BRPI0609251A2 - derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas - Google Patents

derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas Download PDF

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BRPI0609251A2
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Kathleen Cox
Michael W Miller
Daniel Weston
Stuart W Mccombie
Tze-Ming Chan
Wenqing Feng
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Schering Corp
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Abstract

DERIVADOS DE PIPERIDINIL PIPERAZINA úTEIS COMO INIBIDORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma nova ciasse de compostos de fórmula estrutural IA ou IR onde R^ 1^-R^ 8^ sao como descritos neste relatório Fórmula IA ou IB como inibidores dos receptores de CCR5, métodos de preparação destes compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, métodos de preparação de formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais destes compostos, e métodos de tratamento, prevenção, inibição, ou melhora de uma ou mais doenças associadas com CCR5 usando tais compostos ou composições. A invenção também refere-se ao uso de uma combinação de um composto desta invenção e um ou mais outros agentes antivirais úteis no tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV). A invenção se refere ainda ao uso de um composto desta invenção, isolado ou em combinação com um outro agente, no tratamento de rejeição a transplante de órgáo sólido, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERIDINIL PIPERAZINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de piperidinila piperazina úteis como inibidores seletivos de receptores de quimiocinas, especialmente receptores de CCR5, composições contendo os compostos destainvenção, e métodos de tratamento usando os compostos inventivos. A invenção também refere-se ao uso de uma combinação de um ou mais antivirais ou outros agentes úteis no tratamento do vírus da imunodeficiencia humana (HIV). A invenção também refere-se ao uso de um composto destainvenção, isolado ou em combinação com um outro agente, no tratamentode rejeição a transplante de órgão sólido, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatoide, doença do intestino inflamatorio, dermatiteatópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla.Antecedentes da Invenção
A crise da saúde mundial causada pelo HIV, o agente causadorda síndrome da imunodeficiencia adquirida (AIDS), é questionada. Apesardos recentes avanços em terapias medicamentosas terem tido sucesso emreduzir a evolução da AIDS, ainda é necessário encontrar uma maneira maissegura, mais eficiente e mais barata de controlar o vírus.
Já foi relatado que o gene CCR5 (receptor de quimiocinas CC 5)tem seu papel na resistência à infecção por HIV. A infecção por HIV começapela fixação do vírus a uma membrana celular alvo através da interação com o receptor celular CD4 e uma molécula secundária co-receptora de quimiocinas, e continua pela replicação e disseminação das células infectadas pelosangue e similares tecidos. Existem vários receptores de quimiocinas, maspara o HIV trópico para macrófagos, acredita-se que a cepa patogênica fundamental que replica in vivo nos estágios iniciais da infecção, o principal receptor de quimiocinas necessário para a entrada do HIV na célula seja oCCR5. Por conseguinte, uma interferência na interação entre o receptor viralCCR5 e o HIV pode bloquear a entrada do HIV na célula. A presente inven-ção refere-se a moléculas pequenas que são antagonistas de CCR5.
Foi reportado que os receptores de CCR5 medeiam a transferência de células em doenças inflamatórias tais como artrite, artrite reumatóide, dermatite atópica, psoríase, asma e alergias. Espera-se que inibidoresdestes receptores sejam úteis no tratamento de tais doenças, e no tratamento de outras doenças ou condições inflamatórias tais como doença do intestino inflamatório, esclerose múltipla, rejeição a transplante de órgão sólido edoença do enxerto versus hospedeiro.
Derivados de piperidina, que são antagonistas muscarínicos ú-teis no tratamento de distúrbios cognitivos tal como mal de Alzheimer, estãodescritos nas patentes US 5.883.096, 6.037.352, 5.889.006, 5.952.349, e5.977.138.
Compostos úteis como antagonistas do receptor de CCR5 estãodescritos nas patentes US 6.387.930, 6.602.885 e 6.391.865, nas Publicações PCT WO 2000/66558, WO 2000/66559, WO 02/079194, WO03/69252, WO 03/020716, WO 04/056770, na publicação de patente européia EP1421075, e nas publicações de patente US US 2004/0092745 e US 2004/0092551 e no pedido provisório US Série N° 60/516.954 depositadoem 3 de novembro de 2003.
A publicação PCT WO 2002/081449 publicada em 17 de outubro de 2002 (R. Albert et ai), apresenta certos derivados bipiperidinílicosúteis como inibidores do receptor de quimiocinas.
A-M. Vandamme et a/., Antiviral Chemistry & Chemotherapy.9:187-203 (1998) apresentam tratamentos clínicos atuais de infecções por HIV-1 no homem que incluem combinações de pelo menos três fármacos oua chamada terapia anti-retroviral altamente ativa ("HAART"). A HAART envolve várias combinações de inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos ("NRTI"), inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos("NNRTI") e inibidores da protease do HIV ("PI"). Em pacientes sem sensibilização com fármacos ("drug-naive") e obedientes, a HAART é eficaz emreduzir a mortalidade e a evolução de HIV-1 para AIDS. No entanto, estasterapias multimedicamentosas não eliminam o HIV-1 e o tratamento prolon-gado resulta em resistência a múltiplos fármacos. O desenvolvimento denovas terapias medicamentosas para oferecer um melhor tratamento deHIV-1 continua sendo uma prioridade.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece uma nova classe de compostoscomo antagonistas do receptor de CCR5, métodos de preparação destescompostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, e métodos de tratamento, prevenção ou melhora de uma ou mais doenças associadas com o receptor de CCR5.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto representadopela fórmula estrutural IA:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo;onde:
R1 é selecionado do grupo que consiste em R9-fenila, R9-piridila, R9-tiofenila, R9-naftila, e
<formula>formula see original document page 4</formula>
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, R9-arila, R9-arilalquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroarilalquil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);
R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e alquila;
R8 é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 5</formula>
R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3) CH3C(0)-,-CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);
R10 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluoral-quil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-, flu-oralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(O)-; R12 é H, alquila, fluoralquil-, cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alquil-
O-alquil-, alquil-0-C(0)-alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)-alquil-;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila e cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são (C2-C6)alquilenoe formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e-OCF3;
R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O-, H2N- eR20R21N-;
R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e alquila;
R20 é selecionado do grupo que consiste em alquila, haloalquilacicloalquila, heterociclila, aralquila, alquilarila, arila, e heteroarila;
R21 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluor- alquil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-,fluoralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, al-quil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- eR9-aril-NH-C(0)-;
Q e Z são independentemente selecionados do grupo que con-siste em CH e N;
né O, 1,2, 3 ou 4;sé 0,1, 2, 3 ou 4;eté 1,2, 3 ou 4;
com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto emforma isolada e purificada, o referido composto representado pela fórmulaestrutural IB:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Fórmula IB
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde:R1 é selecionado do grupo que consiste em R9-fenila, R9-piridila,R9-tiofenila, R9-naftila, e
<formula>formula see original document page 6</formula>
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, R9-arila, R9-arilalquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroarilalquil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =NOR12, ou =N-N(R13)(R14);
R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e alquila;
R8 é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 6</formula>
R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3, CH3C(0)-,-CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);
R10 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;
R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluoral-quil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-, flu-oralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(O)-;
R12 é H, alquila, fluoralquil-, cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alquil-O-alquil-, alquil-0-C(0)-alquil- ou N(R17)(R18)-C(0)-alquil-;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila e cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são (C2-C6)alquila eformam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila, halogênio, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e-OCF3;
R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e alquila;
Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;
n é 0,1,2,3 ou 4;s é 0,1,2,3 ou 4; eté 1,2,3 ou 4;
com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
Os compostos de fórmula IA ou fórmula IB podem ser úteis como inibidores de CCR5 e no tratamento e na prevenção de doenças associadas com CCR5 e com o vírus da imunodeficiência humana.Descrição Detalhada da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção apresenta compostos de piperidinila piperazina que são representados pela fórmula estrutural IAou IB, ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo,onde as várias porções são como descritas acima.Em uma outra modalidade, para a fórmula estrutural IA,
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,
(d-CeJalcóxiíd-CeJalquil-, (C3-C10)cicloalquila, (C3-Ci0)cicloalquil(Ci-C6) al- quil-, R9-arila, R9-aril(d-C6)alquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroaril(CrC6) al-quil-;
ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e (CrC6)alquila;
R8 é selecionado do grupo que consiste em
R é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, (d-C6)alquila, (d-C6)alcóxi, -CF3, -OCF3, CH3C(0)-,-CN, CH3S(02K CF3S(02)-,-N(R18)(R19);
R10 é selecionado do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila; R11 é selecionado do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquila,flúor(Ci-C6)alquil-, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroaril-, (CrC6)alquila, (CrC6)alquil-S(02)-, (C3-C6)cicloalquil-S(02)-, flúor(d-C6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-, (C3-C6)cicloalquil-C(O)-, flúor(CrC6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(0)-;
R12 é H, (CrC6)alquila, flúoríd-CeJalquil-, (Cs-CioJcicloalquiKCrC6)alquil-, hidróxiXd-CeJalquil-, (d-C6)alquil-0-(C2-C6)alquil-, (d-C6)alquil-0-C(O)- (d-C6)alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)- (d-C6)alquil-;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (d-C6)alquila e (C3-Cio)cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são(C2-C6)alquila e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em (d-C6)alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilae-OCF3;
R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O-, H2N- e
R20R21N-;
R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila;
R20 é selecionado do grupo que consiste em (Ci-C6)alquila, ha-lo(Ci-C6)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, heterociclila, aril(CrC6)alquila, (CrC6)alquilarila, arila, e heteroarila;
R21 é selecionado do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquila,fluor-(CrC6)alquil-, R9-aril(Ci-C6)alquil-, R9-heteroaril-, (GrC6)alquila, (Ci-C6)alquil-S(02)-, ciclo(C3-C6)alquil-S(02)-, flúor(Ci-C6)alquil-S(02)-f R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (Ci-C6)alquil-C(Oj-, (C3-C6)cicloalquil-C(O)-, flúor(Ci-C6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(0)-;
Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4;s é 0, 1, 2, 3 ou 4; eté 1,2, 3 ou 4;
com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
Em uma outra modalidade, para o composto de fórmula estrutural IB,
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e (d-C6)alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,(CrC6)alcóxi(Ci-C6)alquil-, (C3-Ci0)cicloalquila, (C3-Cio)cicloalquil(CrC6) al-quil-, R9-arila, R9-aril(Ci-C6)alquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroaril(CrC6) al-quil-;
ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e (CrC6)alquila;
R8 é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 10</formula>
R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, halogênio, (CrC6)alquila, (d-C6)alcóxi, -CF3)-OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);
R10 é selecionado do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,
flúor(Ci-C6)alquil-, R9-aril(Ci-C6)alquil-, R9-heteroaril-, (d-C6)alquila, (d-C6)alquil-S(02)-, (C3-C6)cicloalquil-S(02)-, flúor(CrC6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R17)(R18)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-, (C3-C6)cicloalquil-C(O)-, flúor(Ci-C6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(0)-;
R12 é H, (CrC6)alquila, flúor(CrC6)alquil-, (C3-do)cicloalquil(d-C6)alquil-, hidróxiíd-CeJalquil-, (Ci-C6)alquil-0-(C2-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-C(O)- (Ci-C6)alquil- ou N(R17)(R18)-C(0)- (CrC6)alquil-;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (d-C6)alquila e (C3-Ci0)cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são(C2-C6)alquila e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em (CrC6)alquila, halogênio, -NR17R18, -OH, -CF3) -OCH3, -O-acilae-OCF3;
R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e (d-C6)alquila;
Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;
néO, 1,2, 3 ou 4;s é 0, 1, 2, 3 ou 4; eté 1,2, 3 ou 4;
com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
Em uma outra modalidade, para os compostos de fórmula estru-tural IA ou IB, R1 é R9-fenila.
Em uma outra modalidade para os compostos de fórmula estn>tural IA ou IB, R1 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma outra modalidade, para a fórmula estrutural IA ou IB, R2é hidrogênio e R3 é selecionado do grupo que consiste em (CrC6)alquila,(CrC6)alcóxi(C1-C6)alquil-, e R9-arila.
Conforme usado nesta invenção, as fórmulas estruturais IA, IB eIC são iguais exceto pela definição do substituinte R8 nas referidas fórmulas.
Conforme usado acima, e em todo este relatório, os termos aseguir, a menos que de outra forma indicado, devem ser interpretados comotendo os seguintes significados.
"Paciente" inclui tanto humanos quanto animais.
"Mamífero" significa humanos e similares animais mamíferos.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serde cadeia ou reta e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia. Grupo alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significadoque um ou mais grupos alquila inferior, tais como metila, etila ou propila, estão presos a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupotendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode serreta ou ramificada. O grupo alquila pode ser não-substituído ou opcional-mente substituído com um ou mais substituintes que podem ser iguais oudiferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amina, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não limitativos de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila. Sempre que aplicável, o termo "alquila" também inclui um alquila divalente, isto é, um grupo "alquileno", obtidopor remoção de um átomo de hidrogênio do grupo alquila. Exemplos de grupos alquileno incluem metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-C3H6-) esimilares incluindo onde aplicável estruturas de cadeia reta e de cadeia ramificada.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser de cadeiareta ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cercade 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou maisgrupos alquila inferior tal como metila, etila ou propila, estão presos a umacadeia alquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6átomos de carbono na cadeia que pode reta ou ramificada. O termo "alquenila substituída" significa que o grupo alquenila pode ser substituído com umou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituintesendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila. arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila).
Exemplos não limitativos de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila."Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser reto ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono nacadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos decarbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomosde carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilainferior tal como metila, etila ou propila, estão presos a uma cadeia alquinilalinear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reta ou ramificada. Exemplos não limitativos degrupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. O grupo alquinila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico oumulticíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,de preferência cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidosnesta invenção. Exemplos não limitativos de grupos arila adequados incluemfenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclicoou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, depreferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, onde um ou mais dosátomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, isolado ou em combinação. Heteroarilas preferidascontêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. A "heteroarila" pode seropcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos nesta invenção. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heteroarila significa quepelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente,está presente como átomo do anel. Um átomo de nitrogênio de um heteroarila pode ser opcionalmente oxidado para dar o N-óxido correspondente.
Exemplos não limitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (inclusive piridonas N-substituídas),isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazani-Ia, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila,tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. Otermo "heteroarila" também refere-se a porções heteroarila parcialmente saturado tal como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetrahidroquinolila esimilares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- no qual oarila e alquila são como anteriormente descritos. Aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitativos de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação àporção principal é através do alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- no qual o alquila e arilasão como anteriormente descritos. Alquilarilas preferidas compreendem umgrupo alquila inferior. Um exemplo não-limitativo de um grupo alquilarila adequado é tolila. A ligação à porção principal é através do arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel não aromatico monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos decarbono, de preferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéiscicloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. Ocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não limitativos de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares.
Exemplos não limitativos de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares, assim como espécies parcialmente saturadas tal como, por exemplo, indanila, tetrahidronaftila e similares.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferidos sãoflúor, cloro e bromo.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte presoa sistema de anel aromatico ou não aromatico que, por exemplo, substituium hidrogênio disponível no sistema de anel. Os substituintes de sistema deanel podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo independentementeselecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, he-teroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroari-lalquinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, aci-la, aroila, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralco-xicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio,heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2) -C(=NH)-NH(alquila), Y^N-, YiY2N-alquil-,Y^aNCíO)-, YiY2NS02- e -SOaNY^, onde Y, e Y2 podem ser iguais oudiferentes e são independentemente selecionados do grupo que consisteem hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistemade anel" também pode significar uma única porção que substitui simultane-amente dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes(um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porçãosão metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porçõestais como, por exemplo:
"Heterociclila" significa um sistema de anel não aromático saturado monocí-clico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos noanel, de preferência cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel, no qual umou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbo-no, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, isolado ou em combinação.Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistemade anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomo noanel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa quepelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente,está presente como um anel do anel. Qualquer -NH em um anel heterociclilapode existir na forma protegida tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções também são considera-das parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais oudiferentes, e são como definidos nesta invenção. O átomo de nitrogênio ouenxofre dA heterociclila pode ser opcionalmente oxidado para dar o N-óxido,S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitativos de anéisheterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, pipera-zinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetrahidrofuranila,tetrahidrotiofenila, lactama, lactona, e similares.
Deve-se observar que nos sistemas de anel contendo heteroá-tomos desta invenção, não há grupos hidroxila em átomos de carbono adja-centes a um N, O ou S, assim como não grupos N ou S no carbono adjacen-te a um outro heteroátomo. Dessa forma, por exemplo, no anel:
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não há -OH preso diretamente a carbonos marcados 2 e 5.
Deve-se observar também que formas tautoméricas tais como,por exemplo, as porções:
<formula>formula see original document page 16</formula>
são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- na qual a al-quinila e alquila são como anteriormente descritos. Alquinilalquilas preferidascontêm um grupo alquinila inferior e um grupo alquila inferior. A ligação àporção principal é através do alquila. Exemplos não limitativos de gruposalquinilalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- no qual oheteroarila e alquila são como anteriormente descritos. Heteroaralquilas pre-feridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não limitativos de gruposaralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação àporção principal é através do alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- no qual alquila écomo anteriormente definido. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila infe-rior. Exemplos não limitativos de grupos hidroxialquila adequados incluemhidroximetila e 2-hidroxietil.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)- no qual vários grupos são como anteriormente descritos. A ligação àporção principal é através do carbonila. Acilas preferidas contêm um alquilainferior. Exemplos não limitativos de grupo acila adequados incluem formila,acetila e propanoil.
"Aroila" significa um grupo aril-C(O)- no qual o grupo arila é como anteriormente descrito. A ligação à porção principal é através do carboniIa. Exemplos não limitativos de grupos adequados incluem benzoila e 1- naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- no qual o grupo alquila écomo anteriormente descrito. Exemplos não limitativos de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e nbutóxi. A ligação à porção principal é através do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- no qual o grupo arila é comoanteriormente descrito. Exemplos não limitativos de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção principal é através do oxigênio de éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- no qual o grupo aralquila é como anteriormente descrito. Exemplos não limitativos de gruposaralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligaçãoà porção principal é através do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- no qual o grupo alquila écomo anteriormente descrito. Exemplos não limitativos de grupos alquiltioadequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção principal é atravésdo enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- no qual o grupo arila é comoanteriormente descrito. Exemplos não limitativos de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção principal é através do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- no qual o grupo aralquila é como anteriormente descrito. Um exemplo não limitativo de um grupoaralquiltio adequado é benziltio. A ligação à porção principal é através doenxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos nãolimitativos de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila eetoxicarbonila. A ligação à porção principal é através do carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos nãolimitativos de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila enaftoxicarbonila. A ligação à porção principal é através do carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Um exemplo não limitativo de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxi-carbonila. A ligação à porção principal é através do carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferidos são aqueles nos quais o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção principal é através do sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porçãoprincipal é através do sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios doátomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentesnão seja ultrapassada, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis só são permissíveis se taiscombinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou"estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente robustopara sobreviver ao isolamento até um grau de pureza útila de uma misturareacional, e ser formulado em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções especificados.
O termo "isolado" ou "em forma isolada" para um composto referese ao estado físico do referido composto depois de ser isolado de um processo de síntese ou de uma fonte natural ou uma combinação dos mesmos. O termo "purificado" ou "em forma purificada" ou "em forma isolada epurificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido compôs-to depois de ser obtido de um processo ou processos de purificação descri-tos neste relatório ou bastante conhecidos pelo versado na técnica, em pu-reza suficiente para ser caracterizado por técnicas analíticas padrões descri-tas neste relatório ou bastante conhecidas pelo versado na técnica.
Deve-se observar também que se presume que qualquer carbo-no assim como heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esque-mas, exemplos e tabelas neste relatório tenha o número suficiente de áto-mos de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando se diz que um grupo funcional em um composto é "pro-tegido", isto quer dizer que o grupo está em uma forma modificada para im-pedir reações secundárias indesejadas no local protegido quando o compos-to for submetido a uma reação. Grupos protetores adequados serão reco-nhecidos pelos especialistas na técnica bem como por referência a livrosdidáticos tradicionais tal como, por exemplo, T. W. Greene et al., ProtectiveGroups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2,etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, suadefinição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualqueroutra ocorrência.
Conforme usado nesta invenção, o termo "composição" abrangeum produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indireta-mente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades es-pecificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção tambémsão considerados nesta invenção. O termo "pró-fármaco", conforme usadoneste relatório, indica um composto que é um precursor do fármaco que,com sua administração a um indivíduo, sofre conversão química por proces-sos metabólicos ou químicos para produzir um composto de fórmula I ou umsal e/ou solvato do mesmo. Uma discussão sobre pró-fármacos pode serencontrada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 14 da A.CS. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in DrugDesign, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, ambos aqui incorporados a título de referência.
"Solvato" significa uma associação física de um composto destainvenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação físicaenvolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, inclusive ligação hidrogênio. Em certos casos o solvato vai poder ser isolado, por exemploquando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede decristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase de solução esolvatos isoláveis. Exemplos não limitativos de solvatos adequados incluemetanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H20.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostosincluem os seguintes grupos: (1) esteres de ácido carboxílico obtidos poresterificação dos grupos hidróxi, nos quais a porção não carbonila da porçãoácido carboxílico do grupo éster é selecionado de alquila de cadeia reta ouramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila(por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila(por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, Ci-4alquila, ou d.4alcóxi ou amina); (2)esteres de sulfonato, tal como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) esteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) esteres de fosfonato e (5) esteres de mono-, di- ou trifosfato.Os esteres de fosfato podem ser ainda esterificados, por exemplo, por umC1-20 álcool ou derivado reativo do mesmo, ou por um 2,3-di (C6-24)acila glicerol.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"descreve uma quantidade de um composto ou de uma composição da presente invenção eficaz para inibir as doenças mencionadas acima e dessaforma produzir o efeito terapêutico, melhorador, inibitório ou preventivo desejado.
Os compostos de fórmula IA ou IB podem formar sais que também estão dentro do escopo da invenção. Fica entendido que uma referên-cia a um composto de fórmula I inclui referência a sais dos mesmos, a menos que de outra forma indicado. O termo "sal (sais)", conforme usado nestainvenção, indica sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de fórmula I contém uma porção básica, tal como, porém sem limitação, uma piridina ou imidazol, e uma porçãoácida, tal como, porém sem limitação, um ácido carboxílico, zwitteríons("sais internos") podem ser formados e estes estão incluídos no termo "sal(sais)" conforme usado nesta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis(isto é, atóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outrossais também sejam úteis. Sais dos compostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, por reação de um composto de fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em ummeio tal como um meio no qual o qual precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
Sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos,citratos, camforatos, camforassulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos,tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), e similares. Além disso, ácidos que geralmente são considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis a partir decompostos farmacêuticos básicos estão discutidos, por exemplo, por P. Stahl et ai, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et ai, Journal ofPharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. ofPharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et ai, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Estes textos estão aqui incorporados a título de referência.
Sais básicos exemplificativos incluem sais de amônio, sais demetal alcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas(por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclohexilaminas, t-butila aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Gruposcontendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como alquila halogenetos inferiores (por exemplo metila, etila, e butila cloretos,brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo dimetila, dietila, esulfatos de dibutila), halogenetos de cadeia longa (por exemplo decila, laurila, e estearila cloretos, brometos e iodetos), aralquila halogenetos (por exemplo benzila e fenetil brometos), e similares.
Todos estes sais de ácido e sais de base devem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais deácido e de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos da invenção.
Um ou mais compostos da invenção também podem existir como solvato, ou ser opcionalmente convertido em um solvato. A preparaçãode solvatos geralmente é conhecida. Assim, por exemplo, M. Cairá et ai, J.Pharmaceutical Sei., 93(3). 601-611 (2004) descrevem a preparação dossolvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila bem como de água.
Preparações similares de solvatos, hemissolvatos, hidratos e similares estãodescritas por E. C. van Tonder et ai, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12(2004); e A. L. Bingham et ai, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico não limitativo envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dosmesmos) a uma temperatura maior que temperatura ambiente, e resfriar asolução a uma taxa suficiente para formar cristais que são então isoladospor métodos tradicionais. Técnicas analíticas tal como por exemplo espectroscopia IV mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais comoum solvato (ou hidrato).
Os compostos de fórmula IA, fórmula IB, e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica(por exemplo, como uma amida ou um imino éter). Todas estas formas tau-toméricas são contempladas como parte da presente invenção.
Todos os isômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (inclusive aqueles dos sais,solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos assim como dos sais, solvatos e ésteres das pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, inclusive formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas de rotâmero, atropisômeros, e formas diastereoméricas, sãoconsiderados dentro do escopo desta invenção, assim como os isômerosposicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de similares isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou comoutros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R segundo definição da IUPAC 1974Recommendations. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco"e similares, aplica-se igualmente ao sal, solvato, éster, e pró-fármaco deenantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
Formas polimórficas dos compostos de fórmula IA e IB, e dossais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de fórmula I estãoincluídas na presente invenção.
Os compostos de fórmula IA e IB podem ser úteis como inibidores de CCR5 e no tratamento e prevenção de doenças associadas comCCR5 e com o vírus da imunodeficiencia humana. Eles podem ser úteis para o tratamento, prevenção e/ou melhora de doenças tais como, por exemplo, síndrome da imunodeficiencia adquirida ("AIDS"), rejeição a transplantede órgão sólido, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório, dermatite atópica, psoríase, asma,alergias ou esclerose múltipla. Portanto, um aspecto da invenção refere-se auma composição farmacêutica para o tratamento de HIV compreendendoum ou mais compostos de fórmula IA ou de fórmula IB.Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a um método detratamento do vírus da imunodeficiência humana que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula IA ou IB. Um outro aspecto da invenção refere-se a um método para tratar rejeição a transplante de órgão sólido, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite, artritereumatóide, doença do intestino inflamatório, dermatite atópica, psoríase,asma, alergias ou esclerose múltipla que compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um ou mais compostos de fórmula IA ou IB.
Ainda um outro aspecto desta invenção refere-se a um métodopara tratar o vírus da imunodeficiência humana que compreende administrara um paciente com necessidade de tal tratamento o um ou mais compostosde fórmula IA ou IB em combinação com um ou mais agentes antivirais ououtros agentes úteis no tratamento. Um outro aspecto desta invenção referese a um método para tratar rejeição a transplante de órgão sólido, doençado enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestinoinflamatório, dermatite atópica, psoríase, asma ou alergias que compreendeadministrar a um paciente com necessidade de tal tratamento um ou maiscompostos de fórmula IA ou IB em combinação com um ou mais agentesantivirais ou outros agentes úteis no tratamento. O CCR5 e os agentes antivirais ou outros agentes que são componentes da combinação podem seradministrados em uma dosagem única ou podem ser administrados separadamente. Um kit compreendendo formas de dosagem separadas dos ativos também é contemplado.
Exemplos não limitativos de tais agentes de combinação incluem inibidores de transcriptase reversa a nucleosídeos e nucleotídicos("NRTI"s), inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos ("NNRTI"s),inibidores de protease ("Pl"s>, outros agentes antivirais, agentes terápicosanti-HIV e similares.
O termo "inibidores de transcriptase reversa a nucleosídeos enucleotídeos" conforme usado nesta invenção significa nucleosídeos e nu-cleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade da transcriptasereversa do HIV-1, a enzima que catalisa a conversão de HIV-1 RNA viralgenômico em HIV-1 DNA proviral.
NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT) disponívelsob o nome comercial RETROVIR da Glaxo-Wellcome Inc., Research Trian-gle, NC 27709; didanosina (ddl) disponível sob o nome comercial VIDEX daBristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabina (ddC) disponívelsob o nome comercial HIVID da Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110;estavudina (d4T) disponível sob a marca registrada ZERIT da Bristol-MyersSquibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudina (3TC) disponível sob o nomecomercial EPIVIR da Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abaca-vir (1592U89) descrito no documento WO96/30025 e disponível sob a marcaregistrada ZIAGEN da Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; ade-fovir dipivoxila [bis(POM)-PMEA] disponível sob o nome comercial PREVONda Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), uminibidor da transcriptase reversa a nucleosídeo descrito no documento EP-0358154 e EP-0736533 e em desenvolvimento pela Bristol-Myers Squibb,Princeton, NJ 08543; BCH-10652, um inibidor da transcriptase reversa (naforma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) em desenvol-vimento pela Biochem Pharma, Lavai, Quebec H7V, 4A7, Canadá; emitrici-tabina [(-)-FTC] licenciada pela Emory University segundo a Patente US N°5.814.639 da Emory Univ. e em desenvolvimento pela Triangle Pharmaceu-ticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (também conhecido como beta-L-D4C e denominado beta-L-2', 3'-dicleóxi-5-flúor-citidena) licenciado pela Yale University para Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, opurina nucleosídeo, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano descrito no do-cumento EP 0656778 e licenciado pela Emory University e pela University ofGeórgia para Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; e lodenosina(FddA), 9-(2,3-didesóxi-2-flúor-b-D-treo-pentofuranosila)adenina, um inibidorestável da transcriptase reversa à base de purina descoberto pelo NIH e emdesenvolvimento pela U.S. Bioscience Inc., West Conshohocken, PA 19428.
O termo "inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos"conforme usado nesta invenção significa não-nucleosídeos que inibem aatividade da transcriptase reversa do HIV-1.
NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG-587) dis-ponível sob o nome comercial VIRAMUNE da Boehringer Ingelheim, o fabri-cante da Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradina (BHAP,U-90152) disponível sob o nome comercial RESCRIPTOR da Pharmacia &Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) uma benzoxazin-2-ona descrita no documento WO94/03440 e disponível sob o nome comercialSUSTIVA da DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723;
PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida em desenvolvimento pela Phar-macia e Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (antigo Shionogi # S-1153);5-(3,5-diclorofenila)-tio-4-isopropil-1-(4-piridila)metil-IH-imidazol-2-ilmetila car-bonato descrito no documento WO 96 /10019 e em desenvolvimento clínicopela Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etóxi-metila)-5-(1 -metiletila)-6-(fenilmetila)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona) dis-coberta pela Mitsubishi Chemical Co. e em desenvolvimento pela TrianglePharmaceuticals, Durham, NC 27707; e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B,derivados de cumarina descritos da Patente US N° 5.489.697 do NIH, licencidos para Med Chem Research, que está co-desenvolvendo a (+) calanolida A com a Vita-lnvest como um produto para ser administrado por via oral.
O termo "inibidor de protease" conforme usado nesta invençãosignifica inibidores da protease do HIV-1, uma enzima necessária para aclivagem proteolítica de precursores de poliproteína viral (por exemplo, poliproteínas virais GAG e GAG Pol), nas proteínas funcionais individuais encontrados no HIV-1 infeccioso. Inibidores da protease do HIV incluem compostos tendo uma estrutura peptidomimética, peso molecular alto (7600 dáltons) e caráter peptídico substancial, por exemplo CRIXIVAN (disponível naMerck) assim como inibidores não-peptídicos da protease por exemplo,VIRACEPT (disponível na Agouron).
Pis adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959) disponível como cápsulas em géis dura sob o nome comercial INVIRASE e comocápsulas em géis mole sob o nome comercial FORTOVASE da RochePharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponível sobo nome comercial NORVIR da Abbott Laboratories, Abbott Park, ILA 60064;indinavir (MK-639) disponível sob o nome comercial CRIXIVAN da Merck &Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) disponível sob o nome comercial VIRACEPT da Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA92037-1020; amprenavir (141W94), nome comercial AGENERASE, um inibidor de protease não-peptídico em desenvolvimento pela Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 e disponível na Glaxo-Wellcome,Research Triangle, NC através de um programa de acesso expandido; lasinavir (BMS-234475) disponível na Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ08543 (originalmente descoberto pela Novartis, Basel, Suíça (CGP-61755);DMP-450, uma uréia cíclica descoberta pela Dupont e em desenvolvimentopela Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, um azapeptídio em desenvolvimento pela Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, como um PI deHIV-1 de segunda geração; ABT-378 em desenvolvimento pela Abbott, Abbott Park, ILA 60064; e AG-1549 um imidazol carbamato oralmente ativodescoberto pela Shionogi (Shionogi #S-1153) e em desenvolvimento pelaAgouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Outros agentes antivirais incluem hidroxiuréia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Yissum Project Ns 11607. Hidroxiuréia (Droxia), um inibi-dor da ribonucleosídeo trifosfato redutase, a enzima envolvida na ativaçãode células T, foi descoberta no NCI e está em desenvolvimento pela Bristol-Myers Squibb; em estudos pré-clínicos, ela mostrou ter um efeito sinergístico sobre a atividade da didanosina e foi estudada com estavudina. IL-2 estádescrita em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, e Chiron PatentesUS NoS RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585, e4949314, e está disponível sob o nome comercial PROLEUKIN (aldesleukin)da Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 como um pó liofilizado parainfusão IV ou administração sc com reconstituição e diluição com água; umadose de cerca de 1 a cerca de 20 milhões lU/dia, sc é preferida; uma dosede cerca de 15 milhões lU/dia, sc é mais preferida. A IL-12 está descrita nodocumento W096/25171 e está disponível na Roche Pharmaceuticals, Nu-tley, NJ 07110-1199 e American Home Products, Madison, NJ 07940; umadose de cerca de 0,5 micrograma/kg/dia a cerca de 10 micrograma/kg/dia,sc é preferida. Pentafusida (DP-178, T-20) um peptídio sintético de 36 ami-noácidos, descrito na Patente US N° 5.464.933 licenciada pela Duke Univer-sity para Trimeris que está desenvolvendo a pentafusida em colaboraçãocom a Duke University; a pentafusida age inibindo a fusão do HIV-1 a mem-branas alvo. A pentafusida (3-100 mg /dia) é dada como uma infusão ouinjeção sc contínua junto com efavirenz e 2 Pis para pacientes positivos pa-ra HIV-1 refratários a uma terapia combinada tripla; é preferido o uso de 100mg/dia. Yissum Project Ne 11607, uma proteína sintética à base da proteínaVif do HIV-1, está em desenvolvimento pré-clínico pela Yissum ResearchDevelopment Co., Jerusalém 91042, Israel. Ribavirina, 1-p-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, está disponível na ICN Pharmaceuticals,Inc., Costa Mesa, CA; sua produção e formulação estão descritas na Paten-te US N° 4.211.771.
O termo "terapia anti-HIV-1" conforme usado nesta invençãosignifica qualquer droga anti-HIV-1 que tenha se mostrado útila para tratarinfecções por HIV-1 no homem seja isolada ou como parte de terapias com-binadas de múltiplos farmacos, especialmente as terapias combinadas tri-pias e quádruplas. Terapias anti-HIV-1 conhecidas adequadas típicas inclu-em, porém sem limitação, terapias combinadas de múltiplos farmacos taiscomo (i) pelo menos três farmacos anti-HIV-1 selecionadas de dois NRTIs,um PI, um segundo PI, e um NNRTI; e (ii) pelo menos dois farmacos anti-HIV-1 selecionados de NNRTIs e Pis. Terapias combinadas de múltiplosfarmacos HAART - adequadas típicas incluem:
(a) terapias combinadas triplas tal como dois NRTIs e um PI;ou (b) dois NRTIs e um NNRTI; e (c) terapias combinadas quádruplas taiscomo dois NRTIs, um PI e um segundo PI ou um NNRTI. No tratamento depacientes sem sensibilização, é preferível começar o tratamento anti-HIV-1com a terapia combinada tripla; o uso de dois NRTIs e um PI é preferido anão ser que haja intolerância a Pis. Complacência o farmaco é essencial.Os níveis plasmáticos de CD4+ e HIV-1-RNA devem ser monitorados a cada3 - 6 meses. Caso a carga viral atinja um patamar, um quarto fármaco, porexemplo, um PI ou um NNRTI deve ser adicionado. Vide a tabela abaixoonde estão descritas outras terapias combinadas:
TERAPIAS COMBINADAS COM MÚLTIPLOS FARMACOS ANTI-HIV-1
A. Terapias combinadas triplas
1. Dois NRTIs1 + um PI2
2. Dois NRTIs1 + um NNRTI3
B. Terapias combinadas quádruplas4
Dois NRTIs + um PI + um segundo PI ou um NNRTI
C. ALTERNATIVAS:5
Dois NRTI1
Um NRTI5 + um PI2
Dois Pis6 + um NRTI7 ou NNRTI3
Um PI2 + um NRTI7 + um NNRTI3
Notas para a tabela
1. Um dos seguintes: zidovudina + lamivudina; zidovudina +didanosina; estavudina + lamivudina; estavudina + didano-sina; zidovudina + alcitabina
2. Indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir cápsulas em géismole.
3. Nevirapina ou delavirdina.
4. Vide A-M. Vandamne et al. Antiviral Chemistry & Chemo-therapy 9:187 págs. 193-197 e Figuras 1+2.
5. Regimes alternativos são para pacientes que não podemseguir um regime recomendado por causa de problemas decomplacência ou toxicidade, e para aqueles que sem êxitoou que sofrem reincidência com um regime recomendado.Combinações de dois nucleosídeos podem levar à resistên-cia do HIV e fracasso clínico em muitos pacientes.
6. Maior parte dos dados obtidos com saquinavir e ritonavir(cada 400 mg bid).
7. Zidovudina, estavudina ou didanosina.Uma outra modalidade da invenção fornece um método paradeterminar se um paciente recebera o composto da fórmula
<formula>formula see original document page 30</formula>
o método compreendendo a etapa de determinar se uma amostra de plasma, urina, bile ou fezes obtida do paciente mostra a presença de um composto de fórmula estrutural IB.
Uma outra modalidade da invenção fornece um processo parapreparar um composto representado pela fórmula estrutural IC:R2 R3 R4
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde:R1 é selecionado do grupo que consiste em R9-fenila, R9-piridila,R9-tiofenila, R9-naftila, e
<formula>formula see original document page 30</formula>
R é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, R9-arila, R9-arilalquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroarilalquil-;
ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);
R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e alquila;
R8 é selecionado do grupo que consiste em
-CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);
R10 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;
R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluoral-quil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-, flu-oralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(O)-;
R12 é H, alquila, fluoralquil-, cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alquil-O-alquil-, alquil-0-C(0)-alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)-alquil-;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila e cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são (C2-C6)alquilenoe formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e-OCF3;
consiste em H e alquila;
R20 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, haloal-quila cicloalquila, heterociclila, aralquila, alquilarila, arila, e heteroarila;
R21 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluor-
R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3, CH3C(0)-,
R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O-, e R20R21N-;
R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo quealquil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-,fluoralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, al-quil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- eR9-aril-NH-C(0)-;
Q e Z são independentemente selecionados do grupo que con-siste em CH e N;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
s é 0,1, 2, 3 ou 4; e
t é 1,2, 3 ou 4;
com a condição de que quando n é 0, Z é CH;que compreende reagir uma amina da fórmula
com um ácido carboxílico de fórmula R8COOH ou com um cloreto de ácidode fórmula R8C(0)CI; onde R1-R8 são como definidos para a fórmula I.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em uma modalidade do processo acima mencionado,
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e (d-C6)alquila;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,
(CrC6)alcóxi(Ci-C6)alquil-, (C3-C10)cicloalquila, (C3-Ci0)cicloalquil(Ci-C6)al-quil-, R9-arila, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroaril(Ci-C6) al-quil-;
ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);
R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e (CrC6)alquila;
R8 é selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 32</formula>
R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados
R2 R3 R4do grupo que consiste em H, halogênio, (d-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, -CF3)-OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);
R10 é selecionado do grupo que consiste em H e (d-C6)alquila;
R11 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,flúor(CrC6)alquil-, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroaril-, (CrC6)alquila, (CrC6)alquil-S(02)-, (C3-C6)cicloalquil-S(02)-, flúor(Ci-C6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-, (C3-C6)cicloalquil-C(O)-, flúor(Ci-C6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(0)-;
R12 é H, (Ci-C6)alquila, flúor(Ci-C6)alquil-, (C3-C10)cicloalquil(CrC6)alquil-, hidróxi(d-C6)alquil-, (d-C6)alquil-0-(C2-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-C(O)- (d-C6)alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)- (CrC6)alquil-;
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (Ci-C6)alquila e (C3-C10)cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são(C2-C6)alquila e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em (d-C6)alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilae -OCF3;
R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O e R20R21N-;
R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e (d-C6)alquila;
R20 é selecionado do grupo que consiste em H, (d-C6)alquila,halo(d-C6)alquila, (C3-d0)cicloalquila, heterociclila, aril(CrC6)alquila, (CrC6)alquilarila, arila, e heteroarila;
R21 é selecionado do grupo que consiste em H, (d-C6)alquila,fluor-(d-C6)alquil-, R9-aril(d-C6)alquil-, R9-heteroaril-, (d-C6)alquila, (d-C6)alquil-S(02)-, ciclo(C3-C6)alquil-S(02)-, flúor(d-C6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-,R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (d-C6)alquil-C(0)-, (C3-C6) cicloal-quil-C(O)-, flúor(d-C6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (d-C6)alquil-NH-C(0)- eR9-aril-NH-C(0)-;
Q e Z são independentemente selecionados do grupo que con-siste em CH e N;
n é O, 1, 2, 3 ou 4;
s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
té 1,2, 3 ou 4;
com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
Em uma outra modalidade do processo acima mencionado, areação da amina com o ácido carboxílico ou cloreto de ácido é conduzida napresença de um ou mais agentes de acoplamento por amidação, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilacarbodiimida (DEC).
Uma outra modalidade da invenção fornece os compostos a se-guir na Tabela 1. A Tabela 1 também fornece os dados espectrais de massa(HRMS) para os compostos.
TABELA 1
<table>table see original document page 54</column></row><table>A Tabela 2 abaixo fornece adicionalmente os dados de atividade(IC5o em nanomolar, nM) para os compostos listados na Tabela 1, determi-nados pelo ensaio de replicação de luciferase detalhado em uma seção pos-terior deste relatório.
Tabela 2
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Os compostos da presente invenção, também chamados decompostos inventivos, são particularmente úteis como antagonista de CCR5.
Os compostos da invenção podem ser feitos por procedimentosconhecidos na literatura, ou pelos métodos descritos nos exemplos abaixo.
Os esquemas de preparação e os exemplos não devem ser interpretadoscomo limitativos do escopo da invenção. Caminhos mecanísticos alternati-vos e estruturas análogas dentro do escopo da invenção deverão ser evi-dentes para os especialistas na técnica.Os solventes e reagentes a seguir podem ser mencionados pe-las abreviações indicadas: tetrahidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol(MeOH); ácido acético (HOAc ou AcOH); etila acetato (EtOAc); N,N-dimetil-formamida (DMF); ácido trifluoracético (TFA); anidrido trifluoracético (TFAA);1-hidróxi-benzotriazol (HOBT); ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA); trietila-mina (Et3N); éter dietílico (Et20); terc-butóxi-carbonila (BOC); 1,8-diazabi-ciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); dimetila sulfóxido (DMSO); ácido p-tolue-nossulfônico (p-TSA); bis(trimetilsilila)-amida de potássio (KHMDA); 4-dime-tilaminopiridina (DMAP); N,N,N-diiospropiletilamina (DIPEA); Alloc: alilóxi-carbamato; MeCN: acetonitrila; e cloridrato de 1-(3-dimetil-aminopropila)-3-etila carbodiimida (EDCI, DEC ou EDC). RT é temperatura ambiente.
Os compostos representados pela seguinte invenção podem serpreparados por condições tradicionais de acoplamento de uma amina e umácido carboxílico (R8C02H) (ou cloreto de ácido, R8C(0)CI) (esquema 1).Exemplos representativos estão mostrados abaixo.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 36</formula>Etila acetoacetato (7,5 g, 58 mmols) e O-benzila hidroxila amina(7,1 g, 58 mmols), e MgS04 (5 g) foram recuperados em benzeno e agitadosa 25°C por 24 horas. Filtração e concentração deram a oxima.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 37</formula>
A oxima (1,0 g, 4,25 mmols) foi recuperada em CH3CN (8 ml) eresfriada para 0°C. SnCI4 (4,3 ml, 1,0 M em CH2CI2) foi adicionado em go-tas à solução a 0°C. A solução foi agitada a 0°C por uma hora. A solução foiresfriada bruscamente com Na2C03 saturado (aq.). A mistura foi extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra e secadas (MgS04). Filtração e concentração deram um óleo incolor. Pu-rificação por cromatografia instantânea (3/1 hexanos/EtOAc, SÍO2) deu 415mg (35 %) da enamida como um óleo incolor.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 37</formula>
A enamida (415 mg, 1,5 mmol) e Cu(OAc)2 (400 mg) foram re-cuperados em piridina. A mistura foi aquecida a 100°C por 4 horas. A solu-ção foi resfriada e concentrada. O resíduo foi distribuído entre EtOAc e 10%NH4OH (aq). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgS04). Filtraçãoe concentração deram um óleo castanho. Purificação por cromatografia ins-tantânea (9/1 hexanos/EtOAc, SI02) deram 330 mg (80%) do pirazol comoum óleo incolor.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 37</formula>
O éster (545 mg, 1,99 mmol) e 1 N NaOH (aq.) foram recuperadosem dioxano/EtOH. A solução foi aquecida a 75°C por 24 horas. A solução foiconcentrada. A solução foi acidificada com 1 M HCI(aq.) (pH = 2-3). O precipi-tado branco formado foi recolhido e secado a alto vácuo. O ácido foi obtidocomo um pó branco (314 mg, 64%). 1H RMN (CDCI3, 400 mHz) 8 2,07 (s,3H), 2,46 (s, 3 H), 5,26 (s, 2 H), 7,25 - 7,37 (m, 5 H). HRMS calculada paraC13H1503N(MH+) 247,1083; Encontrada: 247,1089.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 38</formula>
A piperidina A (vide abaixo para síntese de A; 122 mg, 0,24mmol), EDC (56 mg, 0,29 mmol), HOBT (40 mg, 0,29 mmol), iPr2Net(93 mg, 0,73 mmol), e o ácido (61 mg, 0,24 mmol) foram recuperados emCH3CN. A solução foi agitada a 25°C por 18 horas. A solução foi concentra-da. O resíduo foi distribuído entre EtOAc e 1 N NaOH (aq.). A camada aquo-sa foi extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lava-das com salmoura e secadas (MgS04). Filtração e concentração deram umóleo amarelo. Purificação por cromatografia em camada fina preparatória15/1 CH2CI2/metanol, SÍO2 deu a amida como um óleo incolor (166 mg,95%). MS baixa res (MH+) 721.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 38</formula>
O éter O-benzílico (135 mg, 0,19 mmol) e Pd/BaS04 (40 mg)foram recuperados em MeOH. A mistura foi colocada em um aparelho Parre carregado com 0,0703 kg/cm2 (10 psi) H2. A mistura foi agitada a 25°C por30 minutos. Filtração deu um óleo amarelo. Purificação por cromatografiaem camada fina preparatória (15/1 CH2Cl2/metanol, Si02) deu 79 mg (67%)do Exemplo 1 (primeiro composto na Tabela 1) como um óleo incolor. P.f.(2 HCI): 214-215 °C, HRMS calculada para C32H4804N6FS (MH+): 631,3442;Encontrada: 631,3433.
Síntese da piperidina A
Etapa 1
<formula>formula see original document page 39</formula>
4-Piperidina-metanol (10 g), p-anisaldeído (13 ml), e Na(AcO)3BH(22 g) foram recuperados em CH2CI2 (250 ml) e agitados a 25°C (19 horas).A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaOH (aq.) 1 N. A camadaaquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (Na2S04), filtradas e concentradas, o que deu um óleo amarelo. Oresíduo foi recuperado em Et20 e lavado com HCI (aq.) 1 M. A camada áci-da aquosa foi extraída com Et20. A camada ácida foi resfriada para 0°C ebasificada pela adição de péletes de NaOH (pH = 10-12). A mistura foi extraídacom CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), fil-tradas e concentradas o que deu o álcool (18,4 g, 90%) como um óleo gros-so.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 39</formula>
DMSO (7,2 ml) foi recuperado em CH2CI2 (200 ml), e a soluçãoresultante foi resfriada para -40°C (C02/CH3CN). Cloreto de oxalila (8,9 ml)em CH2CI2 (15 ml) foi adicionado em gotas à solução a -40°C (agitador me-cânico). Depois da adição, a solução foi agitada a - 40°C por 30 minutos. Oálcool (18,4 g) em CH2CI2 (40 ml) foi adicionado à solução a -40°C. Depoisda adição, a solução resultante foi agitada a -40°C por 30 minutos. Trietila-mina (33 ml) foi adicionada à solução a -40°C quando então formou-se umprecipitado. A mistura foi agitada a -40°C por 15 minutos e em seguida a25°C por 45 minutos. A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaOH(aq.) 1 N. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2S04), filtradas, e concentradas o que deu oaldeído como um óleo amarelo (17,7 g, 97 %).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 40</formula>
O aldeído (11,3 g), (S)-N-Boc-metila piperazina (9,7 g), e benzo-triazol (5,7 g) foram recuperados em benzeno (350 ml) e aquecidos com re-moção azeotrópica de H20 (sifão Dean-Stark) por 4,75 horas. A solução foiresfriada e concentrada. O aduto benzotriazol foi usado como tal na etapaseguinte.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 40</formula>
o aduto benzotriazol bruto da etapa anterior (48 mmols) foi recuperado emTHF seco (200 ml). A solução foi resfriada para 0°C. Brometo de 3-fluor-fenila magnésio (290 ml de uma solução 0,5 M em THF) foi adicionado àsolução a 0°C. A solução heterogênea castanha resultante foi aquecida até25°C e agitada a essa temperatura por 5 horas. A solução foi lentamenteresfriada bruscamente com citrato de sódio 25% em peso, e a mistura foiconcentrada no rotovaporizador. O resíduo foi distribuído entre EtOAc e ci-trato de sódio 25%. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (Na2S04).Filtração e concentração deram um óleo amarelo. Purificação por cromato-grafia instantânea duas vezes (1a vez: 2/1 hexanos/acetona, 2a vez: 4/1 he-xanos/acetona) deu 17,8 gramas (72 %) da piperazina desejada como umóleo incolor.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 41</formula>
A Boc-piperazina (750 mg) e 3 ml de HCI 4,0 M em dioxano fo-ram recuperados em MeOH e agitados a 25°C (16 horas). A solução foiconcentrada. O resíduo foi distribuído entre CH2CI2 e NaOH (aq.) 1 N. A ca-mada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (MgS04). Filtração e concentração deram 582 mg (97 %) dapiperazina como uma espuma amarela.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
A piperazina (582 mg), N-Boc-4-piperidona (281 mg) e ácido p-toluenossulfônico (3 mg) foram recuperados em tolueno e aquecidos ao re-fluxo com remoção azeotropica da H20 (Dean Stark, temperatura do banhode óleo = 150°C) por 2,5 horas. A solução foi resfriada e acetona cianoidrina(0,2 ml) foi adicionada. A solução foi aquecida ao refluxo por mais 3 horas. Asolução foi resfriada. A ciano-amina em tolueno foi usado como tal na etapaseguinte.Etapa 7
<formula>formula see original document page 42</formula>
A solução da ciano-amina acima (1,4 mmol) em tolueno foi diluí-da com THF, e MeMgBr (2,4 ml de uma solução 3,0 M em Et20) foi adicio-nada à solução. A solução resultante foi agitada a 25°C por 18 horas. A mis-tura foi resfriada bruscamente com citrato de sódio 25%. A mistura foi extra-ída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas (MgSO/»). Filtração e concentração deram 887 mg dapiperidina metilada (100% com base na piperazina de partida na Etapa 6).
ram recuperados em CH2CI2. Anidrido trifluoracético (0,3 ml) foi adicionado,e a solução foi agitada a 25°C por 1 hora. A solução foi concentrada, e oresíduo foi recuperado em MeOH/NaOH(aq.) 1 N. A solução foi aquecida a75°C por 3 horas. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi distri-buído entre CH2CI2 e NaOH(aq.) 1 N. A camada aquosa foi extraída comCH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), filtra-das, e concentradas o que deu a piperidina como um óleo amarelo. Estematerial foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 8
<formula>formula see original document page 42</formula>
A piperidina protegida com PMB (887 mg) e iPr2NEt (0,5 ml) Jo-Etapa 9
<formula>formula see original document page 43</formula>
A piperidina da Etapa 8 (1,46 mmol) e Et3N (0,45 ml) foram re-cuperados em CH2CI2 e resfriados para 0°C. Cloreto de ciclopropilsulfonila(230 mg) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada a 25°C (2,5 horas). A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaOH (aq.) 1 N. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (MgS04), filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (3/1 hexanos/acetona, Si02) o que deu 693mg (80 % da ciano-amina da Etapa 6) como um óleo amarelo.
Etapa 10
<formula>formula see original document page 43</formula>
A Boc piperidina (693 mg) foi recuperada em MeOH. HCI 4,0 Mem dioxano foi adicionado (2,5 ml), e a solução resultante foi agitada a 25°C(18 horas). A solução foi concentrada. O resíduo foi distribuído entre HCI(aq.)1 M e Et20. A camada aquosa foi extraída com Et20. A camada aquosa foi15 resfriada e basifiçada com péletes de NaOH (pH = 10-12). A mistura foiextraída com CH2CI2. As camadas de CH2CI2 combinadas foram secadas(MgS04), filtradas, e concentradas o que deu 419 mg (62%) da piperidina Acomo uma espuma amarela.
Os outros compostos da Tabela 1 foram preparados usando umprocedimento similar e reagentes apropriados.
Para preparar composições a partir dos compostos descritos poresta invenção, veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem sersólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos,grânulos dispersíveis, cápsulas, cápsulas em géis ("cachets") e supositórios.Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conheci-dos na literatura, por exemplo carbonato de magnésio, estearato de magné-sio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, cápsulas em géis e cápsu-las podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas paraadministração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis emétodos de produção para várias composições podem ser encontrados emA. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Um exemplos disto inclui, porém sem limitação, soluções em á-gua ou em água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de ado-cantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Pre-parações em forma líquida também podem incluir soluções para administra-ção intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluirsoluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação comum veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido iner-te, por exemplo nitrogênio.
Também estão incluídas preparações em forma sólida que de-vem ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em for-ma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas inclu-em soluções, suspensões e emulsões.
O composto da invenção também pode ser distribuído por viatransdérmica. As composições transdermicas podem adquirir a forma decremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em-plastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório que são convencionais natécnica para esta finalidade.
Os compostos da invenção também podem ser administradospor via oral, intravenosa, intranasal ou subcutânea.De preferência o composto é administrado por via oral.
De preferência, a preparação farmacêutica está em uma formade dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias de tamanho adequado contendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz do composto de fórmula IA ou IB.
A quantidade de composto ativo em uma dose unitária de prepa-ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg,de preferência de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg, mais preferivelmentede cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, e ainda mais preferivelmente de cer-ca de 55 mg a cerca de 200 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem precisa do composto inventivo empregado pode servariada dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da con-dição sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado pa-ra uma situação particular é de conhecimento do versado na técnica. A títulode conveniência, a dosagem diária total pode ser fracionada e administradaem porções durante o dia conforme necessário.
A quantidade e a freqüência de administração dos compostos dainvenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serãoreguladas a critério do clínico assistente levando em consideração fatorestais como idade, condição e tamanho do paciente assim como a gravidadedos sintomas sendo tratados. Um regime de dosagem diário recomendadotípico para administração oral pode variar de cerca de 100 mg/dia a cerca de300 mg/dia, de preferência 150 mg/dia a 250 mg/dia, mais preferivelmentecerca de 200 mg/dia, em duas a quatro doses fracionadas.
As doses e regimes de dosagem dos NRTIs, NNRTIs, Pis e si-milares agentes usados em combinação com os compostos desta invençãoserão determinados pelo clínico assistente tendo em vista as doses e regi-mes de dosagem aprovados nas bulas da embalagem ou como descrito nosprotocolos, levando em consideração a idade, o sexo e a condição do paci-ente e a gravidade da condição tratada.
Em uma modalidade preferida, o composto da presente inven-ção pode ser usado para tratar o vírus da imunodeficiência humana pelaadministração a um paciente com necessidade de tal tratamento de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula IAou IB, de preferência em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis. Um ou mais, de preferência um a quatro, agentes antivi-rais úteis na terapia anti-HIV-1 podem ser usados em combinação com ocomposto da presente invenção. O agente ou agentes antivirais podem sercombinados com ou mais compostos da presente invenção em uma únicaforma de dosagem. O um ou mais compostos da presente invenção e o a-gente ou agentes antivirais podem ser administrados em qualquer ordem talcomo, por exemplo, em seqüência, concorrentemente, simultaneamente eoutras ordens. As quantidades dos vários ativos nesta terapia combinadapodem ser quantidades (quantidades de dosagem) diferentes ou podem serquantidades (quantidades de dosagem) iguais. Os vários ativos também po-dem estar presentes em quantidades fixas na mesma forma de dosagem,por exemplo, 10 mg de um composto de acordo com a reivindicação 1 e 10mg de um agente antiviral presentes em um único comprimido. Ilustrativo detal "único comprimido" seria, por exemplo, o medicamento anticolesterolVYTORIN® (disponível na Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenil-worth, New Jersey).
Os agentes antivirais contemplados para uso em combinaçãocom o composto da presente invenção compreendem inibidores da trans-criptase reversa nucleosídicos e nucleotídicos, inibidores da transcriptasereversa não nucleosídicos, inibidores de protease e similares fármacos anti-virais listadas abaixo que não se enquadram nessas classificações. Exem-plos específicos de agentes antivirais incluem, porém sem limitação, zidovu-dina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, adefovir dipi-voxila, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, lodenosina,nevirapina, delaviridina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-calanolida A e B, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, amprenavir, hidroxiuréia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida, Yissum N9 11607 e AG-1549. Em particular, as combina-ções conhecidas como HAART são contempladas para uso em combinaçãocom o composto desta invenção.
Para tratamento combinado com mais de um agente ativo, ondeos agentes ativos estão em formulações de dosagem separadas, os agentesativos podem ser administrados separadamente ou juntos. Além disso, aadministração de um elemento pode ser anterior, concorrente, ou subse-qüente à administração do outro agente ativo.
Um outro aspecto da invenção fornece um método para tratarrejeição a transplante de órgão sólido, doença do enxerto versus hospedei-ro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatorio, dermatite ató-pica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla que compreende admi-nistrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de fórmula IA ou IB, depreferência em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis. Em uma outra modalidade, o método para tratar rejeição a trans-plante de órgão sólido, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite reuma-tóide, doença do intestino inflamatorio ou esclerose múltipla compreendeainda administrar um ou mais outros agentes úteis no tratamento das referi-das doenças em combinação com um ou mais compostos de fórmula IA ouIB.
Agentes conhecidos no tratamento de artrite reumatóide, trans-plante e doença do enxerto versus hospedeiro, doença do intestino inflama-torio e esclerose múltipla que podem ser administrados em combinação como composto da presente invenção são os seguintes:
Rejeição a transplante de órgão sólido e doença do enxerto ver-sus hospedeiro: imunossupressores tais como ciclosporina e interleucina-10(IL-10), tacrolimus, globulina antilinfócito, anticorpo OKT-3, e esteróides;
Doença do intestino inflamatorio: IL-10 (vide US 5.368.854), es-teróides e azulfidina;
Artrite reumatóide: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, es-teróides e micofenolato mofetil;
Esclerose múltipla: interferon-beta, interferon-alfa, e esteróides.Um outro aspecto da invenção refere-se a um kit compreenden-do em recipientes separados em uma única embalagem uma composiçãofarmacêutica para uso em combinação para tratar o vírus da imunodeficiência humana. Em um recipiente, uma composição farmacêutica compreendeum ou mais compostos de fórmula IA ou IB em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e em recipientes separados, uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um ou maisagentes antivirais ou outros agentes úteis no tratamento do vírus da imunodeficiência humana em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
O objetivo da terapia para HIV-1 da presente invenção é reduzira carga viral de HIV-1-RNA abaixo do limite detectável. O "limite detectávelde HIV-1-RNA" no contexto da presente invenção significa que existem menos de cerca de 200 a menos de cerca de 50 cópias de HIV-1-RNA por mlde plasma do paciente medido pela metodologia de PCR quantitativa multicíclica de transcriptase reversa. HIV-1-RNA é de preferência medido na presente invenção pela metodologia de Amplicor -1 Monitor 1.5 (disponível naRoche Diagnostics) ou de Nuclisens HIV-1 QT -1.
Ensaios úteis para determinar a atividade antagonística deCCR5 bem como a atividade inibitória da replicação de HIV estão descritosdetalhadamente no pedido de patente Série N° IN01481K. foram usados osseguintes ensaios para determinar a atividade antagonística de CCR5 e aatividade inibitória da replicação de HIV dos compostos da invenção.
Ensaio de quimiotaxia: O ensaio de quimiotaxia é um ensaiofuncional que caracteriza as propriedades agonistas vs. antagonistas doscompostos de teste. O ensaio mede a capacidade de linhagem celular murina não aderente expressando CCR5 humano (BaF-550) para migrar atravésde uma membrana em resposta a compostos de teste ou a ligandos naturais(isto é, RANTES, MIP-1p). As células migram pela membrana permeável emdireção aos compostos com atividade agonista. Os compostos que são antagonistas não só deixam de induzir a quimiotaxia, como também são capazes de inibir a migração celular em respostas a ligandos de CCR5 conhecidos. A atividade dos compostos inventivos também foi medida pelo ensaiode quimiotaxia.Procedimento para o ensaio de quimiotaxia: Células Ba/F3-hCCR5clone 550 (também conhecidas como B550) foram cultivadas em RPMI-1640 suplementado com 10 % soro bovino fetal (FBS), 1 X Pen-Strep, 1 XGlutamax, 1 X HEPES, 1 X 2-mercaptoetanol, e mll_-3 a 1 |ig/l. Todos osreagentes para a cultura de tecido foram adquiridos na Invitrogen (Carlsbad,Califórnia), a menos que de outra forma especificado. O FBS foi adquiridona Gemini Bio-Products, Woodland, Califórnia. IL-3 de camundongo foi adquirida na R & D Systems, Minneapolis, Minnesota.
MIP-ip(hMIP-lp) humano foi adquirido na R & D Systems e foiusado a uma concentração final de 1 nM no ensaio. Os compostos foramreconstituídos em DMSO e diluídos no meio do ensaio de quimiotaxia, de0,1 nM a 1000 nM (concentrações finais).
Para o ensaio, as células foram lavadas duas vezes no meioRPMI 1640 puro, e então ressuspendidas na concentração apropriada nomeio de ensaio. O meio de ensaio consistia em meio de 10% Ba/F3 emRPMI 1640. A densidade final de células para o ensaio foi de aproximadamente células a 2,5 x 106 per ml. A quimiotaxia foi efetuada usando o sistema ChemoTx® de 96 compartimentos com tamanho de poro do filtro de 5mícrons (NeuroProbe, Inc., Gaithersburg, Mariland, Cat. #: 101-5).
Os compostos foram usados em um cenário de quimiotaxia antagonista de acordo com as instruções do fabricante. Em resumo, cadacomposto foi misturado com hMIP-10 e aproximadamente 29 uL da misturaforam colocados no compartimento inferior do sistema ChemoTx de 96compartimentos. A tela de filtro foi colocada em cima e 25 uL de células misturados com a concentração apropriada de composto foram colocados nofiltro. As placas reunidas foram incubadas por 2 horas a 37°C em uma câmara umidificada. Depois da incubação as células foram removidas por raspagem e o sistema de placas foi centrifugado por 5 minutos a 1000 rpm emuma centrífuga IEC Centra-8R. A tela de filtro foi removida e a placa ChemoTx foi invertida sobre uma placa de 96 compartimentos com uma funilade placa. O sistema de placas foi centrifugado por 5 minutos a 1000 rpm. Ovolume nos compartimentos foi completado até 100 [ú com meio e as placasficaram em repouso por aproximadamente 20 minutos. O número de célulasmigratórias foi medido usando o ensaio luminescente com Glo para titulaçãode células ("Cell Titer Glo Luminescent Assay") da Promega (Madison, Wisconsin), e o luminômetro de microplacas TROPIX TR717 (PE Applied Biosystems, Boston, Massachusetts)) de acordo com as instruções do fabricante.
Ensaio de replicação de luciferase:
Plasmídios codificando o genoma de comprimento integral deHIV-1 pNL-4-Luc com a alça gp 120 V-3 substituída pelo fragmento Bgl II deHIV-1 ADA, YU-2 ou HxB (ADA-Luc-FL, YU-2-Luc-FL e HxB-Luc-FL) foramadquiridos com a Dra. Susan Pontow (Washington University, St. Louis MO).Estoques do vírus repórter de luciferase de replicação competente foramgerados por transfecção de plasmídios em células 293T usando os reagentes de transfecção Superfect (Qiagen) ou Mirus. Os estoques virais foramrecolhidos 48 horas depois da transfecção e titulados para produção de luciferase em células U-87-CCR5 ou CXCR4. Células U87-CD4-CCR5(104/compartimento) foram plaqueadas em placas de cultura de células de96 compartimentos e incubadas por uma noite. O meio foi removido e substituído por 50 nJ de meio de cultura fresco (DMEM, 10% FCS) e 50 |il decomposto foram diluídos no meio. As células foram incubadas com o composto a 37°C por 1 hora. O sobrenadante resultante foi removido e substituído por 20 uJ de meio contendo composto e infectado com igual volume deestoque de vírus diluído ou não diluído a 37°C por 3 - 4 horas. As célulasforam lavadas uma vez com DMEM, e 200 |il de meio contendo compostoforam adicionados. As culturas foram incubadas por 3 dias, as células foramlisadas em tampão de lise de luciferase (Promega, Madison, Wl) e transferidas para placas Immulon (Dynex Technologies, Chantilly VA). Um volumeigual de substrato de luciferase (Promega, Madison Wl) foi adicionado aoslisados e as placas foram lidas imediatamente em um luminômetro Wallac.
Foram determinadas concentrações inibitórias de cinqüenta e noventa e cinco por cento usando o software GraphPad PRISM.
Embora a presente invenção tenha sido descrito em conjuntocom as modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternativas,modificações e variações serão evidentes para os especialistas na técnica.Todas essas alternativas, modificações e variações se enquadram no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (26)

1. Composto representado pela fórmula estrutural IA:<formula>formula see original document page 52</formula>Fórmula IAou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde:R1 é selecionado do grupo que consiste em R9-fenila, R9-piridila,R9-tiofenila, R9-naftila, e<formula>formula see original document page 52</formula>R2 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, R9-arila, R9-arilalquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroarilalquil-;<formula>formula see original document page 52</formula>ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e alquila;R8 é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 52</formula>R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3) CH3C(0)-,-CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);R10 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluoral-quil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-, flu-oralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, alquil-C(0)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(O)-;R12 é H, alquila, fluoralquil-, cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alquil-O-alquil-, alquil-0-C(0)-alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)-alquil-;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila e cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são (C2-C6)alquilenoe formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e -OCF3;R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O-, H2N- eR20R21N-;R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e alquila; R20 é selecionado do grupo que consiste em alquila, haloalquilacicloalquila, heterociclila, aralquila, alquilarila, arila, e heteroarila;R21 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluor-alquil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-,fluoralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, al- quil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- eR9-aril-NH-C(0)-;Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;néO, 1,2, 3 ou 4;sé 0,1, 2, 3ou4;eté 1,2, 3 ou 4;com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde:R2 é selecionado do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,(Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquil-, (C3-Ci0)cicloalquila, (C3-C10)cicloalquil(Ci-C6) al-quil-, R9-arila, R^ariKd-CeJalquil-, R9-heteroarila, e R^heteroariKd-Ce) al-quil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e (CrC6)alquila;R8 é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 54</formula>R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em H, halogênio, (CrC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, -CF3,-OCF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-, -N(R18)(R19);R10 é selecionado do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,flúor(Ci-C6)alquil-, R9-aril(Ci-C6)alquil-, R9-heteroaril-, (CrC6)alquila, (CrC6)alquil-S(02)-, (C3-C6)cicloalquil-S(02)-, flúor(Ci-C6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-,R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-f (C3-C6) cicloal-quil-C(O)-, flúor(Ci-C6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(0)- e R9-aril-NH-C(0)-;R12 é H, (Ci-C6)alquila, flúor(CrC6)alquil-, (C3-Ci0)cicloalquil(Ci-C6)alquil-, hidróxi(Ci-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-(C2-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-C(O)- (CrC6)alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)- (CrC6)alquil-;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila e (C3-Ci0)cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são(C2-Ce)alquila e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados;R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em (Ci-C6)alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e -OCF3;R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O-, H2N- eR20R21N-;R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e (d-C6)alquila;R20 é selecionado do grupo que consiste em (CrC6)alquila, ha-lo(CrC6)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, heterociclila, aril(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquilarila, arila, e heteroarila;R21 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,fluor-(CrC6)alquil-, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroaril-, (CrC6)alquila, (CrC6)alquil-S(02)-, ciclo(C3-C6)alquil-S(02)-, flúor(CrC6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-,R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-, (C3-C6) cicloal-quil-C(O)-, flüoríd-CeJalquil-CíO)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(0)- eR9-aril-NH-C(0)-;QeZ são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;n é 0, 1, 2, 3 ou 4;s é 0, 1, 2, 3 ou 4; et é 1,2, 3 ou 4;com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
3. Composto em forma isolada e purificada, o referido compostorepresentado pela fórmula estrutural IB:<formula>formula see original document page 5</formula>Fórmula IBou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde:R1 é selecionado do grupo que consiste em R9-fenila, R9-piridila,R9-tiofenila, R9-naftila, e<formula>formula see original document page 5</formula>R2 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, R9-arila, R9-arilalquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroarilalquil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =NOR12, ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e alquila;R8 é selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 6</formula>R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3, CH3C(0)-,-CN, CH3S(02)-( CF3S(02)-,-N(R18)(R19);R10 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluoral-quil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-, flu-oralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH- C(O)- eR9-aril-NH-C(0)-;R12 é H, alquila, fluoralquil-, cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alquil-O-alquil-, alquil-0-C(0)-alquil-ou N(R17)(R18)-C(0)-alquil-;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila e cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são (C2-C6)alquila eformam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila, halogênio, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e-OCF3;R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e alquila;Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;n é 0, 1, 2, 3 ou 4;s é 0,1, 2, 3 ou 4; et é 1,2, 3 ou 4;com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde:R2 é selecionado do grupo que consiste em H e (CrC6)alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi(CrC6)alquil-, (C3-Ci0)cicloalquila, (C3-C10)cicloalquil(Ci-C6) alquil-, R9-arila, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroarila, e R^heteroariKd-Ce) alquil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e (CrC6)alquila;R8 é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 57</formula>R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi, -CF3, -OCF3lCH3C(0)-, -CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-( -N(R18)(R19);R10 é selecionado do grupo que consiste em H e (Ci-C6)alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,flúor(CrC6)alquil-, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroaril-, (CrC6)alquila, (CrC6)alquil-S(02)-, (C3-C6)cicloalquil-S(02)-, flúor(CrC6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-,R9-heteroaril-S(02)-, N(R17)(R18)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-, (C3-C6) cicloal- quil-C(O)-, flúor(CrC6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(0)- eR9-aril-NH-C(0)-;R12 é H, (CrC6)alquila, flúor(CrC6)alquil-, (C3-Ci0)cicloalquil(CrC6)alquil-, hidróxi(Ci-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-(C2-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-C(O)- (CrC6)alquil- ou N(R17)(R18)-C(0)- (d-CeJalquil-;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (CrC6)alquila e (C3-Ci0)cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são(C2-C6)alquila e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados;R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em (CrC6)alquila, halogênio, -NR17R18, -0H, -CF3, -OCH3, -O-acilae-OCF3;R17 e R18 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e (d-C6)alquila;Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;n é 0, 1, 2, 3 ou 4;s é 0, 1, 2, 3 ou 4; et é 1, 2, 3 ou 4;com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1-4, onde R1 é R9-fenila.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1-4, onde R1 é R10 ,. R1<formula>formula see original document page 8</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde em Z é CH, e Q é N.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1-7, onde R2 éhidrogênio e R3 é selecionado do grupo que consiste em (CrC6)alquila, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)alquil-, e R9-arila.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1-2, onde o referido composto é<formula>formula see original document page 8</formula>ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com as reivindicações 3-4, selecionadodo grupo que consiste em<formula>formula see original document page 59</formula>ou um sal, éster ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 1-10 em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11,adicionalmente compreendendo um ou mais agentes antivirais no tratamento do vírus da imunodeficiência humana.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,onde o referido agente antiviral é selecionado do grupo que consiste em inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos, inibidores da transcriptasereversa não nucleosídicos e inibidores de protease.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13onde o referido agente antiviral é selecionado do grupo que consiste em zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, adefovirdipivoxila, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, lodenosina, nevirapina, delavirídina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442,(+)-calanolida A e B, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir, DMP--450, BMS-2322623, ABT-378, amprenavir, hidroxiuréia, ribavirin, IL-2, IL-12,pentafusida, Yissum N° 11607 e AG-1549.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,onde o referido pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 eo referido um ou mais agentes antivirais estão presentes em diferentesquantidades de dosagem ou quantidades de dosagem fixas.
16. Método de inibição da replicação do vírus da imunodeficiência humana, o referido método compreendendo administrar a um pacientecom necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutiçamente eficazde um ou mais compostos como definidos nas reivindicações 1-10.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a referidaadministração é oral, intravenosa ou subcutânea.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, compreendendoainda administrar um ou mais agentes antivirais úteis no tratamento do vírusda imunodeficiência humana.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, onde o referidoagente antiviral é selecionado do grupo que consiste em inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos, inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos e inibidores de protease.
20. Método de inibição da replicação do vírus da imunodeficiência humana, o referido método compreendendo administrar a um pacientecom necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutiçamente eficazda composição farmacêutica como definido na reivindicação 12.
21. Kit compreendendo em recipientes separados em uma únicaembalagem composições farmacêuticas para serem usadas em combinaçãopara tratar o vírus da imunodeficiência humana que compreende em um recipiente uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto como definido nas reivindicações 1-10, em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e em um recipiente separado, uma ou maiscomposições farmacêuticas compreendendo um ou mais agentes antiviraisúteis no tratamento do vírus da imunodeficiência humana em um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis.
22. Método para determinar se um paciente recebeu o composto da fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>o método compreendendo a etapa de determinar se uma amostra de plas-ma, urina, bile ou fezes obtida do paciente mostra a presença de um com-posto como definido na reivindicação 3 ou 4.
23. Processo para preparar um composto representado pela fór-mula estrutural IC:<formula>formula see original document page 11</formula>Fórmula IC<formula>formula see original document page 11</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde:R1 é selecionado do grupo que consiste em R9-fenila, R9-piridila,R9-tiofenila, R9-naftila, e <formula>formula see original document page 11</formula>R2 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alcoxial-quil-, cicloalquila, cicloalquilalquil-, R9-arila, R9-arilalquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroarilalquil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e alquila;R8 é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 62</formula>R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3, CH3C(0)-,-CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-,-N(R18)(R19); R10 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, fluoral-quil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-, flu-oralquil-S(02)-, R0-aril-S(O2)-, R9-heteroaril-S(02)-. N(R18)(R19)-S(02)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- e R9-aril-NH-C(O)-;R12 é H, alquila, fluoralquil-, cicloalquilalquil-, hidroxialquil-, alquil-O-alquil-, alquil-0-C(0)-alquil- ou N(R18)(R19)-C(0)-alquil-;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, alquila e cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são (C2-C6)alquileno e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados;R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila e-OCF3;R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O- e R20R21N-;R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e alquila;R20 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, haloal-quila cicloalquila, heteroçiclila, aralquila, alquilarila, arila, e heteroarila;R21 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, flúor-alquil-, R9-arilalquil-, R9-heteroaril-, alquila, alquil-S(02)-, cicloalquil-S(02)-,fluoralquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-, R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, al-quil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, fluoralquil-C(O)-, R9-aril-C(0)-, alquil-NH-C(O)- eR9-aril-NH-C(0)-;Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;n é 0, 1, 2, 3 ou 4;sé 0,1, 2, 3 ou 4; eté 1,2,3 ou 4;com a condição de que quando n é 0, Z é CH;compreendendo reagir uma amina da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula>com um ácido carboxílico de fórmula R°COOH ou um cloreto de ácido defórmula R8C(0)CI; onde R1-R8 são como descritos para a fórmula I.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, onde:R2 é selecionado do grupo que consiste em H e (Ci-C6)alquila;R3 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,(Ci-C6)alcóxi(CrC6)alquil-, (C3-Ci0)cicloalquila, (C3-Cio)cicloalquil(Ci-C6) lal-quil-, R9-arila, R9-aril(Ci-C6)alquil-, R9-heteroarila, e R9-heteroaril(CrC6) al-quil-;ou R2 e R3 juntos são =0, =N(OR12), ou =N-N(R13)(R14);R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados do grupoque consiste em H e (CrC6)alquila;R8 é selecionado do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 63</formula>R9 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, halogênio, (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi, -CF3, -OCF3,CH3C(0)-, -CN, CH3S(02)-, CF3S(02)-( -N(R18)(R19);R10 é selecionado do grupo que consiste em H e (d-C6)alquila;R11 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,flúor(Ci-C6)alquil-, R9-aril(CrC6)alquil-, R9-heteroaril-, (Ci-C6)alquila, (CrC6)alquil-S(02)-, (C3-C6)cicloalquil-S(02)-, flúor(CrC6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-,R9-heteroaril-S(02)-( N(R18)(R19)-S(02)-, (CrC6)alquil-C(0)-, (C3-C6) cicloal-quil-C(O)-, flúor(CrC6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH-C(0)- eR9-aril-NH-C(0)-;R12 é H, (CrC6)alquila, flúoríd-CeJalquil-, (C3-Ci0)cicloalquil(Ci-C6)alquil-, hidróxi(CrC6)alquil-, (CrC6)alquil-0-(C2-C6)alquil-, (CrC6)alquil-0-C(O)-(CrC6)alquil-ou N(R18)(R19)-C(0)-(Ci-C6)alquil-;R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H, (CrC6)alquila e (C3-Ci0)cicloalquila, ou R13 e R14 juntos são(C2-C6)alquila e formam um anel com o átomo de nitrogênio ao qual estãoligados;R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em (CrC6)alquila, halogênio, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3> -O-acilae -OCF3;R17 é selecionado do grupo que consiste em R20O- e R20R21N-;R18 e R19 são independentemente selecionados do grupo queconsiste em H e (d-C6)alquila;R20 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,halo(Ci-C6)alquila, (C3-Ci0)cicloalquila, heterociclila, aril(CrC6)alquila, (d-C6)alquilarila, arila, e heteroarila;R21 é selecionado do grupo que consiste em H, (CrC6)alquila,fluor-(Ci-C6)alquil-, R9-aril(Ci-C6)alquil-, R9-heteroaril-, (CrC6)alquila, (Ci-C6)alquil-S(02)-, ciclo(C3-C6)alquil-S(02)-, flúor(CrC6)alquil-S(02)-, R9-aril-S(02)-,R9-heteroaril-S(02)-, N(R18)(R19)-S(02)-, (Ci-C6)alquil-C(0)-, (C3-C6) cicloal-quil-C(O)-, flúor(CrC6)alquil-C(0)-, R9-aril-C(0)-, (CrC6)alquil-NH -C(O)- eR9-aril-NH-C(0)-;Q e Z são independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;n é O, 1, 2, 3 ou 4;séO, 1,2, 3ou4;eté 1,2, 3 ou 4;com a condição de que quando n é 0, Z é CH.
25. Processo como definido nas reivindicações 22-23, onde areação da amina com o ácido carboxílico ou o cloreto de ácido é conduzidana presença de um ou mais agentes de acoplamento por amidação.
26. Processo de acordo com a reivindicação 24, onde os referidos agentes de acoplamento por amidação compreendem 1-hidroxibenzo- triazol (HOBT) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etila carbodiimida(DEC).
BRPI0609251-9A 2005-02-23 2006-02-21 derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas BRPI0609251A2 (pt)

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