BRPI0609177A2

BRPI0609177A2 - uso de um composto, kit, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0609177A2
Application number: BRPI0609177-6A
Authority: BR
Inventors: John Ernest Doe; Nicholas Crispinian Sturgess; Kim Zachary Travis
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2010-02-23
Also published as: DK1853241T3; ES2374761T3; IL185410A0; RU2420272C2; CA2598517A1; HK1110211A1; AU2006217650A1; AU2006217650B2; RU2007131934A; US20090326072A1; CN101163466B; EP1853241A1; ATE524171T1; PT1853241E; EP1853241B1; WO2006090177A1; JP2008531665A; MX2007010480A; CN101163466A; GB0504103D0

Abstract

USO DE UM COMPOSTO, KIT, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se, entre outros, ao uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)- 1 ,3-cicloexanodiona (composto 2), no tratamento de uma doença neurodegenerativa, tal como mal de Parkinson. A invenção também se refere ao uso do composto representado como composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa, tal como mal de Parkinson.

Description

"USO DE UM COMPOSTO, KIT, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAR E/OU PREVENIR UMA DOENÇA NEURODEGENERATIVA"

A presente invenção refere-se, entre outros, ao uso de um 5 inibidor da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) no tratamento de doença neurodegenerativa. Mais especificamente, a invenção refere-se ao uso de um inibidor da HPPD em uma quantidade que é eficaz para tratar mal de Parkinson. Em uma particular forma de realização, o inibidor da HPPD é 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona (composto 2).

As doenças neurodegenerativas afetam milhões de pessoas

mundialmente. Em particular, a mal de Parkinson esta aumentando de prevalência devido ao crescente tempo de vida. A doença não é muito bem entendida, embora um aspecto chave seja a avaria oxidativa, resultando na perda dos neurônios dopaminérgicos da região de substância negra do

cérebro e conseqüentes reduções da dopamina estriatal. Uma vez os níveis de dopamina estriatal tenham sido exauridos em aproximadamente 80%, os sintomas da mal de Parkinson tornam-se evidentes. Tais sintomas aumentam de severidade à medida que mais neurônios são perdidos. Há numerosas publicações que fornecem um avaliação da doença. Publicações mais recentes

fornecem uma avaliação de tratamentos de pacientes sofrendo de mal de Parkinson.

Virtualmente, todo tratamento sintomático da doença envolve aumentar o suprimento de dopamina ao cérebro ou por administração sistêmica de agonistas da dopamina. A dopamina não pode ela própria 25 atravessar a barreira hèmatoencefálica (BBB) e o medicamento dominante usado é levodopa, o precursor imediato da dopamina, que pode prontamente atravessar a BBB. O tratamento com levodopa tem que ser suplementado com outros medicamentos (p. ex., carbidopa) que inibam o metabolismo da levodopa em outras partes do corpo - isto reduz os efeitos colaterais adversose aumenta e prolonga e estende a concentração de levodopa no plasma. Formulações de lenta liberação de levodopa são também usadas, porém a cinética de levodopa permanece longe de ótima. Após alguns anos de terapia de levodopa, durante cujo tempo mais neurônios foram perdidos no paciente, 5 a eficácia de levodopa é reduzida (referido clinicamente como "desgaste") e a margem terapêutica reduz ou desaparece. Os pacientes experimentam os sintomas Parkinsonianos antes de sua próxima dose ser devida ("períodos de folga"), embora a dose não possa ser aumentada sem causar efeitos colaterais, principalmente discinesia. Acredita-se que estes efeitos colaterais sejam, em

uma extensão significativa, o resultado da rápida cinética de levodopa e do estímulo dopaminérgico pulsátil que esta causa. Os agonistas do receptor de dopamina são disponíveis na arte e mais estão sendo desenvolvidos, porém sua potência é limitada. Tais agonistas parecem ser de uso, principalmente, no estágios iniciais de tratamento ou como adjuntos do tratamento com levodopa.

Outras terapias adjuntas ao tratamento com levodopa são também usadas e. mais estão sendo desenvolvidas.

As mais recentes pesquisas de tratamentos têm como objetivo identificar maneiras de detectar a doença antes de ela tornar-se sintomática e tratá-la com "neuroprotetores". Se completamente eficazes, estes preveniriam

mais perda de neurônios e, assim, parariam a progressão da doença. Entretanto, a detecção pré-sintomática está provando ser extremamente difícil. Para pacientes que já tenham sintomas, qualquer tratamento com neuroprotetores suplementaria em vez de substituir medicamentos para tratamento dos sintomas. Além disso, no momento, os neuroprotetores até

agora somente resultam e, na melhor hipótese, um modesto retardo da progressão da doença, em vez de parar a doença.

Portanto, seria desejável que fosse fornecido um farmacêutico que produzisse uma elevação constante dos níveis de dopamina cerebral em pacientes com mal de Parkinson. Esta concepção é conhecida comoestimulação dopaminérgica contínua. Em seguida, o tratamento seria mais eficaz do que o levodopa sistêmico ou agonistas de dopamina e tal tratamento poderia manter sua eficácia por mais tempo, com menos efeitos colaterais.

A presente invenção, portanto, procura fornecer, entre outros, 5 um farmacêutico para uso no tratamento da mal de Parkinson, que supere e/ou melhore os problemas mencionados acima.

Portanto, a presente invenção fornece, entre outras coisas, composições e métodos para seu uso para inibir a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em animais, de modo que um aumento de levodopa e/ou da 10 síntese da dopamina seja conseguido.

De acordo com a presente invenção, é provido o uso de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona (composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa. 15 A presente invenção prove ainda o uso, como descrito acima,

em que dita doença é mal de Parkinson.

cicloexanodiona pode existir em uma ou mais formas tautoméricas, uma das quais é mostrada na formula (II) (isto é, composto 2): e cujas formas são 20 prontamente inter-convertíveis por tautomerismo de cetoenol.

MU (Composto 2)

Deve ser entendido que a invenção inclui o uso de 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-1,3-Cicloexanodiona em qualquer uma de tais formas tautoméricas ou uma mistura delas.

A 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona é 25 ácida e prontamente forma sais eom -uma larga variedade de bases.

Sais particularmente adequados de 2-(2-Nitro-4-

Observamos que 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-

(II)Trifluorometilbenzoil)-l,3-Cicloexanodiona, adequados para uso como ingredientes ativos em composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, metal alcalino (tal como potássio ou sódio), metal 5 alcalino terroso (tal como cálcio ou magnésio) e sais de amônio e sais com bases orgânicas fornecendo cátions fisiologicamente aceitáveis (tais como sais com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina e morfolina).

A 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona pode ser obtida por procedimentos convencionais de química orgânica já

conhecidos para a produção de materiais estruturalmente análogos.

Assim, por exemplo, a 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona pode ser convenientemente obtida por reação de cloreto de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoíla com cicloexano-l,3-diona, na presença de cianidrina acetona e uma base adequada, tal como trietilamina.

O cloreto de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoíla pode ele próprio

ser obtido do correspondente ácido benzóico, por exemplo, por reação com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, como é descrito em Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley e Sons, 1967; editores: Fieser L. F. e Fieser M.; Vol. 1, pp. 767 - 769) e é geralmente usado sem especial purificação.

Similarmente, ácido 2-nitro-4-triflurorometilbenzóico pode ser

obtido, por exemplo, como descrito por Haupstein et al. in J. Amer. Chem. Soe, 1954, 76, 1051, ou por um dos métodos gerais bem conhecidos da pessoa hábil.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima, 25 em que o medicamento compreende o composto 2 ou um, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um outro composto que é também capaz de inibir a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima, em que dito medicamento compreende um agonista da dopamina.A presente invenção ainda prove o uso como descrito acima, em que dito medicamento compreende levodopa e um inibidor da descarboxilase.

Em um outro aspecto da invenção é fornecido um kit compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agonista da dopamina e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecido um kit compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa e um meio para o seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é fornecido um kit compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa e um inibidor da descarboxilase e um meio para o seu suprimento a um animal.

Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um kit compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da catecol-O-metil transferase e um meio para seu suprimento a um animal.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um kit compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável;~ do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da monoamina oxidase e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um outro composto que também é capaz de inibir HPPD em um animal e um meio para o seu suprimento a um animal. 5 Em ainda outro aspecto da invenção é provido um kit

compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um outro composto que também é capaz de inibir HPPD em um animal opcionalmente junto com diluente ou veículo

farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é provida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agonista da dopamina,

opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma 25 quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa e um inibidor da descarboxilase, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. '

Em um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamenteeficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da catecol-O-metil transferase, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 5 Em um outro aspecto da invenção, é fornecida uma

composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da monoamina oxidase, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente 10 aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ejama quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da descarboxilase, 15 opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma 20 quantidade farmaceuticamente eficaz de um neuroprotetor, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma 25 quantidade farmaceuticamente eficaz de um antagonista do receptor da adenosina (A2a), opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamenteeficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de istradefilina, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção ainda fornece uma composição farmacêutica como descrita acima, que é em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.

Em uma forma de realização particular, dita composição farmacêutica é em forma palatável, adequada para administração oral, selecionada do grupo consistindo de tabletes; pastilhas; cápsulas duras; suspensões aquosas; suspensões aquosas; suspensões oleosas; emulsões; pós dispersáveis; grânulos dispersáveis; xaropes e elixires.

Em uma outra forma de realização, dita composição farmacêutica é destinada para uso oral e é na forma de cápsulas de gelatina dura ou mole.

Em ainda outra forma de realização, dita composição farmacêutica é em uma forma adequada para administração parenteral.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um método de tratar e/ou prevenir uma doença neurodegenerativa, compreendendo administrar a um animal uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 2 ou uma composição como descrito acima.

A invenção fornece ainda um método como descrito acima, em que dita doença é tratada.

A invenção ainda prove um método como descrito acima, em que dito animal é um ser humano.

A invenção ainda prove um método como descrito acima, em que dita doença neurodegenerativa é mal de Parkinson.

Em um outro aspecto da invenção é provido o uso de um composto capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal na fabricação de um medicamento p ra uso no tratamento e/ouEm um outro aspecto da invenção, é provido o uso de um composto precursor na fabricação de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença neurodegenerativa. Em uma forma de realização particular, dita doença é mal de Parkinson.

Os inibidores de HPPD que são aplicáveis à presente invenção incluem compostos de fórmula I (o termo fórmula I pode ser intercambiado com composto 1):

(I) (Composto 1)

em que: T é Ti

em que:

G é C ou N, em que, quando G for N, então somente um de E e R2 estão presentes;

D e hidrogênio ou R3; E é hidrogênio ou R4; ou D é hidrogênio ou R3; E é hidrogênio ou R4; ou

D e E juntos são C2-C3alquileno, que podem ser mono ou poli-substituídos por R^;

A é Ci-C2alquileno, que pode-ser mono ou poli-substituído por R5; ou A pode adicionalmente ser carbonila, oxigênio ou -N-R7-, quando D e E forem outros que não C2-C3alquileno;

Ri, R2, R3, R4, R5 e Re são, cada um independentemente dosoutros, hidrogênio, d-C4alquila, fenila, CrC4alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonila ou Ci-C4alcoxicarbonila;

ou R2 e R4 juntos formam uma cadeia C2-C4alquileno, que pode ser interrompida por oxigênio e/ou carbonila e/ou enxofre, com a condição de que os átomos de oxigênio e enxofre sejam separados por pelo menos um grupo metileno;

R7 é Ci-C4alquila, alcoxicarbonila ou Ci-C4alquilcarbonila;

R036 é hidróxi, 0'JVT, em que M* é um cátion de metal alcalino ou um cátion de amônio, halogênio, Ci-C^alquilsulfonilóxi, amino, Ci-C4alquiltio, Ci-Ci2alquilsulfinila, Ci-Ci2alquilsulfonila, Ci-C12haloalquiltio, C1 -C i2haloalquilsulfinila, C1 -C i2haloalquilsulfonila, C rC 12alcóxi-C \. 6alquiltio, Ci.6alcóxi-Ci.6alquilsulfinila, Ci.6alcóxi-Ci- C6alquilsulfonila, C3-Ci2alqueniltio, C3-Ci2alquenilsulfinila, C3-Ci2alquenilsulfonila, C3-Ci2alquiniltio, C3-Ci2alquinilsulfinila, C3-Ci2alquinilsulfonila, Cr C4alcoxicarbonil-Ci-C4alquiltio, Ci-C4alcoxicarbonil-Ci-C4alquilsulfinila, Q-C4alcoxicarbonil-Cr C4alquilsulfonila, (CrC4alcóxi)2P(0)0, Ci-C4alquil-(d-C4alcóxi)P(0)0, H(C,-C4alcóxi)P(0)0, Ro^RossN, Ro39Ro4oNNH, Ro4iPvo42NC(0)0-, Ro43Ro44NC(0)NH-, d-Cigalquilcarbonilóxi, C2-Ci8alquenilcarbonilóxi, C2-Ci8alquinilcarbonilóxi, C3-

Cócicloalquilcarbonilóxi, Ci-Ci2alcoxicarbonilóxi, C]-Ci2-alquiltiocarbonilóxi ou Ci-Ci2alquiltiocarbamoila, em que os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser substituídos por halogênio, Ci-6 alcóxi, Ci-C6alquiltio, Cr Cóalquilsulfmila, Ci-Cóalquilsulfonila ou por ciano; ou

Ro36 é fenóxi, feniltio, fenilsulfmila, fenilsulfonila, fenilsulfonilamino, fenilsulfonilóxi, benzoilóxi ou benzoil-CiCôalcóxi, em que os grupos fenila podem, por sua vez, ser substituídos uma ou mais vezes por halogênio, nitro, ciano, Ci-C4alquila, CrC4haloalquila, CrC4alcóxi e/ou C1-C4 haloalcóxi,

ou Rq36 é um grupo Het07-tio, Hetog-sulfmila, Heto9-sulfonila,Hetoio-(CO)0 ou Heto0n-N(Ro47); em que

Het07, Hetog, Het09, Hetoio e Heton são, cada um independentemente dos outros, um sistema de anéis bicíclicos monocíclicos ou anelados de cinco a dez membros, que pode ser aromático ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e cada sistema de anéis pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre e o próprio sistema de anéis pode ser substituído por Ci^alquila, Ci.óhaloalquila, Ci. 6alcóxi, Ci.6 haloalcóxi, Ci-C6alquiltio, Ci-C6alquilsulfinila, d_ óalquilsulfonila, di(C} -C4alquil)aminosulfonila, di(C i -C4alquil)amino, halogênio, ciano, nitro ou por fenila, e os substituintes do átomo de nitrogênio do anel heterocíclico são outros que não halogênio;

Ro37? Ro38j R<)39, Ro40> ^041? R<)42> Ro43j ^044 e R()47 São, Cada Um

independentemente dos outros, hidrogênio ou Q-Côalquila; ou

R037 e R038 juntos ou R039 e R040 juntos ou R041 e R042 juntos ou R043 e Rq44 juntos são pirrolidino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, que podem ser mono ou poli-substituídos pelos grupos metila; ou TéT2

(T2);

em que

R34 é hidrogênio, CrC4alquila, CrC4haloalquila, C3-C6cicloalquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila ou benzila, sendo possível para o grupo fenila ser substituído uma ou mais vezes por CpCóalquila, Cr Côhaloalquila, Q-Côalcóxi, Ci-Cóhaloalcóxi, halogênio, ciano, hidróxi e/ou nitro;

R35 é hidrogênio, Ci-C4alquila, CrC4haloalquila, c3-Cócicloalquila, C3-C4alquenila, C3-C4alquinila ou benzila, sendo possível para o grupo fenila ser substituído uma ou mais vezes por CrC6alquila, Cr C6haloalquila, Ci-C6alcóxi, Ci-C6haloalcóxi, halogênio, ciano, hidróxi e/ou nitro;

R36 é hidróxi, OJVI+, em que é um cátion de metal alcalino

ou cátion amônio, halogênio, Ci-C^alquilsulfonilóxi, amino, Ci-C4alquiltio, CrCi2alquilsuliinila, Ci-C12alquilsulfonila, CrCi2 haloalquiltio, Cr C12haloalquilsulfinila, Ci-C12haloalquilsulfonila, Ci-C6alcóxi-C i-C6alquiltio, Ci-Cóalcóxi-Ci-Cóalquilsulfinila, Ci-C6alcóxi-Ci-C6alquilsulfonila, C3-

Ci2alqueniltio, C3-Ci2 alquenilsulfinila, C3-Ci2alquenilsulfonila, C3-Ci2alquiniltio, C3-Ci2alquinilsulfinila, C3-Ci2alquinil sulfonila, Cr C4alcoxycarbonil-Ci-C4alquiltio, Ci-C4alcoxycarbonil-Ci-C4alquilsulfmila, C1 -C4alcoxycarbonil-C 1 -C4alquilsulfonila, (C1 -C4alcóxi)2P(0)0, C1 -C4alquil-(d-C4alcóxi) P(0)0, H(CrC4alcóxi)P(0)0, R37R38N, R39PmoNNH,

R4iR42NC(0)0-, R43R44NC(0)NH-, CrCi8alquilcarbonilóxi, C2-Cigalquenilcarbonilóxi, C2-Ci8alquinilcarbonilóxi, C3-C6 cicloalquil carbonilóxi, Ci-Ci2alcoxycarbonilóxi, Ci-Ci2alquiltiocarbonilóxi ou CrC]2 alquiltio carbamoíla, em que a alquila, alquenila e grupos alquinila podem ser substituídos por halogênio, Ci-Cóalcóxi, Ci-Côalquiltio, Ci-Côalquilsulfmila,

Ci-Côalquilsulfonila ou por ciano; ou

R36 é fenóxi, feniltio, fenilsulfmila, fenilsulfonila, fenilsulfonilamino, fenil sulfonilóxi, benzoilóxi ou benzoil-Ci-Cóalcóxi, sendo possível para os grupos fenila por sua vez serem substituídos uma ou mais vezes por halogênio, nitro, ciano, Ci-C4alquila, Ci-C4haloalquila, Cr

C4alcóxi e/ou Ci-C4haloalcóxi, ou R36 é um grupo Het7-tio, Het8-sulfmila, Hetg-sulfonila, Heti0-(CO)O ou Het, rN(R47); em que

Het7, Het8, Het9, Hetio e Hetn cada um, independentemente dos outros, um sistema de anéis monocíclico ou bicíclico anelado, de cinco adez membros que pode ser aromático ou parcialmente saturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e cada sistema de anéis pode conter não mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o próprio sistema de anéis pode ser substituído por CrC6alquila, CrC6 haloalquila, CrC6alcóxi, Ci-Côhaloalcóxi, Ci-C6alquiltio, d-C6alquilsulfinila, CrC6alquilsulfonila, di(CrC4 alquil)aminosulfonila, di(Ci-C4alquil)amino, halogênio, ciano, nitro ou por fenila, e os substituintes do átomo de nitrogênio do anel heterocíclico são outros que não halogênio;

R37, R38, R39, R405 ^41) R425 R435 R44 6 R47 cada um, independentemente dos outros, hidrogênio ou CpCóalquila; ou

R37 e juntos ou R39 e R40 juntos ou R41 e R42 juntos ou R43 e R44 juntos são pirrolidino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino, que podem ser mono ou poli-substituídos por grupos metila;

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que

R49 é Ci-C4alquila, Ci-C4haloalquila, C3-C6cicloalquil ou halo-substituída C3-C6cicloalquila;

Z0i é uma ligação química, S, SO ou SO2; ou -C02-R5oé hidrogênio ou Ci-C3alquileno que podem ser substituídos pelos seguintes substituintes: halogênio, hidróxi, CrC6alcóxi, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C6cicloalquila, Ci-C6alcóxi-CrC6alcóxi, Ci-C6alcóxi-Cr C6alcóxi-CrC6alcóxi, (3-oxetanil)-óxi, CrC6alquil-substituído (3-oxetanil)-óxi, benziltio, benzilsulfinila, benzilsulfonila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfmila ou fenilsulfonila, sendo possível para os grupos contendo fenila e benzila por sua vez serem substituídos por uma ou mais grupos CrC6alquila, CrC6haloalquila, C]-C6alcóxi, Ci-C6haloalcóxi, halogênio, ciano, hidróxi e/ou nitro;

ou R5o é fenila, sendo possível para o grupo contendo fenila por sua vez ser substituído por uma ou mais Q-Côalquila, Ci-Cóhaloalquila, Ci-Cóalcóxi, Ci-Cóhaloalcóxi, halogênio, ciano, hidróxi e/ou grupos nitro,

ou R50 é C3-C6cicloalquila, Ci-C6alcóxi- ou C3-C6cicloalquila substituída por Ci-C6alquil-, 3-oxetanila ou 3-oxetanila substituída por Cr C6alquil-;

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que

R045 é CrC6alquila, Ci-C6haloalquila, C3-C6cicloalquil ou halo-substituído C3-C6CÍcloalquila;

e seus sais isômeros e enantiômeros farmaceuticamente

aceitáveis.

Os compostos de fórmula I também incluem os sais que tais compostos são capazes de formar com aminas, metal alcalino e bases de metal alcalino terroso ou bases de amônio quaternário. Entre os hidróxidos de metal alcalino e metal alcalino terroso como formadores de sal, menção especial deve ser feita dos hidróxidos de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, porém especialmente os hidróxidos de sódio e potássio.

Exemplos de aminas adequadas para formação de sal de amônio incluem amônia bem como primárias, secundárias e terciárias Q-Cigalquilaminas, Ci-C^idroxialquilaminas e C2-C4 alcoxialquilaminas, por exemplo ""metilàmina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, n-amilamina, isoamilamina, hexilamina, heptilamina,octil amina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina,metilexilamina, metilnonil amina, metilpentadecilamina, metiloctadecilamina,etilbutilamina, etileptilamina, etiloctilamina, hexileptilamina, hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, di-n-amilamina, diisoamilamina, diexil amina, dieptilamina,dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, isopropanolamina, N,N-dietanolamina, N-etilpropanolamina, N-butiletanolamina, alilamina, n-butenil-2-amina, n-pentenil-2-amina, 2,3-dimetilbutenil-2-amina, dibutenil-2-amina,

n-hexenil -2-amina, propilenediamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, triisopropilamina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilamina, metoxietilamina e etoxietilamina; aminasheterocíclicas, por exemplo piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina,piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina e azepina; arilaminas primárias,

por exemplo anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- e p-toluidinas,fenileno diaminas, benzidinas, naftilaminas e o-, m- e p-cloroanilinas; porémespecialmente trietil amina, isopropilamina e diisopropilamina.

Por causa dos compostos de fórmula I em que T e Tj sãopreferivelmente em formas enolisadas de fórmulas Ia, Ib, Ic e Id, em que M é

hidrogênio ou íon metálico ou um íon amônio.

<formula>formula see original document page 16</formula>(Ia) (Ib)

Uma vez que os compostos de fórmula I podem tambémconter átomos de carbono assimétricos, por exemplo, no caso do átomo decarbono contendo Rb D e A, todas as formas estereoisoméricas são tambémincluídas.

O substituinte orgânico Q pode ser um substituinte inerte dequalquer desejada estrutura, desde que os compostos de Fórmula I retenhamsua ação como inibidores HPPD em animais. Tais testes destes compostospodem ser realizados de acordo com os métodos experimentais aqui descritos.

Q é preferivelmente um grupo fenila, piridila ou heteroarilamono ou poli-substituído, especialmente derivados de 2-benzoíla, 2-isonicotinoíla e 2-nicotinoíla, o padrão de substituição desses grupos sendolivremente selecionáveis, desde que os compostos de fórmula I retenham suaação como inibidores de HPPD em animais.

Em uma forma de realização particular, ditos inibidores deHPPD são compostos de fórmula I em que

QéQi

Ra2

em que

Ai ou A2 são independentemente selecionados de metina,C(Rai) ou N(0)p; (em que preferivelmente pelo menos um de Ai ou A2 émetina

p é 0 ou 1;

Raj é hidrogênio, Ci-C6alquila, hidróxi, d-C6alcóxi, CrCóhaloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, Cs-Cóhaloalquenil óxi, Cs-Cóalquinilóxi, d-C4alquilcarbonilóxi, Ci-C4alquilsulfonilóxi, tosilóxi, Ci-C4alquiltio, CrC4alquilsulfmila, CrC4alquilsulfonila, CrC4alquilamino, di-Q-C4alquilamino, Ci-C4alcoxi carbonila, C]-C4haloalquila, formila, ciano,halogênio, fenila ou fenóxi; sendo possível para fenila por sua vez sersubstituída por Q-Caalquila, Ci-C3haloalquila, d-Csalcóxi, CpCshaloalcóxi,halogênio, ciano ou por nitro;

ou Raj é um sistema de anéis monocíclico de três a dezmembros ou, juntos com Ra2 ou Ra5, sistema de anéis anelados mono oubicíclicos, que podem ser interrompidos por oxigênio, enxofre, SO, S02,NRa6, carbonila e/ou por =NORa7, o sistema de anéis, a menos que sejaanelado, sendo ligado ao átomo de carbono do substituinte Ai diretamente ou por meio de um grupo d-C4alquileno, -CH=CH-, -OC-, -CH20-, -CH2N(CrC4alquil)-, -CH2S-, -CH2SO- ou -CH2S02-, e o sistema de anéis pode conternão mais do que dois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos deenxofre, e o sistema de anéis pode ele próprio ser mono-, di- ou tri-substituídopor Ci-C6alquila, Ci-C6 haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-

C6alquinila, C2-C6haloalquinila, CrC6alcóxi, Ci-Côhaloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, Ci-C6alquiltio, Ci-C6haloalquiltio, C3-C6alqueniltio, C3-C6halo alqueniltio, C3-C6alquiniltio, Ci-C4alcóxi-CrC2alquiltio, CrC4alquilcarbonil-Ci-C2alquiltio, Ci-C4alcoxicarbonil-CrC2alquiltio, ciano-Ci-C4alquiltio, Ci-C6alquilsulfinila, CrC6haloalquil

sulfinila, Ci-Cóalquilsulfonila, Ci-C<shaloalquilsulfonila, amino sulfonila, d-C2alquil aminosulfonila, di(Ci-C2alquil)aminosulfonila, di(Ci-C4alquil)amino,halogênio, ciano, nitro, fenila e/ou benzil tio, sendo possível para fenila ebenziltio por sua vez serem substituídos no anel fenila por Ci-C3alquila, C\-C3haloalquila, CrC3alcóxi, C]-C3 haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, e

os substituintes do átomo de nitrogênio do anel heterocíclico são que nãohalogênio;

ou Raj é o grupo -X5-X7 ou o grupo -X6-X5-X7; em que

X6 é uma cadeia d-C6alquileno, C3-C6alquenileno ou C3-

Côalquinileno que pode ser mono ou poli-substituída por halogênio e/ou por X8, as ligações insaturadas da cadeia não sendo ligadas diretamente ao

substituinte X5;

X8 é hidróxi, Ci-Cóalcóxi, C3-C6CÍcloalquilóxi, Ci-Cóalcóxi-Ci-Côalcóxi, Ci-Cóalcóxi-Ci-Cô alcóxi-Ci-Cóalcóxi ou Ci-C2alquilsulfonilóxi:X5 é oxigênio, -O(CO)-, -(CO)O-, -0(CO)0-, -N(C,-C4alquil)-O-, -0-N(CrC4alquil)-, tio, sulfinila, sulfonila, -S02N(Ci-C4alquil)-, -N(CrC4alcóxi)S02-, -N(CrC4alquil)S02-, -N(Ci-C2alcóxi-CrC2alquil)S02- ou -N(CrC4alquil)-;

Ra6 é hidrogênio, CrC4alquila, Ci-C4alquiltio-CrC4carbonila,C i -C4alquilsulfinil-C i -C4carbonila, C i -C4alquilsulfonil-C i -C4carbonila, C i -C4alcoxicarbonila, CrC4alquilcarbonila, fenilcarbonila ou fenila, sendopossível para o grupo fenila, por sua vez, ser substituído por CrC4alquila, Ci-C4haloalquila, Ci-C4alcóxi, Ci-C4haloalcóxi, Ci-C4alquilcarbonila, CrC4alcoxicarbonila, Ci-C4alquilamino, di-Ci-C4alquilamino, Ci-C4alquil-S-,CrC4alquil-SO-, CrC4alquil-S02, CrC4alquil-S(0)20, CrC4haloalquil-S-,Ci-C4haloalquil-SO, CrC4haloalquil-S02, CrC4halo alquil-S(0)20, CrC4alquil-S(0)2NH, Ci-C4alquil-S(0)2N(CrC4alquil), halogênio, nitro ou porciano;

Ra7 é CrC4alquila;

Ra2 é hidrogênio, CrC6alquila, Ci-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, vinila substituída por Ci-C2alcoxicarbonilaou por fenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquinila, etinilasubstituído portrimetilsilila, hidróxi, Ci-C2alcóxi, Ci-C2alcoxicarbonila ou por fenila, C3-Cóalenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6cicloalquila halo-substituída, Ci-C6alcóxi,C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, Ci-C6haloalcóxi, C3-C6haloalquenilóxi,ciano-CrC4alcóxi, CrC4alcóxi-Ci-C4alcóxi, CrC4 alquiltio-CrC4alcóxi, CrC4alquilsulfinil-C! -C4alcóxi, C rC4alquilsulfonil-C 1 -C4alcóxi, C1 -C4alcoxicarbonil-CrC4alcóxi, Ci-C6alquiltio, CrC6alquilsulfmila, CrC6alquilsulfonila, CrC6 halo alquiltio, CrC6haloalquilsulfmila, CrCôhaloalquilsulfonila, CrC4alcoxicarbonil-Ci-C4 alquiltio, Cj-C4alcoxicarbonil-Ci-C4alquilsulfinila, Ci-C4alcoxicarbonil-Ci-C4alquilsulfonila, benzil-S-, benzil-SO-, benzil-S02-, Ci-Côalquilamino, di-C2-C6alquilamino, CrC6alquilamino sulfonila, di(CrC6alquilamino)sulfonila,benzilóxi, benzila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfmila ou fenilsulfonila,sendo possível para o grupo contendo fenila, por sua vez, ser substituído porCi-C3alquila, Ci-C3haloalquila, d-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio,ciano ou por nitro,

ou Ra2 é OS-CrC4alquila, OSO-CrC4alquila, OS02-Cr C4alquila, OS-CrC4haloalquila, OSO-CrC4 haloalquila, OS02-CrQhaloalquila, N(Ci-C4alquil)-S-CrC4alquila, N(C1-C4alquil)-SO-C1-C4alquila, N(Ci-C4alquil)-S02-Ci-C4alquila, ciano, carbamoíla, CrC4alcoxicarbonila, formila, halogênio, rodano, amino, hidróxi-CrC4alquila,CrC4alcóxi-CrC4alquila, CrC4alquil-S-CrC4 alquila, Ci-C4alquil-SO-Cr

C4alquila, Ci-C4alquil-S02-CrC4alquila, ciano-Ci-C4alquila, CrC6alquilcarbonilóxi-Ci-C4alquila, Ci-C4alcoxicarbonil-CrC4alquila, Cr

C4alcoxicarbonilóxi-CrC4 alquila, CrC4rodano-Ci-C4alquila, benzoilóxi-CrQalquila, C2-C6oxiranila, Ci-C4alquilamino-CrC4alquila, di(CrC4alquil)amino-Ci-C4alquila, Ci-Ci2alquiltiocarbonil-Ci-C4alquila ou formil-

Ci-C4alquila,

ou Ra2 é um sistema de anéis monocíclico ou bicíclicoanelado, de cinco a dez membros, que pode ser aromático ou parcialmentesaturado e pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio e enxofre, o sistema de anéis sendo ligado ao anel piridina por meio

de um grupo CrC4alquileno, -CH=CH-, -OC-, -CH20-, -CH2N(CrC4alquil)-, -CH2SO- ou -CH2S02-, e cada sistema de anéis pode conter não mais do quedois átomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e opróprio sistema de anéis pode ser mono-, di- ou tri-substituído por CrC6alquila, Ci-C6 haloalquila, C3-C6alquenila, C3-C6haloalquenila, C3-

Cóalquinila, Q-Cóhaloalquinila, Ci-Cóalcóxi, Ci-Côhalo alcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, mercapto, CrC6alquiltio, Ci-C6haloalquil tio,C3-C6alqueniltio, C3-C6haloalqueniltio, C3-C6alquiniltio, C2-C5alcoxialquiltio,C3-C5 acetilalquiltio, C3-C6alcoxicarbonilalquiltio, C2-C4cianoalquiltio, CrCóalquilsulfínila, Q-Có haloalquilsulfmila, Ci-Côalquilsulfonila, CrCôhaloalquilsulfonila, aminosulfonila, Ci-C2alquilamino sulfonila, di(CrC2alquil)aminosulfonila, di(Ci-C4alquil)amino, halogênio, ciano, nitro, fenilae/ou por benziltio, sendo possível para fenila e benziltio por sua vez seremsubstituídos no anel fenila por Ci-C3alquila, Q-Cshaloalquila, Q-Csalcóxi, Ci-Cshaloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, e os substituintes do átomo denitrogênio do anel heterocíclico são outros que não halogênio;

ou Ra2 é o grupo -X1-X3 ou o grupo -X2-X1-X3; em queX2 é uma cadeia Ci-Cóalquileno, C3-C6alquenileno ou C3-Cóalquinileno que pode ser mono ou poli-substituída por halogênio ou por X4, as ligações insaturadas da cadeia não sendo ligadas diretamente aosubstituinte Xj;

X4 é hidróxi, Ci-C6alcóxi, C3-C6cicloalquilóxi, d-C6alcóxi-Ci-C6alcóxi, Ci-C6alcóxi-Ci-C6 alcóxi-Ci-C6alcóxi ou Ci-C2alquilsulfonilóxi:Xi é oxigênio, -O(CO)-, -(CO)O-, -0(CO)0-, -N(CrC4alquil)-

O-, -0-N(CrC4alquil)-, tio, sulfinila, sulfonila, -S02N(CrC4alquil)-, -N(CrC4alquil)S02-, -N(Ci-C2alcóxi-CrC2alquil)S02- ou -N(CrC4alquil)-;

X3 e X7 são, cada um independentemente do outro, um grupoCi-Csalquila, C3-C6alquenila ou C3-C6alquinila que é mono- ou poli-substituído pelos seguintes substituintes: halogênio, hidróxi, amino, formila,

nitro, ciano, mercapto, carbamoíla, Ci-C6alcóxi, Ci-Cóalcoxicarbonila, C2-Côalquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquinila, c3-C6cicloalquila, halo-substituído C3-C6cicloalquila, C3-C6alquenilóxi, C3-Cóalquinilóxi, Ci-Côhaloalcóxi, C3-C6haloalquenilóxi, ciano-Ci-Côalcóxi, CrCôalcóxi-CpCôalcóxi, Ci-Côalcóxi-Ci-Cóalcóxi-Ci-Côalcóxi, CpCó alquiltio-

Ci-Cóalcóxi, Ci-C6alquilsulfinil-Ci-C6alcóxi, Ci-Côalquilsulfonil-Ci-Côalcóxi,CrC6 alcoxicarbonil-Ci-C6 alcóxi, CrC6alcoxicarbonila, CrC6alquilcarbonila, d-C6alquiltio, CrC6alquilsulfinila, Ci-C6 alquilsulfonila,Ci-Cóhaloalquiltio, CrCóhaloalquilsulfinila, Ci-Cehalo alquilsulfonila,oxiranila, que podem por sua vez ser substituídos por Q-Côalquila, (3-oxetanil)-óxi, que podem por sua vez ser substituídos por CpCôalquila,benziltio, benzilsulfinila, benzilsulfonila, Ci-C6alquil amino, di(CrC6alquil)amino, CrC4alquil-S(0)20, Ci-C4alquil-N(Ci-C4alquil)S02-, rodano,fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfinila e/ou fenilsulfonila; sendo possível para os grupos contendo fenil- ou benzil- por

sua vez serem substituídos por uma ou mais Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila,Ci-Cóalcóxi, Ci-Cóhaloalcóxi, halogênio, ciano, hidróxi e/ou grupos nitro, ou

X3 e X7 são, cada um independentemente do outro, fenila quepode ser substituía uma ou mais vezes por CVCôalquila, Ci-Cóhaloalquila, Cr Côalcóxi, Ci-Cóhaloalcóxi, halogênio, ciano, hidróxi e/ou nitro; ou

X3 e X7 são cada um independentemente do outro C3-C6cicloalquila, CrC6alcóxi- ou CrC6alquil-substituído C3-C6cicloalquila, 3-oxetanila ou Cj-Côalquil-substituído 3-oxetanila;

ou X3 e X7 são cada um independentemente do outro um sistema de anéis monocíclico ou bicíclico anelado, de cinco a dez membros,que pode ser aromático ou saturado ou parcialmente saturado e pode conter de1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistemade anéis sendo ligado ao substituinte Xj ou X5 diretamente ou por meio de umgrupo Ci-C4alquileno, C2-C4alquenil-Ci-C4alquileno, C2-C4alquinil-Ci-20 Qalquileno, -N(CrC4alquil)-CrC4alquileno, -SO-CrC4alquileno ou -S02-CrC4alquileno e cada sistema de anéis pode conter não mais do que doisátomos de oxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema deanéis pode ele próprio ser mono-, di- ou tri-substituído por Q-Cóalquila, Q-C6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2-25 C6haloalquinila, CrC6alcóxi, hidróxi, CrC6haloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, mercapto, Ci-C6alquiltio, CrC6haloalquiltio, C3-C6alqueniltio,C3-C6halo alqueniltio, C3-C6 alquiniltio, C2-C5alcoxialquiltio, C3-C5acetilalquiltio, C3-C6alcoxicarbonil alquiltio, C2-C4 cianoalquiltio, CrC6alquilsulfmila, Ci-C6haloalquilsulfinila, CrC6alquilsulfonila, Cr22

Côhaloalquil sulfonila, aminosulfonila, Ci-C2alquilaminosulfonila, di(CrC2alquil) aminosulfonila, di(Ci-C4alquil)amino, halogênio, ciano, nitro, fenilae/ou por benziltio, sendo possível para fenila e benziltio por sua vez seremsubstituídos no anel fenila por CrC3alquila, Ci-C3halo alquila, Ci-C3alcóxi,5 Ci-Qhaloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, e os substituintes do átomo denitrogênio do anel heterocíclico são outros que não halogênio;

Ra3 é hidrogênio, d-C6alquila, CrC6haloalquila, C2-Côalquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquinila, C3-Côcicloalquila, Ci-Côalcóxi, Ci-Cóhaloalcóxi, Ci-Cóalquiltio, CpCéalquil10 sulfinila, CrC6alquilsulfonila, Ci-C6haloalquiltio, Ci-Cóhaloalquilsulfmila,Ci-Cóhaloalquilsulfonila, Ci-Côalquilamino, di-C2-C6alquilamino, Ci-Côalquilaminosulfonila, di-C2-C6alquilaminosulfonila, fenila, feniltio,fenilsulfinila, fenilsulfonila ou fenóxi, sendo possível para fenila por sua vezserem substituídos por C]-C3alquila, CrC3haloalquila, CrC3alcóxi, Cp15 C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, ou Ra3 é -N(CrC4alquil)-S-Ci-C4alquila, -N(Ci-C4alquil)-SO-CrC4alquila, -N(CrC4alquil)-S02-Ci-C4alquila, ciano, halogênio, amino, Ci-C4alcóxi-CrC4alquila, Ci-C4alquil-S-CrC4alquila, Cj-Qalquil-SO-CrQalquil ou CrC4alquil-S02-CrC4alquila;

Ra4 é hidrogênio, CrC6alquila, hidróxi, CpCôalcóxi, Cp C6haloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6haloalquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, d-C4alquilcarbonilóxi, CrC4alquilsulfonilóxi, tosilóxi, CrC4alquiltio, CrC4alquilsulfmila, CrC4alquilsulfonila, CrC4alquilamino, di-CrC4alquilamino, C]-C4alcoxicarbonila, CrC4haloalquila, formila, ciano,halogênio, fenila ou fenóxi, sendo possível para fenila por sua vez serem substituídos por CrC3ãlquila, CrC3haloalquila, ÇrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi,halogênio, ciano ou por nitro; * -

ou Ra4 é um sistema de anéis monocíclicos de cinco a dezmembros ou, com Ra3, sistema de anéis bicíclicos anelados que pode conterde 1 a 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, osistema de anéis, a menos que seja anelado, sendo ligado ao anel contendo osubstituinte A diretamente ou por meio de um grupo d-C4alquileno, -CH=CH-, -OC-, -CH20-, -CH2N(CrC4alquil)-, -CH2S-, -CH2SO- ou -CH2S02-, O sistema de anéis podendo conter não mais do que dois átomos deoxigênio e não mais do que dois átomos de enxofre, e o sistema de anéis podeele próprio ser mono-, di- ou tri-substituído por Ci-C6alquila, CrC6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquinila, Ci-C6alcóxi, Ci-Côhaloalcóxi, C3-C6alquenil óxi, C3-C6alquinilóxi, d-C6alquiltio, Ci-Côhaloalquiltio, C3-C6alqueniltio, C3-C6haloalqueniltio, C3-C6alquiniltio, Ci-C4alcóxi-C]-C2alquiltio, Ci-C4alquilcarbonil-Ci-C2alquiltio, Ci-C4alcoxicarbonil-Ci-C2alquiltio, ciano-CrC4alquiltio, CrC6alquilsulfmila, Ci-C6halo alquilsulfinila, Ci-C6alquilsulfonila, Ci-C6haloalquilsulfonila, aminosulfonila, CrC2alquilamino sulfonila, di(CrC2alquil)aminosulfonila, di(CrC4alquil)amino, halogênio, ciano, nitro, fenilae/ou por benziltio, sendo possível para fenila e benziltio por sua vez seremsubstituídos no anel fenila por Ci-C3alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi,Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, e os substituintes do átomo denitrogênio do anel heterocíclico são outros que não halogênio;

Ra5 é hidrogênio, Ci-C6alquila, CrC6haloalquila, C2-Cóalquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquinila, C3-C6cicloalquila, Ci-C6alcóxi, Ci-Cóhaloalcóxi, Ci-C6alquiltio, CpQalquilsulfinila, Ci-C6alquilsulfonila, Ci-Céhaloalquiltio, Ci-Cóhaloalquilsulfmila,Ci-C6haloalquilsulfonila, Ci-C6alquilamino, di-C2-C6alquilamino, CrCôalquilaminosulfonila, di-C2-C6alquilaminosulfonila, fenila, feniltio,fenilsulfinila, fenilsulfonila ou fenóxi, sendo possível para fenila por sua vezser substituída por CrC3alquila, CrC3haloalquila, . Ci-C3alcóxi, C\-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, ou

Ra5 é -N(C1-C4alquil)-S-C1-C4alquila, -N(ÇrC4alquil)-SO-Ci-C4alquila, -N(Ci-C4alquil)-S02-Ci-C4alquila, ciano, halogênio, amino, Q-C4alcóxi-Ci-C4alquila, CrC4alquil-S-CrC4alquila, CrC4alquil-SO-CrC4alquil ou Ci-C4alquil-S02-CrC4alquila, e sais/N-

óxidos/isômeros/enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis daquelescompostos.

Os grupos alquila aparecendo nas definições de substituintesacima podem ser de cadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila ou terc-butila. Osradicais alcóxi, alquenila e alquinila são derivados dos radicais alquilamencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono ou poli-insaturados. Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi. Alcoxicarbonila é, por exemplo,metoxi carbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, iso butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila; preferivelmente metoxicarbonila ou etoxicarbonil.

Halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo. O mesmoé também verdadeiro do halogênio em conjunto com outros significados, taiscomo haloalquila ou halofenila.

Os grupos haloalquila, tendo um comprimento de cadeia de 1 a6 átomos de carbono são, por exemplo, fluoro metila, difluorometila,trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila,1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-fluoroprop-2-ila, pentafluoroetila,l,l-difluoro-2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2-tricloroetila,pentafluoro etila, heptafluoro-n-propila e perfluoro-n-hexila.

Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono oupoliinsaturados, de modo que as cadeias de alquila, alquenila e alquinila,tendo uma ou mais duplas ou tripla ligações são também incluídos. Alquenilaé, por exemplo, vinila, alila, isobuten-3-ila, CH2=CH-CH2-CH=CH-,CH2=CH-CH2-CH2-CH=CH- ou CH3-CH=CH-CH2-CH=CH-. A alquinilapreferida é, por exemplo, propargila, e uma alenila preferida é CH2=C=CH2-.Uma cadeia alquileno pode também ser substituída por um oumais grupos Ci-C3alquila, especialmente por grupos metila. Tais cadeias dealquileno e grupos alquileno são preferivelmente não substituídos. O mesmose aplica também a todos os grupos contendo C3-C6CÍcloalquila, C3- C5oxacicloalquila, C3-C5tia cicloalquila, C3-C4dioxa cicloalquila, C3-C4ditiacicloalquila ou C3-C4oxatiacicloalquila que ocorrem, por exemplo,também como parte dos sistemas de anéis hterocíclicos contendo oxigênio eenxofre dos radicais Ra! e Ra2.

Uma ponte Ci-C4alquileno, CrC4alquenileno ou C2-

C4alquinileno, que pode ser interrompida por oxigênio, -N(CrC4alquil)-,enxofre, sulfinila e/ou sulfonila, ou em X2 ou X6 no sentido de uma cadeia deCrC6 alquileno, C3-C6alquenileno ou C3-C6alquinileno, que podem ser monoou poli-substituídas por halogênio e/ou por X4 ou X8, e em que as ligaçõesinsaturadas da cadeia não são ligadas diretamente ao substituinte Xi ou X5,

são para ser entendidas como sendo, por exemplo, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(C1)CH2-, -CH2CH(OCH3)CH2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH(CH3)CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -SCH2CH2CH2-, -CH2S-, -

CH2SCH2-, -CH2S(0)CH2-, -CH2S02CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2S(0)CH2CH2-, -CH2S02CH2CH2-, -CH2S02NH-,

CH2N(CH3)S02CH2CH2-, -N(S02Me)CH2CH2-, -CH2C(0)NH- ou -CH2NHC(0)CH2-. Uma cadeia C2-C4alquenileno, que pode ser nãointerrompida ou interrompida por oxigênio, é desta maneira para ser

entendida como sendo, por exemplo, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2CH2- ou-CH=CHCH2OCH2-, e a cadeia de C2-C4alquinileno, que pode ser nãointerrompida ou interrompida por oxigênio é para ser entendida como sendo,por exemplo, -C=C-, -OCCH2-, -OCCH20-, -C=CCH2OCH2- ou -OC=CCH2-.Um sistema de anéis mono ou bicíclico de três a dez membrosRai ou Ra2, que pode ser interrompido uma vez ou até três vezes, selecionadode oxigênio, enxofre, S(O), S02, N(Ra6), carbonila e C(=NORa7) e que éligado ao átomo de carbono do substituinte Ai ou ao grupo Q] ou Q2 diretamente ou por meio de of uma ponte C^alquileno, Ci-C4alquenileno ouC2-C4alquinileno, que pode ser interrompida por oxigênio, -N(Ci-C4alquil)-,enxofre, sulfinila e/ou sulfonila, deve ser entendido como sendo, por exemplo,

1- metil-lH-pirazol-3-ila, l-etil-lH-pirazol-3-ila, l-propil-lH-pirazol-3-ila,1 H-pirazol-3-ila, 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ila, 4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-

ila, lH-pirazol-l-ila, 3-metil-lH-pirazol-l-ila, 3,5-dimetil-lH-pirazol-l-ila, 3-isoxazolila, 5-metil-3-isoxazolila, 3-metil-5-isoxazolila, 5-isoxazoíila, 1H-pirrol-2-ila, 1-metil-lH-pirrol-2-ila, lH-pirrol-l-ila, 1-metil-lH-pirrol-3-ila,

2- furanila, 5-metil-2-furanila, 3-furanila, 5-metil-2-tienila, 2-tienila, 3-tienila,

1- metil-lH-imidazol-2-ila, lH-imidazol-2-ila, 1-metil-lH-imidazol-4-ila, 1- metil-lH-imidazol-5-ila, 4-metil-2-oxazolila, 5-metil-2-oxazolila, 2-oxazolila,

2- metil-5-oxazolila, 2-metil-4-oxazolila, 4-metil-2-tiazolila, 5-metil-2-tiazolila, 2-tiazolila, 2-metil-5-tiazolila, 2-metil-4-tiazolila, 3-metil-4-isotiazolila, 3-metil-5-isotiazolila, 5-metil-3-isotiazolila, 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-ila, 4-metil-2H-l,2,3-triazol-2-ila, 1-

metil-lH-l,2,4-triazol-3-ila, l,5-dimetil-lH-l,2,4-triazol-3-ila, 3-metil-lH-1,2,4-triazol-1 -ila, 5-metil- 1H-1,2,4-triazol-1 -ila, 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ila, 4H-l,2,4-triazol-4-ila, 5-metil-

1.2.3- oxadiazol-4-ila, l,2,3-oxadiazol-4-ila, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ila, 5-metil-l,2,4-oxa diazol-3-ila, 4-metil-3-furazanila, 3-furazanila, 5-metil-1,2,4-

oxadiazol-2-ila, 5-metil-l,2,3-tiadiazol-4-ila, l,2,3-tiadiazol-4-ila, 3-metil-

1.2.4- tiadiazol-5-ila, 5-metil-1,2,4-tiadiazol-3-ila, 4-metil-l ,2,5-tiadiazol-3-ila, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ila, 1-metil-lH-tetrazol-5-ila, lH-tetrazol-5-ila,5-metil-lH-tetrazol-l-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila, 2-etil-2H-tetrazol-5-ila, 5-metil-2H-tetrazol-2-ila, 2H-tetrazol-2-ila, 2-piridinila, 6-metil-2-piridinila, 4-piridinila, 3-piridinila, 6-metil-3-piridazinila, 5-metil-3-piridazinila, 3-piridazinila, 4,6-dimetil-2-pirimidinila, 4-metil-2-pirimidinila, 2-pirimidinila,2-metil-4-pirimidinila, 2-cloro-4-pirimidinila, 2,6-dimetil-4-pirimidinila, 4-pirimidinila, 2-metil-5-pirimidinila, 6-metil-2-pirazinila, 2-pirazinila, 4,6- dimetil-l,3,5-triazin-2-ila, 4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-ila, l,3,5-triazin-2-ila,4-metil-l,3,5-triazin-2-ila, 3-metil-l,2,4-triazin-5-ila, 3-metil-l,2,4-triazin-6-ila,

em que cada R26 é metila, cada R?7 independentemente éhidrogênio, CrC3alquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3alquiltio ou trifluorometila, e X9

é oxigênio ou enxofre.

Um outro sistema de anéis monocíclico ou bicíclico anelado(fundido-sobre), que é formado, por exemplo, por dois substituintesadjacentes Ra! e Ra2 ou-Raj e Ra5 e que não é interrompido ou é interrompidouma vez ou até três vezes, selecionado de oxigênio, enxofre, S(O), S02, -

N(Ra6)-, carbonila e C(=NORa7) e que pode ser adicionalmente substituídopor um ou mais substituintes, pode ser adicionalmente substituído por um oumais substituintes, é para ser entendido como sendo, por exemplo, um sistemade anéis anelados, bidentados de fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>em que especialmente R46 é hidrogênio, halogênio, CrC4alquila, Ci-C4haloalquila, Ci-C4alcóxi ou Ci-C4alquiltio; R47 é hidrogênio,halogênio, CrC4alquila ou CrC4alcóxi: e R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57,5 R58 e R59 são hidrogênio ou Q^alquila; e Xi0 é oxigênio ou NOR59.

Numerosos inibidores de HPPD fórmula I são descritos na

arte.

Em uma forma de realização particular da invenção, o inibidorde HPPD compreende o composto de Fórmula I em que:10 TéT,;

Pm e R2 são hidrogênio;

A é Ci-C2alquileno;

D e E juntos são C2-C3alquileno;

Q é Qi, em que

15 Ai é metina, CRaj ou =N-(0)P, porém preferivelmente =N-

(0)P;

péO;

Rai é hidrogênio, CrC6alquila, hidróxi, Ci-C6alcóxi, CrC6haloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6haloalquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, Cr20 C4alquilcarbonilóxi, Ci-C4alquilsulfonilóxi, tosilóxi, Ci-C4alquiltio, CrC4alquilsulfmila, Ci-C4alquilsulfonila, Ci-C4alquilamino, di-CpC4alquilamino, CrC4alcoxicarbonila, CrC4haloalquila, formila, ciano,halogênio, fenila ou fenóxi: sendo possível para fenila por sua vez sersubstituída por Ci-C3alquila, Ci-C3haloalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi,halogênio, ciano ou por nitro;

Ra2 é hidrogênio, Ci-C6alquila, CrC6haloalquila, C2-Cóalquenila, C2-C6haloalquenila, vinila substituído por CrC2alcoxicarbonilaou por fenila, C2-C6alquinila, C2-C6haloalquinila, etinila substituído portrimetilsilila, hidróxi, Ci-C2alcóxi, d-C2alcoxicarbonila ou por fenila, C3-C6allenila, C3-C6 cicloalquila, halo-substituído C3-C6cicloalquila, Ci-C6alcóxi,C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, CrC6haloalcóxi, C3-C6haloalquenilóxi,ciano-Ci-C4alcóxi, Ci-C4alcóxi-Ci-C4alcóxi, CrC4 alquiltio-CrC4alcóxi, CrC4alquilsulfinil-C i -C4alcóxi, C i -C4alquilsulfonil-C i -C4alcóxi, C i -C4alcoxicarbonil-Ci-C4alcóxi, Ci-Côalquiltio, Ci-Côalquilsulfinila, C\-Cóalquilsulfonila, Ci-Cóhalo alquiltio, CrCehaloalquilsulfmila, C\-Côhaloalquilsulfonila, Ci-C4alcoxicarbonil-Ci-C4alquiltio, Q-

C4alcoxicarbonil-C i -C4alquilsulfinila, C i -C4alcoxicarbonil-C i -

C4alquilsulfonila, benzil-S-, benzil-SO-, benzil-S02-, Ci-Côalquilamino, di-C2-C6alquilamino, Ci-Céalquilaminosulfonila, di(Ci-C6alquilamino)sulfonila,benzilóxi, benzila, fenila, fenóxi, feniltio, fenilsulfmila ou fenilsulfonila,sendo possível para os grupos contendo fenila por sua vez serem substituídospor Ci-C3alquila, C]-C3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio,ciano ou por nitro, ou Ra2 é OS-CrC4alquila, OSO-CrC4alquila, OS02-CrC4alquila, OS-CrC4haloalquila, OSO-CrC4halo alquila, OS02-CrC4haloalquila, N(C i -C4alquil)- S-C j -C4alquila, N(C i -C4alquil)- S O-C x -C4alquila, N(CrC4 alquil)-S02-Ci-C4alquila, ciano, carbamoíla, C\-Qalcoxicarbonila, formila, halogênio, rodano, amino, hidróxi-CrC4alquila,Ci-C4alcóxi-CrC4alquila, Ci-C4alquil-S-CrC4alquila, CrC4alquil-SO-Ci-C4alquila, Ci-C4alquil-S02-CrC4alquila, ciano-CrC4alquila, Ci-C6alquilcarbonilóxi-CrC4alquila, CrC4alcoxicarbonil-CrC4alquila, d-

C4alcoxicarbonilóxi-CrC4alquila, CrC4 rodano-CrC4 alquilâ, benzoilóxi-Ci-C4alquila, C2-C6oxiranila, Ci-C4alquilamino-Ci-C4alquila, di(Ci-C4alquil)amino-Ci-C4alquila, Ci-Ci2alquiltiocarbonil-Ci-C4alquila ou formil-Ci-C4alquila, ou Ra2 é o grupo -XrX3 ou o grupo -X2-X1-X3; em que Xi, X2 eX3 são as definidos acima;

Ra3 e Ra4 são hidrogênio e Ra5 é como definido acima.

Em uma ainda outra forma de realização da invenção,, oinibidor de HPPD compreende um composto de Fórmula I, em que:

T é Ti;

Ri e R2 são hidrogênio, A é metileno, D e E juntos são etileno,Ai é =N-(0)P; em que p é 0;

Q é Qi, Ra3 e Ra4 são hidrogênio, Ra5 é Ci-C3haloalquila,especialmente trifluorometila, e Ra2 é Ci-C4alcóxi-CrC4alcóxi-Ci-C4alquila,especialmente metoxietoximetila.

Os compostos inibidores de HPPD são bem conhecidos na artee há numerosos testes que podem ser empregados para identificar acapacidade de um composto de teste de inibir HPPC. Por exemplo, os ensaiosin vitro como descritos nos exemplos do presente pedido podem ser usadospodem ser métodos de triagem in vitro de uso ou alternativos, podendo serempregados tal como no método descrito no exemplo 11 do WO 02/46387,em que uma enzima HPPD conhecida é selecionada e um composto deinibidor de teste é aplicado.

Em ainda uma outra forma de realização da invenção,, oinibidor de HPPD ou precursor é um composto tendo a estrutura representadana Tabela A abaixo.<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table> também possível utilizarum composto que é um precursor de um composto inibidor de HPPD.

Um "precursor" é um composto que por si mesmo não é umInibidor de HPPD, mas é metabolizado para produzir um inibidor de HPPDpara uso de acordo com a presente invenção. Por exemplo, o compostodescrito como composto No. 3.01 na Tabela A acima é um precursor docomposto descrito como composto No. 3.15.

Assim, por toda este relatório, "inibidor de HPPD" incluiaqueles compostos que são capazes de inibir HPPD em animais e qualquercomposto precursor que é capaz de ser metabolizado no animal para produziro inibidor composto de HPPD.

Também observamos que as etapas alternativas do trajeto decatabolismo da tirosina podem ser inibidas além de ou como uma alternativa àinibição de HPPD. Por exemplo, os inibidores das enzimas/compostos que são"a montante" de HPPD em dito trajeto, tal como a tirosina aminotransferase,podem ser usados e/ou igualmente os inibidores de enzimas/compostos "ajusante" de HPPD de dito trajeto, tais como ácido homogentísico oxidase,podem ser também usados.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dita doença é tratada. Em uma forma de realização particular, ditotratamento inclui retardamento da progressão de dita doença. Em uma outraforma de realização, dito tratamento melhora os sintomas de dita doença.

A presente invenção prove ainda o uso, como descrito acima,em que dita doença é evitada.

A presente invenção ainda prove o uso como descrito acima,em que dito animal é um ser humano.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito animal ou dito ser humano está sofrendo de uma doençaneurodegenerativa.

A presente invenção ainda prove o uso como descrito acima,em que dita doença é mal de Parkinson.

A expressão "mal de Parkinson" por todo este relatório inclui:mal de Parkinson idiopática; mal de Parkinson de início prematuro;parkinsonismo pós-encefálico; mal de Parkinson induzida por medicamento;mal de Parkinson induzida por toxina; parkinsonismo pós-traumático; distoniadopa-responsiva; doença de Machado Joseph (também referida como ataxiaespinocerebelar Tipo 3); atrofia de múltiplos sistemas (que inclui atrofiaolivopontocerebelar, doença estriadonitral e síndrome de Shy-Drager);paralisia subnuclear progressiva; e parkinsonismo vascular. Em uma forma derealização particular da invenção, a expressão "mal de Parkinson" significamal de Parkinson idiopática.

Em um outro aspecto da invenção, é provido o uso de umcomposto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nafabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doençaneurodegenerativa. Em uma forma de realização particular da invenção, ditadoença neurodegenerativa é mal de Parkinson.

Em ainda outro aspecto da invenção, é provido o uso dequalquer um dos compostos representados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13,3.15, 3.18, 3. , 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa. Em umamodalidade particular dito composto é qualquer um dos compostos descritos2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 e 3.24. Em uma forma de realizaçãoparticular da invenção dita doença neurodegenerativa é.Mal de Parkinson.

Em um outro aspecto da invenção é provido o uso de umprecursor para qualquer um dos compostos descritos como 2, 3.01, 3.11, 3.12,3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26, na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa. Emuma forma de ..realização particular da invenção dita doençaneurodegenerativa é Mal de Parkinson.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento é administrado em combinação com um agenteantiinflamatório.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento compreende um agente antiinflamatório.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende um primeiro inibidor de HPPD e umoutro Inibidor de HPPD e em que dito primeiro inibidor é diferente de ditooutro inibidor. Em uma forma de realização particular, dito primeiro e o outroinibidor de HPPD são selecionados de um inibidor descrito acima. Em aindauma outra forma de realização, dito primeiro inibidor é qualquer um doscompostos representados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20,`3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo. Em ainda uma outra forma de realização, dito primeiro inibidor équalquer um dos compostos representados como 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.15,`3.18, 3.20, 3.23 e 3.24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em ainda uma outra forma de realização, dito primeiro e/ousegundo composto compreendem um composto precursor.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento compreende um agonista da dopamina. Em umaforma de realização particular, dito agonista compreende um compostoselecionado do grupo consistindo de: Pramipexole; Cabergolina; Pergolide; eRopinirole. Em uma forma de realização particular, dito agonista pode seradministrado separadamente ao medicamento compreendendo dito inibidor deHPPD.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento compreende levodopa. Em uma forma derealização particular dita levodopa pode ser administrada separadamente aomedicamento compreendendo dito inibidor de HPPD.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento compreende levodopa e um inibidor dadescarboxilase. Em uma forma de realização particular, dita levodopa e umacombinação de inibidor da descarboxilase compreendem Carbidopa eLevodopa. Em ainda uma outra forma de realização, dita levodopa e uminibidor da combinação de decarboxilase compreendem Levodopa eBenserazida. Em uma forma de realização particular dita levodopa e uminibidor da decarboxilase podem ser administrados separadamente aomedicamento compreendendo dito inibidor de HPPD.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende Entacapona. Em uma forma derealização particular dito medicamento compreende Carbidopa, Levodopa eEntacapona. Em uma forma de realização particular dita Entacapona ou ditaCarbidopa, Levodopa e Entacapona podem ser administrados separadamenteao medicamento compreendendo dito inibidor de HPPD.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende um inibidor da catecol-O-metilatransferase (COMT). Em uma forma de realização particular, dito inibidor daCOMT compreende de Tolcapona. Em uma forma de realização particulardito inibidor de COMT pode ser administrado separadamente aomedicamento compreendendo dito inibidor de HPPD.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento compreende um inibidor da monoamina oxidase(MAO). Em uma forma de realização particular, dito inibidor da MAO podeser administrado separadamente ao "'"medicamento compreendendo ditoinibidor de HPPD. -■ -

"A presente invenção prove ainda o uso como descrito acima,em que dito medicamento compreende um agente anti-discinesia. Em umaforma de realização particular dito agente anti-discinesia pode seradministrado separadamente ao medicamento compreendendo dito inibidor deHPPD.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende um inibidor da decarboxilase.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende um neuroprotetor.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende um antagonista do receptor daadenosina (A2a). Em uma forma de realização particular, dito antagonistacompreende istradefilina.

A presente invenção prove ainda o uso como descrito acimaem que dito medicamento compreende um inibidor de HPPD (ou um seuprecursor) e pelo menos um dos seguintes: (a) um agonista da dopamina; (b)levodopa; (c ) levodopa e um inibidor da decarboxilase; (d) levodopa e uminibidor da decarboxilase e Entacapona; (e) um inibidor da catecol-O-metiltransferase; (f) um inibidor da monoamina oxidase; (g) um agente anti-discinesia; (h) um agente antiinflamatório; (i) um outro inibidor de HPPD (ouum seu precursor); (j) um inibidor da decarboxilase; (k) um neuroprotetor; (1)um antagonista do receptor da adenosina (A2a); (m) istradefilina.

Em ainda um outro aspecto da invenção é fornecido ocomposto representado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21,3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopara uso como agente farmacêutico.

Em uma outra forma de realização é provido o uso de umprecursor do composto descrito como 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18, 3.20, 3.23 e3.24 para uso como um agente farmacêutico..

Em ainda um outro aspecto da invenção é fornecido o"composto representado como 3.01 a 3.26 inclusive ou um sal`farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um inibidor daatividade catalítica de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em animais.

Em ainda um outro aspecto da invenção é fornecido ocomposto representado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21,3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para uso como um inibidor da atividade catalítica de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em animais.

Em uma forma de realização particular da invenção éfornecido o composto representado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18,3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso como um inibidor da atividade catalítica de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em seres humanos. Em ainda um outroaspecto da invenção é fornecido o composto representado como 3.01, 3.11,3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um inibidor daatividade catalítica de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase em um pacientesofrendo de Mal de Parkinson.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido umcomposto representado como composto 3.01 a 3.26 inclusive ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

Em uma forma de realização particular é provido um compostorepresentado como 3.01, 3.02, 3.03, 3.04, 3.05, 3.06, 3.07, 3.08, 3.09, 3.10,3.11, 3.12, 3.13, 3.14, 3.15, 3.16, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24,3.25, 3.26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso comoum medicamento.

Em uma forma de realização particular da invenção é providoum composto representado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21,3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, para uso como um medicamento.Em uma outra forma de realização é provido o uso de umprecursor do composto 3.01 a 3.26 inclusive, para uso como ummedicamento.

Em uma outra forma de realização é provido o uso de umprecursor do composto descrito como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20,3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 para uso como um medicamento.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD que não 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona e ummeio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e um agente antiinflamatório e um meio para seu suprimento a umanimal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiroinibidor de HPPD e um outro inibidor de HPPD, e em que dito primeiroinibidor é diferente de dito outro inibidor. Em uma forma de realizaçãoparticular, dito primeiro e o outro inibidor de HPPD é selecionado de uminibidor descrito acima. Em ainda uma outra forma de realização, ditoprimeiro inibidor compreende 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona (composto 2). Em ainda uma outra forma de realização, ditoprimeiro inibidor compreende os representados como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13,3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 como descrito acima.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista da dopaminae um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz of levodopa e um meio paraseu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz of levodopa e um inibidorda decarboxilase e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz of levodopa e um inibidorda decarboxilase e Entacapona e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da catecol-O-metil transferase e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor damonoamina oxidase e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-discinesiae um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor dadecarboxilase e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um neuroprotetor e ummeio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista doreceptor da adenosina (A2a) e um meio para seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de istradefilina e um meiopara seu suprimento a um animal.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um kitcompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deHPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dosseguintes: (a) a agonista da dopamina; (b) levodopa; (c ) levodopa e uminibidor da decarboxilase; (d) levodopa e um inibidor da decarboxilase eEntacapona; (e) um inibidor da catecol-O-metil transferase; (f) um inibidor damonoamina oxidase; (g) um agente anti-discinesia; (h) um agenteantiinflamatório; (i) a outro inibidor de HPPD (ou um seu precursor); (j) uminibidor da decarboxilase; (k) a neuroprotetor; (1) um antagonista do receptorda adenosina (A2a); (m) istradefilina; e um meio para seu suprimento a umanimal.

Em uma forma de realização particular é provido um kit comodescrito acima em que dito animal é um ser humano. Como descrito acima,dito inibidor de HPPD pode compreender um composto precursor.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativoqualquer um dos compostos representados como composto 3.01 a 3.26inclusive ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativoqualquer um dos compostos representados como composto 3.01, 3.11, 3.12,3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização particular, ditacomposição farmacêutica compreende como um ingrediente ativo qualquerum dos compostos representados como composto 3.01, 3.11, 3.12, 3.15, 3.18,3.20, 3.23 e 3.24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em um outro aspecto da invenção, dita composiçãocompreende um composto precursor.

Em uma forma de realização particular da invenção, ditacomposição farmacêutica é em uma forma adequada para administração oralou parenteral. Em uma outra forma de realização da invenção, ditacomposição é em forma palatável adequada para administração oral,selecionada do grupo consistindo de: Tabelas; pastilhas; cápsulas duras;suspensões aquosas; suspensões oleosas; emulsões; pós dispersáveis; grânulosdispersáveis; xaropes e elixires.

Em ainda uma outra forma de realização da invenção,, ditacomposição é destinada para uso oral e é na forma de cápsulas de gelatinaduras ou moles.

Em ainda uma outra forma de realização da invenção,, ditacomposição é em uma forma adequada for administração parenteral.

Em ainda uma outra forma de realização da invenção,, éprovido um farmacêutico que compreende um composição como representadaacima, em combinação com um outro inibidor de HPI?D que é diferente docomposto representado como composto 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18,3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 è 3.26.Em ainda uma outra forma de realização da invenção, éprovido um farmacêutico que compreende uma composição comorepresentada acima, em combinação com um outro inibidor de HPPD, outroinibidor este sendo selecionados dos compostos representados comocomposto 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e3.26.

Em ainda uma outra forma de realização da invenção, éprovido um farmacêutico que compreende o composto 2 e um outro inibidorde HPPD. Em ainda uma outra forma de realização, dito outro inibidor é umcomposto representado como composto 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18,3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agonista da dopamina, opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz delevodopa, opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz delevodopa e um inibidor da decarboxilase opcionalmente junto com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um-outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor da catecol-O-metil transferase opcionalmente junto com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor da monoamina oxidase opcionalmente junto com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um primeiro inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um outro inibidor de HPPD em que dito primeiro inibidor édiferente de dito outro inibidor opcionalmente junto com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor da decarboxilase opcionalmente junto com um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum neuroprotetor opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deum antagonista do receptor da adenosina (A2a) opcionalmente junto com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provida umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade terapeuticamente eficaz deistradefilina opcionalmente junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

Em uma forma de realização particular da invenção é providauma composição farmacêutica como representada acima em que dita inibidorde HPPD compreende composição farmacêutica compreendendo como umingrediente ativo qualquer um dos compostos representados como composto3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26 ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com umdiluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições de tais inibidores de HPPD, para uso nainvenção, podem ser em várias formas convencionais bem conhecidas na artefarmacêutica e que são especialmente adaptadas para fins farmacêuticos e quesão para administração ao homem e outros animais de sangue quente.

Assim, elas podem ser em uma forma palatável, adequada parauso oral (por exemplo, como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles,suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersáveis ou grânulos,xaropes ou elixires) ou para administração parenteral (por exemplo, comouma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea,intramuscular ou intravascular).

As composições da invenção podem ser obtidas porprocedimentos convencionais, empregando-se excipientes farmacêuticosconvencionais, bem conhecidos na arte.

Assim, as composições destinadas para uso oral normalmenteconterão, por exemplo, pelo menos um ou mais agentes colorantes, adoçantes,aromatizantes e/ou conservantes e podem ser na forma de cápsulas de gelatinaduras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte,por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Ascomposições para uso oral podem também ser na forma de cápsulas degelatina macia, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo,tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para usoem formulações de tabletes incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentesde granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico;agentes aglutinantes tais como gelatina ou amido; agentes lubrificantes taiscomo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes,tais como etil ou propil p-hidroxibenzoato e antioxidantes, tais como ácidoascórbico.

As formulações em tablete podem ser não revestidas ourevestidas, para modificar sua desintegração e a subseqüente absorção doingrediente ativo dentro do trato gastrintestinal, ou para melhorar suaestabilidade e/ou aparência, num ou noutro caso, usando-se agentes derevestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na arte.

As suspensões aquosas geralmente conterão o ingredienteativo em forma de pó finamente dividido, junto com um ou mais agentes desuspensão farmaceuticamente aceitáveis, tais como carboximetilcelulose,metilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, alginato de sódio,polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; agentes dispersantes ouumectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um oxido dealquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxietileno) ouprodutos de condensação de oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeialonga, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensaçãode oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos eanidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano.

As suspensões aquosas tipicamente também conterão um oumais conservantes (tais como etil ou propil p-hidroxibenzoato, anti-oxidantes(tais como ácido ascórbico), agentes colorantes, normalmente junto com umagente aromatizante e/ou adoçante (tal como sacarose, sacarina ouaspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-seo ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo deoliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal comoparafina líquida).

As suspensões oleosas podem também conter um agenteespessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.

Agentes adoçantes tais como aqueles expostos acima e osagentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparaçãooral palatável.

Estas composições podem ser preservadas pela adição de umantioxidante, tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de umasuspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingrediente ativojunto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um oumais conservantes.

Agentes de dispersão ou agentes umectantes adequados eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, taiscomo agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes geralmente tambémestarão presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de emulsões de óleo-em-água. - *

A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de olivaou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafinalíquida ou uma mistura de qualquer um destes.

Agentes de adequada emulsificação podem ser, por exemplo,gomas naturalmente ocorrentes, tais como goma arábica ou goma tragacanto,fosfátidos naturalmente ocorrentes, tais como soja, lecitina ou ésteres deésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (porexemplo, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação de ditosésteres parciais com oxido de etileno, tais como monooleato de sorbitanopolioxietileno.

As emulsões podem também conter agentes adoçantes,aromatizantes e conservantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ousacarose e podem também conter um agente demulcente, conservante,aromatizante e/ou colorante.

As composições farmacêuticas podem também ser na forma deuma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada deacordo com procedimentos conhecidos usando-se um ou mais agentesdispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspensão, que forammencionados acima.

Uma preparação injetável estéril pode também ser umasolução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não-tóxico,parenteralmente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol.

Dosagem

A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com umou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagemnecessariamente variará, dependendo do hospedeiro tratado e da via particularde administração.

Geralmente, uma formulação destinada à administração oral ahumanos geralmente conterá, por exemplo, de 0.0lmg a lOmg de um agenteativo por kg de peso corporal, combinado com uma quantidade apropriada econveniente de excipientes.As formas unitárias de dosagem geralmente conterão cerca de0,1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo.

Mais especificamente, uma formulação compreendendo ocomposto 2, por exemplo, destinada à administração oral a humanos,geralmente conterá, por exemplo, de 0,01 mg a 1 mg de um agente ativo porkg de peso corporal, combinado com uma quantidade apropriada econveniente de excipientes.

As formas de dosagem unitárias para uma formulaçãocompreendendo o composto 2 geralmente conterão cerca de 0,1 mg a cerca de100 mg de um ingrediente ativo.

Entretanto, será prontamente entendido que pode sernecessário variar a dose do ingrediente ativo administrado de acordo com aprática médica bem conhecida, de acordo com a natureza e severidade dacondição ou doença sob tratamento, qualquer terapia concorrente, a idade,peso, genótipo e sexo do paciente recebendo tratamento.

Geralmente, no uso terapêutico, é considerado que umacomposição de acordo com a presente invenção seja administrada de modoque uma dose do inibidor da HPPD (ou de uma quantidade de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo) seja recebida, que seja geralmente nafaixa de 0,00002 a 10 mg/kg/dia, ou 0,001 a 500 mg/dia, maisespecificamente 0,05-10 mg/dia e 0,l-5mg/dia ou 0,01 a 10 mg de um agenteativo por Kg de peso corporal diariamente, dados, se necessário, em dosesdivididas.

Mais especificamente, para uma composição compreendendo ocomposto 2, em uso terapêutico, é considerado que uma composição deacordo com a presente invenção seja administrada de modo que uma dose doinibidor de HPPD (ou de uma quantidade equivalente de um saífarmaceuticamente aceitável do mesmo) seja recebida geralmente na faixa de0,0002 a 1 mg/kg/dia, ou 0,01 a 100 mg/dia. Mais especificamente, de entre0.05 a 10 mg/dia e 0,1 a 5 mg/dia ou 0,01 a 1 mg de um agente ativo por Kgde peso corporal diariamente, dados, se necessário, em doses divididas. Todasas faixas por toda este relatório são inclusivas. Por exemplo, de 0,091 a 100inclui os valores de 0,01 e 100.

Dosagem intermitente do inibidor de HPPD (ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo) pode também ser desejável.

Além da avaliação da condição global do paciente, os efeitosda administração de se inibidor de HPPD pode ser monitorada por ensaiosquímicos e de sangue clínicos padrão.

Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um métodode tratar e/ou prevenir uma doença neurodegenerativa, compreendendoadministrar a um animal uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uminibidor de HPPD.

Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um métodode tratar e/ou prevenir uma doença neurodegenerativa, compreendendoadministrar a um animal uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto precursor. Em uma forma de realização particular da invenção, ditadoença é tratada. Em ainda uma outra forma de realização da invenção, ditoanimal é um ser humano. Em ainda outra forma de realização da invenção,dita doença neurodegenerativa é mal de Parkinson. Em ainda outra forma derealização da invenção, dito inibidor compreende o composto representadocomo composto 2, 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23,3.24, 3.25 e 3.26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um outro aspecto da presente invenção, é provido ummétodo para aumentar a disponibilidade de levodopa e/ou síntese dadopamina, no cérebxo, compreendendo administrar a um animal umaquantidade de um composto representado como 3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15,3.18, 3.20, 3.21, 3.2273.23, 3.24, 3.25 e 3.26 em dito animal.

Em um outro aspecto da presente invenção, é provido ummétodo para aumentar a disponibilidade de levodopa e/ou síntese dadopamina no cérebro, compreendendo administrar a um animal umaquantidade de um composto precursor a um composto representado como3.01, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.18, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25 e 3.26.

Em uma forma de realização particular da invenção, a sínteseda dopamina no cérebro é aumentada. Em uma forma de realização particularda invenção, a disponibilidade de levodopa no cérebro é aumentada.

A invenção será agora descrita por meio dos seguintesexemplos não-limitativos e Figuras, das quais:

A Figura 1 é uma representação de parte de um trajetoindicando o metabolismo da tirosina.

As Figuras 2 a 4 ilustram os dados de latência de queda decatalepsia médios das tabelas 1.4, 1.5 e 1.6, respectivamente.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Determinação da atividade enzimática da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) in vitro

O método usado para determinar o efeito inibitório doscompostos de teste sobre a atividade de HPPD foi baseado no método de Elliset al. 1996 (Elis, M.K., Whitfield, A.C., Gowans, L.A., Auton, T.R., Provan,W.M., Lock, E.A., Lee, D.L., Smith, L.L. (1996) Characterization of theinteraction de 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)benzoil]-4,4,6,6-tetrametil-cicloexano-l,3,5-triona com 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase hepática derato. Chemical Research Toxicology, 9, 24-27).

O princípio do ensaio é que a 4-hidroxifenila piruvatodioxigenase (HPPD), uma enzima que participa do catabolismo da tirosina,catalisa a descarboxilação oxidativa e o rearranjo de 4-hidroxifenilpiruvato(HPPA) em homogentisado, com a incorporação de ambos os átomos deoxigênio molecular dentro do produto.HPPD

HPPA + 02 -;-► Homogentisato + C02

O fígado de rato foi homogeneizado em tampão da seguintecomposição; 0,25 M Sacarose, 5,4 mM EDTA, 20 mM Tris base, pH 7,4(25% homogeneizado) empregando-se 6 passes de um homogeneizador tipoPotter. O homogeneizado foi então centrifugado a 1800 g por 10 minutos a 45 °C, a pelota foi descartada e o sobrenadante centrifugado a 17000 g por mais15 minutos a 4 °C. A pelota foi então descartada e o sobrenadantecentrifugado a 110.000 g por 80 minutos a 4 °C. O sobrenadante contendo aenzima HPPD desta rotação de 110.000 g foi coletado e armazenadocongelado a -70 °C e usado nos ensaios dos compostos de teste (vide abaixo).

O efeito do composto de teste ou veículo (0,04% DMSO) na

formação do homogentisado de HPPA (isto é, atividade HPPD) foideterminado incubando-se a 37 °C uma mistura de reação contendo tampão defosfato de sódio 0,2 M (pH 7,2), ascorbato 7,1 uM, HPPA 0,2 mM, citosol defígado de rato (2,7 mg de proteína/ml incubado) e composto de teste (0-300

nM) em um volume total de 4 ml e medindo-se a taxa de consumo deoxigênio. Antes do início da reação enzimática pela adição de substrato deHPPA, a enzima e o composto de teste (inibidor) foram incubados juntos por3 minutos. Na ausência de inibidor, a taxa de consumo de oxigênio foi de 0,96± 0,113 ul oxigênio/min/mg proteína (n = 10. O veículo sozinho não tinha

efeito sobre a atividade HPPD. A taxa de consumo de oxigênio na presençado composto de teste de inibidor de HPPD foi expressa como umapercentagem da taxa de consumo de oxigênio, na ausência do inibidor, parafornecer um valor como uma % do controle. Em casos em que os efeitos dediversas concentrações de um inibidor foram investigadas, um valor IC5o (a

concentração inibitória semi-máxima do composto de teste) foi determinadaplotando-se os dados usando-se um programa de ajuste de curva de regressãonão-linear, empregando-se um pacote de software GraphPad Prism™.

Os dados da Tabela 1 mostram a inibição percentual deatividade HPPD em duas concentrações de 100 e 300 nM. Além disso, osvalores IC50 para o composto 2 e composto 3.13 são indicados. Os dados sãoexpressos como valores médios de dois experimentos, exceto onde indicado.Onde apropriado, os valores são expressos como o desvio padrão ± médio. Tabela 1

<table>table see original document page 56</column></row><table>EXEMPLO 2

Perfis cinéticos de concentração de tirosina no plasma de rato,em seguida a doses orais de inibidores de HPPD

O perfil cinético de concentração da tirosina no plasma no rato foi determinado para cada um dos compostos de teste de inibidor de HPPD,administrando-se uma única dose oral em ratos Sprague Dawley machos coma idade de 10 - 12 semanas. Os compostos 3.20, 3.13 e 3.26 foram dosados a2 mg/kg em 1% de veículo de carboximetilcelulose (1% CMC), enquanto oscompostos 3.22, 3.12, 3.15, 3.18, 3.23, 3.21, 3.11, 3.01, 3.24 e 3.25 foram . administrados at 10 mg/kg in 1%~CMC.

Amostras de sangue para determinar a concentração da tirosinado plasma foram obtidas em freqüentes intervalos durante as primeiras 24horas pós-dose e em 48 horas pós-dose. Estas amostras foram comparadascom amostras de sangue obtidas dos ratos de controle, que somente receberamum volume equivalente de veículo, 1% CMC ou por comparação comamostras de controle obtidas dos ratos 1 hora antes da dosagem com ocomposto de teste. Antes da análise das amostras quanto à concentração detirosina no plasma, as amostras de sangue foram centrifugadas a 1800 g por10 minutos a 4 °C. O plasma foi coletado e então filtrado através de umdispositivo de micro divisão centrífuga a 1500 g por 30 minutos a 4 °C. Oplasma filtrado foi então dividido em duas alíquotas e armazenadoscongelados a -70 °C para subseqüente análise cromatográfica líquida deelevado desempenho (HPLC) de fase inversa gradiente de tirosina do plasma.Alíquotas de plasma foram analisadas por HPLC usando-se uma colunaHichrom S50DS2 de 250 x 4,6 mm a 30 °C, eluídas com uma fase móvel deágua / acetonitrila / ácido trifluoroacético (950:50:2 v/v/v) em uma taxa defluxo de 1 ml/min. A detecção foi por um detector de formação de diodo a274 nm. Apropriados padrões de tirosina foram colocados ao longo dasamostras para fins de calibração.

O perfil cinético de concentração de tirosina no plasma para oscompostos de teste 3.20, 3.13 e 3.26 são mostrados nos pontos de tempo de 1,2,4, 6, 12, 24 e 48 horas pós-dose da Tabela 1.1. Os dados mostrados são o desviomédio ± padrão (n = 4), exceto quanto ao ponto de tempo de 6 horas, em que osdados foram obtidos de n = 3 ratos para os grupos de controle e 3.26.

Tabela 1.1

<table>table see original document page 57</column></row><table>O perfil cinético da concentração de tirosina no plasma para oscompostos de teste 3.22, 3.12, 3.15, 3.18, 3.23, 3.21, 3.11, 3.01, 3.24 e 3.25são mostrados nos pontos de tempo - 1 hora (controle de pré-dose), 1, 3, 6, 12,24 e 48 horas pós-dose, nas Tabelas 1.2 e 1.3. Os dados mostrados são odesvio padrão ± médio (n = 3), exceto quanto ao ponto de tempo de -1 horacom o composto 3.23, em que n = 2 (Tabela 1.2) e para os pontos de tempo de3 e 6 horas, com o composto 3.21, onde n = 2 (Tabela 1.3).

<table>table see original document page 58</column></row><table>EXEMPLO 3

Eficácia do Composto 2 e outro inibidor de HPDDs no modelode rato AMPT de Mal de Parkinson.

A'' eficácia do composto 2 e outro inibidor de compostos deteste HPPD no modelo de rato de a-metil-p-tirosina (AMPT) de mal deParkinson foi determinado por administração de uma dose única oral docomposto de teste em ratos tratados AMPT. O AMPT é um inibidorcompetitivo da tirosina hidroxilase. Os ratos dosados com >150 mg/kg AMPTdesenvolvem comportamento e déficits locomotores semelhantes a parkinsoniano (p. ex., catalepsia e reduzida atividade de levantamento) dentrode horas, devido à depleção de concentração de dopamina estriatal, comoconseqüência do reduzido fluxo através do trajeto sintético da dopamina. Osmedicamentos anti-Parkinson de substituição da dopamina, tais como L-3,4-diidroxifenilalanina (L-dopa), são eficazes na restauração da função da

atividade normal neste modelo de roedor (Ahlenius, S., Anden, N.E., e Engel,J. (1973). Restoration of locomotor activity in mice by low L-DOPA dosesafter suppression por alpha-metiltirosina but not reserpina. Brain Res. 62,189-199. Ahlenius, S. (1974). Reversal por L-dopa of the suppression oflocomotor activity induced por inhibition of tyrosine-hidroxylase e DA-beta-

hydroxylase in mice. Brain Res. 69, 57-65. Singh, A., Naidu, P.S., e Kulcarni,S.K. (2003). FK506 as effective adjunct to L-dopa in reserpine - inducedcatalepsy in rats. Indian J. Exp. Biol. 41, 1264-1268).

A reversão induzida pelo composto dos déficitscompartimentais induzidos por AMPT demonstram a eficácia neste modelo

animal para mal de Parkinson.

Foi administrada em ratos Sprague-Dawley (300 - 350 g) umaúnica dose i.p. de 225 mg/kg AMPT e uma única dose oral de 2 mg/kg decomposto 2. O composto 2 foi administrado 16 horas antes de umaadministração de AMPT ou 4 horas pós dose de AMPT, a fim de

examinarem-se os efeitos de uma grande tirosinemia (> 200Q nmol/ml) e umatirosinemia menor, sub-máxima (<1000 nmol/ml). A avaliaçãocomportamental (catalepsia "e contagens de levantamento central) foiconduzida 8 horas pós administração de AMPT, este sendo um ponto detempo quando os ratos tratados com AMPT estavam claramente catalépticos.O efeito foi comparado com apropriados grupos de controle de veículo (oveículo oral foi de 1% de carboximetilcelulose; CMC) e um grupo querecebeu uma dose i.p. de 150 mg/kg de L-dopa.

Oito horas após a administração de AMPT (ou veículo), os ratos foram avaliados quanto à catalepsia e atividade de levantamento central.Durante o teste de catalepsia, as patas dianteiras do rato foram colocadassobre uma barra horizontal suspensa 9 cm do piso. O tempo que levou para orato sair da barra (latência de queda) foi medido com um tempo máximo de 3minutos sendo permitido. As contagem de levantamento central foram determinadas durante um período de monitoramento de 1 hora, empregando-se um sistema de monitoramento de atividade automatizado (AM1053). Estesistema empregou um arranjo de feixes infravermelhos, para determinar aatividade e mobilidade de cada animal. Cada gaiola tinha 48 feixesinfravermelhos, 24 em cada um de dois níveis dispostos em uma grade 8x16

de passo de 1" (25,4 mm). A grade inferior media o movimento horizontal x,y, enquanto a grade superior media o movimento de levantamento. O detectorde atividade operava contando o número de vezes os feixes mudavam de não-interrompido para interrompido e então incrementando os contadorespertinentes. As contagens de levantamento central eram incrementadas

quando um animal rompia um feixe do nível superior e nenhum dos doisfeixes externos eram interrompidos, assim detectando o levantamento quandoos ratos não usavam as paredes da gaiola para apoio. A latência de queda(segundos) e contagens de levantamento central para os grupos de seistratamentos a 8 h pós administração AMPT são mostradas na Tabela 1.4.<table>table see original document page 61</column></row><table>Os dados representam e erro padrão ± médio da média para n = 12.

* p<0,05, ** p<0,01 significância estatística comparada com o

grupo de veículo AMPT + veículo composto 2 (1); +p<0.05, ++ p<0.01significância estatística comparada com o grupo e veículo tratado AMPT +composto 2 (3); ANOVA de uma direção, seguido por teste de comparaçãomúltipla de Dunnett.

Os grupos de tratamento foram como segue: um grupo decontrole de veículo (1) foi recebeu veículo AMPT (solução salina i.p.) +veículo composto 2(1% CMC oral); um grupo de composto 2 (2) recebeu 225mg/kg de AMPT i.p. + veículo composto 2 (1% CMC oral); dois grupos (4 &5) receberam uma única dose i.p. de 225 mg/kg de AMPT e uma única doseoral de 2 mg/kg de composto 2. Em um destes grupos (4), o composto 2 foiadministrado 16 horas antes da administração de AMPT e no outro grupo (5)ele foi administrado 4 horas pós dosagem AMPT. Estes grupos foramcomparados com um grupo de controle positivo (60 dosados com 225 mg/kgAMPT i.p. + 150 mg/kg L-dopa i.p. 6,5 hora pós dose AMPT. L-dopa foiadministrado com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (benserazida)a 100 mg/kg i.p.

O composto 1 substancialmente inverteu a catalepsia induzidapor AMPT e foi tão eficaz quanto 150 mg/kg de L-dopa a este respeito.Ambos os regimes de dosagem do composto 2 foram igualmente eficazes,indicando que uma tirosinemia sub-máxima é suficiente para inverter o efeitode AMPT. O composto 2 também inverteu os déficits induzidos por AMPTnas contagens de elevação central, tão eficazmente quanto L-dopa.

Análise da concentração de tirosina no plasma das amostrasobtidas imediatamente em seguida à avaliação comportamental confirmouuma substancial tirosinemia (média = 2205 ± 238 mmol/ml) naqueles ratosem que foi administrado o composto 2 16 horas antes de AMPT e umatirosinemia sub-máxima (média = 345 ± 45 nmol/ml) naqueles ratos quereceberam o composto 2 4 horas pós dose AMPT.

Em conclusão, uma única dose oral de 2 mg/kg do composto 2é eficaz para inverter a catalepsia induzida por AMPT e os déficits delevantamento central no modelo de rato AMPT da mal de Parkinson. Estesefeitos ocorrem em pontos do tempo pós dosagem, quando as concentraçõesde tirosina do plasma são elevadas a > 345 nmol/ml. O composto 2 é tãoeficaz quanto L-dopa neste modelo animal da doença.

Em uma segunda e terceira série de experimentos, a eficácia deoito outros compostos de teste de inibidor de HPPD foi avaliada no modelo derato AMPT da mal de Parkinson (Tabelas 1.5 & 1.6). Ratos Sprague-Dawleymachos (300 - 350 g) receberam uma única dose i.p. de 225 mg/kg de AMPTe uma única dose oral de 10 mg/kg do composto de teste de inibidor de HPPDfoi administrada 1 ou 16 horas antes (-16 ou - 1 h) da administração deAMPT. A avaliação comportamental (catalepsia e contagens de elevaçõescentrais) foi conduzida 8 horas pós administração de AMPT. O efeito foicomparado com um grupo de controle de veículo e um grupo recebendoAMPT apenas.Tabela 1.5

<table>table see original document page 63</column></row><table>Os dados representam o erro padrão ± médio da média para n = 12.

* p<0.05, *** pO.OOl significância estatística comparada com o grupo de controle de veículo (1)

+p<0.05,-++4p<0.001 significância estatística comparada com ogrupo AMPT + 1% CMC (2); ANO VA de uma direção seguida por teste decomparação múltipla de Dunnett.

Os compostos de teste 3.23, 3.18, 3.24 e 3.11 substancialmente inverteram a catalepsia induzida por AMPT. Os déflcits induzidos por AMPTnas contagens de elevações centrais média foram também parcialmenteinvertidos por todos os compostos de teste, embora isto somente alcançassesignificância estatística com o composto de teste 3.18. Os dados demonstrama eficácia destes compostos neste modelo animal para mal de Parkinson.Tabela 1.6

<table>table see original document page 64</column></row><table>Os dados representam o erro padrão ± médio da média para n

= 12.

*** p<0,001 significância estatística comparada com o grupo

de controle de veículo (1);

+++p<0,001 significância estatística comparada com o grupo

AMPT + 1% CMC (2); ANO VA de uma direção seguida por teste de

comparação múltipla de Dunnett. Os compostos de teste 3.12, 3.20, 3.01 e 3.15 substancialmente

inverteram a catalepsia induzida por AMPT. Os déficits induzidos por AMPT

nas contagens de elevações centrais médias substancialmente inverteram a

catalepsia induzida por AMPT. Os déficits induzidos por AMPT nas

contagens de elevações médias foram também invertidos por todos os compostos de teste, embora isto somente alcançasse significância estatística

com o composto de teste 3.10. Os dados demonstram eficácia destes

compostos neste modelo animal de mal de Parkinson.

Em conclusão, uma única dose oral de 10 mg/kg de qualquer

um dos oito compostos de teste inibidores de HPPD (3.23, 3.18, 3.24, 3.11,3.12, 3.20, 3.01 e 3.15) é eficaz para reverter a catalepsia induzida por AMPTe parcial ou completamente invertendo os déficits de elevações centrais nomodelo de rato AMPT da mal de Parkinson. Estes efeitos ocorrem em pontosde tempo quando as concentrações da tirosina do plasma são elevadas.

Claims

1. Uso de um composto sendo 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-l,3-cicloexanodiona (composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença neurodegenerativa.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dita doença ser mal de Parkinson.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o medicamento compreender o composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um outro composto que é também capaz de inibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) em um animal.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações das reivindicações anteriores, dito uso caracterizado pelo fato de dito medicamento compreender um agonista da dopamina.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de dito medicamento compreender levodopa e inibidor da decarboxilase.

6. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agonista de dopamina e um meio para seu suprimento a um animal.

7. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa e um meio para seu suprimento a um animal.

8. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopae um inibidor da decarboxilase e um meio para seu suprimento a um animal.

9. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de inibidor da catecol-O-metil transferase e um meio para seu suprimento a um animal.

10. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de inibidor da monoamina oxidase e um meio para seu suprimento a um animal.

11. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um outro composto, que é também capaz de inibir HPPD em um animal, e um meio para seu suprimento a um animal.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender como ingrediente ativo, o composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um outro composto que é também capaz de inibir HPPD em um animal, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agonista da dopamina, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa, junto com um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de levodopa e um inibidor da decarboxilase, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de inibidor de catecol-O-metil transferase, junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de HPPD e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor da monoamina oxidase e um meio para seu suprimento a um animal.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizada pelo fato de ser em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 18, caracterizada pelo fato de ser em forma palatável, adequada paraadministração oral, selecionada do grupo consistindo de: tabletes; pastilhas; cápsulas duras; suspensões aquosas; suspensões oleosas; emulsões; pós dispersáveis; grânulos dispersáveis; xaropes e elixires.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25 18, caracterizado pelo fato de ser destinada para uso oral e ser na forma decápsulas de gelatina duras ou moles.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ser em uma forma adequada para administração parenteral.

22. Método para tratar e/ou prevenir uma doença neurodegenerativa, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um animal uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto 2 ou uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 21. 5

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de dita doença ser tratada.

24. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de dito animal ser um ser humano.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 22 a 24, caracterizado pelo fato de dita doença neurodegenerativa ser mal deParkinson.