BRPI0618971A2 - compostos derivados de isoqionolina e benzo [h] isoqionolina, composição farmacêutica, utilização dos compostos e processo de preparo dos compostos - Google Patents

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Juan Antonio Diaz Martin
Beatriz Escribano Arenales
Maria Dolores Jiminez Bargueno
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Sanofi Aventis
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE ISOQIONOLINA E BENZO [H] ISOQIONOLINA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, UTILIZAçãO DOS COMPOSTOS E PROCESSO DE PREPARO DOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a um composto fórmula I na qual: representa um carbociclo insaturado com duplas ligações, l pode assumir um valor de O a 4; m pode assumir um valor de O a 3; n pode assumir um valor de O a 6; -(C)l-, -(C)m- e -(C)n-representam, independen- temente um do outro, um grupo -C~ x~-~ z~- alquilideno, eventualmente substituidos por 1 a 4 substituintes, R~ 1~ representa um átomo de hidrogênio, um grupo C~ 1~-~ 3~ alquila, uma C~ 1~ - ~ 6~ alquil carbonila, uma C~ 1~ -~ 6~ alcóxi carbonila, R~ 2~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C~ 1~-~ 6~alquila ou um grupo C~ 3~-~ 6~cicloaIquila eventualmente substituídos. Aplicação em terapêutica, no tratamento dos distúrbios melhorados por modulação do receptor H~ 3~ da histamina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DERIVADOS DE ISOQIONOLINA E BENZO [H] ISOQIONOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS E PROCESSO DE PREPARO DOS COMPOSTOS"
A presente invenção refere-se a éteres derivados de tetraidroi- soquinolina e tetraidrobenzo[h]isoquilina, o respectivo processo de preparo e as respectivas aplicações em terapêutica.
WO 02/076925 descreve antagonistas de receptores H3 da his- tamina. Esses compostos são, para certos derivados, éteres de isoquinolinas ou de benzoisoquinolinas, éteres sobre os quais são ligados alquilas aminas lineares ou cíclicas.
Os inventores se deram por finalidade chegar a novos compos- tos, modulando a atividade do receptor H3 da histamina.
Em conseqüência, a presente invenção tem por primeiro objeto os novos compostos correspondentes à fórmula I.
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
<formula>formula see original document page 2</formula>
representa um carbociclo insaturado com duplas liga- ções, tal como uma fenila ou uma naftila; o carbociclo sendo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente um do outro, dentre um átomo de halogênio, um hidróxi, um grupo nitro, ciano, C1-2peralogeno alquila, C1-3alquila ou fenila;
I pode assumir um valor de 0 a 4;
m pode assumir um valor de 0 a 3;
η pode assumir um valor de 0 a 6;
-(C)l-, -(C)m- e -(C)n- representam, independentemente um do outro, um grupo -Cx-z- alquilideno, eventualmente substituído por 1 a 4 subs- tituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-2 peralogeno alquila, C1-3alquila ou um fenila; e, além disso, quando I, m e/ou n assume o valor 0, -(C)o representa uma ligação;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila, um C1-6 alquil carbonila, um C1-6 alquilóxi carbonila, podendo ser substituí- dos, esses grupos C1-3 alquila, C1-6 alquil carbonila e C1-6 alquilóxi carbonila, por um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, C1-3 alcóxi, nitro, ciano, amino ou um arila, tal como um benzilóxi carbonila; C1-3 alquila-arila, tal como ben- zila ou fenetila, um heteroarila monocíclico, tal como tienila, furila ou pirrolila ou arila, tal como fenila ou naftila; os grupos arila e heteroarila sendo even- tualmente substituídos por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C2-6 dialquil amino, C1.3 alquila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3halogeno alquila, C1-3 alcóxi ou um grupo C1-3 alquilideno dióxi;
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhi- dos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1- 3 monoalquil amino, C2-6 dialquil amino, C1-2 peralogeno alquila, C1-3halogeno alquila, C1-3 alcóxi, C3-6 cicloalquila, um heteroarila monocíclico, tal como tie- nila, furila ou pirrolila, um heteroarila bicíclico, tal como um benzotriazolila ou um grupo arila, tal como um fenila ou um naftila; o arila sendo eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes, escolhidos dentre um átomo de halogê- nio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C2-6 dialquil amino, C1-3 alquila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halogeno alquila, C1-3 alcóxi ou um grupo C1-3 alquilideno dióxi.
No âmbito da presente invenção, entendem-se por: - Cx-Z, no qual XeZ podem assumir os valores de O a 6, uma cadeia carbonada podendo ter de x a ? átomos de carbono, todavia quando x assume o valor O, Co representa uma ligação; por exemplo C1-6 indica uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 6 átomos de carbono; C0-6 indica uma ligação ou uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 6 átomos de carbono; - alquila, um grupo alifático saturado, linear ou ramificado; por exemplo, um grupo C1-6 alquila representa uma cadeia carbonada de 1 a 6 átomos de carbono saturado, linear ou ramificado, mais particularmente um radical metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, etc.;
- o termo Cx.y alquilideno designando um grupo Cx.y alquila, linear ou ramificado, divalente; o termo C2-8 alquenilideno designando um grupo Cx. y alquila, insaturado, linear ou ramificado, divalente;
- Cx.y alcóxi, um grupo alquilóxi de cadeia alifática saturada, line- ar ou ramificada, comportando χ a y átomos de carbono;
- átomo de halogênio, um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
- C1-3 monoalquil amino, um amino monossubstituído por um grupo C1-3 alquila;
- C2-6 dialquil amino, um amino dissubstituído por dois grupos Ci- 3 alquila, idênticos ou diferentes;
- C1-2 peralogeno alquila, um grupo C1-2 alquila, no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio;
- C1-3halogeno alquila, um grupo C1-3 alquila, no qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos/Podem, portanto, existir sob a forma de e- nantiômeros ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, diastereo isô- meros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem se apresentar sob a forma de bases livres ou de sais de adição a ácidos que fazem também parte da invenção. Esses sais, de acordo com a presente invenção, compreendem aqueles com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas também aqueles com ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula I. Esses sais podem ser preparados, segundo métodos conhecidos do técnico, por exemplo, por rea- ção do composto de fórmula I, sob a forma de base com o ácido em um sol- vente apropriado, tal como uma solução alcoólica ou um solvente orgânico, depois separação do meio que o contém por evaporação do solvente ou por filtragem.
Os compostos de fórmula I podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
A presente invenção tem também por objeto os compostos esco- lhidos dentre os seguintes subgrupos, considerados sozinhos ou em combi- nação, nos quais:
<figure>figure see original document page 19</figure> representa um carbociclo insaturado, tal como uma feni- la ou uma naftila; o carbociclo sendo eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente um do outro, dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, Ci-2peralogeno alquila ou C1-3 alquila;
I pode assumir um valor de 1, 2 ou 3;
m pode assumir um valor de O, 1 ou 2;
η pode assumir um valor de O, 1,2 ou 3;
-(C)l-, -(C)m- formam juntos com o grupo -NR1-, um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n- tal como azetidina, pirrolidina, pipe- ridina ou azepina e/ou
-(C)n- representa um grupo -C0-3 alquilideno, eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 alquila; todavia, quando η assume o valor 0, -(C)0- representa uma ligação;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-3 alquila, um C1-4 alquil carbonila, um Ci-6 alquilóxi carbonila; C1-3 alquil arila, tal como um benzila, um heteroarila, tal como um tienila ou furila, um grupo arila, tal como um fenila ou um naftila; os grupos arila e heteroarila sendo eventual- mente substituídos por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C1-3 alqui- la, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halogeno alquila, C1-3 alcóxi ou C1-3 alquilide- no dióxi.
Mais particularmente, quando o aminociclo do qual fazem parte - (C)l-, -(C)m- e -NR1- e o qual é ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n-, é escolhido dentre os seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 6</formula>
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila ou C5-6 cicloalquila eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhi- dos dentre um fenila, um heteroarila monocíclico, tal como um tienila, um heteroarila bicíclico, tal como benzotriazolila, um grupo C3-6 cicloalquila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halogeno alquila, C1-3 alcóxi; o fenila e o heteroarila sendo eventualmente substituídos por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoal- quil amino, C2-e dialquil amino, C1-3 alquila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halo- geno alquila, C1-3 alcóxi ou um grupo C1-3alquilideno dióxi.
Um outro objeto da presente invenção refere-se aos seguintes compostos, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Composto 1: 7-{2-[1-metil piperidin-2-il]etóxi}-2-propil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina;
Composto 2: 2-isobutil-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il)etóxi] 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina;
Composto 3: 2-(3-metil butil)-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il) etóxi] 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina;
Composto 4: 7-[(1 -metil azepan-4-il)-óxi]-2-(3-metil butil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina
Composto 5: (2-cicloexil metil)-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il)etóxi]- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Composto 6: (2-cicloexil metil)-7-{2-[(2R)-1 -metil pirrolidin-2- il]etóxi}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Composto 7: (2-cicloexil metil)-7-{2-[(2S)-1 -metil pirrolidin-2- il]etóxi}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina Composto 8: (2-cicloexil metil)-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Composto 9: (2-cicloexil metil)-7-[2-(1-metil piperidin-2-il) etóxi]- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Composto 10: 2-benzil)-7-[2-(1-metil pirrolidin-2-il) etóxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina
Composto 11: 2-benzil-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina
Composto 12: 7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-2-(2-tienil metil)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Composto 13: (2-cicloexil metil)-8-[2-(1-metil pirrolidin-2-il)etóxi]- 1,2,3,4-tetraidrobenzo[h] isoquinolina
Composto 14: (2-cicloexil metil)-8-{2-[(2R)-1-metil pirrolidin-2- il]etóxi}-1,2,3,4-tetraidrobenzo[h] isoquinolina
Composto 15: (2-cicloexil metil)-8-{2-[(2S)-1-metil pirrolidin-2- il]etóxi}-1,2,3,4-tetraidrobenzo[h] isoquinolina
Composto 16: 2-(cicloexil metil)-8-[(1-metil azepan-4-il)óxi]- 1,2,3,4-tetraidrobenzo[h isoquinolina
Composto 17: 2-(cicloexil metil)-8-[2-(1-metil piperidin-2-il)etóxi]- 1,2,3,4-tetraidrobenzo[h] isoquinolina
Composto 20: 2-butil-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina
Composto 21: 2-butil-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il) etóxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina
Composto 23: 7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il) etóxi]-2-propil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina.
Por outro lado, no âmbito da presente invenção, entende-se por grupo protetor Pg um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como um hidróxi, ou amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reagente intacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como os métodos de proteção e de desproteção são dados em " Protective groups in Organic Synthesis 3*h Ed", Greene et Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
A presente invenção tem por segundo objeto um processo de preparo dos compostos de fórmula I, de acordo com a invenção.
Assim, os compostos de fórmula I podem ser preparados segun- do o processo representado no esquema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
Segundo o processo do esquema 1, os compostos de fórmula I, no qual Ri, R2, I, m, η e o ciclo A são tais como definidos na fórmula I, são preparados por substituição nucleófila, fazendo reagir um fenol de fórmula II, na qual R2 e o ciclo A são tais como definidos na fórmula I, com uma amina de fórmula III, na qual R1, I, m e η são definidos conforme na fórmula I e Y representa um átomo de halogênio, tal como por exemplo um cloro, iodo ou bromo, ou representa um "pseudohalogênio" tal como um mesilato, triflato, tosilato, brosilato ou nosilato. A reação pode ser realizada em um solvente próiico ou aprótico, íai como a água, o metanol, a acetona, a butona, acetato de etila, o tolueno, a Ν,Ν-dimetil formamida, a acetonitrila, ou uma mistura desses solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 110°C, em presença de uma base tal como, por exemplo, o hidróxido de sódio ou de potássio, o carbonato de sódio ou de potássio, a trietil amina ou a diiso propil etil amina, para dar o composto da fórmula I. No caso das misturas de sol- ventes não miscíveis, pode-se utilizar um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amônio ou de fosfônio, de preferência o brometo de tetrabutil amônio ou o cloreto de tetraetil amônio, em uma mistura do tolueno e de água, a uma temperatura compreendida entre 20 e 110°C. Se necessá- rio, os compostos de fórmula Il e Ill podem ser previamente protegidos antes da reação, segundo métodos conhecidos do técnico. O composto de fórmula I é em seguida eventualmente desprotegido, segundo condições conhecidas do versado na técnica.
Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser prepa- rados por uma reação de tipo Mitsunobu. Segundo essa alternativa, faz-se reagir um fenol de fórmula II, na qual R2 e o ciclo A são tais como definidos na fórmula I, com uma amina de fórmula III, na qual R1, I, m e η são tais co- mo definidos conforme na fórmula I, mas Y representa um grupo hidróxi, ob- tida segundo métodos conhecidos do técnico. A reação pode ser realizada de forma clássica em presença de reagentes de Mitsunobu, tal como um azo derivado, por exemplo, o dietil azodicarboxilato, o diisopropil azodicarboxila- to, o diterc-butil azodicarboxilato, a 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina ou a N, N, N1, Ν'-tetrametil azodicarboxamida e uma fosfina, por exemplo, a trifenil fosfina ou a tributil fosfina. A reação pode ser realizada em um solvente a- prótico, tal como o tetraidrofurano ou o dioxano ou uma mistura desses sol- ventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, para dar o com- posto de fórmula I. O composto de fórmula I, se os reagentes tiveram de ser previamente protegidos, antes da reação, ficará desprotegido, segundo con- dições conhecidas do versado na técnica.
Os compostos de partida, protegidos (fórmula VI) ou não prote- gidos (fórmula II), podem ser preparados segundo o esquema 2 ou podem ser sintetizàdos por métodos clássicos conhecidos do técnico, tal como o Journal Medicinal Chemistry 40, 3997-4005 (1997) ou Tetrahedron Assym- metry 12, 2427-2434 (2001).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 9</formula>
segundo o processo do esquema 2, os compostos de fórmula II, na qual R2 é tal como definido na fórmula I, diferentes de um átomo de hidrogênio, são preparados por aminoredução, fazendo-se reagir uma amina secundária de fórmula IV, na qual R2 representa H com um aldeído ou uma cetona de fór- mula V, na qual R3 e R4, após reação, formam juntos R2, tal como definido na fórmula I e diferente de hidrogênio. Os compostos de fórmula IV, na qual R2 representa um átomo de hidrogênio, podem ser obtidos segundo méto- dos clássicos conhecidos do técnico, tal como o Journal Medicinal Chemistry 40, 3997-4005 (1997). Os compostos de fórmula II podem ser em seguida obtidos a partir dos compostos de fórmula VI, que ficam desprotegidos se- gundo condições conhecidas do versado na técnica. Por exemplo, os com- postos de fórmula VI, quando Pg é um grupo metila, podem ser desprotegi- dos em presença de um ácido, tal como o ácido bromídrico em um solvente prótico, tal como a água ou o ácido acético ou uma mistura desses solven- tes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, na presença, ou não, de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amônio ou de fosfônio, para dar o fenol da fórmula II. Ilustrações do processo são dadas no exemplos.
Alternativamente, segundo o processo do esquema 3, os com- postos de fórmula II, na qual R2 é tal como definido na fórmula I, mas dife- rente de um átomo de hidrogênio, podem ser preparados, fazendo reagir o composto protegido de fórmula VI, na qual R2 representa um grupo benzo- triazol metila, obtido, por exemplo, segundo o processo descrito em Tetrahe- dron Assymmetry 12, 2427-2434 (2001), com um agente de alquilação, tal como um reagente de Grignard apropriado.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 10</formula> Segundo essa alternativa, os compostos de fórmula II, na qual R2 é tal como definido na fórmula I, são preparados por substituição nucleo- fílica, fazendo reagir um composto de fórmula Via, na qual R2 representa um grupo benzotriazolil metila, com um reagente de Grignard de fórmula VII, na qual W representa um átomo de halogênio, tal como, por exemplo, um cloro, iodo ou bromo e R5 representa um grupo C1-5 alquila, C1-2 peralogeno alqui- la, C1-3 halogeno alquila, C3-6 cicloalquila, um heteroarila monocíclico, tal co- mo um tienila ou furila ou um grupo arila, tal como um fenila ou um naftila; após reação, forma-se o composto de fórmula Il na qual R2 é tal como defi- nido na fórmula I e diferente de hidrogênio. A reação pode ser realizada em um solvente aprótico, tal como o éter dietílico, o tetraidrofurano ou o dioxano ' ou uma mistura desses solventes, a uma temperatura compreendida entre - 70 e 100°C, para dar o composto de fórmula VI. Os compostos de fórmula Il podem ser em seguida obtidos a partir dos compostos de fórmula VI, que são desprotegidos, segundo condições conhecidas do versado técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula VI, quando Pg é um grupo metila, podem ser desprotegidos em presença de um ácido, tal como o ácido bromídrico em um solvente prótico, tal como a água ou o ácido acético ou uma mistura des- ses solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, na pre- sença, ou não, de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amônio ou de fosfônio, para dar o fenol de fórmula II. Ilustrações do pro- cesso são dadas nos exemplos.
Os compostos de partida Il e as aminas de fórmula Ill estão dire- tamente disponíveis no comércio ou podem ser sintetizados por métodos descritos conforme previamente, por métodos clássicos conhecidos do téc- nico ou são conhecidos na literatura.
Segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula I ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula I.
Esses compostos da presente invenção encontram uso em tera- pêutica, notadamente no tratamento dos distúrbios melhorados por modula- ção do receptor H3 da histamina, e no tratamento das patologias, nas quais um antagonista do receptor da histamina do tipo H3 fornece um benefício te- rapêutico. Notadamente essas patologias são a obesidade e o diabetes. Esses compostos com propriedades como antagonista e agonista inverso do receptor H3 da histamina no tratamento das doenças do sistema nervoso central.
Também, esses compostos podem ser empregados no trata- mento das doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios da vigí- lia e do sono, a narcolepsia, o Mal de Alzheimer e outras demências, o Mal de Parkinson, os distúrbios da atenção na criança hiperquinética, os distúr- bios da memória e da aprendizagem, a epilepsia, a esquizofrenia, os distúr- bios cognitivos moderados, a depressão e a ansiedade. Os estados de de- pressão e de ansiedade compreendem, por exemplo, as ansiedades de tipo antecipatório (antes da intervenção cirúrgica, antes do tratamento dentário e etc...), a ansiedade causada pela dependência do álcool, ou pela privação de álcool, de fármaco, a mania, os distúrbios afetivos sazonários, as enxa- quecas e as náuseas. Eles podem também ser utilizados no tratamento das disfunções sexuais, vertigens e do enjôo das viagens.
A utilização dos compostos, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento destinado a tratar as patologias acima mencio- nadas faz parte da invenção.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo, pelo menos um composto, de acordo com a invenção. Essas composi- ções farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hi- drato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula I acima, ou um sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administra- do sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes far- macêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os granulados e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, via intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplica- ção tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A fim de se obter o efeito profilático ou terapêutico desejado, a dose de princípio ativo pode variar entre 0,1 pg e 50 mg por kg de peso cor- poral e por dia. Cada dose unitária pode conter de 0,1 a 1000 mg, de prefe- rência de 1 a 500 mg, de princípio ativo em combinação com um excipiente farmacêutico. Essa dose unitária pode ser administrada uma a cinco vezes por dia, de forma a permitir administrar uma dosagem diária de 0,5 a 5000 mg, de preferência de 1 a 2500 mg.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou menores são apropriadas. Essas dosagens pertencem também à inven- ção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
A título do exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção: Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose sódica 6,0 mg
Amidodemilho 15,0 mg
Hidróxi propil-metil celulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, refere-se também a um método de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, a um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti- camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Os exemplos seguintes ilustram os processos para o preparo dessa invenção, sem, todavia, limitar a extensão de seu alcance. Exemplo 1: Oxalato (2:1) de (2-cicloexil metil)-7-[2-(1-metil pirrolidin-2-il) etó- xn]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 14</formula>
1.1: 2-(cicloexil metil]-7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
A uma solução de 10,41 g (0,035 mol) de 2-(1H-1,2,3-benzotri- azol-1-il metil)-7-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina em 150 ml de tetraidro- furano, resfriada a -40°C, são acrescentados 35 ml (0,070 mol) de uma solu- ção 2N de cicloexil magnésio clorídeo no tetraidrofurano. A agitação é man- tida durante 2 horas a 40°C e depois a mistura é deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. Uma solução aquosa de uma solução de hi- dróxido de sódio a 2N (50 ml) é acrescentada. A fase aquosa é extraída 3 vezes com 20 ml de éter etílico e as fases orgânicas são secadas e evapo- radas a vácuo. São obtidos 8,20 g de óleo utilizado sem purificação adicio- nal.
Rendimento: 90% PF = óleo
1.2: Bromidrato de 2-(cicloexil metiH-1.2.3.4-tetraidroisoquinolin-7-ol
Uma solução de 8,20 g (0,032 mol) do 2-(cicloexil metil]-7-metó- xi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina em 80 ml de brometo de hidrogênio aquoso (48%) é aquecida durante 6 horas a 120°C. A mistura é resfriada, concen- trada a seco e o resíduo é tratado com 60 ml de uma mistura de etanol/éter etílico. O sólido, que se formou, é filtrado, lavado com éter etílico e secado. São obtidos 9,70 g do produto desejado como um sólido branco puro. Rendimento: 94%
PF = 210-214°C
1.3: Oxalato (2:1) de (2-cicloexil metil)-7-[2-(1-metil pirrolidin-2-il)etóxi1- 1,2.3.4-tetraidroisoquinolina
A uma mistura de 5,00 g (0,020 mol) do composto obtido anteri- ormente em 1.2, 11,2 g (0,0061 mol) de 2-(2-cloro etil)-1 -metil pirrolina e 0,41 g (0,002 mol) do cloreto de trietil amônio em 125 ml de tolueno, é a- crescentada uma mistura de 9,7 g (0,244 mol) de hidróxido de sódio em 125 ml de água. Aquece-se a reação ao refluxo durante 8 horas. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com 20 ml de tolueno. As fases orgânicas são secadas e depois evaporadas a seco. São obtidos 7 g (97%) de um óleo bruto obtido que é purificado por cromatografia sobre co- luna de sílica gel, com uma mistura de dicloro metano/metanol (98:2) em- pregada como purificador. O produto desejado (0,70 g; 10%) é obtido sob a forma de um óleo com Rf e maior.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,1 (1H, d), 6,7 (1H, d), 6,5 (1H, s), 4,0 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,7 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,2 (2H, d), 2,1 (2H, m), 2,0 (1H, m), 1,7 (11H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m).
O óleo precedente (0,65 g; 0,002 mol) é dissolvido em 10 ml de etanol, depois 0,36 g (0,004 mol) de ácido oxálico, dissolvidos em 10 ml de etanol, são acrescentados. O precipitado é filtrado e lavado com o etanol frio. São obtidos 0,46 g do produto desejado como um sólido branco.
Rendimento : 47% PF = 78-98°C
Exemplo 2: Oxalato (2:1) de (2-cicloexil metil)-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi1- 1.2.3,4-tetraidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 15</formula>
Segundo o processo descrito anteriormente em 1.3, é obtido um óleo de Rf o menor obtido (1,30 g; 0,002 mol) que corresponde à estrutura do (2-cicloexil metil)-7-[(1 -metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina. 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,1 (1 Hp d), 6,7 (1H, d), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m), 3,5 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2,6-2,4 (5H, m), 2,3 (3H, s), 2,2 (2H, d), 2,0 (2H, m), 1,7 (11H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m).
O óleo é dissolvido em 12 ml de etanol, depois 0,24 g (0,003 mol) de ácido oxálico, dissolvidos em 12 ml de etanol, são acrescentados. O precipitado é filtrado e lavado com o etanol frio. São obtidos 0,46 g do produ- to desejado como um sólido branco.
Rendimento: 86%
PF= 110-112°C
Exemplo 3: Oxalato (2:1) 2-cicloexil meti0-8-[2-(1-metil pirrolidin-2-iil)etóxi]- 1.2,3,4-tetraidrobenzo[h]isoguinolina
<formula>formula see original document page 16</formula>
3.1: 2-(cicloexil metil]-8-metóxi-1,2,3,4-tetraidrobenzo[h]isoquinolina
A uma solução de 3 g (0,014 mol) de 8-metóxi-1,2,3,4-tetraidro- benzo[h]isoquinolina e 1,6 g (0,014 mol) de ciclohexano-carboxaldeído em 70 ml de metanol, são acrescentados 0,32 g (0,0003 mol) de paládio sobre carvão a 10%. A solução é hidrogenada durante 24 horas em um hidrogena- dor de Paar a uma pressão de 0,31 MPa (45 Psi). O catalisador é eliminado por filtragem e a solução filtrada é evaporada a seco. São obtidos 4 g do produto desejado como um óleo.
Rendimento: 93%
PF = óleo
3.2: Bromoidrato de 2-(cicloexilmetil]-1,2,3,4-tetraidrobenzo[h]isoauinolin-7-ol
Uma solução de 2 g (0,006 mol) do 2-(cicloexil metil]-8-metóxi- 1,2,3,4-tetraidrobenzo[h]isoquinolina em 30 ml de brometo de hidrogênio aquoso (48%) é aquecida durante 6 horas a 120°C. A mistura é resfriada, concentrada a seco e o rendimento é tratado com 20 ml de uma mistura de etanol/éter etílico. O sólido, que se formou, é filtrado, lavado com éter etílico e secado. São obtidos 2,3 g do produto desejado como um sólido branco puro.
Rendimento: 96%
PF = 270-276°C
3,3: Oxalato (2:1) 2-cicloexil metil)-8-í2-(1-metil pirrolidin-2-il)etóxi1-1,2,3.4- tetraidrobenzofhlisoquinolina
A uma mistura de 2,00 g (0,005 mol) do composto obtido anteri- ormente no 3.2, 2,4 g (0,014 mol) de 2-(2-cloro etil)-1 -metil pirrolina e 0,11 g (0,0006 mol) do cloreto de trietil amônio em 75 ml de tolueno é acrescentada uma mistura de 2,5 g (0,064 mol) de hidróxido de sódio em 75 ml de água. Aquece-se a reação ao refluxo durante oito horas. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com 20 ml de tolueno. As fases orgâni- cas são secadas e depois evaporadas a seco. São obtidos 3 g (> 100%) de um óleo bruto obtido que é purificado por cromatografia sobre coluna de síli- ca gel, com uma mistura de dicloro metano/metanol (98:2) empregado como purificador. O produto desejado (0,70 g; 10%) é obtido sob a forma de um óleo com Rf maior.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,1-7,0 (3H, m), 4,2 (2H, m), 4,0 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,4 (2H, d), 2,3 (3H, s), 2,2-2,0 (3H, m), 1,7 (11H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m).
O óleo precedente (0,5 g; 0,001 mol) é dissolvido em 10 ml de etanol, depois 0,24 g (0,003 mol) de ácido oxálico, dissolvido em 10 ml de etanol, é acrescentado. O precipitado é filtrado e lavado com éter etílico frio para serem obtidos 0,50 g do produto desejado como um sólido branco.
Rendimento: 70%
PF= 127-135°C
Exemplo 4: Oxalato (2:1) 2-(cicloexil metil)-8-[(1-metil azepan-4-il)óxi1- 1,2.3.4-tetraidrobenzoíhlisoauinolina <formula>formula see original document page 18</formula>
Segundo o processo descrito anteriormente em 3.3, é obtido um óleo de Rf o menor obtido (0,67 g; 0,002 mol) que corresponde à estrutura do (2-cicloexil metil)-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,2-7,0 (3H, m), 4,7 (1H, m), 4,0 (2H, s), 3,0 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,4 (2H, d), 2,3 (3H, s), 2,3-1,7 (14H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m).
O óleo é dissolvido em 10 ml de etanol, depois 0,37 g (0,004 mol) de ácido oxálico, dissolvido em 10 ml de etanol, é acrescentado. O pre- cipitado é filtrado e lavado com o éter etílico frio para se obterem 0,25 g do 1produto desejado como um sólido branco.
Rendimento: 31 %
F = 77-101°C
Exemplo 5: Cloridrato (2:1) de (2-cicloexil metil)-7-(2-[(2S)-1-metil pirrolidin- 2-illetóxi}-1,2.3.4-tetraidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 18</formula>
A uma mistura de 2-(cicloexil metil]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7- ol obtida anteriormente em 1.2, 3,5 g (0,027 mol) de (S)-2-(2-hidróxi etil)1- metil pirrolina e 9,2 g (0,036 mol) da trifenil fosfina em 150 ml de tetraidrofu- rano, resfriada a -5°C, são acrescentados 6,6 g (0,032 mol) de diisopropila- zodicarboxilato. A agitação é mantida durante a noite à temperatura ambien- te. A solução é evaporada a seco e obtém-se um óleo bruto que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica gel, com uma mistura de dicloro metano/metanol (95:5), empregado como purificador. O produto desejado (1,4 g; 15%) é obtido sob a forma de um óleo. 1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,1 (1H1 d), 6,7 (1H, d), 6,5 (1H, s), 4,0 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,7 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,2 (2H, d), 2,1 (2H, m), 2,0 (1H, m), 1,7 (11H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m).
O óleo é dissolvido em 25 ml de isopropanol, depois de isopro- panol saturado de HCl. O precipitado é filtrado e lavado com 1 ml de isopro- panol frio. É obtido 1 g do produto desejado como um sólido branco. Rendimento: 59% PF = 238-241°C
Exemplo 6: Cloridrato (2:1) 2-cicloexil metil)-8-r(2SH1-metil pirrolidin-2-il) etóxil-1,2,3,4-tetraidrobenzofhlisoquinolina
A uma mistura de 2,2 g (0,007 mol) do 2-(cicloexil metil]-1,2,3,4- tetraidrobenzo[h]isoquinolin-7-ol composto obtido anteriormente ao 3.2, 0,95 g (0,007 mol) de (S)-2-(2-hidróxi etil)1 -metil pirrolina e 2,14 g (0,008 mol) da trifenil fosfina em 150 ml de tetraidrofurano, resfriada a -5°C, são acrescen- tados 1,88 g (0,008 mol) de diisopropilazodicarboxilato. A agitação é mantida durante a noite à temperatura ambiente. A solução é evaporada a seco e se obtém um óleo bruto que é purificado por cromatografia sobre coluna de síli- ca gel, com uma mistura de dicloro metano metanol (95:5), empregado como purificador. O produto desejado (1,1 g; 36%) é obtido sob a forma de um ó- leo.
1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,1-7,0 (3H, m), 4,2 (2H, m), 4,0 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,4 (2H, d), 2,3 (3H, s), 2,2-2,0 (3H, m), 1,7 (11H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m).
O óleo é dissolvido em 15 ml de isopropanol, depois de isopro- panol saturado de HCI. O precipitado é filtrado e lavado com 1 ml de isopro- panol frio. São obtidos 0,8 g do produto desejado como um sólido branco. Rendimento: 62% PF = 260°C
A tabela a seguir ilustra as estruturas químicas e as proprieda- des físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção. As microanáli- ses elementares e os espectros RMN, IR ou de massa confirmam as estrutu- ras dos compostos obtidos.
Na tabela, para os compostos de fórmula I, "P.F." corresponde ao ponto de fusão, e <Configuração> indica a configuração esteroquímica, a saber (R), (S), ou uma mistura racêmica (R, S), do átomo de carbono indica- do pelo asterisco (*) <table>table see original document page 21</column></row><table> Tabela- Continuacao
<table>table see original document page 22</column></row><table> Tabela- Continuacao
<table>table see original document page 23</column></row><table> Tabela - Continuacao
<table>table see original document page 24</column></row><table> Os compostos da invenção de fórmula I constituíram o objeto de testes farmacológicos que mostraram seu interesse como substâncias ativas em terapêutica.
Mais particularmente, os compostos da invenção são antagonis- tas do receptor da histamina do tipo H3. Os receptores do tipo H3 são conhe- cidos do técnico e seu interesse em terapêutica foi descrito na literatura ("Histamine H3 receptor antagonists" Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10 (7): 1045-1055).
Assim, os compostos da invenção de fórmula I foram submetidos a um teste de afinidade in vitro sobre o receptor nativo da histamina do tipo H3 em um preparo membranário de cérebro de rato adulto pela ligação es- ' pecífica de [3H]-N-oc-metil histamina a esse receptor, segundo os métodos descritos por Korle, A. et al. em Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979- 986 (1990) e por West, R.E. Jr. Et al. em Mol. Pharmacol. 38, 610-613 (1990).
Os Ki dos compostos da invenção face os receptores H3 se situ- am entre 0,1 nM e 5,0 μΜ e mais particularmente a (2-cicloexil metil)-7-[2-(1- metil pirrolidin-2-il)etóxi]-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (composto 5 da tabela) apresenta uma Ki de 0,1 nM.
Os compostos da invenção de fórmula I foram submetidos tam- bém a um teste de formação de cAMP, sobre o receptor humano da histami- na do tipo H3 transfectado em células CHO, pela inibição do agonismo pro- vocado pela ligação específica de R-a-metil-histamina a esse receptor, se- gundo os métodos descritos por Lovenberg, T.W. et al. em Pharmacol. Exp. Ther. 293, 771 -778 (2000)
As Cl50 dos compostos da invenção face aos receptores H3 se situam entre 0,1 nM e 5,0 μΜ.
A título exemplo, o composto 5, incluído na tabela, apresenta uma CI5O < 10 nM, fazendo uso de um Kit EIA (Amersham) para medir a for- mação de cAMP, sobre o receptor humano da histamina do tipo H3 transfec- tado em células CHO, pela inibição do agonismo provocado pela ligação es- pecífica de R-a-metil-histamina a esse receptor. Os compostos, de acordo com a invenção, têm uma atividade seletiva do receptor da histamina do tipo H3. Efetivamente, os compostos apresentam um Ki superior a 7,0 μΜ no teste de afinidade in vitro sobre o receptor nativo da histamina do tipo H1 em um preparo membranário de cé- rebro de rato adulto pela ligação específica de [3H]-pirilamina a esse recep- tor, de acordo com o método descrito por Liu Y. Q. et al., em J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 959 (1994).

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula I <formula>formula see original document page 27</formula> na qual: <formula>formula see original document page 27</formula> —representa um carbociclo insaturado com duplas liga- ções, eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos, independentemente um do outro, dentre um átomo de halogênio, um hidróxi, um grupo nitro, ciano, C1-2 peralogeno alquila, C1-3alquila ou uma fenila; I pode assumir um valor de 0 a 4; m pode assumir um valor de 0 a 3; n pode assumir um valor de 0 a 6; -(C)I-, -(C)m- e -(C)n- representam, independentemente um do outro, um grupo -Cx.z- alquilideno, eventualmente substituídos por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 alquila ou uma fenila; e, a- lém disso, quando I, m e/ou n assume o valor 0, -(C)o representa uma Iiga- R1 representa - um átomo de hidrogênio, - um C1-3 alquila, - uma C1-6 alquil carbonila, - uma C1-6alcóxi carbonila, cada um podendo ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, C1-3 alcóxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino e uma arila; - um grupo C1-3alquila-arila, çao; - um heteroarila monocíclico, - uma arila os grupos arila e heteroarila são eventualmente substituídos por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hi- dróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C2-6 dialquil amino, C1-3 al- quila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halogeno alquila, C1-3 alcóxi ou um grupo C1-3alquilideno dióxi; R2 representa - um átomo de hidrogênio ou - um grupo C1-6 alquila ou um grupo C3-6 cicloalquila cada um eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um áto- mo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil ami- no, C2-6 dialquil amino, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halogeno alquila, C1-3 al- cóxi, C3-6 cicloalquila, uma heteroarila monocíclica, uma heteroarila bicíclica, um grupo arila ele próprio eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes, escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C2-6 dialquil amino, C1-3 alquila, C1-2 peraloge- no alquila, C1-3 halogeno alquila, C1-3 alcóxi ou um grupo C1-3alquilideno dió- xi, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, bem como no estado de hidrato ou de solvato; com a condição de que R2 seja diferente de um átomo de hidro- gênio quando R1 representar um grupo 4-piridinila, l=1, m=2, n=1 e o carbo- ciclo A representar um grupo fenila, como uma base livre.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizados pelo fato de que: <formula>formula see original document page 28</formula> representa um carbociclo insaturado, eventualmente substituído por um ou dois substituintes escolhidos independentemente um do outro, dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, C1-2 per-halogeno alquila ou C1-3 alquila; I pode assumir um valor de 1, 2 ou 3; m pode assumir um valor de 0, 1 ou 2; η pode assumir um valor de 0,1, 2 ou 3; -(C)I- e -(C)m- formam juntos, com o grupo -NR1-, um aminoci- clo, ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n- e quando m assume o valor 0, -(C)o- representa uma ligação; -(C)n- representa um grupo -C0-3 alquilideno, eventualmente substituído por 1 a 4, substituintes escolhidos dentre um átomo de halogê- nio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-2 peralogeno alquila; e quando η assume o valor 0, -(C)o- representa uma ligação; R1 representa - um átomo de hidrogênio, - um C1-3 alquila, - uma C1-6 alquil carbonila, - uma Ci-6alcóxi carbonila, - C1-3 alquil arila, - uma heteroarila - um grupo arila; os grupos arila e heteroarila sendo eventualmente substituídos por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C1-3 alquila, C1-2 peralogeno alquila; C1-3 halogeno alquila, C1-3 alcóxi ou C1-3 alquilideno dióxi, no estado de base ou de sa! de sdiçao a um ácido, bem como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca- racterizados pelo fato de que -(C)I- e -(C)m- formam juntos com o grupo - NR1-, um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n- escolhido dentre azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, bem como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o aminociclo do qual faz parte -(C)I-, -(C)m- e -NR1- e o qual é ligado por um carbono ou grupo -O- (C)n-, é escolhido dentre os seguintes grupos: <formula>formula see original document page 30</formula> e na qual R2 representa - um átomo de hidrogênio, - um grupo C1-4 alquila ou C5-6 cicloalquila eventualmente substi- tuído por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre uma fenila, uma heteroarila monocíclica, uma heteroarila bicíclica, um grupo C3-6 cicloalquila, C1-2peralo- geno alquila, C1-3halogeno alquila ou C1-3alcóxi; a fenila e a heteroarila sen- do eventualmente substituídas por 1 a 4 substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, nitro, ciano, amino, C1-3 monoalquil amino, C2-6dialquil amino, C1-3 alquila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3halogeno alquila, C1-3alcóxi ou um grupo Ci-3alquilideno dióxi, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, bem como no estado de hidrato ou de solvato.
5. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o carbociclo insaturado com duplas ligações é escolhido dentre uma fenila ou uma naftila, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, bem como no estado de hidrato ou de solvato.
6. Compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R1 representa um grupo escolhido dentre um benzilóxi carbonila, uma C1-3 alquila-arila, escolhida dentre benzila ou fenetila, ou uma heteroarila monocíclica, escolhida dentre uma tienila, furila ou pirrolila ou um arila, escolhida dentre uma fenila ou um naftila, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, bem como no estado de hidrato ou de solvato.
7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa um grupo C1-4 alquila ou C5-6 cicloalquila, cada um sendo eventualmente substituído por uma heteroarila monocíclica, escolhida dentre tienila, furila ou pirrolila, ou uma benzotriazolila ou um grupo arila escolhido dentre uma fenila ou uma naftila, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, bem como no es- tado de hidrato ou de solvato.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de terem as seguintes nomenclaturas: - 1: 7-{2-[1-metil piperidin-2-il]etóxi}-2-propil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina; - 2: 2-isobutil-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il)etóxi]1,2,3,4- tetraidroisoquinolina; - 3: 2-(3-metil butil)-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il)etóxi]1,2,3,4- tetraidroisoquinolina; - 4: 7-[(1 -metil azepan-4-il)-óxi]-2-(3-metil butil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina - 5: (2-cicloexil metil)-7-[2-(1-metil pirrolidin-2-il)etóxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina - 6: (2-cicloexil metil)-7-{2-[(2R)-1-metil pirrolidin-2-il]etóxi}-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina - 7: (2-cicloexil metil)-7-{2-[(2S)-1-metil pirrolidin-2-il]etóxi}-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina - 8: (2-cicloexil metil)-7-[(1 -metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina 9: (2-cicloexil metil)-7-[2-(1 -metil piperidin-2-il) etóxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina 10: 2-benzil)-7-[2-(1-metil pirrolidin-2-il) etóxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina 11: 2-benzil-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina 12: 7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-2-(2-tienil metil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina 13: (2-cicloexil metil)-8-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il)etóxi]-1,2,3,4- tetraidrobenzo[h]isoquinolina 14: (2-cicloexil metil)-8-{2-[(2R)-1-metil pirrolidin-2-il]etóxi}- -1,2,3,4-tetraidrobenzo[h]isoquinolina -15: (2-cicloexil metil)-8-{2-[(2S)-1-metil pirrolidin-2-il]etóxi}- -1,2,3,4-tetraidrobenzo[h]isoquinolina -16: 2-(cicloexil metil)-8-[(1 -metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4- tetraidrobenzo[h]isoquinolina -17: 2-(cicloexil metil)-8-[2-(1-metil piperidin-2-il)etóxi]-1,2,3,4- tetraidrobenzo[h]isoquinolina -20: 2-butil-7-[(1-metil azepan-4-il)óxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina -21: 2-butil-7-[2-(1 -metil pirrolidin-2-il)etóxi]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina -23: 7-[2-(1-metil pirrolidin-2-il) etóxi]-2-propil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que con- tem um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, ou seu sal, solvato ou hidrato e pelo menos um excipiente far- macêutico.
10. Utilização de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou seu sal, solvato ou hidrato, carac- terizada pelo fato de ser para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento da obesidade e/ou do diabetes.
11. Utilização de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou seu sal, solvato ou hidrato, caracterizada pelo fato de ser para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença escolhida dentre: doenças do sistema nervo- so, os distúrbios da vigília e do sono, a narcolepsia, o mal de Alzheimer e outras demências, o mal de Parkinson, os distúrbios da atenção na criança hiperquinética, os distúrbios da memória e da aprendizagem, a epilepsia, a esquizofrenia, os distúrbios cognitivos moderados, a depressão e a ansieda- de. As ansiedades de tipo antecipatório, a ansiedade causada pela depen- dência do álcool, ou pela privação de álcool, de fármaco, a mania, os distúr- bios afetivos sazonais, as enxaquecas e as náuseas.
12. Utilização do composto de fórmula II <formula>formula see original document page 33</formula> na qual Pg representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor e R2 e A são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, carac- terizada pelo fato de ser para o preparo dos compostos de fórmula I, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
13. Processo de preparo dos compostos de fórmula I, na qual R1, R2, I, m, η e o ciclo A são tais como definidos na fórmula I de qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a seguinte reação <formula>formula see original document page 33</formula> na qual se faz uma substituição nucleófila, fazendo reagir um fenol de fórmu- la II, na qual R2 e o ciclo A são tais como definidos na fórmula I com uma amina de fórmula III, na qual R1, I, m e η são definidos conforme na fórmula I e Y representa um átomo de halogênio ou representa um pseudohalogênio ou representa um grupo hidróxi.
14. Processo de preparo de acordo com a reivindicação 13, ca- racterizado pelo fato de que o composto de fórmula Il é preparado por ami- noredução, fazendo-se reagir uma amina secundária de fórmula IV, na qual R2 representa H, <formula>formula see original document page 34</formula> com um aldeído ou uma cetona de fórmula V (R3R4C(0)), na qual R3 e R4, após reação, formam juntos R2, tal como definido na fórmula I e diferente de hidrogênio, segundo a fórmula VI: <formula>formula see original document page 34</formula> Vl (R2 diferente de H) eventualmente seguido de uma desproteção.
15. Processo de preparo de acordo com a reivindicação 13, ca- racterizado pelo fato de que o composto de fórmula II é preparado por subs- tituição nucleofílica, fazendo-se reagir um composto de fórmula Via, na qual R2 representa um grupo benzotriazolil metila, <formula>formula see original document page 34</formula> Via (R2 = benzotriazolil metil) com um reagente de Grignard de fórmula VII R65MgW, na qual W represen- ta um átomo de halogênio escolhido dentre cloro, iodo e bromo e R5 repre- senta um grupo C1-5 alquila, C1-2 peralogeno alquila, C1-3 halogeno alquila, C3-6 cicloalquila, uma heteroarila monocíclica ou um grupo arila; após reação forma-se um composto de fórmula Vib, na qual R2 é igual a CH2R5. <formula>formula see original document page 35</formula> eventualmente seguido de uma desproteção.
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