BRPI0609382A2 - derivados da tienopiridinona como inibidores do fator inibitório de migração de macrófagos - Google Patents

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BRPI0609382A2
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pyridine
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BRPI0609382-5A
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Jagadish C Sircar
Kumar K C Sunil
Timothy James Davis
Wenbin Ying
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Avanir Pharmaceuticals
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Abstract

DERIVADOS DA TIENOPIRIDINONA COMO INIBIDORES DO FATOR INIBITóRIO DE MICRAçãO DE MACRóFAGOS. São fornecidos inibidores do fator inibitório da migração de macrófagos com uma estrutura de tienopiridinona os quais têm utilidade no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo o tratamento de condições patológicas associadas com a atividade do fator inibitório de migração de macrófagos. Os inibidores do fator inibitório de migração de macrófagos têm as seguintes estruturas de fórmula (I) (II) , (III) , incluindo formas tais como estereolsómeros, formas livres, sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis seus, solvatos ou combinações de tais formas, em que n, R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, X e Y são conforme aqui definidos. As composições compreendendo um inibidor do fator inibitório de migração de macrófagos juntamente com um veículo farmaceuticarnente aceitável também são fornecidas, assim como métodos para uso do mesmo.

Description

"DERIVADOS DA TIENOPIRIDINONA COMO INIBIDORES DOFATOR INIBITORIO DE MIGRAÇÃO DE MACROFAGOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere aos compostosorgânicos, por exemplo, derivados da tienopiridinona, quesão inibidores do fator inibitorio de migração de macrofagos(MIF) .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A linfocina, fator inibitorio de migração demacrofagos (MIF), foi identificada como um mediador dafunção dos macrofagos na defesa do hospedeiro e suaexpressão é correlacionada com hipersensibilidade tardia,imunorregulação, inflamação e imunidade celular. Embora oMIF fosse primeiramente caracterizado como sendo capaz debloquear a migração de macrofagos, MIF também aparentaefetuar a aderência de macrofagos; induzir os macrofagos aexpressar a interleucina-l-beta, interleucina-6 e o fator denecrose tumoral alfa; supra-regular o HLA-DR; aumentar asconcentrações da oxido nitrico sintase e de oxido nitrico; eativar os macrofagos para matar células tumorais deLeishmania donovani e inibir o crescimento de Mycoplasmaavium, por um mecanismo diferente daquele efetuado pelointerferon-gama.
Além de seu papel potencial como uma moléculaimunoevasiva, MIF pode agir como um imunoad j uvante quandodado com albumina de soro bovino ou HIV gpl20 em lipossomasou Freunds incompletos, eliciando a proliferação induzidapor antigeno comparável com aquela de Freunds completa.Também, o MIF foi descrito como um regulador contador deglicocorticóides e como um fator angiogênico. Como uma daspoucas proteínas que é induzida e não inibida pelosglicocorticóides, ela serve para atenuar os efeitosimunossupressivos dos glicorcorticóides. Como tal, ela évista como um elemento poderoso que regula os efeitosimunossupressivos dos glicocorticóides. Dessa forma, quandosuas atividades/expressão gênica são superinduzidas pelaadministração de excesso de glicocorticóides exógenos (porexemplo, quando o clinico indicou para suprimir a inflamação, a imunidade e semelhantes), há uma toxicidade signifi-cativa porque o próprio MIF exacerba a resposta inflamatória/imune. Ver Bucala et al, Ann. Rep. Med. Chem. 33:243-252, 1998.
O interesse no desenvolvimento dos inibidores doMIF deriva da observação de que o MIF é conhecido por suaatividade da citocina concentrando macrofagos em sitios deinfecção, e pela imunidade mediada por células. Além disso,MIF é conhecido como um mediador da aderência, fagocitose eatividade tumoricida dos macrofagos. Dessa forma, a inibiçãodo MIF resulta na inibição indireta das citocinas, fatoresde crescimento, quimiocinas e linfocinas que o macrófagopode de outra forma trazer para um sitio de inflamação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma vez que o MIF foi identificado numa variedadede tecidos e foi associado com numerosos eventos patológicos, existe uma necessidade por composições farmacêuticascompreendendo inibidores do MIF, assim como métodosrelacionando ao seu uso para tratar, por exemplo, distúrbiosimuno relacionados ou outros eventos patológicos induzidospor MIF, tais como angiogênese associada com tumor. Asmodalidades preferidas preenchem essas necessidades, efornecem da mesma forma outras vantagens.
Em modalidades preferidas, inibidores do MIF sãofornecidos que têm as seguintes estruturas gerais (I), (II)ou (III), incluindo formas tais como estereoisômeros, formaslivres, sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres seus,solvatos ou combinações de tais formas, em que n, Ri, R2, R3,X e Y são conforme definido abaixo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Os inibidores do MIF de modalidades preferidas têmutilidade em relação a uma ampla faixa de aplicações tera-pêuticas, e podem ser empregados para tratar uma variedadede distúrbios, doenças ou condições patológicas incluindo,mas sem se limitar, a uma variedade de respostas imunorelacionadas, crescimento tumoral (por exemplo, câncer depróstata, etc), glomerulonefrite, inflamação, anemiamalarial, choque séptico, angiogênese associada a tumor,vitreorretinopatia, psoriase, doença de enxerto versushospedeiro (rejeição tecidual), dermatite atópica, artritereumatóide, doença do intestino inflamatória, otite médio,doença' de Crohn, sindrome do estresse respiratório agudo,hipersensibilidade do tipo tardia e outras.
Métodos terapêuticos incluem a administração deuma quantidade eficaz de um ou mais inibidores do MIFconforme fornecidos pelas modalidades preferidas, preferiVelmente na forma de uma composição farmacêutica, a umpaciente necessitado disso. Composições farmacêuticas são fornecidas contendo um ou mais inibidores do MIF oumodalidades preferidas juntamente com veiculo(s) e/oudiluente(s) farmaceuticamente aceitável / aceitáveis.
Concordantemente, num primeiro aspecto, umcomposto é fornecido com estrutura (I), estrutura (II) ou estrutura (III):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvatoseu farmaceuticamente aceitável, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci-8, - (CH2) x_ (aril C6-is) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituído ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi C±~6, alquilamino Ci-6 oudi-(alquil Ci-6) amino; R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C(=0)-NH(alquil Ci_e) , -C (=0)-N (alquil Ci_5)2, -C(=0)-NH-(hetero-ciclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros),-C(=0)-N[ (CH2)2]2N-CH3, -C (=0) - (alquil d-6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci_6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; R3 é alquil Ci-8,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6ou di-(alquil C1-6) amino; X é hidrogênio, halogênio, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil C1-6) amino; Yé hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilaminoC1-6 ou di-(alquil Ci_6) amino; e n é 0, 1 ou 2.
Numa modalidade do primeiro aspecto, R3 étiofenil, furanil, 4-hidroxifenil, 4-metoxifenil ou 5-F-tiofenil. Numa modalidade do primeiro aspecto, R2 é -CN,-C (=0) OCH2CH3, ou -C (=0) 0CH (CH3) 2. Numa modalidade doprimeiro aspecto, X é hidrogênio, e/ou Y é hidrogênio. Numamodalidade do primeiro aspecto, n é 1. Numa modalidade doprimeiro aspecto, o composto está na forma de um sal. Numamodalidade do primeiro aspecto, o composto é para uso comouma composição farmacêutica.
Numa modalidade do primeiro aspecto, uma compo-sição farmacêutica é fornecida compreendendo um composto doprimeiro aspecto em associação com pelo menos um excipientefarmaceuticamente aceitável. Numa modalidade do primeiroaspecto, uma composição farmacêutica é fornecida compre-endendo um composto do primeiro aspecto e pelo menos umagente farmaceuticamente ativo adicional.
Numa modalidade do primeiro aspecto, o uso de umcomposto do primeiro aspecto para a produção de ummedicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbiomediado pelo fator inibitório de migração de macrófago éfornecido.
Numa modalidade do primeiro aspecto,é fornecido ummétodo para tratar uma doença ou distúrbio tal comoinflamação, choque séptico, artrite, câncer, sindrome daangústia respiratória aguda, doença inflamatória, artritereumatóide, osteoartrite, doença do intestino inflamatória,asma, doença auto-imune, doença de Lyme, Lupos, sindrome daimunodeficiência adquirida, diabetes, esclerose múltipla,falência cardíaca congestiva, restenose de doença cardio-vascular e aterosclerose, o método compreendendo a admi-nistração a um paciente necessitado disso de uma quantidadeeficaz do composto do primeiro aspecto. O método também podecompreender a administração de um composto do primeiroaspecto juntamente com outro agente farmaceuticamente ativo,seja simultaneamente ou em seqüência.
Num segundo aspecto, uma composição farmacêutica éfornecida compreendendo um composto com a estrutura (I), aestrutura (II) ou a estrutura (III):<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvatoseu farmaceuticamente aceitável, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci-8, - (CH2) x-(aril C6-is) / ou - (CH2) x~ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituído ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci-6r alquilamino Ci_6 oudi-(alquil Ci_6)amino; R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C(=0)-NH (alquil Ci-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(hetero-ciclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros),
-C (=0) -N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil. Ci_6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci-6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; R3 é alquil Ci_8,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,
-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C(=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci-6, alquilamino C1-6ou di-(alquil Ci-6)amino; X é hidrogênio, halogênio, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6)amino; Yé hidrogênio, halogênio, alquil C1-6, alcóxi C1-6, alquilamino
C1-6 ou di-(alquil Ci_6)amino; e n é 0, 1 ou 2; em combinaçãocom um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.Num terceiro aspecto, um método para reduzir aatividade do fator inibitório de migração de macrófagos numpaciente necessitado dele é fornecido, compreendendo aadministração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto com a estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvatofarmaceutícamente aceitável seu, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci_8, - (CH2) x-(aril C6-i8) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituído ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 oudi-(alquil Ci-6)amino; R2 é -NO, -N02, -C0NH2, -C(=0)-NH (alquil Ci_6) , -C (=0)-N (alquil Ci_6)2, -C (=0)-NH-(hetero-ciclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros),
-C (=0) -N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci_6) ou -0C (=0)-(alquil Ci-6) ; R3 é alquil C1-8,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,
-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6ou di-(alquil Ci-6)amino; X é hidrogênio, halogênio, alquilCi-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; Yé hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilaminoCi-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; e n é 0, 1 ou 2.
Num quarto aspecto, é fornecido um método paratratar uma doença ou um distúrbio num animal, o métodocompreendendo a administração ao animal de uma quantidadeeficaz de um composto com a estrutura:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvato f armaceuticamente aceitável seu, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci-8, - (CH2) x-(aril C6-ie) , ou - (CH2) x~ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituido ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_6) amino; R2 é -NO, -N02, -C0NH2, -C(=0)-NH (alquil Ci_6) , -C (=0)-N (alquil Ci_6)2, -C (=0)-NH-(hetero-ciclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros),
-C (=0) -N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci-6) ou -0C.(=0) - (alquil Ci-6) ; R3 é alquil Ci-8, - (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros),
em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogenio, hidroxila, -C(=0)-(alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C(=0)-(alquil Ci-õ) , ceto, alquil Ci_6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6ou di-(alquil Ci-6) amino; X é hidrogênio, halogenio, alquilCi-6, alcóxi Cx-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_6) amino; Yé hidrogênio, halogenio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilaminoCi-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; e n é 0, 1 ou 2.
Numa modalidade do quarto aspecto, a doença oudistúrbio é inflamação, choque séptico, artrite, câncer,síndrome de angústia respiratória aguda, uma doençainflamatória, artrite reumatóide, osteoartrite, doença dointestino inflamatória, asma, um distúrbio auto-imune,diabetes ou esclerose múltipla.
Numa modalidade do quarto aspecto, uma respostaimune é suprimida.
Numa modalidade do quarto aspecto, a angiogênese édiminuída.
Numa modalidade do quarto aspecto, a doença éassociada com níveis de glicocorticóides excessivos, porexemplo, doença de cushing.
Num quinto aspecto, uma composição farmacêutica éfornecida para tratar uma doença ou distúrbio em que o fatorinibitório de migração de macrófagos é patogênico, acomposição farmacêutica compreendendo um composto deestrutura (I), (II) ou (III):<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci-8, - (CH2) x_ (aril C6-ib) , ou - (CH2) x~ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituído ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 oudi-(alquil Ci_6) amino; R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C(=0)-NH (alquil Ci_6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0) -NH- (hetero-ciclo de 5-7 membros), -C (=0)-(heterociclo de 5-7 membros),
-C (=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil CX-6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci-ô) ou -0C (=0) - (alquil Ci-6) ; R3 é alquil Ci-8,- (CH2) y- (aril C6-18) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,
-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil C1-6) , ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci_6, alquilamino C1-6ou di-(alquil Ci_6) amino; X é hidrogênio, halogênio, alquilCi_s, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; Yé hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino
C1-6 ou di-(alquil Ci_6) amino; e n é 0, 1 ou 2.
Num sexto aspecto, uma composição farmacêutica éfornecida para tratar uma doença ou distúrbio em que o fatorinibitório de migração de macrófagos é patogênico, acomposição farmacêutica compreendendo um composto deestrutura (I), (II) ou (III) juntamente com um fármaco paratratar a doença ou o distúrbio, em que o fármaco não tematividade inibitória do MIF mensurável, e em que asestruturas (I), (II) e (III) são como se segue:
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci_8, - (CH2) x_ (aril C6-i8) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituido ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 oudi-(alquil d-6)amino; R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C(=0)-NH (alquil Ci_6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0) -NH- (hetero-ciclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros),-C (=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci_6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; R3 é alquil Ci-8,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6f alquilamino Ci-6ou di-(alquil Ci_6) amino; X é hidrogênio, halogênio, alquilCi-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-e) amino; Yé hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-ô) amino; e n é 0, 1 ou 2.
Numa modalidade do sexto aspecto, a doença oudistúrbio é inflamação, choque séptico ou artrite reumatóidee o fármaco é um esteróide.
Numa modalidade do sexto aspecto, a doença oudistúrbio é asma ou angústia respiratória aguda, e o fármacoé um corticosteróide, por exemplo, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona, betametesona, dipropionato de beclometasona, budesonida, fosfatosódico de dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, triamcinolona acetonida, betametasona, fluocinolona,fluocinonida, dipropionato de betametasona, valerato debetametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona,triamcinolona, triamcinolona acetonida, propionato declobetasol ou dexametasona.
Numa modalidade do sexto aspecto, a doença oudistúrbio é asma ou angústia respiratória aguda, e o fármacoé beclometasona, fluticasona, triamcinolona, mometasona,prednisona, prednisolona, metilprednisolona, uma azatadina,carbinoxamina/pseudoefedrina, cetirizina, ciproeptadina, dexclorfeniramina, fexofenadina, loratadina, prometazina,tripelenamina, bromfeniramina, colofeniramina, clemastina,difenidramina ou epinefrina.Numa modalidade do sexto aspecto, a doença oudistúrbio é a doença do intestino irritável, e o fármaco éazatioprina ou um corticosteróide.
Numa modalidade do sexto aspecto, a doença oudistúrbio é câncer, e o fármaco é paclitaxel.
Numa modalidade do sexto aspecto, a doença oudistúrbio é um distúrbio imune e o fármaco é m compostoimunossupressor. 0 distúrbio imune pode ser a doença deLyme, Lupos ou sindrome da imunodeficiência adquirida. 0fármaco pode ser um inibidor da protease, um inibidor datranscriptase reversa de nucleosideo, um inibidor da trans-criptase reversa de nucleotideo, um inibidor datranscriptase reversa não-nucleosidico, um modificador daresposta biológica, um composto que inibe ou interfere com ofator de necrose tumoral ou um antiviral. Exemplos defármacos incluem indinavir, amprenavir, saquinavir,lopinavir, ritonavir, nelfinavir zidovudina, abacavir,lamivudina, idanosina, zalcitabina, estavudina, tenofovirdisoproxil fumarato delavirdina, efavirenz, nevirapina,etanercept, infliximab, amivudina ou zidovudina.
Num sétimo aspecto, uma composição farmacêutica éfornecida para tratar uma doença ou distúrbio em que o fatorinibitório de migração de macrófagos é patogênico, acomposição farmacêutica compreendendo um composto deestrutura (I), (II) ou (III), e um fármaco tal como umfármaco antiinflamatório não-esteroidal, um fármacoantiinfecção, um beta estimulante, um esteróide, umaantiistamina, um fármaco anticâncer, um fármaco de asma, umfármaco de sepse, um fármaco de artrite ou um fármacoimunossupressor, e em que as estruturas (I), (II) e (III)são como se segue:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu, em que Ri é hidrogênio,alquil Ci-8, - (CH2) x-(aril C6-is) , ou - (CH2) x~ (heterociclo de 5a 7 membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituido ou substituído com pelo menos um dentrehalogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6 ou
di-(alquil Ci_6)amino; R2 é -NO, -N02, -C0NH2, -C(=0)-NH (alquil Ci-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(hetero-ciclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros),-C (=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C(=0)0-(alquil Ci-5) ou -0C (=0)-(alquil Ci-6) ; R3 é alquil Ci-8,
- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, . e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0- (alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci_6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6
ou di-(alquil Ci-õ) amino; X é hidrogênio, halogênio, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6)amino; Yé hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilaminoCi_6 ou di-(alquil Ci-6)amino; e n é 0, 1 ou 2. O betaestimulante pode ser um broncodilatador, um corticosteróideinalatório ou um hormônio. O corticosteróide inalatório podeser uma beclometasona, fluticasona, triamcinolona, mometa-sona, prednisona, prednisolona ou metilprednisolona. Oantiistaminico pode ser uma azatadina, carbinoxamina/pseudoeferina, cetirizina, ciproepatidina, dexclorfenira-mina, fexofenadina, loratadina, prometazina, tripelenamina,bromfeniramina, colofeniramina, clemastina, difenidramina ouepinefrina. O esteróide pode ser cortisona, hidrocortisona,metilprednisolona, prednisona, prednisolona, betametesona,dipropionato de beclometasona, budesonida, fosfato de sódiode dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona,triamcinolona acetonida, betametasona, fluocinolona,fluocinonida, dipropionato de betametasona, valerato debetametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona, triam-cinolona, triamcinolona acetonida, propionato de clobetasolou dexametasona. O fármaco antiinfectivo pode ser umantielmintico, uma aminociclosida, um antibiótico antifún-gico, uma cefalosporina, um antibiótico beta-lactâmico,cloranfenicol, um macrolideo, uma penicilina, umatetraciclina, bacitracina, clindamicina, colistimetato desódio, sulfato de polimixina b, vancomicina, antivirais,aciclovir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet,ganciclovir, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir,saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zido-vudina, uma quinolona, uma sulfonamida, furazolidona,metronidazol, pentamidina, sulfanilamida cristalina,gatifloxacina, sulfametoxazol/trimetoprima, mebendazol,gentamicina, neomicina, tobramicina, anfotericina b,fluconazol, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, nista-tina, micatina, tolnaftato, cefaclor, cefazolina, cefotaxima,ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina, cefotetan,meropenem, azitromicina, claritromicina, eritromicina, salsódico de penicilina G, amoxicilina, ampicilina, dicloxa-cilina, nafcilina, piperacilina, ticarcilina, doxiciclina,minociclina, tetraciclina, ciprofloxacina, levofloxacina,sulfadiazina, sulfisoxazol ou dapsona. O fármaco anti-inflamatório não-esteroidal pode ser celecoxib, rofecoxib,aspirina, celecoxib, trisalicilato de magnésio colina,diclofenaco potássico, diclofenaco sódico, diflunisal,etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indome-tacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido melenâmico, nabume-tona, naproxeno, naproxeno sódico, oxaprozina, piroxicam,rofecoxib, salsalato, sulindac ou tolmetina.
Num oitavo aspecto, é fornecido um processo parapreparar um composto de Fórmula (1-7) para uso como uminibidor do fator inibitório de migração de macrófagos, oprocesso compreendendo os passos de reagir POCI3 com umcomposto de Fórmula (1-3)
<formula>formula see original document page 18</formula>em que R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C (=0)-NH (alquilCi-6) , -C (=0)-N (alquil Ci_6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C (=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C( = 0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3/ -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) O-(alquil5 Ci-6) ou -OC (=0) - (alquil Ci_6) ; em que X é hidrogênio,halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 oudi (alquil Ci-ô) amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio,alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 ou di (alquilCi-6) amino; produzindo dessa forma um composto de fórmula (I-4) :
Fórmula (1-4) <formula>formula see original document page 19</formula>
reagindo o composto de Fórmula (1-4) com NH40Ac,produzindo dessa forma um composto de Fórmula (1-5):
Fórmula (1-5) <formula>formula see original document page 19</formula>
reagindo o composto de Fórmula (1-5) com umcomposto de Fórmula (1-6)
Fórmula (1-6) <formula>formula see original document page 19</formula>
em que R3 é alquil Ci-s, - (CH2) x-(aril C6-i8) ou
-(CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituído ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN,-C(=0)0-(alquil Ci_6) , -0C (=0) - (alquil Ci_6) , ceto, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6)amino;produzindo dessa forma um composto de Fórmula (1-7):
<formula>formula see original document page 20</formula>
Fórmula (1-7)
em que o composto de Fórmula (1-7) é adequado parauso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrofagos.
Num nono aspecto, é fornecido um processo para preparar um composto de Fórmula (1-8) adequado para uso comoum inibidor do fator inibitório de migração de macrofagos, oprocesso compreendendo os passos de reagir um composto deFórmula (1-7) :
Fórmula (1-7) <formula>formula see original document page 20</formula>
em que R2 é -NO, -N02, -C0NH2, -C (=0)-NH (alquil Ci_6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci-e) , -CN, -C (=0) 0-(alquilCi-6) ou -0C (=0) - (alquil Ci-ô) ; em que R3 é alquil Ci-8,- (CH2) x- (aril C6-i8) ou - (CH2) y_ (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituído ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0- (alquil Ci-6) , -0C(=0)-(alquil Ci-ô) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6ou di-(alquil Ci-6)amino; em que X é hidrogênio, halogênio,alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di (alquilCi-6)amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6,alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 ou di (alquil Ci-6) amino; produ-zindo dessa forma um composto de fórmula (1-8):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que o composto 1-8 é adequado para uso como uminibidor do fator inibitório de migração de macrofagos.
Numa modalidade do nono aspecto, é
<formula>formula see original document page 21</formula>
Numa modalidade do nono aspecto, R2 é -C (=0) OCH2CH3
<formula>formula see original document page 21</formula>
Numa modalidade do nono aspecto, R3Num décimo aspecto, o processo é fornecido parapreparar um composto de fórmula (1-7) adequado para uso comoum inibidor do fator inibitório de migração de macrofagos, oprocesso compreendendo os passos de reagir um composto defórmula (1-5):
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C (=0)-NH (alquilCi-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C (=0)-(heterociclo de 5-7 membros)., -C(=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquilCi_6) ou -0C (=0)-(alquil Ci-s) ; em que X é hidrogênio,halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-e) amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio,alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquilCi_6)amino; com um composto de fórmula (1-9):
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que boc é t-butoxicarbonil, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (1-10):
<formula>formula see original document page 22</formula>reagindo um composto de Fórmula (1-10) com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Ri é hidrogênio, alquilCi-8/ _ (CH2) x- (aril C6-i8) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5 a 7membros), em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci_6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Cj.-ô) amino; e em que z é Cl, Br, I ou B(OH)2, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (1-11):
<formula>formula see original document page 23</formula>
reagindo o composto de Fórmula (1-11) com ácidotrifluoracético para produzir um composto de Fórmula (1-12):
<formula>formula see original document page 23</formula>
reagindo o composto de Fórmula (1-12) com R3-C(=0)-Z, em que Z é Cl, Br ou I, ou em que R3 é alquil C1-8,- (CH2) y- (aril C6-i8) , ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci-6)~, ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6ou di-(alquil Ci-6)amino; por meio do que um composto deFórmula (1-8) é obtido:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que o composto de Fórmula (1-8) é adequado parao uso como um inibidor do fator inibitório de migração de macrófagos.
Num décimo primeiro aspecto, é fornecido umprocesso para preparar um composto de Fórmula (I-7a)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório demigração de macrófagos, o processo compreendendo os passos de reagir metilcianoacetato com um composto de Fórmula (I-13):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6,alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_6)amino; e emque Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci_6)amino; para produzir umcomposto de Fórmula (1-14):
<formula>formula see original document page 24</formula>
Fórmula (1-14)reagindo NaOEt com o composto de Fórmula (1-14)para produzir um composto de Fórmula (I-3a):
<formula>formula see original document page 25</formula>
reagindo o composto de Fórmula (I-3a) com POCI3,produzindo dessa forma um composto de Fórmula (I-5a):
<formula>formula see original document page 25</formula>
reagindo o composto de Fórmula (I-5a) com umcomposto de Fórmula (1-6):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R3 é alquil Ci-s, - (CH2) y-(aril C6-is) ou(CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci_s) , -CN,(=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C (=0) - (alquil Ci_6) , ceto, alquil CX-6,alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6)amino,produzindo dessa forma um composto de Fórmula (I-7a):
<formula>formula see original document page 25</formula>em que o composto de Fórmula (I-7a) é adequadopara o uso como um inibidor do fator inibitório de migraçãode macrófagos.
Num décimo segundo aspecto, um processo éfornecido para preparar um composto de Fórmula (I-8a)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório demigração de macrófagos, o processo compreendendo os passosde reagir um composto de Fórmula (I-7a):
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R3 é alquil Ci-8, - (CH2) y- (aril C6-i8) ou(CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN,C (=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C (=0) - (alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci_6,alcóxi Ci_6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci_6)amino; com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Ri é hidrogênio, alquilC1-8, - (CH2) x- (aril Ce-is) , ou - (CH2) x- (heterociclo de 5 a 7membros), em que x é de 0 a 4, e em que Rx é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil C1-6, alcóxi Ci_6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6> amino; produzindo dessa forma um composto de Fórmula (I-8a) :<formula>formula see original document page 27</formula>
em que o composto de Fórmula (8a) é adequado parao uso como um inibidor do fator inibitório de miqração demacrófagos.
Numa modalidade do décimo segundo aspecto, Ri é
<formula>formula see original document page 27</formula>
Numa modalidade do décimo segundo aspecto, R3 é
Num décimo terceiro aspecto, um processo éfornecido para preparar um composto de Fórmula (I-8a)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório demigração de macrófagos, o processo compreendendo os passosde reagir um composto de Fórmula (I-5a):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6,alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6)amino; e emque Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6,alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6)amino; com um composto deFórmula (1-9) :<formula>formula see original document page 28</formula>
em que boc é t-butiloxicarbonil, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (1-10):
<formula>formula see original document page 28</formula>
reagindo o composto de Fórmula (1-10) com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Ri é hidrogênio, alquilCi-8, - (CH2) x- (aril C6_i8) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5 a 7membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquilCi-6)amino; e em que Z é Cl, Br, I ou B(OH)2, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (I-lla):
<formula>formula see original document page 28</formula>
trifluoracético para produzir um composto de Fórmula (I-12a) :
reagindo o composto de Fórmula (I-lla) com ácido<formula>formula see original document page 29</formula>
reagindo o composto de Fórmula (I-12a) com R3-C(=0)-Z, em que Z é Cl, Br ou I, e em que R3 é alquil Ci-8,- (CH2) y-(aril C6-is) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci-6, alquilamino C1-6ou di-(alquil Ci-e)amino; por meio do que um composto deFórmula (I-8a) é obtido:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que o composto de Fórmula (1-18) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.
Um processo para preparar um composto de Fórmula(II-7) adequado para uso como um inibidor do fatorinibitório de migração de macrófagos, o processocompreendendo os passos de reagir POCI3 com um composto deFórmula (II-3):<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C (=0)-NH (alquilCi-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N[ (CH2)2]2N-CH3, -C(=0) - (alquil d-6) , -CN, -C (=0) O- (alquilCi-6) ou -OC (=0) - (alquil Ci_6) ; em que X é hidrogênio,halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci_6)amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio,alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di- (alquil Ci-õ)amino; produzindo dessa forma um composto de Fórmula (II-4):
<formula>formula see original document page 30</formula>
reagindo o composto de Fórmula (II-4) com NH40Ac,produzindo dessa forma um composto de Fórmula (II-5) :
<formula>formula see original document page 30</formula>
reagindo o composto de Fórmula (II-5) com umcomposto de Fórmula (1-6):
<formula>formula see original document page 30</formula>em que R3 é alquil Ci-s, - (CH2) y-(aril C6-is) ou-(CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituído ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN,
-C (=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C (=0) - (alquil Ci_6) , ceto, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6)amino;produzindo dessa forma um composto de Fórmula (II-7):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que o composto de Fórmula (II-7) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração de macrófagos.
Num décimo quarto aspecto, um processo é fornecidopara preparar um composto de Fórmula (II-8) adequado parauso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos, o processo compreendendo os passos de reagir umcomposto de Fórmula (II-7) :
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R2 é -NO, -N02, -C0NH2, -C (=0)-NH (alquilCi-e) , -C (=0)-N (alquil Ci-5)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N[ (CH2 ) 23 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquilCi_6) ou -0C (=0) - (alquil Ci-6) ; em que R3 é alquil Ci-s,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6ou di-(alquil Ci_6) amino; em que X é hidrogênio, halogênio,
alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquilCi_6) amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6,alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-e) amino; com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Ri é hidrogênio, alquilCi-8, - (CH2) x- (aril C6-i8) r ou - (CH2) x- (heterociclo de 5 a 7
membros), em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di- (alquilCi_6) amino, e em que Z é Cl, Br, I ou B(0H)2, produzindodessa forma um composto de Fórmula (II-8):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que o composto de Fórmula (II-8) é adequadopara o uso como um inibidor do fator inibitório de migraçãode macrófagos.Num décimo quinto aspecto, um processo é fornecidopara preparar um composto de Fórmula (II-7) adequado parauso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos, o processo compreendendo os passos de reagir umcomposto de Fórmula (II-5):
<formula>formula see original document page 33</formula>
Ci-6) , -C(=0)-N(alquil Ci-6)2, -C (=0) -NH- (heterociclo de 5-7membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil C'i_6) , -CN, -C (=0) O-(alquilCi_6) ou -0C (=0) - (alquil Ci-6) ; em que X é hidrogênio,halogênio, alquil C1-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-ô) amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio,alquil C1-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6) amino; com um composto de Fórmula (1-9) :
Fórmula (11-5)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula (1-9)
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que boc é t-butiloxicarbonil, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (11-10):
Fórmula (11-10)
<formula>formula see original document page 33</formula>reagindo o composto de Fórmula (11-10) com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Ri é hidrogênio, alquilCi-8, - (CH2) x- (aril C6-is) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5 a 7membros), em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci_6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquilCi-6)amino; e em que Z é C, Br, I ou B(OH)2, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (11-11) :
<formula>formula see original document page 34</formula>
reagindo o composto de Fórmula (11-11) com ácido trifluoracético para produzir um composto de Fórmula (II-12) :
<formula>formula see original document page 34</formula>
reagindo o composto de Fórmula (11-12) com R3-C(=0)-Z, em que Z é Cl, Br ou I, ou em que R3 é alquil Ci_8,
- (CH2) y-(aril C6-i8) ou -(CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,
-C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C(=0)-(alquil Ci-ô) , ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-$ou di-(alquil Ci-6)amino; por meio do que um composto deFórmula (II-8) é obtido:
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que o composto de Fórmula (II-8) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.
Num décimo sexto aspecto, é fornecido um processopara preparar um composto de Fórmula (II-7a) adequado parauso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos, o processo compreendendo os passos de reagirmetilcianoacetato com um composto de Fórmula (11-13) :
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6,alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6)amino; e emque Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6,alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci_6)amino; para produzir umcomposto de Fórmula (11-14):
<formula>formula see original document page 35</formula>reagindo NaOEt com o composto de Fórmula (11-14)para produzir um composto de Fórmula (II-3a):
<formula>formula see original document page 36</formula>
reagindo o composto de Fórmula (II-3a) com POCI3,resultando dessa forma num composto de Fórmula (II-5a):
<formula>formula see original document page 36</formula>
reagindo o composto de Fórmula (II-5a) com umcomposto de Fórmula (1-6):
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R3 é alquil Ci-8, - (CH2) y-(aril C6-i8) ou- (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil C1-6) , -CN,-C (=0) 0-(alquil Ci-6) , -0C (=0) - (alquil Ci_6) , ceto, alquilCi-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci_6)amino;resultando dessa forma num composto de Fórmula (II-7a) :<formula>formula see original document page 37</formula>
em que o composto de Fórmula (II-7a) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrofagos.
Num décimo sétimo aspecto, é fornecido um processopara preparar um composto de Fórmula (II-8a) para uso comoum inibidor do fator inibitório de migração de macrofagos, oprocesso compreendendo os passos de reagir um composto deFórmula (II-7a):
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R3 é alquil Ci_8, - (CH2) y-(aril C6-is) ou
-(CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci-ô) , -CN,-C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C (=0) - (alquil Ci-6) , ceto, alquilCi-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_6) amino; em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6,alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-ô) amino; e em que y éhidrogênio, halogênio, alquil Ci-s, alcóxi Ci-6, alquilaminoCi-6 ou di-(alquil Ci-ê) amino; com um composto com a fórmulaRi-Z, em que Ri é hidrogênio, alquil Ci-s, - (CH2) x~ (arilC6_i8) , ou - (CH2) x- (heterociclo de 5 a 7 membros), em que x éde 0 a 4, e em que Ri é não-substituido ou substituído compelo menos um dentre halogênio, ceto, alquil Ci-6/ alcóxiCi-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci_g) amino; e Z é Cl, Br,I ou B(OH)2/ resultando dessa forma num composto de Fórmula (II-8a):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que o composto de Fórmula (II-8a) é adequadopara o uso como um inibidor do fator inibitório de migraçãode macrófagos.
Num décimo oitavo aspecto, um processo é fornecidopara preparar um composto de Fórmula (II-8a) adequado.parauso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos, o processo compreendendo os passos de reagir umcomposto de Fórmula (II-5a):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6,alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-ê) amino; e emque Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6,alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6) amino; com um composto deFórmula (1-9) :<formula>formula see original document page 39</formula>
Fórmula (1-9)
em que boc é t-butoxicarbonil, resultando dessaforma num composto de Fórmula (11-10):
<formula>formula see original document page 39</formula>
reagindo o composto de Fórmula (11-10) com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Rx é hidrogênio, alquilCi-8, - (CH2) x_ (aril C^-is) , ou - (CH2) x_ (heterociclo de 5 a 7membros), em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-ô)amino; e em que Z é Cl, Br, I ou B(OH)2, resultando dessaforma num composto de Fórmula (II-lla):
<formula>formula see original document page 39</formula>
reagindo o composto de Fórmula (II-lla) com ácidotrifluoracético para produzir um composto de Fórmula (II-12a) :<formula>formula see original document page 40</formula>
reagindo o composto de Fórmula (II-12a) com R3-c(=o)-x, em que Z é Cl, Br ou I, ou em que R3 é alquil C1-8,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino C1-6ou' di-(alquil Ci_6) amino; por meio do que um composto deFórmula (II-8a) é obtido:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que o composto de Fórmula (II-8) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.
Num décimo nono aspecto, é fornecido um processopara preparar um composto de Fórmula (III-7) adequado para uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos, o processo compreendendo os passos de reagirPOCI3 com um composto de Fórmula (III-3):<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C (=0)-NH (alquilCi-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C (=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquilCi-6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; em que X é hidrogênio,halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6)amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio,alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_6)amino; resultando dessa forma num composto de Fórmula (III-4) :
<formula>formula see original document page 41</formula>
reagindo o composto de Fórmula (III-4) com NH40Ac,resultando dessa forma num composto de Fórmula (III-5):
<formula>formula see original document page 41</formula>
reagindo o composto de Fórmula (III-5) com umcomposto de Fórmula (1-6) :
<formula>formula see original document page 41</formula>em que R3 é alquil Ci-8, - (CH2) y- (aril Ce-ie) ou
-(CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN,
-C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C (=0) - (alquil Ci_6) , ceto, alquilCi_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6)amino;resultando dessa forma num composto de Fórmula (III-7):
<formula>formula see original document page 42</formula>
para uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.
preparar um composto de Fórmula (III-8) adequado para usocomo um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos, o processo compreendendo os passos de reagir umcomposto de Fórmula (III-7):
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que o composto de Fórmula (III-7) é adequado
Num vigésimo aspecto, é fornecido um processo para
em que R2 é -NO, -N02, -C0NH2, -C (=0)-NH (alquilCi-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C (=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N[ (CH2)2]2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquilCi-6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; em que R3 é alquil Ci-8,- (CH2) y- (aril C6-i8) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0- (alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquil Ci_6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci_6ou di-(alquil Ci_6) amino; em que X é hidrogênio, halogênio,alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_6)amino; com um composto com a fórmula Ri-Z, em que Ri éhidrogênio, alquil Ci_8, - (CH2) x-(aril Ce-is) , ou -(CH2)X-(heterociclo de 5 a 7 membros), em que x é de 0 a 4, e emque Ri é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, ceto, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6l alquilaminoCi-6 ou di-(alquil Ci-ô) amino; e em que Z é Cl, Br, I ouB(0H)2, produzindo dessa forma num composto de Fórmula (III-8) :
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que o composto de Fórmula (III-8) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.Num vigésimo primeiro aspecto, é fornecido umprocesso para preparar um composto de Fórmula (III-7)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório demigração de macrófagos, o processo compreendendo os passos de reagir um composto de Fórmula (III-5) :
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C (=0) -NH (alquilCi-6) , -C (=0) -N (alquil Ci_6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3/ -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci-6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; em que X é hidrogênio,halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci_5)amino; e em que Y é hidrogênio, halogênio,alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di (alquil Ci_6)amino; com um composto de fórmula (1-9):
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que boc é t-butiloxicarbonil, produzindo dessaforma um composto de Fórmula (111-10):
<formula>formula see original document page 44</formula>reagindo o composto de Fórmula (111-10) com umcomposto com a fórmula Ri-Z, em que Rx é hidrogênio, alquilCi-8, - (CH2) x-(aril C6-is) / ou - (CH2) x- (heterociclo de 5 a 7membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6>amino; e em que Z é Cl, Br, I ou B(OH)2, resultando dessaforma num composto de Fórmula (III-ll):
<formula>formula see original document page 45</formula>reagindo o composto de Fórmula (III-ll) com ácidotrifluoracético para produzir um composto de Fórmula (III-12) :
<formula>formula see original document page 45</formula>
reagindo o composto de Fórmula (111-12) com R3-C(=0)-Z, em que Z é Cl, Br ou I, ou em que R3 é alquil Cis,- (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,-C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0- (alquil d-6) , -0C(=0)-(alquil C1-6) , ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci_6, alquilamino C1-6ou di-(alquil Ci-6)amino; por meio do que um composto deFórmula (III-8) é obtido:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que o composto de Fórmula (III-8) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.
Num vigésimo segundo aspecto, um processo éfornecido para preparar um composto de Fórmula (III-7a)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório demigração de macrófagos, o processo compreendendo os passosde:
reagir metilcianoacetato com um composto deFórmula (111-13) :
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6,alcóxi Ci-6, alquilamino C1-<$ ou di-(alquil Ci_6) amino; e emque Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6,alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; para produzir umcomposto de Fórmula (111-14):<formula>formula see original document page 47</formula>
reagindo NaOEt com o composto de Fórmula (111-14)para produzir um composto de Fórmula (III-3a):
<formula>formula see original document page 47</formula>
reagindo o composto de Fórmula (III-3a) com P0C13,produzindo dessa fora um composto de Fórmula (III-5a):
<formula>formula see original document page 47</formula>
reagindo o composto de Fórmula (III-5a) com umcomposto de Fórmula (1-6) :
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R3 é alquil Ci-s, - (CH2) y-(aril Ce-is) ou-(CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN,-C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C (=0) - (alquil Ci-6) , ceto, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil C1-6) amino;produzindo dessa forma um composto de Fórmula (III-7a):<formula>formula see original document page 48</formula>
Fórmula (lll-7a)
em que o composto de Fórmula (III-7a) é adequadopara o uso como um inibidor do fator inibitório de migraçãode macrófagos.
Num vigésimo terceiro aspecto, é fornecido umprocesso para preparar um composto de Fórmula (III-8a)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório demigração de macrófagos, o processo compreendendo os passosde reagir um composto de Fórmula (III-7a):
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R3 é alquil Cj-e, - (CH2) y-(aril Ce-ie) ou- (CH2) y-(heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, eem que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN,-C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C (=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquilC1-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6)amino; emque X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi C1-6,alquilamino C1-5 ou di-(alquil Ci-6)amino; e em que Y éhidrogênio, halogênio, alquil Ci_6, alcóxi C1-6, alquilaminoCi-6 ou di-(alquil Ci-ô) amino; com um composto com a fórmulaRi-Z, em que Ri é hidrogênio, alquil Ci-s, - (CH2)X- (arilCe-i8) f ou - (CH2) x- (heterociclo de 5 a 7 membros), em que x éde 0 a 4, e em que Ri é não-substituido ou substituído com5 pelo menos um dentre halogênio, ceto, alquil Ci_6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; e Z é Cl, Br, Iou B(OH)2, resultando dessa forma num composto de Fórmula(III-8a) :
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que o composto de Fórmula (III-8a) é adequadopara uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.
Num vigésimo quarto aspecto, é fornecido umprocesso para preparar um composto de Fórmula (III-8a)adequado para uso como um inibidor do fator inibitório de migração de macrófagos, o processo compreendendo os passosde reagir um composto de Fórmula (III-5a):
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci_6,alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; e emque Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6,alquilamino Cx-6 ou di-(alquil Ci-6)amino; com um composto defórmula (1-9) :
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que boc é t-butiloxicarbonil, resultando dessaforma num composto de Fórmula (111-10):
<formula>formula see original document page 50</formula>
reagindo o composto de Fórmula (111-10) com umcomposto com a Fórmula Ri-Z, em que Ri é hidrogênio, alquilCi-8, - (CH2) x~ (aril C6-i8) , ou - (CH2) x- (heterociclo de 5 a 7membros) , em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto,alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6)amino; e em que Z é Cl, Br, I ou B(OH)2, resultando dessaforma num composto de Fórmula (III-lla):
<formula>formula see original document page 50</formula>reagindo o composto de Fórmula (III-lla) com ácidotrifluoracético para produzir um composto de Fórmula (III-12A):
<formula>formula see original document page 51/formula>
C(=0)-Z, em que Z é Cl, Br ou I, e em que R3 é alquil Ci-s,- (CH2) y-(aril C6_i8) ou - (CH2) y- (heterociclo de 5-7 membros),em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ousubstituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila,
-C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) , -0C(=0)-(alquil Ci_6) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci-6ou di-(alquil Ci_6)amino; por meio do que um composto deFórmula (III-8a) é obtido:
<formula>formula see original document page 51/formula>
reagindo o compostode Fórmula (III-12a) com R3-
Fórmula (lll-8a)
em que o composto de Fórmula (III-8) é adequado para uso como um inibidor do fator inibitório de migração demacrófagos.DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA
A seguinte descrição e exemplos ilustram umamodalidade preferida da presente invenção em detalhes. Osindivíduos versados na técnica irão reconhecer que existemnumerosas variações e modificações dessa invenção que sãoenglobadas por seu escopo. Concordantemente, a descrição deuma modalidade preferida não deve ser considerada comolimitante da presente invenção.
Como uma ajuda para entender as modalidadespreferidas, são aqui fornecidas certas definições.
Os termos "atividade inibitória da migração demacrófagos" "atividade MIF", conforme aqui utilizado, é umtermo amplo, e seu significado normal e costumeiro é paraser dado a uma pessoa normalmente versada na técnica (e nãoé para ser limitado a um significado especial oupersonalizado) e se refere sem limitação a uma atividade deefeito mediado pelo menos em parte pelo fator inibitório demigração de macrófagos. Concordantemente, a atividade MIFinclui, mas não está limitada, à inibição da migração demacrófagos, à atividade da tautomerase (por exemplo, usandofenilpiruvato ou dopacroma), ao choque induzido por endo-toxina, à inflamação, a regulação contadora de glicocor-ticóides, à indução da incorporação de timidina nosfibroblastos 3T3, à indução da fosforilaçào da erk e àatividade da MAP quinase.
O termo "inibidor", conforme aqui utilizado, é umtermo amplo, e seu significado normal e costumeiro é paraser dado a um indivíduo normalmente versado na técnica (enão é para ser limitado a um significado especial oupersonalizado), e se refere sem limitação a uma molécula(por exemplo, um composto natural ou sintético) que possaalterar a conformação do MIF e/ou competir com um anticorpomonoclonal para o MIF e diminuir pelo menos uma atividade doMIF ou sua exportação de uma célula em comparação com aatividade ou com a exportação na ausência de um inibidor. Emoutras palavras, um "inibidor" altera a conformação e/ou aatividade e/ou a exportação, se houver uma alteraçãoestatisticamente significativa na quantidade do MIF medido,na atividade do MIF ou na proteína do MIF detectadaextracelularmente e/ou intracelularmente num ensaio efetuadocom um inibidor, em comparação com o ensaio efetuado sem oinibidor.
Em geral, os inibidores MIF inibem a funçãofisiológica do MIF, e dessa forma são úteis no tratamento dedoenças onde o MIF possa ser patogênico.
Em algumas das modalidades preferidas, inibidoresdo MIF são fornecidos que são derivados da tienopiridinonacom as seguintes estruturas (I), (II) e (III):
<formula>formula see original document page 53/formula>incluindo formas tais como estereoisômeros, formaslivres, sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus ésteres,solvatos e combinações de tais formas; em que Ri éhidrogênio, alquil Ci_8, - (CH2) x_ (aril C6-is) , ou -(CH2)X-(heterociclo de 5 a 7 membros), em que x é de 0 a 4, e emque Ri é não-substituido ou substituído com pelo menos umdentre halogênio, ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilaminoCi-6 ou di-(alquil CX-6) amino; R2 é -CN, -NO, -N02, -CONH2,-C (=0)-NH (alquil Ci_6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C(=0)-NH-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7membros), -C (=0)-N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) ,-C (=0) 0- (alquil Ci_6) ou -0C (=0) - (alquil Ci_6) ; R3 é alquilC1-8, - (CH2) y-(aril C6-i8) ou - (CH2) y-(heterociclo de 5-7membros) , em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituidoou substituído com pelo menos um dentre halogênio,hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci-6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci_6) ,-0C (=0) - (alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci_6, alcóxi Ci_6,alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-s) amino; X é hidrogênio,halogênio, alquil Ci_6, alcóxi C1-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil C1-6) amino; Y é hidrogênio, halogênio, alquil C1-6,alcóxi C1-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6) amino; e n é0, 1 ou 2.
Numa modalidade preferida, são fornecidos métodospara reduzir a atividade do MIF num paciente necessitadodisso pela administração ao paciente de uma quantidadeeficaz de um composto com as seguintes estruturas (I), (II)e (III) :<formula>formula see original document page 55/formula>
incluindo formas tais como estereoisômeros, formaslivres, sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus ésteres,solvatos e combinações de tais formas; em que n, Ri, R2, R3,X e Y são conforme definido acima.
Conforme aqui utilizado, os termos acima têm osseguintes significados. 0 termo "alquil", conforme aquiutilizado, é um termo amplo e é usando no seu sentido comum,incluindo, sem limitação, para se referir a um hidrocarbo-neto alifático insaturado ou saturado, acilico ou ciclico, de cadeia linear ou ramificada, contendo 1, 2, 3, 4,. 5, 6, 7ou 8 ou mais átomos de carbono (por exemplo, alquil Ci-s) ,enquanto que o termo "alquil inferior" tem o mesmosignificado que alquil, mas contém 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde carbono (por exemplo, alquil C1-6) . Grupos alquil de cadeia linear saturada representativos incluem metil, etil,n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil e semelhantes; enquantoque grupos alquil ramificados saturados incluem isopropil,sec-butil, isobutil, terc-butil, isopentil e semelhantes.
Grupos alquil insaturados contêm pelo menos uma dupla outripla ligação entre átomos de carbono adjacentes (referidoscomo "alquenil" ou "alquinil", respectivamente).O termo "cicloalquil", conforme aqui utilizado, éum termo amplo e é usado no seu sentido comum, incluindo,sem limitação, para se referir a grupos alquil que incluemsistemas de anel alquil mono-, di- ou poliomociclicos.Grupos cicloalquil também se referem como "grupos alquilciclicos" ou "anéis homociclicos". Grupos cicloalquilrepresentativos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil,cicloexil, -CH2-ciclopropil, -CH2-ciclobutil, -CH2-ciclopen-til, -CH2-cicloexil, ciclopentenil, cicloexenil, decalina eadamantano.
O termo "aril", conforme aqui utilizado, é umtermo amplo e é usado no seu sentido comum, incluindo, semlimitação, para se referir a uma porção carbociclicaaromática tal como fenil ou naftil, incluindo sistemas deanel aromático mono-, di- e poliomociclicos (por exemplo,aril Ce-ie) •
O termo "arilalquil", conforme aqui utilizado, éum termo amplo e é usado no seu sentido comum, incluindo,sem limitação, para se referir a um alquil com pelo menos umátomo de hidrogênio de alquil substituído com uma porçãoaril, tal como benzil ou naftil. Grupos arilalquilrepresentativos incluem -CH2-(1-naftil), -CH2-(2-naftil),-CH2-(fenil) , - (CH2) 2-(fenil) , - (CH2) 3- (fenil) , e -CH-(fenil)2.
Os termos "heterociclo" e "anel heterociclico",conforme aqui utilizados, são termos amplos e são usados noseu sentido comum, incluindo, sem limitação, para se referira um anel heterociclico monociclico de 5, 6 ou 7 membros, oua um anel heterociclico policiclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12,13 ou 14 ou mais membros. O anel pode ser saturado,insaturado, aromático (por exemplo, um heteroaril), ou não-aromático,. e pode conter 1, 2, 3 ou 4 ou mais heteroátomosindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio eenxofre. Os heteroátomos de nitrogênio e de enxofre podemser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogêniopode ser opcionalmente quaternizado, incluindo anéisbiciclicos nos quais qualquer um dos heterociclos acima sãofundidos a (ou anelados com, espiro ligados a ou fazem pontecom) um anel fenil ou naftil, assim como com sistemas deanéis homociclicos ou heterociclicos triciclicos (esuperiores) . O heterociclo pode estar ligado ao restante damolécula através de qualquer heteroátomo ou átomo de carbonodo anel ou anéis. Grupos heteroaril representativos incluemfuril, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, pirrolil,indolil, isoindolil, azaindolil, piridil, quinolinil,isoquinolinil, oxazolil, isoxazolil, benzoxazolil, pirazolil,imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isotia-zolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil,cinolinil, ftalazinil e quinazolil. Heterociclos representa-tivos também incluem morfolinil, pirrolidinonil, pirroli-dinil, piperidinil, hidantoinil, valerolactamil, oxiranil,oxetanil, tetraidrofuranil, tetraidropiranil, tetraidropiri-dinil, tetraidropirimidinil, tetraidrotiofenil, tetraidro-tiopiranil, tetraidropirimidinil, tetraidrotiofenil, tetrai-drotiopiranil e semelhantes. São também incluídos osheterociclos das seguintes estuturas:<formula>formula see original document page 58/formula>
O termo "heterocicloalquil", conforme aqui utili-zado, é um termo amplo no seu sentido normal, incluindo, semlimitação, para se referir a um alquil com pelo menos umátomo de hidrogênio de alquil substituído com um heterociclo, tal como -CH2-morfolinil, e semelhantes.
0 termo "substituído", conforme aqui utilizado, éum termo amplo e é usado no seu sentido comum, incluindo,sem limitação, para se referir a qualquer um dos gruposacima (por exemplo, alquil, aril, arilalquil, heterociclo ou heterocicloalquil) em que pelo menos um átomo de hidrogênioé substituído com um substituinte. No caso de um substi-tuinte ceto (isto é, -C(=0)-), dois átomos de hidrogênio sãosubstituídos. Substituintes representativos no contexto dasmodalidades preferidas incluem halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil, alcóxi,alquiltio, aril e heterociclo. Substituintes particularmentepreferidos incluem halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6,alquilamino Ci_6 e di (alquil Ci-6) amino.
O termo "halogênio", conforme aqui utilizado, é um termo amplo e é usado no seu sentido comum, incluindo, semlimitação, para se referir a flúor (F), cloro (Cl), bromo(Br) e iodo (I).
O termo "alcóxi", conforme aqui utilizado, é umtermo amplo e é usado no seu sentido comum, incluindo, sem limitação, para se referir a uma porção alquil ligadaatravés de uma ponte de oxigênio (isto é, -O-alquil), talcomo metóxi, etóxi e semelhantes.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino", conformeaqui utilizados, são termos amplos e são usados nos seussentidos comuns, incluindo, sem limitação, para se referir auma porção alquil ou a duas porções alquil, respectivamente,ligadas através de uma ponte de nitrogênio (por exemplo, -N-(alquil)2 ou -N-alquil). Grupos alquilamino e dialquiaminorepresentativos incluem metilamino, etilamino, dimetilamino,dietilamino e semelhantes.
Os sistemas cíclicos referidos aqui incluem anelfundido, anel ponte e porções de anel espiro, além dasporções monociclicas isoladas.
MIF como um alvo de fármaco
O fator inibitório de migração de macrófagos (MIF)é bem adequado para análise como um alvo de droga uma vezque a sua atividade foi implicada numa variedade decondições patofisiológicas. Por exemplo, foi demonstrado queo MIF é um mediador significativo tanto em respostasinflamatórias quanto na proliferação celular. Sob essaconsideração, foi demonstrado que o MIF desempenha papéiscomo uma citocina, um hormônio pituitário, como imunomodu-lador induzido por glicocorticóide e como um neuroimu-nomodulador e na função neuronal. Takahashi et al, Mol. Med.4: 707-714, 1998; Bucala, Ann. N. Y. Acad. Sei. 840: 74-82,1998; Bacher et al. , Mol. Med. 4(4): 217-230, 1998. Alémdisso, foi recentemente demonstrado que anticorpos anti-MIFtêm uma variedade de usos, notoriamente reduziram ocrescimento tumoral, juntamente com uma redução observada naangiogênese. Ogawa et al, Cytokine 12 (4): 309-314, 2000;Metz e Bucala (supra) . Concordantemente, pequenas moléculasque podem inibir MIF têm valor significativo no tratamentode respostas inflamatórias, na redução da angiogênese, eminfecção viral, em infecção bacteriana, em tratamento decâncer (especificamente tumorigênese e apoptose), tratamentode doença de enxerto versus hospedeiro e rejeição de tecidoassociada. Um inibidor de MIF pode ser particularmente útilnuma variedade de respostas imuno relacionadas, crescimentotumoral, glomerulonefrite, inflamação, anemia malarial,choque séptico, angiogênese associada com tumor, vitreorre-tinopatia, psoriase, doença de enxerto versus hospedeiro(rejeição tecidual), dermatite atópica, artrite reumatóide,doença do intestino inflamatória, distúrbios de pulmãoinflamatórios, otite média, doença de Crohn, sindrome daangústia respiratória aguda, hipersensibilidade do tipotardia. Um inibidor de MIF pode também ser útil notratamento do estresse e de distúrbios da função glicocor-ticóide, por exemplo, a contra-regulação da ação glicocorti-cóide; ou a superação da supressão mediada por glicocor-ticóide da liberação de araquidonato (atividade cataliticada MIF oxidorredutase baseada em Cys-60 ou mecanismo baseadona interação JABI/CSNS-MIF). Os inibidores do MIF tambémpodem ser úteis no tratamento de lupos eritematoso sistêmico(SLE) . A expressão de RNAm do MFI em células mononuclearesdo sangue periférico (PBMC)e na concentração do MIF no soroé significativamente aumentada em pacientes com SLE ecorrelaciona com a atividade da doença SLE. Ver Chen et al,Zhonghua Nei Ke Za Zhi. Agosto de 2004; 43 (8): 572-5.
Enquanto não desejando estar limitado a qualquerteoria particular de operação, MIF pode ser adequadamenteproduzido por células T e macrófagos ativados durante oestágio pró-inflamatório do choque induzido por endotoxina,por exemplo, como parte da resposta localizada à infecção.Uma vez liberado por um estimulo pró-inflamatório, porexemplo, baixas concentrações de LPS, ou por TNF-a e INF-y,
MIF derivado de macrófago pode ser a fonte provável de MIFproduzido durante a fase aguda do choque endotóxico. Tanto apituitária, a qual libera MIF em resposta ao LPS, quantomacrófagos são a provável fonte de MIF na fase pós-aguda dochoque endotóxico, quando a infecção não está mais confinada a um sitio localizado. Ver, por exemplo, Patente AmericanaN° 6.080.407, aqui incorporada por referência na suatotalidade e descrevendo esses resultados com anticorposanti-MIF.
Uma variedade de condições inflamatórias podem serresponsáveis pelo tratamento com um inibidor de MIF. Sobesse aspecto, dentre outras vantagens, a inibição da atividade do MIF e/ou a liberação podem ser empregados paratratar a resposta inflamatória e o choque. Efeitos benéficospodem ser alcançados pela intervenção tanto nos estágiosiniciais quanto tardios da resposta do choque. Sob esseaspecto, enquanto não limitados a qualquer teoria ou mecanismo responsável pelo efeito protetor da inibição do MIF,estudos anti-MIF demonstraram que a introdução dos anti-corpos anti-MIF está associada com uma redução apreciável(até 35 - 40%) nos niveis de TNF-a circulante no soro. Essaredução é consistente com a atividade indutora do TNF-a doMIF em macrófagos in vitro, e sugere que o MIF possa ser5 responsável, em parte, pelo pico extremamente alto no nivelde TNF-a no soro que ocorre 1-2 horas depois da adminis-tração de endotoxina não obstante do fato de que o MIF nãopode ser detectado na circulação nesse momento. Dessa forma,a terapia de inibição do MIF pode ser benéfica nos estágiosiniciais da resposta inflamatória.
MIF também desempenha um papel durante o estágiopós-agudo da resposta do choque, e conseqüentemente, ofereceuma oportunidade para intervir em estágios tardios ondeoutros tratamentos, tais como terapia anti-TNF-a, sãoineficazes. A inibição do MIF pode proteger contra choqueletal em animais desafiados com altas concentrações deendotoxina (isto é, concentrações que induzem a liberação doMIF pituitário na circulação), e em animais desafiados comTNF-a. Concordantemente, a capacidade de inibir o MIF eproteger os animais desafiados com TNF indica que aneutralização do MIF durante a fase tardia, pós-aguda dochoque séptico pode ser eficaz.
Conforme aqui evidenciado, os niveis de TNF-a e deIL-ip são correlacionados pelo menos em alguns exemplos dosniveis de MIF. Concordantemente, uma pequena molécula anti-MIF pode ser útil numa variedade de estados de doençaassociados com TNF-a e/ou IL-ip, incluindo rejeição detransplante, elementos imunomediados e inflamatórios dedoenças do SNC (por exemplo, Alzheimer, Parkinson, esclerosemúltipla e semelhantes), distrofia muscular, doenças dehomeostase (por exemplo, coagulopatia, doenças venoclusivase semelhantes), neurite alérgica, granuloma, diabetes,doença de hospedeiro versus enxerto, dano renal crônico,alopécia (perda de cabelo), pancreatite aguda, doença dejunta, falência cardiaca congestiva, doença cardiovascular(restenose, aterosclerose), doença de junta e osteoartrite.Ver também Colby-Germinario, et al, J. Neurological Sei.,
1977, 33: 111-129; Sheremata, et al, J. Neurological Sei.,1978, 36: 165-170; Wettinger, et al., Blood. 1° de março de2005; 105 (5): 2000-6. Epub 2 de novembro de 2004; e"Chemists say they have identified a gene that appears toplay a key role in the development of type 1 diabetes,"
Medicai Research News, Published: Segunda-feira, 21-Mar-2005, www.news-medical.net.htm.
Além disso, evidência adicional na técnica indicouque os esteróides, enquanto potentes inibidores da produçãode citocina, de fato aumentam a expressão do MIF. Yang et al, Mol Med. 4(6): 413-424, 1998; Mitchell et al, J. Biol.Chem. 274 (25): 18100-18106, 1999; Calandra e Bucala, Crit.Rev. Immunol. 17 (1): 77-88, 1997; Bucala, FASEB J. 10 (14):1607-1613, 1996. Concordantemente, pode ser de particularutilidade usar os inibidores do MIF juntamente com terapiaesteroidal para o tratamento de condições patofisiológicasmediadas por citocina, tais como inflamação, choque e outrosestados patológicos mediados por citocina, particularmenteem estados inflamatórios crônicos tais como artrite,particularmente artrite reumatóide. Tal terapia decombinação pode ser benéfica mesmo que subseqüente ao iniciodas respostas patogênicas ou outras inflamatórias. Porexemplo, no cenário clinico, a administração de esteróidessubseqüente ao inicio dos sintomas de choque séptico provouter poucos benefícios. Ver Bone et al, N. Engl. J. Med. 317:653-658, 1987; Spring et al, N. Engl. J. Med. 311: 1137-1141, 1984. A combinação de terapia de inibidor do MIF/esteróide pode ser empregada para superar esse obstáculo.
Além disso, uma pessoa versada na técnica pode entender quetais terapias podem ser adaptadas para inibir a liberação deMIF e/ou a atividade localmente e/ou sistematicamente.
Aplicações e métodos utilizando inibidores do MIF
Inibidores do MIF têm uma variedade de usosaplicáveis, conforme notado acima. Candidatos a inibidoresdo MIF podem ser isolados ou obtidos a partir de umavariedade de fontes, tais como bactérias, fungos, plantas,parasitas, bibliotecas de produtos quimicos (pequenasmoléculas), peptideos ou derivados peptidicos e semelhantes.
Além disso, uma pessoa versada na técnica irá reconhecer quea inibição ocorreu quando uma variação estatisticamentesignificativa dos niveis de controle é observada.
Dados os vários papéis do MIF na patologia e nahomeostasia, a inibição da atividade do MIF ou a localizaçãoextracelular do MIF pode ter um efeito terapêutico. Porexemplo, estudos recentes demonstraram que o MIF é ummediador da endotoxemia, enquanto que anticorpos anti-MIFprotegeram completamente camundongos da letalidade induzidapor LPS. Ver Bernhagen et al. , Nature 365: 756-759, 1993;Calandra et al, J. Exp. Med. 179: 1895-1902, 1994; Bernhagenet al, Trends Microbiol. 2: 198-201, 1994. Além disso,anticorpos anti-MIF aumentaram notadamente a sobrevivênciaem camundongos desafiados com bactérias gram-positivas queinduzem o choque séptico. Bernhagen et al, J. Mol Med. 76:151-161, 1998. Outros estudos demonstraram o papel do MIF nocrescimento de células tumorais e que a inibição an.ti-sentido do MIF leva à resistência do estimulo apoptótico.
Takahashi et al, Mol. Med. 4: 707-714, 1998; Takahashi etal, Microbiol. Immunol 43(1): 61-67, 1999. Além disso, adescoberta de que o MIF é um contra-regulador da açãoglicocorticóide indica que os métodos de inibição dalocalização extracelular do MIF pode permitir o tratamentode uma variedade de condições patológicas, incluindo auto-imunidade, inflamação, endotoxemia e sindrome da angústiarespiratória adulta, doença do intestino irritável, otitemédia, doença da junta inflamatória e doença de Crohn.
Bernhagen et al, J. Mol Med. 76: 151-161, 1998; Calandra etal, Nature 377: 68-71, 1995; Donnelly et al, Nat. Med. 3:320-323, 1997. Devido ao fato de o MIF também ser reconhecidocomo sendo angiogênico, a inibição dessa citocina pode teratividade anti-angiogênica e utilidade particular em doençasangiogênicas que incluem, mas não estão limitadas, a câncer,retinopatia diabética, psoriase, inflamação da pele,angiopatias, fertilidade, obesidade e doenças genéticas dedisfunção glicocorticóide, como doença de Cushing e deAddison. Inibidores do MIF também podem ser úteis notratamento de condições tais como a sindrome metabólica.
Os compostos das modalidades preferidas podem serusados para o tratamento de um paciente que tenha, ou estejaem risco de ter, diabetes mellitus (por exemplo, diabetes dotipo I, diabetes do tipo 2, diabetes gestacional), tolerân-cia à glicose anormal,, hiperglicemia por estresse, sindromemetabólica e/ou resistência à insulina. Os compostos dasmodalidades preferidas são especialmente preferidos paratratar um paciente com ou em risco para diabetes do tipo 1.
Diabetes mellitus do tipo 1 é uma sindrome multi-fatorial causada pela falta de insulina endógena, cogitadoser devido a um ataque imune mediado por células T auto-reativas e macrófagos contra células p pancreáticas.
Esforços de pesquisa extensivos expandiram grandemente oentendimento da patogênese da doença, e revelaram um papelcritico para vários mediadores pró-inflamatórios. Entretanto,nenhuma terapia antiinflamatória efetiva foi aprovada para omanejo clinico da diabetes do tipo 1. Vários modelos animaisda doença aumentaram o entendimento dos eventos molecularesque são subjacentes à patogênese da diabetes. Várias dosesbaixas de estreptozotocina para cepas suscetíveis decamundongos induzem uma condição diabética com muitas dasqualidades da diabetes do tipo 1 humana. Similaridadesclinicas e histoimunológicas incluem o desenvolvimento dehiperglicemia associada com infiltração das ilhotas pancreá-ticas pelos linfócitos T e pelos macrófagos (insulite) (Likeet al, Science 193: 415-417, 1976; Kolb, Diabetes Rev.1:116-126, 1993). Citocinas pró-inflamatórias, incluindointerleucina (IL)-1(3, interferon (IFN)-y, fator de necrosetumoral (TNF)-a e IL-18 desempenham papéis importantes nodesenvolvimento da diabetes induzida por estreptozotocina(Sandberg et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 202: 543-548,1994; Herold et al, J. Immunol 156: 3521-3527, 1996;Holdstad et al, J. Autoimmun. 16: 441-447, 2001; Nicolettiet al, Eur. J. Immunol. 33: 2278-2286, 2003). Entretanto, aadministração ou da IL-lp recombinante, do IFN-y ou do TNF-a, ou inibidores específicos de sua atividade têm efeitoscomplexos e, muitas vezes, contraditórios no desenvolvimentoe/ou no curso da doença, dependendo do modelo animal usado,assim como do momento da administração (Rabinovitch et al,Biochem. Pharmacol. 55: 1139-1149, 1998; Campbell et al., J.
Clin. Invest. 87: 739-740, 1991; Nicoletti et al, Diabetes. 47: 32-38, 1998; Yang et al, J. Exp. Med. 180: 995-1004,1994) .
O papel patogênico chave desempenhado pelo sistemaimune na patogênese da diabetes do tipo 1 focou recentementena identificação das tentativas imunoterapêuticas que podempermitir a parada ou o retardo da destruição das células (3em indivíduos pré-diabéticos ou naqueles pacientes comdoença recém-diagnosticada (Winter et al, Biodrugs 17: 3964, 2003). O fator inibitório de migração de macrófagos(MIF) é uma citocina critica na inflamação local esistêmica, mas seu papel na diabetes não foi exploradocompletamente. MIF é uma citocina pleiotrópica produzidadurante as respostas imunes por células T ativadas,macrófagos e por uma variedade de células não-imunes(Bucala, FASEB J. 10: 1607-1613, 1996; Metz et al, Adv.Immunol. 66: 197-223, 1997) . ele age como um mediadorcritico da defesa hospedeira, e está sendo explorado como umalvo terapêutico no choque séptico, assim como em doençasinflamatórias e auto-imunes crônicas. (Calandra et al, Nat.Med. 6: 164-170, 2000; De Yong et al, Nat. Immunol. 2: 1061-1066, 2001; Denkinger et al, J. Immunol 170: 1274-1282,2003) . A expressão gênica do MIF elevada foi detectada emcamundongos espontaneamente diabéticos não-obesos (NOD)(Bojunga et al, Cytokine 91: 179-186, 2003), mas suaimportância na patogenese da diabetes do tipo 1 é incerta. Opapel do MIF na diabetes do tipo 2 também foi investigada(Yabunaka N, et al, Diabetes Care 23(2): 256-, 2000), e temo papel do MIF na patogenese da retinopatia diabéticaproliferativa (Mitamura Y, et al, Br. J. Opthalmol 84: 636-639, 2000) .
Um papel potencial para o MIF no desenvolvimento ena patogenese de diabetes auto-imune mediada foi implicadoem camundongos NOD espontaneamente diabéticos, devido àexpressão do RNAm do MIF ser significativamente aumentadadurante o desenvolvimento da doença, e a administração deMIF exógeno aumenta a incidência de doença nesses animais(Bojunga et al, Cytokine 91: 179-186, 2003). MIF é constitu-tivamente expresso e secretado juntamente com insulina dascélulas p pancreáticas, e age como um fator autocrine paraestimular a liberação de insulina (Waeber et al, Proc. Natl.Acad. Sei. USA 94: 4782-4787, 1997). Devido ao fato de secogitar que a indução da secreção de insulina contribui paraas vias diabetogênicas imunoinflamatórias pelo favorecimentoda expressão nas células P e pela apresentação às célulasimunes dos antigenos que são supra-regulados quando aatividade funcional é aumentada (Winter et al, Biodrugs 17:39 64, 2003), essa propriedade hormonal poderia representarum importante fator adicional envolvendo o MIF endógeno noseventos iniciais da disfunção e da destruição de células |3.
O MIF endógeno a ser alvejado pode, conseqüentemente, seruma tentativa adequada para esclarecer o papel dessacitocina na patogênese da diabetes do tipo 1 e para otratamento terapêutico e/ou profilático da condição.
MIF endógeno foi reportado por desempenhar um papelno desenvolvimento da diabetes auto-imune de murinos (Publicação PCT Internacional N° WO-2005/094338-Al) , onde oprogresso da diabetes induzida por MLD-STZ foi acompanhadapela supra-regulação da expressão da proteina do MIF tantonas ilhotas pancreáticas quanto nas células periféricas, e aimunoneutralização do MIF pela IgG anti-MIF, ou a inibição f armacológica da atividade do MIF com ISO-1, atenuou asmanifestações clinicas e histológicas da doença.
A atividade ou exportação dos inibidores do MIFpode ser empregada terapeuticamente e também utilizadajuntamente com uma porção alvejada que se liga a um receptorda superfície celular especifico para células particulares.As composições das modalidades preferidas podem serformuladas para administração por qualquer via convencional,incluindo enteralmente (por exemplo, bucal, oral, nasal,retal), parenteralmente (por exemplo, intravenosa, intracranial, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular) outopicamente (por exemplo, epicutânea, intranasal ou intratraqueal). Em outras modalidades, as composições aquidescritas podem ser administradas como parte de um implante de liberação sustentada.
Em ainda outras modalidades, as composições demodalidades preferidas podem ser formuladas como um liofilizado, utilizando excipientes apropriados que proporcionam estabilidade como um liofilizato, e a subseqüente reidratação.
Composições farmacêuticas contendo os inibidoresdo MIF das modalidades preferidas podem ser produzidas deacordo com métodos convencionais, por exemplo, por processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização.
Em outra modalidade, são fornecidas composiçõesfarmacêuticas contendo um ou mais inibidores do MIF. Parapropósitos de administração, os compostos das modalidadespreferidas podem ser formulados como composições farmacêuticas. Composições farmacêuticas de modalidades preferidascompreendem um ou mais inibidores do MIF de modalidadespreferidas e um veiculo e/ou diluente farmaceuticamenteaceitável. O inibidor do MIF está presente na composição numa quantidade a qual é eficaz para tratar um distúrbioparticular, isto é, numa quantidade suficiente para alcançarniveis do MIF diminuídos de atividade, sintomas e/oupreferivelmente com toxicidade aceitável para o paciente.Preferivelmente, as composições farmacêuticas das modali-dades preferidas podem incluir inibidor(es) do MIF numaquantidade desde menor do que 0,5 mg até maior do que cercade 1000 mg por dosagem, dependendo da via de administração,pref erivelmente de cerca de 0,6, 0,7, 0,8, ou 0,9 mg atécerca de 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700,800, ou 900 mg, e mais pref erivelmente desde cerca de 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, ou 25 mg até cerca de 30,35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ou 100mg. Em certas modalidades, entretanto, dosagens menores oumaiores do que aquelas mencionadas acima podem serpreferidas. Concentrações e dosagens apropriadas podem serprontamente determinadas por um indivíduo versado na técnica.
Veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitá-veis são familiares a um indivíduo versado na técnica. Paracomposições formuladas como soluções líquidas, veículos e/oudiluentes aceitáveis incluem água salina e estéril, e podemopcionalmente incluir antioxidantes, tampões, bacteriostá-ticos e outros aditivos comuns. As composições podem tambémser formuladas como pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos(revestidos ou não-revestidos), soluções (injetáveis), solu-ções sólidas, suspensões, dispersões, dispersões sólidas(por exemplo, na forma de ampolas, frascos, cremes, géis,pastas, pó inalatório, espumas, tinturas, batons, gotas,borrifos ou supositórios) . A formulação pode conter (além deum ou mais inibidores do MIF e outros ingredientes ativosopcionais) enchimentos, desintegrantes, condicionadores defluxo, açúcares e adoçantes, fragrâncias, conservantes,estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica, tampões,diluentes, dispersantes e agentes ativos de superfície,ligantes, lubrificantes e/ou outros excipientes farmacêuticos conforme são conhecidos na técnica. Um indivíduoversado na técnica pode ainda formular o inibidor do MIF deuma forma apropriada, e de acordo com práticas aceitas, taiscomo aquelas descritas em Remington' s PharmaceuticalSciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
Os compostos de estruturas (I), (II) e (III) podemocorrer como isômeros, racematos, isômeros óticos, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros e confôrmeros cis/trans.
Todas as tais formas isoméricas são incluídas nas modalidades preferidas, incluindo suas misturas. Os compostos de estruturas (I), (II) e (III) podem ter centros quirais, porexemplo, eles podem conter átomos de carbono assimétricos epodem, dessa forma, existir na forma de enantiômeros oudiastereoisômeros e suas misturas, por exemplo, racematos.
Um átomo de carbono assimétrico pode estar presentena configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferivelmente naconfiguração (R) - ou (S)-. Misturas isoméricas podem serseparadas, conforme desejado, de acordo com métodos convencionais para obter isômeros puros.
Além disso, algumas das formas cristalinas doscompostos de estruturas (I), (II) e (III) podem existir comopolimorfos, os quais são incluídos em modalidades preferidas.Além disso, alguns dos compostos de estruturas (I), (II) e(III) podem também formar solvatos com água ou outrossolventes orgânicos. Tais solvatos são similarmente incluí-dos no escopo das modalidades preferidas.
Em outra modalidade, um método é fornecido paratratar uma variedade de distúrbios ou doenças, incluindodoenças inflamatórias, artrite, distúrbios imuno-relaciona-dos e semelhantes. Tais métodos incluem a administração deum composto ou de modalidades preferidas a um animal desangue quente numa quantidade suficiente para tratar odistúrbio ou doença. Tais métodos incluem a administraçãosistêmica de um inibidor do MIF de modalidades preferidas,preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica.Conforme aqui utilizado, a administração sistêmica incluimétodos orais e parenterais de administração. Para adminis-tração oral, composições farmacêuticas adequadas de uminibidor do MIF incluem pós, grânulos, pilulas, comprimidose cápsulas, assim como líquidos, xaropes, suspensões eemulsões. Essas composições podem também incluir flavori-zantes, conservantes, suspensores, espessantes e agentesemulsificantes, e outros aditivos farmaceuticamente aceitá-veis. Para administração parental, os compostos das modali-dades preferidas podem ser preparados em soluções de injeçãoaquosa que possam conter, além do inibidor da atividade e/ouexportação do MIF, tampões, antioxidantes, bacteriostáticose outros aditivos comumente empregados em tais soluções.
Conforme mencionado acima, a administração de umcomposto de modalidades preferidas podem ser empregada paratratar uma ampla variedade de distúrbios ou doenças.Particularmente, os compostos das modalidades preferidaspodem ser administrados a um animal de sangue quente para otratamento de inflamação, câncer, distúrbios imunes esemelhantes .
Os compostos inibidores do MIF podem ser usadosjuntamente com terapias de combinação com outros compostosfarmacêuticos. Em modalidades preferidas, o composto inibidordo MIF está presente em combinação com fármacos conven-cionais usados para tratar doenças ou condições em que MIF épatogênico ou em que o MIF desempenha um principal ou outrono processo da doença. Em modalidades particularmente prefe-ridas, composições farmacêuticas são fornecidas compreen-dendo um ou mais compostos inibitórios do MIF, incluindo,mas sem se limitar, aos compostos de estruturas (I), (II) ou(III), juntamente com um ou mais compostos farmacêuticosadicionais, incluindo, mas sem se limitar, a fármacos para otratamento de vários cânceres, asma ou outras doençasrespiratórias, sepsia, artrite, doença do intestinoinflamatória (IBD) ou outras doenças inflamatórias,distúrbios imunes ou outras doenças ou distúrbios em que oMIF é patogênico.
Os inibidores do MIF das modalidades preferidaspodem ser usados para o tratamento farmacêutico sozinho ouem combinação com um ou mais outros agentes farmacêuticamente ativos, por exemplo, tais como agentes úteis notratamento da inflamação, crescimento tumoral ou doençasassociadas. Tais outros agentes farmaceuticamente ativosincluem, por exemplo, esteróides, glicocorticóides, inibido-res ou outras citocinas inflamatórias (por exemplo, anti-corpos anti-TNFcc, anticorpos anti-IL-1, anticorpos anti-IFN-y) e outras citocinas tais como IL-1RA ou IL-10, e outrosinibidores do MIF.
Terapias de combinação podem incluir combinaçõesfixas, nas quais dois ou mais agentes farmaceuticamenteativos estão na mesma formulação;kits, nos quais, dois oumais agentes farmaceuticamente ativos em formulações separadas são vendidos na mesma embalagem, por exemplo, com instruções para a co-administração; e as combinações livresnas quais os agentes farmaceuticamente ativos são embaladosseparadamente, mas são fornecidas instruções para a administração simultânea ou seqüencial. Outros componentes do kitpodem incluir diagnósticos, ensaios, formas de dosagem múltiplas para administração seqüencial ou simultânea,instruções e materiais para reconstituir uma forma liofilizada ou concentrada da composição farmacêutica, aparelhopara a administração dos agentes farmaceuticamente ativos esemelhantes.
Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes em combinação com um ou mais fármacos antiinflamatórios nâo-esteroi-dais (AINESs) ou outros compostos farmacêuticos para tratarartrite ou outras doenças inflamatórias. Compostos preferidos incluem, mas não estão limitados, a celecoxib;rofecoxib; AINESs, por exemplo, aspirina, celecoxib, trissalicilato de magnésio colina, diclofenaco de potássio,diclofenaco de sódio, diflunisal, etodolac, fenoprofeno,flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno,cetorolac, ácido melenâmico, nabumetona, naproxeno, naproxenode sódio, oxaprozina, piroxicam, rofecoxib, salsalato,sulindac e tolmetina; e corticosteróides, por exemplo,cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona,prednisolona, betametesona, dipropionato de becloraetasona,budesonida, fosfato de sódio de dexametasona, flunisolida,propionato de fluticasona, triamcinolona acetonida, betametasona, fluocinolona, fluocinonida, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, desonida, desoximetasona,fluocinolona, triamcinolona, triamcinolona acetonida,proprionato de clobetasol e dexametasona.
Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes em combinação com um ou mais beta-estimulantes, corticosteróidesinalatórios, antiistaminas, hormônios ou outros compostosfarmacêuticos para tratar asma, angústia respiratória agudaou outras doenças respiratórias. Compostos preferidosincluem, mas não estão limitados, a beta estimulantes, por exemplo, broncodilatadores comumente prescritos; corticosteróides inalatórios, por exemplo, beclometasona, fluticasona,triamcinolona, mometasona e formas de prednisona tais comoprednisona, prednisolona e metilprednisolona; antiistaminas,por exemplo, azatadina, carbinoxamina/pseudoefedrina, cetirizina, ciproeptadina, dexclorfeniramina, fexofenadina,loratadina, prometazina, tripelenamina, bromfeniramina,colofeniramina, clemastina, difenidramina; e hormônios, porexemplo, epinefrina.Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes juntamentecom compostos farmacêuticos para tratar IBD, tais comoazatioprina ou corticosteróides, numa composição farmacêutica.
Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes emcombinação com compostos farmacêuticos para tratar câncer,tais como paclitaxel, numa composição farmacêutica.
Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes em combinação com compostos imunossupressores numa composição farmacêutica. Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes, em combinação com um ou mais fármacos para tratar um distúrbioauto-imune, por exemplo, doença de Lyme, Lupos (por exemplo,Lupos Eritematoso Sistêmico (SLE)), ou sindrome daimunodeficiência adquirida (AIDS). Tais fármacos podemincluir inibidores de protease, por exemplo, indinavir, amprenavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir e nelfinavir;inibidores da transcriptase reversa nucleosidicos, porexemplo, zidovudina, abacavir, lamivudina, idanosina,zalcitabina e estavudina; inibidores da transcriptasereversa nucleotidicos, por exemplo, tenofovir disoproxil fumarato; inibidores da transcriptase reversa não-nucleo-sidicos, por exemplo, delavirdina, efavirenz e nevirapina;modificadores da resposta biológica, por exemplo,etanercept, infliximab e outros compostos que inibem ouinterferem com o fator necrosante tumoral; antivirais, porexemplo, amivudina e zidovudina.
Em modalidades particularmente preferidas, um oumais compostos inibidores do MIF estão presentes em combina-ção com compostos farmacêuticos para tratar sepsia, taiscomo esteróides ou agentes anti-infectivos. Exemplos deesteróides incluem corticosteróides, por exemplo, cortisona,hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona,betametesona, dipropionato de beclometasona, budesonida,fosfato sódico de dexametasona, flunisolida, propionato defluticasona, triamcinolona acetonide, betametasona, fluoci-nolona, fluocinonida, dipropionato de betametasona, valeratode betametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona,triamcinolona, triamcinolona acetonida, propionato de clobe-tasol e dexametasona. Exemplos de agentes antiinfectivosincluem, antielminticos (mebendazol), antibióticos incluindoaminogliosideos (gentamicina, neomicina, tobramicina) ,antibióticos antifúngicos (anf oteri.cina b, fluconazol,griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, nistatina, micatina,tolnaftato), cefalosporinas (cefaclor, cefazolina, cefota-xima, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina),antibióticos beta-lactâmicos (cefotenan, meropenem),cloranfenicol, macrolideos (azitromicina, claritromicina,eritromicina), penicilinas (sal sódico de penicilina G,amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina, nafcilina, pipera-cilina, ticarcilina), tetraciclinas (doxiciclina,minociclina, tetraciclina), bacitracina; clindamicina;colistimetato sódico; sulfato de polimixina b; vancomicina;antivirais incluindo aciclovir, amantadina, didanosina,efavirenz, foscarnet, ganciclovir, indinavir, lamivudina,nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir,valganciclovir, zidovudina; quinolonas (ciprofloxacina,levofloxacina); sulfonamidas (sulfadiazina, sulfisoxazol) ;sulfonas (dapsona); furazolidona; metronidazol; pentamidina;sulfanilamida cristalina, gatifloxacina e sulfametoxazol/trimetoprima.
No tratamento de certas doenças, pode ser benéficotratar o paciente com um inibidor do MIF juntamente com umanestésico, por exemplo, etanol, bupicavina, cloroprocaina,levobupivacaina, lidocaina, mepivacaina, procaina, ropiva-caina, tetracaina, desflurano, isoflurano, cetamina,propofol, sevoflurano, codeina, fentanil, hidromorfona,marcaina, meperidina, metadona, morfina, oxicodona,remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol,benzocaina, dibucaina, cloreto de etila, xilocaina efenazopiridina.
Os compostos das modalidades preferidas podem sergeralmente empregados como o ácido livre ou como a baselivre. Alternativamente, os compostos das modalidadespreferidas podem estar preferivelmente na forma de sais deadição de ácido ou base. O termo "sal. farmaceuticamenteaceitável" das estruturas (I), (II) ou (III) pretende englobar qualquer e todas as formas de sal aceitáveis.
Enquanto as formas de sal das modalidades preferidas sejampreferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, em certasmodalidades sais farmaceuticamente não-aceitáveis podem serempregados (por exemplo, para propósitos de preparo,isolamento e/ou purificação).
Os compostos de estrutura (I), (II) e (III) podemser feitos de acordo com as técnicas de sintese orgânicaconhecidas pelos indivíduos versados nesse campo, assim comopor métodos representativos estabelecidos nos seguintesexemplos.
Preparação dos compostos de estrutura (I)
Um intermediário preferido na preparação docomposto de estrutura (I) é éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, repre-sentado pela fórmula (4) abaixo. Para preparar esseintermediário, metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato reagiu comcloreto de etilmalonil para produzir o intermediário éstermetilico do ácido 3-(2-etoxicarbonilacetilamino)-tiofeno-2-carboxilico, representado pela fórmula (I). Esse interme-diário foi convertido ao éster etilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, represen-tado pela fórmula (2), pela reação com etóxido de sódio, efoi a seguir convertido em éster etilico do ácido 5,7-dihlorotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representado pelafórmula (3) . A hidrólise do éster etilico do ácido 5,7-dihlorotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representada pelafórmula (3), produziu o éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, represen-tado pela fórmula (4) conforme mostrado no Esquema 1.Esquema 1
<formula>formula see original document page 81/formula>
Num método, o intermediário éster etilico do ácido7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico,representado pela fórmula (4), reagiu com piperazin-l-il-tiofeno-2-ilmetanona para produzir éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4, 5-diidrotie-no[2,3-b]-piridina-6-carboxilico, representado pela fórmula(5) . Esse intermediário ou reagiu com um haleto apropriado(Ri-X) ou ácido borônico (Ri-B(OH)2) para resultar noscompostos alvos de estrutura (I) com R2 como carboxilato deetila, R3 como tiofeno e Ri conforme definido acima,conforme mostrado no Esquema 2.Esquema 2
<formula>formula see original document page 82</formula>
Para produzir compostos de estrutura (I), em queR2 é carboxilato de etila, R3 é furano e Ri é conformedefinido acima, éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representado pelafórmula (4), reagiu com 1-(2-furil)-piperazina para produziréster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(furan-2-carbonil)-pipe-razin-l-il]-4,5-diidrotieno[2,3-b]-piridina-6-carboxilico,representado pela fórmula (6) . Esse intermediário ou reagiucom um haleto apropriado (Ri-X) ou com ácido borônico (Ri~B(OH)2) para produzir os compostos alvo de estrutura (I),com R3 como furano e Ri conforme definido acima, conformemostrado no Esquema 3.Esquema 3
R.,-B(OH)z, DMF, Cu(OAc)2, Et3N, H20 R,
Em outro método, o intermediário éster etilico doácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representado pela fórmula (4), reagiu com carboxilato de terc-butil-l-piperazina para produzir éster etilicodo ácido 7-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-5-oxo-4,5-diidrotieno[2,3-b]piridina-6-carboxilico, representado pelafórmula (7). Esse intermediário ou reagiu com um haletoapropriado (Ri-X) ou ácido borônico (Ri-B(OH)2) para produzir o intermediário de estrutura (8), o qual foi desprotegido ereagiu com um cloreto de ácido apropriado (R3-C0C1) ou ácido(R3-COOH) para produzir compostos alvos de estrutura (I) comR2 como carboxilato de etila, e Ri e R3 conforme definidoacima, conforme mostrado no Esquema 4.Esquema 4
<formula>formula see original document page 84/formula>
Para preparar compostos de estrutura (I), com R2como carbonitrila, e Ri e R3 conforme definido acima, 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno [3,2-b]piridina-6-carbonitrila,representado pela fórmula (12), foi usado como um interme-diário chave. Para preparar esse intermediário, metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato reagiu com metilcianoacetato paraproduzir o intermediário éster metilico do ácido 3-(2-cianoacetilamino)-tiofeno-2-carboxilico, representado pelafórmula (10). Esse intermediário foi convertido a 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, repre-sentado pela fórmula (11), pela reação com etóxido de sódio,e foi a seguir convertido em 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, representado pela fórmula(12), conforme mostrado no Esquema 5.Esquema 5
<formula>formula see original document page 85/formula>
Para produzir um composto de estrutura (I) com R2
como carbonitrila, R3 como tiofeno e Rx conforme definidoacima, o intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3, 2-b] piridina-6-carbonitrila representado pela fórmula (12)reagiu com piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona para produzir5-OXO-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-tieno [2 , 3-b] -piridina-6-carbonitrila, representado pela fór-mula (13), o qual ou reagiu com um haletoapropriado (Rx-X)ou com ácido borônico (Ri-B(OH)2) para produzir os compostosalvo da estrutura (I) com R2 como carbonitrila, R3 comotiofeno e Ri conforme definido acima conforme mostrado noEsquema 6.Esquema 6
<formula>formula see original document page 86</formula>
Para produzir compostos de estrutura (I), em queR2 é carbonitrila, R3 é furano e Ri é conforme definidoacima, o intermediário éster etílico do ácido 7-cloro-5-oxo-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representadopela fórmula (12), reagiu com 1-(2-furil)-piperazina paraproduzir 5-oxo-7- [4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[2,3-b]-piridina-6-carbonitrila, representadopela fórmula (14) . Esse intermediário ou reagiu com umhaleto apropriado (Ri-X) ou ácido borônico (Ri-B(0H)2) paraproduzir compostos alvo de estrutura (I) com R2 comocarbonitrila, R3 como furano e Ri conforme definido acima,conforme mostrado no Esquema 7.Esquema 7
<formula>formula see original document page 87/formula>
compostos de estrutura (I) com R2 como carbonitrila, e Ri e R3 conforme definido acima também, forampreparados a partir do intermediário 7-cloro-5-oxo-4, 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila, representado pelafórmula (12). O intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3, 2-b]piridina-6-carbonitrila, representado pela fórmula(12), reagiu com carboxilato de terc-butil-l-piperazina paraproduzir 7-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-5-oxo-4, 5-diidrotieno [2, 3-b]-piridina-6-car.bonitrila, representadopela fórmula (15) . Esse intermediário ou reagiu com umhaleto apropriado (Ri-X) ou com ácido borônico (Ri-B(OH)2)para produzir um intermediário de estrutura (16), o qual foidesprotegido e reagiu com um cloreto de ácido apropriado (R3-COCI) ou com um ácido (R3-COOH) para produzir compostosalvos de estrutura (I) com R2 como carbonitrila, e Ri e R3conforme definido acima, conforme mostrado no Esquema 8.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 88</formula>
Para produzir compostos de estrutura (I), com Ricomo ácido alquilbenzóico, e R2 e R3 conforme definido acima,os ésteres de metil ou etil correspondentes foram preparadosconforme mostrado no Esquema 4 e no Esquema 8 acima ehidrolisados nos correspondentes ácidos por BBr3, conformemostrado no Esquema 9.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 88</formula>Preparação dos compostos de estrutura (II)
Compostos de estrutura (II) foram preparados pelouso de éster metílico do ácido 4-aminotiofeno-3-carboxílico,conforme representado pela fórmula (21), como um material departida. Para fazer esse composto, metiltioglicolato reagiucom acrilato de metila para produzir o intermediário éstermetilico do ácido 3-metoxicarbonilmetilsulfanilpropiônico,representado pela fórmula (18), o qual foi ciclizado a éstermetilico do ácido 4-oxo-tetraidrotiofeno-3-carboxilico, representado pela fórmula (19) . Esse intermediário reagiucom cloridrato de hidroxilamina para produzir éster metilicodo ácido 4-hidroxiiminotetraidrotiofeno-3-carboxilico,representado pela fórmula (20), o qual produziu cloridratodo éster metilico do ácido 4-aminotiofeno-3-carboxilico, representado pela fórmula (21), conforme mostrado no Esquema 10.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 89/formula>
Um intermediário preferido na preparação de umcomposto de fórmula (II) é éster etilico do ácido 4-cloro-1, 2-diidro-2-oxotieno[3,4-b]piridina-3-carboxilico, repre-sentado pela fórmula (25) abaixo. Para preparar esse inter-mediário, cloridrato do éster metilico do ácido 4-aminotiofeno-3-carboxílico, representado pela fórmula (21),reagiu com cloreto de etilmalonil para produzir ointermediário éster metilico do ácido 4-(2-etoxicar-bonilacetilamino)-tiofeno-3-carboxilico, representado pelafórmula (22). Esse intermediário foi convertido a ésteretilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico, representado pela fórmula (23),pela reação com etóxido de sódio, e foi a seguir convertidoem éster etilico do ácido 5,7-dihloro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico, representado pela fórmula (24). A hidrólise doéster etilico do ácido 5,7-dihloro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico, representada pela fórmula (24), produziu ésteretilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-3-carboxilico, representado pela fórmula (25), conformemostrado no Esquema 11.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 90</formula>
Num método, éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-3-carboxilico, representado pelafórmula (25), reagiu com piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanonapara produzir éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico, representado pela fórmula (26). Esse intermediárioou reagiu com um haleto apropriado (Ri-X) ou com ácidoborônico (Ri-B(OH)2) para produzir compostos alvos deestrutura (II) com R2 como carboxilato de etila, R3 comotiofeno e Ri conforme definido acima, conforme mostrado noEsquema 12.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 91/formula>
Para produzir compostos de estrutura (II) onde R2é carboxilato de etila, R3 é furano e Ri é conforme definidoacima, o intermediário éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-3-carboxilico, representado pelafórmula (25), reagiu com 1-(2-furil)-piperazina para produ-zir éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4, 5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico,
representado pela fórmula (27), o qual ou reagiu com umhaleto apropriado (Ri-X) ou com ácido borônico (Ri-B(OH)2)para produzir compostos de estrutura (I) com R3 como furanoe Ri conforme definido acima, conforme mostrado no Esquema 13.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 92</formula>
Em outro método, o intermediário éster etilico doácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-3-carboxi-lico, representado pela fórmula (25), reagiu com carboxilatode terc-butil-l-piperazina para produzir éster etilico doácido 7-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-5-oxo-4 , 5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico, representado pelafórmula (28) . Esse intermediário ou reagiu com um haletoapropriado (Ri-X) ou com ácido borônico (R1.-B (OH) 2) pararesultar num intermediário de estrutura (29), o qual foidesprotegido e reagiu com um cloreto de ácido apropriado(II), com R2 como carboxilato de etila, e Ri e R3 conformedefinido acima, conforme mostrado no Esquema 14.Esquema 14
<formula>formula see original document page 93/formula>
Para preparar compostos de estrutura (II) com R2como carbonitrila, e Ri e R3 conforme definido acima, 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, re-presentado pela fórmula (33), foi usado como um inter-mediário chave. Para preparar esse intermediário, ésteretilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azain-deno-6-carboxilico, representado pela fórmula (23), reagiucom cicloexilamina para produzir o intermediário ciclo-exilamida do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico, representado pela fórmula (31).Esse intermediário foi convertido em 5,7-dicloro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pela fórmula (32),pela reação com oxicloreto de fósforo, e foi a seguirconvertido em 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-aza-6-carbo-nitrila, representado pela fórmula (33), conforme mostradono Esquema 15.Esquema 15
<formula>formula see original document page 94</formula>
Para produzir um composto de estrutura (II) com R2como carbonitrila, R3 como tiofeno e Ri conforme definidoacima, o intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pela fórmula (33),reagiu com piperazin-l-il-tiofeno-2-ilmetanona para produzir5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pela fórmula(34), o qual ou reagiu com um haleto apropriado (Ri-X) oucom ácido borônico (Ri-B(0H)2) para produzir compostos alvosde estrutura (II) com R2 como carbonitrila, R3 como tiofenoe Ri conforme definido acima, conforme mostrado no Esquema16.Esquema 16
<formula>formula see original document page 95/formula>
Para produzir compostos de estrutura (II) em queR2 é carbonitrila, R3 é furano, e Ri é conforme definidoacima, intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azain-deno-6-carbonitrila, representado pela fórmula (33), reagiucom 1-(2-furil)-piperazina para produzir 5-oxo-7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pela fórmula (35) . Esse inter-mediário reagiu com um haleto apropriado (Ri-X) ou com ácidoborônico (Ri-B(OH)2) para produzir os compostos alvos deestrutura (II) com R2 como carbonitrila, R3 como furano e Riconforme definido acima, conforme mostrado no Esquema 17.Esquema 17
<formula>formula see original document page 96/formula>
Compostos de estrutura (II) com R2 como carbonitrila, e Ri e R3 conforme definido acima também forampreparados a partir do intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pelafórmula (33). 0 intermediário 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pela fórmula(33), reagiu com carboxilato de terc-butil-l-piperazina paraproduzir 7-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-5-oxo-4, 5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila, representado pelafórmula (36) . Esse intermediário ou reagiu com um haletoapropriado (Ri-X) ou com ácido borônico (Ri-B(OH)2) paraproduzir o intermediário de estrutura (37), o qual foidesprotegido e reagiu com um cloreto de ácido apropriado
(R3-COCI) ou ácido (R3-COOH) para resultar em compostosalvos de estrutura (II) com R2 como carbonitrila, e Ri e R3conforme definido acima, conforme mostrado no Esquema 18.
Esquema 18
<formula>formula see original document page 97/formula>
Para produzir compostos de estrutura (II) com Ricomo ácido alquilbenzóico, e R2 e R3 conforme definidoacima, os metil ou etil ésteres correspondentes forampreparados conforme mostrado no Esquema 14 ou no Esquema 18,e hidrolisados aos ácidos correspondentes por BBr3, conformemostrado no Esquema 19.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 97/formula>Preparação dos compostos de estrutura (III)Um intermediário preferido no preparo dos com-postos de estrutura (III) é éster etilico do ácido 4-cloro-6-0x0-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (42) abaixo. Para preparar esse inter-mediário, metil-2-aminotiofeno-3-carboxilato reagiu comcloreto de etilmalonil para produzir o intermediário éstermetilico do ácido 2-(2-etoxicarbonilacetilamino)-tiofeno-3-carboxilico, representado pela fórmula (39) . Esse inter- mediário foi convertido a éster etilico do ácido 4-hidróxi-6-0x0-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (40), pela reação deste com etóxido desódio, e a seguir pela sua conversão em éster etilico doácido 4 , 6-diclorotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (41) . A hidrólise do éster etilico dácido 4 , 6-diclorotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (41), produziu éster etilico do ácido 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (42), conforme mostrado no Esquema 20.
Esquema 2 0
<formula>formula see original document page 98/formula>Num método, o intermediário éster etilico do ácido4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico,representado pela fórmula (42), reagiu com piperazin-1-iltiofeno-2-ilmetanona para produzir éster etilico do ácido6-0x0-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6, 7-diidro-tieno [3,2-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula(43) . Esse intermediário ou reagiu com um haleto apropriado(Ri-X) ou com ácido borônico (Ri-B(0H)2) para produzir oscompostos alvos de estrutura (III) com R2 como carboxilatode etila, R3 como tiofeno e Ri conforme definido acima,conforme mostrado no esquema 21.
Esquema 21
<formula>formula see original document page 99/formula>
Para produzir os compostos de estrutura (III) emque R2 é carboxilato de etila, R3 é furano e Ri é conformedefinido acima, o intermediário éster etilico do ácido 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno [2,3-b]piridina-5-carboxilico, re-presentado pela fórmula (42), reagiu com l-(2-furil)-piperazina para produzir éster etilico do ácido 4-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6-oxo-6,7-diidrotieno[3,2-b]-pi-ridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (44). Esseintermediário ou reagiu com um haleto apropriado (Ri-X) oucom ácido borônico (Ri-B(OH)2) para produzir os compostosalvos de estrutura (III) com R2 como ácido carboxilico, R3como furano e Ri conforme definido acima, conforme mostradono Esquema 23.
Esquema 2 3
<formula>formula see original document page 100/formula>
Em outro método, o intermediário éster etilico doácido 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (42), reagiu com carboxilato de terc-butil-l-piperazina para produzir ésteretilico do ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il)-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico, represen-tado pela fórmula (45). Esse intermediário ou reagiu com umhaleto apropriado (Ri-X) ou com ácido borônico (Ri-B(OH)2)para produzir o intermediário de estrutura (46), o qual foidesprotegido e reagiu com um cloreto de ácido apropriado(R3-COCl3=) ou ácido (R3-COOH) para produzir os compostosalvos de estrutura (III) com R2 como carboxilato de etila, eRi e R3 conforme definido acima, conforme mostrado noEsquema 24.
Esquema 24
<formula>formula see original document page 101</formula>
Para produzir compostos de estrutura (III) com R2como carbonitrila, e Ri e R3 conforme definido acima, 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila,representado pela fórmula (50), foi usado como um interme-diário chave. Para preparar esse intermediário, ésteretilico do ácido 4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piri-dina-5-carboxilico, representado pela fórmula (40), reagiucom cicloexilamina para produzir o intermediário ciclo-exilamida 4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico, representado pela fórmula (48). Esse inter-mediário foi convertido em 4,6-diclorotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, representado pela fórmula (49), pela reaçãocom oxicloreto de fósforo, o qual foi a seguir convertido em4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-2-tieno[2,3-b]piridina-5-carbonitri-la, representado pela fórmula (50), conforme mostrado noEsquema 25.
Esquema 25
<formula>formula see original document page 102/formula>
Para produzir compostos de estrutura (III) com R2como carbonitrila, R3 como tiofeno e Ri conforme definidoacima, o intermediário 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, representado pela fórmula (50),reagiu com piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona para produzir6-0x0-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidro-tieno [ 2 , 3-b] piridina-5-carbonitrila , representado pelafórmula (51) . O composto de fórmula (51) ou reagiu com umhaleto apropriado (Ri~X) ou com ácido borônico (RiB(OH)2)para produzir os compostos alvos de estrutura (III) com R2como carbonitrila, R3 como tiofeno e Ri conforme definidoacima, conforme mostrado no Esquema 26.
Esquema 2 6
<formula>formula see original document page 103/formula>
Para produzir compostos de estrutura (III) em queR2 é carbonitrila, R3 é furano e Ri é conforme definidoacima, o intermediário 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, representado pela fórmula (50),reagiu com 1-(2-furil)-piperazina para produzir 4-[4-(furan- 2-carbonil)-piperazin-l-il]-6-0x0-6,7-diidrotieno[2,3-b]-pi-ridina-5-carbonitrila, representado pela fórmula (52). Esseintermediário ou reagiu com um haleto apropriado (Ri-X) oucom ácido borônico (Ri-B(OH)2) para produzir compostosalvejados de estrutura (III) com R2 como carbonitrila, R3 como furano e Ri conforme definido acima, conforme mostradono Esquema 27.Esquema 27
<formula>formula see original document page 104</formula>
Compostos de estrutura (III) com R2 como car-bonitrila, e Rx e R3 conforme definido acima também forampreparados a partir do intermediário 4-cloro-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, representado pelafórmula (50) . O intermediário 4-cloro-6-oxo-6,7-diidro-fórmula (50), reagiu com carboxilato de terc-butil-1-piperazina para produzir éster terc-butilico do ácido 4-(5-ciano-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]-piridina-4-il)-piperazina-1-carboxilico, representado pela fórmula (53). Esse inter-mediário ou reagiu com um haleto apropriado (Ri-X) ou comácido borônico (Ri-B(OH)2) para produzir um intermediário deestrutura (54), o qual foi desprotegido e reagiu com umcloreto de ácido apropriado (R3-COCI) ou ácido (R3-COOH)para produzir compostos alvos de estrutura (III) com R2 comotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila, representado pelacarbonitrila, e Ri e R3 conforme definido acima, conformemostrado no Esquema 28.
Esquema 28
<formula>formula see original document page 105/formula>
Para produzir compostos de estrutura (III) com Ricomo ácido alquilbenzóico, e R2 e R3 conforme definidoacima, metil ou etil ésteres correspondentes foram prepa-rados conforme mostrado no Esquema 24 ou no Esquema 28 acimae hidrolisados nos correspondentes ácidos por BBr3, conformemostrado no Esquema 29.
Esquema 2 9
<formula>formula see original document page 105/formula>Método alternativo para o preparo decompostos de estrutura (I)
Num método alternativo para o preparo de compostosde estrutura (I) com Ri, R2, R3, X e Y conforme definido acima, lH-tieno[3,2-d][1,3]oxazina-2,4-diona apropriadamentesubstituída, representada pela fórmula (54) no Esquema 30,foi usada como um intermediário. Para preparar esseintermediário, éster do ácido 3-aminotiofeno-2-carboxilicosubstituído foi hidrolisado ao correspondente ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxilico, o qual reagiu com cloroformato detriclorometila conforme mostrado no Esquema 30.
Uma N-substituição apropriada foi introduzida pelareação da lH-tieno[3,2-d][1,3]oxazina-2,4-diona substituída,representada pela fórmula (54), com o correspondente haleto(Ri-X). 0 intermediário N-substituido, representado pelafórmula (55), então reagiu com dialquilmalonato para produzir o intermediário de fórmula geral (56), o qual foiclorado ou com oxicloreto de fósforo ou com cloreto deoxalila, conforme representado pelo Esquema 30.
Esquema 30
<formula>formula see original document page 106/formula>O intermediário cloro, representado pela fórmula(57), reagiu com piperazina para produzir um intermediáriode piperazina, representado pela fórmula (58), conformemostrado no Esquema 31. A acilação do intermediário pipe-razina, representado pela fórmula (58), por um acil haletoapropriado (R3-CO-CI) ou pelo acoplamento com um ácidoapropriado (R3-COOH) produziu um composto de fórmula geral(I) conforme mostrado no Esquema 31. Alternativamente, ointermediário de cloro reagiu com uma acilpiperazina paraproduzir um composto de fórmula geral (I) com Ri, R2, R3, X eY conforme definido acima, conforme mostrado no Esquema 31.
Esquema 31
<formula>formula see original document page 107</formula>
Método alternativo para o preparo decompostos de estrutura (III)Num método alternativo para o preparo dos compostos de estrutura (III) com Ri, R2, R3, X e Y conformedefinidos acima, um lH-tieno[2,3-d] [ 1,3]oxazina-2,4-dionaapropriadamente substituído, representado pela fórmula (59)no Esquema 32, foi usado como um intermediário. Para prepararesse intermediário, um éster do ácido 2-aminotiofeno-3-carboxilico substituído foi hidrolisado ao correspondenteácido 2-aminotiofeno-3-carboxilico, o qual então reagiu comcloroformato de triclorometila conforme mostrado no Esquema32. Uma N-substituição apropriada foi introduzida pelareação de uma lH-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona substituída, representada pela fórmula (59), com um haletocorrespondente (Ri-X). O intermediário N-substituido, representado pela fórmula (60), reagiu a seguir com dialquilma-lonato para produzir um intermediário de fórmula geral (61),o qual foi clorado ou por oxicloreto de fósforo ou por cloreto de oxalila.
Esquema 32
<formula>formula see original document page 108/formula>
O intermediário cloro, representado pela fórmula(62), reagiu com piperazina para produzir um intermediáriode piperazina, representado pela fórmula (63), conformemostrado no Esquema 33. A acilação do intermediário depiperazina (63) por um haleto de acila apropriado (R3-C0-C1)ou pelo acoplamento com um ácido apropriado (R3-COOH)produziu um composto de fórmula geral (III) conformemostrado no Esquema 33. Alternativamente, o intermediário decloro reagiu com acil piperazina para produzir um compostode fórmula geral (III), com Ri, R2, R3, X e Y conformedefinidos acima, conforme mostrado no Esquema 33.
Esquema 33
<formula>formula see original document page 109/formula>
Método alternativo para o preparo do intermediário ésteretilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3, 2-
b]piridina-6-carboxilico (4)O intermediário preferido no preparo dos compostosde estrutura (I), éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico representado pelafórmula (4) abaixo, também foi preparado por uma viaalternativa conforme mostrada no Esquema 34. Nesse método,metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato reagiu com 4-metoxiben-zilcloreto para produzir 3-(4-metoxibenzilamino)tiofeno-2-carboxilato de metila, representado pela fórmula (65). Esseintermediário reagiu com cloreto de etilmalonil seguido poruma reação de ciclização para produzir éster etilico doácido 7-hidróxi-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno
[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representado pela fórmula(67). A cloração do éster etilico do ácido 7-hidróxi-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbo-xilico, representada pela fórmula (67) pela reação comcloreto de oxalila seguido pela desproteção produziu ointermediário éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico, representado pelafórmula (4), conforme mostrado no Esquema 34.
Esquema 34
<formula>formula see original document page 110/formula>
Experimentos
Inibidores do fator inibitório de migração demacrófagos das modalidades preferidas foram preparados pelosmétodos descritos nos seguintes exemplos.Síntese do éster metílico do ácido 3-(2-etoxicarbonilacetilamino)-tiofeno-2-carboxílico (1)
Cloreto de etilmalonil (1,93 mL, 15,22 mmol) foiadicionado a uma solução de metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato (2 g, 12,70 mmol) em tolueno seco (20 mL) epiridina (1,23 mL, 15,22 mmol) a -10°C. A solução foiagitada a -10°C por lhe vertida em água gelada. O produtofoi extraído por acetato de etila. A fase orgânica combinadafoi lavada seqüencialmente com solução de HC1, solução de NaHC03 saturada, água e salmoura. A fase orgânica foi secaem MgSÜ4 e concentrada para produzir um resíduo oleoso. Oresíduo foi dissolvido em etanol quente e mantido de um diapara o outro a -4°C. Os cristais formados foram retiradospor filtrados e o filtrado foi concentrado para produzir 2,2g (63%) de éster metílico do ácido 3-(2-etoxicarbo-nilacetilamino)-tiofeno-2-carboxílico como um óleo amareloviscoso. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,21 (t, J = 7,2 Hz,3H), 3,68 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 10,52(s, 1H) ppm; MS m/z = 272 amu (M++l).
<formula>formula see original document page 111/formula>
Síntese de éster etílico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridino-6-carboxílico (2)
Etóxido de sódio (0,67 g, 9,29 mmol) foi adicio-nado a uma solução de éster metílico do ácido 3-(2-etoxi-carbonilacetilamino)-tiofeno-2-carboxilico (1) (2,18 g, 7,74mmol) em etanol anidro e submetido a refluxo de um dia para
0 outro. A solução foi esfriada e excesso de solvente foiretirado por destilação. 0 residuo foi dissolvido em água eacidificado por solução de HC1 diluida fria. Os sólidosformados foram filtrados, lavados por água e secos sob vácuoem temperatura ambiente para produzir 1,0 g (55%) de ésteretilico o ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piri-dina-6-carboxilico como um sólido branco. PF 218°C; 1H-RMN10 (400 MHz, DMSO-de) ô 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,29 (q, J =7,2 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 5,6 Hz,1 H) ppm; MS m/z = 240 amu (M++l).
Síntese do éster etilico do ácido 5,7-diclorotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (3)
Uma solução de éster etilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (2) (1 g,4,18 mmol) em oxicloreto de fósforo puro foi aquecida a 90°Cpor 4 h. A solução foi esfriada e excesso de oxicloreto defósforo foi destilado sob vácuo. O residuo foi ressuspenso em água, basificado por NaHCC>3 sólido e extraído por acetatode etila. A fase orgânica foi lavada com solução de NaHCC>3saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgS04e concentrada para produzir éster etilico do ácido 5,7-diclorotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (3) como sólidos brancos. Rendimento 0,56 g (52%); PF 73°C; XH-RMN (400 MHz,DMSO-d6) ô 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,48 (q, J = 7,2 Hz,2H), 7,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ppm;MS m/z = .259 amu (M+) .Síntese do éster etílico do ácido 7-cloro-5-oxo-4, 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílicoAcetato de amônio (161 mg, 2,1 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de éster etilico do ácido5,7-diclorotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (3) (530 mg,1,9 mmol) em ácido acético glacial em temperatura ambiente.A solução foi aquecida a 140°C por 48 h. A solução quentefoi vertida em água gelada. Os sólidos formados foramfiltrados, lavados com água e secos. O produto bruto foirecristalizado por CH2C12 para produzir 273 mg (60%) deéster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico como sólidos brancos. PF 206°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) S 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,29 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,2Hz, 1H) ppm; MS m/z = 240 amu (M++l).
Sintese do éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (5)1, 4-diazabiciclo[2,2,2]octano (224 mg, 2 mmol) foiadicionado a uma solução de éster etilico do ácido 7-cloro-5-OXO-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (4) (240mg, 1 mmol) e piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona (215 mg,1,1 mmol) em DMA seco. A solução foi aquecida a 120°C por 2h. A solução foi esfriada e vertida em água gelada. Ossólidos formados foram filtrados, lavados com água e secospara produzir éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (400 mg, 96%) como sólidos brancos. PF 252°C;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,31(m, 4H) , 3,77 (m, 4H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 5,6 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 3,6, 4,8 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J =1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,96 (d, J=5,6 Hz, 1H), 12,10 (s, 1H) ppm; MS m/z = 418 amu (M++l).
Sintese do éster etilico do ácido 4-(4-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (6)Uma solução de éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3, 2-b] piridina-6-carboxilico (5) (232 mg, 0,55 mmol) em DMF secofoi adicionada a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral,24 mg, 0,61 mmol) em temperatura ambiente. A solução foiagitada em temperatura ambiente por 15 min. 4-fluor-benzilbrometo (76 \xL, 0,61 mmol) foi adicionado à soluçãoatravés de uma seringa e agitado adicionalmente emtemperatura ambiente por 1 h. A solução foi vertida em águagelada e os sólidos formados foram filtrados, lavados comágua gelada e secos. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia flash eluindo com 0-2% de metanol em gradientede CH2C12 para produzir 207 mg (90%) de éster etilico doácido 4-(4-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-tiofeno-2-carbonil)-pipe-razin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico comosólidos brancos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,28 (t, J = 7,2Hz, 3H) , 3,34 (m, 4H) , 3,80 (m, 4H) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz,2H) , 5,34 (s, 2H) , 7,14-7,18 (m, 3H) , 7,29-7,35 (m, 3H) ,
7,48 (dd, J = 1,2, 3,6, Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz,1H) , 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 526 amu (M++l).Anál. (C26H24FN3O4S2) C,H,N.
Síntese do éster etilico do ácido 5-oxo-4-(2-oxo-2-feniletil)-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotienotS^-bJpiridina-õ-carboxilico (7)
Uma solução de éster etilico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3, 2-b]piridina-6-carboxilico (5) (750 mg, 1,79 mmol), CS2CO3 (1,76g, 5,40 mmol), 2-cloroacetofenona (0,333 g, 2,15 mmol) em NMP seco foi aquecida de um dia para o outro a 90°C. Asolução foi vertida em água gelada e os sólidos formadosforam filtrados, lavados com água gelada e secos. O produtobruto foi purificado por recristalização com acetona. PF240°C. 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,39 (m, 4H) , 3,83 (m, 4H) , 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,23 (q, J =7,2 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 5,6Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 7,6Hz, 2H) , 7,74 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H) , 8,01(d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H); EIMS m/z 536 (M+l).Síntese do éster etílico do ácido 5-oxo-4-piridin-3-ilmetil-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (8)
Uma solução de éster etílico o ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (5) (856 mg, 2,05 mmol), Cs2C03 (2,75g, 8,4 mmol), cloridrato de 3-clorometilpiridina (0,370 g,2,25 mmol) e Kl (1 g) em NMP seco foi aquecida de um diapara o outro a 90°C. A solução foi vertida em água gelada eos sólidos formados foram filtrados, lavados com água geladae secos. O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash em fase reversa em combiflash eluindo com gradiente deágua/acetonitrila. XH-RMN (DMSO-d6) 8 3,13 (t, J = 7,2 Hz,3H) , 3,80 (m, 4H) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,40 (s, 2H) ,7,15 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,48(dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8,4,8 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,47 (dd, J = 1,6,4,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H); EIMS m/z 509 (M+l).
Síntese do éster etílico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3, 2-b]piridina-6-carboxílico (9)
Uma solução de éster etílico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (5) (2 g, 4,79 mmol) em DMF seco foiadicionada a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 230mg, 5,74 mmol) em temperatura ambiente. A solução foiagitada em temperatura ambiente por 30 min. 3-fluor-benzilbrometo (0,705 mL, 5,74 mmol) foi adicionado à soluçãoatravés de uma seringa e a solução foi adicionalmenteagitada em temperatura ambiente por 3 h. 0 solvente foievaporado sob vácuo e o resíduo foi suspenso em água,rapidamente submetido ao ultra-som e filtrado. Os sólidosforam lavados por água gelada e secos ao ar. O produto brutofoi purificado por cromatografia flash eluindo com gradientede metanol 0 - 2% em CH2C12 para produzir 1,2 g (48%) deéster etilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il-4,5-diidrotieno[3, 2-b]piridina-6-carboxilico como sólidos brancos. PF 95-113°C."""H-RMN (DMSO-de) Ô 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,37 (m, 4H) ,3,82 (m, 4H) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H) , 7,05-7,16 (m, 4H), 7,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,48(dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H),8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H); EIMS m/z 526 (M+l). Anál.(C26H24FN3O4S2) C,H,N.
Síntese de éster etilico do ácido 7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (10)1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,08 g, 27,45 mmol)foi adicionado a uma solução de éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (4)(3,54 mg, 13,77 mmol) e 1-(2-furanil)-piperazina (3,22 g,17,87 mmol) em DMA seco. A solução foi aquecida a 120°C por2 h. A solução foi esfriada e vertida em água gelada. Ossólidos formados foram filtrados, lavados com água e secospara produzir éster etilico do ácido 7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piri-dina-6-carboxilico como um sólido marrom. Rendimento de 5,86g (99%). 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3), 3,34 (m,4H), 3,80 (br, 4H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,65 (m, 1H),6,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) ,7,87 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ,12,09 (br, 1H); EIMS m/z 402 (M+l).
Sintese do éster etilico do ácido 4-(4-fluorbenzil)-7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4, 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (11)
Uma solução do éster etilico do ácido 7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]pi-ridina-6-carboxilico (10) (750 mg, 1,87 mmol), Cs2C03 (1,83g, 5,63 mmol), brometo de 4-fluorbenzila (0,276 mL, 2,24mmol) em NMP seco foi aquecida de um dia para o outro a90°C. A solução foi vertida em água gelada e os sólidosformados foram filtrados, lavados com água gelada e secos. 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash em fasereversa em combiflash eluindo com gradiente de água/aceto-nitrila. Rendimento de 240 mg (25%). 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,27(t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 4,26 (q, J= 6,8 Hz, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 6,65 (m, 1H) , 7,06 (dd, J =0,8, 3,6 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,87 (m, 1H),8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H); EIMS m/z 510 (M+l).
Síntese do éster etilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (12)Esse composto foi preparado a partir do ésteretilico do ácido 7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (10) e debrometo de 3-fluorbenzila pela aplicação de um métodosimilar ao descrito para o éster etilico do ácido 4-(4-fluorbenzil)-7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (11). Rendimentode 210 mg, (22%). XH-RMN (DMSO-d6) : ô 1,28 (t, J = = 7,2 Hz,3H), 3,82 (m, 411), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H),6, 65 (m, 1H) , 7,07 (m, 4H) , 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,37(m, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ; EIMS m/z510 (M+l).
Síntese do éster etilico do ácido 7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4-(2-oxo-2-feniletil)-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (13)
Esse composto foi preparado a partir de ésteretilico do ácido 7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (10) e de2-cloroacetofenona pela aplicação de um método similar àquele descrito para o éster etilico do ácido 4-(4-fluor-benzil)-7-[4-(furan-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-di-idrotieno [3,2-b]piridina-6-carboxílico (11). PF 246°C. XH-RMN (DMSO-d6) ô 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,23(q, J = 6,8 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H),8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H); EIMS m/z520 (M+l).<formula>formula see original document page 120</formula>
Sintese de lH-tieno[3,2-d] [ 1,3]oxazina-2,4-diona (14)
3-aminotioeno-2-carboxilato de metila (31,0 g,0,20 mol) foi adicionado a uma solução de hidróxido depotássio (22,68 g, 0,40 mol) em 1 L de água. A solução foiaquecida a 90°C por 2 horas. A solução foi, a seguir,esfriada até 0°C e cloroformato de triclorometila (35,7 mL,0,30 mol) foi lentamente adicionado, mantendo a temperaturaentre 0°C e 10°C. A solução foi agitada a 0°C por 4 horas, ea seguir deixada aquecer gradualmente até a temperaturaambiente e agitada por outras 3 horas. O produto sólidoprecipitado foi coletado por filtração a vácuo para produzir28,5 g (85% de rendimento) de IH-tieno[3, 2-d] [1, 3]oxazina-2,4-diona. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 6,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,24(d, J = 5,0 Hz, 1H), 12,26 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 170 (M+l).
Sintese do éster etilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-hidróxi-5-OXO-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (15)
lH-tieno [3, 2-d] [1,3] oxazina-2, 4'-diona (14) (40,0g, 0,24 mol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto desódio (60% de dispersão em óleo mineral, 21,75 g, 0,54 mol)em 300 mL de DMF anidro agitado sob argônio a -10°C. Depoisde agitar a -10°C por 15 minutos, 3-fluorbenzilbrometo(29,73 mL, 0,24 mol) foi adicionado à solução. A solução foideixada chegar até a temperatura ambiente e foiadicionalmente agitada por 3 horas. A solução foi novamenteesfriada até -10°C e dietilmalonato (36,62 mL, 0,24 mol) foiadicionado lentamente. A solução foi, a seguir, aquecida a110°C por 45 minutos. Uma grande quantidade de gás evoluiumuito rapidamente uma vez que a solução foi aquecida, dessaforma esse passo de aquecimento foi feito num frasco pelomenos 5 vezes tão grande quanto o volume reacional, e umcondensador de refluxo foi usado o qual foi aberto para oar, e não fechado com um septo. A mistura reacional foiesfriada até a temperatura ambiente e vertida em solução decarbonato de potássio (32, 68 g, 0,24 mol) em 2,5 L de água.Essa solução aquosa foi agitada por 5 minutos, e a seguirela foi extraida 2 vezes com 600 mL de acetato de etila e 2vezes com 600 mL de éter isopropilico. As fases orgânicasforam descartadas. A solução aquosa foi, a seguir,acidificada lentamente até pH 2 com HC1 4 M. O produtosólido precipitado foi coletado por filtração a vácuo paraproduzir 60,1 g (73% de rendimento) de éster etilico doácido 4-(3-fluorbenzil)-7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,30 (t, J = 7,2Hz, 3H) , 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 7,06 (m,3H) , 7,33 (m, 2H) , 8,15 (m, 1H), 13,37 (s, 1H) ppm; EIMS m/z348 (M+l).
Síntese do éster isopropilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6- carboxilico (16)
Esse composto foi preparado pelo uso do mesmoprocedimento conforme descrito para o éster etilico do ácido4-(3-fluorbenzil)-7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]pi-ridina-6-carboxilico (15) pelo uso de malonato de diisopro-pila. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 5,17 (m,1H) , 5,36 (s, 2H) , 7,08 (m, 3H) , 7,31 (m, 2H), 8,15 (dd, J =2,4, 5,2 Hz, 1H), 13,41 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 362 (M+l).
Síntese do éster etilico do ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-OXO-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (17 )
Éster etilico do ácido 4-( 3-fluorbenzil)-7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno [3,2-b]piridina-6-carboxílico(15) (60 g, 0,17 mol) foi dissolvido em 600 mL de DMF anidrosob uma camada cobertora de argônio e esfriado até -30°C.Cloreto de oxalila (40,7 mL, 0,47 mmol) foi a seguiradicionado mito lentamente (produzindo um grande volume degás), com o frasco reacional aberto para a atmosfera. Asolução foi, a seguir, aquecida até 75°C por 2 horas. Asolução foi esfriada até temperatura ambiente e vertidanuma solução de 150 g de NaCl em 6 L de água gelada semagitação. A mistura foi deixada assentar sem agitação por 15minutos, a foi a seguir agitada vigorosamente por 1 minutoscom uma espátula. O produto sólido precipitado foi coletadopor filtração a vácuo para produzir 55 g (87% de rendimento)de éster etilico do ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5, 45 (s, 2H) , 7,06-7,17 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,49 (d, J =5,6 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 366(M+l).Síntese do éster isopropílico do ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (18)
Esse composto foi preparado a partir de ésterisopropílico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (16) pela aplicaçãodo mesmo procedimento conforme descrito para o éster etílicodo ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-OXO-4,5-diidrotieno[3, 2-b]piridina-6-carboxílico (17). 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 5,16 (m, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 7,05-7,16(m, 3H) , 7,38 (m, 1H) , 7,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,19 (d, J=5,6 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 380 (M+l).
Síntese do éster etílico do ácido 4-(3-fluorbenzil) -5-oxo-7-piperazin-l-il-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (19)
Éster etílico do ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-OXO-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (17) (10g, 27,39 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução depiperazina (9,42 g, 109 mmol) em diclorometano. A soluçãofoi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. 0 solventefoi evaporado sob vácuo. O resíduo foi suspenso em água,agitado vigorosamente em temperatura ambiente e filtrado. Ossólidos foram novamente dissolvidos em diclorometano elavados com água. A fase orgânica foi seca em MgS04 econcentrada para produzir 9,63 g (84% de éster etilico doácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-piperazin-l-il-4 , 5-diidro-tieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico. 1H-RMN (DMSO-d6) 8 1,29(m, 3H) , 2,81 (m, 4H), 3,21 (m, 4H) , 4,25 (m, 2H), 5,35 (s,2H) , 7,12 (m, 3H) , 7,30 (m, 2H), 7,97 (m, 1H); EIMS m/z 416(M+l).
Síntese do éster isopropilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-piperazin-l-il-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxiiico (20)
Esse composto foi preparado a partir do ésterisopropilico do ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (18) pela aplicaçãodo mesmo procedimento conforme descrito para o éster etilicodo ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-piperazin-l-il-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (19). 1H-RMN (DMSO-d6) 5 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 2,81 (m, 4H) , 3,22 (m, 4H) , 5, 07 (m, 1H) , 5,36 (s, 2H), 7,10 (m, 3H) , 7,29 (m, 1H) , 7,35(m, 1H), 7,98 (m, 1H); EIMS m/z 430 (M+l).
Sintese do éster isopropilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-[4-(5-fluortiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (21)
Uma solução de éster isopropilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-piperazin-l-il-4,5-diidrotieno[3, 2-b] pi-ridina-6-carboxilico (20) (2 g, 4,65 mmol), HOBt (0,692 g,5,12 mmol), EDC.HC1 (0,982 g, 5,12), trietilamina (0,971 mL,6,98 mmol) e ácido 5-fluortiofeno-2-carboxilico (0,749 g,5,12 mmol) foi agitada de um dia para o outro em temperaturaambiente. A solução foi vertida em solução de NaHCÜ3 2,5% eos sólidos formados forma filtrados, lavados com água geladae secos ao ar. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia flash eluindo com gradiente e 0 - 10% de metanol emCH2C12 para produzir 2,16 g (83%) de éster isopropilico doácido 4-(3-fluorbenzil)-7-[4-(5-fluortiofeno-2-carbonil) -piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-car-boxilico. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 3,37(m, 4H) , 3,79 (m, 4H) , 5,10 (m, 1H) , 5,38 (s,.2H), 6,80 (m,1H) , 7,07 (m, 3H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,32 (d, J =5,6 Hz, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ; EIMSm/z 558 (M+l).
Síntese do éster etilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-[4-(5-fluortiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-QXO-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (22)
Esse composto foi preparado a partir do ésteretilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-piperazin-l-il- 4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (19) pela apli-cação o mesmo procedimento conforme descrito para o ésterisopropilico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-7-[4-(5-fluortio-feno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (21). Rendimento de 2,22 g (85%). XH-RMN (DMSO-de) ô 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,39 (m, 4H),3,82 (m, 4H) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,38 (s, 2H), 6,80(m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,29 (t, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 5,6 Hz, IH), 7,36 (m, 1H), 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H); EIMSm/z 544 (M+l).
Método alternativo para a síntese do éster etílico do ácido4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4- (tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (9)
(3-fluorbenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbo-xilico (17) (45 g, 23 mmol), 1, 4diazabiciclo[2,2,2]octano(15,9 g, 141 mmol) e piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona(27,8 g, 141 mmol) em DMF seco foi aquecida a 110°C por 7horas sob argônio. A solução foi esfriada e vertida emsolução de cloreto de amônio a 2%. Os sólidos formados foramfiltrados e lavados por água fria. Os sólidos foramdissolvidos em diclorometano e lavados com água. A faseorgânica foi seca em MgS04 e concentrada sob vácuo paraproduzir 58,6 g (91%) de éster etílico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il ]-4, 5-diidrotieno.[3, 2-b] piridina-6-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,37 (m, 4H) , 3,82 (m, 4H) ,
Uma solução de éster etílico do ácido 7-cloro-4-4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,05-7,16 (m, 4H),7,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2,3,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J =5,6 Hz, 1H) ; EIMS m/z 526 (M+l). Anal. (C26H24FN3O4S2) C,H,N.
Síntese do éster isopropílico do ácido 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4, 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (23)
Esse composto foi preparado a partir de ésterisopropílico do ácido 7-cloro-4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (18) pela aplicaçãodo mesmo procedimento descrito para o éster etílico do ácido4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il] -4 , 5-diidrotieno [3, 2-b] piridina-6-carboxílico (9). Rendimento de (57%). 1H - RMN (DMSO-d6) ô 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H) , 3,37 (m, AH), 3,81 (m, 4H) , 5,10 (m, IH) , 5,38 (s, 2H) ,7,04-7,16 (m, 4H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H),7,47 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz,1H), 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H); EIMS m/z 540 (M+l).
<formula>formula see original document page 127/formula>Síntese do éster metílico do ácido 3-(2-cianoacetilamino)-tiofeno-2-carboxilico (24)
Uma solução de metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato(13 g, 82, 70 mmol) em cianoacetato de metila (40 mL) foiaquecida a 210°C por 10 h. A solução foi esfriada e excessode cianoacetato de metila foi retirado por destilação sobvácuo. O residuo foi tomado em metanol, brevemente submetidoao ultra-som e filtrado. Os sólidos foram lavados pormetanol frio e secos para produzir 9,3 g (50%) de éstermetilico do ácido 3-(2-cianoacetilamino)-tiofeno-2-carboxi-lico como sólidos brancos. PF 146°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 4,18 (s, 2H),. 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,93 (d, J =5,2 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H) ppm; MS m/z = 225 amu (M++l).
<formula>formula see original document page 128</formula>
Sintese de 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (25)
Etóxido de sódio (3,10 g, 45,62 mmol) foi adicio-nado a uma solução de éster metilico do ácido 3-(2-ciano-acetilamino ) -tiof eno-2-carboxilico (24) (3,10 g, 45,62 mmol)em etanol anidro e submetido a refluxo de um dia para ooutro. A solução foi esfriada e excesso de solvente foiretirado por destilação. O residuo foi dissolvido em água eacidifiçado até pH 2 por solução de HC1 diluida gelada. Ossólidos formados foram filtrados, lavados em água gelada esecos sob vácuo em temperatura ambiente para produzir 6,7 g(84%) de 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila como sólidos brancos. PF > 300°C; 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) ô 6,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 5,2Hz, 1H), 12,10 (s, 1H) ppm; MS m/z = 193 amu (M++l).
Síntese de 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (26)Trietilamina (11,78 mL, 84,54 mmol) foi adicionadoa uma solução de 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidrotieno[3, 2-b]piridina-6-carbonitrila (25) (6,5 g, 33,81 mmol) emoxicloreto de fósforo puro em temperatura ambiente eaquecida a 70°C por 1 h. A solução foi esfriada e excesso deoxicloreto de fósforo foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foisuspenso em água e basificado por NaHCC>3 sólido. Os sólidosformados foram filtrados, lavados com água e secos. O produto bruto foi suspenso em diclorometano, brevementesubmetido ao ultra-som e filtrado para produzir 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (9) comosólidos brancos. Rendimento.de 5,3 g, (74%). PF 342°C; ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 7,11 (d, J = 5, 6 Hz, 1H) , 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 211 amu (M++l).
<formula>formula see original document page 129/formula>Síntese de 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il] -4 , 5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (27)
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,19 g, 28,48 mmol)foi adicionado a uma solução de 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (26) (3,0 g, 14,24 mmol)e piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona (3,07 g, 15,60 mmol) emDMA seco. A solução foi aquecida a 110°C por 1 h. A ,soluçãofoi esfriada e vertida em água gelada. Os sólidos formadosforam filtrados, lavados com água e secos para produzir 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotie-no [3, 2-b] piridina-6-carbonitrila (4,72 g, 89%) como sólidosbrancos. PF 293°C; """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 3,89 (m, 8H) ,7,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 3,6, 5,2 Hz, 1H) ,7,54 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz,1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 371 amu (M++l).
Procedimentos gerais para a alquilação em nitrogênio daporção tienopiridinona
Os compostos referidos como compostos (28) até o(31) foram preparados pela aplicação ou do ProcedimentoGeral A ou do Procedimento Geral B.
Procedimento Geral A
Uma solução de 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila(27) (1,35 mmol) em DMF seco) foi adicionada a uma suspensãode NaH (60% em óleo mineral, 1,48 mmol) em temperaturaambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente por15 min sob argônio. Um haleto de alquila correspondente(1,48 mmol) foi adicionado à solução e ainda agitado emtemperatura ambiente até a reação ser completada (controladopor CCF e/ou CL/EM). A solução foi vertida em água gelada eos sólidos formados foram filtrados, lavados com água geladae secos. O produto bruto foi purificado por cromatografiaflash eluindo com gradiente de 0-2% de metanol em CH2CI2para produzir os compostos das modalidades preferidas.
Procedimento geral B
Uma solução de 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (27) (1,35 mmol), um haleto de alquila correspondente (2,70mmol) e carbonato de potássio anidro ou carbonato de césio(6,75 mmol) em DMF foi aquecida de um dia para o outro a90°C. O residuo foi suspenso em água, rapidamente submetidoao ultra-som e filtrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com gradiente de metanol 0-2%em diclorometano.
Síntese da 4-(4-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (28)
O composto foi preparado pelo uso de brometo de 4-fluorbenzila de acordo com o procedimento geral A paraproduzir 260 mg (40% de sólidos brancos. PF 286°C; 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) ô 3,88. (m, 8H) , 5,36 (s, 2H) , 7,13-7,18(m, 3H) , 7, 30-7,35 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H) ,7, 81 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H)ppm; MS m/z = 479 amu (M++l). Anal. (C24H19FN4O2S2) C,H.N.Síntese da 4-(3-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (29)
0 composto foi preparado pelo uso de brometo de 3-fluorbenzila de acordo com o procedimento geral A paraproduzir 372 mg (56%) de sólidos brancos. PF 271°C; XH-RMN(400 MHz, DMSO-d6) ô 3,89 (m, 8H) , 5,39 (s, 2H) , 7,05-7,13(m, 3H) , 7,16 (dd, J = 3,6, 4,8 Hz, 1H) , 7,31-7,37 (m, 2H) ,7,51 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz,1H) , 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 479 amu (M++l).Anál. (C24H19FN4O2S2) C,H,N.
Síntese da 5-oxo-4-(2-oxo-2-feniletil)-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (30)
O composto foi preparado pelo uso de 2-bromoace-tofenona de acordo com o procedimento geral A para produzir362 mg (55%) de sólidos brancos. PF 300°C; 1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6) 5 3, 92 (m, 8H) , 5,78 (s, 2H) , 7,17 (dd, J = 3,6,5,2 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,81 (dd, J =1,2, 5,2 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 2H) , 8,21 (d, J= 5,6 Hz, 1H) ppm/ MS m/z = 489 amu (M++l). Anál.(C25H2oN4OsS2)C,H,N.
Síntese da 5-oxo-4-piridina-3-ilmetil-7-[4-tiofeno-2- carbonil)-piperazin-l-il]4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila (31)
O composto foi preparado pelo uso de bromidrato de3-bromometilpiridina de acordo com o procedimento geral Bpara produzir 310 mg (49%) de sólidos brancos. PF 247°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3, 89 (m, 8H) , 5,41 (s, 2H) , 7,16(dd, J = 4,0, 5,2 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 4,4, 6,5 Hz, 1H) ,7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,61 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,6Hz, 1H) 8,47 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz,1H) ppm; MS m/z = 462 amu (M++l). Anal. (C23H19N5O2S2) C, H, N.
Síntese do éster metilico do ácido 3-metoxicarbonilmetilsulfanilpropiônico (32)
Acrilato de metila (99,16 mL, 1,1 mol) foiadicionado lentamente a uma solução de metiltioglicolato (91mL, 1 mol) e piperidina (2 mL) enquanto a temperatura damistura reacional a 50°C. A mistura reacional foi agitada a50°C por 2 h. Excesso de acrilato de metila e piperidina15 foram retirados por destilação sob alto vácuo para produzir192 g (99%) de éster metilico do ácido 3-metoxicarbo-nilmetilsulfanilpropiônico como um óleo viscoso incolor. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 2,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,24 (s,2H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) ppm.
Sintese de éster metilico do ácido 4-oxotetraidrotiofeno-3- carboxilico (33)
Uma solução de éster metilico do ácido 3-metoxicarbonilmetilsulfanilpropiônico (32) (58 g, 300 mmol)em THF seco (800 mL) foi adicionada lentamente em 4 h a umasolução em refluxo de NaH lavado com hexano (60% em óleomineral, 13,24 g, 331 mmol) em THF. A solução foi aindasubmetida a refluxo por 5 h. A solução foi esfriada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi tomado em água,acidificado até pH ~ 1 por solução de HC1 a frio e extraídopor CH2C12. A fase orgânica combinada foi seca em MgS04 econcentrada sob vácuo para obter um resíduo viscoso. 0resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com hexano para produzir 17 g (35%) de éster metílico do ácido4-oxotetraidrotiofeno-3-carboxílico como um óleo viscosoincolor o qual solidificou mantendo-o de um dia para o outrosob vácuo. PF 51°C; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 8 3, 17-3, 82 (m,6,5 H) , 10,94 (s, 0,5H) ppm. A mistura isomérica foi usadano próximo passo sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 134/formula>
Síntese do éster metílico do ácido 4-hidroxiiminotetraidrotiofeno-3-carboxílico (34 )
Uma suspensão de éster metílico do ácido 4-oxotetraidrotiofeno-3-carboxílico (33) v(16,96 g, 106 mmol),cloridrato de hidroxilamina (16,96 mg 244 mmol) e carbonatode bário (48,16 g, 244 mmol) em metanol (800 mL) foisubmetida a refluxo de um dia para o outro. A solução foiesfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo. Oresíduo foi suspenso em água e extraído por acetato deetila. A fase orgânica combinada foi seca em MgS04 econcentrada para produzir 18,30 g (98%) de uma misturaisomérica de éster metílico do ácido 4-hidroxiiminote-t raidrotiof eno-3-carboxí lico como um óleo viscoso. """H-RMN(400 MHz, CDC13) ô 3,14-4,11 (m, 7H) , 8,17 (m, 1H) ppm. Amistura isomérica foi usada no passo seguinte sem purificação adicional.
Sintese do éster metilico do ácido 4-aminotiofeno-3-carboxilico (35)
HC1 (solução 1 M em éter, 125 mL) foi adicionado
lntamente a uma solução de éster metilico do ácido 4-hidroxiiminotetraidrotiofeno-3-carboxilico (34) (18,30 g,104 mmol) em éter seco (200 mL) e metanol seco (50 mL)agitada em temperatura ambiente. A solução foi ainda agitadaem temperatura ambiente sob argônio por 24 h. Os sólidosformados forma filtrados, lavados com éter gelado e secospara produzir 18,20 g (91%) de éster metilico do ácido 4-aminotiofeno-3-carboxilico como o sal de cloridrato. PF198°C; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô 3,86 (s, 3H), 7,22 (d, J =15 2,4 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 158 amu(M++l) .
<formula>formula see original document page 135/formula>
Sintese do éster metilico do ácido 4-(2-etoxicarbonilacetilamino)-tiofeno-3-carboxilico (36)
Piridina (6,45 mL, 79,79 mmol) foi adicionada auma suspensão agitada de cloridrato de éster metilico doácido 4-aminotiofeno-3-carboxilico (35) (7 g, 36,27 mmol) emtolueno seco em temperatura ambiente. A solução foi aindaagitada em temperatura ambiente por 5 min e, a seguir,esfriada a -10°C. Cloreto de etilmalonil (4,59 mL, 36,27mmol) foi adicionado a essa solução e adicionalmente agitadaa -10°C por 1 h. A solução foi deixada chegar à temperaturaambiente e foi vertida em água gelada. 0 produto foiextraído por acetato de etila. A fase orgânica combinada foiseqüencialmente lavada por solução de HC1 diluida, soluçãode NaHCC>3 saturada, água e salmoura. A fase orgânica foiseca em MgS04 e concentrada para produzir 8,57 g (63%) deéster metilico do ácido 4-(2-etoxicarbonilacetilamino)-tiofeno-3-carboxilico como um óleo amarelo viscoso. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,63 (s, 2H),3,86 (s, 3H) , 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,96 (d, J = 3,6 Hz,1H) , 8,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 10,37 (s, 1H) ppm; MS m/z =240 amu (M++l) .
Síntese de éster etilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (37 )
Etóxido de sódio (4,75 g, 66,34 mmol) foiadicionado a uma solução de éster metilico do ácido 4-(2-etoxicarbonilacetilamino)-tiofeno-3-carboxilico (19) (8,57g, 31,59 mmol) em etanol anidro e foi submetido a refluxo deum dia para o outro. A solução foi esfriada e o excesso desolvente foi retirado por destilação. 0 resíduo foi dissol-vido em água e acidifiçado por solução de HC1 diluído fria.Os sólidos formados foram filtrados, lavados com água esecos sob vácuo em temperatura ambiente para obter 4,3 g(57%) de éster etilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4, 5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico como um sólido branco. PF193°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H),4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 8,24 (d,<formula>formula see original document page 137/formula>
Síntese do éster etilico do ácido 5,7-dicloro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (38)
Uma solução de éster etilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (37) (3,9 g,16,30 mmol) em oxicloreto de fósforo puro (40 mL) foiaquecida a 90°C por 4 h. A solução foi esfriada e excesso deoxicloreto de fósforo foi destilado sob vácuo. O resíduo foisuspenso em água, brevemente submetido a ultra-som e filtra-do. Os sólidos foram dissolvidos em CH2CI2 e lavados seqüen-cialmente por solução de NaHCC>3 saturada, água e salmoura. Afase orgânica foi seca em MgS04 e concentrada sob vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com CH2CI2 para produzir éster etilico do ácido 5,7-dicloro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico como sólidos brancos.Rendimento de 2,1 g (46%). PF 79°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,8,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 8,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 276 amu (M+).
<formula>formula see original document page 137/formula>Síntese do éster etílico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico (39)
Acetato de amônio (0,644 mg, 8,3 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de éster etilico do ácido5,7-dicloro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (38) (2,1 g, 7,6mmol) em ácido acético glacial em temperatura ambiente. Asolução foi aquecida a 140°C por 6 h. A solução quente foivertida em gelo. Os sólidos formados foram filtrados,lavados com água e secos para produzir 1,9 g (97%) de ésteretílico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico como sólidos brancos. PF 157°C; 1H-RMN (400MHz, DMSO-de) ô 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,32 (q, J = 7,2Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H)ppm; MS m/z = 258 amu (M++l).
Síntese o éster etílico do ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico (40)
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (2,07 g, 10,16 mmol)foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico (39)(2,4 g, 9,24 mmol) e piperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona(1,99 g, 10,16 mmol) em DMA seco. A solução foi aquecida a110°C por 3 h. A solução foi esfriada e o solvente foidestilado. O resíduo foi suspenso em água, rapidamentesubmetido ao ultra-som e filtrado. Os sólidos foram lavadoscom excesso de água e secos para produzir éster etílico doácido 5-OXO-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico (3,47 g, 90%) comosólidos brancos. PF 282°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,27(t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,24 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,6,5,2 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J =1,2, 4,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 11,30 (s, 1H)ppm; MS m/z = 418 amu (M++l).
Síntese do éster etílico do ácido 5-oxo-4-(2-oxo-2-feniletil)-7 - [4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin -1-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico (41)
O composto foi preparado a partir de éster etílicodo ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxílico (40) e 2-bromo-acetofenona pela aplicação do procedimento geral A. Rendi-mento de 66%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,25 (t, J = 7,2Hz, 3H) , 3,34 (m, 4H) , 3,86 (m, 4H) , 4,24 (q, J = 7,2 Hz,2H), 5,58 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 3,6, 4,6 Hz, 1H), 7,24 (d,J = 3,2 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H) , 7,60 (m,2H) , 7,71 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 8,09 (m,2H) , 8,16 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 535 amu (M++l).Anál. (C27H25N3O5S2) C,H,N.Síntese do éster etilico do ácido 4-(4-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (42)
0 composto foi preparado a partir de éster etilicodo ácido 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il] -4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (40) e 4-fluor-benzilbrometo pela aplicação do procedimento geral A.Rendimento de 54%; PF 227°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,27(t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H) , 7,14 - 7,17 (m, 3H) , 7,20 (d, J= 3,2 Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) ,7,80 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H)ppm; MS m/z = 526 amu (M++l). Anál. (C26H24FN3O4S2) C,H,N.
Síntese do éster etilico do ácido 4-(4-metoxicarbonilbenzil) -5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (43)O composto foi preparado a partir do éster etilicodo ácido 5-OXO-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4 , 5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (40) e metil-4-bromometilbenzoato pela aplicação do procedimento geral A.Rendimento de 51%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,25 (t, J =7,2 Hz, 3H) , 3,30 (m, 4H) , 3,82 (m, 7H) , 4,27 (q, J = 7,2Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J= 5,2, 3,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz,25 1H) , 7,79 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H) , 8,13 (d,J = 3,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 565 amu (M++l). Anál.(C28H27N306S2) C,H,N.Síntese da cicloexamida do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (44)
Cicloexilamina (4,6 mL, 40,12 mmol) foi adicionadaa uma solução de éster etilico do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (39) (3,2 g, 82,70mmol) em tolueno e aquecida a 130°C por 4 h. A solução foiesfriada e o excesso de solvente foi retirado por destilaçãosob vácuo. O resíduo foi tomado em CH2CI2, brevementesubmetido ao ultra-som e filtrado para produzir 3,5 g (89%)de cicloexamida do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico como sólidos brancos. PF 244°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,26-1,41 (m, 5H) , 1,53 (m, 1H) ,I, 65 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 8,25(s, 1H) ppm; MS m/z =2 93 amu (M++l).
Síntese de 5,7-dicloro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (45)
Uma solução de cicloexamida do ácido 7-hidróxi-5-oxo-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carboxilico (44) (3,5 g,II, 97 mmol) em oxicloreto de fósforo puro em temperaturaambiente foi aquecida a 90°C por 3 h. A solução foi esfriadae excesso de oxicloreto de fósforo foi destilado sob vácuo.O residuo foi suspenso em água e basificado por NaHCÜ3sólido. Os sólidos formados foram filtrados lavados com águae secos para produzir 5,7-dicloro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila como sólidos brancos. Rendimento de 2,5 g (91%).PF 228°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 8,50 (m, 1H) , 8,75 (m,1H) ppm; MS m/z = 229 amu (M+).<formula>formula see original document page 142/formula>
Síntese de 7-cloro-4,5-diidro-5-oxo-2-tia-5-azaindeno-6-carbonitrila (46)
Acetato de amônio (0,92 g, 12,0 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de 5,7-dicloro-2-tia-4- azaindeno-6-carbonitrila (45) (2,5 g, 10,91 mmol) em ácidoacético glacial em temperatura ambiente. A solução foiaquecida a 140°C por 2 h. A solução quente foi vertida emgelo. Os sólidos formados foram filtrados, lavados com águae secos para produzir 2,0 g (87%) de 7-cloro-4,5-diidro-5-oxo-2-tia-5-azaindeno-6-carbonitrila como sólidos brancos.PF 310°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 7,11 (d, J = 3,2 Hz,1H) , 8,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 211 amu (M+) .(45) (46) (47)
Síntese da 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4, 5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (47)1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (2,13 g, 19,0 mmol)foi adicionado a uma solução de 7-cloro-4,5-diidro-5-oxo-2-tia-5-azaindeno-6-carbonitrila (46) (2,0 g, 9,5 mmol) epiperazin-l-iltiofeno-2-ilmetanona (,23 g, 11,4 mmol) em DMAseco. A solução foi aquecida a 110°C por 4 h. A solução foiesfriada e o excesso de solvente foi destilado sob vácuo. 0residuo foi suspenso em água, brevemente submetido ao ultra-som, filtrado, lavado com água e seco para produzir 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (3,2 g, 91%) como sólidos brancos.PF 263°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3, 89 (m, 8H) , 6,90 (d,J = 3,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,6, 5,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 1,2, 3,6 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H) , 8,28 (d,J = 3,2 Hz, I H) ppm; MS m/z = 371 amu (M++l).
Os compostos referidos como compostos (48) até o(51) foram preparados a partir de 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-car-bonitrila (47) pela aplicação ou do procedimento geral A oudo procedimento geral B descritos acima.
Sintese da 5-oxo-4-(2-oxo-2-feniletil)-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (48)
0 composto foi preparado pelo uso de 2-bromo-acetofenona de acordo com o procedimento geral A. Rendimentode 56%. PF 308°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3, 95 (m, 8H) ,5,60 (s, 2H) , 7,17 (dd, J = 3,6, 4,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J =3,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m,2H) , 7,73 (m, 1H) , 7,82 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H) , 8,09 (dd,J = 1,2, 7,2 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ppm;. MS m/z= 489 amu (M++l). Anál. (C25H2oN403S2) C,H,N.Síntese da 4-(4-fluorbenzil)-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (49)
0 composto foi preparado pelo uso de brometo de 4-fluorbenzila de acordo com o procedimento A. Rendimento de40%; PF 238°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3, 92 (m, 8H) , 5,19(s, 2H) , 7,15-7,19 (m, 4H), 7,30-7, 35 (m, 2H) , 7,50 (dd, J =1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 3,2 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 479 amu (M++l). Anal. (C24H19FN4O2S2) C,H,N.
Síntese do éster metílico do ácido 4-{6-ciano-5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-5H-2-tia-4-azaindeno-4-ilmetil}-benzóico (50)
O composto foi preparado pelo uso de 4-bromometil-benzoato de metila de acordo com o procedimento geral A.Rendimento de 56%. PF 263°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 3,82(s, 3H) , 3,93 (m, 8H) , 5,29 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 3,2 Hz,1H) , 7,17 (dd, J = 3,6, 4,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 7,51 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H)ppm; MS m/z = 519 amu (M++l). Anál. (C26H22N4O4S2) C,H,N.
Síntese de 5-oxo-4-piridina-3-ilmetil-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (51)
O composto foi preparado pelo uso de cloridrato de3-clorometilpiridina de acordo com o procedimento geral B.Rendimento de 49%; PF 263°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 3,92(m, 8H) , 5,25 (s, 2H) , 7,17 (dd, J = 4,0, 5,2 Hz, 1H), 7,28(d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) , 7,50(d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,8 Hz,1H) , 8,58 (s, 1H) ppm; MS m/z = 462 amu (M++l). Anál.(C23Hi9N502S2) C,H,N.
Síntese de 5-oxo-4-piridina-3-il-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila (52)
Cu(OAc)2 (363 mg, 2 mmol), ácido piridino-3-borô-nico (614 mg, 5 mmol) e trietilamina (560 |aL, 4 mmol) foramadicionados a uma solução de 5-oxo-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-carbonitrila(47) (370 mg, 1 mmol) em DMF úmido (DMF:H20: : 9 :1) agitada emtemperatura ambiente. A solução foi ainda agitada emtemperatura ambiente por 24 h. A solução foi passada atravésde um leito de celite e o solvente foi evaporado. O resíduofoi suspenso em água e extraído com CH2CI2. A fase orgânicacombinada foi dividida com solução de HC1 aquosa a 10%. Afase aquosa foi separada e o pH foi ajustado até 5 comsolução de NaOH 4 N. A seguir, uma solução saturada deNaHCC>3 foi adicionada até o pH ter alcançado 8. Os sólidosformados foram filtrados, lavados com água e secos sob vácuoa 70°C para obter 5-oxo-4-piridina-3-il-7-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-4,5-diidro-2-tia-4-azaindeno-6-car-bonitrila como sólidos brancos. Rendimento de 243 mg (54%);PF 282°C; XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3, 99 (m, 8H) , 6,42 (d,J = 2,8 Hz, 1H), 7,18(dd, J = 4,0, 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J =2,8 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) , 7,81 (d, J =4,8 Hz, 1H) , 7,88 (dm, 1H) , 8,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 8,58(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H) ppm; MS m/z =448 amu (M++l). Anál. (C22H17N5O2S2) C,H,N.
Síntese do éster metllico do ácido metil 3-(4- metoxibenzilamino)-tiofeno-2-carboxílico (53)
Cloreto de 4-metoxibenzila (22,8 mL, 167,42 mmol)foi adicionado a uma solução de metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato (17,55 g, 111 mmol) em CH2CI2 seco (20 mL) . Asolução foi bem misturada. Excesso de CH2CI2 foi evaporado e a mistura foi aquecida de um dia para o outro a 85°C sobvácuo (3 torr) . A mistura foi esfriada até a temperaturaambiente. Hexano foi adicionado à mistura, a qual foisubmetida a refluxo por 30 min, e esfriada até 0°C. Ossólidos formados foram filtrados, lavados com hexano e secos para produzir 28,19 g (91%) de éster metílico do ácido 3-(4-metoxibenzilamino)-tiofeno-2-carboxílico como sólidos verme-lhos . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,71 (s, 6H) , 4,42 (s, 2H) ,6,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H)., 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,25 (d,J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), ppm; MS m/z = 278 amu (M++l) .
Sintese do éster etílico do ácido 7-hidróxi-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (54)
NaH sólido (60% em óleo mineral, 4,62 g, 135 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de éstermetílico do ácido 3-(4-metoxibenzilamino)-tiofeno-2-carboxí-lico (53) (26,69 g, 96 mmol) em DMF seco. A solução foiagitada por 10 min em temperatura ambiente e esfriada a 0°C.Cloreto de etilmalonil foi adicionado lentamente e a soluçãofoi adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 15min. Etóxido de sódio (13,1 g, 192 mmol) foi adicionado àsolução e a solução foi aquecida a 110°C por 2 h. A soluçãofoi esfriada e o excesso de solvente foi retirado pordestilação. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de água(350 mL) e NaOH 4 M (50 mL), e as impurezas insolúveis foramretiradas por filtraçâo. O filtrado foi lavado por éterdiisopropilico e, a seguir, acidificado até pH 4 por soluçãode HC1 diluida gelada. Os sólidos formados foram filtrados esecos sob vácuo em temperatura ambiente para produzir 27 g(79%) de éster etilico do ácido 7-hidróxi-4-(4-metoxiben-zil) -5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico comosólidos branco-sujos. XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,27(s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 13,31(br, 1H) ppm; MS m/z = 360 amu (M++l).
<formula>formula see original document page 147</formula>
Sintese do éster etilico do ácido 7-cloro-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico (55)
Cloreto de oxalila (4,8 mL, 55 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etilico do ácido 7-hidróxi-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (54) (9, 87 g, 27 mmol) em CH2C12 seco a 0°C. Depoisde adicionar DMF anidro (0,5 mL) a solução foi deixadachegar até a temperatura ambiente e foi adicionalmenteagitada em temperatura ambiente por 24 h. Excesso desolvente foi evaporado para produzir éster etilico do ácido7-cloro-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilico como sólidos branco-sujos. Rendimento de85%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3, 70 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,24(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J =5,6 Hz, 1H) ppm; MS m/z = 378 amu (M++H).
Síntese de éster etilico do ácido 7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxílico (4)
Uma solução de éster etilico do ácido 7-cloro-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-car-boxilico (55) (10,40 g, 27,5 mmol) em TFA puro foi aquecidaa 70°C sob argônio por 36 h. A solução foi esfriada evertida em água gelada. Os sólidos formados forma filtrados e secos para produzir 7,08 g (99%) de éster etilico do ácido7-cloro-5-oxo-4,5-diidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilicocomo sólidos brancos. PF 206°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,10 (d,J = 5,2 Hz, I H) , 8,13 (d, J = 5,2 Hz, I H) ppm; MS m/z = 240 amu (M++l) .<formula>formula see original document page 149</formula>
Síntese da lH-tieno[2,3-d] [ 1,3]oxazina-2,4-diona (56)2-aminotiofeno-3-carboxilato de metila (5 g, 31,72mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio(3,55 g, 63, 45 mmol) em 10 mL de água. A solução foi aquecida a 90°C até obter uma solução límpida. A soluçãofoi, a seguir, esfriada até 0°C e clorof ormato detriclorometila (5,74 mL, 47,57 mmol) foi adicionadolentamente. A solução foi deixada chegar até a temperaturaambiente e foi adicionalmente agitada por 30 min. O sólidoprecipitado foi coletado por filtração a vácuo para produzir4,7 g (88%) de lH-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona. PF233°C. """H-RMN (DMSO-d6) 5 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,19 (d,J = 6,0 Hz, 1H) ppm.
Síntese de 5-metil-lH-tieno[2 , 3-d] [1,3]oxazina-2,4-diona (57)
Hidróxido de potássio (14,77 g, 0,26 mmol) foidissolvido em 500 mL de água. A essa solução foi adicionado2-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etila (24,38 g, 0,13mol). A solução foi aquecida a 100°C por 16 horas. A solução foi, a seguir, esfriada até 0°C e cloroformato de triclo-rometila (23,9 mL, 0,20 mol) foi adicionado lentamente. Asolução foi deixada chegar até a temperatura ambiente e foiainda agitada por 5 horas. O sólido precipitado foi coletadopor filtração a vácuo para produzir 16,0 g (66%) de 5-metil-lH-tieno[2,3-d][1,3-oxazina-2,4-diona. PF 220°C. 1H-RMN(DMSO-d6) ô 2,30 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 6,78 (d, J = 1,2 Hz,1H), 12,55 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 184 (M+l).
Síntese de 1-benzil-lH-tieno[2,3-d]
[1,3-oxazina-2,4-diona (58)
NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,0 g, 0,025mol) foi adicionado a uma solução de lH-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona (56) (3,53 g, 0,021 mol) em DMF anidroagitado a 0°C sob argônio. A solução foi agitada por 15minutos antes da adição de brometo de benzila (2,97 mL,0, 025 mol) . A solução foi deixada chegar até a temperaturaambiente e foi adicionalmente agitada por 12 horas. Asolução foi vertida em água gelada e o precipitado sólidofoi coletado através de filtração a vácuo para produzir 4,0g (74%) de 1-benzil-lH-tieno[2,3-d] [ 1,3-oxazina-2,4-diona.^-RMN (DMSO-d6) Ô 5,13 (s, 2H) , 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ,. 7,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H) ppm; EIMS m/z260 (M+l).
<formula>formula see original document page 150</formula>
Sintese de l-benzil-5-metil-lH-tieno[2,3-d] [1,3]oxazina-2,4 -diona (59)Esse composto foi preparado a partir de 5-metil-lH-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona (57) pela aplicação domesmo método conforme descrito para o preparo de 1-benzil-lH-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona (58). Rendimento de 4,2 g (56%); PF 183°C. XH-RMN (DMSO-d6) ô 2,31 (s, 3H), 5,10(s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,37 (m, 5H) ppm; EIMS m/z 274 (M+l).Sintese do éster etilico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (60)
Dietilmalonato (2,14 mL, 0,014 mol) foi adicionado lentamente a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão de60% em óleo mineral, 0,66 g, 0,017 mol) em 50 mL de DMFanidro agitado a 0°C sob argônio. A solução foi agitada porminutos. 1-benzil-lH-tieno[2,3-d][1,3-oxazina-2,4-diona(58) sólida (3,58 g, 0,014 mol) foi adicionada, e a soluçãofoi aquecida a 110°C por 2 horas. O solvente foi, a seguir,removido sob vácuo, e o residuo foi dissolvido em água elavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidifiçadacom HC1 dil. Para precipitar o produto, o qual foi coletadopor filtração a vácuo para produzir 3,09 g (68%) de ésteretilico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico. PF 146°C. 1H-RMN (DMSO-d6) 51,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,25 (s,2H) , 7, 24-7, 36 (m, 7H) , 13,21 (b, 1H) ppm; EIMS m/z 330(M+l) .
Sintese do éster etilico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-3-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (61)Esse composto foi preparado a partir de 1-benzil-5-metil-lH-tieno[2,3-d] [ 1,3]oxazina-2,4-diona (59) pelaaplicação do mesmo método descrito para o preparo do ésteretilico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (60). Rendimento de 80%; PF166°C. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H) , 2,40 (d,J = 1,2 Hz, 3H) , 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,22 (s, 2H) ,6,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 14,04(b, 1H) ppm; EIMS m/z 344 (M+l).
<formula>formula see original document page 152</formula>
Sintese do éster etilico do ácido 7-benzil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2, 3-b]piridina-5-carboxilico (62)
Cloreto de oxalila (0,66 mL, 0,008 mol) foiadicionado lentamente a uma solução de éster etilico doácido 7-benzil-4-hidróxi-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piri-dina-5-carboxilico (60) (1,0 g, 0,003 mol) em 25 mL de DMFanidro agitado a 45°C sob argônio. A solução foi aquecida a70°C por 4 horas, e a seguir vertida em água. Uma pequenaquantidade de salmoura foi adicionada, e o precipitadosólido foi coletado por filtração a vácuo. O sólido oleosofoi dissolvido em diclorometano, seco em sulfato de magnésioe a seguir concentrado sob vácuo para produzir um óleo. 0óleo foi dissolvido em DMF. Piperazin-l-iltiofen-2-ilmetanona (1,2 g, 0,004 mol) e DABCO (0,68 g, 0,006 mol)foram adicionados à solução sob argônio. A solução foiaquecida a 110°C por 5 horas, e a seguir vertida numasolução aquosa de cloreto de amônio a 5%. 0 precipitadosólido foi coletado por filtração a vácuo, e a seguirpurificado por cromatografia em fase reversa (MeCN/água)para produzir 0,320 g (21%) de éster etilico do ácido 7-benzil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6, 7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico. 1H-RMN (DMS0-d6) 51,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,40 (b, 4H), 3,81 (b, 4H) , 4,26(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,28 (m, 5H) , 7,35 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,79 (m, 1H) ppm; EIMS m/z508 (M+l).
Síntese do éster etilico do ácido 7-benzil-3-metil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (63)
Esse composto foi preparado a partir do ésteretilico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-3-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (61) pela aplicaçãodo método descrito para o preparo do éster etilico do ácido7-benzil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il] -6, 7diidrotieno [ 2 , 3-b ] piridina-5-carbox.ilico (62). Rendimentode 16%; PF 195°C. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,29 (t, J = 7,2 Hz,3H) , 2,53 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,5,27 (s, 2H) , 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7,28(m, 3H) , 7,33 (m, 2H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,79(dd, J = 0,8, 4,8 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 522 (M+l).
Síntese da 7-benzil-4-cloro-6,7-diidro-6-oxotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (64)
Cicloexilamina (1,44 mL, 0,013 mol) foi adicionadaa uma solução de éster etílico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-6-0x0-6,7-diidrotieno [2,3-b]piridina-5-carboxílico (60) (2,07g, 0,006 mol) em tolueno agitado sob argônio. A solução foisubmetida a refluxo por 4 horas, e a seguir o tolueno foiremovido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em dicloro-metano e lavado com solução de bissulfato de sódio. A camadaorgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sobvácuo para obter um óleo. O óleo foi dissolvido em 25 mL deoxicloreto de fósforo e esfriado a 0°C, e trietilamina (2,18 mL, 0,016 mol) foi adicionada. A reação foi aquecida até100°C por 4 dias. A solução foi esfriada e o excessodesoxicloreto de fósforo foi removido sob vácuo. O resíduofoi suspenso em água e o sólido foi coletado por filtração avácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. Acamada orgânica foi seca em sulfato de magnésio econcentrada sob vácuo para produzir 1,56 g de 7-benzil-4-cloro-6,7-diidro-6-oxotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila.1H-RMN (DMSO-d6) ô 5,37 (s, 2H) , 7,34 (m, 6H) , 7,49 (m, 1H) ppm; EIMS m/z 301 (M+l).
Síntese de 7-benzil-4-cloro-6,7-diidro-3-metil-6-oxotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (65)Esse composto foi preparado a partir de ésteretilico do ácido 7-benzil-4-hidróxi-3-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxilico (61) pela aplicaçãode um procedimento similar ao descrito para o preparo da 7-benzil-4-cloro-6,7-diidro-6-oxotieno[2,3-b]piridina-5-carbo-nitrila (64). Rendimento de 87%
<formula>formula see original document page 155</formula>
Sintese da 7-benzil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5- carbonitrila (66)
Uma solução de 7-benzil-4-cloro-6,7-diidro-6-oxotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (64) (0,750 g, 0,0025mol), piperazin-l-iltiofen-2-ilmetanona (0,69 g, 0,0035 mol)e DABCO (0,56 g, 0, 005 mol) em DMF anidro foi aquecida a110°C por 12 h. A solução foi esfriada e vertida numasolução aquosa de cloreto de amônio 5% e o precipitadosólido foi coletado por filtração a vácuo. O sólido foipurificado por cromatografia em fase reversa (MeCN/água)para produzir 0,330 g (29%) de 7-benzil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila. PF 257°C; 1H-RMN (DMSO-d6) ô 3,83 (m, 8H) ,5,28 (s, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 7,33 (m, 7H) , 7,51 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H) ppm; EIMS m/z 461 (M+l).
Síntese de 7-benzil-3-metil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil) -piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (67)
Esse composto foi preparado a partir de 7-benzil-4-cloro-6,7-diidro-3-metil-6-oxotieno[2,3-b]piridina-5-car-bonitrila (65) pela aplicação do mesmo método que o descritopara o preparo de 7-benzil-6-oxo-4-[4 -(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carbonitri-la (66). Rendimento de 25%; PF 223°C. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 2,48(d, J = 0,8 Hz, 3H) , 3,50 (m, 4H) , 3,86 (b, 4H) , 5,30 (s,2H), 6,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H), 7,30 (m, 5H) ,7,47 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz,1H) ppm; EIMS m/z 475 (M+l).
Síntese de 6-metil-lH-tieno[2,3-d] [ 1,3]oxazina-2,4-diona (68)
2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato de metila(16,8 g, 299 mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxidode potássio (25 g, 146 mmol) em 300 mL de água. A soluçãofoi aquecida na mesma temperatura por mais 30 min e, aseguir, esfriada até 0°C. Cloroformato de triclorometila(26,42 mL, 219 mmol) foi adicionado lentamente sem permitirque a temperatura se elevasse para além de 10°C. A soluçãofoi ainda agitada por 2 h. O sólido precipitado foi coletadopor filtração a vácuo para produzir 21,6 g (83%) de 6-metil-lH-tieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4-diona. 1H-RMN (DMSO-d6) ô2,38 (d, J = 1,2 Hz, 3H) , 6,90 (q, J = 1,2 Hz, 1H) , 12,44(b, 1H) ppm; EIMS m/z 184 (M+l).
<formula>formula see original document page 157</formula>
Síntese do éster etílico do ácido 7-(3-fluorbenzil)-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxllico (69)
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral,5,6 g, 0,140 mol) foi adicionado lentamente a uma solução de6-metil-lH-tieno[2,3-d] [1,3]oxazina-2,4-diona (68) (11, 07 g,
0,060 mol) em DMF anidro agitado sob argônio a 0°C. Asolução foi agitada por 15 minutos antes da adição de 3-fluorbenzilbrometo (7,6 mL, 0,062 mol). A solução foideixada chegar até a temperatura ambiente e foi aindaagitada por 3 horas. A solução foi esfriada até -10°C edietilmalonato (9,36 mL, 0,061 mol) foi adicionadolentamente. A solução foi aquecida a 110°C (controle porCCF). A reação foi esfriada e vertida em solução decarbonato de sódio aquoso (7,7 g, 0, 072 mol) . A soluçãoaquosa foi lavada com éter isopropílico e acidificada até pH2 com HC1 diluído. Os sólidos foram filtrados, lavados comágua gelada e secos com ar para produzir 16,9 g (97%) deéster etílico do ácido 7-(3-fluorbenzil)-4-hidróxi-2-metil-6-0x0-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico (69). 1H-RMN (DMSO-d6) 8 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,40 (d, J = 1,2Hz, 3H) , 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,22 (s, 2H), 7,05-7,15(m, 4H) , 7,38 (m, 1H) , 13,25 (s, 1H) ppm; EIMS m/z 362(M+l).
Síntese do éster etílico do ácido 4-cloro-7-(3-fluorbenzil)-2-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico (70)
Cloreto de oxalila (4,83 mL, 0,055 mol) foiadicionado a uma solução de éster etílico do ácido 7-(3- fluorbenzil)-4-hidróxi-2-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2,3-
b] piridina-5-carboxílico (69) (8 g, 0,022 mol) em DMF a -30°C sob argônio. A temperatura foi elevada gradualmente até75°C e agitada por 3 horas. A solução foi esfriada e vertidaem água gelada. Os sólidos formados foram filtrados, lavadoscom água gelada e secos para produzir 6,8 g (82%) de ésteretílico do ácido 4-cloro-7-(3-fluorbenzil)-2-metil-6-oxo-6, 7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-d6) ô 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,45 (d, J = 1,2 Hz, 3H) ,4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,09-7,17 (m, 3H) , 7,40 (m, 1H) ppm; EIMS m/z 380(M+l).
Síntese do éster etílico do ácido 7-(3-fluorbenzil)-2-metil-6-OXO-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il] -6,7-diidrotieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico (71)
Uma solução de éster etílico do ácido 4-cloro-7-(3-fluorbenzil)-2-metil-6-oxo-6,7-diidrotieno[2, 3-b]piridina-5-carboxílico (70) (3,0 g, 7,89 mmol), piperazin-1-iltiofen-2-ilmetanona (1,78 g, 9,09 mmol) e DABCO (1,02 g,9,09 mmol) em DMF anidro foi aquecida de um dia para o outro a 110°C. A solução foi esfriada e vertida em solução aquosa de cloreto de amônio 2%. O sólido precipitado foi coletado por filtração a vácuo. O sólido foi redissolvido em diclo-rometano e filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia flash eluindo com gradiente de MeOH 0-5% em CH2C12 para produzir 2,8 g (65%) de éster etilico do ácido 7-(3-fluorbenzil)-2-metil-6-oxo-4-[4-(tiofeno-2-carbonil)-piperazin-l-il]-6,7-diidrotieno[2,3-b] piridina-5-carboxilico. """H-RMN (DMSO-d6) S 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,43 (s, 3H), 3,29 (m, 4H) , 3,81 (m, 4H) , 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 6,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,06-7,16 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 4,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H); EIMS m/z 540 (M+l).
<formula>formula see original document page 159</formula>
Ensaio de ligação a anticorpo dos inibidores do MIF
Um ensaio de ligação a anticorpo para os inibidores do MIF foi efetuado em compostos selecionados num formato de 96 poços usando MIF produzido por células THP-1. As células THP-1 foram lavadas uma vez com 250 uL decarbonato de sódio 0,1 M, pH 11,4, por 1 a 2 minutos eimediatamente aspiradas. As células THP-1 foram, a seguir, lavadas com meio contendo FBS 0,5% mais 25 ug/mL de heparina e, a seguir, incubadas nesse mesmo meio pelas extensões de tempo indicadas. As células THP-1 foram ressuspensas até 5 aproximadamente x IO6 células/mL em meio RPMI contendo 20 p,g/mL de LPS bacteriano e incubadas por 18-20 horas, depois do que o sobrenadante de células THP-1 foi coletado e incubado com um composto candidato. Uma placa de ELIS de 96 poços (Costar Número 3590) foi revestida com um anticorpo monoclonal do MIF (R&D Systems Número de Catálogo MAB289) numa concentração de 4 j^g/mL por 2 horas a 37 °C. O sobrenadante da cultura celular de THP-1 não-diluido incubado com o composto candidato foi adicionado à placa de ELISA por uma incubação de duas horas em temperatura ambiente. Os poços foram a seguir lavados, um anticorpo policlonal do MIF biotinilado (R&D . Systems, #AF-289-PB) foi adicionado, seguido por Estreptavidina-HRP e um substrato cromogênico. A quantidade do MIF . foi calculada por interpolação a partir de uma curva padrão do MIF. A IC5o do
MIF in vitro (nM) de compostos candidatos selecionados está fornecida na Tabela 1.
Cada um dos compostos testados exibiu uma atividade inibitória do MIF no ensaio, isto é, eles inibem a atividade do MIF e são, conseqüentemente, adequados para uso como composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo MIF. Os resultados do teste do ensaio para os compostos preferidos são fornecidos na Tabela 1.<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>
Dentre outros usuários, os inibidores do MIF das modalidades preferidas, particularmente incluindo os compostos específicos na Tabela 1, são úteis para o tratamento de doenças mediadas pelo MIF, tais como doenças inflamatórias e 5 auto-imunes incluindo, mas sem se limitar, a artrite, uveoritinite, colite (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), nefrite, dermatite atópica, psoriase, doença vascular proliferativa, toxicidade mediada por citocina, sepsia, choque séptico, toxicidade da interleucina-2,sindrome da angústia respiratória aguda (ARDS), asma, diabetes insulino-dependente, esclerose múltipla, arteros-clerose, doença de enxerto versus hospedeiro, sindrome dolupos e outras condições caracterizadas pela liberação ou sintese do MIF local ou sistêmica. Os inibidores do MIF das modalidades preferidas podem, por exemplo, ser ainda usados para tratar o crescimento tumoral e a angiogênese, e para tratar malária. A concentração inibitória minima (MIC) dos inibidores do MIF da Tabela 1, assim como outros inibidores do MIF das modalidades preferidas está aqui descrita, contra essas doenças ou condições é de cerca de 1,0 nM até cerca de 100 |iM. Para o tratamento dessas doenças ou condições, os inibidores do MIF das modalidades preferidas podem ser administrados a mamíferos superiores, por exemplo humanos, por administração oral, intravenosa ou intramuscular em doses desde menores do que cerca de 1,0 mg até dosagens de 100 mg/Kg ou mais, tais como são usadas com outras terapiasconvencionais.
Em doenças e condições as quais são mediadas pelo MIF, tais como aquelas descritas,o tratamento compreende a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um inibidor do MIF da Tabela 1, ou um ou mais outros inibidores do MIF das modalidades preferidas na forma de uma composição farmacêutica. 0 termo "tratamento", conforme aqui utilizado, é um termo amplo, e é para ser dado o seu significado normal ou costumeiro a uma pessoa normalmente versada na técnica (e não é para ser limitado a um significado especial ou personalizado) , e se refere sem limitação tanto ao tratamento de uma doença ou condição existente quanto à profilaxia. Para tal tratamento, a dosagem apropriada depende, por exemplo, da naturezaquímica e dos dados farmacocinéticos do inibidor do MIF, do hospedeiro individual, do modo de administração e da natureza e severidade da doença ou condição a ser tratada. Entretanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos superiores, por exemplo humanos, uma dose diária indicada de cerca de 0,01 g até cerca de 1,0 g, de um inibidor do MIF das modalidades preferidas pode ser convenientemente administrada, por exemplo, numa única dose ou em doses divididas de até duas, três, quatro ou mais vezes ao dia.
Vários inibidores do MIF e métodos de preparar e usar o mesmo, assim como ensaios para uso na determinação da atividade inibitória do MIF de compostos candidatos, estão reveladas na Publicação Americana No. US-2003-0195194-A1;
Publicação Americana N° US-2004-0204586-A1; e na Publicação Americana No. US-2005-0124604-A1.
Todas as referências aqui citadas, incluindo mas sem se limitar aos pedidos publicados e não-publicados, patentes e referências de literatura são aqui incorporados por referência na sua totalidade e são, por meio disto, tornados parte dessa especificação. Até a importância das publicações e patentes ou pedidos de patentes incorporados por referência contradizerem a descoberta contida na especificação, a especificação é tencionada para substituir e/ou tomar precedência sobre qualquer material contraditório.
O termo "compreendendo", conforme aqui utilizado, é sinônimo de "incluindo", "contendo" ou "caracterizado por"e é inclusive» ou ilimitado e não exclui elementos ou passos de métodos adicionais ou não-relatados
Todos os números expressando quantidades de inqredientes, condições reacionais e assim por diante usados na especificação são para serem entendidos como sendo modificados em todos os exemplos pelo termo "cerca de". Concordantemente, a não ser que seja indicado ao contrário, os parâmetros numéricos aqui estabelecidos são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se procure obter. Por último, e não como uma tentativa de limitar o pedido da doutrina ou equivalentes ao escopo de quaisquer reivindicações em qualquer prioridade de reivindicação de pedido em relação ao presente pedido, cada parâmetro numérico deve ser construído à luz da quantidade de algarismos significativos e aproximações de arredondamento normais.
A descrição acima revela vários métodos e materiais da presente invenção. Essa invenção é suscetível a modificações nos métodos e materiais, assim como nas alterações nos métodos de fabricação e equipamentos. Tais modificações serão aparentes para os indivíduos versados na técnica a partir de uma consideração dessa descoberta ou prática da invenção aqui revelada. Conseqüentemente, é para ser tencionado que essa invenção seja limitada às modalidades especificas aqui reveladas, mas sim que ela cubra todas as modificações e alternativas que vêm dentro do verdadeiro escopo e espirito da invenção.

Claims (10)

1. Composto com a estrutura ou estrutura (III) : <formula>formula see original document page 171</formula>ou um estereoisômero, ou um sal, éster ou solvato seu farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de queRi é hidrogênio, alquil Ci_8, - (CH2) x- (aril C6-i8) , ou -(CH2) x_(heterociclo de 5 a 7 membros), em que x é de 0 a 4, e em que Ri é não-substituido ou substituído com pelo menos um dentre halogênio, ceto, alquil C1-6, alcóxi Ci_6, alquilamino C1-6 ou di-(alquil Ci-6)amino;R2 é -NO, -N02, -CONH2, -C (=0)-NH (alquil Ci-6) , -C (=0)-N (alquil Ci-6)2, -C (=0)-NH-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)-(heterociclo de 5-7 membros), -C(=0)- N [ (CH2) 2] 2N-CH3, -C (=0) - (alquil Ci_6) , -CN, -C (=0) 0-(alquil Ci-6) ou -0C (=0) - (alquil Ci-6) ;R3 é alquil Ci_8, - (CH2) y-(aril C6-i8) ou -(CH2)y-(heterociclo de 5-7 membros), em que y é de 0 a 4, e em que R3 é não-substituido ou substituído com pelo menos um dentre halogênio, hidroxila, -C (=0) - (alquil Ci-6)', -CN, -C(=0)0-(alquil Ci_6) , -OC (=0) - (alquil Ci-6) , ceto, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6, alquilamino Ci_6 ou di-(alquil Ci-6) amino;X é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6> amino;Y é hidrogênio, halogênio, alquil Ci-6, alcóxi Ci-6,alquilamino Ci-6 ou di-(alquil Ci-6) amino; en é 0, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é tiofenil, furanil, 4- hidroxifenil, 4-metoxifenil ou 5-F-tiofenil.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é -CN, -C (=0) OCH2CH3 ou -C (=0) OCH (CH3) 2.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das 15 reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de estar na forma de um sal.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um composto farmacêutico.
6. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, compreendendo ainda pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional.
8. Uso, de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo fator inibitório de migração de macrofagos.
9. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio tais como inflamação, choque séptico, artrite, câncer, sindrome da angústia respiratório aguda, doença inflamatória, artrite reumatóide, osteoartrite, doença do intestino inflamatória, asma, doença auto-imune, doença de Lyme, Lupos, sindrome da imunodeficiência adquirida, diabetes, esclerose múltipla, falência cardiaca congestiva, restenose de doença cardiovascular ou aterosclerose, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um paciente necessitado disso de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 5.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 é administrado juntamente com outro agente farmaceuticamente ativo, seja simultaneamente ou em seqüência.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140679A (en) * 2001-05-24 2010-01-15 Avanir Pharmaceuticals Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
GB0605689D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2015088564A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. P2x4 receptor modulating compounds
WO2016057702A2 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Cornell University Methods for prognosing and preventing metastatic liver disease
US20180036236A1 (en) * 2015-02-05 2018-02-08 Marc Selner Ionic nanovesicle suspension and biocide prepared therefrom
US12433856B2 (en) 2015-06-19 2025-10-07 Global Health Solutions Llc Petrolatum-based compositions and methods of treatment for onychomycosis
US12290599B2 (en) 2015-06-19 2025-05-06 Global Health Solutions Llc Oil-based wound care compositions and methods
KR102132543B1 (ko) 2015-06-19 2020-07-09 글로벌 헬스 솔루션즈, 엘엘씨 양이온성 살생물제를 포함하는 페트롤라툼-계 조성물
US11110071B2 (en) 2015-06-19 2021-09-07 Global Health Solutions Llc Petrolatum-based PHMB compositions and methods of treatment for onychomycosis
CA3175420A1 (en) * 2020-04-13 2021-10-21 Mark R. Bray Methods for treating cytokine release syndrome
CN118146134A (zh) * 2024-02-07 2024-06-07 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种3-羟基吡咯烷衍生物及其制备方法与应用
CN118490617B (zh) * 2024-05-14 2024-12-13 中山大学孙逸仙纪念医院 一种治疗皮肤型红斑狼疮的经皮微针贴片及其制备方法和应用

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4324893A (en) 1979-04-18 1982-04-13 American Home Products Corporation 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
US4299814A (en) * 1979-05-25 1981-11-10 Monsanto Company Radioimmunoassay of MIF
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
ATE64957T1 (de) 1984-02-22 1991-07-15 Wellcome Found Klonieren von dna fuer protozoenantigene.
US5869534A (en) * 1992-05-21 1999-02-09 The Picower Institute For Medical Research Glycosylation of lipids and lipid-containing particles, and diagnostic and therapeutic methods and materials derived therefrom
US5700447A (en) * 1992-05-21 1997-12-23 The Picowder Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5801200A (en) * 1984-03-19 1998-09-01 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5733524A (en) * 1984-03-19 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5733933A (en) * 1984-03-19 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
AU592753B2 (en) 1984-05-24 1990-01-25 Ciba-Geigy Ag Lymphokine in pure foem, novel monoclonal antibodies hybridoma cell lines, processes and applications
JPH0672158B2 (ja) 1984-05-24 1994-09-14 チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 精製されたヒトマクロファージ遊走阻止因子
US4708937A (en) * 1984-10-15 1987-11-24 Brigham & Women's Hospital Purified migration inhibitory factor also having colony stimulating factor activity
US4683202A (en) * 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8602626D0 (en) * 1986-02-04 1986-03-12 Ciba Geigy Ag Neurite-promoting factor
DE3789413T2 (de) * 1986-10-03 1994-07-28 Ciba Geigy Ag Lymphokin-ähnliche Peptide.
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2050332A1 (en) 1989-03-17 1990-09-18 Steven C. Clark Human macrophage migration inhibitory factor
FI82144C (fi) * 1989-03-22 1991-01-10 Wallac Oy Foerfarande foer samtidig bestaemning av flera ligander.
GB8915414D0 (en) 1989-07-05 1989-08-23 Ciba Geigy Novel cytokines
US5328990A (en) * 1991-04-26 1994-07-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Isolation of macrophage migration inhibition factor from ocular lens
US5352660A (en) * 1991-10-31 1994-10-04 Mount Sinai Hospital Corporation Method for assaying for a substance that affects a SH2-phosphorylated ligand regulatory system
US5624804A (en) * 1991-12-20 1997-04-29 The Rockefeller University Immunochemical detection of In vivo advanced glycosylation end products
US6774227B1 (en) 1993-05-17 2004-08-10 Cytokine Pharmasciences, Inc. Therapeutic uses of factors which inhibit or neutralize MIF activity
WO1994026307A1 (en) 1993-05-17 1994-11-24 The Picower Institute For Medical Research Inhibition of migration inhibitory factor in the treatment of diseases involving cytokine-mediated toxicity
US6030615A (en) * 1993-05-17 2000-02-29 The Picower Institute For Medical Research Combination method for treating diseases caused by cytokine-mediated toxicity
US5650295A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Human Genone Sciences, Inc. Macrophage migration inhibitory factor-3
SI9400363A (en) 1994-09-19 1996-08-31 Mozetic Francky Bojana Human macrophage migration inhibitory factor of nonlymphoid origin, expression of mif in e. coli and purification of recombinant protein
AU4365796A (en) 1994-11-16 1996-06-06 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Methods for inhibiting cell proliferation by inhibiting the mitogenic activity of macrophage migration inhibitory factor
US6492428B1 (en) 2000-07-26 2002-12-10 The Picower Institute For Medical Research Compounds having MIF antagonist activity
US6420188B1 (en) * 1996-02-16 2002-07-16 The Picower Institute For Medical Research Screening assay for the identification of inhibitors for macrophage migration inhibitory factor
EP0898709A2 (en) 1996-04-18 1999-03-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. $i(IN VITRO) FLUORESCENCE POLARIZATION ASSAY
US5883224A (en) * 1996-04-19 1999-03-16 Cytokine Sciences, Inc. Characterization of transfer factors and methods of use
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
JPH1171351A (ja) 1997-08-29 1999-03-16 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
US6413939B1 (en) * 1997-10-31 2002-07-02 The Picower Institute For Medical Research Inducible phosphofructokinase and the Warburg effect
ATE233325T1 (de) 1997-12-05 2003-03-15 Upjohn Co Fluoreszenz-basierte hts-(high throughput screening)assayverfahren für proteinkinase und phosphatase
JP2002521690A (ja) * 1998-07-28 2002-07-16 バイオメトリック イメージング インコーポレイテッド 細胞運動性アッセイのための装置および方法
US6214343B1 (en) * 1999-05-24 2001-04-10 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of necrotizing enterocolitis
JP2001097979A (ja) * 1999-07-28 2001-04-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および用途
WO2001032606A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 The Picower Institute For Medical Research Compounds having mif antagonist activity
US20020114812A1 (en) 2001-01-12 2002-08-22 Riichiro Abe Methods and compositions for modulating regulation of the cytotoxic lymphocyte response by macrophage migration inhibitory factor
DK1383919T3 (da) 2001-03-29 2010-11-08 Cytokine Pharmasciences Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til anvendelse af MHC klasse II-invariant kædepolypeptid som en receptor for makrofag migrationsinhiberede faktor
MY140679A (en) * 2001-05-24 2010-01-15 Avanir Pharmaceuticals Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
EP1424336A4 (en) 2001-09-03 2004-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE
AU2002365941A1 (en) 2001-12-05 2003-09-02 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Methods of diagnosis, monitoring and treatment of fertility
US20040019921A1 (en) * 2001-12-19 2004-01-29 Fingerle-Rowson Gunter R. Non-human mammal with disrupted or modified MIF gene, and uses thereof
EP1500402A4 (en) 2002-04-26 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical INHIBITOR OF CELL DEATH
CN101675927A (zh) 2002-06-07 2010-03-24 科蒂科股份有限公司 治疗分子及方法-1
WO2003104178A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Cortical Pty Ltd Napththalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage migration inhibitory factor (mif)
US7659267B2 (en) 2002-12-05 2010-02-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,3-Benzothiazinone derivatives, process for producing the same use thereof
TW200418829A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
US7361474B2 (en) 2003-02-24 2008-04-22 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Serum macrophage migration inhibitory factor (MIF) as marker for prostate cancer
MXJL06000006A (es) * 2003-08-22 2006-05-04 Avanir Pharmaceuticals Derivados de naftiridina sustituidos como inhibidores del factor inhibidor de la migracion de macrofagos y su uso en el tratamiento de enfermedades en el hombre.

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