BRPI0609225A2 - formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridi n-2-il-amino)-1h-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil] metanossulfonamida, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso das mesmas - Google Patents

formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridi n-2-il-amino)-1h-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil] metanossulfonamida, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso das mesmas Download PDF

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BRPI0609225A2 BRPI0609225-0A BRPI0609225A BRPI0609225A2 BR PI0609225 A2 BRPI0609225 A2 BR PI0609225A2 BR PI0609225 A BRPI0609225 A BR PI0609225A BR PI0609225 A2 BRPI0609225 A2 BR PI0609225A2
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methylpyridin
methylamino
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amino
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David Andrew Entwistle
Peter Wallance Marshall
Stefan Colin John Taylor
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Pfizer
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Abstract

FORMAS CRISTALINAS ANIDRAS DE N-[1-(2-ETOXIETIL)-5-(N-ETIL-N-METILAMINO)-7-(4-METILPIRIDI N-2-IL-AMINO)-1H-PIRAZOLO[4,3-D] PIRIMIDINA-3-CARBONIL] METANOSSULFONAMIDA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO AS MESMAS E USO DAS MESMAS. A invenção compreende (1) formas cristalinas anidras de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metiípiridin-2-iI-amino)- 1 H-pirazolo [4, 3-d] pirimid ina-3-carboniljmetanossulfonamida, (2) composições farmacêuticas que compreendem pelo menos uma tal forma, (3) métodos para o tratamento de uma condição mediada por fosfodiesterase-5 empregando-se pelo menos uma tal forma, e (4) métodos para preparar tais formas. O composto N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpirid in-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida tem a seguinte estrutura (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASCRISTALINAS ANIDROSAS DE N-[1-(2-ETOXIETIL)-5-(N-ETIL-N-METILA-MINO)-7-(4-METILPIRIDIN-2-IL-AMINO)-1H-PIRAZOLO[4,3-d]PIRIMIDINA-3-CARBONIL] METANOSSULFONAMIDA".
Remissão Recíproca aos Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisional U.S.Número Serial 60/680.445 depositado em 12 de maio de 2005 e Pedido Pro-visional U.S. Número Serial 60/681.711 depositado em 17 de maio de 2005,a descrição de cada do quais está aqui incorporada por referência em suatotalidade.
Campo da Invenção
Esta invenção geralmente se refere a formas cristalinas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida. Mais especifica-
mente, esta invenção se refere a (1) formas cristalinas anidrosas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, (2) composições farmacêuticasque compreendem pelo menos uma tal forma, (3) métodos para o tratamentode uma condição mediada por fosfodiesterase-5 empregando pelo menos uma tal forma, e (4) métodos para preparar tais formas.Fundo da Invenção
O composto N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida tem a seguinte estrutura (1):
A síntese de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida é descrita no Exemplo 115 do pedido PCT publicado WO 2005/049616 (o "Pedido do Composto"). O Pedido do Compostotambém descreve que N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida é um inibidor de fosfodiesterase-5 (" PDE-5") que pode ser empregado para tratar uma condição mediada por PDE-5, talcomo hipertensão.
Formas em estado sólido diferentes de um composto farmacêu-tica têm propriedades físicas materialmente diferentes. Tais diferenças naspropriedades físicas podem ter um impacto, por exemplo, em como umcomposto farmacêutico é preparado, processado, formulado ou administra-do. Conseqüentemente, a identificação de formas em estado sólido novas deN-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida que fornecem uma so, formulação ou administração do composto são desejáveis. Como discuti-do abaixo, três formas cristalinas anidrosas novas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida foram identificadas.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a for-mas cristalinas anidrosas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
Em outra modalidade, a invenção é direcionada à Forma A, for- rna cristalina anidrosa de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida (" Forma A").
Em outra modalidade, a invenção é direcionada à Forma B, for-ma cristalina anidrosa de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4- metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida (" Forma B").
Em outra modalidade, a invenção é direcionada à Forma C for-ma cristalina anidrosa de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida (" Forma C").
Em outra modalidade, a invenção é direcionada a uma composição que compreende pelo menos duas formas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida selecionada a partir do grupo que consiste emForma A, Forma B, e Forma G.
Em outra modalidade, a invenção é direcionada a uma composicão farmacêutica que compreende pelo menos uma forma de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida selecionada a partir do grupoque consiste em Forma A, Forma B, e Forma C e um portador farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a invenção é direcionada a métodos parao tratamento de um condição medidada por PDE-5 compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menosuma forma de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida selecionada a partir do grupo que consiste em Forma A, Forma B, e Forma C.
Em outra modalidade, a invenção é direcionada a métodos paraa preparação da Forma A, Forma B, e Forma C.
Modalidades adicionais da invenção são discutidas ao longo daespecificação desta pedido.
Breve Descrição dos Desenhos
Figurai mostra um padrão de difração de pó de raios x ilustrativopara a Forma A.
Figura2 mostra um padrão de difração de pó de raios x calculadopara a Forma A.
Figura3 mostra um padrão de difração de pó de raios x ilustrativopara a Forma B.
Figura4 mostra um padrão de difração de pó de raios x ilustrativopara a Forma C.
Figura5 mostra um termograma de DSC ilustrativo para a Forma A.
Figura6 mostra um termograma de DSC ilustrativo para a Forma B.
Figura7 mostra um termograma de DSC ilustrativo para a Forma C.
Figura8 mostra um espectro de FT-IR ilustrativo para a Forma A.Figura9 mostra um espectro de FT-IR ilustrativo para a Forma B.Figurai 0 mostra um espectro de FT-IR ilustrativo para a Forma C.
Figurai 1 mostra um espectro de Raman ilustrativo para a Forma A.
Figurai 2 mostra um espectro de Raman ilustrativo para a Forma B.
Figurai 3 mostra um espectro de Raman ilustrativo para a Forma C
Figurai 4 mostra um padrão de difração de pó de raios x para omaterial preparado no Exemplo 1.
Figurai 5 mostra um esquema sintético alternativo ilustrativo para a preparação de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.Descrição Detalhada das Modalidades PreferidasA forma em estado sólido de um composto pode afetar as pro- priedades físicas do composto que inclui materialmente: (1) propriedades deempacotamento tais como volume de molar, densidade e higroscopicidade,(2) propriedades termodinâmicas tais como temperatura de fusão, pressãode vapor e solubilidade, (3) propriedades cinéticas tais como taxa de disso-lução e estabilidade (incluindo estabilidade em condições ambientes, espe- cialmente para umidade e sob condições de armazenamento), (4) proprieda-des de superfície tal como área de superfície, umectabilidade, tensão inter-facial e forma, (5) propriedades mecânicas tais como dureza, resistência àtração, compactibilidade, manuseio, fluxo e mistura; ou (6) propriedades defiltração. A seleção e controle da forma em estado sólido são particularmenteimportantes para compostos que são os agentes farmacológicos. Seleçãocuidadosa e controle da forma em estado sólido podem reduzir os problemasde administração, formulação, processo ou síntese associados com o com-posto.
Três formas cristalinas anidrosas novas (Forma A, Forma B eForma C) do composto N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foram identificadas. Como explicado em maio-res detalhes abaixo, Forma A, Forma B, e Forma C cada qual tem proprie-dades físicas distintas relativas uma a outra.
Quando aqui empregado neste pedido, a nomenclatura "N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida" (bem como a "estrutura 1" cor-respondente) é pretendida abranger todos os isômeros tautoméricos de N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida. Por exemplo, doisisômeros tautoméricos de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida são mostrados abaixo como Tautomero (1) eTautomero (2) (exemplificados pelas estruturas de ressonância abaixo):
<formula>formula see original document page 6</formula>
Sem estar sustentado por uma teoria particular, é hipotesizadoque a Forma A cristaliza-se como Tautomero (1) acima, e que a Forma B e6Forma C cada qual cristaliza-se como Tautômero (2) acima.
A. Abreviações e Definições
Quando empregado em referência a 1H RMN, o símbolo "õ" referese a uma troca química de 1H RMN.
Quando empregado em referência a 1H RMN, a abreviação "br"referese a um sinal de 1H RMN amplo.
Quando empregado em referência a 1H RMN, a abreviação "d"refere-se a um pico de 1H RMN de dubleto.
A abreviação "m/z" refere-se a um pico de espectro de Massa. Quando empregado em referência a 1H RMN, a abreviação "m"refere-se a um pico de 1H RMN de multipleto.
Quando empregado em referência a 1H RMN, a abreviação "q"referese a um pico de 1H RMN de quarteto.
Quando empregado em referência a 1H RMN, a abreviação "s"referese a uma pico de 1H RMN de singleto.
Quando empregado em referência a 1H RMN, a abreviação "t"referese a um pico de 1H RMN de tripleto.
O termo "DSC" refere-se à calorimetria de varredura diferencial.
O termo "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alta pressão.
O termo "PXRD" se refere a difração de pó de raios X.Os termos "condição mediada por PDE-5" e "condição mediadapor fosfodiesterase-5" referem-se a qualquer condição mediada por PDE-5,seja através de regulamento direto por PDE-5, ou através de regulamentoindireto por PDE-5 como um componente de uma trilha de sinalização.
O termo "composição" refere-se a um artigo de fabricação queresulta da mistura ou combinação de mais de um elemento ou ingrediente.
O termo "forma cristalina" quando aplicado a N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida refere-se a uma forma em esta-do sólido em que as moléculas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida são organizadas para formar uma treliça decristal distinguível (i) compreendendo células unitárias distinguíveis, e (ii)produzindo picos de difração quando submetidos à rediação de raios X.
O termo "cristalização" quando empregado ao longo deste pedi-do pode referir-se à cristalização e/ou recristalização dependendo das cir-cunstâncias aplicáveis relativas à preparação do material de partida de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinà-3-carbonil]metanossulfonamida.
O termo "pureza" refere-se à pureza química de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida de acordo com ensaio de HPLCconvencional.
O termo "pureza de fase" refere-se à pureza em estado sólido deN-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-15 pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida com respeito a umaforma es estado sólido particular de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida como determinado pelos métodos analíticosdescritos aqui.
O termo "portador farmaceuticamente aceitável" se refere a umportador que é compatível com os outros ingredientes da composição e nãoé danoso ao indivíduo. Tais portadores podem ser material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido nocarregamento ou transporte de um agente químico. A composição preferidadepende do método de administração.
Os termos "prevenir," "prevenção" ou "prevenindo" referem-se a prevenção do começo de uma condição pré-clinicamente evidente conjuntamente ou prevenção do começo de um estágio evidente pré-clínico de umacondição em um indivíduo. Prevenção inclui, porém não está limitado ao tratamento profilático de um indivíduo em risco de desenvolver uma condição.
O termo "intensidade relativa" refere-se à relação da intensidadede um pico de difração individual (ou linha espectral como o caso pode ser)para a intensidade do pico de difração mais forte no mesmo padrão de difra-ção. Em outras palavras, a intensidade do pico mais forte é fixada em 100 etodas as outras intensidades são graduadas conseqüentemente.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquelaquantidade de droga ou o agente farmacêutico que eliciará a resposta bioló-gica ou médica de um tecido, sistema ou animal que está sendo buscado porinvestigador ou clínico.
O termo " tratamento" (e termos correspondentes "tratar" e" tra- tando") refere-se ao tratamento paliativo, reconstituinte, e preventivo de umindivíduo. O termo "tratamento paliativo" refere-se ao tratamento que aliviaou reduz o efeito ou intensidade de uma condição em um indivíduo sem cu-rar a condição. O termo "tratamento preventivo" (e o termo correspondente"tratamento profilático") refere-se ao tratamento que previne a ocorrência deuma condição em um indivíduo. O termo "tratamento restaurativo" refere-seao tratamento que pára a progressão, reduz as manifestações patológicasde, ou completamente elimina uma condição em um indivíduo.
B. Caracterização da Formas Cristalinas
O estado cristalino de um composto pode ser descrito por vários parâmetros cristalográficos, incluindo estrutura de cristal único, padrão dedifração de pó de raios X, temperatura de fusão, padrão de espectroscopiade absorção infravermelha, e padrão de espectroscopia de Raman.
1. Análise de Raios X de Cristal Único
A estrutura de cristal da Forma A foi determinada por análise de difração de de raios X de cristal único. Os dados de difração de raios X decristal único empregados na análise foram coletados em temperatura ambi-ente empregando um difractômetro de Raios X de Cristal Único BrukerSmart APEX e radiação de Mo Ka. As intensidades foram integradas (soft-ware SMART V5.622 (controle) e SAINT v6.02 (integração), Bruker AXS Inc.,Madison, Wl 1994) de várias séries de exposições onde cada exposição co-briu 0,3° em co, com um tempo de exposição de 30 segundos e o conjunto dedados totais foi mais que um hemisfério. Os dados foram corrigidos para ab-sorção empregando o método de multivarreduras (SADABS, Program forscaling and correction of area detector data, G. M. Sheldrick, University ofGõttingen, 1997 (com base no método de R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995,A51, 33-38)). A estrutura de cristal foi, em seguida, resolvida por métodos diretos empregando-se SHELXS-97 (Program for crystal structure refinement. G. M. Sheldrick, University of Gõttingen, Germany, 1997, liberação 97-2), no Grupo de Espaço P2i/c e refinado pelo método de mínimos quadradosempregando-se SHELXL-97. Dados de estrutura de cristal são resumidos naTabelai A.
A estrutura de cristal da Forma C foi da mesma forma determinada por análise de difração de raios X de cristal único como descrito acima para a Forma A a não ser que um tempo de exposição de 120 segundos seja empregado. A estrutura de cristal foi resolvida por métodos diretos empregando-se SHELXS-97, no Grupo de Espaço P-1, e refinada pelo método demínimos quadrados empregando-se SHELXL-97. Os dados de estrutura decristal selecionados para a Forma C são resumidos na Tabela 1B.
Tabela 1 A: Dados da Estrutura de Cristal de Forma A
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Tabela 1B: Dados da Estrutura de Cristal de Forma CComo previamente notado, é hipotetizado que a Forma A crista-liza-se como Tautômero (1) e a Forma C cristaliza-se como Tautômero (2).Análise de raios X de cristal único suporta esta hipótese.
2. Dif ração de Pó de Raios X
As estruturas de cristal da Forma A, Forma B e Forma C foramanalisadas empregando difração de pó de raios X ("PXRD"). Os dados dedifração de raios X foram coletados em temperatura ambiente empregando-se um difractômetro de pó de raios X Bruker AXS D4 (radiação de Cu Ka)adaptado com um permutador de amostra automático, um goniômetro tetateta, fendas de divergência de feixe automático, um monocromador secundário e um contador de cintilação. Amostras foram preparadas para análiseempacotando o pó em um diâmetro de 12mm, cavidade com 0,25mm deprofundidade que foi cortada em um suporte de espécime de pastilha de silicone. A amostra foi girada ao mesmo tempo que sendo irradiada com raiosX de K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Àngstroms) com otubo de raios X operado a 40kV/40mA. As análises foram realizadas com ogoniômetro funcionando em modo contínuo fixado durante uma contagem de5 segundos por etapa de 0,02° sobre uma faixa dois teta de 2o a 55°. Os pi-cos obtidos para a Forma A foram alinhados contra aqueles do padrão calculado da estrutura de cristal único. Para a Forma B e Forma C, os picos obtidos foram alinhados contra um padrão de referência de silicone.
Para Forma A, ângulos 2-teta, espaçamentos d, e intensidadesrelativas foram calculados a partir da estrutura de cristal único empregando amódulo de "Difração de Pó Reflexivo" de Accelris Materials Studio™ [versão2,2]. Parâmetros de simulação pertinentes estavam em cada caso: Comprimento de onda = 1,540562 Á (Cu K-alfai), Fator de Polarização = 0,5; e Perfil Pseudo-Voigt (U = 0,01, V =-0,001, W = 0,002).
Como ficará evidente pelo cristalógrafo versado, as intensidadesrelativas dos vários picos relatados nas Tabelas e Figuras abaixo podemvariar devido a vários fatores tais como efeitos de orientação de cristais nofeixe de raios X ou a pureza do material a ser analisado ou o grau de crista-unidade da amostra. As posições de pico podem da mesma forma trocarquanto as variações na altura da amostra, porém, as posições de pico permanecerão substancialmente como definidas nas Tabelas 2A, 2C, e 2D paraa Forma A, Forma B e Forma C, respectivamente. O cristalógrafo versado damesma forma apreciará que medidas empregando-se um comprimento deonda diferente resultarão em trocas diferentes de acordo com a equação deBragg - nX = 2d sin 0. Tais padrões de PXRD adicionais gerados por uso decomprimentos de onda alternativos são considerados ser representaçõesalternativas dos padrões de PXRD dos materiais cristalinos da presente invenção e como tais estão dentro do escopo da presente invenção.
Padrões de PXRD ilustrativos para a Forma A, Forma B e FormaC são mostrados nas Figuras 1, 3 e 4, respectivamente. Tabelas 2A, 2C e2D alista os picos de difração principais correspondentes em termos de valores de 26 e intensidades para a Forma A, Forma B e Forma C, respectivajmente. Tabela 2A alista os picos de Forma A que têm uma intensidade relativa maior que 25%. Tabela 2C alista os picos de Forma B que têm uma intensidade relativa maior que 2%. Tabela 2D alista os picos de Forma C quetêm uma intensidade relativa maior que 10%.Além disso, um padrão de PXRD calculado para a Forma A é mostrado na Figura 2. Tabela 2B alista os picos de difração principais calculadoscorrespondentes em termos de valores de 20 e intensidades para a FormaA. Tabela 2B alista os picos de Forma A calculados que têm uma intensidade relativa maior que 10%.
Tabela 2A: Dados de PXRD de Forma A
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Tabela 2B: Dados de PXRD Calculados de Forma A
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PXRD de Forma A
Forma A tem um padrão de PXRD que compreende pelo menosum pico de difração selecionado a partir do grupo que consiste em 8,5 ± 0,1;9,0 ±0,1; 16,9 ±0,1; 20,0 ±0,1; e 22,5 ±0,1 graus dois teta. Em uma moda- lidade, Forma A tem um padrão de PXRD que compreende um pico de difra-ção a 8,5 ± 0,1 graus dois teta. Em outra modalidade, Forma A tem um pa-drão de PXRD que compreende um pico de difração a 8,5 ± 0,1 graus doisteta, e também compreende pelo menos um pico de difração adicional sele-cionado a partir do grupo que consiste em 9,0 ± 0,1; 16,9 ± 0,1; 20,0 ± 0,1; e22,5 ±0,1 graus dois teta. Em outra modalidade, Forma A tem um padrão dePXRD que compreende picos de difração a 8,5 ± 0,1; 9,0 ± 0,1; e 16,9 ± 0,1graus dois teta. Em outra modalidade, Forma A tem um padrão de PXRD
w que compreende picos de difração a 8,5 ± 0,1; 9,0 ±0,1; 16,9 ± 0,1; 20,0 ±0,1; e 22,5 ± 0,1 graus dois teta. Nas anteriores modalidades, os picos dedifração identificados a 8,5 ± 0,1; 9,0 ± 0,1; 16,9 ± 0,1; 20,0 ±0,1; e 22,5 ±0,1 graus dois teta têm tipicamente uma intensidade relativa de pelo menoscerca de 10%.
Em outra modalidade, Forma A tem um padrão de PXRD que (a)compreende pelo menos um pico de difração selecionado a partir do grupo que consiste em 8,5 ± 0,1; 9,0 ± 0,1; 16,9 ± 0,1; 20,0 ±0,1; e 22,5 ± 0,1graus dois teta, e (b) não compreende pelo menos um pico de difração sele-cionado a partir do grupo que consiste em 3,6 ±0,1 e 7,2 ± 0,1 graus doisteta pelo menos.PXRD de Forma B
Forma B tem um padrão de PXRD que compreende pelo menosum pico de dif ração selecionado a partir do grupo que consiste em 3,6 ± 0,1;7,2 ±0,1, 10,1 ±0,1, 14,4 ±0,1; e 23,8 ±0,1 graus dois teta. Em uma moda-lidade, Forma B tem um padrão de PXRD que compreende um pico de difra-ção a 3,6 ± 0,1 graus dois teta. Em outra modalidade, Forma B tem um pa-drão de PXRD que compreende um pico de dif ração a 3,6 ± 0,1 graus dois
-jrj teta, e também compreende pelo menos um pico de dif ração adicional sele-cionado a partir do grupo que consiste em 7,2 ± 0,1, 10,1 ± 0,1, 14,4 ± 0,1 e23,8 ± 0,1 graus dois teta. Em outra modalidade, Forma B tem um padrão dePXRD que compreende picos de dif ração a 3,6 ± 0,1 e 7,2 ± 0,1 graus doisteta. Em outra modalidade, Forma B tem um padrão de PXRD que compre- ende picos de dif ração a 3,6 ± 0,1; 7,2 ± 0,1; e 23,8 ± 0,1 graus dois teta. Emoutra modalidade, Forma B tem um padrão de PXRD que compreende picosde difração a 3,6 ± 0,1; 7,2 ± 0,1; 10,1 ± 0,1; 14,4 ±0,1; e 23,8 ± 0,1 grausdois teta. Nas anteriores modalidades, os picos de difração identificados a3,6 ± 0,1 e 7,2 ± 0,1 graus dois teta tipicamente têm uma intensidade relativade pelo menos cerca de 10%.
Em outra modalidade, Forma B tem um padrão de PXRD que (a)compreende pelo menos um pico de difração selecionado a partir do grupoque consiste em 3,6 ± 0,1; 7,2 ± 0,1, 10,1 ± 0,1, 14,4 ± 0,1; e 23,8 ± 0,1graus dois teta, e (b) não compreende pelo menos um pico de difração sele-- cionado a partir do grupo que consiste em 8,5 ± 0,1; 6,7 ± 0,1; e 22,5 ± 0,1graus dois teta.PXRD de Forma C
Forma C tem um padrão de PXRD que compreende pelo menosum pico de difração selecionado a partir do grupo que consiste em e 6,7 ± 01, 10,6 ± 0,1; 14,0 ± 0,1; 17,7 ± 0,1; e 20,2 ± 0,1 graus dois teta. Em umamodalidade, Forma C tem um padrão de PXRD que compreende um pico dedifração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta. Em uma modalidade, Forma C tem umpadrão de PXRD que compreende um pico de difração a 10,6 ±0,1 grausdois teta. Em uma modalidade, Forma C tem um padrão de PXRD que com-preende um pico de dif ração a 14,0 ± 0,1 graus dois teta. Em uma modalida-de, Forma C tem um padrão de PXRD que compreende um pico de difração a 17,7 ± 0,1 graus dois teta. Em uma modalidade, Forma C tem um padrãode PXRD que compreende um pico de difração a 20,2 ± 0,1 graus dois teta.Em outra modalidade, Forma C tem um padrão de PXRD que compreendeum pico de difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta, e também compreende pelomenos um pico de difração adicional selecionado a partir do grupo que con- siste 10,6 ± 0,1; 14,0 ± 0,1; 17,7 ± 0,1; e 20,21 ± 0,1 graus dois teta. Em ou-tra modalidade, Forma C tem um padrão de PXRD que compreende picosde difração a 6,7 ±0,1 e 20,2 ± 0,1 graus dois teta. Em outra modalidade,Forma C tem um padrão de PXRD que compreende picos de difração a 6,7±0,1; 17,7± 0,1; e 20,2 ± 0,1 graus dois teta. Em outra modalidade, Forma C tem um padrão de PXRD que compreende picos de difração a 6,7 ± 0,1;17,7± 0,1; 10,6 ± 0,1; e 20,2 ± 0,1 graus dois teta. Em outra modalidade,Forma C tem um padrão de PXRD que compreende picos de difração a 6,7±0,1; 10,6 ±0,1; 14,0 ±0,1; 17,7 ± 0,1; e 20,2 ± 01 graus dois teta. Nas ante-riores modalidades, os picos de difração identificados a 6,7 ± 0,1; 10,6 ± 0,1;14,0 ± 0,1; 17,7 ± 0,1; e 20,2 ± 0,1 graus dois teta têm preferivelmente umaintensidade relativa de pelo menos cerca de 10%.
Em outra modalidade, Forma C tem um padrão de PXRD que (a)compreende pelo menos um pico de difração selecionado a partir do grupoque consiste em 6,7 ± 0,1; 10,6 ± 0,1; 14,0 ± 0,1; 17,7 ± 0,1; e 20,2 ± 0,1 graus dois teta, e (b) não compreende pelo menos um pico de difração sele-cionado a partir do grupo que consiste em 3,6 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 graus doisteta.
3. Calorimetria de Varredura Diferencial
Forma A, Forma B e Forma C foram cada qual analisadas em- pregando-se calorimetria de varredura diferencial (DSC). Um calorímetro devarredura diferencial TA Instruments Q1000 foi empregado para realizar ca-da análise. Cada amostra foi aquecida de 25 a 300°C a 20°C por minuto emuma panela de alumínio com a tampa aberta no topo, com um gás de purgação de nitrogênio. A temperatura do pico endotérmico de fusão foi relatada como o ponto de fusão. Os dados de análises de DSC são dependentes emvários fatores, incluindo a taxa de aquecimento, a pureza da amostra, tamanho do cristal, e tamanho da amostra. Portanto, os pontos de fusão seguintes são representativos das amostras como preparadas abaixo.
DSC de Forma A
Uma amostra de 3,171 mg da Forma A foi analisada por DSCcomo descrito acima. O termograma de DSC obtido para a amostra da Forma A é mostrado na Figura 5. Forma A mostra um primeiro pico endotérmicoa 174°C + 3°C, seguiu por um evento de recristalização exotérmica a 179°C± 3°C, e um segundo pico endotérmico a 219°C ± 3°C. O pico a 174°C ± 3°Ccorresponde à fusão da Forma A. O evento de recristalização exotérmica a179°C ± 3°C corresponde à recristalização do composto fundido como Forma B. O pico a 219°C ± 3°C corresponde à fusão da Forma B.
DSC de Forma B
Uma amostra de 1,603 mg da Forma B foi analisada por DSCcomo descrito acima. O termograma de DSC obtido para a amostra da Forma B é mostrado na Figura 6. Forma B mostra um pico endotérmico a 218°C ± 3°C que corresponde à fusão da Forma B.
DSC de Forma C
Uma amostra de 4,405 mg da Forma C foi analisada por DSCcomo descrito acima. O termograma de DSC obtido para a amostra da Forma C é mostrado na Figura 7. Forma C mostra um primeiro pico endotérmico a 188°C ± 3°C, seguido por um evento de recristalização exotérmica a 199°C± 3°C, e um segundo endoterma a 219°C ± 3°C. O pico a 188°C ± 3°C corresponde à fusão da Forma C. O evento de recristalização exotérmica a 199°C ± 3°C corresponde à recristalização do composto fundido como Forma B. O pico a 219°C ± 3°C corresponde à fusão da Forma B.
4. Epectroscopia de Infravermelho de Transformação Fourier
As estruturas de cristal da Forma A, Forma Be Forma C foramanalisadas empregad-se epectroscopia de infravermelho de TransformaçãoFourier ("FT-IR"). Espectros de FT-IR para amostras da Forma A, Forma B eForma C foram obtidos empregando um espectrômetro ThermoNicolet Avatar 360 com um acessório ATR de reflexão única Smart Golden Gate (placade topo de diamante e lentes de zinco-seleneto). As medidas foram coleta-das empregando resolução de 2cm"1, 128 varreduras, e apodização de HappGenzel. Porque os espectros de FT-IR foram registrados empregando-seATR reflexão única, nenhuma preparação de amostra foi requerida. O emprego de FT-IR de ATR, entretanto, farão as intensidades relativas de faixasinfravermelhas diferirem-se daquelas tipicamente vistas em um espectro deFT-IR de disco de KBr. Devido à natureza de FT-IR de ATR, intensidades defaixa aumentam geralmente ao passar da região de número de onda maisalta para a região de número de onda mais baixo. Erro experimental, a menos que de outra maneira notado, foi ± 2 cm-1.
Espectros de FT-IR ilustrativos para a Forma A, Forma B e Forma C são mostrados nas Figuras 8, 9 e 10, respectivamente. Tabelas 4A, 4B e 4C alistam as faixas de absorção fixáveis e únicos correspondentes para aForma A, Forma B e Forma C, respectivamente.
Tabela 4A: Dados de Espectroscopia de FT-IR de Forma A
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
1 w: fraco; m: médio; ms: médio-forte; s: forte 2 erro experimental foi ± 3 cm"1.
Tabela 4B: Dados de Espectroscopia de FT-IR de Forma B
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
1w: fraco; m: médio; ms: médio-forte; s: forte
FT-IR de Forma A
Forma A tem um espectro de FT-IR que comprende pelo menosuma faixa de absorção selecionada a partir do grupo que consiste em 696 ± 2; 1085 ± 2; 1188 ± 2; 1540 ± 2; e 3247 ± 3cm"1. Em uma modalidade, FormaA tem um espectro de FT-IR que compreende uma faixa de absorção a 3247± 3 cm1. Em outra modalidade, Forma A tem um espectro de FT-IR quecompreende uma faixa de absorção a 3247 ± 3 cm"1, e também compreendepelo menos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo que consis- te em 696 ± 2; 1085 ± 2; 1188 ± 2; e 1540 ± 2cm'1. Em outra modalidade,Forma A tem um espectro de FT-IR que compreende faixas de absorção a3247± 3 e 696± 2cm'1. Em outra modalidade, Forma A tem um espectro deFT-IR que compreende faixas de absorção a 696± 2; 1188 ± 2; e 3247± 3cm"1. Em outra modalidade, Forma A tem um espectro de FT-IR que compreen-de faixas de absorção a 696 ± 2; 1188 ± 2; 1540 ± 2; e 3247 ± 3 cm"1. Emoutra modalidade, Forma A tem um espectro de FT-IR que compreende fai-xas de absorção a 696 ± 2; 1085 ± 2; 1188 ± 2; 1540 ± 2; e 3247 ± 3cm"1.
Em outra modalidade, Forma A tem um espectro de FT-IR que(a) compreende pelo menos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo que consiste em 696± 2; 1085 ± 2; 1188± 2; 1540+ 2fe 3247 ± 3 cm'1,e (b) não compreende uma faixa de absorção a 1645 ± 2 cm"1.FT-IR de Forma B
A Forma B tem um espectro de FT-IR que compreende pelo me-nos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo consistindo em 722 ± 2; 920 ±2; 1211 ± 2; 1395 ± 2; e 1452 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, aForma B tem um espectro de FT-IR que compreende uma faixa de absorçãoa 1452 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de FT-IRque compreende uma faixa de absorção a 1452 ± 2 cm"1, e também compreende pelo menos uma faixa de absorção adicional selecionada a partir do grupo consistindo em 722 ± 2 pelo menos; 920 ±2; 1211 ± 2; e 1395 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 1452 ± 2 e 1395 ± 2 cm"1. Em outra modalidade,a Forma B tem um espectro de IR compreendendo faixas de absorção a1211 ±2; 1395 ± 2; e 1452 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B temum espectro de IR compreendendo faixas de absorção a 722 ±2; 1211 ±2;1395 ± 2; é 1452 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espec tro de IR compreendendo faixas de absorção a 722 ± 2; 920 ±2; 1211 ±2; 1395 ± 2; e 1452 ±2 cm"1.
Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de FT-IR que(a) compreende pelo menos uma faixa de absorção selecionada a partir dogrupo consistindo em 722 ± 2; 920 ±2; 1211 ± 2; 1395 ± 2; e 1452 ± 2 cm'1, e
(b) não compreende uma faixa de absorção a 962 ± 2 cm"1.FT-IR de Forma C
A Forma C tem um espectro de FT-IR que compreende pelomenos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo consistindo em661 ± 2; 703 ± 2; 797 ± 2; 881 ± 2; 909 ± 2; e 1269 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectro de FT-IR que compreende uma faixa deabsorção a 881 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectrode FT-IR que compreende uma faixa de absorção a 881 ± 2 cm"1, e tambémcompreende pelo menos uma faixa de absorção adicional selecionada a partir do grupo consistindo em 661 ± 2; 703 ± 2; 797 ± 2; 909 ± 2; e 1269 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 881 ± 2 e 661 ±2 cm"1. Em outra modalidade,a Forma C tem um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a661 ± 2; 797 ± 2; e 881 ±2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem umespectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ± 2; 703 ± 2; 797 ± 2; e 881 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectrode FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ± 2; 703 ± 2; 797 ± 2;881 ± 2; e 909 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectrode FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ± 2; 703 ± 2; 797 ± 2;881 ± 2; 909 ± 2; e 1269 ± 2 cm"1.
Em outra modalidade, a Forma C tem um espectro de FT-IR que
(a) compreende pelo menos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo consistindo em 661 ± 2; 703 ± 2; 881 ± 2; 909 ± 2; e 1269 ± 2 cm"1, e
(b) não compreende uma faixa de absorção a 688 ±2 cm"1. Em outra moda-lidade, a Forma C tem um espectro de FT-IR que (a) compreende pelo me-nos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo consistindo em 661± 2; 703 ± 2; 797 ± 2; 881 ± 2; 909 ± 2; e 1269 ± 2 cm"1, e (b) não compreen-de uma faixa de absorção a 696 ± 2 cm'1. Em outra modalidade, a Forma Ctem um espectro de FT-IR que (a) compreende pelo menos uma faixa deabsorção selecionada a partir do grupo consistindo em 661 ± 2; 703 ± 2; 797± 2; 881 ± 2; 909 ± 2; e 1269 ± 2 cm"1, e (b) não compreende pelo menosuma faixa de absorção selecionada a partir do grupo consistindo em 688 ± 2ou 696 ±2 cm"1.
Como previamente notado, é hipotetizado que a Forma A cristaliza-se como Tautômero (1) e a Forma B e a Forma C cada qual cristaliza-se como Tautômero (2). A análise de FT-IR suporta esta hipótese. Em particular, espectro de FT-IR da Forma C mostra uma faixa de absorção média -forte a 1644 ± 2 cm"1 e o espectro de FT-IR da Forma B mostra uma faixa deabsorção forte a 1646 ± 2 cm'1. Acredita-se que estas faixas correspondem auma freqüência de extensão de C=N acíclica que é consistente com Tautômero (2). Ao contrário, q espectro de FT-IR da Forma A não não mostra nenhuma faixa de absorção na freqüência correspondente. Acredita-se que a Forma A necessita de uma freqüência de extensão de C=N acíclica porquecristaliza-se como Tautômero (1).Espectroscopia de Raman de Transformação Fourier
Forma A, Forma B e Forma C foram cada qual analisadas empregando-se espectroscopia de Raman de Transformação Fourier ("Raman"). Espectros de Raman para Forma A, Forma B e Forma C foram obtidos empregando-se um espectrômetro de Raman ThermoNicolet 960. Cadaamostra (aproximadamente 5 mg) foi colocada em um frasconete de vidro eexposta a força de laser 1064,5 nm Nd-YAG para excitação. Os dados foramcoletados em 2 cm"1 de resolução, medidos como intensidade de Ramancomo uma função de troca de Raman. Dados foram processados como umaTransformação Fourier utilizando uma apodização de Happ-Genzel. Erroexperimental, a menos que de outra maneira notado, foi ± 2 cm"1.
Espectros de Raman ilustrativos para a Forma A (condições demedida: 2000 varreduras, força de laser: 750 mW, força de laser na amostra:400mW), Forma B (condições de medida: 4000 varreduras, força de laser:600 mW, força de laser na amostra: 340 mW), e Forma C (condições de meelida: 960 varreduras, força de laser: 600 mW, força de laser na amostra: 340mW) são mostrados nas Figuras 11, 12 e 13, respectivamente. O eixo X étroca de Raman (cm'1) e o eixo Y é intensidade. As intensidades são designações de intensidade relativas à faixa de absorção maior no espectro e nãosão com base nos valores absolutos medidos a partir da linha de referência.
As Tabelas 5A, 5B, e 5C alistam as faixas de Raman características correspondentes para a Forma A, Forma B e Forma C, respectivamente.Tabela 5A: Dados de Espectroscopia de Raman da Forma A
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page25</column></row><table>1 w: fraco; m: médio; s: forte
Tabela 5C: Dados de Espectroscopia de Raman da Forma C
<table>table see original document page 26</column></row><table>
1 w: fraco; m: médio; s: forteRaman da Forma A
A Forma A tem um espectro de Raman que compreende pelomenos uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em 993 ± 2; 1383± 2; 1473 ± 2; 1569 ± 2; e 3255 ± 3cm"1. Em outra modalidade, a Forma Atem um espectro de Raman que compreende uma faixa a 3255 ± 3 cm"1. Emoutra modalidade, a Forma A tem um espectro de Raman que compreendeuma faixa a 3255 ± 3 cm"1, e também compreende pelo menos uma faixaadicional selecionada a partir do grupo consistindo em 993 ± 2; 1383 ± 2;1473 ± 2; e 1569 ± 2cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem um espectrode Raman que compreende faixas a 1569 ± 2 e 3255± 3cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem um espectro de Raman que compreende faixas a 1473 ± 2; 1569 ± 2; e 3255 ± 3cm"1. Em outra modalidade, a Forma A temum espectro de Raman que compreende faixas a 1383 ± 2; 1473 ± 2; 1569 ±2; e 3255 ± 3cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem um espectro deRaman que compreende faixas a 993 ± 2; 1383 ± 2; 1473 ± 2; 1569 ± 2; e3255 ±3cm"1.
Em outra modalidade, a Forma A tem um espectro de Ramanque (a) compreende pelo menos uma faixa selecionada a partir do grupoconsistindo em 993 ± 2; 1383 ± 2; 1473 ± 2; 1569 ± 2; e 3255 ± 3cm"1, e (b)não compreende uma faixa a 1652 ± 2 cm"1.Raman da Forma B
A Forma B tem um espectro de Raman que compreende pelomenos uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em 689 ± 2; 1299± 2; 1456 ± 2; e 1535 ± 2cm'1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de Raman que compreende uma faixa a 1299 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de Raman que compreende uma faixa a 1299 ± 2 cm"1, e também compreende pelo menos uma faixa adicional selecionada a partir do grupo consistindo em 689 ± 2; 1456 ± 2; e 1535 ± 2cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de Raman compreendendo faixas a 689 ± 2 e 1299 ± 2cm"1. Em outra modalidade, Forma B temum espectro de Raman compreendendo faixas a 689 ± 2; 1299 ± 2; e 1535 ±2cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de Raman compreendendo faixas a 689 ± 2; 1299 ± 2; 1456 ± 2; e 1535 ± 2cm"1.
Em outra modalidade, a Forma B tem um espectro de Ramanque (a) compreende pelo menos uma faixa selecionada a partir do grupoconsistindo em 689 ± 2; 1299 ± 2; 1456 ± 2; e 1535 ± 2cm"1, e (b) não compreende uma faixa a 1316 ± 2 cm"1.Raman da Forma C
A Forma C tem um espectro de Raman que compreende pelomenos uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em 707 ± 2; 1447± 2; e 2988 ± 2cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectro deRaman que compreende uma faixa a 2988 ± 2 cm'1. Em outra modalidade, aForma C tem um espectro de Raman com uma faixa significante a 2988 ± 2 cm'1, e também compreende pelo menos uma faixa adicional selecionada apartir do grupo consistindo em 707 ± 2 e 1447 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, Forma C tem um espectro de Raman compreendendo faixas a 707 ± 2 e2988 ± 2cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um espectro de Ramanque compreende faixas a 707 ± 2; 1447 ± 2; e 2988 ± 2cm"1.
Em outra modalidade, a Forma C tem um espectro de Ramanque (a) compreende pelo menos uma faixa selecionada a partir do grupoconsistindo em 707 ± 2; 1447 ± 2; e 2988 ± 2cm"1, e (b) não compreendeuma faixa a 1417 ± 2 cm"1.
Como previamente notado, é hipotetizado que a Forma A cristaliza-se como Tautômero (1) e a Forma B e Forma C cada qual cristaliza-secomo Tautômero (2). A análise de FT-Raman suporta esta hipótese. Em particular, o espectro de FT-Raman da Forma C mostra uma faixa de Ramanfraca a 1651 ± 2 cm"1 e o espectro de FT-Raman da Forma B mostra umafaixa de Raman média a 1652 ± 2 cm"1. Acredita-se que estas faixas corres pondem a uma freqüência de extensão de C=N acíclica que é consistentecom Tautômero (2). Ao contrário, o espectro de FT-Raman da Forma A nãomostra nenhuma faixa de Raman na freqüência correspondente. Acredita-seque a Forma A necessita de uma freqüência de extensão de C=N acíclicaporque cristaliza-se como Tautômero (1).
C. Propriedades da Forma A, Forma B e Forma C1. Estabilidade termodinâmica
A Forma A, Forma B e Forma C têm estabilidades termodinâmi-cas diferentes. A Forma B é mais termodinamicamente estável do que aForma A em ambiente bem como temperaturas elevadas (veja o Exemplo13, abaixo). A Forma B e Forma C, entretanto, estão enantiotropicamenterelacionadas. Um cruzamento na estabilidade termodinâmica da Forma B eda Forma C ocorre em uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de60°C (veja o Exemplo 14, abaixo). Em outra modalidade, o cruzamento naestabilidade termodinâmica da Forma B e da Forma que C ocorre em umatemperatura entre cerca de 40°C e cerca de 50°C. Em temperaturas acimadeste ponto de cruzamento, a Forma B é mais termodinamicamente estáveldo que a Forma C. Em temperaturas abaixo deste ponto de cruzamento (in-cluindo em temperaturas ambientes), a Forma C é mais termodinamicamen-te estável do que a Forma B.
Estas diferenças na estabilidade termodinâmica têm importânciaprática. A estabilidade termodinâmica de uma forma cristalina afeta a vida deprateleira potencial de um produto farmacêutico formulado compreendendo aforma cristalina. A estabilidade termodinâmica maior geralmente correlacio-na-se com a vida de prateleira mais longa para o produto farmacêutico for-mulado. Além disso, diferenças na estabilidade termodinâmica podem criarquestões onde o processamento resultada em temperaturas elevadas (porexemplo, devido a moagem do composto) ou o processamento ocorre sobreuma faixa de temperaturas. Tais mudanças de temperatura durante o pro-cessamento potencialmente podem resultar na conversão de uma formacristalina em outra forma cristalina. Se a forma cristalina resultante não for aforma desejada, pode ser necessário controlar mais cuidadosamente a(s)temperatura(s) de processamento.
2. Morfologia
A Forma A e a Forma B da mesma forma têm morfologias decristal diferentes. Embora fatores tais como temperatura, solvente, impurezas e hidrodinâmicas (vibrações) possam afetar a morfologia de cristal, Forma A e Forma B têm claramente morfologias de cristal distintas. A Forma Atipicamente exibe uma morfologia semelhante à placa. A Forma B tipicamente exibe uma morfologia semelhante à agulha. A Forma C compreende umamistura de ripas, placas e fragmentos que variam no tamanho (dimensãomáxima) de cerca de 5 mícrons a cerca de 350 mícrons; tipicamente 50 a 60mícrons.
Estas diferenças na morfologia podem potencialmente afetar afacilidade de processamento do composto para preparar um produto farmacêutico formulado. Por exemplo, uma morfologia semelhante à agulha podepreparar filtração e processamento mais difícil. Alternativamente, uma morfologia semelhante à placa freqüentemente é mais equi-dimensional resultando no fluxo e manuseio melhorados do composto, desse modo, melhorandoa facilidade de filtração, etapas de processamento e tabletagem relativas auma morfologia semelhante à agulha.
3. Cor
A Forma A, Forma B e Forma C da mesma forma têm aparências visuais diferentes. A Forma A tipicamente tem uma coloração ligeiramente amarelada a marfim. A Forma B tipicamente tem uma coloração amarela. A Forma C tipicamente tem uma coloração amarela clara. A especificação do produto para um produto farmacêutico formulado freqüentementeespecifica não apenas a pureza química do ingrediente ativo, porém, damesma forma a pureza de fase do ingrediente ativo. Variabilidade de batelada a batelada na forma cristalina de um ingrediente ativo geralmente não édesejável. No caso de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida, a cor de uma batelada pode ser empregadapara propósitos de controle de qualidade para fornecer meios qualitativos deavaliar se a pureza de fase dessa batelada satisfaz o padrão de pureza defase desejado. Além disso, estéticas do produto são importantes e uniformidade da cor na aparência do produto farmacêutico final é desejável. Onde aspropriedades de cor de uma forma cristalina afetam a aparência do produtoformulado, o controle apropriado da presente forma cristalina no produto necessitará ser desempenhado para manter a consistência da cor para o produto.
D. Modalidades AdicionaisOs seguintes são modalidades adicionais da Forma A, Forma Be Forma C:
Modalidades Adicionais da Forma A
Em uma modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, e um espectrode FT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 3247 ± 3 cm"1. Em outramodalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um picode difração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, e um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 3247 ± 3 e 696 ± 2 cm"1. Em outra modalidade,a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5±0,1 e 9,0 ± 0,1 graus dois teta, e um espectro de FT-IR compreendendouma faixa de absorção a 3247± 3 cm"1. Em outra modalidade, a Forma Atem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5 ±0,1 e 9,0± 0,1 graus dois teta, e um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 696 ± 2 cm'1 e 3247 ± 3 cm"1. Em outra modalidade, a Forma A temum padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5 ± 0,1; 9,0 ±0,1; e 16,9 ± 0,1 graus dois teta, e um espectro de FT-IR compreendendofaixas de absorção a 696± 2; 1188 ± 2; e 3247 ± 3cm"1.
Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, e um espectrode Raman compreendendo uma faixa a 3255 ± 3 cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, e um espectro de Raman compreendendofaixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3 cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem umpadrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1graus dois teta, e um espectro de Raman compreendendo uma faixa a 3255± 3 cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD com-preendendo picos de difração a 8,5 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 graus dois teta, e umespectro de Raman compreendendo faixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3 cm"1. Emoutra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo pi-cos de difração a 8,5 ± 0,1; 9,0 ± 0,1; e 16,9 ± 0,1 graus dois teta, e um es-pectro de Raman compreendendo faixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3 cm"1. Emoutra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5 ± 0,1; 9.0 ± 0,1; e 16,9 ± 0,1 graus dois teta, e um espectro de Raman compreendendo faixas a 1473 ± 2; 1569 ± 2; 3255 ± 3 ecm"1.
Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de dif ração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, e um ponto de fusão de 174°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão dePXRD compreendendo picos de dif ração a 8,5 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 graus doisteta, e um ponto de fusão de 174°C ± 3°C.
Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de dif ração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, um espectro deFT-IR compreendendo uma faixa de absorção em 3247 ± 3 cm"1 e um pontode fusão de 174°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma A tem um padrãode PXRD compreendendo picos de dif ração a 8,5 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 grausdois teta, um espectro de FT-IR compreendendo uma faixa de absorção em3247 ± 3 cm"1 e um ponto de fusão de 174°C ± 3°C. Em outra modalidade, aForma A tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5 ±0,1; 9,0 ± 0,1; e 16,9 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 3247 ± 3 e 696 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de174°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRDcompreendendo picos de difração a 8,5 ± 0,1; 9,0 ± 0,1; e 16,9 ± 0,1 grausdois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 696 ±2; 1188 ± 2; e 3247 ± 3 cm"1, e um ponto de fusão de 174°C ± 3°C.
Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 8,5 ± 0,1 graus dois teta, um espectro deFT-IR compreendendo uma faixa de absorção em 3247 ± 3 cm"1, e um espectro de Raman compreendendo uma faixa em 3255 ± 3 cm'1. Em outramodalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo picos dedifração a 8,5 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 696 ± 2 e 3247 ± 3 cm"1, e um espectro deRaman compreendendo faixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3 cm"1. Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difraçãoa 8,5 ± 0,1; 16,9 ±0,1; e 22,5 ± 0,1, graus dois teta, um espectro de FT-IRcompreendendo faixas de absorção a 696 ±2; 1188 ± 2 e 3247 ± 3 cm"1, eum espectro de Raman compreendendo faixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3 cm'1.
Em outra modalidade, a Forma A tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 8,5 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 graus dois teta, um es-pectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 696 ± 2 e 3247 ± 3cm"1, um espectro de Raman compreendendo faixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3cm"1, e um ponto de fusão de 174°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma Atem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a; 8,5 ± 0,1; 16,9 ± 0,1; e 22,5 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 696 ±2; 1188 ± 2; e 3247± 3; cm"1, um espectrode Raman compreendendo faixas a 1569 ± 2 e 3255 ± 3 cm"1, e um ponto defusão de 174°C±3°C.Modalidades Adicionais da Forma B
Em uma modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta e espectro deFT-IR compreendendo faixas de absorção a 1452 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta e espectro de FT-IR compreendendo faixasde absorção a 1395 ± 2 e 1452 ± 2 cm'1. Em outra modalidade, a Forma Btem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1graus dois teta e espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a1211 ± 2; 1395 ± 2 e 1452 ± 2 cm'1. Em outra modalidade, a Forma B tem umpadrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois?25 teta e espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 722 ± 2; 920± 2; 1211 ± 2; 1395 ± 2 e 1452 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma Btem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 3,6 ± 0,1 e 7,2± 0,1 graus dois teta e espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 1211 ±2; 1395 ±2; e 1452 ±2 cm"1.
Em uma modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta e um ponto defusão de 218°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão dePXRD compreendendo picos de difração a 3,6 ± 0,1 e 7,2 ± 0,1 graus doisteta, e um ponto de fusão de 218°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma Btem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 3,6 ± 0,1; 7,2± 0,1; e 23,8 ± 0,1 graus dois teta, e um ponto de fusão de 218°C ± 3°C. Emoutra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo pi-cos de difração a 3,6 ± 0,1; 7,2 ± 0,1; 10,1 ± 0,1; 14,4 ± 0,1; e 23,8 ± 0,1graus dois teta, e um ponto de fusão de 218°C ± 3°C.
Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 1452 ± 2 cm"1 e um ponto defusão de 218°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão dePXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, umespectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 1395 ± 2 cm"1 e1452 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de 218°C ± 3°C. Em outra modalidade, a
Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 3,6 ±0,1; 7,2 ± 0,1; 10,1 ± 0,1; 14,4 ± 0,1; e 23,8 ±0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 722 ± 2; 920 ±2; 1211 ±2; 1395 ± 2; e 1452 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de 218°C ± 3°C.
Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, e um espectrode Raman compreendendo uma faixa de absorção a 1299 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo umpico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, e um espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 689 ± 2 e 1299 ± 2 cm'1. Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico a 3,6 ±0,1 graus dois teta, e um espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 689 ± 2; 1299 ± 2; e 1535 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a FormaB tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1graus dois teta, e um espectro de Raman compreendendo faixas de absor çãoa689±2; 1299 ±2; 1456 ± 2; e 1535 ±2 cm"1.
Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, um espectro deFT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 1452 ± 2 cm"1, e um espectro de Raman compreendendo uma faixa de absorção a 1299 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendo umpico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 1395 ± 2 cm"1 e 1452 ± 2 cm"1, e um espectrode Raman compreendendo faixas de absorção a 1299 ± 2 e 689 ± 2 cm"1.Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD compreendendoum pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 1395 ± 2 cm"1; 1452 ± 2; e 1535 ± 2 cm'1, eum espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 1299 ± 2 e689 ±2 cm"1.
Em outra modalidade, a Forma B tem um padrão de PXRD com-preendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1 graus dois teta, um espectro deFT-IR compreendendo faixas de absorção a 1395 ± 2 cm"1 e 1452 ± 2 cm"1,um espectro de Raman compreendendo uma faixa de absorção a 1299 ±2cm"1 e um ponto de fusão de 218°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma Btem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 3,6 ± 0,1graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a1395 ± 2 cm"1; 1452 ± 2; e 1535 ± 2 cm"1, um espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 1299 ± 2 e 689 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de218°C±3°C.
Modalidades Adicionais da Forma C
Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRDcompreendendo um pico de difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta e um espectro de FT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 881 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo umpico de difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta e um espectro de FT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 881 ± 2 cm"1 e 661 ±2 cm"1. Em outramodalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo um picode difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta e um espectro de FT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 881 ± 2; 797 ± 2; 703 ± 2; e 661 ±2 cm"1.Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendoum pico de dif ração a 6,7 ± 0,1 e 26,1 ± 0,1 graus dois teta e um espectro deFT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 881 ±2 cm"1 e 661 ±2 cm"1.
Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRDcompreendendo um pico de dif ração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta e um ponto5 de fusão de 188°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrãode PXRD compreendendo picos de dif ração a 6,7 ± 0,1 e 26,1 ± 0,1 grausdois teta e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 6,7 ± 0,1; 20,2 ± 0,1; e 17,7 ± 0,1 graus dois teta e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 6,7 ±0,1; 10,6 ±0,1; 14,0 ±0,1; 17,7 ±0,1; e 20,2± 0,1 graus dois teta e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C.
Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRDcompreendendo um pico de difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta e um espectro de Raman compreendendo uma faixa de absorção a 2988 ± 2 cm"1. Emoutra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo umpico de difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta e um espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 707 ± 2 e 2988 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de difração a 6,7± 0,1 graus dois teta e um espectro de Raman compreendendofaixas de absorção a 707 ± 2; 1447 ± 2; e 2988 ± 2 cm"1. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a6,7 ± 0,1 e 26,1 ± 0,1 graus dois teta e um espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 707 ± 2; 1447 ± 2; e 2988 ± 2 cm'1.
Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRDcompreendendo um pico de difração a 6,7 ±0,1 graus dois teta, um espectrode FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ±2 cm"1 e 881 ± 2 cm"1 eum ponto de fusão de 188°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma C temum padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 6,7 ± 0,1 e 20,2 ±0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ± 2, 881 ± 2 e 797 ± 2 cm'1 e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C.
Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRDcompreendendo um pico de difração a 6,7 ± 0,1 graus dois teta, um espectrode FT-IR compreendendo uma faixa de absorção a 881 ±2 cm"1, um espectro de Raman compreendendo uma faixa de absorção a 2988 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C. Em outra modalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo um pico de dif ração a 6,7 ± 0,1 graus doisteta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ±2cm"1 e 881 ± 2 cm"1, um espectro de Raman compreendendo uma faixa deabsorção a 2988 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C. Em outramodalidade, a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 6,7 ± 0,1 e 20,2 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendo faixas de absorção a 661 ±2 cm"1 e 881 ± 2cm'1, um espectro de Raman compreendendo faixas de absorção a 707 ± 2e 2988 ± 2 cm"1 e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C. Em outra modalidade,a Forma C tem um padrão de PXRD compreendendo picos de difração a 6,7 ± 0,1 e 20,2 ± 0,1 graus dois teta, um espectro de FT-IR compreendendofaixas de absorção a 881 ± 2; 797 ± 1; 703 ± 2; e 661 ± 2 cm"1, um espectrode Raman compreendendo faixas de absorção a 707 ± 2; 1447 ± 2 e 2988 ±2 cm"1 e um ponto de fusão de 188°C ± 3°C.
E. Combinações e Formas de Fase Pura da Forma A, Forma B, e Forma C Cada dentre Forma A, Forma B, e Forma C pode ser obtida como uma forma de fase substancialmente pura. Alternativamente, cada dentreForma A, Forma B, e Forma C pode estar presente em combinação comuma ou mais das outras formas.
Em uma modalidade, a invenção compreende N-[1-(2-etoxietil)- 5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-
d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, em que pelo menos cerca de50% em peso do composto é a Forma A. Em modalidades adicionais, a in-venção compreende N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiri-din-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida,em que pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40% em peso do composto é a Forma A. Em modalidades adicionais, a invenção compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossul-fonamida, em que pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto é a Forma A. Em outra modalidade, a invenção compreendeN-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinâ-3-carbonil]metanossulfonamida, isto é, Forma A de fase substancialmente pura.
Em uma modalidade, a invenção compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, em que pelo menos cerca de50% em peso do composto é a Forma B. Em modalidades adicionais, a invenção compreende N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida,em que pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, ou pelo me-nos cerca de 40% em peso do composto é a Forma B. Em modalidades adicionais, a invenção compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossul-fonamida, em que pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto é a Forma B. Em outra modalidade, a invenção compreende N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, isto é, Forma B defase substancialmente pura.
Em uma modalidade,- a invenção compreende N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, em que pelo menos cerca de50% em peso do composto é a Forma C. Em modalidades adicionais, a in-venção compreende N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfo-namida, em que pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, oupelo menos cerca de 40% em peso do composto é a Forma C. Em modali-dades adicionais, a invenção compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-
carbonil]metanossulfonamida, em que pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto é a Forma C. Em outra modalidade, ainvenção compreende N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, isto é, Forma C de fase substancialmente pura.
F. Métodos Para Preparar Forma A. Forma B, e Forma C
A presente invenção da mesma forma compreende métodos para preparar Forma A, Forma B, e Forma C. Métodos representativos sãodescritos nos exemplos contidos neste pedido.
A invenção também compreende cada dentre Forma A, FormaB, e Forma C preparada de acordo com os métodos descritos neste pedido.Em uma modalidade, a invenção compreende a Forma A preparada de acordo com tais métodos. Em outra modalidade, a invenção compreende aForma B preparada de acordo com tais métodos. Em outra modalidade, ainvenção compreende a Forma C preparada de acordo com tais métodos.
G- Composições Farmacêuticas
Forma A, Forma B, e Forma C e combinações de tais formaspodem ser administradas por qualquer rotina adequada, preferivelmente naforma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal rotina, e emuma dose eficaz para o tratamento pretendido. Desta maneira, a invençãoespecificamente compreende composições farmacêuticas compreendendopelo menos uma forma cristalina anidrosa de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida em associação com um ou mais portadoresfarmaceuticamente aceitáveis. A quantidade da Forma A, Forma B, e/ouForma C que é administrada e o regime de dosagem para tratar uma condição ou distúrbio com Forma A, Forma B, e/ou Forma C dependem de umavariedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica doindivíduo, a gravidade da doença, a rotina e freqüência de administração, e ocomposto particular empregado, e desse modo pode variar amplamente. Ascomposições farmacêuticas podem conter Forma A, Forma B, e/ou Forma Cna faixa de cerca de 0,1 a 2000 mg, preferivelmente na faixa de cerca de 0,5a 500 mg e mais preferivelmente entre cerca de 1 e 200 mg. Uma dose diária de cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entrecerca de 0,5 e cerca de 20 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmenteentre cerca de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dosediária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreendeForma A e um portador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade,a composição farmacêutica compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, isto é, Forma A de fase substancialmente pura, e um portador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, acomposição farmacêutica compreende Forma B e um portador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, isto é, Forma B de fase substancialmente pura, e um portador farmaceuticamente aceitável.Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende Forma C eum portador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composi-ção farmacêutica compreende N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida, isto é, Forma C de fase substancialmente pura, e um portador farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica com-preende uma combinação de pelo menos duas formas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidi-na-3-carbonil]metanossulfonamida selecionadas a partir do grupo consistindo em Forma A, Forma B, e Forma C e um portador farmaceuticamente a-ceitável. Em uma modalidade, a relação em peso da quantidade da primeiraforma para a segunda forma é pelo menos cerca de 1:1. Em outras modalidades, esta relação é pelo menos cerca de 3:2; pelo menos cerca de 7:3;pelo menos cerca de 4:1; pelo menos cerca de 9:1; pelo menos cerca de95:5; pelo menos cerca de 96:4; pelo menos cerca de 97:3; pelo menos cerca de 98:2; ou pelo menos cerca de 99:1. Em outra modalidade, a composi-ção farmacêutica compreende três formas de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida selecionadas a partir do grupo consistindo emForma A, Forma B, e Forma C e um portador farmaceuticamente aceitável. H. Métodos de Tratamento
A presente invenção também compreende métodos para trataruma condição em um indivíduo tendo ou suscetível a ter uma tal condição,administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum ou mais compostos da Forma A, Forma B, Forma C ou combinações de tais formas como descrito acima. Em uma modalidade, o tratamento é tratamento preventivo. Em outra modalidade, o tratamento é tratamento paliativo.Em outra modalidade, o tratamento é tratamento restaurativo.
As condições que podem ser tratadas de acordo com a presenteinvenção são condições mediadas por PDE-5. Tais condições incluem doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, doenças do sistema nervosocentral, doenças pulmonares, disfunção sexual, e disfunção renal.
Em uma modalidade, a condição é uma doença cardiovascular,particularmente, uma doença cardiovascular selecionada a partir do grupoconsistindo em hipertensão (tais como hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão secundária, hipertensão sistólica isolada, hipertensãoassociada com diabetes, hipertensão associada com aterosclerose, e hipertensão renovascular); complicações associadas com hipertensão (tais comolesão do órgão vascular, insuficiência cardíaca congestiva, angina, acidentevascular cerebral, glaucoma e função renal prejudicada); insuficiência valvular; angina estável, instável e variante (Prinzmetal); doença vascular periférica; infarto do miocárdio; acidente vascular cerebral; doença tromboembólica;reestenose; arteriosclerose; aterosclerose; hipertensão arterial pulmonar;angiostenose após desvio; angioplastia (tal como angioplastia transluminalpercutânea, ou agioplastia coronária transluminal percutânea); hiperlipidemia; vasoconstrição hipóxica; vasculite, tal como síndrome de Kawasaki; insuficiência cardíaca (tal como congestiva, descompensada, sistólica, diastólicae insuficiência cardíaca ventricular esquerda; insuficiência cardíaca ventricular direita; e hipertrofia ventricular esquerda); doença de Rainaud; pré-eclampsia; pressão sangüínea alta induzida por gravidez; cardiomiopatia; edistúrbios oclusivos arteriais.
Em outra modalidade, a condição é hipertensão. Em outra modalidade, a condição é hipertensão arterial pulmonar. Em outra modalidade,a condição é insuficiência cardíaca. Em outra modalidade, a condição é insuficiência cardíaca diastólica. Em outra modalidade, a condição é insuficiênciacardíaca sistólica. Em outra modalidade, a condição é angina. Em outra modalidade, a condição é trombose. Em outra modalidade, a condição é acidente vascular cerebral.
Em outra modalidade, a condição é uma doença metabólica,particularmente, uma doença metabólica selecionada a partir do grupo consistindo em Síndrome X; resistência à insulina ou tolerância à glicose prejudicada; diabetes (tal como diabetes tipo I e tipo II); síndromes de resistênciaà insulina (tais como distúrbios receptores de insulina, síndrome de Rabson-Mendenhall, leprechaunismo, síndrome de Kobberling-Dunnigan, síndromede Seip, síndrome de Lawrence, síndrome de Cushing, acromegalia, feocomocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primário, somatostatinoma, diabetes Lipoatrófica, diabetes induzida por tocina de célula (3, doença de Grave,tireoidite de Hashimoto e doença idiopática de Addison); complicações dia-béticas (tais como gangrena diabética, atrofia diabética, nefropatia diabética,glomeruloesclerose diabética, deramatopatia diabética, neuropatia diabética,neuropatia diabética periférica, catarata diabética, e retinopatia diabética);hiperglicemia; e obesidade.
Em outra modalidade, a condição é resistência à insulina. Emoutra modalidade, a condição é nefropatia.
Em outra modalidade, a condição é uma doença do sistema nervoso central, particularmente uma doença do sistema nervoso central sele-cionada a partir do grupo consistindo em demência vascular; trauma cranio-cerebral; infartos cerebrais; demência; transtornos de concentração; doençade Alzheimer; doença de Parkinson; esclerose amiolateral (ALS); doença deHuntington; esclerose múltipla; Creutzfeld-Jacob; ansiedade; depressão;transtornos do sono; e enxaqueca. Em uma modalidade, a condição é doença de Alzheimer. Em outra modalidade, a condição é doença de Parkinson.
Em uma modalidade, a condição é ALS. Em outra modalidade, a condição éum transtorno de concentração.
Em uma modalidade, a condição é uma doença pulmonar, particularmente uma doença pulmonar selecionada a partir do grupo consistindoem asma; dificuldade respiratória aguda; fibrose cística; doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD); bronquite; e obstrução pulmonar reversível crônica.
Em uma modalidade, a condição é disfunçao sexual, particularmente, disfunçao sexual selecionada a partir do grupo consistindo em impotência (orgânica ou psíquica); disfunçao erétil masculina; disfunçao clitoral;disfunçao sexual após lesão na medula espinhal; distúrbio de excitação sexual feminina; disfunçao orgasmica sexual feminina; distúrbio de dor sexual feminina; e distúrbio do desejo sexual hipoativo feminino. Em outra modalidade, a condição é disfunçao erétil.
Em outra modalidade, a condição é disfunçao renal, particularmente, uma disfunçao renal selecionada a partir do grupo consistindo eminsuficiência renal aguda ou crônica; nefropatia (tal como nefropatia diabética); glomerulopatia; e nefrite.
Em outra modalidade, a condição é dor. Em outra modalidade, acondição é dor aguda. Exemplos de dor aguda incluem dor aguda associadacom lesão ou cirurgia. Em outra modalidade, a condição é dor crônica. Exemplos de dor crônica incluem dor neuropática (incluindo neuralgia pósherpética e dor associada com neuropatia periférica, câncer ou diabética),síndrome do túnel carpal, dor do dorso (incluindo dor associada com discosintervetebrais rompidos ou com hérnia ou anormalidades das articulaçõesdos processos articulares lombares, articulações sacroilíacas, músculos paraespinhal ou o ligamento longitudinal posterior), cefaléia, dor de câncer (incluindo dor relacionada ao tumor tal como dor óssea, cefaléia, dor facial oudor visceral) ou dor associada com terapia de câncer (incluindo síndromepós-quimioterapia, síndrome de dor pós-cirúrgica crônica, síndrome pósradiação, dor associada com imunoterapia, ou dor associada com terapiahormonal), dor artrítica (incluindo osteoartrite e dor de artrite reumatóide),dor pós-cirúrgica crônica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia de HIV, dor do membro fantasma, dor pós-acidente vascular cerebral central e dor associada com alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão na medula espinhal, doença de Parkinson, epilepsia edeficiência de vitamina. Em outra modalidade, a condição é dor nociceptiva(incluindo dor de trauma do sistema nervoso central, entorces/torceduras,queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória(dor seguindo qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática,eólica renal, dor de câncer e dor do dorso). Em outra modalidade, a condiçãoé dor associada com inflamação (incluindo dor artrítica (tais como osteoartrite e dor de doença reumatóide), espondilite ancilosante, dor visceral (incluindo doença inflamatória intestinal, distúrbio do intestino funcional, refluxo gastroesofágico, dispepsia, síndrome do intestino irritável, síndrome de dorabdominal funcional, doença de Crohn, ileíte, colite ulcerativa, dismenorréia,cistite, pancreatite e dor pélvica). Em outra modalidade, a condição é dorresultante de distúrbios musculo-esqueléticos (incluindo, mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias soro-negativo (não-reumatóide), reumatismo não-articular, distrofinopatia, glicogenólise, polimiosite e piomiosite). Em outramodalidade, a condição é selecionada a partir do grupo consistindo em dorvascular e do coração (incluindo dor causada por angina, infarto do miocár-dio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Rainaud, escleredoma e isquemia do músculo esquelético). Em outra modalidade, a condição é selecionada a partir do grupo consistindo em cefaléia (incluindo enxaqueca talcomo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaléia em salvas, cefaléia misturada com cefaléia tipo tensional e cefaléia associada com distúrbios vasculares; dor orofacial, incluindo dor dental, dor ótica, síndrome daboca em queimação e dor miofascial temporomandibular).
Em outra modalidade, a condição é uma condição urológica selecionada a partir do grupo consistindo em obstrução da saída da bexiga; incontinência e hiperplasia prostática benigna.
Em outra modalidade, a condição é uma condição oftálmica selecionada a partir de doença retinal; degeneração macular e glaucoma.
Em outra modalidade, a condição é selecionada a partir do grupo consistindo em distúrbios tubulointersticiais; fissura anal; calvície; caquexia cancerosa; apoplexia cerebral; distúrbios de motilidade de intestino; distúrbios da enteromotilidade; dismenorréia (primária e secundária); glaucoma;degeneração macular; anti-plaquetas; hemorróidas; incontinência; síndromedo intestino irritável (IBS); metástase de tumor; esclerose múltipla; neoplasia;intolerância de nitrato; esôfago em quebra-nozes; osteoporose; infertilidade;parto prematuro; psoríase; doença retinal; necrose de pele; e urticária. Emoutra modalidade, a condição é osteoporose.
Em outra modalidade, a condição está associada com disfunçãoendotelial, particularmente condições selecionadas a partir do grupo consistindo em lesões ateroscleróticas, isquemia miocárdica, isquemia periférica,insuficiência valvular, hipertensão arterial pulmonar, angina, complicaçõesvasculares após desvio vascular, dilatação vascular, re-permeabilizaçãovascular, e transplante de coração.
Os métodos e composições da presente invenção são adequados para uso com, por exemplo, indivíduos mamíferos tais como humanos,outros primatas (por exemplo, macacos, chimpanzés), animais em estimação (por exemplo, cachorros, gatos, cavalos), animais de fazenda (por exemplo, cabras, ovelhas, porcos, gado), animais de laboratório (por exemplo,camundongos, ratos), e animais selvagens e de zoológico (por exemplo, lobos, ursos, veados). Em outra modalidade, o indivíduo é um humano.
I. Uso na Preparação de um Medicamento
A presente invenção também compreende métodos para a preparação de uma composição farmacêutica (ou "medicamento") compreendendo a Forma A, Forma B, Forma C ou combinações de tais formas, emcombinação com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis e/ououtros ingredientes ativos para uso no tratamento das condições descritasacima.
J. Exemplos de Funcionamento
Exemplo 1: Preparação de N-n-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d1pirimidina-3-carbonillmetanossulfonamida
N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il- amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foi pre-parado como segue:
Etapa 1
<table>table see original document page 46</column></row><table>
4-Nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (2,0 g, 8,83mmols, WO00/24745, página 48, preparação 2) foi adicionado a uma solução de brometo de 2-etoxietila (1,18 mL, 10,45 mmols) e carbonato de potássio (1,32 g, 9,56 mmols) em N,N-dimetilformamida (35 mL) e a mistura dereação agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. A mistura dereação foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila(200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel eluindo com pentano:acetato de etila100:0 a 70:30 para produzir o produto título, 1,63g.
1H RMN (CDCI3, 400MHz) ô: 1,07 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,73 (t,2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). MS APCI + m/z 302, [MH]+.Etapa 2
Ester de 3-metila de ácido 4-Nitro-1 -(2-etoxietil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxílico
O éster da Etapa 1 (1,63 g, 5,4 mmols) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (330 mg, 5,9 mmols) em metanol (20mL) e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Amistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto cru dissolvido emágua e lavada com éter. A fase aquosa foi acidificada com 2M de ácido hidroclórico e extraída em diclorometano (3 x 100ml_). Os orgânicos foramcombinados, secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuopara produzir o produto título.
1H RMN (CD3OD, 400MHz) Ô: 1,07 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77 (t, 2H). MS APCI + m/z 288 [MH]+.
Etapa 3
5-Carbamoil-1-(2-etoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila
Cloreto de oxalila (1,2 ml_, 13,76 mmols) e N.N-dimetilformamida(39 \iL) foram adicionados a uma solução do ácido carboxílico da Etapa 2 (1,33 g, 4,63 mmol) em diclorometano (20 ml_) e a mistura de reação agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concen-trada em vácuo e azeotropada a partir de diclorometano (3 x 50 ml_). O pro-duto foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml_), resfriado em um banho degelo, tratado com solução de amônia 0,88 (10 ml_) e agitado durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (200 ml_) e água (50 ml_). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para produzir oproduto título.
1H RMN (DMSO-De, 400MHz) ô: 1,06 (t, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). MS APCI +m/z287[MH]+.
Etapa 4
4-Amino-5-carbamoil-1-(2-etoxietil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilado composto de nitro da Etapa 3 (970 mg, 3,39 mmols) em metanol (20 ml_)e a mistura aquecida até o refluxo. Formato de amônio (1,07g, 16,97 mmols)foi adicionado e a mistura de reação agitada em refluxo durante 2 horas. Ocatalisador foi removido por filtração através de Arbocel® e a mistura de reação concentrada em vácuo para produzir o produto título.
1H RMN (DMSO-De, 400MHz) ô: 1,02 (t, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,66(m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,57 (m, 2H), 5,11 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), MS APCI + m/z 257 [MH]+.
Etapa 5
1-(2-Etoxietil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
Hidróxido de paládio (II) (100 mg) foi adicionado a uma soluçãoUma solução da amida da Etapa 4 (570 mg, 3,38 mmols) emN,N-dimetilformamida (30 ml_) foi tratada com N,N'-carbonildiimidazol (658mg, 4,06 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambientedurante 1 hora e em seguida a 90°C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto cru suspenso em acetona e sonicadodurante 30 minutos. O produto sólido foi filtrado e secado em vácuo paraproduzir o produto de título.
1H RMN (DMSO-De, 400MHz) 8: 1,02 (t, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,77(m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,63 (m, 2H), 10,75 (s, 1H), 11,40 (s, 1H). MS ES - m/z281 [M-H]".
Etapa 6
5,7-Dicloro-1 -(2-etoxietil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Oxicloreto fosforoso (934 uX, 10,0 mmols) e cloreto de tetraetilamônio (195 mg, 1,50 mmol) foram adicionados a uma solução da diona da
Etapa 5 (140 mg, 0,50 mmol) em propionitrilo (5 ml_) e a mistura de reaçãorefluxada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo eo produto cru dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 ml_). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.
O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindocom pentano:acetato etila 100:0 a 75:25 para produzir o produto título.
1H RMN (CDCI3, 400MHz) S: 1,05 (t, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06 (s,3H), 5,00 (m, 2H). MS APCI + m/z 319 [MH]+.Etapa 7
5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto de dicloro da Etapa 6 (1,98 g, 6,20 mmol) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (10ml_) e a solução tratada com 2-amino-4-metilpiridina (1,34g, 12,4 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano (300 mL) e água (500 ml_) e a camada de diclorometano separada. A fase orgânica foi lavada com água (3 x 100ml_), secada em sulfatode magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol 100:0 a98:2. O produto cru foi triturado com éter (50 mL), filtrado e concentrado emvácuo para produzir o produto título, 1,2 g.
1H-RMN (CDCI3, 400MHz) Ô: 1,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,00 (t,2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). MS .APCI+ m/z 391 [MH]+.
Etapa 8
Ácido 5-cloro-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 -(2-etoxietil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 50</formula>
A etapa de éster 7 (4,3 g, 11 mmols) foi dissolvida em dioxano(50 mL) e a solução tratada com uma solução aquosa de 1M de hidróxido desódio (22,0 mL, 22,0 mmols). A mistura de reação foi, em seguida, agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada até a secura, o resíduo dissolvido em água (100 mL) e lavado com diclorometano (50 mL). A fase aquosa foi, em seguida, acidificada com 1M desolução de ácido cítrico em pH 4 - 5 e um precipitado amarelo formou-se. Amistura foi agitada durante 15 minutos antes de ser filtrada e o produto sólido secado em vácuo em pentóxido de fósforo para produzir o produto título,3,75 g.
1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) ô: 1,00 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,45 (m, 2H),3,81 (m,2H), 4,84 (m,2H), 6,93 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,16 (m, 1H).
Etapa 9
N-[5-Cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida
O ácido carboxílico da Etapa 8 (1,0 g, 2,70 mmols), metanossul- fonamida (330 mg, 3,5 mmols), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (660 mg, 3,5 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (390 mg, 3,5mmols) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (10 mL) e a mistura dev reação agitada em temperatura ambiente durante 60 horas. Metanossulfo-namida adicional (165 mg, 1,7 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (330 mg, 1,7 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (195 mg, 1,7 mmol) foram adicionados e a mistura dereação agitada por mais 20 horas. Além disso, metanossulfonamida (165 1,7mmol), hidrocloretro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (330 mg,1,7 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (195 mg, 1,7 mmol) foram adicionados ea mistura de reação agitada durante um final de 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (25ml_) e água (25 ml_). A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x25mL), secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol:ácido acético 100:0:0 a 96:3,5:0,5. O produto cru foi triturado em acetato de etila quente (10 mL) para produzir o produto título, 290 mg.
1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 5: 0,95 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,45(d, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).MS ES - m/z 452 [M-H]".
N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamidaetilamina (79 mg, 1,2 mmol), N-etildiisopropilamina (210 |iL, 1,20 mmol) efluoreto de césio (37 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (1mL) e a mistura de reação aquecida a 110°C durante 5 horas em um ReactiVial™. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (10 mL) e água (10 mL), e a fase orgânica separada e lavada com água (2x10 mL). Afase orgânica foi em seguida secada em sulfato de magnésio e concentradaem vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com diclorometano:metanol 99:1 a 97:3. O material purificado foi evaporado e secado para produzir um sólido amarelo pálido (66 mg). O padrão de PXRD para o sólido é mostrado como a Figura 14.
1H RMN (DMSO-D6 + CF3C02D, 400 MHz) õ: 0,99 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44(s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). MS ES- m/z 475 [M-H]*.
Exemplo 2: Preparação de N-f1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-Etapa 10
O composto de cloro da Etapa 9 (110 mg, 0,24 mmol), N-metil-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolor4.3-dlpirimidina-3-carbonillmetanossulfonamida
Um esquema sintético alternativo para a preparação de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida é descrito no esquema sintéticomostrado como a Figura 15.
Exemplo 3: Preparação da Forma A (Recristalizacão de Acetato de Etila)
A Forma A N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalina foi preparada como segue:
Etapa 1
1-(2-Etoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila
<formula>formula see original document page 53</formula>
4-Nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (WO00/24745,página 48, preparação 2) (2,0 g, 8,83 mmols) foi adicionado a uma soluçãode brometo de 2-etoxietila (1,18 ml_, 10,45 mmols) e carbonato de potássio(1,32 g, 9,56 mmols) em N,N-dimetilformamida (35 ml_) e a mistura de reação agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (200ml_) e água (100 ml_). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato
de magnésio e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com pentano : acetato de etila100:0 a 70:30 para produzir o produto de éster, 1,63g.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ: 1,07 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s,3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302, [MH]+.
Etapa 2
Éster de 3-metila ácido 4-nitro-1 -(2-etoxietil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxílico<formula>formula see original document page 54</formula>
O éster da etapa 1 (1,63 g, 5,4 mmols) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (330 mg, 5,9 mmols) em metanol (20 ml_) e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Amistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto cru dissolvido emágua e lavada com éter. A fase aquosa foi acidificada com 2M de ácido hidroclórico e extraída em diclorometano (3x100 ml_). Os orgânicos foramcombinados, secados em sulfato de magnésio e concentrados em vácuopara produzir o produto de nitro.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,07 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88(s, 3H), 4,77 (t, 2H). MS APCI+m/z 288 [MH]+.
Etapa 3
5-Carbamoil-1 -(2-etoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 54</formula>
Cloreto de oxalila (1,2 mL, 13,76 mmols) e N,N-dimetilformamida(39 uL) foi adicionado a uma solução do ácido carboxílico da etapa 2 (1,33 g,4,63 mmols) em diclorometano (20 mL) e a mistura de reação agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentradaem vácuo e azeotropada a partir de diclorometano (3 x 50 mL). O produto foidissolvido em tetraidrofurano (50 mL), resfriado em um banho de gelo, tratado com solução de amônia 0,88 (10 mL) e agitado durante 18 horas emtemperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (200 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para produzir o produtode nitro. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) õ: 1,06 (t, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,77 (m,2H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 8,46 (m, 1H). MS APCI+ m/z287 [MH]+.
Etapa 4
4-Amino-5-carbamoil-1-(2-etoxietil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 55</formula>
do composto de nitro da etapa 3 (970 mg, 3,39 mmols) em metanol (20 ml_)e a mistura aquecida até o refluxo. Formato de amônio (1,07 g, 16,97mmols) foi adicionado e a mistura de reação agitada em refluxo durante 2horas. O catalisador foi removido por filtração através de Arbocel® e a mistura de reação concentrada em vácuo para produzir o produto de amida.
1H RMN (DMSO-D6) 400 MHz) õ: 1,02 (t, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,66 (m, 2H),3,80 (s, 3H), 4,57 (m, 2H), 5,11 (m, 2H), 7,49 (m, 2H). MS.APCI+ m/z 257[MH]+.
1 -(2-Etoxietil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
N,N-dimetilformamida (30 ml_) foi tratada com N,N'-carbonildiimidazol (658mg, 4,06 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambientedurante 1 hora e em seguida a 90°C durante 18 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada em vácuo e o produto cru suspenso em acetona e sonicadodurante 30 minutos. O produto sólido foi filtrado e secado em vácuo paraproduzir o produto de diona. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) õ: 1,02 (t, 3H),3,37 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,63 (m, 2H), 10,75 (s, 1H), 11,40(s, 1H). MS ES - m/z 281 [M-H] \
Etapa 6
5,7-Dicloro-1 -(2-etoxietil)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page56</formula>
Oxicloreto fosforoso (934 10,0 mmols) e cloreto de tetraetilamônio (195mg, 1,50 mmol) foram adicionados a uma solução do diona da etapa 5 (140mg, 0,50 mmol) em propionitrilo (5 ml_) e a mistura de reação refluxada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produtocru dividido entre acetato de etila (50 ml_) e água (50 ml_). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O produtocru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com pentano:acetato de etila 100:0 a 75:25 para produzir o produto de dicloro.1H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ: 1,05 (t, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06(s, 3H), 5,00 (m, 2H). MS APCI+ m/z 319 [MH]+.
Etapa 7
5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto de dicloro da etapa 6 (1,98 g, 6,20 mmols) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (10 ml_) e a solução tratada com 2-amino-4-metilpiridina (1,34 g, 12,4 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano (300mL) e água (500 ml_) e a camada de diclorometano separada. A fase orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL), secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel eluindo com diclorometano:metanol 100:0 a 98:2. O produto cru foitriturado com éter (50 mL), filtrado e concentrado em vácuo para produzir oproduto de monocloro, 1,2g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) õ: 1,06 (t, 3H), 2,49(s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (m, 2H), 6,98 (m, 1H),8,16 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). MS APCI+m/z 391 [MH]+.
Etapa 8
1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(6-etilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de N-etilmetilamina (4,6 mL, 53,8 mmols) em N-metilpirolidin-2-ona (7 mL) foi adicionada a uma solução do composto demonocloro da etapa 7 (7,0 g, 17,93 mmols) em N-metilpirolidin-2-ona (28mL) a 110°C. A mistura de reação foi aquecida durante a noite e na conclusão a solução foi resfriada em temperatura ambiente e água (25 mL) foi adicionada. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas a suspensão foi filtrada e lavada com 2 x 15 mL de água. O sólido foi secado durante a noite em vácuo a 55°C para produzir um sólido laranja (5,988 g, 15,0mmols, 84%).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) õ: 1,12 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,21(m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,80 (m, 2H),6,94 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,34 (m, 1H). MS APCI - m/z 412 [M-H]".
Etapa 9
Ácido 1-(2-etoxietil) - 5-(N-etil-N-metilamino)-7-(6-etilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 58</formula>
O éster da etapa 8 (13,57 g, 32,83 mmols) e uma solução aquosa de 1M de hidróxido de sódio (90 ml_) foram dissolvidos em metanol (10ml_) e a mistura de reação agitada a 85°C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e acidificada com ácido cítricoaquoso a 10% (90 ml_). A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (36 ml_ e 24 mL). A camada aquosa também foi acidificada comácido cítrico aquoso a 10% (20 mL) e extraída com diclorometano (24 mL).Os extratos de diclorometano combinados foram combinados e etanol (13mL) foi adicionado. A solução foi destilada em pressão ambiente e o diclorometano destilado substituído com etanol (52 mL). Água (12 mL) foi adicionada e a mistura foi resfriada a 5°C e agitada durante 1 hora. A suspensãofoi filtrada e lavada com água (24 mL) e secada em vácuo a 55°C para produzir um sólido amarelo (8,858 g, 22,2 mmols, 68%)
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) õ: 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3 H), 2,43 (s, 3H), 3,24(s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,02 (m, 1H),8,13 (m, 1H), 8,16 (m, 1H). MS APCI+m/z 400 [M-H]+.
Etapa 10
N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
O ácido carboxílico da etapa 9 (29,0 g, 72,6 mmols), metanos-sulfonamida (8,28 g, 87 mmols), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (18,0 g, 94 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (10,59 g, 94mmols) foram dissolvidos em diclorometano (385 ml_) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (em 1500 mL) e lavada duas vezes com ácidocítrico aquoso (50 g em 200 mL), em seguida lavada uma vez com uma solução acídica de uma mistura de ácido cítrico e hidróxido de sódio. A fase dediclorometano foi secada em sulfato de magnésio e concentrada em vácuo.O resíduo sólido foi refluxado em isopropanol (1L) durante 20 minutos, permitido resfriar e o sólido resultante filtrado. O sólido amarelo isolado foi emseguida refluxado em acetato de etila (2000 mL) até que a solução ocorreu,e então o volume de acetato de etila foi reduzido a 1000 mL. A solução resultante foi filtrada e permitida resfriar em temperatura ambiente durante anoite e em seguida colocada em um banho de gelo e agitada durante 1,5hora. O sólido resultante foi filtrado e lavado com éter (2 x 50ml), secado naalmofada de filtragem durante 3 horas e em seguida em vácuo em pentóxidode fósforo para produzir um pó branco (16,7 g). Análise de PXRD do pó indicou que foi a Forma A, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) õ: 1,20 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,24 (s,3H), 3,45 (s, 3H), 3,64 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,82 (m, 2H), 6,87(d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,87(br, 1H). MS ES+ m/z 477 [MH]+. En-contrado C, 50,25: H, 5,90: N, 23,41: Calculado para C20H28N8O4S; C, 50,41: H, 5,92: N, 23,51.
Exemplo 4: Preparação da Forma A (Recristalização De Álcool de Isopropil)
A Forma A, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foi preparada como segue:
N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida<formula>formula see original document page 60</formula>
N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cru(16,7g) (veja o Exemplo 1) foi suspensa em diclorometano (20 ml_) e álcoolisopropílico (70 ml_). A suspensão foi aquecido a refluxo (cerca de 60°C) e omaterial sólido pareceu permanecer substancialmente não dissolvido. Umaquantidade adicional de diclorometano (40 ml_) foi adicionada em 5 ml_ deincrementos à suspensão. A solução resultante foi refluxada durante cercade um minuto e o aquecimento foi interrompido. Ao término deste tempo, osólido pareceu ter dissolvido para produzir uma solução amarela. A solução foi em seguida resfriada a 35°C sem sinal de cristalização. A solução foi se-meada com uma pequena quantidade (menos do que cerca de 0,5 g) de N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cru sem sinal decristalização. A solução foi também resfriada em temperatura ambiente semsinal de cristalização. Quando resfriada a 5°C, a solução tornou-se um sus-pensão. Esta suspensão foi agitada em uma temperatura similar, em segui-da filtrada e o material coletado no filtro foi secado a 50°C para produzir umsólido (7,7 g). Análise de PXRD do sólido indicou que foi a Forma A, formacristalina de N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il- amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
Exemplo 5: Preparação da Forma B (Refluxo de Metanol)
A Forma B, forma cristalina de N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foi preparada como segue:
N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida (13,9g)contendo Forma A em forma cristalina (veja o Exemplo 3) foi dissolvido emdiclorometano em refluxo (160 ml_) e metanol (200 ml_). Diclorometano foidestilado (aproximadamente 110 ml_ de destilado coletado). A mistura foiresfriada em temperatura ambiente, granulada durante 30 minutos, e filtrada.
Os sólidos foram lavados com metanol (30 mL), e secados em vácuo paraproduzir um sólido amarelo brilhante (10,8 g). Análise de PXRD do sólidoindicou que foi a Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
Exemplo 6: Preparação da Forma B (Refluxo de Metanol)
A Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida foi preparada como segue:
Ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico (1,19 kg, 2,98 rnols) (vejao Exemplo 3, Etapa 9), metanossulfonamida (344 g, 3,6 rnols), hidrocloretode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (810,0 g, 4,21 rnols), e 4-dimetilaminopiridina (488,8 g, 4,01 rnols) foram dissolvidos em diclorometano(12 L) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação agitada emtemperatura ambiente. Depois de 3 horas, à solução foi adicionada uma ou-tra porção de 4-dimetilaminopiridina (62,0 g, total de 551,7 g, 4,52 rnols) e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante mais 20 horas.A mistura de reação foi diluída com ácido cítrico aquoso a 10% (12 L) e afase orgânica foi separada, lavada com ácido cítrico aquoso a 10% (12 L), eem seguida lavada com água.
A solução resultante (10 L) foi filtrada e destilada em pressãoatmosférica até aproximadamente metade de seu volume inicial, e a soluçãoquente foi diluída com porções de metanol (total de 14 L), enquanto dicloro-metano foi removido em porções por destilação (frações de destilado totalizando 11 L, produzindo um volume final de 13 L que refluxa a 55°C). A suspensão amarela foi resfriada em temperatura ambiente, agitada durante anoite, e em seguida resfriada a 5°C. A suspensão foi em seguida filtrada elavada com porções de metanol esfriada (totalizando 5,8 L). O material coletado do filtro foi secado em vácuo a 55°C durante 3 dias para produzir o produto como um sólido amarelo brilhante (1,038 kg, 73% de rendimento) quefoi a Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7- (4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
Exemplo 7: Preparação da Forma B (Desoxiqenação e Refluxo de Metanol)
A Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida foi preparada como segue:
Diclorometano (260 mL) foi refluxado com um fluxo de nitrogênioatravés do topo livre do vaso, reduzindo o volume a 240 mL, e em seguidaresfriado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Ácido1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(6-etilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico (24 g, 60 mmols) (veja o Exemplo 3,Etapa 9), metanossulfonamida (6,88 g, 72 mmols), e 4-dimetilaminopiridina(10,98 g, 90 mmols) foram dissolvidos no diclorometano (240 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada durante 30 minutos, em seguida hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (16,13 g, 84 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reaçãofoi diluída com ácido cítrico aquoso a 10% (240 mL) e a fase orgânica foiseparada, lavada com ácido cítrico aquoso a 10% (240 mL), e em seguidalavada com água (240 mL).
A solução resultante foi destilada em pressão atmosférica atéaproximadamente metade de seu volume inicial (aproximadamente 120 mL).A solução quente foi diluída lentamente com metanol (240 mL) e em seguidaa mistura foi destilada em pressão atmosférica até aproximadamente 240mL. A mistura quente foi diluída novamente com metanol (120 mL), e novamente destilada em pressão atmosférica até aproximadamente 240 mL. Amistura quente ainda foi diluída novamente com metanol (120 mL), e aindanovamente destilada em pressão atmosférica até aproximadamente 240 mL.A mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente com agitação durante uma hora, e em seguida resfriada e agitada a 0-5°C durante 1 hora. A suspensão amarela resultante foi em seguida filtrada e os sólidos lavadoscom metanol resfriado (96 ml_). Os sólidos foram secados durante a noite em vácuo a 55°C para produzir um sólido amarelo brilhante (25,78 g, 90%de rendimento) que foi a Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
Exemplo 8: Preparação da Forma B (Resina Trocadora de íons e Refluxo de Metanol)
A Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foi preparada como segue:
Ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(6-etilpiridin-2- ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico (24 g, 60,1 mmols) (veja oExemplo 3, Etapa 9), metanossulfonamida (6,88 g, 72,4 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (10,98 g, 90 mmols) foram dissolvidos em diclorometano(240 ml_) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada durante 30minutos, em seguida hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (16,14 g, 84,1 mmols) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente até que a reação fosse julgada essen-cialmente completa depois de 5 horas. A mistura de reação foi diluída comácido citrico aquoso a 1.0% (240 ml_) e a fase orgânica foi separada, lavadacom ácido citrico aquoso a 10% (240 ml_), e em seguida lavada com água(240 mL).
À fase orgânica separada agitada foi adicionado Amberlite IRN-78 (24 g) (uma resina trocadora de íon básica) e a mistura foi agitada durante 3 horas. As contas de resina foram filtradas, a massa filtrante foi lavadacom diclorometano (48 mL), e os filtrados combinados foram lavados com ácido citrico aquoso a 10% (120 mL), e em seguida lavada duas vezes comágua (240 mL).
A solução resultante foi destilada em pressão atmosférica atéaproximadamente metade de seu volume inicial (aproximadamente 120 ml_).A solução quente foi diluída lentamente com metanol (240 ml_), precipitandoum sólido amarelo, e em seguida a mistura foi destilada em pressão atmos-férica até aproximadamente 240 ml_. A mistura quente foi diluída novamentecom metanol (240 ml_), e novamente destilada em pressão atmosférica atéaproximadamente 240 ml_. A suspensão amarela foi permitido resfriar emtemperatura ambiente com agitação durante a noite, e em seguida resfriadaem um banho de gelo durante 1 hora (a aproximadamente 0-5°C). A suspensão resultante foi em seguida filtrada e os sólidos lavados com metanol(96 ml_). Os sólidos foram secados em vácuo durante a noite a 50°C paraproduzir um sólido amarelo brilhante (21,51 g, 75,1% de rendimento) que foia Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida.
Exemplo 9: Preparação da Forma B (Conversão da Suspensão)
Aproximadamente 25 mg da Forma A (veja o Exemplo 3) foramsuspensos em temperatura ambiente com 1ml de metanol. Houve um rápidoaumento na cor amarela da suspensão dentro de 10 minutos. Uma pequenaamostra foi removida da suspensão. Análise de PXRD da amostra indica queela foi a Forma B, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida.
Exemplo 10: Preparação da Forma B (Conversão da Temperatura)
Uma amostra da Forma A (veja o Exemplo 3) foi aquecida a180°C empregando-se DSC. A amostra funde-se e recristaliza-se como aForma B. A amostra foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Paraconfirmar que nenhuma Forma A permaneceu e que a conversão para Formar B foi completa, a amostra foi novamente aquecida no DSC a 175°C.Nenhum evento térmico significante foi detectado. A amostra foi permitidaresfriar em temperatura ambiente. A amostra foi novamente aquecida a250°C. A fusão da forma B foi observada a 220°C.Exemplo 11: Preparação da Forma C (Conversão de Suspensão)A Forma C, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foi preparada como segue:
Uma amostra da Forma B (veja os Exemplos 5 a 9) foi suspensaem THF/H20 (50:50 volume/volume) a 4°C. Depois de 16 dias, uma pequenaamostra foi filtrada e secada em temperatura ambiente, resultando em umsólido amarelo claro. Análise de DSC da amostra foi consistente com a Forma C. Outra pequena amostra foi removida no estado úmido da suspensão.Análise de PXRD da amostra foi consistente com a Forma C. Depois de 31dias de suspensão, outra pequena amostra foi removida no estado úmido dasuspensão. Análise de PXRD da amostra foi consistente com a Forma C.Exemplo 12: Preparação da Forma C (Semeadura)
A Forma C, forma cristalina de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida foi preparada como segue:
Uma amostra da Forma B (veja os Exemplos 5 a 9) (129,6 g) foiagitada em acetona (1300 ml) a 23°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Umasemente da Forma C (20 mg) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante 13 dias em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração, e secados sob vácuo em temperatura ambiente porém acima de20°C, para fornecer um 92,4% de rendimento da Forma C do produto (119,8g), exibindo o padrão de difração de pó de raios X na Figura 4.
Exemplo 13: Estabilidade da Forma A e Forma B
As estabilidades de termodinamicamente da Forma A e Forma Bforam comparadas como descrito abaixo. Primeiro, aproximadamente 25 mgda Forma A foram suspensos em aproximadamente 1 ml de metanol. Houveum rápido aumento na cor amarela da suspensão. Uma pequena amostra foiremovida da suspensão. Análise de PXRD confirmou que a amostra foi Forma B. Segundo, Forma A e Forma B foram analisadas por DSC e dados ilustrativos para amostras da Forma A e Forma B são mostrados nas Figuras 5e 6, respectivamente. Os dados de DSC indicaram que o ponto de fusão daForma B foi mais alto que aquele da Forma A. Conseqüentemente, os resul-tados da análise de conversão de suspensão e a análise de DSC confirmamque a Forma B é mais termodinamicamente estável do que a Forma A.Exemplo 14: Estabilidade da Forma B e Forma C
Estudos de ponte foram realizados nos seguintes sistemas desolvente para determinar as estabilidades termodinâmicas relativas da Forma B e Forma C: (1) THF/H20 (50:50 volume/volume), (2) metil etil cetona("MEK"), (3) metanol e (4) metanol/diclorometano (DCM) (50:50 volume/volume). O estudo de MEK foi realizado em temperatura ambiente ao mesmo tempo que os estudos com os outros três sistemas de solvente foram realizados ambos a 40°C e 60°C. Em cada estudo, uma suspensão daForma B no sistema de solvente apropriado foi preparada. Aproximadamentemg da Forma C foi em seguida adicionados a cada suspensão. As suspensões foram em seguida permitidas suspender na temperatura apropriada durante um período específico de tempo. O sistema de solvente, temperatura do sistema de solvente, e período de tempo durante o qual a suspensãofoi permitida suspender, são mencionados abaixo para cada estudo:
(1) Estudo A: Suspenso durante 3 dias em MEK em temperatura ambiente;
(2) Estudo B: Suspenso durante 3 dias em THF/H20 (50:50) a 40°C;
(3) Estudo C: Suspenso durante 3 dias em THF/H20 (50:50) a 60°C; (4) Estudo D: Suspenso durante 21 dias em Metanol a 40°C;
(5) Estudo E: Suspenso durante 21 dias em Metanol a 60°C;
(6) Estudo F: Suspenso durante 5 dias em Metanol/DCM a 40°C; e
(7) Estudo G: Suspenso durante 21 dias em Metanol/DCM a 60°C.
Ao término do período de tempo especificado, uma amostra foi removida de cada suspensão e analisada por PXRD. As análises de PXRDindicaram que todas as amostras produzidas em temperatura ambiente e a40°C foram Forma C e todas as amostras produzidas a 60°C foram Forma B.Como previamente discutido, há um cruzamento na estabilidade termodinâmica da Forma B e Forma C a uma temperatura entre 40 e 60°C (isto é, as duas formas são enantiótropos). Em temperaturas abaixo deste ponto decruzamento, a Forma C é a forma mais termodinamicamente estável. Emtemperaturas abaixo deste ponto de cruzamento, a Forma B é a forma maistermodinamicamente estável.
Exemplo 15: Ensaios Ex VivoMétodo A: Ensaio de Anel Aórtico Este protocolo descreve um procedimento para medir o relaxamento direto dos anéis aórticos do rato expostos a N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida. Neste ensaio, compostos de inibição de PDE5extraem um relaxamento de anéis aórticos aumentando o sinal de cGMPevocado por um doador de NO exógeno estável, NONOato de Dietiltriamina(diazen-1-io-1, 2-diolato) ("DETA-NO"). Uma EC5o, com intervalos de confiança de 95%, para relaxamento evocado por composto é calculada comoum índice de potência. A EC5o é a concentração do composto de inibição dePDE5 que produz 50% da resposta eficaz máxima possível para o compostode inibição de PDE5.
Ratos Sprague-Dawley machos (250-350g) são asfixiados porgás de C02 e sua aorta torácica cuidadosamente cortada e colocada emtampão de Krebs. As aortas são em seguida cuidadosamente dissecadaslivre de tecido conjuntivo e divididas em 8 seções, cada uma com 3-4 mmem comprimento.
Anéis aórticos são suspensos entre arames de aço inoxidávelparalelos em uma camisa de água (37°C), banho de tecido de 15 ml_ sobuma tensão em repouso de 1 grama. A tensão é medida empregando-setransdutores de tensão isométrica e registrada empregando-se sistema de plataforma de tecido Ponemah. Cada preparação é permitida equilibrar durante pelo menos 60 minutos antes do teste de droga. Durante este tempo,os tecidos são incubados da mesma forma com 200 uM de NG-monometil L-arginina ("L-NMMA"), e os meios de incubação alterados a cada 15-20 minutos (L-NMMA é adicionada depois de cada lavagem para manter a concentração final em 200 uM em cada banho de tecido).
Depois do período de equilíbrio, as tensões de referência sãoregistradas para cada tecido. A resposta do vasoconstritor à fenileferina (1uM) é avaliada e quando a resposta à fenileferina alcançou um máximo, areatividade vascular foi avaliada subseqüentemente por uma prova de acetilcolina (1 uM). Depois do outro período de solapamento, um segundo valorde referência é registrado, o vasoconstritor noradrenalina (25 nM) é adicionado a cada banho e os tecidos incubados durante um período de tempo(cerca de 15 minutos) suficiente para os tecidos obterem um tom estável.Uma propulsão de NO exógeno é fornecida empregando-se o doador de NOestável, DETA-NO. A concentração de DETA-NO é titulada (crescentementeem incrementos de meio-log) para obter aproximadamente 5-15% de relaxamento da pré-constrição evocada por noradrenalina. As curvas de concentração-resposta cumulativas são construídas em um único anel, tipicamenteempregando-se 5 doses/anel e permitindo 15 minutos entre cada adição.Método B: Ensaio de Anel Aórtico
O protocolo do Método A pode ser modificado para fornecer umprotocolo alternativo para medir o relaxamento de anéis aórticos de rato expostos a compostos de inibição de PDE5. Este método alternativo varia deMétodo A como descrito abaixo:
Para o método alternativo, o endotélio é primeiro removido esfregando-se suavemente o lúmen do vaso junto entre os dedos antes depreparar os anéis (anéis desnudos). A tensão em repouso é fixada em 2gramas e a resposta do vasoconstritor a uma concentração máxima de fenileferina (1 jiM) é avaliada, seguida (depois de um período de solapamento)por mais duas exposições a 300 nM de fenilefrina. A relação de concentração-resposta para noradrenalina é construída em cada tecido acima da faixade concentração 0,1 a 300 nM. Depois de outro período de solapamento, ostecidos são constringidos com uma concentração de ECgo de noradrenalinapara o teste de composto.
Exemplo 16: Ensaios In Vivo
Método A: Ensaio Culex™
Um modelo de rato hipertenso espontaneamente pré-canuladoconsciente (SHR) é empregado para avaliar a eficácia de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida na diminuição da pressão sangüínea arterial sistêmica. Este ensaio é conduzido empregando-se um sistema amostrador de sangue automatizado ("ABS"). O sistema Culex™ ABS(Bioanalytical System, Inc., West Lafayette, IN) compreende um laptop, quatro unidades de controle e gaiolas metabólicas. Este sistema ABS permite acoleção de múltiplas amostras de sangue de um único rato sem causar estresse indevido ao animal.
Além disso, o sistema ABS permite a coleção de amostras deurina que podem ser empregadas potencialmente para identificações de bi-omarcador. Através deste método, estudos farmacocinéticos padrões e eficácia são conduzidos nos ratos SHR conscientes, não reprimidos simultaneamente para definir a relação entre concentração de droga livre de plasmaou biomarcador(es) potencial(is) e efeito farmacológico (redução de pressãosangüínea arterial média).
Ratos SHR a 12 a 16 semanas de idade, pesando aproximadamente 300 g, sofra canulação cirúrgica de ambas veias jugulares e da artériacarótida direita. Depois da recuperação cirúrgica, os animais são colocadosnas gaiolas Culex™ e amarrados a um braço responsivo ao movimento comum sensor que controla o movimento da gaiola quando o animal move-se para impedir os cateteres de ser enrascados. São feitas conexões entre ocateter jugular direito e o grupo de tubulação estéril Culex™ para amostra desangue, e o cateter jugular esquerdo para administração de composto, e ocateter na artéria carótida direita é conectado um transdutor de pressão paramonitorar a pressão sangüínea. Para manter a permeabilidade dos catete-?25 res, a cânula jugular direita é mantida pela função "tend" do Culex™ que estimula o cateter com 20 pi de solução salina de heparina (10 unidades/mL) acada 12 minutos ou entre eventos de amostragem, e uma cânula jugular esquerda é preenchida com solução salina de heparina (20 unidades/mL). A permeabilidade da cânula carótida direita é mantida por infusão lenta de solução salina de heparina diretamente na tubulação disposta quando a pressão sangüínea não é registrada ou através do transdutor de pressão duranteo monitoramento da pressão sangüínea. Os animais são permitidos aclima-tar durante pelo menos duas horas antes da avaliação do composto. Oscompostos de inibição de PDE5 podem ser administrados intravenosamenteou por gavagem oral. Os protocolos de amostragem de sangue (volume etempo de amostragem) são programados empregando-se o software Culex™. O total de sangue retirado de cada animal não excederá 750 hrs deuL/24 horas e 10 mL/kg dentro de duas semanas. Freqüência cardíaca,pressão sangüínea e concentração de droga são monitoradas. Pressão sangüínea arterial sistêmica e freqüência cardíaca são registradas por PONEMAH (Gould Instrument System, Valley View, OH), um transdutorde pressãoatravés de um sistema de aquisição de dados para registrar a pressão sangüínea e freqüência cardíaca, durante 6 a 24 horas com base no protocoloexperimental. Pressão sangüínea arterial média (ponto final primário) é analisada para avaliar a eficácia do composto.
As amostras de sangue são analisadas para medir a concentração de droga no plasma, empregando-se o método de LC/MS/MS descritoabaixo, e para avaliar biomarcadores potenciais.Método de LC/MS/MS
Preparação de Amostra: Amostras de plasma (50 uL desconhecido, controle ou em branco) são misturadas com 10 \ú. de acetonitrilo:águaou uma solução padrão do composto de inibição de PDE-5 e 150 uL de solução interna padrão (100 ng/ ml_ do composto de inibição de PDE-5 emacetonitrilo). A mistura é centrifugada a 3000 rpm durante 5 minutos, e 125fxL do sobrenadante transferido para uma placa de 96 cavidades. O solventeé evaporado sob um corrente de nitrogênio e o resíduo é reconstituído com80 de acetonitrilo/ácido fórmico aquoso a 0,1 % (20:80 v/v).
Um volume de 20 jlxL de cada amostra preparada é injetado emuma coluna de 2,0 x 75 mm MAX-RP Phenomenex Sinergi 4 |j.m e eluído a0,4 mL/minuto empregando-se eluição de gradiente de ácido fórmico aquosoa 0,1% (fase móvel A) para acetonitrilo (fase móvel B). O programa de gradiente consiste em aplicação inicial de 90% de fase móvel A, seguido por umgradiente linear a 75% de fase móvel B de 0,2 a 1,15 minuto depois de injeção e mantido em 75% de fase móvel B até 2,0 minutos. A fase móvel foilinearmente alterada outra vez para 90% de fase móvel A a partir de 2,00 a2,10 minutos, e a próxima injeção aconteceu a 3,00 minutos. A detecção foirealizada por espectrometria de massa empregando-se ionização positivapor eletrovaporização (ESI) com monitoramento da reação múltipla das transições m/z 454,00 (MH+ o composto de inibição de PDE-5) -» m/z 408,00,m/z 466,24 (MH+ o composto de inibição de PDE-5) -> 409,33. A voltagemde vaporização iônica é fixada em 5000. Uma curva de calibração é construída empregando-se relações de área de pico do analisado relativo ao padrãointerno. Concentrações objeto são determinadas através de predição inversa de suas relações de área de pico contra a curva de calibração.
Método B: Implantação de Transmissores de Rádio e Avaliação de Pressãosangüínea Subseqüente por Telemetria em Ratos Espontaneamente Hipertensos
Ratos Espontaneamente Hipertensos (SHR) são anestesiadoscom gás isoflurano por meio de uma máquina de anestesia de isoflurano queé calibrada para liberar isoflurano sobre uma faixa de porcentagens quandoo oxigênio passa através das câmaras internas da máquina. Os animais sãocolocados em uma câmara de indução e administrado isoflurano a 4-5% para alcançar um plano cirúrgico de anestesia. Eles são em seguida mantidos a 1-2% durante o procedimento cirúrgico por meio de um cone de nariz, comisoflurano liberado por meio de um dispositivo de anestesia de isofluranomenor na mesa cirúrgica.
Depois da administração de anestesia, os ratos são implantadoscom transmissores empregando-se procedimentos assépticos com unidades de rádio-telemetria estéreis comercialmente disponíveis (Data Sciences, International, Roseville, MN 55113-1136). Antes da cirurgia, o campo cirúrgicoé raspado, esfregado com solução de antimicrobial de marca Dial™ (contendo 4% de gliconato de clorexidina e 4% de álcool isopropílico) seguido poruma aplicação de solução de vaporização de iodo (10%). Uma laparotomiade 2,5 a 3,0 cm é pré-formada e as unidades de rádio-telemetria implantadasno abdômen, com a ponta do cateter inserida na aorta abdominal. RetratoresBaby Weitlaner são empregados para reter o tecido macio. Uma seção de 1cm da aorta abdominal é dissecada parcialmente e essa seção clampeadacruzada brevemente, perfurada com uma agulha de 21 gauge e a ponta docateter transmissor introduzida no vaso e presa por uma única sutura de seda 4,0 fixada ao músculo psoas adjacente. O corpo de transmissor é em seguida inserido na cavidade abdominal e simultaneamente preso à parede domúsculo abdominal ao mesmo tempo fechando com sutura de seda 4,0 contínua. A camada de pele é fechada com sutura absorvível 4,0 contínua sub-dérmica. Uma administração subcutâneo (s.c.) de marcaína seguida por umaaplicação tópica de iodo é administrada em e ao redor da linha de sutura,respectivamente, ao fechar. Todos os ratos recebem uma injeção pós-operatória de buprenorfina @ 0,05 mg/kg, s.c. antes de recuperar a consciência. Um volume de dose típico para um rato de 0,300 kg será 0,050 ml. Osratos devem ser recuperados completamente de sua anestesia operatóriaantes da administração de buprenorfina. Eles recebem em seguida a mesmadose uma vez diariamente durante 2 dias consecutivos, a menos que o animal demonstre que está exposto ao perigo de dor pós-operatória.
Depois da cirurgia, os ratos são devolvidos a suas gaiolas e alojados individualmente em gaiola de fundo sólido com base de papel. Um período de não menos do que 7 dias é permitido para recuperação antes dosprocedimentos experimentais serem iniciados. Foi observado que os ratossão tipicamente hipertensos durante vários dias depois da cirurgia e voltam aníveis "normotensos" por aproximadamente o 7o. dia após a cirurgia. Elessão alimentados com alimento de rato padrão e água à vontade ao longo dalinha de tempo experimental.
O composto é administrado intragastricamente (i.g.) por meio degavagem, empregando-se uma agulha de gavegem de 18 gauge, 6,35 cm,de aço inoxidável, com uma extremidade arredondada. Para única dosagemdiária, o volume alvo é 3,33 ml/kg, i.g. Os veículos nos quais o composto éadministrado variarão, dependendo da solubilidade do composto, entretanto,metilcelulose (0,5%) em água será a escolha primária.
Dados de pressão sangüínea serão obtidos empregando-se programa de aquisição de dados de Data Sciences International. As amostrasde pressão sangüínea são registradas em intervalos de 1,5-3 minutos poruma duração de 5 segundos, 24 horas por dia para o estudo inteiro. Estedados são processados pelo software de análise de dados de Data Scienceem médias de um intervalo de tempo desejado. Toda a outra redução dedados é realizada em planilhas eletrônicas de Microsoft Excel™.Método C: Rato SHR
Este protocolo experimental é projetado para avaliar a diminui-ção da pressão sangüínea por N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida. O rato espontaneamente hipertenso (SHR) écanulado na veia jugular e artéria carótida; uma para administração de composto e uma para medida de pressão sangüínea direta, respectivamente. Osanimais estão completamente conscientes depois da cirurgia e toda a experimentação ocorre dentro de um dia útil. A diminuição da pressão sangüíneaé o parâmetro primário a ser avaliado. Entretanto, os dados de pressões sistólica e diastólica e freqüência cardíaca são também coletados. Os ratos serão dosados em um aumento progressivo ou maneira cumulativa para observar as respostas depois deste regime. Este método particular permitirá aavaliação de doses múltiplas em um dia empregando-se os mesmos animais.
Métodos:
Anestesia: Os ratos são anestesiados com 5% de isoflurano atéo efeito. Os sítios de incisão são raspados e assepticamente preparadospara cirurgia. Os ratos são em seguida transferidos para o campo cirúrgico com uma almofada de aquecimento, isoflurano suplementar e mantidos a37°C, e isoflurano até o efeito ao longo do procedimento cirúrgico.
Cirurgia: Cânulas arterial e venosa são implantadas na veia jugular e artéria carótida, respectivamente. Cânulas são passadas subcutane-amente para a parte de trás do pescoço onde eles saem percutaneamente. Grampos de aço inoxidável são empregados para fechar cada sítio de incisão. As cânulas são em seguida conduzidas através de uma mola-corda para um mecanismo destorcedor pelo qual protege as cânulas dos animais quemastigam ao longo da experiência.
Recuperação: Os ratos são colocados em uma gaiola de poli-carbonato opaca instrumentada com um braço de contrapeso que sustenta opeso do mecanismo destorcedor e corda. Um material de base de papel éempregado para cobrir o fundo da gaiola. Os ratos são permitidos se recuperar da cirurgia neste momento e receber 2 ml_ de volume no início duranteseu estágio de recuperação. Nenhum alimento é fornecido aos animais.
Ao introduzir elementos da presente invenção ou a(s) modalidade(s) exemplar(es) destes, os artigos "um", "uma", "o" e "referido" entende-se que significa que há um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" entende-se que são inclusivos e significa quepode haver elementos adicionais diferentes dos elementos listados. Emboraesta invenção tenha sido descrita com respeito às modalidades específicas,os detalhes destas modalidades não serão interpretados como limitações.

Claims (36)

1. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinotendo um padrão de difração de pó de raios X que compreende um pico dedifração em 8,5 ± 0,1 graus dois teta.
2. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 em que o padrão de difração de pó de raios X também compreende pelo menos um pico de difração selecionado apartir do grupo que consiste em 9,0 ± 0,1; 16,9 ± 0,1; 20,0 ± 0,1; e 22,5 ± 0,1graus dois teta.
3. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 2 em que o padrão de difração de pó de raios X não compreende pelo menos um pico de difração selecionado a partirdo grupo que consiste em 3,6 ± 0,1 e 7,2 ± 0,1 graus dois teta.
4. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 que tem um espectro infravermelho deTransformação Fourier que compreende uma faixa de absorção em 3247 ± 3cm"1.
5. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 em que o espectro infravermelho de Transformação Fourier também compreende pelo menos uma faixa de absorçãoselecionada a partir do grupo que consiste em 696 ± 2; 1085 ±2; 1188 ± 2; e 1540±2cm"1.
6. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 em que o espectro infravermelho de Transformação Fourier não compreende uma faixa de absorção em 1645 ± 2 cm"1.
7. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 que tem um espectro de Raman que com-preende uma faixa em 3255 ± 3 cm"1.
8. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il- amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 em que o espectro de Raman tambémcompreende pelo menos uma faixa selecionada a partir do grupo que consis-teem 993±2; 1383±2; 1473±2;e 1569±2cm"1.
9. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il- amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 1 em que o espectro de Raman não com-preende uma faixa em 1652 ± 2 cm"1.
10. Composição farmacêutica que compreende um quantidadeterapeuticamente eficaz do N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4- metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalino de acordo com a Reivindicação 1, eportador farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica que compreende um quantidadeterapeuticamente eficaz de N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4- metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida e portador farmaceuticamente aceitável, emque pelo menos cerca de 50 por cento em peso do N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida estão presentes como o N-[1 -(2-etoxietil)-5-(N- etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalino de acordo com a Reivindicação 1.
12. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-â-carbonil]metanossulfonamida cristalinotendo um padrão de dif ração de pó de raios X que compreende um pico de dif ração em 3,6 ± 0,1 graus dois teta.
13. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, em que o padrão de difração de pó deraios X também compreende pelo menos um pico de difração selecionado apartir do grupo que consiste em 7,2 ± 0,1, 10,1 ± 0,1, 14,4 ± 0,1 e 23,8 ± 0,1graus dois teta.
14. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 13, em que o padrão de difração de pó deraios X não compreende pelo menos um pico de difração selecionado a par-tir do grupo que consiste em 8,5 ± 0,1; 20,2 ±0,1; e 22,5 ± 0,1 graus dois teta.
15. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, que tem um espectro infravermelho deTransformação Fourier que compreende uma faixa de absorção em 1452 ± 2cm"1.
16. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, em que o espectro infravermelho deTransformação Fourier também compreende pelo menos uma faixa de ab sorção selecionada a partir do grupo que consiste em 722 ± 2; 920 ±2; 1211±2; e 1395 ±2cm"1.
17. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, em que o espectro infravermelho de Transformação Fourier não compreende uma faixa de absorção em 962 ± 2cm'1.
18. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, que tem um espectro de Raman que compreende uma faixa em 1299 ± 2 cm"1.
19. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, em que o espectro de Raman tambémcompreende pelo menos uma faixa selecionada a partir do grupo que consiste em 689 ±2; 1456 ±2; e 1535 ±2 cm"1.
20. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 12, em que o espectro de Raman não compreende uma faixa em 1316 ±2 cm"1.
21. Composição farmacêutica que compreende um quantidadeterapeuticamente eficaz do N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalino de acordo com a Reivindicação 1, eportador farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica que compreende um quantidadeterapeuticamente eficaz de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida e portador farmaceuticamente aceitável, emque pelo menos cerca de 50 por cento em peso do N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida estão presentes como o N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalino de acordo com a Reivindicação 12.
23. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinotendo um padrão de difração de pó de raios X que compreende um pico dedifração em 6,7 ± 0,1 graus dois teta.
24. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, em que o padrão de difração de pó deraios X também compreende pelo menos um pico de difração selecionado apartir do grupo que consiste em 10,6 ± 0,1; 14,0 ± 0,1; 17,7 ± 0,1; e 20,2 ± 0,1 graus dois teta.
25. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 24, em que o padrão de difração de pó deraios X não compreende pelo menos um pico de difração selecionado a partir do grupo que consiste em 3,6 ± 0,1 e 9,0 ± 0,1 graus dois teta.
26. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, que tem um espectro infravermelho deTransformação Fourier que compreende uma faixa de absorção em 881 ± 2cm"1.
27. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, em que o espectro infravermelho deTransformação Fourier também compreende pelo menos uma faixa de ab-sorção selecionada a partir do grupo que consiste em 661 ± 2; 703 ± 2; 797 ±2; 909 ±2; e 1269 ±2 cm"1.
28. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, em que o espectro infravermelho deTransformação Fourier não compreende pelo menos uma faixa de absorção selecionada a partir do grupo que consiste em 688 ± 2 e 696 ± 2 cm"1.
29. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, que tem um espectro de Raman quecompreende uma faixa em 2988 ±2 cm"1.
30. N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, em que o espectro de Raman tambémcompreende pelo menos uma faixa selecionada a partir do grupo que consis-te em 707 ± 2 e 1447 ± 2 cm"1.
31. N-[1 -(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida cristalinode acordo com a Reivindicação 23, em que o espectro de Raman não com-preende uma faixa em 1417 ± 2 cm"1.
32. Composição farmacêutica que compreende um quantidadeterapeuticamente eficaz do N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida cristalino de acordo com a Reivindicação 23, eportador farmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica que compreende um quantidadeterapeuticamente eficaz de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida e portador farmaceuticamente aceitável, emque pelo menos cerca de 50 por cento em peso do N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida estão presentes como o N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida cristalino de acordo com a Reivindicação 23.
34. Método de tratar uma condição mediada por PDE-5 em umindivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin--2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida deacordo com a Reivindicação 1.
35. Método de tratar uma condição mediada por PDE-5 em umindivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida de acordo com a Reivindicação 12.
36. Método de tratar uma condição mediada por PDE-5 em umindivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de N-[1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1H-pirazolo[4,3-dJpirimidina-3-carboniljmetanossulfonamida de acordo com a Reivindicação 23.
BRPI0609225-0A 2005-05-12 2006-05-03 formas cristalinas anidras de n-[1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridi n-2-il-amino)-1h-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil] metanossulfonamida, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso das mesmas BRPI0609225A2 (pt)

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