílico [90760-
55- 7].
120 ((1S,2S,4S)-7-oxabiciclo[2,2,1] hept-2-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) (1s,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-ilamina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 117 a-b de ácido (1S,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-5-eno-2-carboxílico [90760-
56- 8].
121 (2-oxabiciclo[2.2.1j hept-6-ii) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) 2-oxabiciclo[2.2.1] hept-6-ilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 89a de 2-oxabiciclo[2.2.1] heptan-6-ona [34108-25-3].
122 ((exo)-2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] hept-7-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) (exo)-(2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] hept-7-il) amina O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 79 a-b de ácido (exo)-2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] heptano-7-carboxílico [60170-70-9].
123 [(exo)-1 -(2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] hept-7-il) metil] amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[(S)-(3S,4S)-4-metóxi-3-(3-metoxipropó xi) benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue: a) (exo)-(2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] hept-7-ilmetil) aminaO composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 77 a-b de (exo)-2,5-dioxa-biciclo[4.1.0] heptano-7-carboxilato de etila [60170-67-4].
124 [(cis)-1-(3-oxabiciclo[3.1.0] hex-2-il) metil] amida de ácido(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue:
a) C-[(cis)-1-(3-oxabiciclo[3.1.0] hex-2-il)] metilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 77 a-b e Exemplo 88 a partir de (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato demetila.
b) (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato de metila
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 102d a partir de ácido (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxílico.
c) ácido (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0] hGxanc-2-carboxíüco
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 88 apartir de (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0] hexano-2-metanol [85194-16-7].
127 [2-metil-2-(tetraidropiran-4-il) propil] amida de ácido(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue:a) 2-metil-2-(tetraidropiran-4-il) propilaminaO composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 77 a-b de 2-metil-2-(tetraidropiran-4-il) propionato de etila [865156-84-9].
128 [2,2-diflúor-2-(tetraidropiran-4-il) etil] amida de ácido(2S,4S,5S,7S)-5-amino-4-hidróxi-2-isopropi|-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metil-nonanóico
O material de partida é preparado como se segue:
a) 2,2-diflúor-2-(tetraidropiran-4-il) etilamina
O composto do título é preparado em analogia ao Exemplo 77 a-b de diflúor (tetraidropiran-4-il) acetato de metila.
b) diflúor (tetraidropiran-4-il) acetato de metilaO composto é preparado em analogia ao Exemplo 102 d a partirde ácido diflúor (tetraidropiran-4-il) acético.
c) ácido diflúor (tetraidropiran-4-il) acético
Uma solução de 0,774 mmol de 2-[1,1-dicloro-2,2-diflúor-2-(tetraidropiran-4-il) etilsulfanil] piridina em 4 ml_ de tetraidrofurano é mistura-da com 3,096 mmols de solução de nitrato de prata (em 4 mL de água). Amistura turva é aquecida a refluxo por 3 horas. A mistura de reação é resfri-ada à temperatura ambiente e filtrada através de Hyflow. O filtrado é ajusta-do para pH 9-10 com solução de resistência de 50% de bicarbonato de sódioe lavado com éter dietílico. A fase aquosa é subseqüentemente ajustadapara pH 1 com H2S04 de resistência de 50% e extraída com diclorometano.As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evapo-radas. O composto do título é obtido como um sólido amarelo a partir do re-síduo.
d) 2-[1,1-dicloro-2,2-diflúor-2-(tetraidropiran-4-il) etilsulfanil] piri-dina
2,422 mmols de N,N'-diciclohexilcarbodiimida são adicionados auma solução de 2,422 mmols de ácido tetraidropiran-4-carboxílico [5337-03-1] e 2,422 mmols de hidroxitiopirimidona [1121-31-9] em 5 mL de diclorome-tano em temperatura ambiente com exclusão de luz. A mistura de reação éagitada em temperatura ambiente por 3 horas. Ela é filtrada através de Hy-flow, e o filtrado é evaporado com exclusão de luz. O resíduo amarelo é dis-solvido em 4 mL de acetonitrila, a solução é resfriada para 0°C, e 24,22mmols de 1,1-dicloro-2,2-diflúor-etileno [79-35-6] são adicionados. A misturade reação é agitada sob a influência de luz (sunlamp 300 W) a -10°C por 2,5horas. Ela é evaporada. O composto do título é obtido como um óleo amare-lo claro a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf =0,26 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 4,25 (gradiente I).
Exemplo 30:
pirrolidin-3(S)-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metil-nonanóico
0,35 g de 3(S)-{5-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metilnonanoilamino}pirrolidina-1-carboxilato de t-butila é reagido em analogia ao Processo K. O composto do título éobtido como uma espuma branca. Rf = 0,13 (diclorometano/metanol/amôniacone. 25% 40:10:1); TA = 3,56 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:â) (3S)-{5-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-me-toxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metilnonanoilamino} pirrolidino-1 -carboxilato det-butila
0,400 g de {1 -(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-4-metilpentil} carbamato de t-butila é reagido com (S)-
3- amino pirrolidono-1-carboxilato de t-butila [147081-44-5] em analogia aoProcesso B. O composto do título é obtido como um sólido branco. Rf = 0,12(EtOAc/heptano 1:1); TA = 5,66 (gradiente I).
b) {1 -(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)-3-[3-(3-metoxipropóxi)-
4- metilbenzil]-4-metilpentil} carbamato de t-butila
5,8 g de 5-{1-amino-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-4-metilpentil}-3-isopropil-diidrofuran-2-ona são reagidos em analogia ao Pro-cesso J. O composto do título é obtido como um óleo bege. Rf = 0,31 (EtOAc/ heptano 1:3); TA = 6,16 (gradiente I).
c) 5-{1-amino-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-4-metilpentil}-3-isopropil-diidrofuran-2-ona
8,0 g de metoxiacetato de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il) etil]-1-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilfenil]-3-metilbutila são reagidosem analogia ao Processo I. O composto do título é obtido como um óleo a-marelo. Rf = 0,05 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 4,55 (gradiente I).
d) metoxiacetato de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il) etil]-1-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilfenil]-3-metilbutila
8,0 g de 5-(1-azido-3-{hidróxi-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilfenil]metil}-4-metilpentil)-3-isopropil-diidrofuran-2-ona são reagidos em analogiaao Processo H. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf =0,17 (EtOAc / heptano 1:2); TA = 5,70 (gradiente I).
e) 5-(1 -azido-3-{hidróxi-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilfenil] metil}-4-metilpentil)-3-isopropil-diidrofuran-2-ona
6,0 g de 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)-1-metil-benzeno são rea-gidos em analogia ao Processo G. O composto do título é obtido como umóleo bege. Rf = 0,38 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 5,29 e 5,57 (gradiente I).
f) 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)-1 -metil-benzeno
6,0 g de 4-bromo-1-metilfenol [2362-12-1] são reagidos em ana-logia ao Processo L. O composto do título é obtido como um óleo laranja. Rf= 0,38 (EtOAc / heptano 1:10); TA = 5,37 (gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no exemplo 30:
31 pirrolidin-3(R)-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metil-nonanóico
espuma branca; Rf = 0,11 (dicloro metano / metanol / amôniacone. 25% 40:10:1); TA = 3,63 (gradiente I).
40 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,52 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,27 (gradiente I).
34 pirrolidin-3(S)-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil) benzil]-8-metil-nonanóico
resina incolor; Rf = 0,06 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 30:20:1); TA = 3,53 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 4-bromo-1-metóxi-2-(4-metoxibutil) benzeno
Uma solução de 0,435 mg de 4-bromo-1-metóxi-2-(4-metoxibut-1-enil) benzeno em 23 mL de acetato de etila a 0°C é misturada com 92 (j,Lde ácido acético glacial e hidrogenada na presença de 600 mg de Pd/C 10%(úmido) a 0°C por 1,2 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração eo catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O resíduo é trata-do com solução 1 M de bicarbonato de sódio e extraído com t-butilmetiléter(3x) - as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir doresíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,38 (EtOAc / hepta-no 1:4); TA = 5,35 (gradiente I).
b) 4-bromo-1 -metóxi-2-(4-metoxibut-1 -enil) benzeno
Uma solução de 1,6 g de iodeto de (3-metoxipropil) trifenilfosfô-nio [133622-76-1] em 7,5 ml_ de tetraidrofurano a 0°C com 3,5 mL de solu-ção de bis(trimetilsilil) amida de sódio (1 M em tetraidrofurano) e agitada a0°C por 30 minutos. Então, 500 mg de 5-bromo-2-metóxi-benzaldeído sãoadicionados, e a mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente.Após 1 hora, ela é diluída com solução 1 M de bicarbonato de sódio e t-butilmetiléter. As fases são separadas, e a fase orgânica é lavada com solu-ção 1 M de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de sódio e evaporada.O composto do título é obtido como um óleo laranja a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,36 (EtOAc / heptano 1:4); TA =5,10 (gradiente I).
35 pirrolidin-3(R)-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil) benzil]-8-metil-nonanóico
resina amarela; Rf = 0,06 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 30:20:1); TA = 3,62 (gradiente I).
43 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil) benzil]-8-metil-nonanóico
óleo amarelo; Rf = 0,27 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,44 (gradiente I).
41 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[3-etil-4-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,43 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,41 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:a) 4-bromo-2-etil-1-(3-metoxipropóxi) benzeno17,6 g de 4-bromo-2-etilfenol [18980-21-7] são reagidos em ana-logia ao Processo L. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf= 0,38 (EtOAc / heptano 1:4); TA = 5,64 (gradiente I).
42 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-7-[3-etil-4-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,38 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,20 (gradiente I).
51 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino7-[4-etil-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,45 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,34 (gradiente I).
O material de partida é preparado como se segue:a) 5-bromo-2-etil-1-(3-metoxipropóxi) benzeno19,1 g de 5-bromo-2-etilfenol [56152-25-1] são reagidos em ana-logia ao Processo L. O composto do título é obtido como um líquido incolor.Rf = 0,55 (EtOAc / heptano 1:4); TA = 5,66 (gradiente I).
69 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-etil-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
52 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-7-[4-ciclopropil-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
óleo amarelo; Rf = 0,21 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,29 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:a) 4-bromo-1-ciclopropil-2-(3-metoxipropóxi) benzenoUma solução de 164 ml_ de zinco dietila (1 M em hexano) em224 mL de diclorometano a 0°C é misturada com uma solução de 12,5 mLde ácido trifluoracético em 111 mL de diclorometano e agitada a 0°C por 20minutos. Então, uma solução de 13,2 mL de diiodometano em 111 mL dediclorometano é adicionada, e a mistura é agitada a 0°C por 20 minutos.Uma solução de 22,3 g de 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)-1-vinilbenzeno em111 mL de diclorometano é adicionada, e a mistura é aquecida para tempe-ratura ambiente e agitada por 30 minutos. A mistura de reação é rapidamen-te resfriada com solução saturada de cloreto de amônio, e as fases são se-paradas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (2x) - as fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com solução saturada de bicarbonato de só-dio e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (Si02 60F). Rf = 0,40 (EtOAc / heptano 1:6); TA = 5,50 (gradien-te I).
b) 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)-1-vinilbenzeno
Uma solução de 27,7 g de 1-[4-bromo-2-(3-metoxipropóxi) fenil]etanol em 1 L de sulfóxido de dimetila é misturada com 13,18 g de hidroge-nossulfato de potássio. A mistura de reação é agitada a 180°C (banho deóleo preaquecido) por 2,5 horas e resfriada para temperatura ambiente. Amistura de reação é particionada entre t-butilmetiléter e água. A fase aquosaé extraída com t-butilmetiléter (2x) - as fases orgânicas combinadas são se-cadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido co-mo um óleo amarelo do resíduo através de cromatografia instantânea (SÍO260F). Rf = 0,25 (EtOAc / heptano 1:6); TA = 5,38 (gradiente I).
c) 1 -[4-bromo-2-(3-metoxipropóxi) fenil] etanol
200 mg de boroidreto de sódio são adicionados em porções auma solução de 1,12 g de 1 -[4-bromo-2-(3-metoxipropóxi) fenil] etanona em50 ml_ de etanol a 0°C. A mistura de reação é aquecida para temperaturaambiente por toda noite. A mistura de reação é vertida em água - gelo e agi-tada por 15 minutos. A solução é ajustada para pH 5 com ácido acético gla-cial. A resultante solução é extraída com t-butilmetiléter (3x) - as fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódioe evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir doresíduo através de cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,45 (EtOAc /heptano 1:1); TA = 4,16 (gradiente I).
d) 1 -[4-bromo-2-(3-metoxipropóxi) fenil] etanona
50 g de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil) etanona [30186-18-6] são rea-gidos em analogia ao Processo L. O composto do título é obtido como umóleo amarelo. Rf = 0,30 (EtOAc / heptano 1:2); TA = 4,59 (gradiente I).
70 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-ciclopropil-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
56 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-trifluormetoxibenzil]-8-metil-nonanóicoOs materiais de partida são preparados como se segue:
a) 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)-1 -trifluormetoxibenzeno
20 mmols de 1 -(4-bromo-2-hidroxifenil) etanona [30186-18-6]são reagidos em analogia ao Processo L. O composto do título é identificadopor meio de seu Rf.
b) 5-bromo-2-trifluormetoxi fenol
Uma solução de 210 mmols de nitrito de sódio em 120 mL deágua é adicionada em gotas a uma suspensão de 200 mmols de 5-bromo-2-trifluormetoxianilina em 500 mL de etanol e 50 mL de HCI cone. a 0°C. Amistura de reação é agitada a 5°C por 1,5 horas. A mistura de reação é len-tamente adicionada em gotas a uma solução de 135 mL de ácido sulfúricocone. em 2,8 L de água e agitada sob refluxo por toda noite. A mistura dereação é extraída com éter dietílico (3x) - as fases orgânicas combinadassão lavadas com água e solução 1 M de bicarbonato de sódio e então extra-ída com NaOH 2 N (2x). As fases aquosas combinadas são aciduladas comHCI cone. e extraídas com éter dietílico (3x). As fases orgânicas combinadassão lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título bruto é obtido a partir do resíduo.
57 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-trifluormetilbenzil]-8-metil-nonanóicoO material de partida é preparado como se segue:a) 4-bromo-2-(3-metoxipropóxi)-1 -trifluormetilbenzeno10,4 mmols de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) sãoadicionados em porções a uma solução de de 8,7 mmols de 3-metoxipropanol [1589-49-7] 12 mL de sulfóxido de dimetila. A mistura de re-ação é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e 1,3 g de benzoa-to de sódio são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambientepor 30 minutos, e 10,6 mmols de 4-bromo-2-flúor-1 -trifluormetilbenzeno[1428808-15-9] são adicionados de modo que a temperatura interna não ex-ceda 20°C. Após a adição ser completa, a mistura é aquecida a 65°C por 15horas. Ela é então resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação érapidamente resfriada com água / salmoura 1:1 e extraída com diclorometa-no (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, seca-das com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificadopor meio de seu Rf a partir do resíduo através de cromatografia instantânea(Si02 60F).72 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-4-
hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-trifluormetilbenzil]-8-metil-nonanóico
91 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-flúor-3-(3-metoxípropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico O material de partida é preparado como se segue:
a) 4-bromo-1-flúor-2-(3-metoxipropóxi) benzeno30,22g de 5-bromo-2-fluorfenol [112204-58-7] são reagidos emanalogia ao Processo L. O composto do título é identificado por meio de seuRf.
92 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-7-[4-flúor-3-
(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
93 (tetraidropiran-4-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-flúor-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
94 ((exo, endo)-3-oxabiciclo[3.1.0] hex-6-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-flúor-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-
metil-nonanóico
O material de partida é preparado como descrito no Exemplo 78.
95 ((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0] hex-1-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-flúor-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-
nonanóico
O material de partida é preparado como descrito no Exemplo 85.Exemplo 32:
Piperidin-4-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metil-nonanóico 220 mg de [2-hidróxi-1-{2-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-3-
metilbutil}-5-metil-4-(piperidin-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butila sãoreagidos em analogia ao Processo K. O composto do título é obtido comouma espuma branca. Rf = 0,13 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25%40:10:1); TA = 3,55 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) [2-hidróxi-1-{2-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-3-metilbutil}-5-metil-4-(piperidin-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butila
Uma solução de 358 mg de 4-{5-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-
2- isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metilnonanoilamino} pipe-ridin-1-carboxilato de benzila em 15 mL de etanol e 0,03 ml_ de etanolaminaé hidrogenada na presença de 152 mg de Pd/C 10% (úmido) a 0°C por 1hora. A mistura de reação é clarificada por filtração e o catalisador é lavadocom etanol. O filtrado é evaporado. O composto do título é obtido como umaespuma branca a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).Rf = 0,1 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 4,74(gradiente I).
b) 4-{5-t-butoxicarbonilamino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-8-metilnonanoilamino} piperidino-1 -carboxilato debenzila
0,400 g de {1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-metilbenzil]-4-metilpentil} carbamato de t-butila Exemplo 30 b) éreagido com 4-amino piperidino-1-carboxilato de benzila [120278-07-1] emanalogia ao Processo B. O composto do título é obtido como uma espumabranca. Rf = 0,18 (EtOAc / heptano 1:1); TA = 5,72 (gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 32:
33 piperidin-4-il amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(4-metoxibutil) benzil]-8-metil-nonanóico
espuma amarelada; Rf = 0,06 (diclorometano/metanol/amôniacone. 25% 50:10:1); TA = 3,55 (gradiente I).Exemplo 45:
(tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-7-[4-(1,1-difluoretil)-
3- (3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
3,6 mL de HCI (1 M em dioxano) são adicionados a 360 mg de[1 -{2-[4-(1,1 -difluoretil)-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-3-metilbutil}-2-hidróxi-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butila a 0°C. Amistura de reação é vertida em uma solução de gelo / bicarbonato de sódio 1M e extraída com t-butilmetiléter (3x) - as fases orgânicas combinadas sãosecadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtidocomo uma espuma branca a partir do resíduo através de cromatografia ins-tantânea (Si02 60F). Rf = 0,17 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25%200:20:1); TA = 4,14 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) [1-{2-[4-(1,1-difluoretil)-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-3-metilbu-til}-2-hidróxi-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butila
O composto do título é obtido como uma espuma branca em a-nalogia ao exemplo 30, seqüência a-e, a partir de 4-bromo-1-(1,1-difluoretil)-2-(3-metoxipropóxi) benzeno. Rf = 0,19 (EtOAc / heptano 2:1); TA = 5,33(gradiente I).
b) 4-bromo-1 -(1,1 -difluoretil)-2-(3-metoxipropóxi) benzeno
Uma solução de 15,7 g de 1-[4-bromo-2-(3-metoxipropóxi) fenil]etanona (Exemplo 52 d) em 2,78 ml_ de Deoxofluor(R) em um vaso de Te-flon é agitada a 85°C por 2 dias. A mistura de reação é vertida em solução 1M fria de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (2x) - as fasesorgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é obtido como um líquido amarelo a partir do resíduo a-través de cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,67 (EtOAc / heptano1:1); TA = 5,02 (gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 45:
47 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-(1,1 -difluoretil)-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nona-nóico
óleo amarelado; Rf = 0,22 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 4,32 (gradiente I).Exemplo 46:
(tetraidropiran-4-il) amida de ácido 7-[4-acetil-3-(3-metoxipropó-xi) benzil]-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
0,46 g de [1-{2-[4-(1,1-difluoretil)-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-3-metilbutil}-2-hidróxi-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamatode t-butila (Exemplo 45 a) é reagido em analogia ao Processo K. O compos-to do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,16 (diclorometa-no/metanol/amônia cone. 25% 200:20:1); TA = 3,59 (gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 46:
48 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 7-[4-acetil-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
óleo amarelado; Rf = 0,25 (diclorometano/metanol/amônia cone.25% 200:20:1); TA = 3,76 (gradiente I).Exemplo 53:
(tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-7-[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóico
30 mg de [1-{2-[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-3-metilbutil}-2-hidróxi-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butilasão reagidos em analogia ao Processo K. O composto do título é obtido co-mo um vidro incolor. Rf = 0,34 (diclorometano/metanol/amônia cone. 25%200:20:1); TA = 4,02 (gradiente I).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) [1 -{2-[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-3-metilbutil}-2-hidróxi-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butila
63 mg de [3-[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)-4-metilpentil] carbamato de t-butila são reagidos emanalogia ao Processo B. O composto do título é obtido como um óleo incolor.Rf = 0,15 (EtOAc / heptano 2:1); TA = 5,16 (gradiente I).
b) [3-[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-1 -(4-isopropil-5-oxote-traidrofuran-2-il)-4-metilpentil] carbamato de t-butila
Hidreto de tributilestanho (0,36 ml_) é adicionado a uma soluçãodesgaseificada de 0,676 g de imidazolcarbotioato de 0-{2-[2-t-butoxi carbo-nilamina-2-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)etil-1-[4-cloro-3-(3-metoxipropó-xi) fenil]-3-metilbutila e 0,0271 g de 2,2'-azobisisobutironitrila em 15 mL detolueno. O frasco é colocado em um banho de óleo preaquecido a 120°C, ea solução de reação é agitada sob refluxo por 3 horas. A mistura de reação éentão resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila elavada com HCI 0,1 M e salmoura, secada com sulfato de sódio e evapora-da. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de resíduopor cromatografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,33 (EtOAc / heptano 1:2),TA = 5,82 (gradiente I).
c) imidazolcarbotioato de 0-{2-[2-t-butoxicarbonilamina-2-isopro-pil-5-oxotetraidrofuran-2-il) etil-1 -[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) fenil]-3-metilbu-tila
Uma solução de 0,847 g de [3-{[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) fenil]hidroximetil}-1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)-4-metilpentil] carbamatode t-butila, 0,993 g de 1,1'-tiocarbonildiimidazol e 0,019 g de 4-dimetilaminopiridina em 5 mL de tetraidrofurano é aquecida a refluxo por 3horas. Ainda uma porção de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,300 g) é adicionadae então aquecimento para refluxo é continuado por 3 horas. A mistura dereação é resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, la-vada com salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O compostodo título é obtido como uma espuma amarela a partir do resíduo por croma-tografia instantânea (Si02 60F). Rf = 0,41 (EtOAc / heptano 1:1), TA = 5,53(gradiente I).
d) [3-{[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) fenil] hidroximetil}-1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofuran-2-il)-4-metilpentil] carbamato de t-butila
Uma solução de 1,311 g de 5-(1-azido-3-{[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) fenil] hidroximetil}-4-metilpentil)-3-isopropil-diidrofuran-2-onaem 15 mL de tetraidrofurano é misturada com 0,865 g de trifenilfosfina e0,064 mL de água. A solução de reação é agitada em temperatura ambientepor 16 horas. Água (0,40 mL) é adicionada, e a mistura de reação é entãoaquecida a refluxo por 8 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatu-ra ambiente, diluída com t-butilmetiléter (100 ml_) e lavada com salmoura (50ml_), secada com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é dissolvido em20 mL de tetraidrofurano e, após adição de 0,713 ml_ de base de Hünig e0,727 g de dicarbonato de di-t-butila, deixado em repouso em temperaturaambiente por 12 horas. A solução de reação é diluída com t-butilmetiléter (50mL) e lavada com HCI 0,1 M e salmoura, secada com sulfato de sódio e e-vaporada. O composto do título é obtido como um vidro incolor a partir doresíduo através de cromatografia instantânea (SÍO2 60F). Rf = 0,42 (EtOAc /heptano 1:1), TA = 5,26 (gradiente I).
e) 5-(1-azido-3-{[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) fenil] hidroximetil}-4-metilpentil)-3-isopropil-diidrofuran-2-ona
7 g de 4-bromo-1-cloro-2-(3-metoxipropóxi) benzeno são reagi-dos em analogia ao Processo G. O composto do título é obtido como umóleo incolor. Rf = 0,52 (EtOAc / heptano 1:1), TA = 5,27 (gradiente I).
f) 4-bromo-1 -cloro-2-(3-metoxipropóxi) benzeno
30,22 g de 5-bromo-2-cloro fenol [183802-98-4] são reagidos emanalogia ao Processo L. O composto do título é obtido como um óleo amare-lado. Rf = 0,40 (EtOAc / heptano 1:4), TA = 5,00 (gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 53.
71 (tetraidrofuran-2(S)-ilmetil) amida de ácido 5-amino-7-[4-cloro-3-(3-metoxipropóxi) benzil]-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-nonanóicoExemplo 73:
(tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(4-metoxibutiril)-4-metilbenzil]-8-metil-nonanóico
0,5 mmol de [2-hidróxi-1-{2-[3-(4-metoxibutiril)-4-metilbenzil]-3-metilbutil}-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butilaé reagido em analogia ao Processo K. O composto do título é identificadopor meio de seu Rf.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) [2-hidróxi-1-{2-[3-(4-metoxibutiril)-4-metilbenzil]-3-metilbutil}-5-metil-4-(tetraidropiran-4-ilcarbamoil) hexil] carbamato de t-butila0 composto do título é obtido em analogia ao Exemplo 30, se-qüência a-d, a partir de 5-(1-azido-3-{hidróxi-[3-(4-metoxibutiril)-4-metilfenil]metil}-4-metilpentil)-3-isopropil-diidrofuran-2-ona e identificado por meio deseu Rf.
b) 5-(1-azido-3-{hidróxi-[3-(4-metoxibutiril)-4-metilfenil] metil}-4-metilpentil)-3-isopropil-diidrofuran-2-ona
Uma solução de 0,62 mmol de 5-[1-azido-3-(hidróxi-{3-[2-(3-metoxipropil)-[1,3]-dioxolam-2-il]-4-metilfenil} metil)-4-metilpentil]-3-isopropil-diidrofuran-2-ona em 20 mL de acetona é misturada com 20 ml_ de HCI 2%.A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 45 minutos evertida em solução saturada de bicarbonato de sódio. Ela é extraída comdiclorometano (2x) - as fases orgânicas combinadas são secadas com sulfa-to de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado por meio deseu Rf a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (Si02 60F).
c) 5-[1-azido-3-(hidróxi-{3-[2-(3-metoxipropil)-[1,3] dioxolan-2-il]-4-metilfenil} metil)-4-metilpentil]-3-isopropil-diidrofuran-2-ona
1 mmol de 2-(5-bromo-2-metilfenil)-2-(3-metoxipropil)-[1,3] dioxo-lano é reagido em analogia ao Processo G. O composto do título é identifi-cado por meio de seu Rf.
d) 2-(5-bromo-2-metilfenil)-2-(3-metoxipropil)-[1,3] dioxolanoUma solução de 6,76 mmols de 1 -(5-bromo-2-metilfenil)-4-
metoxibutan-1-ona em 100 mL de etileno glicol é misturada com 1 mL deácido acético glacial. A mistura de reação é agitada em temperatura ambien-te por 16 horas e vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio. Ela éextraída com diclorometano (2x) - as fases orgânicas combinadas são se-cadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identifica-do por meio de seu Rf a partir do resíduo através de cromatografia instantâ-nea (Si02 60F).
e) 1-(5-bromo-2-metilfenil)-4-metoxibutan-1-ona
1,05 mmol de cloreto de 4-metoxibutanoíla [61882-39-1] são adi-cionados em gotas a uma mistura de 1 mol de 4-bromotolueno [106-38-7] e1,2 moles de cloreto de alumínio (III) em temperatura ambiente. A mistura dereação é aquecida a 50°C por 5 horas. Ela é então vertida em gelo. Ela éextraída com diclorometano (2x) - as fases orgânicas combinadas são lava-das sucessivamente com água, NaOH 2% e novamente com água, secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é identificado pormeio de seu Rf a partir do resíduo por cromatografia instantânea (Si02 60F).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 73:
74 (tetraidropiran-4-il) amida de ácido 5-amino-7-[4-etil-3-(4-
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>

Claims (11)

1. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 76</formula>R1 é a) heterociclila saturada que está opcionalmente substituídauma ou mais vezes com d-s alcanoíla, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 al-cóxi, C1-6 alcóxi - Ci-6 alcóxi, d-e alcóxi Ci-6 alquila, d-e alcoxicarbonilami-no, Ci-6 alquila, Co-6 alquilcarbonilamino, Ci-6 alquilcarbonilóxi, C1.6 alquile-nodióxi, opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci.6 alquilado amino, arila, carba-moíla opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci-6 alquilado, carbóxi opcionalmen-te esterificado, ciano, C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalquil C0-6 alquila, halogênio,halo-Ci-e alcóxi, halo-Ci-6 alquila, heteroarila, heterociclila insaturada, parci-almente saturada ou saturada, hidróxi, nitro, oxido ou oxo que está ligado viaum átomo de C; oub) azepanil-, azetidinil-, aziridinil-, doixanil-dioxepanil-, dioxolanil-, ditianil-, ditiolanil-, furanil-, oxatianil-, oxepanil-, tetraidropiranil-, tetraidrofu-ranil-, tetraidrotiofenil-, tetraidropiranil-, tiepanil-, ou heterociclil saturado bicí-clico-Ci-4 alquila cada um dos quais está opcionalmente substituído uma oumais vezes com Ci-8 alcanoíla , Ç2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6 alcóxi, d-e alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonilamino, d-e alqui-Ia, Co-6 alquilcarbonilamino, d-e alquilcarbonilóxi, d-e alquilenodióxi, aminoopcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci.6 alquilado, arila, carbamoíla opcional-mente N-mono ou N,N-di-Ci-6 alquilado, carbóxi opcionalmente esterificado,ciano, C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalquil C0-6 alquila, halogênio, halo-d-6 alcóxi,halo-Ci-6 alquila, heteroarila, heterociclila insaturada, parcialmente saturada ou saturada, hidróxi, nitro, oxido ou oxo; ouc) C2-8 alquinila que está opcionalmente substituída uma ou maisvezes com C1-8 alcanoíla, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, d-6 alcóxiC1-6 alcóxi, C1.6 alcóxi C1.6 alquila, d-e alcoxicarbonilamino, Ci-6 alquila, C0-ealquilcarbonilamino, Ci-6 alquilcarbonilóxi, Ci-6 alquilenodióxi, amino opcio-nalmente N-mono ou N,N-di-Ci-6 alquilado, arila, carbamoíla opcionalmenteN-mono ou N,N-di-Ci-6 alquilado, carbóxi opcionalmente esterificado, ciano,C3.8 cicloalcóxi, C3.8 cicloalquil C0-6 alquila, halogênio, halo-Ci-6 alcóxi, halo- Ci-6 alquila, heteroarila, heterociclila insaturada, parcialmente saturada ousaturada, hidróxi, nitro ou oxo; ouR2 é, independentemente uns dos outros, 1-4 radicais selecio-nados de: Ci-s alcanoíla, Ci-8 alcanoil C2.4 alcóxi transportando o grupo alca-noíla em uma posição maior que a, Ci-8 alcanoilamino d-4 alcóxi, N-C1.4 al- canoilamino C1.4 alquila, Ci-8 alcanoilóxi-d-4 alquila, N'-C2-8 alcanoilpiperazi-no-Ci-4 alcóxi, N'-C2-8 alcanoilpiperazino-d -4 alquila, Ci-8 alcanossulfonil-Ci-4alcóxi, Ci-8 alcanossulfonil-d-4 alquila, Ci-8 alcanossulfonilamino-Ci-4 alcóxi,C1-4 alcanossulfonilamino-Ci-4 alquila, Ci8 alcanossulfonil-Ci-4 (hidróxi) alcó-xi, C2-8 alquenilóxi, C2-8 alquenilóxi-Ci.4 alcóxi, C2-8 alquenilóxi-Ci-4 alquila, Ci-8 alcóxi, Ci-e alcóxi-Ci-6 alcanoíla, d-4 alcóxi-C2-4 alquenila, C1-4 alcóxi-C2-(4 alquenilóxi, C1.4 alcóxi-Ci-4 alcóxi, C1.4 alcóxi-Ci-4 alcóxi C1.4 alquila, C1-4alcóxi-Ci.4 alquila, d-4 alcoxicarbonil-d-4 alcóxi, C1.4 alcoxicarbonil-Ci-4 al-quila, C1-8 alcoxicarbonilamino-Ci-4 alcóxi, d-8 alcoxicarbonilamino-Ci-4 al-quila, Ci-8 alquila, Ci.4 alquilamino, N,N-di-Ci.4 alquilamino, C1.4 alquilamino- Ci-4 alcóxi, N,N-di-Ci-4 alquilamino C1-4 alcóxi, C1.4 alquilamino-d-4 alquila,N,N-di-Ci-4alquilamino-Ci-4 alquila, N-mono- ou N,N-di-Ci-4 alquilcarbamoil-C1.4 alcóxi, N-mono- ou N,N-di-d-4 alquilcarbamoil-Ci.4 alquila, N'-Ci-4 al-quilpiperazino-Ci-4 alcóxi, N'-Ci-4 alquilpiperazino-Ci-4 alquila, Ci-4 alquiltio-C1.4 alcóxi, d-4 alquiltio-d-4 (hidróxi) alcóxi, d-4 alquiltio-Ci-4 alquila, amino- C2.4 alcóxi, amino-d-4 alquila, carbamoil-Ci-4 alcóxi, carbamoil-d-8 alquila,carbóxi-d-4 alcóxi, carbóxi-d-4 alquila, ciano-Ci.4 alcóxi, ciano-Gi.4 alquila,C3-8 cicloalcóxi, C3-8 cicloalcóxi d-4-alcóxi, C3-8 cicloalcóxi-Ci.4 alquila, C3-8cicloalquila, S,S-dioxo tiomorfolino-Ci-4 alcóxi, S,S-dioxo tiomorfolino C1.4alquila, halogênio, halo-d-4 alcóxi, halo-d-4-alquila, halo-C2.8 (hidróxi) alcóxi, hidróxi, hidróxi-C2.8 alcóxi, hidróxi-C2.8 alquila, imidazoliltio-d-4 alcóxi, imida-zoliltio-Ci-4 alquila, morfolino-d-4 alcóxi opcionalmente N-oxidado, morfolinoC1.4 alquila, S-oxotiomorfolino d-4 alcóxi, S-oxotiomorfolino-d.4 alquila, pi-perazino-Ci-4 alcóxi, piperazino-Ci.4 alquila, piperidino-Ci-4 alcóxi, piperidino-C1.4 alquila, piridil- ou N-óxido piridil-Ci-4 alcóxi opcionalmente parcialmentehidrogenado, piridil- ou N-óxido piridil-Ci-4 alquila opcionalmente parcialmen-te hidrogenado, piridiltio-Ci-4 alcóxi opcionalmente N-oxidado, piridiltio-Ci-4 alquila opcionalmente N-oxidado, pirimidiniltio Ci.4 alcóxi, pirimidiniltio-Ci-4alquila, pirrolidino-Ci-4 alcóxi, pirrolidino-Ci-4 alquila, tiazoliniltio-Ci-4 alcóxi,tiazoliniltiò-Ci-4, alquila, tiazolil-Ci-4 alcóxi, tiazoliltio-Ci-4 alcóxi, tiazoliltio-Ci-4alquila, tiomorfolino Ci.4-alcóxi, tiomorfolino-Ci-4 alquila, triflúor-Ci.s alcanos-sulfonil-Ci-4 alcóxi, triflúor-Ci-8 alcanossulfonilamino-Ci-4 alquila, fenila ou naftila que é não-substituída ou mono-, di- ou tri-substituída com d.4 alcóxi,Ci-4 alquila, Ci-4 alquilamino, di-Ci-4 alquilamino, halogênio, hidróxi e/ou tri-fluormetila, e fenil- ou naftil-Ci-4 alcóxi que é não-substituído ou mono-, di-ou trissubstituído com Ci-4 alcóxi, Ci-4 alquila, Ci-4 alquilamino, di-Ci-4 alqui-lamino, halogênio, hidróxi e/ou trifluormetila, e seu sal, pró-fármaco ou composto no qual um ou mais átomossão substituídos por seus isótopos não-radioativos, estáveis, especialmentesal farmaceuticamente aceitável;exceto compostos nos quais R1 é N-acetilpiperidin-4-ila opcio-nalmente substituída ou oxopiperidinila opcionalmente substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmulano qual R1 e R2 têm os significados como definidos na reivindi-cação 1.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1ou 2, da fórmulano qualR1 tem o significado indicado para o composto da fórmula (I) eR' e R", independentemente um do outro, têm os significadosindicados para R2 para o composto da fórmula (I).
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, no qualR2 é, independentemente um do outro, 1-4 radicais selecionadosde: Ci-8 alcanoilamino-C-M alcóxi, N-C1.4 alcanoilamino-Ci.4 alquila, Ci-s al-cóxi, C1-4 alcóxi-Ci.4 alcóxi, C1.4 alcóxi-Ci-4 alcóxi-Ci-4 alquila, C1-4 alcóxi-Ci-4 alquila, Ci-8 alcoxicarbonilamino-Ci-4 alcóxi, Ci-8 alcoxicarbonilamino-Ci-4alquila, halogênio, trifluormetoxi e trifluormetila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, no qualR1 é C2-6 alquinila opcionalmente substituída, heterociclil C0-4 alquila bicíclico saturado opcionalmente substituída, pirrolidinila opcional-mente substituído, piperidina C^e alquilada ou C3-s cicloalquil-C0-6 alquilada,tetraidrofuranila opcionalmente substitutáa, tetraidrofuranilmetila opcional-mente substituída, tetraidropiranila opcionalmente substituído ou tetraidropi-ranilmetila opcionalmente substituída.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 5, no qualR' é C1-4 alcóxi-Ci.4 alcóxi;R" é flúor; eR1 é tetraidrofuranilmetila opcionalmente substituída, tetraidropi- ranilmetila opcionalmente substituída, heterociclila saturada opcionalmentesubstituída que está ligado via um átomo de C ou heterociclil C0-4 alquila bi-cíclico opcionalmente substituído, onde o radical heterociclila preferivelmenteem cada caso compreende um átomo de oxigênio como heteroátomo.
7. Uso de um composto da fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para produção de um medicamento.
8. Uso de um composto da fórmula geral (I) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6 para produção de um medicamentohumano para prevenção, para retardo de progressão ou para tratamento de pressão sangüínea alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infartação miocar-dial, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascular cerebral.
9. Processo para prevenção, para retardo de progressão ou para tratamento de pressão sangüínea alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infartação miocardial, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascular cerebral, onde uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 é usada.
10. Produto farmacêutico compreendendo um composto da fór-mula geral (I) como definido em uma das reivindicações 1 a 6, e excipientes usuais.
11. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou um kit composto por componentes individuais consistindo em a) um composto da 15 fórmula geral (I) como definido em uma das reivindicações 1 a 6, e b) pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeito cardio-vascular.
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