BRPI0609404A2

BRPI0609404A2 - processo para preparação de 1-óxido de 3,6-dicloropiridazina

Info

Publication number: BRPI0609404A2
Application number: BRPI0609404-0A
Authority: BR
Inventors: Yoshihisa Tsukamoto; Noriaki Kudo; Toshio Kaneko; Hiroyuki Komai; Harumi Nakagawa
Original assignee: Sankyo Agro Co Ltd
Priority date: 2005-03-22
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2010-04-06
Also published as: CA2601789A1; JPWO2006101058A1; KR20070119707A; IL185853A0; EP1862461A1; AU2006225676A1; TW200700394A; WO2006101058A1

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçãO DE 1-óXIDO DE 3,6-DICLOROPIRIDAZINA. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 1-óxido de 3,6-dicloropiridazina que consiste em reagir 3,6-dicloropiridazina com um anidrido de ácido e peróxido de hidrogênio de concentração 60% ou menos ou um composto de adição de peróxido de hidrogênio-uréia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE 1-OXIDO DE 3,6-DICLOROPIRIDAZINA".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um processo novo e simplespara preparação de 1 -oxido de 3,6-dicloropiridazina, útil como intermediáriode síntese de uma substância fisiologicamente ativa.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

No documento não patenteado 1, é descrito um processo emque 3,6-dicloropiridazina é reagido com ácido monoperftálico em éter parpreparar 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina. Neste processo, no entanto, o rendimento de 1 -oxido de 3,6-dicloropiridazina é 9,4% ou menos e o processo éinsatisfatório como processo de preparação.

No documento não patenteado 2, é descrito um processo emque 3,6-dicloropiridazina é reagido com ácido perbenzóico em clorofórmiopara preparar 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina. Neste processo, entretanto, otempo de reação é um longo período de tempo, como duas semanas, e, além disso, o rendimento de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina é de 50% oumenos, sendo assim um processo insatisfatório como processo de preparação.

No documento não patenteado 3, é descrito um processo emque 3,6-dicloropiridazina é reagido com peróxido de hidrogênio a 74% e anidrido maléico em diclorometano para preparar 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina.

Neste processo, no entanto, o tempo de reação é longo, como 7 dias, orendimento de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina é de 50% e, além disso, peróxido de hidrogênio a 74% é dificilmente disponível, sendo, assim, o processo insatisfatório como processo de preparação.

No documento não patenteado 4, é descrito um processo emque 3,6-dicloropiridazina é reagido com peróxido de hidrogênio a 90% e anidrido dicloro maléico em diclorometano para preparar 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina. Neste processo, 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina é obtido numrendimento de 86%. Entretanto, peróxido de hidrogênio a 90% é dificilmentedisponível e seu manuseio é difícil, sendo, portanto, o processo insatisfatóriocomo processo de preparação.

Documento não patenteado 1: Chemical and PharmaceuticalBulletin, 1962, vol. 10, Ne 10, 989 - 992

Documento não patenteado 2: Journal of the PharmaceuticalSociety of Japan, 1962, vol. 82, Ne 2, 244 - 248.

Documento não patenteado 3: Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 9, 1972, 351 -354.

Documento não patenteado 4: Synthesis, 1973, 495 - 496.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO

Assim, é um objetivo da presente invenção fornecer um métodosimples de síntese com um alto rendimento em vista da importância de 1-óxido de 3,6-dicloropiridazina como um intermediário de síntese de umasubstância fisiologicamente ativa.

MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA

Os presentes inventores estudaram intensivamente para realizaro objetivo acima, e, em resultado disso, verificaram que 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina pode ser obtido em alto rendimento reagindo 3,6-dicloropiridazina com peroxido de hidrogênio com concentração de 60% ou menos ou umcomposto de adição de uréia- peroxido de hidrogênio (urea hydrogen peroxide addition compound, UHP) na presença de um anidrido de ácido apropriado para completar a presente invenção.

A saber, a presente invenção é:

(1) um processo para preparação de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina que consiste em reagir 3,6-dicloropiridazina com um anidrido de ácido e peroxido de hidrogênio com uma concentração de 60% ou menos ouum composto de adição uréia- peroxido de hidrogênio.

(2) processo de preparação de acordo com (1), em que 3,6-dicloropiridazina é reagido com o anidrido de ácido e o peroxido de hidrogênio de uma concentração de 60% ou menos.

(3) processo de preparação de acordo corri (1), em que 3,6-dicloropiridazina é reagido com o anidrido de ácido e o composto de adiçãouréia - peróxido de hidrogênio.

(4) processo de preparação de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3), em que o anidrido de ácido é um ou mais tipos de anidridos deácido selecionados entre anidrido acético/fórmico, anidrido acético, anidridotricloroacético, anidrido trifluoroacético, anidrido propiônico, anidrido butírico,anidrido succínico, anidrido maléico, anidrido dicloromaléico, anidrido itálico,anidrido 3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico e anidrido tetrabromoftálico.

(5) processo de preparação de acordo com (4), em que o anidrido de ácido é um ou mais tipos de anidridos de ácido, selecionados entreanidrido trifluoroacético, anidrido maléico, anidrido dicloromaléico, anidrido3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico, e anidrido tetrabromoftálico.

(6) processo de preparação de acordo com (5), em que o anidrido de ácido é anidrido maléico.

(7) processo de preparação de acordo com (5), em que o anidrido de ácido é anidrido dicloromaléico.

(8) processo de preparação de acordo com (5), em que o anidrido de ácido é anidrido trifluoroacético.

(9) processo de preparação de acordo com (5) em que o anidrido de ácido é anidrido tetracloroftálico.

(10) processo de preparação de acordo com qualquer um dos itens (1) a (9), em que um ácido é adicionado ao sistema de reação.

(11) processo de preparação de acordo com (10), em que o ácido é ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido 1-metilcicloexano-carboxílico, ácido 1 -adamantanocarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico,ácido crotônico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinâmico, ácidotrifluoroacético, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metanossulfônico,ácido trifluorometanossulfônico, ou ácido p-toluenossulfônico.

(12) processo de preparação de acordo com (11), em que o ácido é ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido 1 -metilcicloexano-carboxílico, ácido 1 -adamantanocarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico,ácido crotônico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinâmico, ácidotrifluoroacético ou ácido cloroacético.

(13) processo de preparação de acordo com qualquer um dositens (1) a (12), em que um agente de desidratação é adicionado ao sistemade reação.

(14) processo de preparação de acordo com (13), em que o agente de desidratação é sulfato de magnésio anidro.

(15) processo de preparação de acordo com qualquer um dos itens (1) a (14), em que o peróxido de hidrogênio é adicionado em um montante de 1 a 5 equivalentes e o anidrido de ácido é adicionado em um montante em excesso de rnols em relação ao número de rnols de água existenteno sistema de reação, ou o composto de adição uréia-peróxido de hidrogênio é adicionado em um montante de 1 a 5 equivalentes, em relação a 3,6-dicloropiridazina.

EFEITOS DA INVENÇÃO

De acordo com o processo da presente invenção, 1-oxido de3,6-dicloropiridazina, isto é, um intermediário de síntese de uma substânciafisiologicamente ativa pode ser sintetizado mais facilmente em alto rendimento.

MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Como 3,6-dicloropiridazina, isto é, o material de partida do processo da presente invenção, é usada uma substância comercialmente disponível, ou a 3,6-dicloropiridazina pode ser preparada por cloração, com oxi-cloreto de fósforo, de 1,2-diidropiridazina-3,6-diona obtida de anidrido maléico e hidrazina de acordo com o método descrito em Helvetica Chimica Acta,vol. 85, 2195-2213 (2002). Além disso, 3,6-dicloropiridazina pode ser também preparada de acordo com o método descrito no Journal of the AmericanChemical Society, vol. 73, 1873 - 1874 (1951), especificação USP 2671086ou similares.

O anidrido de ácido usado no processo da presente invençãonão é particularmente limitado já que é reagido com peróxido de hidrogêniopara fornecer um peroxiácido. O anidrido de ácido empregável pode incluirum anidrido de um ácido alquilcarboxílico inferior, um anidrido de um ácidohaloalquilcarboxílico inferior, um anidrido de um ácido alquenilcarboxílicoinferior, um anidrido de um ácido haloalquenilcarboxílico inferior, um anidridoum ácido alquinilcarboxílico inferior, um anidrido de um ácido carboxílicoaromático, um anidrido de um ácido carboxílico aromático halogenado, umanidrido de um ácido alquildicarboxílico inferior, um anidrido de um ácidohaloalquildicarboxílico inferior, um anidrido de um ácido alquenildicarboxílicoinferior, um anidrido de um haloalquenildicarboxílico inferior, um anidrido deum ácido dicarboxílico aromático, um anidrido de um ácido dicarboxílico aromático halogenado, um anidrido de um ácido alquilsulfônico inferior, umanidrido de um ácido haloalquilsulfônico inferior, um anidrido de um ácidoalquenilsulfônico inferior, um anidrido de um ácido haloalquenilsulfônico inferior, um anidrido de um ácido alquinilsulfônico inferior, um anidrido de umácido sulfônico aromático, um anidrido de um ácido sulfônico aromático halogenado, um anidrido de um ácido alquildissulfônico inferior, um anidrido deum ácido haloalquildissulfônico inferior, um anidrido de um ácido alquenildis-sulfônico inferior, um anidrido de um ácido haloalquenildissulfônico inferior,um anidrido de um ácido dissulfônico aromático, um anidrido de um ácidodissulfônico aromático halogenado e um anidrido de ácido misto destes ácidos, preferivelmente anidrido acético/fórmico, anidrido acético, anidrido tri-cloroacético, anidrido trifluoroacético, anidrido propiônico, anidrido butírico,anidrido succínico; anidrido maléico, anidrido dicloromaléico, anidrido ftálico,anidrido 3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico e anidrido tetrabromoftálico, mais preferivelmente anidrido trifluoroacético, anidrido maléico, anidridodicloromaléico, anidrido 3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico e anidridotetrabromoftálico.

Nos casos onde peróxido de hidrogênio de uma concentraçãode 60% ou menos é usado, o montante de anidrido de ácido usado na presente invenção é usualmente de 1 a 20 rnols em relação a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina, preferivelmente 2 a 10 mols. Quando 3,6-dicloropiridazinae peróxido de hidrogênio são reagidos, 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina podeser obtido em mais alto rendimento usando o anidrido de ácido em um montante em excesso em relação ao número de rnols de água existente no sistema de reação. Além disso, como descrito mais tarde, 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina pode ser obtido em rendimento mais alto usando o anidridode ácido em um montante em excesso em relação ao número de rnols deágua que permanece no sistema de reação após a água do sistema de reação ser removida em alguma extensão, por desidratação com um agentedesidratante ou similar. Além disso, em casos onde o anidrido de ácido podeser regenerado a partir de um ácido (ácido maléico, ácido dicloromaléico,ácido 3,6-dicloroftálico, ácido tetracloroftálico, ácido tetrabromoftálico ou similares) correspondendo a anidridos de ácido como anidrido maléico, anidrido dicloromaléico, anidrido 3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico, anidrido tetrabromoftálico ou similares, por uma reação de desidratação intramolecular, 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina pode ser obtido em rendimento maisalto mesmo se for usado anidrido de ácido com número de rnols inferior aonúmero de rnols de água existente no sistema de reação.

Nos casos em que o composto de adição peróxido de hidrogênio - uréia é usado, o montante do anidrido de ácido usado no processo dapresente invenção é usualmente de 0,5 a 5 rnols, preferivelmente 1 a 3 rnols,em relação a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina.

O peróxido de hidrogênio usado na presente invenção é peróxido de hidrogêniocom concentração de 60% ou menos podendo ser usadoum tipo comercialmente disponível. A concentração do peróxido de hidrogênio não é particularmente limitada desde que seja de 60% ou menos, sendopreferivelmente de 20 a 60%, no máximo da preferência de 50 a 60%. Omontante de peróxido de hidrogênio usado é usualmente de 0,5 a 5 rnols(0,5 a 5 equivalentes), preferivelmente 1 a 5 rnols (1 a 5 equivalentes) e maispreferivelmente 1 a 3 rnols (1 a 3 equivalentes) em relação a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina.

Como composto de adição uréia - peróxido de hidrogênio, noprocesso da presente invenção, pode ser usado um tipo comercialmentedisponível, ou este pode ser preparado de acordo com um método descritona Publicação de Patente Japonesa não examinada N. 2002-60380 ou similar.

O montante do composto de adição de uréia - peróxido de hidrogênio usado na presente invenção é usualmente de 0,5 a 5 rnols (0,5 a 5equivalentes), preferivelmente 1 a 5 rnols (1 a 5 equivalentes) e mais preferivelmente 1 a 3 rnols (1 a 3 equivalentes) em relação a 1 mol de 3,6-dicloro-piridazina.

O processo da presente invenção pode ser realizado na presença ou ausência de um solvente. O solvente empregável não é particularmente limitado desde que ele não afete a reação e pode incluir hidrocarbonetoscomo hexano, heptano, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto decarbono, e clorobenzeno; nitrilas como acetonitrila; ácidos carboxílicos comoácido fórmico, ácido acético, e ácido trifluoroacético; e uma mistura destessolventes. Nos casos onde ácido carboxílico é usado como solvente, o solvente pode ser também usado como um ácido descrito mais tarde.

A presente invenção é realizada, se necessário, usando um ácido. O montante de ácido é usualmente 0,01 a 100 rnols, preferivelmente 0,1a 2 rnols em relação a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina nos casos onde peróxido de hidrogênio de concentração 60% ou menos é usado. Nos casos ondeo composto de adição de peróxido de hidrogênio-uréia é usado, o montantede ácido é usualmente 0,01 mol ou mais, preferivelmente 0,1 a 20 rnols emrelação a 1 mol de 3,6-dicloropiridazina. 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina pode ser obtido em rendimento mais alto adicionando-se um ácido.

O ácido empregável pode incluir ácidos carboxílicos como ácidofórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, áci-do piválico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido 1 -metilcicloexanocarboxílico,ácido 1-adamantanocarboxílico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido cro-tônico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinâmico, ácido trifluoro-acético, ácido cloroacético, e ácido benzóico; e ácidos sulfônicos como ácidometanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico ou ácido p-toluenossulfô-nico, preferivelmente ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácidobutírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido1-metilcicloexanocarboxílico, ácido 1-adamantanocarboxílico, ácido acrílico,ácido metacrílico ácido crotônico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinâmico, ácido trifluoroacético ou ácido cloroacético.

O processo da presente invenção é realizado, se necessário,usando um agente de desidratação. O agente de desidratação empregávelnão é particularmente limitado já que ele não afeta a reação e pode incluirpeneiras moleculares (3A), peneiras moleculares (4A), sulfato de magnésioanidro, e sulfato de sódio anidro, preferivelmente sulfato de magnésio anidro.

Na presente invenção, é particularmente preferível, tendo emvista o rendimento, que o peróxido de hidrogênio seja adicionado em 1 a 5equivalentes em relação a 3,6-dicloropiridazina e o anidrido de ácido sejaadicionado em um número de rnols em excesso em relação ao número dernols de água existente no sistema de reação. Além disso, na presente invenção, é particularmente preferível, em vista do rendimento, que o composto de adição de uréia-peróxido de hidrogênio seja adicionado em 1 a 5 equivalentes em relação a 3,6-dicloropiridazina.

Na presente invenção, a reação é usualmente realizada em umatemperatura na faixa de -78 a 150°C, preferivelmente de -10°C a 80°C.

Na presente invenção, nos casos onde peróxido de hidrogêniode uma concentração de 60% é usado, o tempo de reação é geralmente de30 minutos a 5 dias, preferivelmente de 1 hora a 3 dias. Na presente invenção, nos casos onde o composto de adição de peróxido de hidrogênio é usado, o tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 4 dias, preferivelmente de 1 hora a 3 dias.

Após finalização da reação, o 1-oxido de 3,6-dicloropiridazinapode ser coletado da mistura de reação de acordo com um método convencional. Por exemplo. 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina pode ser obtido despejando a mistura de reação em água, extraindo-a com um solvente imiscívelem água, secando o extrato líquido e destilando o solvente. O 1-oxido de3,6-dicloropiridazina pode ser purificado, se necessário, por um método convencional, como recristalização, e cromatografia de coluna.Exemplos

A seguir o processo da presente invenção será explicado emmaiores detalhes pelos Exemplos, Exemplo de referência e Exemplo de teste, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos.

Exemplo 1

0,61 ml (13,5 mmols) de peróxido de hidrogênio a 60% e 0,26 ml(3,4 mmols) de ácido trifluoroacético foram adicionados a uma mistura de1,00 g (6,71 mmols) de 3,6-dicloropiridazina e 1,2-dicloroetano (9,7 ml) emtemperatura ambiente. A mistura foi resfriada com gelo e 1,02 g (6,11mmols) de anidrido dicloromaléico foram acrescentados à mesma com agitação. A mistura de reação foi resfriada com gelo e 1,00 g (5,99 mmols),1,00 g (5,99 mmols), 1,03 g (6,17 mmols) e 1,02 g (6,11 mmols) de anidridodicloromaléico foram adicionados à mesma, com agitação, após 30 minutos,60 minutos, 90 minutos e 120 minutos, respectivamente (o montante de água no sistema de reação foi de 0,30 g (16,7 mmols)). Depois disso, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 19 horas, e, em seguida, resfriada com gelo, sendo acrescentada à mesma uma solução aquosa de sulfitode sódio a 10% (10 ml).

A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, seguindo-se extraçãocom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosade hidróxido de sódio a 4% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O produto foi combinado com a camada orgânica e lavado comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e solução aquosa deNaCI, nesta ordem, seguindo-se secagem com sulfato de magnésio anidro econcentração em pressão reduzida para obtenção de 816 mg de 1-oxido de3,6-dicloropiridazina (pureza 96,4%, rendimento 71%).

Exemplo 2

0,61 ml (13,5 mmols) de peróxido de hidrogênio a 60% e 441 mg(3,66 mmols) de sulfato de magnésio anidro foram adicionados a 1,2-dicloroetano (10 ml) com resfriamento com gelo (o montante de água no sistema de reação era de 0,30 g (16,7 mmols) mas este foi quase completamente desidratado pelo agente de desidratação (sulfato de magnésio ani-dro)). A mistura foi agitada com resfriamento com gelo por 30 minutos e 2,25g (13,5 mmols) de anidrido dicloromaléico e 1,01 g (6,79 mmols) de 3,6-dicloropiridazina foram acrescentados à mesma. Após a mistura ser agitadaem temperatura ambiente por 19 horas, a mistura de reação foi resfriadacom gelo e uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10% (10 ml) acrescentada à mesma.

A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, seguindo-se extraçãocom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosade hidróxido de sódio a 4% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O produto foi combinado com a camada orgânica e lavado comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e solução aquosa deNaCI, nesta ordem, seguindo-se secagem com sulfato de magnésio anidro econcentração em pressão reduzida para obtenção de 0,890 g de 1-oxido de3,6-dicloropiridazina (pureza 89%, rendimento 70,8%).

Exemplo 3

10,0 g (67,1 mmols) de 3,6-dicloropiridazina, 59,3 g (605 mmols)de anidrido maléico, 0,58 g (6,7 mmols) de ácido crotônico e 1,2-dicloroetano(100 ml) foram misturados, e a mistura agitada por 40 minutos. 11,52 ml(201 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foram adicionados à misturacom agitação e após a mistura ser agitada a temperatura ambiente por 40horas e 30 minutos, 1,2-dicloroetano (100 ml) foi adicionado à mesma e amistura resfriada com gelo (o montante de água no sistema de reação era de6,85 g (381 mmols)). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio [preparadaa partir de 48,3 g (1,21 mol) de hidróxido de sódio e 200 ml de água] foi acrescentada à mesma, com resfriamento com gelo, num período de 1 hora e30 minutos. 2,6 g (20,5 mmols) de sulfito de sódio foram acrescentados e amistura foi agitada com resfriamento com gelo por 1 hora. 50 ml de águaforam adicionados e a mistura filtrada. O filtrado foi separado para obtençãode uma camada orgânica A e uma camada aquosa A. A camada aquosa Afoi extraída com 1,2-dicloroetano (3 x 50 ml) para obtenção de uma camadaorgânica B e uma camada aquosa B. A camada orgânica A e a camada orgânica B foram combinadas e a mistura lavada com água (100 ml) para ob-tenção de uma camada orgânica C e uma camada aquosa C. A camada aquosa C foi extraída com 1,2-dicloroetano (2 x 50 ml) para obtenção de umacamada orgânica D e uma camada aquosa D. A camada orgânica C e a camada orgânica D foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro econcentradas em pressão reduzida para obtenção de 9,39 g de 1-oxido de3,6-dicloropiridazina (pureza: 97,9%, rendimento: 83,0%).

Exemplo 4

I, 60 ml (13,9 mmols) de ácido piválico e 0,92 ml (20,2 mmols)de peróxido de hidrogênio a 60% foram adicionados a uma mistura de 1,00 g(6,71 mmols) de 3,6-dicloropiridazina, 4,63 g (47,2 mmols) de anidrido maléico e 1,2-dicloroetano (8,5 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 5 dias (o montante de água no sistema de reação foi de 0,46 g (25,6 mmols)). A mistura de reação foi resfriadacom gelo e uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10% (19 ml) foi adicionada à mesma. Após a mistura ser agitada a 0°C por 1 hora, a mistura foifiltrada e o sólido obtido foi lavado com diclorometano. O líquido de lavageme o filtrado foram combinados e a mistura foi extraída com diclorometano. Acamada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódioa 5% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O produto foicombinado com a camada orgânica e a mistura foi lavada com uma soluçãoaquosa de cloreto de amônio e solução aquosa de NaCI nesta ordem, seguido por secagem com sulfato de magnésio anidro e concentrado em pressãoreduzida para obter 0,886 g de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza:98,2%, rendimento: 78,5%).

Exemplo 5

II, 52 ml (201 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 13,65 g (113,4 mmols) de sulfato de magnésioanidro e 1,2-dicloroetano enquanto se resfriava com um banho de gelo, e amistura foi agitada por 30 minutos. O banho de gelo foi removido e 10,0 g(67,1 mmols) de 3,6-dicloropiridazina, 32,94 g (335,9 mmols) de anidridomaléico e 4,60 ml (67,1 mmols) de ácido acrílico foram adicionados à mistura, seguindo-se agitação da mesma em temperatura ambiente por 27 horas(o montante de água no sistema de reação foi de 6,85 g (381 mmols), maseste foi quase completamente desidratado pelo agente desidratante (sulfatode magnésio anidro)). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio [preparada a partir de 26,8 g (671 mmols) de hidróxido de sódio e 150 ml de água] foiadicionada à mistura com resfriamento com gelo durante 1 hora. Depois disso, 1,2-dicloroetano (100 ml) e 17,13 g (135,9 mmols) de sulfito de sódio foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada com resfriamento com gelo por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com 1,2-dicloroetano. O filtrado e o líquido de lavagem foram combinados e 50 ml deágua foram adicionados à mistura para separar a solução. A camada aquosafoi extraída com 1,2-dicloroetano (2 x 50 ml) e a camada orgânica foi combiada com o produto. A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro, seguidopor concentração em pressão reduzida para obtenção de 10,00 g de 1-oxidode 3,6-dicloropiridazina (pureza: 98,5%, rendimento: 89,0%).

Exemplo 6

11,52 ml (201 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 10,0 g (67,1 mmols) de 3,6-dicloropiridazina,59,3 g (605 mmols) de anidrido maléico, 0,58 g (6,7 mmols) de ácido crotônico e 1,2-dicloroetano (100 ml) com agitação durante 10 minutos. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente por 24 horas, 1,2-dicloroetano(100 ml) foi adicionado à mesma e a mistura resfriada com gelo (o montantede água no sistema de reação foi de 6,85 g (381 mmols)). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio [preparada a partir de 48,3 g (1,21 mol) de hidróxido de sódio e 200 ml de água] foi adicionada à mistura com resfriamento com gelo durante 1 hora e 30 minutos. 2,6 g (20,6 mmols) de sulfito desódio foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada comresfriamento com gelo por 30 minutos. 50 ml de água foram adicionados àmistura e esta foi filtrada. O filtrado foi separado para obtenção de uma camada orgânica A e uma camada aquosa A. A camada aquosa A foi extraída com 1,2-dicloroetano (3 x 50 ml) para obtenção de uma camada orgânica Be uma camada aquosa B. A camada orgânica A e a camada orgânica B foram combinadas e a mistura lavada com água (100 ml) para obtenção deuma camada orgânica C e uma camada aquosa C. A camada aquosa C foiextraída com 1,2-dicloroetano (2 x 50 ml) para obtenção de uma camadaorgânica D e uma camada aquosa D. A camada orgânica C e a camada orgânica D foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas em pressão reduzida para obtenção de 9,73 g de 1 -oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 93,2%, rendimento: 81,9%).

Exemplo 7

1,15 ml (20,1 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foram adicionados a uma mistura de 1,0 g (6,71 mmols) de 3,6-dicloropiridazina, 3,31 g (33,8 mmols) de anidrido maléico, 0,0625 g (0,73 mmol) de ácido crotônico e 1,2-dicloroetano (10 ml) com agitação. Após a mistura ser agitadaem temperatura ambiente por 24 horas, 1,2-dicloroetano (10 ml) foi adicionado à mesma e a mistura resfriada com gelo (o montante de água no sistema de reação foi de 0,685 g (38,1 mmols)). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio [preparada a partir de 2,72 g (68 mmols) de hidróxido de sódioe 12 ml de água] foi adicionada à mistura com resfriamento com gelo durante 20 minutos. 0,253 g (2,01 mmols) de sulfito de sódio foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi agitada com resfriamento com gelo por 10minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi separado para obtenção de umacamada orgânica A e uma camada aquosa A. A camada aquosa A foi extraída com 1,2-dicloroetano (3x5 ml) para obtenção de uma camada orgânica B e uma camada aquosa B. A camada orgânica A e a camada orgânica Bforam combinadas e a mistura lavada com água (10 ml) para obtenção deuma camada orgânica C e uma camada aquosa C. A camada aquosa C foi extraída com 1,2-dicloroetano (2 x 5 ml) para obtenção de uma camada orgânica D e uma camada aquosa D. A camada orgânica C e a camada orgânica D foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas em pressão reduzida para obtenção de 0,9573 g de 1 -oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 74,7%, rendimento: 64,6%).

Exemplo 8

0,129 ml (2,22 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 165,7 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazi-na, 499,8 mg (5,10 mmols) de anidrido maléico, 19,8 mg (0,223 mmol) deácido crotônico e heptano (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitadaem temperatura de 30°C por 22 horas, a mistura foi deixada em repouso para resfriamento e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 10% p/v (5 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agitação damistura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentrada para obtenção de 140,5 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 97,8%, rendimento: 75,0%).

Exemplo 9

0,129 ml (2,22 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 165,3 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazina, 302,3 mg (3,08 mmol) de anidrido maléico, 20,5 mg (0,238 mmol) de ácido crotônico e heptano (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitada emtemperatura de 65°C por 22 horas, a mistura foi deixada em repouso para resfriamento e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxido desódio a 10% p/v (3 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agitação da mis- tura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentrada para obtenção de 118,0 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 98,2%, rendimento: 63,3%).

Exemplo 10

0,097 ml (1,66 mmol) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 165,7 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazina, 300,8 mg (3,07 mmols) de anidrido maléico, 19,1 mg (0,222 mmol) de ácido crotônico e heptano (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitada em temperatura de 65°C por 22 horas e 30 minutos, a mistura foi deixadaem repouso para resfriamento e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% p/v (3 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agitação da mistura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentrada para obtenção de 118,0 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 92,4%, rendimento: 59,5%).

Exemplo 11

0,129 ml (2,22 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 165,1 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazina, 499,3 mg (5,09 mmols) de anidrido maléico, 19,1 mg (0,222 mmol) deácido crotônico e cicloexano (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitadaem temperatura de 35°C por 22 horas, a mistura foi deixada em repouso para resfriamento e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxidode sódio a 10% p/v (5 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agitação damistura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentrada para obtenção de 138,1 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 97,8%, rendimento: 73,7%).

Exemplo 12

0,129 ml (2,22 mmol) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 165,3 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazina, 499,5 mg (5,09 mmol) de anidrido maléico, 19,3 mg (0,224 mmol) de ácido crotônico e metilcicloexano (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitada em temperatura de 35°C por 22 horas, a mistura foi deixada em repouso para resfriamento e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% p/v (5 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agitação da mistura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentrada para obtenção de 138,6 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza:98,2%, rendimento: 74,3%).

Exemplo 13

0,244 ml (4,19 mmols) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 166,4 mg (1,12 mmol) de 3,6-dicloropiridazina, 500,1 mg (5,10 mmols) de anidrido maléico, 21,0 mg (0,244 mmol) deácido crotônico e clorobenzeno (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente por 22 horas, diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% p/v (5 ml) foi adicionada àmesma, seguido por agitação da mistura. A mistura foi separada e a camadaorgânica concentrada para obtenção de 143,4 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 82,2%, rendimento: 63,8%).

Exemplo 14

0,244 ml (4,19 mmol) de peróxido de hidrogênio a 50% foramadicionados a uma mistura de 165,4 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazi-na, 500,1 mg (5,10 mmol) de anidrido maléico, 21,0 mg (0,244 mmol) de áci-do crotonico e 2-clorotolueno (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agita-da em temperatura ambiente por 22 horas, diclorometano (10 ml) e uma so-lução aquosa de hidróxido de sódio a 10% p/v (5 ml) foi adicionada à mes-ma, seguido por agitação da mistura. A mistura foi separada e a camadaorgânica concentrada para obtenção de 138,5 mg de 1-oxido de 3,6-dicloro-piridazina (pureza: 87,7%, rendimento: 66,3%).

Exemplo 15

0,345 ml (3,32 mmol) de peróxido de hidrogênio a 30% foramadicionados a uma mistura de 165,3 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazi-na, 1000,2 mg (10,2 mmols) de anidrido maléico, 19,2 mg (0,223 mmol) deácido crotonico e 1,2-dicloroetano (2 ml) com agitação. Após a mistura seragitada em temperatura de 30°C por 22 horas, a mistura foi deixada em re-pouso para esfriar e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidró-xido de sódio a 10% p/v (10 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agita-ção da mistura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentradapara obtenção de 144,8 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza:83,4%, rendimento: 65,9%).

Exemplo 16

0,345 ml (3,32 mmol) de peróxido de hidrogênio a 30% foramadicionados a uma mistura de 165,5 mg (1,11 mmol) de 3,6-dicloropiridazi-na, 1001,0 mg (10,2 mmols) de anidrido maléico, 19,2 mg (0,223 mmol) deácido crotonico e heptano (2 ml) com agitação. Após a mistura ser agitadaem temperatura de 34°C por 22 horas, a mistura foi deixada em repouso pa-ra esfriar e diclorometano (10 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de só-dio a 10% p/v (10 ml) foi adicionada à mesma, seguido por agitação da mis-tura. A mistura foi separada e a camada orgânica concentrada para obten-ção de 132,4 mg de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina (pureza: 98,7%, rendi-mento: 71,3%).

Exemplo 17

1,32 g (14,0 mmols) de composto de adição peróxido de hidro-gênio-uréia foram suspensos em 10 ml de diclorometano, e 1,69 ml (12,0mmols) de anidrido trifluoroacético foram adicionados à suspensão com resfriamento com gelo. Após a mistura ser agitada a temperatura ambiente por30 minutos, esta foi novamente resfriada com gelo e 1,43 g (9,60 mmols) de3,6-dicloropiridazina foram adicionados à mesma, seguido de agitação damistura em temperatura ambiente por 12 horas. Uma solução aquosa desulfito de sódio a 10% foi adicionada à mistura de reação e composto de adição de peróxido de hidrogênio-uréia em excesso foi decomposto e extraídocom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água e uma solução aquosa de NaCInesta ordem, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada em pressão reduzida para obtenção de 1,47 g (rendimento: 93%) de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina.

1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7,79 (1H, d, J = 8,2 Hz),7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Exemplo 18

1,01 g (6,78 mmols) de 3,6-dicloropiridazina e 2,26 g (13,5mmols) de anidrido dicloromaléico foram suspensos em 10 ml de 1,2-dicloroetano, e 0,26 ml (3,4 mmols) de ácido trifluoroacético foram adicionados à suspensão. Subseqüentemente, 1,27 g (13,5 mmols) de composto deadição peróxido de hidrogênio - uréia foram adicionados à mistura e esta foiagitada à temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução aquosa a 10%de sulfito de sódio (10 ml) foi adicionada à mistura de reação e depois que amistura foi agitada a 0°C por 1 hora, a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido desódio a 4% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O extrato foi combinado com a camada orgânica, seguindo-se lavagem com umasolução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa deNaCI nesta ordem, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada empressão reduzida para obtenção de 980,4 mg (pureza: 99,6%) de 1-oxido de3,6-dicloropiridazina. Assim, o rendimento líquido de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina foi de 976 mg (rendimento: 87%).Exemplo 19

1,01 g (6,78 mmols) de 3,6-dicloropiridazina e 2,25 g (13,5mmols) de anidrido dicloromaléico foram suspensos em 8 ml de 1,2-dicloro-etano, e 2,4 ml (42 mmols) de ácido acético foram adicionados à suspensão.Subseqüentemente, 1,26 g (13,4 mmols) de composto de adição peróxido dehidrogênio - uréia foram adicionados à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente por 26 horas. O líquido de reação foi concentrado e diclorometano e uma solução aquosa a 10% de sulfito de sódio (10 ml) foi adicionadaao resíduo. Após a mistura ser agitada a 0°C por 1 hora, esta foi extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosade hidróxido de sódio a 4% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O extrato foi combinado com a camada orgânica, seguindo-selavagem com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e umasolução aquosa de NaCI nesta ordem, seca com sulfato de magnésio anidroe concentrada em pressão reduzida para obtenção de 935,2 mg (pureza:99,0%) de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina. Assim, o rendimento líquido de 1-óxido de 3,6-dicloropiridazina foi de 926 mg (rendimento: 83%).

Exemplo 20

10,0 g (67,1 mmols) de 3,6-dicloropiridazina e 22,3 g (134mmols) de anidrido dicloromaléico foram suspensos em 100 ml de 1,2-dicloroetano, e a suspensão foi agitada em um banho de água. Subseqüentemente, 12,6 g (134 mmols) de composto de adição peróxido de hidrogênio- uréia foram adicionados à mistura durante 1,5 horas enquanto se dividia ocomposto em quatro porções. A mistura foi agitada por 17 horas e uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10% (100 ml) foi adicionada à mistura dereação. Após a mistura ser agitada a 0°C por 2,5 horas, esta foi extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosade hidróxido de sódio a 4% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O extrato foi combinado com a camada orgânica, seguindo-se lavagem com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e umasolução aquosa de NaCI nesta ordem, seca com sulfato de magnésio anidroe concentrada em pressão reduzida para obtenção de 9,80 g (pureza:96,2%) de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina. Assim, o rendimento líquido de 1-óxido de 3,6-dicloropiridazina foi de 9,43 g (rendimento: 85%).

Exemplo 21

578 mg (2,02 mmols) de anidrido tetracloroftálico, 191 mg (2,03mmols) de composto de adição de peróxido de hidrogênio - uréia e 151 mg(1,01 mmol) de 3,6-dicloropiridazina foram suspensos em 2 ml de ácido acético e a suspensão agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Quandouma parte da mistura de reação foi amostrada e medida por 1H-RMN, os picos diferentes daqueles de 3,6-dicloropiridazina e 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina não foram observados. Além disso, foi verificada que a razão de produção era de 1: 4 em razão molar. Isto significa que a razão de conversão da reação foi de 80%.

Exemplo 22

1,01 g (6,78 mmols) de 3,6-dicloropiridazina e 1,33 g (13,6mmols) de anidrido maléico foram dissolvidos em uma mistura solvente de 5ml de diclorometano e 5 ml de ácido acético, e 1,27 g (13,5 mmols) de composto de adição peróxido de hidrogênio - uréia foram adicionados à misturaem temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 dias e depois que amistura de reação foi concentrada, diclorometano e uma solução aquosa desulfito de sódio a 10% (10 ml) foi adicionada à mistura de reação e esta agitada a 0°C por 0,5 horas, seguindo-se extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a4% e o líquido de lavagem foi reextraído com diclorometano. O extrato foicombinado com a camada orgânica, seguindo-se lavagem com uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa de NaCI nestaordem, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada em pressão reduzida para obtenção de 774,6 mg (pureza: 88,6%) de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina. Assim, o rendimento líquido de 1-oxido de 3,6-dicloropiridazinafoi de 686 mg (rendimento: 61%).

Exemplo de referência

Exemplo de referência 1

6-Cloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)-4-piridazinol(1) 1-oxido de 6-Cloro-3-(2.6-dimetilfenóxi)piriclazina

268 mg (2,20 mmols) de 2,6-dimetilfenol, 1,4-dioxano (3 ml) esulfóxido de dimetila (3 ml) foram misturados, e 270 mg (2,41 mmols) de t-butóxido de potássio foram adicionados à mistura com resfriamento com ge-lo, seguido por agitação da mistura por 10 minutos. 370 mg (2,24 mmols) de1 -oxido de 3,6-dicloropiridazina preparado pelo processo dos Exemplos 3 ou19 acima foram acrescentados à mesma e após agitação da mistura emtemperatura ambiente por 10 horas, esta foi deixada em repouso por doisdias. A mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com ace-tato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e sucessivamentelavadas com água e uma solução aquosa saturada de NaCI, seguindo-sesecagem com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado e o resíduopurificado por cromatografia de coluna com sílica-gel (Hexano: acetato deetila, gradiente) para obtenção de 350 mg (1,39 mmol, rendimento: 63,1%)de 1-oxido de 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)piridazina.

(2) 4,6-dicloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)piridazina

330 mg (1,31 mmol) de 1-oxido de 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)piridazina obtidos por (1) foram misturados com diclorometano (0,6 ml) e0,60 ml (6,5 mmols) de oxicloreto de fósforo foram misturados, a misturasendo agitada por 1 hora e deixada ficar em repouso por 5 dias. A misturade reação foi despejada em água gelada e extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas foram combinadas e sucessivamente lavadas com águae uma solução aquosa saturada de NaCI, seguido por secagem com sulfatode sódio anidro. O solvente foi destilado e o resíduo purificado por cromato-grafia de coluna com sílica-gel (hexano: acetato de etila, gradiente) para ob-tenção de 322 mg (1,20 mmol, rendimento: 91,6%) de 4,6-dicloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)piridazina.

(3) 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)-4-piridazinol

300 mg (1,12 mmol) de 4,6-dicloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)piridazinaobtidos por (2) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (8 ml), e 0,80 ml(2,0 mmols) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (p/v) foramadicionados à solução, seguindo-se agitação da mistura em temperaturaambiente de um dia para o outro, Além disso, 0,80 ml (2,0 mmols) de umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (p/v) foram adicionados e apóso desaparecimento da matéria-prima, a mistura de reação foi despejada emágua gelada. Após a mistura ser acidificada com ácido clorídrico, esta foiextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas esucessivamente lavadas com água e uma solução aquosa saturada de NaCI,seguindo-se secagem com sulfato de sódio anidro.O solvente foi destilado eo resíduo purificado por cromatografia de coluna com sílica-gel (hexano:acetato de etila, gradiente) e cromatografia preparatória de camada fina (fa-bricada por Merck Inc., 1 05744, desenvolvida por diclorometano: metanol =9: 1) para obtenção de 128 mg (0,510 mmol, rendimento: 45,5%) de 6-cloro-3-(2,6-dimetilfenóxi)-4-piridazinol.

1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 7,18 - 7,05 (3H, m), 6,83(1H, s), 2,05 (6H, s)

Ponto de fusão °C: 214 - 215.

O composto sintetizado no Exemplo de Referência 1 tem açãoherbicida e pode ser usado como herbicida.. Em campos irrigados de arroz,por exemplo, o composto sintetizado no Exemplo de referência 1 demonstraatividade herbicida contra ervas daninhas dominantes, como, por exemploplantas daninhas anuais de folhas largas como Lindernia spp. e Rotala indi-ca, ervas daninhas perenes da família Cyperacea como Scirpus joncoides eCyperus serotinus, e plantas daninhas da família Graminaceous como Echi-nochloa oryzicola, sem demonstrar problemas em termos de toxicidade quí-mica com relação a arroz, num tratamento de solo alagado antes ou após agerminação da planta daninha.

Exemplo de referência 2(Pó molhável)

O composto obtido no exemplo de referência 1 (10 partes emmassa), Carplex n9 80D (Shionogi & Co, Ltd, 10 partes em massa), Gohse-nol GL05 (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd, 2 partes em massa),Newcol 291 PG (sal de sódio de dioctilsulfosuccinato, Nippon Nyukazai Co.,Ltd., 0,5 partes em massa), Radiolite nQ 200 (Showa Chemical Industry Co.,Ltd., 10 partes em massa) e H Bibun (Keiwa Rozai Co., Ltd., 62,5 partes emmassa) foram bem misturados, seguindo-se moagem com um EcksampleModelo KII-1 (Fuji Paudal Co., Ltd.) para obter um pó molhável.

Exemplos de teste

A seguir são listados exemplos de testes biológicos e são indi-cados efeitos específicos.

Exemplo de teste 1

Tratamento pré- germinação de erva-daninha de campos irrigados de arroz

Terra oriunda de plantação de arroz irrigado foi acrescentadaem um vaso de 1/10 000 a, seguindo-se mistura de sementes na condiçãode quebra de dormência de Echinochloa oryzicola e Scirpus joncoides, eervas-daninhas de folhas largas anuais (Lindernia spp. e Rotala indica) em 1cm da camada superficial do solo. Além disso, foram plantados tubérculosde Cyperus serotinus submetidos a germinação acelerada, seguido detransplantação das plântulas de arroz no estágio de folha 2,2 e cultivo emcondições de inundação em uma estufa. Três dias após a transplantação,uma dose predeterminada do pó molhável preparado de acordo com o E-xemplo de referência 2 foi diluído com água, o solo foi tratado com uma so-lução de pulverização do mesmo e condições de inundação e efeitos herbi-cidas e dano químico às plantas de arroz transplantadas foram medidos deacordo com os critérios de avaliação mostrados abaixo, 25 dias após trata-mento.

Critérios de Avaliação

Tratamento

0: taxa de inibição de crescimento de 0 a 10%

1: taxa de inibição de crescimento de 11 a 30%

2: taxa de inibição de crescimento de 31 a 50%

3: taxa de inibição de crescimento de 51 a 70%

4: taxa de inibição de crescimento de 71 a 90%

5: taxa de inibição de crescimento de 91 a 100%

Como resultado, o composto sintetizado no Exemplo de Refe-rência 1 demonstrou atividade avaliada como 5 contra plantas daninhas defolhas largas, Scirpus joncoides e Cyperus serotinus e demonstrou atividadeavaliada como 2 contra Echinochloa orysicola em uma dose de 10 g/a. Poroutro lado, atividade contra plantas de arroz foi avaliada como 0 (nenhumdano químico).

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Como a presente invenção é capaz de fornecer 1-oxido de 3,6-dicloropiridazina facilmente e em alto rendimento, várias substâncias fisiologicamente ativas podem ser sintetizadas com vantagem usando-o como intermediário de síntese.

Claims

1. Processo para preparação de 1 -oxido de 3,6-dicloropiridazinaque inclui reagir 3,6-dicloropiridazina com um anidrido de ácido e peróxidode hidrogênio de concentração de 60% ou menos ou um composto de adição de peróxido de hidrogênio-uréia.

2. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, emque 3,6-dicloropiridazina é reagida com o anidrido de ácido e o peróxido dehidrogênio de concentração de 60% ou menos.

3. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, emque a 3,6-dicloropiridazina é reagida com o anidrido de ácido e o compostode adição de peróxido de hidrogênio-uréia.

4. Processo de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, em que o anidrido de ácido é um tipo ou mais de ani-drido de ácido selecionado(s) entre anidrido acético/fórmico, anidrido acético, anidrido tricloroacético, anidrido trifluoroacético, anidrido propiônico, ani-drido butírico, anidrido succínico, anidrido maléico, anidrido dicloromaléico,anidrido itálico, anidrido 3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico e anidridotetrabromoftálico.

5. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 4, emque o anidrido de ácido é um ou mais tipos de anidridos de ácido, seleciona-dos entre anidrido trifluoroacético, anidrido maléico, anidrido dicloromaléico,anidrido 3,6-dicloroftálico, anidrido tetracloroftálico, e anidrido tetrabromoftálico.

6. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 5, emque o anidrido de ácido é anidrido maléico.

7. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 5, emque o anidrido de ácido é anidrido dicloromaléico.

8. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 5, emque o anidrido de ácido é anidrido trifluoroacético.

9. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 5, emque o anidrido de ácido é anidrido tetracloroftálico.

10. Processo de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, em que um ácido é adicionado ao sistema de reação.

11. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 10,em que o ácido é ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butíri-co, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido 1-metilcicloexanocarboxílico, ácido 1-adamantanocarboxílico, ácido acrílico,ácido metacrílico, ácido crotônico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, áci-do cinâmico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácidometanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ou ácido p-toluenossulfônico.

12. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 11,em que o ácido é ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butíri-co, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido 1-metilcicloexanocarboxílico, ácido 1-adamantanocarboxílico, ácido acrílico,ácido metacrílico, ácido crotônico, ácido 3,3-dimetilacrílico, ácido tíglico, ácido cinâmico, ácido trifluoroacético ou ácido cloroacético.

13. Processo de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, em que um agente de desidratação é adicionado aosistema de reação.

14. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 13,em que o agente de desidratação é sulfato de magnésio anidro.

15. Processo de preparação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, em que o peróxido de hidrogênio é adicionado em ummontante de 1 a 5 equivalentes e o anidrido de ácido é adicionado em ummontante em excesso de rnols em relação ao número de rnols de água exis-tente no sistema de reação, ou o composto de adição uréia-peróxido de hi-drogênio é adicionado em um montante de 1 a 5 equivalentes, em relação a 3,6-dicloropiridazina.