BRPI0609312A2 - cicloexano-1,4-diaminas substituìdas por piperidinila - Google Patents

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Abstract

CICLOEXANO-1,4-DIAMINAS SUBSTITUìDAS POR PIPERIDINILA. A presente invenção refere-se a compostos de cicloexano-1 ,4-diamina substituida por piperidina de acordo com a Fórmula (1) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, como moduladores de adrenorreceptor <244>~ 1a~/<244>~ 1d~ para o tratamento de hipertrofia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior. A presente invenção também refere-se à composições farmacêuticas compreendendo os referidos novos compostos, novos processos para preparar estes novos compostos e novos usos como um medicamento bem como métodos de tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CICLOEXANO-1.4-DIAMINAS SUBSTITUÍDAS POR PIPERIDINILA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/664302, depositadoem 22 março de 2005, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos, mais particularmente novas cicloexano-1,4-diaminas substituídas por piperidina comomoduladores seletivos de adrenorreceptor a1a/a1d para o tratamento dehipertrofia prostática benigna e/ou sintomas do trato urinário interior. A presente invenção também refere-se à composições farmacêuticas compreendendo os referidos novos compostos, novos processos para preparar estesnovos compostos, ao uso destes compostos as moduladores de adrenorreceptor a1a/a1d e novos usos como um medicamento bem como métodos detratamento.
TÉCNICA RELACIONADA
Os receptores adrenérgicos (ARs), através do qual a norepinefrina e epinefrina exercem suas atividades biológicas, são alvos para muitosfármacos terapeuticamente importantes. Os ai-ARs desempenham um papeldominante no controle de contração de músculo liso e são importantes nocontrole de pressão sangüínea, congestão nasal, função da próstata, e outros processos (Harrison e outro, Trends Pharmacol Sei; 1991; 62-67). Osai-ARs foram originalmente classificados pelo perfil farmacológico em doissubtipos, ctia e ocib (Morrow e Creese, Mol. Pharmacol; 1986; 29: 231-330;Minneman e outro, Mol. Pharmacol; 1988; 33:509-514). Três genes codificando diferentes subtipos de o^-AR (aia, ocib, e ocm) foram clonados para diversas espécies, incluindo a humana (Schwinn e outro, J.Biol Chem; 1990;265: 8183-8189; Ramarao e outro, J Biol Chem; 1992; 267:21936-21945;Bruno e outro, Biochem Biophys Res Commun; 1991; 179: 1485-1490). Es-tes três ocrARs clonados são melhor diferenciados um do outro com basenas afinidades de ligação relativas de uma série de compostos antagonistas.Existe concordância geral de que os aia- e aib-ARs correspondem aos a1a- eccib-ARs farmacologicamente definidos, enquanto o papel funcional do aid-AR é menos claro, embora ele pareça mediar a contração de certos vasossangüíneos (Goetz e outro, Eur J Pharmacol; 1991; 272:R5-R6). Como osoutros ARs, os arARs são membros da super família de receptor acopladoà proteína G, e na maioria das células a resposta funcional primária à ativação de todos os subtipos de arAR é um aumento em Ca2+ intracelular.
Hiperplasia prostática benigna (BPH) é uma dilatação não-maligna da próstata e é a causa de sintomas do trato urinário interior (LUTS)em um grande segmento da população masculina idosa. Os sintomas taiscomo tensão, hesitação, salivamento, flúmen fraco, e esvaziamento incompleto são classificados como sintomas de "vazio" ou obstrutivos. Os sintomas obstrutivos são primariamente devido à pressão sobre a uretra da massa física da glândula da próstata dilatada (o componente estático) e o tônusaumentado do músculo liso do estroma da próstata e pescoço da bexiga (ocomponente dinâmico) (Caine, J Urol; 1986; 136:1-4). Os sintomas irritativosou de armazenamento associados com BPH são freqüência, urgência, noctúria, disúria, e sensação de queimação. Os pacientes sentem que estessintomas são mais incômodos do que os sintomas obstrutivos. Quando ofluxo de urina é reduzido, devido à obstrução da saída da bexiga, a paredeem torno da base da bexiga espessa-se e torna-se hiperativa.
Estudos funcionais têm estabelecido que o tônus do músculo liso da próstata é mantido através de arARs e que estes receptores mediamo componente dinâmico de obstrução. Os antagonistas de arAR têm, bemsucedidamente sido usados para tratar os sintomas obstrutivos associadoscom BPH (Jardin e outro, Scientific Communications Int; 1998; pp 559-632).Além disso, o sub-tipo oc-ia-AR compreende a maioria de arARs em músculoliso prostático humano e foi mostrado mediar a contração neste tecido. Originalmente introduzidos como agentes anti-hipertensivos, os antagonistasarAR têm se tornado crescentemente importantes no controle de BPH. Oantagonistas arAR reduzem o tônus de músculo liso na próstata e trato uri-nário inferior, desse modo relaxando a saída da bexiga e aumentando o fluxo urinário. A maior desvantagem de arbloqueadores não seletivos é seuperfil de efeito adverso, particularmente vasodilatação induzindo à vertigem,hipotensão postural, astenia, e ocasionalmente síncope. Por esta razão, seria desejável bloquear os arARs no trato urinário inferior sem antagonizar oscci-ARs responsáveis para manter o tônus vascular.
Diversos fatores podem ser envolvidos em sintomas do trato urinário inferior. A estimulação adrenérgica da bexiga resulta em relaxamentodevido aos D-ARs, que dominam os arARs mediando a contração. A contração da bexiga é primariamente mediada por receptores muscarínicos. Alguns estudos indicam que a contribuição de oi-ARs aumenta em bexigashiperativas devido à obstrução de saída da bexiga ou outras condições (Per-Iberg e outro, Urology; 1982; 20:524-527); Restorick e Mundy, Br J Urol;1989; 63: 32-35). Entretanto outro estudo não encontra nenhuma mudançaem função de receptor de arAR entre a bexiga hipertrófica devido à obstrução da saída (Smith e Chapple, Neurolog Urodyn; 1994; 12: 414-415). Permanece obscuro, se ocrAR é dominante na bexiga humana. Um estudo re-portou uma predominância do mRNA subtipo otia na cúpula da bexiga, base,e trígono (Walden e outro, J Urol; 1997; 157: 414-415). Outro relato descobriu que o subtipo ocid está presente como 66% dos arARs em ambos osníveis de mRNA e proteína, enquanto que o subtipo aia está presente como34% do total, sem nenhuma evidência do subtipo ocib (Malloy e outro, J Urol;1998; 160: 937-943). Os fármacos que seletivamente antagonizam apenas osubtipo aia-AR parecem ter pouco efeito sobre os sintomas irritativos deBPH. Ro-70004, um composto seletivo do subtipo aia foi reportado ser descontinuado em estudos clínicos quando descobriu-se ele ter pouca eficáciano tratamento destes sintomas (Blue e outro, Abstract 5th International Consultation on BPH (June 25-28) 2000). Os ocid-ARs podem estar envolvidos namediação dos sintomas irritativos; entretanto, a localização destes aid-ARs édesconhecida (Piascik e Perez, J Pharmacol Exp Ther; 2001; 298: 403-410).
Estudos demonstraram efeitos inibidores do Sistema NervosoCentral (CNS) de antagonistas de ai no fluxo simpatético e somático para abexiga em gatos (Danuser e Thor, J Urol; 1995; 153: 1308-1312; Ramage eWyllie, Eur J Pharmacol; 1995; 294: 645-650). Doxazosina intratecalmenteadministrada causou um decréscimo em pressão de micturização tanto emratos normais quanto ratos com hipertrofia de bexiga secundária para obstrução da saída (Ishizuka e outro, Br J Pharmacol; 1996; 117:962-966). Estes efeitos podem ser devido a uma redução em atividade de nervo paras-simpatético na coluna espinhal e gânglios. Outros estudos empregaram ratos espontaneamente hipertensivos, que têm bexigas superativas, para demonstrar que o antagonismo de ocrAR apenas fornecem um retorno intratecalmente causado para micturização normal (Persson e outro, Am J Physiol;1998; 275:R1366-1373, Steers e outro,1999; Exp Physiol; 84:137-147.). Antagonistas administrados intra-arterialmente próximo à bexiga, ou ablação denervos noradrenérgicos periféricos, não têm nenhum efeito sob re a superatividade da bexiga nestes animais, indicando que os oti-ARs na coluna espinhal controlam a atividade da bexiga. Os arARs espinhais podem ser alvosimportantes para o tratamento farmacológica de sintomas de BPH em humanos também. Todos os três mRNAs de subtitpo arAR são encontradosem toda a coluna espinhal humana, entretanto, o mRNA de subtipo cem estápresente em duas vezes o nível dos outros subtipos, particularmente nosneurônios motores sacro ventrais e trilhas parassimpatéticas autonômicas.(Stafford-Smith e outro, Mol Brain Res; 1998; 63:234-261). Pode existir vantagens clínicas para bloqueio farmacológica dos aid-ARs no CNS na redução dos sintomas de BPH.
Antagonismo dos aid-ARs no CNS e bexiga pode ser uma importante atividade na redução dos sintomas irritativos e de enchimento deBPH e melhorando os escores de sintoma do paciente. Tamsulosin (Flomax®, Yamanuchi e Boehringer Ingelheim) é um antagonista de arAR, queé em torno de 15 vezes seletivo para os subtipos otia e ocid sobre o subtipoa-ib- Grandes experiências clínicas de pacientes de BPH com tamsulosinmostraram melhora em ambos os sintomas obstrutivos e irritativos, entretanto, efeitos colaterais cardiovasculares e disfunção erétil foram observados(Abrams e outro, Br J Urol; 1995; 76:325-336; Chapple e outro, Eur Urol;1996; 29:155-167; Lepor, Urology; 1998; 51:892-900). Pacientes tratadoscom antagonistas oi não-seletivos também têm melhoras tanto em sintomasobstrutivos quanto irritativos, embora o risco de efeitos colaterais vascularesseja maior. Geralmente, o subtipo aia predomina em artérias nos níveis demRNA e proteína, enquanto que todos os três subtipos sejam encontradosem veias. O leito de vaso particular é importante, pelo fato de que o ocia é osubtipo encontrado primariamente nas artérias esplanquínicas e coronárias,enquanto que o subtipo ocm é o subtipo predominante encontrado na aorta.Os subtipos oci-AR na vasculatura foram descobertos mudarem com a idade.
A contração da artéria mamaria é mediada por ambos os subtipos aia e a-ib-O número de receptores ai nas artérias mamárias duplica-se com a idade;entretanto, o subtipo ocib aumenta para uma extensão maior do que o subtipoceia (Raudner e outro, Circulation; 1999; 100:2336-2343). O subtipo ccib podedesempenhar um papel maior em tônus vasculares em pacientes idosos.
Isto sugere que um antagonista seletivo ocia e ocid pode ter menos efeitos sobre a vasculatura em pacientes idosos de BPH, resultando em menores efeitos colaterais cardiovasculares do que são observados com antagonistas ainão-seletivos, porém fornecem alívio de ambos os sintomas obstrutivos eirritativos.
Um antagonista de oti-AR de privação cardiovascular, urosseletiva seria suposto fornecer alívio sintomático de BPH comparável aos agentes não-seletivos atualmente comercializados tais como terazosin/Hytrin®,doxazosin/Cardura®, alfuzosin/Xatral®/Uroxatral® e fracamente seletivostamsulosin/Flomax®/Harnal®' sem os efeitos colaterais indesejáveis de hipotensão postural, vertigem, e síncope. A disfunçao ejaculatoria, ou ejaculaçaoretrograde, é um efeito colateral observado em 10 a 35 % de pacientes usando tamsulosin (Lepor, Urology; 1998; 51:901-906; Andersson e Wyllie,Brit J Urol Int; 2003; 92:876-877). Esta atividade foi atribuída ao antagonismode tamsulosin no receptor 5-HT1a. Isto freqüentemente induz à descontinuação de tratamento. Portanto, os antagonistas de arAR não-seletivos e tamsulosin são contra-indicados para uso em conjunto com os inibidores dePDE. Existe provavelmente elevada co-morbidez entre os pacientes deLUTS e disfunção erétil. Pacientes sendo tratados de LUTS com os bloqueadores de Oi-AR atuais descobrirão que eles são excluídos do uso de inibidores de PDE. Um antagonista de arAR com um perfil de ligação de subtiporeceptor, que é seletivo para os subtipos aia e cc-id, subtipos, porém com relativamente pouco antagonismo do subtipo oib podem eficazmente tratartanto sintomas obstrutivos quanto irritativos de BPH. Um tal composto é provável de ter um perfil de efeito colateral cardiovascular baixo e prove o usoem conjunto com inibidores de PDE. Também atividade de baixa ligação noreceptor de 5-HTia é provável de reduzir a incidência de efeitos colateraisejaculatórios.
LUTS também desenvolver-se em mulheres de uma certa idade.Como em homens, LUTS em mulheres incluem ambos os sintomas de enchimento, tal como sintomas de urgência, incontinência e noctúria, e vazio tal como fluxo fraco, hesitação, esvaziamento da bexiga incompleto e distensão abdominal. A presença desta condição tanto em homens quanto em mulheres sugere que pelo menos parte da etiologia pode ser similar nos doissexos.
Conseqüentemente, existe uma necessidade de fornecer antagonistas adrenorreceptores ocia/aid seletivos duais, em outras palavras compostos que interagem tanto com o adrenorreceptor a-ia e/ou ocid porém nãointeragem (ou pelo menos interagem substancialmente menos) com o adrenorreceptor ocib. Os compostos desta invenção podem ser fármacos mais eficázeis principalmente para pacientes de BPH/LUTS, e ao mesmo tempoestes compostos devem mostram menos efeitos colaterais indesejáveis doque os produtos farmacêuticos existentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto de cicloexano-1,4-diamina substituída por piperidina de acordo com a Fórmula (I)<formula>formula see original document page 8</formula>
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em queR1 é selecionado do grupo consistindo em
(D arila,
(2) aril-d-salquila,
(3) C3.8cicloalquila,
(4) C3-8cicloalquil-Ci.8alquila,
(5) heteroarila,
(6) heteroaril-Ci-8alquila,
(7) heterociclila, e
(8) heterociclil-Ci.8alquila,
em que cada arila, C3.8cicloalquila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(i) Ci-8alquila,
(ü) Ci-8alcóxi,
(iü) Ci-8alquil(Ci-8alcóxi),
(iv) halo-C1.8alquila,
(v) halo-CT-salcóxi,
(vi) hidróxi-Ci-8alquila,
(vii) Ci-8alcóxi-carbonila,
(viii) S02 substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituída com
Ci-8alquila,
(x) ciano,(xi) halogênio,
(xii) hidróxi,
(xiii) nitro,
(xiv) amino-Ci-salquil opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-8alquila,
(xv) aril-d-ealquila,
(xvi) aril-Ci-8alcóxi,
(xvii) heteroaril-Ci.8alquila,
(xviii) heterociclil-Ci-salquila;
(xix) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci-8 alquila, C3-8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xx) ■ S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em d-salquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxi) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxii) SO2N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxiii) NHS02 substituído em súlfur com um substituinte sele-cionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxiv) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxv) NHS02N substituído em nitrogênio com dois substituin-tes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8 alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxvi) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituin-tes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8 ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxvii) C3-8cicloalquila,
(xxviii) arila,
(xxix) heteroarila, e
(xxx) heterociclila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e d-salquila;
R3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(1) d-salquila,
(2) d-8alcóxi,
(3) d-8alcóxi-d-8alquila,
(4) halo-d.8alquila,
(5) halo-d-8alcóxi,
(6) hidróxi-d-8aiquila,
(7) d-8alcóxi-carbonila,
(8) S02 substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em d-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(9) amino opcionalmente mono- ou di-substituída com d-salquila,
(10) ciano,
(11) halogênio,
(12) hidróxi,
(13) nitro,
(14) amino-d-8alquil opcionalmente mono- ou di-substituída em amino com C-i-a alquila,
(15) arila,
(16) aril-d-8alquila,
(17) aril-d.8alcóxi,
(18) C3-8cicloalquila,
(19) C3-8cicloalquil-d.8alquila,(20) C3-8Cicloalquil-Ci-8alcóxi,
(21) heteroarila,
(22) heteroaril-Ci.8alquila,
(23) heterociclila,
(24) heterociclil-Ci.8alquila,
(25) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, d-salquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(26) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci.8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(27) SO2 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci.8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(28) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, d-salquila, C3-8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(29) S02N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, d.8alquila, C3-8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(30) NHSO2 substituído em súlfur com um substituinte selecionado do grupo consistindo em d-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(31) NHC(O) substituído ém carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, d-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,
(32) NHSO2N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, d.8alquila, C3-8 ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(33) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, d-8alquila, C3.8 ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila, e(34) C3-8Cicloalcóxi;
em que cada arila, C3-8Cicloalquila, heteroarila e heterociclila op-cionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em
(i) Ci-8alquila,
(ii) Ci-salcóxi,
(iii) Ci-salcóxi-Ci-salquila,
(iv) halo-Ci.8alquila,
(v) halo-Ci-8alcóxi,
(vi) hidróxi-Ci.8alquila,
(vii) Ci-8alcóxi-carbonila,
(viii) Ci-8alquil-sulfonila,
(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituída com
C1-8alquila,
(x) ciano,
(xi) halogênio,
(xii) hidróxi,
(xiii) nitro, e
(xiv) amino-Ci-8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com d-ealquila; e
R4 e R5 é cada um selecionado de hidrogênio ou são um oudois substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-8alquila, C-i-8alcóxi, amino, Ci-8alquil-amino,ciano, halogênio, oxo e nitro.
Exemplos da invenção incluem composições farmacêuticascompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer doscompostos de acordo com a Fórmula (I) descrito no presente pedido e umportador farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo da invenção é a composição farmacêutica preparada combinando-se quaisquer dos compostos de acordo com a Fórmula (I),descritos no presente pedido e um portador farmaceuticamente aceitável.
Outra ilustração da invenção é um processo para a preparaçãode composição farmacêutica compreendendo a combinação de qualquer doscompostos descritos no presente pedido, e um portador farmaceuticamenteaceitável.
É um aspecto da presente invenção fornecer moduladores deadrenorreceptor (Wa-id, mais especificamente os inibidores destes, de modomais interessante antagonistas destes. Os compostos da presente invençãosão preferivelmente moduladores de adrenoceptor aia/ct-id duais seletivos,mais especificamente inibidores destes, de modo mais interessante antagonistas destes.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a métodos paraprevenir contrações da próstata, bexiga e outros órgãos do trato urinário inferior sem substancialmente afetar a pressão sangüínea, administrando-seum composto de acordo com a Fórmula (I) descrito no presente pedido ouuma forma farmacêutica compreendendo-o a um mamífero (incluindo umhumano) sofrendo de contrações da bexiga e outros órgãos do trato urinárioinferior em uma quantidade eficaz para o uso particular.
Um outro objeto da presente invenção é um método de tratamento de um paciente que está sofrendo de Hiperplasia Prostática Benigna(BPH), o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com a Fórmula (I) descrito no presente pedido ou umaforma farmacêutica compreendendo-o, a um paciente que está sofrendo deBPH.
Um outro objetivo da presente invenção é um método para o tratamento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS), que inclui, porém não está limitado a, sintomas de enchimento, urgência, incontinência e noctúria,bem como problemas de vazio fluxo fraco, hesitação, intermitência, esvaziamento de bexiga incompleto e distensão abdominal, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com aFórmula (I) descrito no presente pedido ou uma forma farmacêutica compreendendo-o, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Um outro objetivo da presente invenção é o uso destes compostos como um medicamento.Ainda outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para tratar BPH e/ou LUTS.
Ainda outro objetivo da presente invenção é um método paratratar BPH e/ou LUTS, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade eficaz de um agente de 5a-redutase, tal como,por exemplo, finasterida ou durasterida.
Ainda outro objetivo da presente invenção é um método paratratar BPH e/ou LUTS, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deNK-1.
É ainda outro objetivo da presente invenção fornecer métodospara tratar BPH e/ou LUTS, o método compreendendo administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invençãoem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de anti-androgênios, antagonistas de receptor de androgênio, moduladores de receptor de androgênio seletivo, um inibidor de PDE, fármacos de incontinência urinaria (por exemplo, anti-muscarínicos) ou moduladores de receptor de5HT.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Deve-se entender que todos os compostos descritos e listadosaqui destinam-se a incluir todos os hidratos, solvatos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Deve-se também entender que a menosque de outro modo indicado, os compostos de acordo com a Fórmula (I) destinam-se a compreender as formas estereoquimicamente isoméricas destes.
A presente invenção fornece um composto de cicloexano-1,4-diamina substituída por piperidina acordo com a Fórmula (I)e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em queR1 é selecionado do grupo consistindo em
(1) arila, e
(2) heterociclila,
Em que cada qual é opcionalmente substituída com um, dois,três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(i) Ci-8alquila,
(ii) Cisalcóxi,
(iii) halo-Ci-salcóxi, e
(iv) halogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I) e as formas farmaceuticamente aceitáveis destes, emque Ri é selecionado do grupo consistindo em
(1) arila opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem
(1) C1-8alquila,
(ii) C1-8alcóxi,
(iii) halo-Ci-8alcóxi, e
(iv) halogênio, e
(2) heterociclila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R2 é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acor-do com a Fórmula (I) e as formas farmaceuticamente aceitáveis destes, emque R3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(1) Ci-8alquila,(2) d-salcóxi,
(3) halo-Ci.8alcóxi, e
(4) Cs-scicloalquil-Cvsalcóxi.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em queR4 e R5 são ambos hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I) selecionado de um composto de acordo com a Fórmula(Ia):
<formula>formula see original document page 16</formula>
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em
(1) arila,
(2) aril-Ci-8alquila,
(3) C3-8cicloalquila,
(4) Cs-sCicloalquil-Cvsalquila,(5) heteroarila,
(6) heteroaril-Ci-8alquila,
(7) heterociclila, e
(8) heterociclil-Ci-8alquila,
em que cada arila, C3.8cicloalquila, heteroarila e heterociclila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em(i) C1-8alquila,
(ii) C1-8alcóxi,
(iii) C1-8alcóxi-Ci.8alquila,
(iv) halo-C1.8alquila,
(v) halo-C1.8alcóxi,
(vi) hidróxi-Ci-8alquila,
(vii) C1-salcóxi-carbonila,
(viii) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituída com
C1-8alquila,
(x) ciano,
(xi) halogênio,
(xii) hidróxi,
(xiii) nitro,
(xiv) amino-C1.8alquil opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com C1-8alquila,
(xv) aril-d-aalquila,
(xvi) aril-Ci-8alcóxi,
(xvii) heteroaril-Ci-8alquila,
(xviii) heterociclil-Ci-8alquila;
(xix) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, C1-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,
(xx) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em C1-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,
(xxi) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-8alquila, C3-8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxii) S02N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1.8alquila, C3-8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxiii) NHSO2 substituído em súlfur com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxiv) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxv) NHSO2N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-salquila, C3-8CÍCI0-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxvi) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-salquila, C3-8 ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(xxvii) C3-8Cicloalquila,
(xxviii) arila,
(xxix) heteroarila, e
(xxx) heterociclil;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e
Ci-8alquila; e
R3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(1) d-salquila,
(2) d-salcóxi,
(3) Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,
(4) halo-Ci.8alquila,
(5) halo-Ci.8alcóxi,
(6) hidróxi-Ci-salquila,
(7) C^salcóxi-carbonila,
(8) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(9) amino opcionalmente mono- ou di-substituída com
Ci-aalquila,
(10) ciano,
(11) halogênio,
(12) hidróxi,
(13) nitro,
(14) amino-Ci-ealquil opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-salquila,
(15) arila,
(16) aril-d-salquila,
(17) aril-C-|.8alcóxi,
(18) C3-8Cicloalquila,
(19) C3-8Cicloalquil-Ci-8alquila,
(20) C3-8Cicloalquil-C1.8alcóxi,
(21) heteroarila,
(25) heteroaril-Ci-8alquila,
(26) heterociclila,
(27) heterociclil-Ci-8alquila,
(28) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(29) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,
(30) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,
(31) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C-|.8alquila, C3.8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(32) S02N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo ém hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8 cicloalqui-la, arila, heteroarila, e heterociclila,
(33) NHS02 substituído em súlfur com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(34) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,
(35) NHSO2N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C^ealquila, C3.8 ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila,
(36) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclila, e
(37) C3.8cicloalcóxi;
em que cada arila, C3.8cicloalquila, heteroarila e heterociclila opcionalmentesubstituída com um ou dois substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo em
(i) Ci.8alquila,
(ii) Ci-8alcóxi,
(iii) Ci-8alcóxi-Ci.8alquila,
(iv) halo-Ci.8alquila,
(v) halo-Ci-salcóxi,
(vi) hidróxi-Ci.8alquila,
(vii) Ci-8alcóxi-carbonila,
(viii) Ci.8alquil-sulfonila,
(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituída com
C1-8alquila,
(x) ciano,
(xi) halogênio,
(xii) hidróxi,
(xiii) nitro, e
(xiv) amino-Ci-8alquil opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-salquil.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (Ia) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, emque R1 é selecionado do grupo consistindo em
(1) arila, e
(2) heterociclila,
em que cada é opcionalmente substituída com um, dois, trêsou quatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(i) Ci-8alquila,
(ii) Ci-salcóxi,
(iii) halo-C-i-salcóxi, e
(iv) halogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (Ia) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em
(1) aril-opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem
(i) Ci.8alquila,
(ii) Ci.8alcóxi,
(iii) halo-Ci-8alcóxi, e
(iv) halogênio, e
(2) heterociclila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (Ia) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, emque R2 é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (Ia) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, eque R3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em
(1) Ci.8alquila,(2) Ci.8alcóxi,
(3) halo-Ci-8alcóxi, e
(4) Ca-eCicloalquil-Cvsalcóxi.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acor-do com a Fórmula (I) selecionado de um composto de acordo com a Fórmula(Ib):
<formula>formula see original document page 22</formula>
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em que Ri e R3 são dependentemente selecionados de:
Composto Ri R3
1 3,4-(OCH3)2-fenila 2-OCH(CH3)2
3 3,4-F2-fenila 2-OCH(CH3)2
5 3,4-(OCH3)2-fenila 2-OCH2CF3
7 3,4-(OCH3)2-fenila 2-ciclopropóxi
9 5-CI-2-OCH3-fenila 2-ciclopropóxi
11 5-CI-2-F-fenila 2-ciclopropóxi
13 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila 2-OCH2CF3
15 2,4-CI2-fenila 2-ciclopropóxi
17 5-CI-2-OCH3-fenila 2-OCH2CF3
19 5-CI-2-F-fenila 2-OCH2CF3
21 benzo[1,3]dioxol-5-ila 2-ciclopropóxi
23 3-OCHF2-fenila 2-OCH2CF3
25 4-OCHF2-fenila 2-OCH2CF3
27 3,4-(OCH3)2-fenila 2-0(CH2)3F
29 3,4-(OCH3)2-fenila 2-OCH2CH(F2)
31 3,4-(OCH3)2-fenila 4-F-2-OCH(CH3)2
33 3,4-(OCH3)2-fenila 5-F-2-OCH(CH3)2Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (Ib) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, emque
R1 é selecionado de 3,4-(OCH3)2-fenila, 3,4-F2-fenila,5-CI-2-OCH3-fenila, 5-CI-2-F-fenila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila,2,4-CI2-fenila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 3-OCHF2-fenila e 4-OCHF2-fenila; e
R3 é selecionado de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3,2-ciclopropóxi,2-0(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 e5-F-2-OCH(CH3)2.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acor-do com a Fórmula (I) selecionado de um composto de acordo com a Fórmula(lc):
<formula>formula see original document page 23</formula>
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, em que R^ e R3 são depen-dentemente selecionados de:
Composto R1 R3
2 3,4-(OCH3)2-fenila 2-OCH(CH3)2
4 3,4-F2-fenila 2-OCH(CH3)2
6 3,4-(OCH3)2-fenila 2-OCH2CF3
8 3,4-(OCH3)2-fenila 2-ciclopropóxi
10 5-CI-2-OCH3-fenila 2-ciclopropóxi
12 5-CI-2-F-fenila 2-ciclopropóxi
14 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila 2-OCH2CF3
16 2,4-CI2-fenila 2-ciclopropóxi
18 5-CI-2-OCH3-fenila 2-OCH2CF3
20 5-CI-2-F-fenila 2-OCH2CF3
22 Benzo[1,3]dioxol-5-ila 2-ciclopropóxi
24 3-OCHF2-fenila 2-OCH2CF3Composto R-1 R3
26 4-OCHF2-fenila 2-OCH2CF3
28 3,4-(OCH3)2-fenila 2-0(CH2)3F
30 3,4-(OCH3)2-fenila 2-OCH2CH(F2)
32 3,4-(OCH3)2-fenila 4-F-2-OCH(CH3)2
34 3,4-(OCH3)2-fenila 5-F-2-OCH(CH3)2
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de acor-do com a Fórmula (Ic) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes, emque
Ri é selecionado de 3,4-(OCH3)2-fenila, 3,4-F2-fenila,5-CI-2-OCH3-fenila, 5-CI-2-F-fenila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila,2,4-CI2-fenila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 3-OCHF2-fenila e 4-OCHF2-fenila; e
R3 é selecionado de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3,2-ciclopropóxi,2-0(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 e5-F-2-OCH(CH3)2.
Outro exemplo da presente invenção inclui um composto selecionado do grupo consistindo em
Composto 1 Composto 2 Composto 3 Composto 4<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes.Formas de Compostos
O termo "forma" significa, em referência aos compostos da presente invenção, que tal pode existir como, sem limitação, uma forma de sal,estereoisômero, tautômero, cristalina, polimorfa, amorfa, solvato, hidrato,éster, pró-fármaco ou metabólito. A presente invenção abrange todas taisformas de composto e misturas destes.
O termo "forma isolada" significa, em referência aos compostosda presente invenção, que tal pode existir em um estado essencialmentepuro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmica, umisômero geométrico (tal como um estereoisômero eis ou trans), uma misturade isômeros geométricos, e os semelhantes. Uma presente invenção abrange todas as tais formas de composto e misturas destes.
Certos compostos de acordo com a Fórmula (I) pode existir emvárias formas estereoisoméricas ou tautoméricas e misturas destas. A invenção abrange todos os tais compostos, incluindo compostos ativos naforma de enantiômeros essencialmente puros, misturas racêmicas e tautô-meros.
Os compostos da presente invenção podem estar presente naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os"sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se a formas de sal não tóxico acídico/aniônico ou básico/catiônico. O termo"formas farmaceuticamente aceitáveis' como aqui usado inclui "sais farmaceuticamente aceitáveis".
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com ainvenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável talcomo ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácidosucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácidocarbônico ou ácido fosfórico.
Além disso quando os compostos da presente invenção transportam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis adequadosdestes podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio oupotássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo,sais de amônio quaternário. Desse modo, sais farmaceuticamente aceitáveisrepresentativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato,bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, camsilato (oucanfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromo, hidrocloreto,iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, ole-ato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, suci-nato, tartarato, tosilato.
A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas destes. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma composiçãoe peso molecular, porém diferem em propriedades físicas e/ou químicas.Tais substâncias têm o mesmo número e espécie de átomos, porém diferemporém diferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição(isômeros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisômeros).
O termo "isômero ótico" significa isômeros de constituição idêntica que diferem apenas na disposição espacial de seus grupos. Isômerosóticos giram o plano de luz polarizada em diferentes direções. O termo "atividade ótica" significa o grau ao qual um isômero ótico gira o plano de luzpolarizada.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" significa uma misturaequimolar de duas espécies enantioméricas, em que cada das espécies isoladas gira o plano de luz polarizada na direção oposto de modo que a mistura seja destituída de atividade ótica.
O termo "enantiômero" significa um isômero tendo uma imagemde espelho que não pode ser sobreposta. O termo "diastereômero" significaestereoisômeros que não são enantiômeros.
O termo "quiral" significa uma molécula que, em uma determinada configuração, não pode ser sobreposta sobre sua imagem de espelho.Isto está em contraste com moléculas aquirais que podem ser sobrepostassobre suas imagens de espelho.
As duas versões de imagem de espelho distintas da moléculaquiral são também conhecidas como levo (de mão esquerda), abreviado L,ou dextro (de mão direita), abreviado D, dependendo de qual modo elas giram a luz polarizada. Os símbolos "R" e "S" representam a configuração degrupos em torno de um átomo(s) de carbono estereogênico(s).
Uma forma isolado de uma mistura quiral significa aquelas formas que são substancialmente livres de uma molécula de imagem de espe-lho. Tais formas substancialmente puras incluem aquelas em que uma imagem de espelho está presente em uma faixa menor do que 25% na mistura, menor do que 10%, menor do que 5%, menor do que 2% ou menor do que1%.
Um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida isolado de uma mistura racêmica inclui um enantiômero dextrorotatório, em quea mistura é substancialmente livre do isômero levorotatório. Neste contexto,substancialmente livre significa que o isômero levorotatório pode, em umafaixa, compreender menos do que 25% da mistura, menos do que 10 %,menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menos do que 1 % da mistura deacordo com a fórmula:
(Levorrotatório de massa)
% de levorrotatorio = -—------------------------ X100
(dextrorrotatório de massa) + (le vorrotatório de massa)
Similarmente, um exemplo de uma forma enantiomericamenteenriquecida isolado de uma mistura racêmica inclui um enantiômero levoro-tatório, em que a mistura é substancialmente livre do isômero dextrorotató-rio. Neste contexto, substancialmente livre significa o isômero dextrorotatóriopode, em uma faixa, compreender menos do que 25% da mistura, menos doque 10 %, menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menor do que 1 % damistura de acordo com a fórmula:
(Dextrorrotatório de massa)
% de dextrorrotatório ------------------------- x 100
(dextrorrotatório de massa) + (levorrotatorio de massa)
"Isômero geométrico" significa isômeros que diferem na orientação de áto-mos substituintes na conexão a uma ligação dupla de carbono-carbono, aum anel de cicloalquila, ou a um sistema bicíclico em ponte. Átomos substi-tuintes (exceto hidrogênio) em cada lado de uma ligação dupla de carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na configuração "E", ossubstituintes estão em lados opostos em conexão com a ligação dupla decarbono-carbono. Na configuração "Z", os substituites são orientados sobreo mesmo lado em conexão com a ligação de carbono-carbono.
Átomos substituintes (exceto hidrogênio) ligados a um sistemade anel podem estar em uma configuração eis ou trans. Na configuração"eis", os substituintes estão sobre o mesmo lado em conexão ao plano doanel, na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostos emligação ao plano do anel. Compostos tendo uma mistura de espécies "eis" e"trans" são designados "cis/trans".
Os descritores isoméricos ("R," "S," "E," e "Z") indicam configurações de átomo com relação a uma molécula núcleo e destinam-se a serusados como definido na literatura.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter pelomenos uma forma cristalina, polimorfa ou amorfa. A pluralidade de tais formas é incluída no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostospodem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicoscomuns (por exemplo, ésteres orgânicos tal como etanolato e os semelhantes). A pluralidade de tais solvatos destina-se também a ser abrangida dentro do escopo desta invenção.
Nomenclatura e Definições Clinicas
As linhas de ligação traçadas dentro do sistema de anel de umavariável de substituinte indicam que o substituinte pode ser ligado a quaisquer dos átomos de anel substituíveis.
Como aqui empregados, os seguintes termos destinam-se a teros seguintes significados (definições adicionais são fornecidas onde necessário em toda a Especificação). As definições aqui podem especificar queum termo químico tem uma fórmula indicada. A fórmula particular fornecidanão destina-se a limitar o escopo da invenção, porém é fornecida como umailustração do termo. O escopo da definição per se do termo destina-se a incluir a pluralidade de variações esperadas estarem incluídas, por alguémversado na técnica.
O termo "d-s alquila," se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, significa um radical alquila de hidrocarboneto de cadeialinear ou ramificado ou grupo de ligação de alquildiíla compreendendo de 1 a8 átomos de carbono, em que o radical é derivado pela removal de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono e o grupo de ligação dealquildiíla é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada dosdois átomos de carbono na cadeia, tal como, por exemplo, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, butila terciária, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 1-heptila, 2-heptila, 3-heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e os semelhantes. Exemplos incluem grupos Ci-8alquila,Ci-6alquila e Ci-4alquila. Os radicais alquila ou grupos de ligação podem serligados a uma molécula núcleo por meio de um átomo de carbono terminalou por meio de um átomo de carbono dentro da cadeia. Similarmente, asvariáveis de substituintes podem ser ligadas a um grupo de ligação de alqui-la quando permitido por valências disponíveis.
O termo "C2-8alquenila", se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, significa um radical de alquildiíla ou alquila de hidrocar-boneto de cadeia linear ou ramificada tendo pelo mentos uma ligação duplade carbono-carbono, pelo qual a ligação dupla é derivada pela remoção deum átomo de hidrogênio de cada dos dois átomos de carbono adjacente doradical alquila. Átomos podem ser orientados em torno da ligação dupla naconformação eis (E) ou trans (S). Os grupos alquenila típicos compreendendo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etenila, propenila,alila (2-propenil), butenila, pentenila, hexenila e os semelhantes. Exemplosincluem grupos C2-4alquenila.
O termo "C2-8alquinila" se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, significa um radical alquildiíla ou alquila de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla decarbono-carbono, pelo qual a ligação tripla é derivada pela remoção de doisátomos de hidrogênio de cada dos dois átomos de carbono adjacentes doradical de alquila. Grupos alquinila típicos compreendendo de 2 a 8 átomosde carbono, tal como, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e os semelhantes. Exemplos incluem grupos C2-4alquinila.
O termo "Ci-salcóxi," se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, refere-se a um radical alquila ou alquildiíla ligado atravésde um átomo de ligação de oxigênio, como na fórmula: -0-Ci-8alquila. Grupos alcóxi típicos compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como, porexemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi e ossemelhantes. Um radical alcóxi pode ser ligado a uma molécula núcleo etambém substituído onde indicado. Exemplos incluem grupos Ci-8alcóxi ouC1-4alcóxi.
O termo "C3.i2Cicloalquila," se usado sozinho ou como parte deum grupo substituinte, refere-se a um radical de sistema de anel de hidro-carboneto monocíclico ou policíclico, saturado ou parcialmente insaturado,derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbonode único anel.
O termo "C3-i2cicloalquila" também inclui um radical de sistemade anel de C3-8Cicloalquila, C3-ioCicloalquila, C5-6Cicloalquila, C5-8Cicloalquila,C5-i2Cicloalquila, Cg.13cicloalquil ou benzofundida-C3-12cicloalquila tal como,por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila, 1H-indenila, indanila, 9H-fluorenila, tetraidro-naftalenila, acenaftenila,adamantanila e os semelhantes. Exemplos incluem C3.8cicloalquila, C5-8 ci-cloalquila, C3.i0cicloalquila e os semelhantes. Radicais de C3.12cicloalquilapodem ser ligados a uma molécula núcleo e também substituídos em qual-quer átomo quando permitido por valências disponíveis.
O termo "heterociclila," se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, refere-se a um radical de anel monocíclico ou policíclicosaturado ou parcialmente insaturado derivado pela remoção de um átomo dehidrogênio de átomo de anel de único carbono ou nitrogênio. Os radicais deheterociclila típicos incluem 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila,1,3-dioxolanila, 2-imidazolinila (também referidos como 4,5-diidro-1 H-imida-zolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, tetrazolidinila,piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila,azetidinila, azepanila, hexaidro-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepanila,tetraidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidro-piridazinila, 1,3-benzodioxolila (também referido como benzo[1,3]dioxolila), 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila (também referido como 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e ossemelhantes. Radicais heterociclila podem ser ligados a uma molécula nú-cleo e outra substituída em qualquer átomo quando permitido por valênciasdisponíveis.O termo "hetero" usado como um prefixo para um sistema deanel refere-se à substituição de pelo menos um átomo de carbono de anelcom um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S, ouO. Exemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 membros de anel são umátomo de nitrogênio; ou, 0, 1, 2 ou 3 membros de anel são átomos de nitro-gênio e 1 membro é um átomo de oxigênio ou súlfur. Quando permitido porvalências disponíveis, até dois membros de anel adjacentes podem ser hete-roátomos; em que, por exemplo, um heteroátomo é nitrogênio e o outro é umheteroátomo selecionado de N, S ou O.
O termo "arila," se usado sozinho ou como parte de um gruposubstituinte, refere-se a um radical de anel de hidrocarboneto monocíclico oupolicíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomode carbono único do sistema de anel. Os radicais arila típicos incluem fenila,naftalenila, azulenila, antracenila e os semelhantes. Os radicais arila podemser ligados a uma molécula núcleo e também substituídos em qualquer átomo quando permitido por valências disponíveis.
O termo "aromático" refere-se a um sistema de anel de hidro-carboneto de cicloalquila tendo um sistema de tt elétron conjugado, insaturado.
O termo "heteroarila," se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, refere-se a um radical de anel de hidrocarboneto monocí-clico ou policíclico heteroaromático derivado pela remoção de um átomo dehidrogênio de um átomo de carbono de anel único do sistema de anel. Osradicais de heteroarila típicos incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazoli-la, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, thia-diazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, aza-indolila, isoindolila, benzo[t>]furila, benzo[£>]tienila, indazolila, azaindazolila,benzimidazolila, benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazo-lila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinoli-nila, ftalizinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila e ossemelhantes. Os radicais heteroarila podem ser ligados a uma molécula núcleo e também substituídos em qualquer átomo quando permitido por valên-cias disponíveis.
O termo "Ci-8alcóxi-Ci-8alquila" significa um radical da fórmula:-Ci-8alquil-0-C-|.8alquila.
O termo "Ci-8alcóxi-carbonila" significa um radical da fórmula:-C(0)-0-Ci.8alquila.
O termo "d-salquil-amino" significa um radical da fórmula:-NH-Ci-8alquil or -N(Ci-8alquil)2.
O termo "Ci-8alquil-sulfonila" significa um radical da fórmula:-S02-Ci.8alquil.
O termo "amino" significa um radical da fórmula: -NH2.
O termo "amino-Ci.8alquil" significa um radical da fórmula:-Ci-8alquil-NH2.
O termo "aril-Ci-8alcóxi" significa um radical da fórmula:-0-Ci-8alquil-aril.
O termo "aril-Ci-8alquila" significa um radical da fórmula:-Ci-8alquil-arila.
O termo "C3-8cicloalquil-Ci-8alcóxi" significa um radical da fórmula: -0-Ci.8alquil-C3-8cicloalquila.
O termo "C3.8cicloalquil-Ci-8alquila" significa um radical da fórmula: -Ci-8alquil-C3-8cicloalquila.
O termo "heterociclil-d-salquila" significa um radical da fórmula:-Ci.8alquil-heterociclila.
O termo "heteroaril-d-salquila" significa um radical da fórmula:-Ci-8alquil-heteroarila.
O termo "halogênio" ou "halo" significa o grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "halo-Ci-8alcóxi" significa um radical da fórmula:-0-Ci-8alquil-(halo)n, em que um ou mais átomos de halogênio pode sersubstituído na Ci.8alquila quando permitido por valências disponíveis (emque n representa aquela quantidade de valências disponíveis com base nonúmero de átomos de carbono na cadeia), e inclui monofluorometila, difluo-rometila, trifluorometila, trifluoroetila e os semelhantes.O termo "halo-Ci-8alquila" significa um radical da fórmula:-Ci-8alquil-(halo)n, em que um ou mais átomos de halogênio podem ser substituídos na Ci-8alquila quando permitido por valências disponíveis (em que nrepresenta aquela quantidade de valências disponíveis com base no númerode átomos de carbono na cadeia), e inclui monofluorometila, difluorometila,trifluorometila, trifluoroetila e os semelhantes.
O termo "hidróxi-Ci-8alquila" significa um radical da fórmula:-Ci.8alquil-hidróxi, em que Ci-8alquila é substituída em um ou mais átomosde cadeia de carbono disponíveis com um ou mais radicais hidróxi quandopermitido por valências disponíveis.
O termo "substituído," refere-se a uma molécula núcleo em queum ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com uma ou mais porções de radical funcionais. O número que é permitido por valências disponíveis limita a quantidade de substituintes. A substituição não está limitada àmolécula núcleo, porém pode também ocorrer em um radical substituinte,pelo qual o radical substituinte torna-se um grupo de ligação.
O termo "independentemente selecionado" refere-se a um oumais substituintes selecionados de um grupo de grupo variável de substituintes, em que os substituintes selecionados podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo "dependentemente selecionado" refere-se a um oumais substituintes especificados em uma combinação indicada de variáveisde estrutura.
Uso Terapêutico
A capacidade de compostos da presente invenção para especificamente ligar-se ao receptor ocia bem como ao ocid torna-os úteis para o tratamento de BPH. A especificidade de ligação de compostos mostrando afinidade para o receptor ocia e o otid é comparada quanto às afinidades de ligação a outros tipos de receptores alfa.
Um aspecto da presente invenção inclui um composto de acordocom a Fórmula (I) tendo um IC5o (50% de concentração de inibição) emcomparação com a atividade de qualquer dos dois ou ambos os adrenorre-ceptores otia e/ou cxid em uma faixa de cerca de 25 DM ou menos, de cercade 10 DM ou menos, de cerca de 1 DM ou menos, de cerca de 0,5 DM oumenos, de cerca de 0,25 DM ou menos ou de cerca de 0,1 DM ou menos.
Outro aspecto da presente invenção inclui antagonistas de adrenorreceptor otia/aid dual seletivo para tratar, melhorar ou prevenir uma pluralidade de doenças ou distúrbios mediados por adrenorreceptor ocia e/ou 0Qd.
A utilidade de um composto da presente invenção ou composição deste como um antagonista de adrenorreceptor dual seletivo ocia /ocu pode ser determinada de acordo com os métodos descritos aqui. O escopo detal uso inclui o tratamento de hipertrofia prostática benigna e/ou sintomas dotrato urinário interior.
Um aspecto do uso para um composto de acordo com a Fórmula (I) inclui o uso de um presente composto como um marcador, em que ocomposto é rotulado com um ligando tal como a radioligando (selecionadode deutério, trítio e os semelhantes).
A presente invenção é também direcionada a um método paratratar, melhorar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por adrenor-receptor otia e/ou otid em um paciente em necessidade de tal tratamento, melhora ou prevenção compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto de acordo coma Fórmula (I) ou uma forma ou composição deste.
Um aspecto do método da presente invenção também inclui tratar Hiperplasia Prostática Benigna em um paciente em necessidade de taltratamento compreendendo administrar ao paciente em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma ou composição deste.
Um aspecto do método da presente invenção também inclui tratar sintomas do trato urinário interior em um paciente em necessidade de taltratamento compreendendo administrar ao paciente em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), ou uma forma ou composição deste.
Outro aspecto do método da presente invenção também incluiadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordocom a Fórmula (I) ou composição deste na forma de um medicamento. Conseqüentemente, a invenção abrange o uso composto de acordo com a Fórmula (I) como um medicamento.
Conseqüentemente, a presente invenção inclui o uso de umcomposto de acordo com a Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para tratar quaisquer das doenças, distúrbios ou condições mencionadosem qualquer dos métodos anteriores.
O termo "distúrbio ou doença mediada por adrenorreceptor ociae/ou aid" significa distúrbios ou doenças tais como, porém não limitados a,contração da próstata, bexiga e outros órgão do trato urinário inferior com ousem um efeito sobre a pressão sangüínea. O escopo de tal uso inclui o tratamento de BPH e/ou LUTS.
O termo "LUTS" significa distúrbios ou doenças tais como, porém não limitados a, sintomas de enchimento, urgência, incontinência e noctúria, bem como problemas de vazio tal como fluxo fraco, hesitação, intermitência, esvaziamento incompleto da bexiga e distensão abdominal.
A presente invenção desse modo inclui um método para tratar,melhorar ou prevenir um distúrbio ou doença mediada com adrenorreceptoroiia e/ou otid em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com aFórmula (I) ou composição farmacêutica deste.
A presente invenção desse modo inclui um método para tratar,melhorar ou prevenir BPH e/ou LUTS em um paciente em necessidade detal tratamento compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou composição farmacêutica deste.
O termo "paciente" ou "indivíduo" significa um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano, que foi um paciente ou o objeto de tratamento, prevenção, observação ou experimento.
O termo "administrando" deve ser interpretado liberalmente deacordo com os métodos da presente invenção. Tais métodos incluem tera-peuticamente ou profilaticamente administrar uma quantidade eficaz de umacomposição ou medicamento da presente invenção em tempos diferentesdurante o curso de uma terapia ou concomitantemente em uma forma decombinação. Administração profilática pode ocorrer antes da manifestaçãode sintomas característicos de um distúrbio ou doença mediada por adrenor-receptor ocia e/ou ocid de modo que o distúrbio ou doença é tratado, melhorado, prevenido ou de outro modo retardado em seu progresso. Os métodosda presente invenção devem também ser entendidos como abrangendo todos os regimes de tratamento terapêuticos ou profiláticos usados por aqueles versados na técnica.
O termo "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade decomposto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica oumedicinal em um sistema de tecido, animal ou humano, que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, que incluitratar, melhorar ou prevenir os sintomas de uma síndrome, distúrbio ou doença que está sendo tratada.
Uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) para uso em um método da presente invenção está em uma faixa decerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso no tratamento, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou condição mediada por cinase.
Em um exemplo do método para tratar, melhorar ou prevenir umdistúrbio ou doença mediado por aia-AR e aid-AR descrito aqui, o métodoinclui tratar um paciente sofrendo de BPH e/ou LUTS compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um produto de combinaçãocompreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I) ou Composiçãofarmacêutica deste em combinação com um agente terapêutico BPH e/ouLUTS.
O agente terapêutico de BPH e/ou LUTS inclui um agente inibidor de 5a-redutase de testosterona humana ou agente inibidor de isoenzima2 de 5-aredutase (tal como finasterida ou durasterida e os semelhantes oumisturas destes), um inibidor de NK-1, um agonista de receptor anti-andro-gênio, um antagonista de receptor de androgênio, um moduiador de receptorde androgênio seletivo um inibidor de PDE, um fármaco de incontinênciaurinaria (por exemplo, anti-muscarínicos) ou um moduiador de 5HT-receptor.
Com respeito ao método para administrar um produto de combinação, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade do compostode acordo com a Fórmula (I) ou Composição farmacêutica deste em combinação com aquela quantidade do agente terapêutico que foi ajustada paratratar, melhorar ou prevenir os sintomas de uma síndrome, distúrbio ou doença que está sendo tratada.
Como aqueles versados na técnica apreciarão, as dosagens docomposto de acordo com a Fórmula (I) ou composição farmacêutica deste eo agente terapêutico podem ser independentemente otimizadas e combinadas para obter um resultado sinérgico em que a patologia é reduzida maisdo que seria se qualquer agente fosse usado sozinho. De acordo com o método da presente invenção, os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente em diferentes tempos durante o curso de terapia ou concomitantemente em formas de combinação dividida ouúnica. A presente invenção é, portanto, entendida como abrangendo todosos tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrando" deve ser interpretado conseqüentemente.
Onde a presente invenção é direcionada à administração deuma combinação de um composto de acordo com a Fórmula (I) e outro agente para o tratamento de BPH, os termos "quantidade terapeuticamenteeficaz" ou "quantidade profilaticamente eficaz" deve significar aquela quantidade da combinação de agentes tomados junto de modo que o efeito combinado elicie a resposta biológica ou medicinal desejada.
Os compostos representativos da presente invenção exibem altaseletividade para o receptor adrenérgico cha e cdd. Além disso, os compostosrepresentativos da presente invenção mostram baixa a muito baixa afinidadepara o receptor cdd. Como uma conseqüência disto, acredita-se que os compostos da presente invenção reduzam a pressão intrauretral sem os efeitoscolaterais indesejados.
Estes compostos podem ser administrados em dosagens eficazes para antagonizar o receptor aia e aid onde tal tratamento é necessário, como em BHP.
Composições farmacêuticas
A presente invenção também tem o objetivo de fornecer formulações farmacêuticas tópicas, orais, sistêmicas e parenterais adequadas para nos novos métodos de tratamento da presente invenção. As composiçõescontendo os compostos desta invenção como o ingrediente ativo para usono antagonismo específico de receptores adrenérgicos Dia humanos podemser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem terapêutica em veículos convencionais para administração sistêmica.
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos desta invenção em associaçãocom um portador farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente estas composições são em formas de dosagem unitária tal como comprimidos, pílulas,cápsulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, aerosol dosado ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ousupositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ouretal, ou para administração por inalação ou insuflação.
Em composições sólidas tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um portador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de tabletagem convencionais tais como amido de milho, lactose,sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dedicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação contendo uma mistura homo-gênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste. Quando referindo-se à estas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição, de modo que a composição possa serfacilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazestais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formu-lação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima, contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagemproporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e umoutro de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre oprimeiro. Uma camada entérica pode separar os dois componentes. Aquelacamada entérica serve para resistir à desintegração no estômago e permitiro componente interno passar intacto para dentro do duodeno ou ser de liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo diversos ácidospoliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como gomalaca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas em que as novas composições da presenteinvenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de cocoou óleo de amendoim, bem como elixíres e veículos farmacêuticos similares.Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosasincluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato,dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ougelatina.
Como aqui empregado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificadas nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nasquantidades especificadas.
Uma quantidade eficaz, porém não-tóxica do composto desejado pode ser empregada como um agente antagonístico aia/aid. Vantajosa-mente, os compostos da presente invenção podem ser administrados emuma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada emdoses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intra-nasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou pormeio de rotinas transdérmicas, empregando aquelas formas de emplastrosde pele transdérmicos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, aadministração de dosagem, de fato, será contínua em vez de intermitenteem todo o regime de dosagem.
O regime de dosagem utilizando os compostos da presente invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindotipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidadeda condição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular deste empregado. Um médico ouveterinário de experiência ordinária pode facilmente determinar e prescrevera quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, opor-se a ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal na obtenção da concentração de fármaco dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requerum regime com base nos cinéticos da disponibilidade do fármaco para alvejar sítios. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser administrados em qualquer das composições anteriores e de acordo com os regimesde dosagem estabelecidos na técnica onde a inibição do ccia-AR ou ocia-ARhumano é requerida. Tal inibição inclui a inibição do aia-AR ou aia-AR humano, inibição seletiva do aia-AR ou otia-AR humano, inibição dual doccia-AR e ocia-AR humano ou seletivo, inibição dual do aia-AR e aia-AR humano. Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser usados sozinhos em dosagens apropriadas definidas pelo teste de rotina a fim de obterantagonismo ideal do a-ia-AR ou oc-id-AR humano, ao mesmo tempo que minimizando qualquer atividade potencial.A dosagem diária dos produtos pode ser variada sobre uma ampla faixa de cerca de 0,001 a cerca de 3.000 mg por humano adulto por dia.Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidas naforma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0,25,0, 50,0 e miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Um medicamento tipicamente contém decerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, preferivelmente,de cerca de 0,001 mg a cerca de 3000 mg de ingrediente ativo.
Um exemplo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) é uma faixa de nível de dosagem de cerca de 0,001mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixaé de cerca de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais preferivelmente, a faixa é de cerca de 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal pordia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezespor dia.
Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos em dosagens apropriadas definidas por teste de rotina a fim de obter oantagonismo ideal do receptor adrenérgico (Waid humano, ao mesmo tempoque minimizando qualquer toxicidade potencial. Além disso, co-administração ou administração seqüencial de outros agentes que aliviam os efeitos deBPH é desejável.
Quando os compostos de acordo com a Fórmula (I) são administrados em um produto de combinação, o composto de acordo com a Fórmula (I) ou composição farmacêutica deste e o agente terapêutico pode serco-administrada ou seqüencialmente administrada, pelo qual os efeitos deBPH e/ou LUTS é tratado, melhorado ou prevenido.
Desse modo, em uma modalidade, o método da presente invenção includes a administração de compostos desta invenção e um inibidor de5-a-redutase de testosterona humana, incluindo inibidores da isoenzima 2 5-a-redutase 2.
As dosagens do receptor adrenérgico ocia e inibidores de 5-a-redutase de testosterona são ajustados quando combinado para obter osefeitos desejados. Como aqueles versados na técnica apreciarão, dosagensdo inibidor de 5-a-redutase e do antagonista de receptor adrenérgico aia podem ser independentemente otimizadas e combinadas para obter um resultado sinérgico em que a patologia é reduzida mais do que seria se qualqueragente fosse usado sozinho. De acordo com o método da presente invenção, os componentes individuais da combinação podem ser administradosseparadamente em diferentes momentos durante o curso de terapia ou concomitantemente em formas de combinação divididas ou únicas. A presenteinvenção deve, portanto, ser entendida como abrangendo todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado, e o termo "administrando" deve ser interpretado conseqüentemente.
A quantidade eficaz do agente terapêutico selecionado de umagente inibidor de 5a-redutase de testosterona humana ou agente inibidorde isoenzima 2 de 5-a-redutase (tal como finasterida ou durasterida e ossemelhantes ou misturas destes), um inibidor de NK-1, um agonista de receptor anti-androgênio, um antagonista de receptor de androgênio, um modulador de receptor de androgênio seletivo, um inibidor de PDE, um fármacode incontinência urinaria (por exemplo, anti-muscarínicos) ou um moduladorde receptor de 5HT é uma faixa de nível de dosagem de cerca de 0,0002mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixaé de cerca de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais preferivelmente, a faixa é de cerca de 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal pordia.
Para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, os compostos desta invenção exibindo antagonismo de receptor adrenérgico aia podemser combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorde isoenzima 2 de 5a-redutase, tal como finasterida.
Desse modo, em uma modalidade da presente invenção, ummétodo de tratar BPH é fornecido que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento qualquer dos compostos da presenteinvenção em combinação com finasterida eficaz para tratar BPH.
A dosagem de finasterida administrada ao indivíduo é de cercade 0,01 mg por indivíduo por dia a cerca de 50 mg por indivíduo por dia emcombinação com um antagonista de oda. Preferivelmente, a dosagem de finasterida na combinação é de cerca de 0,2 mg por indivíduo por dia a cercade 10 mg por indivíduo por dia, mais preferivelmente, cerca de 1 a cerca de7 mg por indivíduo ao dia, mais preferivelmente, cerca de 5 mg por indivíduopor dia.
Em outras modalidades da presente invenção, um método detratar BPH é fornecido, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento, qualquer dos compostos da presente invenção emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agenteanti-antiandrogênio, antagonistas de receptor de androgênio, moduladoresde receptor de androgênio seletivo, fármacos de incontinência urinaria (porexemplo, anti-muscarínicos) ou moduladores de receptor de 5HTs.
Um composto representativo de acordo com a Fórmula (I) ouuma forma deste para uso nos métodos terapêuticos e composições farmacêuticas, medicinas ou medicamentos descritos aqui inclui um composto selecionado de:
A/-c/s-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossuífonamida,
3,4-diflúor-N-c/s-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-benzenossulfonamida,
3,4-diflúor-N-/rans-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexilj-benzenossulfonamida,
3,4-dimetóxi-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
3,4-dimetóxi-N-frans-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1- il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
A/-c/'s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,
5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-2- metóxi-benzenossulfonamida,
5-cloro-A/-c/'s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-2-flúor-benzenossulfonamida,
c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-trif lúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-cicloexil)-amida de ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfônico,
5-cloro-2-metóxi-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
5-cloro-2-metóxi-N-írans-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
5-cloro-2-flúor-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
5-cloro-2-flúor-N-írans-(4-{4-[2-(2I2)2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
3-difluorornetóxi-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,
N-c/'s-(4-{4-[2-(2-flúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,
N-frans-(4-{4-[2-(2-flúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-cicloexil)-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,
N-c/s-(4-{4-[2-(2,2-diflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,
N-c/s-{4-[4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,
N-c/s-{4-[4-(5-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida, e
N-írans-{4-[4-(5-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida.
Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos queseguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são demonstrados pormeio de ilustração; a invenção não deve ser construída como sendo limitadapelas reações químicas e condições expressas. Os métodos para prepara-ção dos vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos incluem-se no conhecimento de pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativafoi feita para otimizar as produções obtidas em quaisquer das reações deexemplo. Alguém versado na técnica deve saber como aumentar tais produções através de variações de rotina em tempos de reação, temperaturas,solventes e/ou reagentes.
Durante quaisquer dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensitivos ou reativos sobre quaisquer das moléculas envolvidas. Istopode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais comoaqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3ã Edição, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente empregando-se métodos conhecidos na técnica.
Rotinas sintéticas
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem às misturas de estereoisomeros, estes isomerospodem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografiapreparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ouenantiômeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidosem seus enantiômeros de componente por técnicas padrões, tais como aformação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da baselivre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteresdiastereoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidosempregando-se uma coluna de HPLC quiral.
Os termos usados na descrição da invenção são comumenteusados e conhecidos por aqueles versados na técnica. Alguns reagentessão referidos como uma fórmula química. Outros reagentes são referidoscomo abreviações conhecidas por pessoas versadas na técnica. Quandousadas aqui, as seguintes abreviações têm os significados indicados:
Cpd Composto
DCM Diclorometano
min/hr(s)/d(s) minuto/hora(s)/dia(s)
M.P. Ponto de fusão em °C
MS Espectro de Massa em m/z(M+H+)
RT/rt/r.t. Temperatura ambiente
TEA Trietilamina
THF tetraidrofurano
Compostos específicos que são representativos da invençãopodem ser preparados conforme para os seguintes exemplos demonstradospor meio de ilustração e não por meio de limitação. Nenhuma tentativa foifeita para otimizar as produções obtidas em quaisquer das reações. Alguémversado na técnica deve saber como aumentar tais produções através devariações de rotina em tempos de reação, temperaturas, solventes e/ou reagentes. Compostos adicionais podem ser feitos de acordo com os métodossintéticos da presente invenção por alguém versado na técnica, diferenciando somente em materiais de partida possíveis, reagentes e condições usadas nos presentes métodos.
Esquema A
Um Composto A1 de fenila substituído por R3 (onde X representa um átomo de halogênio ou outro grupo de partida adequado) é dissolvidoem um solvente (tal como THF seco ou DCM e os semelhantes) e resfriadopara -78 °C. A solução é tratada com um reagente (tal como n-BuLi) a -78°C durante um curto período de tempo (cerca de 15-30 minutos.). Uma solução de um Composto A2 de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico substituído por R4 (em um solvente tal como THF e os semelhantes) é adicionado e a mistura é agitada a -78 °C durante 5 horas. A reação ésaciada com NH4CI (saturado). As camadas são separadas (empregando-seum solvente tal como DCM) e os extratos orgânicos são secados (tal comosobre K2C03). A solução seca filtrada é evaporada e um produto cru é obtido. O produto é purificado por meio de cromatografia flash (sobre uma coluna de sílica gel, empregando-se AcOEt ou uma mistura de AcOEt/hexanocomo eluente) para fornecer o Composto A3 de éster de terc-butila de ácido4-fenil-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico substituído.
Um ou mais dos substituintes de R3 para o material de partidade composto A1 pode ser receptivo à outra substituição empregando-se vários reagente(s) e condições de reação, desse modo permitindo a preparação de outros compostos que são representativos da invenção igualmentecomo mostrado aqui e também por alguém versado na técnica.
<formula>formula see original document page 51</formula>
O Composto A3 é dissolvido em um solvente (tal como DCM seco e os semelhantes) e resfriado para -78 °C. A solução é tratada com umreagente (tal como cloreto de metanossulfonila) durante um período de 30minutos seguido pela adição de uma base (tal como Et3N). A mistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente gradualmente e saciada. Ascamadas são separadas e os extratos orgânicos são secados. A soluçãoseca filtrada é evaporada e um produto cru é obtido e purificado por meio decromatografia flash para fornecer o Composto A4 de éster de terc-butila deácido 4-fenil-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico substituído.
O Composto A4 é dissolvido em um solvente (tal como EtOH eos semelhantes), em seguida Pt a 10%/carbono e HOAc são adicionados. Amistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) em temperaturaambiente durante 18 horas, em seguida filtrada através de celita. A evaporação até a secura fornece um intermediário de piperidina, que é dissolvido emum solvente (tal como DCM e os semelhantes). A solução é tratada com umsolvente (tal como TFA e os semelhantes) em temperatura ambiente duranteum período de 1 hora, em seguida a mistura é evaporada empregando-seum evaporador giratório. O resíduo resultante é dissolvido em um solvente(tal como DCM e os semelhantes) e tratado com uma base (tal como 1N deNaOH ou 1N de KOH e os semelhantes) para cerca de pH 14. A camadaorgânica é secada (tal como sobre K2C03) e evaporada para fornecer oComposto A5 de 4-fenil-piperidina substituído, que é usado na etapa seguinte sem outra purificação. O composto A5 pode também ser comercialmentedisponível.
<formula>formula see original document page 52</formula>
O Composto A5, um Composto A6 de ester de terc-butila de ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmico substituído por R5, um agente de redução(tal como NaBH(OAc)3 e os semelhantes), com ou sem uma quantidade catalítica de um ácido (tal como HOAc e os semelhantes) e um solvente seco(tal como DCM anidroso e os semelhantes) são misturados juntos em temperatura ambiente para formar uma suspensão. A mistura é agitada sob umaatmosfera de nitrogênio até o Composto A6 não ser mais detectado (empregando-se TLC e/ou LCMS). A mistura é diluída com um solvente (tal comoAcOEt e os semelhantes), seqüencialmente lavada (com água, NaHC03 ouNH4CI (saturado) e os semelhantes) e secada (tal como sobre Na2S04). Asolução seca filtrada é evaporada empregando-se um evaporador giratóriopara produzir um resíduo, que é purificado por meio de cromatografia flashpara fornecer o Composto A7 como uma mistura (representada por linhas deligação onduladas) de isômeros eis e trans.<formula>formula see original document page 53</formula>
O Composto A7 é dissolvido em um solvente (tal como DCM eos semelhantes) em temperatura ambiente, em seguida agitado em um ácido (tal como TFA e .os semelhantes). A mistura é agitada durante um períodode cerca de 30 minutos a cerca de 1,5 hora, em seguida evaporada empregando-se um evaporador giratório para produzir um resíduo que é misturadocom um solvente (tal como DCM e os semelhantes), em seguida tratada comuma base (tal como 1N de NaOH ou 1N de KOH e os semelhantes) paracerca de pH 14. A camada aquosa é separada e extraída (empregando-seum solvente tal como DCM e os semelhantes) e os extratos orgânicos combinados são secados (tal como sobre K2C03 ou Na2S04 e os semelhantes)para fornecer o Composto A8 como um produto cru, que é usado na etapaseguinte sem outra purificação.
O Composto A8 e um Composto A9 de cloreto de sulfonila substituído por Ri são dissolvidos em um solvente (tal como DCM e os semelhantes). Uma base suave tal como K2C03 é adicionada para formar umasolução turva amarelada. A solução é agitada em temperatura ambiente atéo Composto A8 não ser mais detectado (empregando-se TLC e/ou LCMS). Amistura é filtrada para fornecer uma solução do Composto A10 como umamistura de isômero eis e trans.<formula>formula see original document page 54</formula>
Os substituintes para o Composto A7, Composto A8 ou Composto A10 podem ser também substituídos ou antes ou após a desproteçãoempregando-se vários materiais de reação, reagente(s) e condições, dessemodo permitindo a preparação de outros Compostos que são representativos da invenção por alguém versado na técnica. Por exemplo, o CompostoA10 porção NH de -NHSO2-R1 pode ser também substituído por uma alquilação ou outra reação de substituição similar com um substituinte de P12 tendo um grupo de reação tratável para fornecer o Composto A11.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Os isômeros de A11, isto é, Composto A12 e Composto A13são separados por meio de técnicas cromatográficas tal como TLC preparativa (usando uma mistura eluente tal como 5% de MeOH/DCM e os semelhantes). Um isômero eis tal como o Composto A11 é menos polar e um isômero trans tal como Composto A12 é polar.
Exemplo 1
A/-c/s-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida (Composto 1)/V-írans-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida (Composto 2)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Um éster de terc-butila de ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmicoComposto 1b (1,54 g, 7,21 mmol), NaBH(OAc)3 (64,45 g, 21,0 mmol) e HO-Ac (0,3 mL) foram adicionados a uma solução de 4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidina Composto 1a (1,32 g, 6,01 mmol) em CH2CI2 (100 mL). A misturafoi agitada sob N2 durante dois dias, em seguida a reação foi extinguida comMeOH. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi redissolvido comCH2CI2, lavado usando Na2CÜ3 aquoso a 10% e salmoura, em seguida secado (Na2S04). O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna parafornecer o éster de terc-butila de ácido {4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-carbâmico Composto 1c como uma mistura de isômeroscis/trans (MS 416; óleo amarelado; 1,19 g, 48% de produção ).(200 mg, 0,480mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida evaporada e o produto cru resultante 4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexilamina Composto 1d (uma mistura de isômero cis/trans, MS 316) foi usado na etapa seguinte semoutra purificação.
TFA (2 mL) a 0°C foi adicionado a uma solução de Composto 1c<formula>formula see original document page 56</formula>
O cloreto de 3,4-dimetóxi-benzenossulfonila Composto 1e (113mg, 0,480 mmol) e uma solução aquosa deNa2C03 a 10% (10 ml_) foramadicionados a uma solução de Composto 1d em CH2CI2 (25 ml_). A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foiseparada e secada (Na2S04), em seguida evaporada para fornecer N-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida Composto 1f como uma mistura de isômero cis/trans.
<formula>formula see original document page 56</formula>
A mistura de composto 1f foi separada por meio de TLC preparativa para fornecer Composto 1 (MS 516, Ponto de fusão de 221 °C, 59 mg,24%) e Composto 2 (MS 516, Ponto de fusão de 208 °C, 138 mg, 56%), queforam cada qual convertido em um sal de fumarato.
Composto 1: 1H RMN (CDCI3, TMS) ô 1,35 (d, J = 6,5Hz, 6H),1,4-1,9 (m, 12H), 2,26 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 3,44 (bs, 1H), 3,95 (s, 3H),3,97 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 5,07 (bd, J = 10,5Hz, 1H), 6,7 ~ 7,6 (m, 7H).Composto 2: 1H RMN (CDCI3, TMS) 8 1,1 ~ 1,4 (m, 4H), 1,32 (d,J = 6,5Hz, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,92 (m, 6H), 2,30 (m, 3H), 2,94 (m, 4H), 3,92(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,60 (bd, J = 9,0Hz, 1H), 6,7 ~ 7,6 (m,7H).
Exemplo 2
A/-c/s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida (Composto 7)
/V-frans-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida (Composto 8)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(2-hidróxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico Composto 2a (0,67 g, 2,42 mmol), éster de 2-cloro-etila de ácido tolueno-4-sulfônico Composto 2b (1,13 g, 4,84 mmol), Cs2C03(1,60 g, 4,84 mmol) e DMF (20 ml_) foi aquecida e agitada a 50 °C durante anoite (18 horas). O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida e oresíduo branco foi misturado com AcOEt (100 ml_), lavado com água e secado sobre Na2S04. A solução seca filtrada foi evaporada e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, 25% de AcOEt/hexano) para fornecer éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-cloro-etóxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico Composto 2c (0,78 g, 95%) como um óleo pegajoso incolor.LC-MS (3,943 minutos m/z 362,1 (M+Na+).
<formula>formula see original document page 57</formula>
Composto 2c (0,78 g, 2,3 mmol) foi dissolvido em THF seco (20 mL) e resfriado para 0 °C. A solução foi agitada e terc-BuOK (1,03 g, 9,2mmol) foi adicionado. A solução transparente amarela resultante foi agitadaa 0°C durante 0,5 hora, e em seguida em temperatura ambiente durante 2horas. TLC (usando 25% de AcOEt/hexano como eluente) confirmou que areação estava completa. A solução foi resfriada para 0 °C, água (10 ml_) foiadicionada e o excesso de THF foi removido em um evaporador rotativo. Asolução aquosa restante foi extraída por AcOEt e secada sobre Na2S04 parafornecer éster de terc-butila de ácido 4-(2-vinilóxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico Composto 2d como um óleo incolor. LC-MS (3,863 minutos m/z■326,1 (M+Na+).
<formula>formula see original document page 58</formula>
1,2-Dicloroetano (DCE)(20 mL) foi resfriado para - 40 °C e agitado. ZnEt2 (14 mL, 1,0 M hexano) foi adicionado com agitação na solução.
A mistura foi agitada até fumaça branca não ser mais produzida. Uma solução de Composto 2d em DCE (30 mL) foi adicionada e agitada durante alguns minutos até a solução tornar-se quase incolor e transparente. Cloroiodo-metano (ICH2CI)(1,63 mL, 22 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante 8 horas quando a temperatura foi de -40 °C a -15 °C. Amistura turva branca foi diluída com AcOEt (100 mL), resfriada para -40 °C eNH4CI (saturado, 30 mL) foi adicionado. As duas camadas foram separadase os extratos orgânicos foram secados sobre Na2SC>4. A solução seca filtra da foi evaporada e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash(sílica gel, 10 % de AcOEt/hexano) para fornecer éster de terc-butila de ácido 4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico Composto 2e (0,488 g,68,6%). LC-MS (4,291 minutos m/z 262,2 (M+H+1_56).
<formula>formula see original document page 58</formula>Composto 2e (0,48 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em DCM e agitado com TFA e uma quantidade catalítica de água em temperatura ambientedurante 1 hora. A mistura foi evaporada usando um evaporador rotativo paraproduzir um resíduo que foi misturado com DCM e tratado com 1 N de NaOHem pH -14. A camada orgânica foi secada sobre K2CO3 e evaporada parafornecer 4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidina Composto 2f (0,233 g) como umóleo amarelado, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Composto 2f (0,233 g, 1,1 mmol), éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico Composto 1b (0,26 g, 1,2 mmol), NaBH(OAc)3
(0,70 g, 3,4 mmol), HOAc (2 gotas) e DCM anidroso (30 ml_) foram adicionados um ao outro. A mistura formou uma suspensão branca e foi agitada sobuma atmosfera de nitrogênio até a suspensão tornar-se uma solução amarela. TLC confirmou que a reação estava completa. A mistura foi diluída comAcOEt (80 ml_), seqüencialmente lavada com NH4CI (saturada), 1 N de Na-OH e água, e secada sobre Na2S04. A solução seca filtrada foi evaporadausando um evaporador rotativo para produzir um resíduo que foi purificadopor meio de cromatografia flash (sílica gel, 100% de AcOEt) para forneceréster de terc-butila de ácido {4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexilj-carbâmico Composto 2g (0,325 g, produção de 71%) como um óleo pegajoso branco. LC-MS (2,863 minutos m/z 415,2 (M+H+).<formula>formula see original document page 60</formula>
TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de Composto 2g emDCM e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. Amistura foi evaporada usando um evaporador rotativo para produzir um resíduo que foi misturado com DCM e tratado com 1 N de NaOH em pH -14. Acamada orgânica foi secada sobre K2C03 e evaporada para fornecer 4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexilamina Composto 2h (0,234 g,99,6%) como um óleo pegajoso incolor, que foi usado na etapa seguinte semoutra purificação. LC-MS (2,356 minutos, m/z 315,1 (M+H+).
Composto 2h (0,030 g, 0,096 mmol) e cloreto de 3,4-dimetóxi-benzenossulfonila Composto 1e (0,034 g, 0,143 mmol) foram dissolvidos emDCM (3 mL). A mistura formou uma solução amarela e K2C03 (0,040 g) foiadicionado para formar uma solução turva amarelada. A solução foi agitadaem temperatura ambiente até TLC (5% de MeOH/DCM) e LC-MS confirmarem que a reação estava completa, em seguida filtrada para fornecer umasolução de A/-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida Composto 2i como uma mistura de isômero cis/trans.<formula>formula see original document page 61</formula>
A solução de 2i foi filtrada e os isômeros foram separados pormeio de TLC preparativa
(usando a mistura eluente de 5% de MeOH/DCM).
Um isômero eis Composto 7 (da mancha de TLC menos polar)foi isolado (0,023 g) como um óleo amarelado. LC-MS (2,990 minutos m/z515,1 (100, M+H+); 1H RMN (CDCI3, TMS) 8 0,65-0,85 (m, 4 H), 1,10-1,35(m, 2 H), 1,35-1,84 (m, 10 H), 2,22-2,42 (m, 3 H), 2,78-2,92 (m, 1 H), 3,05 (d,J = 11,2 Hz, 2 H), 3,38-3,53 (m, 1 H), 3,68-3,80 (m, 2 H), 3,94 (s) & 3,96 (s, 6H), 6,88-7,00 (m, 2 H), 7,12-7,26 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (dd,Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1 H).
Um isômero trans Composto 8 (da mancha de TLC polar) foi isolado (0,012 g) como um óleo amarelado. LC-MS (2,763 minutos m/z 515,1(100, M+H+); 1H RMN (CDCI3, TMS), ô 0,65 - 0,82 (m, 4 H), 1,19 - 1,50 (m, 5H), 1,75 - 2,15 (m, 7 H), 2,35 - 2,70 (m, 3 H), 2,82 - 2,98 (m, 1 H), 2,98 - 3,30(m, 3 H), 3,65 - 3,79 (m, 2 H), 3,92 (s) & 3,96 (s, 6 H), 6,80 - 7,00 (m, 2 H),7,07 - 7,25 (m, 3 H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,6Hz, 1 H).
Seguindo o procedimento de Exemplo 2, substituindo os materiais de partida, reagentes e solventes apropriados, os seguintes compostosforam preparados:<table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 3
3,4-dimetóxi-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida (Composto 5)
3,4-dimetóxi-N-frans-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida (Composto 6)
Uma solução do sal de hidrobrometo de 2-piperidin-4-il-fenolComposto 3a (5,00 g, 19,37 mmol) em água (400 ml_) foi tornada básica empH 8 pela adição de NaHC03. Uma solução de 0(Boc)2 (4,22 g, 19,36 mmol)em THF (80 ml_) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. CH2CI2 (500 ml_) foi adicionado e a camada orgânicafoi isolada e secada. O produto cru foi purificado por cromatografia para for-necer éster de terc-butila de ácido 4-(2-hidróxi-fenil)-piperidina-1-carboxílicoComposto 2a (4,56 g, 85%) como um pó branco 1H RMN ô 1,50 (s, 9H), 1,60(m, 2H), 1,85 (bd, J = 19,5Hz, 2H), 2,82 (bm, 2H), 3,04 (m, 1H), 4,23 (bs,2H), 6,7-7,2 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma suspensão de Composto 2a (200 mg, 0,721 mmol), ésterde 2,2,2-triflúor-etila de ácido 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonaflúor-butano-1-sulfônicoComposto 3b (303 mg, 0,793 mmol) e Cs2C03 (294 mg, 0,901 mmol) emDMF (15 ml_) foi aquecida para 50 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriadapara a temperatura ambiente e diluída com AcOEt (100 ml_), em seguidalavada dez vezes com água e secada. O produto éster de terc-butila de áci-do 4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico Composto 3c foiobtido por meio de cromatografia de coluna curta (213 mg, 82,2%) como umóleo pegajoso. MS 382 (M+Na); 1H RMN Ô 1,48 (s, 9H), 1,58 (m, 2H), 1,78(bd, J = 13Hz, 2H), 2,82 (bm, 2H), 3,12 (m, 1H), 4,25 (bs, 2H), 4,40 (q, J = 11,7Hz,2H), 6,7-7,2 (m,4H).
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução de Composto 3c (267 mg, 0,742 mmol) em CH2CI2(5 mL) foi tratada com TFA (2 ml_) a 0°C durante um período de 3 horas. Amistura foi evaporada e o resíduo resultante foi redissolvido com CH2CI2 (50mL), em seguida lavado usando 10 % de Na2C03 e secado. A solução seca-da foi evaporada para fornecer 4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexilamina Composto 3d como um óleo amarelo pálido, que foi usado naetapa seguinte sem outra purificação (MS 259).<formula>formula see original document page 64</formula>
Ti[OCH(CH3)2]4 (0,33 ml, 1,1 mmol) e éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico Composto 1b (158 mg, 0,74 mmol) foramadicionados a uma solução de Composto 3d em CH2CI2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, em seguida NaBH4 (220 mg,5,81 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 16 horas, em seguida MeOH foi adicionado para saciar a reação. Amistura foi evaporada e o resíduo de pó resultante foi extraído usandoCH2CI2 e filtrado. O solvente no filtrado foi evaporado e purificado por meiode cromatografia para fornecer éster de terc-butila de ácido (4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-carbâmico Composto 3e (281 mg,83%, sólido branco ) como uma mistura de isômeros cis/trans (MS 456).
<formula>formula see original document page 64</formula>
TFA (3 ml_) a 0°C foi adicionado a uma solução de Composto 3e(262 mg, 0,573mmol) em CH2CI2 (10 ml_). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada e a resultante 4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexilamina crua, Composto 3f,foi usada na etapa seguinte sem outra purificação.<formula>formula see original document page 65</formula>
Um cloreto de 3,4-dimetóxi-benzenossulfonila, Composto 1e(136 mg, 0,573 mmol) e uma solução aquosa de 10% de Na2C03 (10 ml_)foram adicionados a uma solução de Composto 3f em CH2CI2 (25 ml_). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi separada, secada (NaaSCu) e evaporada para fornecer 3,4-dimetóxi-N-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida, Composto 3g como uma mistura de isômerocis/trans.
<formula>formula see original document page 65</formula>
A mistura de Composto 3g foi separada por meio de TLC preparativa para fornecer Composto 5 (MS 556, Ponto de fusão de 201 °C (dec-para o sal de semifumarato), 180 mg, 56,4%) e Composto 6 (MS 556, Pontode fusão de 161 °C (dec- para o sal de semifumarato), 137 mg, 42,9%), queforam cada qual convertido em um sal de fumarato. C27H35F3N205S«1/2C4H404: Calculado C 56,66, H 6,08, N 4,55; encontrado C 56,48, H 6,04, N4,31.
Composto 5:1H RMN (CDCI3, TMS) 5 1,44 (m, 2H), 1,62 (bq, J =13Hz, 2H), 1,76 (bd, J = 10,4Hz, 4H), 2,84 (bs, 4H), 2,40 (m, 3H), 2,80 (quinteto, J = 7,0Hz, 1H), 3,10 (bd, J = 13Hz, 2H), 3,45 (bs, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,38 (q, J = 10,4 Hz, 2H), 5,52 (b, 1H), 6,7-7,7 (m, 7H).
Composto 6: 1H RMN (CDCI3, TMS) 5 1,20 (bq, J = 12Hz, 2H),1,33 (bq, J = 13Hz, 2H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,92 (bd, J = 11,7Hz, 4H), 2,35 (bt,J = 13Hz, 3H), 3,02 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,35 (q, J = 14,3 Hz,2H), 4,54 (bd, J = 10Hz, 1H), 6,7-7,6 (m, 7H).
Seguindo o procedimento de Exemplo 3, substituindo os materiais de partida, reagentes e solventes apropriados, os seguintes compostosforam preparados ( unidades de MS: m/z M+H+; unidades de Ponto de Fusão: °C para o sal de fumarato ):
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>propano, Composto 4b (4,0 g, 23,6 mmol), K2C03 (3,3 g, 23,6 mmol) e DMF(50 mL) foram aquecidos e agitados a 80 °C durante 8 horas. O excesso deDMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo branco foi misturadocom AcOEt (100 mL), lavado com água e secado (Na2S04). A solução secafiltrada foi evaporada para fornecer 1-bromo-4-flúor-2-ísopropóxi-benzenoComposto 4c (3,48 g, 95%) como um óleo amarelado.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Composto 4c (0,75 g, 3,2 mmol) foi dissolvido em THF seco (10mL) e resfriado para -78 °C. A solução transparente incolor foi tratada com n-BuLi (1,3 mL, 2,5 M, 3,2 mmol) a -78 °C durante um período de 15 minutos.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico,Composto 4d (0,96 g, 4,8 mmol) em THF foi adicionada e a mistura amarelada foi agitada a -78 °C - temperatura ambiente durante 5 horas. A reaçãofoi saciada com NH4CI (saturado, 5 mL). As camadas foram separadas e osextratos orgânicos foram secados. A solução seca filtrada foi evaporada eum produto cru foi obtido (1,515 g) como um óleo amarelado. O produto foipurificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, 10% de AcOEt/hexano)para fornecer éster de terc-butila de ácido 4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico Composto 4e (0,858 g, 76%) como um óleopegajoso incolor.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Composto 4e (0,855 g, 2,43 mmol) foi dissolvido em DCM seco(40 mL) e resfriado para -78 °C. A solução incolor foi tratada com cloreto demetanossulfonila (0,42 g, 3,64 mmol) durante um período de 30 minutos seguido por Et3N (0,37 g, 3,64 mmol). A mistura de reação foi aquecida paratemperatura ambiente gradualmente e saciada. As camadas foram separadas e os extratos orgânicos foram secados. A solução seca filtrada foi evaporada e o produto cru foi obtido como um óleo amarelo. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (sílica gel, 10% de AcOEt/hexano) para fornecer éster de terc-butila de ácido 4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico Composto 4f (0,52 g, 64%) como um óleo incolor.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Composto 4f (1,10 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em EtOH (100%,50 mL) e 10% de,Pt/carbono (0,5 g) e HOAc (2 gotas) foram adicionados. Amistura foi agitada sob H2 (3,51 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 18horas e filtrada através de celita. Evaporação até a secura forneceu um intermediário de piperidina (1,03 g, 93%) como um sólido incolor. O intermediário de piperidina (0,34 g, 1 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e a soluçãofoi tratada com TFA (1 mL) em temperatura ambiente durante um período de1 hora. A mistura foi evaporada usando um evaporador rotativo para produzirum resíduo que foi misturado com DCM e tratado com 1 N de NaOH em pH-14. A camada orgânica foi secada sobre K2CO3 e evaporada para fornecer4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidina Composto 4g (0,3 g) como um óleoincolor, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Composto 4g (0,3 g, 1,3 mmol), éster de terc-butila de ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmico Composto 1b (0,32 g, 1,5 mmol), NaBH(OAc)3 (0,74g, 3,5 mmol), HOAc (2 gotas) e DCM anidroso (20 mL) foram adicionadosum ao outro. A mistura formou uma suspensão branca e foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio até a suspensão tornar-se uma solução amarela.TLC confirmou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com AcOEt (80 ml_), seqüencialmente lavada com NaHC03 e NH4CI (saturada) esecada sobre Na2S04. A solução seca filtrada foi evaporada usando um evaporador rotativo para produzir um resíduo que foi purificado por meio decromatografia flash (sílica gel, 100% de AcOEt) para fornecer éster de tercbutila de ácido {4-[4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-carbâmico Composto 4h (0,18 g, 32%) como um óleo incolor. LC-MS (3,245minutos m/z 435,3 (M+H+).
<formula>formula see original document page 70</formula>
Composto 4h (0,18 g) foi dissolvido em DCM e TFA (0,1 mL) foiadicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, em seguida evaporada usando um evaporador rotativo para produzir umresíduo que foi misturado com DCM e tratado com 1N de KOH para pH -14.
A camada orgânica foi secada sobre K2C03 e evaporada para fornecer 4-[4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexilamina Composto 4i (0,135 g,97%) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (2,566 minutos m/z 335,2 (M+H+).Composto 4i (0,060 g, 0,18 mmol) e cloreto de 3,4-dimetóxi-benzenossulfonila Composto 1e (0,064 g, 0,27 mmol) foram dissolvidos emDCM (6 ml_). A mistura formou uma solução amarela e K2C03 (0,050 g) foiadicionado para formar uma solução turva amarelada. A solução foi agitadaem temperatura ambiente até TLC (5% de MeOH/DCM) e LC-MS confirmouque a reação estava completa, em seguida filtrada para fornecer uma solu-ção de N-{4-[4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida Composto 4j como uma mistura de isômerocis/trans.
Os isômeros de composto 4j foram separados por meio de TLCpreparativa (usarfc-o a mistura eluente de 5% de MeOH/DCM).
Um isômero eis Composto 31 (da mancha de TLC menos polar)foi isolado (0,042 g, 88%) como um óleo incolor. LC-MS (3,151 minutos m/z535,2 (100, M+H+); 1H RMN (CDCI3, TMS) ô 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,42-1,98 (m, 12 H), 2,20-2,45 (m, 3 H), 2,82-2,98 (m, 1 H), 2,98-3,25 (m, 2 H),3,40-3,54 (m, 1 H), 3,97 (s) & 3,99 (s, 6 H), 4,40-4,65 (m, 1 H), 5,10-5,38 (m,1 H), 6,68-6,74 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1 H),7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,57 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1 H).
Um isômero trans Composto 32 (da mancha de TLC polar) foiisolado (0,028 g) como um óleo incolor. LC-MS (2,931 minutos m/z 535,2(100, M+H+); 1H RMN (CDCI3, TMS) ô 1,15-1,32 (m, 4 H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz,6 H), 1,41-1,74 (m, 2 H), 1,80 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,93 (t, J = 12,4 Hz, 4 H),2,32 (t, J = 10,8 Hz, 3 H), 2,85 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,02-3,25 (m, 1 H), 3,95 (s) & 3,98 (s, 6 H), 4,42-4,60 (m, 1 H), 4,60-4,80(m, 1 H), 6,50-6,70 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,1.1 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,52 (dd, ^=2 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1 H).
Seguindo o procedimento de Exemplo 4, substituindo os materiais de partida, reagentes e solventes apropriados, os seguintes compostosforam preparados:
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplos Biológicos
Ensaio de Ligação de Receptor cciAdrenérgicoPreparação de Membranas Celulares COS
Membranas foram preparadas de células COS-7 (células transformadas de SV40 de rim de macaco verde africano) que foram transfectadas com um dos três subtipos de ocrAR (número de acessão Genbank parao subtipo ccia: AF013261; Número de acessão Genbank para o subtipo an,:NM000679; Número de acessão Genbank para o subtipo a1d: NM000678)usando o seguinte método: células COS de dez placas de cultura de tecidode 100 mm foram raspadas em um volume de 5 ml_ de TE (uma mistura de50 mM de Tris-HCI, 5mM de EDTA, pH 7,4). A suspensão celular foi rompidacom um Brinkman Polytron (em uma fixação de 8) durante 10 segundos. Ascélulas rompidas foram centrifugadas a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C.Os sobrenadantes foram centrifugados a 34,500 x g durante 20 minutos a4°C. As pelotas de membrana foram suspensas em um volume de 2 ml_ deTNE (uma mistura de 50 mM de Tris-HCI, 5mM de EDTA e 150 mM de NaCIem pH 7,4). Uma alíquota da suspensão de membrana foi armazenada a-70°C até o uso. A concentração de proteína foi determinada usando o kit deensaio de proteína BioRad "DC" seguindo a solubilização de membrana comTritonX-100.
Ensaio de ligação de Radioligando
Determinações triplicadas de ligação de radioligando na presença de concentrações crescentes de composto teste foram feitas. Os reagentes foram adicionados às cavidades de placa de polipropileno de 96 cavidades. Cada cavidade de ensaio continha 140 DL de TNE, 25 DL de 125l-2-(D-4-hidroxifenil)etilaminometiltetralona (125I-HEAT) (atividade específica2200Ci/mmol, Dupont-New England Nuclear, 50 pM final), 10 DL de composto teste dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) (1 pM a 10 DM em incrementos de meio log, final), e 25 DL de suspensão de subtipo de membrana oci-AR apropriada em TNE (0,5 ng/DL para os subtipos ocia e aib e 13ng/DL para o subtipo ocm ). A placa foi incubada em temperatura ambientedurante 1 hora. Os conteúdos das cavidades foram filtrados através de umfiltro de vidro (tipo C) (GF/C) placa Unifilter de membrana (Packard Instruments) usando a coletora celular Packard Filtermate. As placas de filtro foram secadas em um forno a vácuo durante 30 minutos a 40°C. 25 DL de fluído de cintilação líquida Microscint 20 (Packard Instuments) foi adicionado acada cavidade. O conteúdo radioativo foi analisado na registradora de cintilação de microplaca TopCount (Packard Instruments).
Análise de Dados
Os valores Ki (em nM) mostrados na tabela 1 foram determinados usando o software GraphPad Prism.<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>
Modelos In Vivo
A habilidade de um composto teste para relaxar o tecido demúsculo liso prostático in vivo é avaliada usando a pressão intrauretal prostática (IUP) e pressão sangüínea (MAP) no modelo canino anestesiado. Alternativamente, a habilidade de um composto teste para relaxar o tecido demúsculo liso de próstata in vivo é avaliada pela avaliação da pressão intrauretal prostática (IUP) e pressão sangüínea (MAP) no modelo canino consciente.
Deve-se entender que a descrição precedente ensina os princípios da presente invenção, com exemplos destes, que têm enfatizado certosaspectos. Será também entendido que a prática da invenção abrange todasas variações usuais, adaptações e modificações que incluam-se no escopodas seguintes reivindicações e seus equivalentes. Entretanto, numerososoutros equivalentes não elaborados ou descritos especificamente podemnão obstante incluir-se no espírito ou escopo da presente invenção e reivindicações e devem ser incluídas.
Em todo esse pedido, várias publicações são citadas. As descrições de todas publicações ou patentes citadas aqui são totalmente incorporadas aqui por referência, quando elas mostram o estado da técnica no momento da presente invenção e/ou para fornecer descrição e habilitação dapresente invenção. As publicações referem-se a quaisquer publicações científicas ou de patentes, ou qualquer outra informação disponível em qualquerformato de veículo de comunicação, incluindo todos os formatos registrados,eletrônicos ou impressos.

Claims (33)

1. Composto de acordo com a Fórmula (I)<formula>formula see original document page 76</formula>ou uma forma farmaceuticamente aceitável destes, em queR1 é selecionado do grupo consistindo em(1) arila,(2) aril-d-salquila,(3) C3-8Cicloalquila,(4) C3-8Cicloalquil-Ci.8alquila,(5) heteroarila,(6) heteroaril-Ci-8alquila,(7) heterociclila, e(8) heterociclil-C^salquila,em que cada arila, C3-8Cicloalquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em(i) Ci.8alquila,(ii) Ci-8alcóxi,(iii) Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,(iv) halo-Ci-8alquila,(v) halo-Ci-8alcóxi,(vi) hidróxi-Ci-8alquila,(vii) Ci.8alcóxi-carbonila,(viii) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em d-ealquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituído comCi.8alquila,(x) ciano,(xi) halogênio,(xii) hidróxi,(xiii) nitro,(xiv) amino-Ci.8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com C^salquila,(xv) aril-Ci.8alquila,(xvi) aril-Ci-8alcóxi,(xvii) heteroaril-CT-salquila,(xviii) heterociclil-Ci-8alquila;(xix) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xx) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(xxi) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxii) SO2N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxiii) NHSO2 substituído em súlfur com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxiv) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,(xxv) NHS02N substituído em nitrogênio com dois substituin-tes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, d-8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxvi) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxvii) C3-8Cicloalquila,(xxviii) arila,(xxix) heteroarila, e(xxx) heterociclila;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio eCi.8alquila;R3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em(1) Ci-8alquila,(2) Ci.8alcóxi,(3) Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,(4) halo-Ci-8alquila,(5) halo-Ci-8alcóxi,(6) hidróxi-Ci-8alquila,(7) Ci.8alcóxi-carbonila,(8) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(9 amino opcionalmente mono- ou di-substituído com Ci-8alquila,(10) ciano,(11) halogênio,(12) hidróxi,(13) nitro,(14) amino-Ci-8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-8alquila,(15) arila,(16) aril-d-salquila,(17) aril-Ci-8alcóxi,(18) C3.8cicloalquila,(19) C3-8cicloalquil-Ci-8alquila,(20) C3-8cicloalquil-Ci-8alcóxi,(21) heteroarila,(22) heteroaril-C-i-8alquila,(23) heterociclila,(24) heterociclil-Ci-8alquila,(25) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(26) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindoem Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(27) SO2 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8Cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(28) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(29) S02N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(30) NHSO2 substituído em súlfur com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(31) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,(32) NHSO2N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(33) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituin-tes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-salquila, C3-scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, e(34) C3-8Cicloalcóxi;em que cada arila, C3-8Cicloalquila, heteroarila e heterociclila éopcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em(i) Ci.8alquila,(ii) d-salcóxi,(iii) Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,(iv) halo-C-i-salquila,(v) halo-d-salcóxi,(vi) hidróxi-Ci.8alquila,(vii) Ci-8alcóxi-carbonila,(viii) Ci-8alquil-sulfonila,(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituído comCi-8alquila,(x) ciano,(xi) halogênio,(xii) hidróxi,(xiii) nitro, e(xiv) amino-Ci.8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-8alquila; eR4 e R5 é cada um selecionado de hidrogênio ou são um ou doissubstituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados dogrupo consistindo em C-i-8alquila, Ci-8alcóxi, amino, Ci-8alquil-amino, ciano,halogênio, oxo e nitro.
2. Composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em(1) arila, e(2) heterociclila,em que cada é opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem(i) Ci-8alquila,(ii) Ci-8alcóxi,(iii) halo-Ci.8alcóxi, e(iv) halogênio.
3. Composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri é selecionado do grupo consistindoem(1) arila opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem(1) Ci-8alquila,(ii) Ci-8alcóxi,(iii) halo-Ci-8alcóxi, e(iv) halogênio, e(2) heterociclila.
4. Composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste em que R2 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste em que R3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupoconsistindo em(1) d-salquila,(2) Ci-8alcóxi,(3) halo-Ci-8alcóxi, e(4) C3-8cicloalquil-Ci-8alcóxi.
6. Composto de acordo com a Fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 82</formula>ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, em queRi é selecionado do grupo consistindo em(1) arila,(2) aril-Ci.8alquila,(3) C3-8Cicloalquila,(4) C3-8Cicloalquil-Ci.8alquila,(5) heteroarila,(6) heteroaril-C1-aalquila,(7) heterociclila, e(8) heterociclil-Ci-8alquila,em que cada arila, C3-8cicloalquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em(i) Ci-8alquila,(ii) Ci.8alcóxi,(iii) Ci-8alcóxi-Ci.8alquila,(iv) halo-Ci-8alquila,(v) halo-Ci-8alcóxi,(vi) hidróxi-Ci-8alquila,(vii) Ci-8alcóxi-carbonila,(viii) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em d-salquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituído comCi-8alquila,(x) ciano,(xi) halogênio,(xii) hidróxi,(xiii) nitro,(xiv) amino-Ci.8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-8alquila,(xv) aril-Ci-8alquila,(xvi) aril-Ci-salcóxi,(xvii) heteroaril-Ci-8alquila,(xviii) heterociclil-C-i-salquila;(xix) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xx) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em d-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(xxi) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxii) S02N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxiii) NHS02 substituído em súlfur com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxiv) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,(xxv) NHSO2N substituído em nitrogênio com dois substituin-tes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.scicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxvi) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituin-tes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1.8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(xxvii) Cs-scicloalquila,(xxviii) arila,(xxix) heteroarila, e(xxx) heterociclila;R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio eCi-8alquila; eR3 é um, dois, três ou quatro substituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados do grupo consistindo em(1) Ci-8alquila,(2) d-salcóxi,(3) Ci.8alcóxi-Ci.8alquila,(4) halo-Ci-8alquila,(5) halo-Ci.8alcóxi,(6) hidróxi-Ci-8alquila,(7) Ci-8alcóxi-carbonila,(8) SO2 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci.8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(9) amino opcionalmente mono- ou di-substituído comCi-8alquila,(10) ciano,(11) halogênio,(12) hidróxi,(13) nitro,(14) amino-Ci.8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com Ci-8alquila,(15) arila,(16) aril-Ci.8alquila,(17) aril-Ci-8alcóxi,(18) C3.8cicloalquila,(19) Cs-scicloalquil-Cvsalquila,(20) C3-8Cicloalquil-Ci-8alcóxi,(21) heteroarila.(22) heteroaril-Ci-8alquila,(23) heterociclila,(24) heterociclil-Ci-8alquila,(25) C(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(26) S(O) substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(27) S02 substituído com um substituinte selecionado dogrupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e hetero-ciclila,(28) C(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.ecicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(29) S02N substituído em nitrogênio com dois substituintesselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.ecicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(30) NHS02 substituído em súlfur com um substituinte sele-cionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(31) NHC(O) substituído em carbonila com um substituinteselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila, e heterociclila,(32) NHS02N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.ecicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila,(33) NHC(0)N substituído em nitrogênio com dois substituintes selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.ecicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, e(34) C3-8Cicloalcóxi;em que cada arila, C3-8Cicloalquila, heteroarila e heterociclila éopcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo em(i) Ci.8alquila,(ii) Ci-8alcóxi,(iii) Ci.8alcóxi-Ci-8alquila,(iv) halo-Ci-salquila,(v) halo-Ci.8alcóxi,(vi) hidróxi-Ci-8alquila,(vii) Ci-8alçóxi-carbonila,(viii) C-|.8alquil-sulfonila,(ix) amino opcionalmente mono- ou di-substituído com(x) ciano,(xi) halogênio,(xii) hidróxi,(xiii) nitro, e(xiv) amino-Ci-8alquila opcionalmente mono- ou di-substituídaem amino com C-|.8alquila.
7. Composto de acordo com a Fórmula (Ia) e formas farmaceuticamente aceitáveis deste, em que Ri é selecionado do grupo consistindoem(1) arila, e(2) heterociclila,em que cada é opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoemCi-8alquila,(i)(ü)(iii)(iv)Ci.8alquila,CT-salcóxi,halo-Ci.8alcóxi, ehalogênio.
8. Composto de acordo com a Fórmula (Ia) e formas farmaceu-ticamente aceitáveis deste, em que Ri é selecionado do grupo consistindoem(1) arila opcionalmente substituída com um, dois, três ouquatro substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem(1) Ci-8alquila,(ii) Ci-8alcóxi,(iii) halo-Ci-8alcóxi, e(iv) halogênio, e(2) heterociclila.
9. Composto de acordo com a Fórmula (Ia) ou forma farmaceu-ticamente aceitável deste, em que R2 é hidrogênio.
10. Composto de acordo com a Fórmula (Ia) ou uma formafarmaceuticamente aceitável deste, em que R3 é um, dois, três ou quatrosubstituintes opcionalmente presentes independentemente selecionados dogrupo consistindo em(1) Ci.8alquila,(2) Ci.8alcóxi,(3) halo-Ci.8alcóxi, e(4) C3.8cicloalquil-Ci-8alcóxi.
11. Composto de acordo com a Fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 87</formula>uma forma farmaceuticamente aceitável destes, em queRi é selecionado de 3,4-(OCH3)2-fenila, 3,4-F2-fenila, 5-CI-2-OCH3-fenila, 5-CI-2-F-fenila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,4-CI2-fenila,benzo[1,3]dioxol-5-ila, 3-OCHF2-fenila e 4-OCHF2-fenila; eR3 é selecionado de 2-OCH(CH3)2, 2-OCH2CF3l 2-ciclopropóxi,2-0(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 e 5-F-2-OCH(CH3)2.
12. Composto de acordo com a Fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 88</formula>ou uma forma farmaceuticamente aceitável destes, em queR1 é selecionado de 3,4-(OCH3)2-fenila, 3,4-F2-fenila, 5-CI-2-OCH3-fenila, 5-CI-2-F-fenila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,4-CI2-fenila,benzo[1,3]dioxol-5-ila, 3-OCHF2-fenila e 4-OCHF2-fenila; eR3 é selecionado de 2-OCH(CH3)2) 2-OCH2CF3, 2-ciclopropóxi,2-0(CH2)3F, 2-OCH2CH(F2), 4-F-2-OCH(CH3)2 e 5-F-2-OCH(CH3)2.
13. Composto de acordo com a reivindicação em que o composto é selecionado do grupo consistindo em:A/-c/s-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,-3,4-diflúor-N-c/'s-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-benzenossulfonamida,-3,4-diflúor-N-írans-{4-[4-(2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-benzenossulfonamida,-3,4-dimetóxi-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,-3,4-dimetóxi-N-frans-(4-{4-[2-(2)2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin--1 -il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,A/-c/s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,-5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}--2-metóxi-benzenossulfonamida,-5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(2-ciclopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}--2-flúor-benzenossulfonamida,c/'s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenii]-piperidin-1-il}-cicloexil)-amida de ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfônico,-5-cloro-2-metóxi-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,-5-cloro-2-metóxi-N-frans-(4-{4-[2-(2>212-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,- 5-cloro-2-flúor-N-c/s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin--1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,-5-cloro-2-flúor-N-írans-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,-3-difluorometóxi-N-c/'s-(4-{4-[2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-fenil]-- piperidin-1 -il}-cicloexil)-benzenossulfonamida,N-c/s-(4-{4-[2-(2-flúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1 -il}-cicloexil)-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,N-írans-(4-{4-[2-(2-flúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,- N-c/'s-(4-{4-[2-(2,2-diflúor-etóxi)-fenil]-piperidin-1-il}-cicloexil)-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,N-c/s-{4-[4-(4-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida,N-c/s-{4-[4-(5-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}-3,4-- dimetóxi-benzenossulfonamida, eN-f/-ans-{4-[4-(5-flúor-2-isopropóxi-fenil)-piperidin-1-il]-cicloexil}--3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida.
14. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que o composto é um modulador de adrenorreceptor de aia/ocid-
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto é uma forma de pró-fármaco deste.
16. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a-15, em que o composto é uma forma isolada deste.
17. Modulador de adrenorreceptor a-ia/am caracterizado pelo fatode que ele é um composto de acordo com a reivindicação 1.
18. Antagonista de adrenorreceptor aia/aid caracterizado pelofato de que ele é um composto de acordo com a reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que ocomposto é uma forma de metabólito deste.
20. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, em que o composto é rotulado com um ligando para uso como um marcador, e em que o ligando é um radioligando selecionado de deutério ou trítio.
21. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 eum portador farmaceuticamente aceitável.
22. Processo para preparar uma composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 21, compreendendo a etapa de intimamente misturar um composto de acordo com a reivindicação 1 com um portador farmaceuticamente aceitável.
23. Uso do composto de qualquer das reivindicações 1 a 19 como um antagonista de adrenorreceptor aia/ocid compreendendo contatar umou ambos os adrenorreceptores a-ia ou a-id com o composto.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que o uso também compreende o uso do composto em uma composição farmacêutica,medicina ou medicamento para o tratamento de uma doença mediada peloadrenorreceptor aia/aid.
25. Uso do composto de qualquer das reivindicações 1 a 16 para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença mediada peloadrenorreceptor aia/ocid.
26. Uso do composto de qualquer das reivindicações 1 a 16 como um medicamento para tratar uma doença mediada pelo adrenorreceptor 0Cia/aid.
27. Método para tratar uma doença mediada pelo adrenorrecep-tor a1a/a1d, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deum tal tratamento, uma quantidade eficaz de composto de acordo com a reivindicação.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que a quantidade eficaz é em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kgde peso corporal por dia.
29. Método de tratar LUTS, compreendendo administrar a umpaciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto de acordo com a reivindicação.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a quantidade eficaz é em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia.
31. Método de tratar BPH compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto de acordo com a reivindicação.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que a quantidade eficaz é em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia.
33. Processo para preparar composto de acordo com a reivindicação, compreendendo as etapas dea) reagir um intermediário de acordo com a Fórmula A1com um intermediário de acordo com a Fórmula A2, resultando em um intermediário de acordo com a Fórmula A3:<formula>formula see original document page 91</formula>b) transformar um intermediário de acordo com a FórmulaA3 em um intermediário de acordo com a Fórmula A4 que é sucessivamentetransformada em um intermediário de acordo com a Fórmula A5;<formula>formula see original document page 92</formula>c) reagir um intermediário de acordo com a Fórmula A5com um intermediário de acordo com a Fórmula A6, desse modo formandoum intermediário de acordo com a Fórmula A7:<formula>formula see original document page 92</formula>d) transformar um composto intermediário de acordo com aFórmula A7 em um composto intermediário de acordo com a Fórmula A8 ereagindo o composto intermediário de acordo com a Fórmula A8 com umcomposto intermediário de acordo com a Fórmula A9, desse modo formandoum composto de acordo com a Fórmula A10:<formula>formula see original document page 92</formula>e) transformando os compostos de acordo com a FórmulaA10, nos compostos de acordo com a Fórmula A11:g) opcionalmente, os compostos resultantes podem serconvertidos um no outro usando-se transformações de grupo funcional conhecidas na técnica, sais podem ser formados adicionando-se a base ouácido apropriado.
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