BRPI0609460A2 - haemophilus influenzae tipo b - Google Patents

Abstract

HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B. Polipeptídeos compreendendo várias seqúências de aminoácido derivadas de Haemophilus influenzae tipo B, incluindo um número de lipoproteinas. Esses podem ser usados no desenvolvimento de vacinas para prevenir e/ou tratar meningite bacteriana. Eles também podem ser úteis para fins de diagnóstico, e como alvos para antibióticos. Também sào revelados os anticorpos contra os polipeptídeos, assim como são os ácidos nucléicos de codificação.

Description

HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B

Todos os documentos aqui citados são incorporados comoreferência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção se refere ao campo de imunologia evacinologia de Haemophilus influenzae.

TÉCNICA ANTECEDENTE

Haemophilus influenzae é um cocobacilos Gram-negativo,pequeno, incapaz de se mover. Ele é um patógenorespiratório que causa um amplo espectro de infecçõeshumanas, incluindo: colonização assintomãtica do tratorespiratório superior (isto é, carriage); infecções que seestendem a partir das superfícies mucosas colonizadas paracausar otite média (inflamação do ouvido médio), bronquite,conjuntivite, sinusite, infecções do trato urinãrio epneumonia; e infecções invasivas, tal como bacteremia,artrite séptica, epiglotite, pneumonia, empiema,pericardite, celulite, osteomielite e meningite.Haemophilus influenzae foi a primeira bactéria para a qualuma seqüência de genoma completa foi publicada [1] .

Cepas de H. influenzae são ou capsuladas(tipificaveis) ou não-capsuladas (não-tipificãveis), eexistem seis tipos sorológicos principais de cepascapsuladas (a até f) . 95% de doenças^ invasivas causadas porH. influenzae são causadas pelas cepas de H. influenzaetipo B ("Hib") . A manifestação mais grave de doença Hib é ameningite, mas a introdução nos anos 80 do século passadode vacinas com base em sacarídeos capsulares de Hibconjugados reduziu muito a incidência dessa doença. Afabricação da vacina conjugada envolve a preparaçãoseparada de sacarídeo e carreador, seguido pela conjugação,e um antígeno de proteína simples seria mais conveniente emtermos de fabricação.

A seqüência de genoma da cepa de sorotipo de KW20[1,2] tem sido útil para entendimento da biologia básica de H.influenzae, mas não tem sido tão útil para neutralizar ascepas patogênicas de H. influenzae, uma vez que as cepas desorotipo d geralmente não são patógenos.

É um objetivo da invenção prover polipeptídios parauso no desenvolvimento de vacinas para prevenir e/ou tratarinfecções causadas pelas cepas de H. influenzae tipo b.Especificamente, é um objetivo prover polipeptídios parauso em vacinas aperfeiçoadas para prevenir e/ou tratarmeningite bacteriana causada por Hib. Os polipeptídiostambém podem ser úteis para fins de diagnóstico, e comoalvos para antibióticos.

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO

Polipeptídios

A invenção prove polipeptídios compreendendo asseqüências de aminoácido de H. influenzae revelados nosexemplos. Essas seqüências de aminoácido são as SEQ ID Nospares entre 2 e 3706. Existem desse modo 1.853 seqüênciasde aminoácidos, e elas são referidas como HIBnnnn, ondennnn é um número entre 0001 e 1853.

A invenção também prove polipeptídios compreendendoseqüências de aminoácido que têm identidade de seqüência,para as seqüências de aminoácido de H. influenzae,reveladas nos exemplos. Dependendo da seqüência específica,o grau de identidade de seqüência é preferivelmente maior do que 50% (por exemplo, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%,92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais) . Essespolipeptídios incluem homólogos, ortólogos, variantesalélicas e mutantes funcionais. Tipicamente, 50% deidentidade ou mais entre duas seqüências de polipeptídiosão considerados como indicação de equivalência funcional.Identidade entre polipeptídio é preferivelmente determinadapelo algoritmo de busca de homologia de Smith-Watermanconforme implementado no programa MPSRCH (OxfordMolecular), utilizando uma busca de folga relacionada comparâmetros gap open penalty=12 e gap extension penalty=l.

Esses polipeptídios podem, em comparação com asseqüências Hib dos exemplos, incluir um ou mais (porexemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) substituiçõesde aminoãcido, conservadoras, isto é, substituições de umaminoãcido com outro aminoãcido que tem uma cadeia lateralrelacionada. Aminoãcidos geneticamente codificados sãogeralmente divididos em quatro famílias: (1) acídica, istoé, aspartato, glutamato; (2) básicas, isto é, lisina,arginina, histidina; (3) não-polares, isto é, alanina,valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina,metionina, triptofana; e (4) polares não carregadas, istoé, glicina, asparagina, glutamina, cisteína, serina,treonina, tirosina. Fenilalanina, triptofana, e tirosinasão algumas vezes classificadas conjuntamente comoaminoãcidos aromãticos. Em geral, a substituição deaminoãcidos individuais dentro dessas famílias não tem umgrande efeito sobre a atividade biológica. Os polipeptídiospodem ter uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, etc.) deleções de aminoãcidos individuais em relaçãoàs seqüências Hib dos exemplos. Os polipeptídios tambémpodem incluir uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, etc.) inserções (por exemplo, cada uma de 1,2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) em relação às seqüências Hib dosexemplos.

Polipeptídios preferidos da invenção são relacionadosabaixo, incluindo polipeptídios que são lipidados, queestão localizados na membrana externa, que estãolocalizados na membrana interna, ou que estão localizadosno periplasma. Polipeptídios particularmente preferidos sãoaqueles que estão compreendidos em mais do que uma dessascategorias, por exemplo, polipeptídios lipidados que estãolocalizados na membrana externa, tal como HIB0374, HIB0382,HIB0426, HIB0733, HIB0734, HIB1564 e HIB1654. Duaslipoproteínas preferidas são HIB1027 e HIB1255.Lipoproteínas podem ter uma cisteína N-terminal ao qual olipídio é ligado covalentemente, após processamento pós-translacional do peptídio de sinal.

A invenção prove ainda polipeptídios compreendendofragmentos das seqüências de aminoácido de H. influenzaereveladas nos exemplos. Os fragmentos devem compreenderpelo menos n aminoácidos consecutivos a partir dasseqüências e, dependendo da seqüência específica, n é 7 oumais (por exemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26,28, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 ou mais).

O fragmento pode compreender pelo menos uma célula T,preferivelmente um epítopo de célula-B da seqüência.Epítopos de célula T e B podem ser identificadosempiricamente (por exemplo, utilizando PEPSCAN [3,4] oumétodos similares), ou eles podem ser prognosticados (porexemplo, utilizando o índice antigênico Jameson-Wolf [5],abordagens baseadas em matriz [6] , TEPITOPE [7] , redesneurais [8], OptiMer & EpiMer [9,10], ADEPT [11], Tsites[12] , hidrofilicidade [13] , índice antigênico [14] ou osmétodos revelados na referência 15, etc.). Outrosfragmentos preferidos são (a) os peptídeos de sinal N-terminal dos polipeptídios de Hib da invenção, (b) ospolipeptídios e Hib, mas sem seus peptídeos de sinal N-terminal, (c) os polipeptídios Hib, mas sem seus resíduosde aminoácido N-terminal.

Os polipeptídios da invenção podem ser preparados demuitas formas, por exemplo, mediante síntese química(integralmente ou parcialmente), mediante digestão depolipeptídios mais longos utilizando proteases, mediantetranslação a partir de RNA, mediante purificação a partirda cultura de células (por exemplo, a partir da expressãorecombinante), a partir do próprio organismo (por exemplo,após cultura bacteriana, ou diretamente a partir dospacientes), etc. Um método preferido para a produção depeptídeos <4 0 aminoácidos de comprimento envolve síntesequímica in vitro [16,17] . Sínteses de peptídio de fasesólida são particularmente preferidas, tais como os métodosbaseados na química tBoc ou Fmoc [198] . A sínteseenzimática [19] também pode ser usada parcialmente ouintegralmente. Como uma alternativa à síntese química, asíntese biológica pode ser usada, por exemplo, ospolipeptídios podem ser produzidos por translação. Issopode ser realizado in vitro ou in vivo. Métodos biológicosem geral são limitados à produção de polipeptídios com basenos L-aminoácidos, mas a manipulação de maquinaria detranslação (por exemplo, de moléculas de aminoacil tRNA)pode ser usada para permitir a introdução de D-aminoãcidos(ou de outros aminoãcidos não-naturais, tal comoiodotirosina ou metilfenilalanina, azidohomoalanina, etc.)[20]. Onde os D-aminoãcidos são incluídos, contudo, é preferido utilizar síntese química. Os polipeptídios dainvenção podem ter modificações covalentes no C-terminale/ou N-terminal.

Polipeptídios da invenção podem assumir varias formas(por exemplo, nativos, fusões, glicosilados, não-glicosilados, lipidados, não-lipidados, fosforilados, não-fosforilados, miristoilados, não-miristoilados,monoméricos, multiméricos, particulados, desnaturados,etc.).

Polipeptídios da invenção são providos preferivelmente na forma purificada ou substancialmente purificada isto é,substancialmente livres de outros polipeptídios (porexemplo, livres de polipeptídios de ocorrência natural),particularmente a partir de outros polipeptídiosHaemophilus ou de célula hospedeira, e geralmente são pelo menos aproximadamente 50% puros (em peso), e normalmentepelo menos aproximadamente 90% puros, isto é, menos do queaproximadamente 50%, e mais pref erivelmente menos do queaproximadamente 10% (por exemplo, 5%) de uma composição écomposta de outros polipeptídios expressos. Os polipeptídios da invenção são preferivelmente polipeptídiosde H. influenzae. Os polipeptídios da invenção têmpreferivelmente a função indicada na Tabela I para aseqüência relevante.

Os polipeptídios da invenção podem ser afixados a um suporte sólido. Os polipeptídios da invenção podemcompreender um rotulo destacãvel (por exemplo, um rótuloradioativo ou fluorescente, ou um rótulo de biotina).

O termo "polipeptídio" se refere aos polímeros deaminoãcido de qualquer comprimento. O polímero pode serlinear ou ramificado, ele pode compreender aminoãcidosmodificados, e ele pode ser interrompido por não-aminoãcidos. Os termos também abrangem um polímero deaminoãcido que foi modificado naturalmente ou medianteintervenção, por exemplo, formação de ligação debissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação,fosforilação, ou qualquer outra manipulação ou modificação,tal como conjugação com um componente de rotulagem. Tambémincluídos na definição estão, por exemplo, os polipeptídioscontendo um ou mais análogos de um aminoãcido (incluindo,por exemplo, aminoãcidos não-naturais, etc.), assim comooutras modificações conhecidas na técnica. Polipeptídiospodem ocorrer como camadas únicas ou camadas associadas. Ospolipeptídios da invenção podem ser naturalmente ou não-naturalmente glicosilados (isto é, o polipeptídio tem umpadrão de glicosilação que difere do padrão de glicosilaçãoencontrado no polipeptídio correspondente de ocorrêncianatural).

A invenção prove polipeptídios compreendendo umaseqüência - X-Y-, ou - Y-X-, em que: -X- é uma seqüência deaminoãcido conforme definida acima e -Y- não é umaseqüência conforme definido acima, isto é, a invenção proveproteínas de fusão. Onde o códon N-terminal de umaseqüência de codificação de polipeptídio não é ATG entãoesse códon será convertido como o aminoãcido padrão paraaquele códon mais propriamente do que como um Met, queocorre quando o códon é convertido como um códon original.

A invenção prove um processo para produzirpolipeptídios da invenção, compreendendo a etapa decultivar uma célula hospedeira da invenção sob condiçõesque induzem à expressão de polipeptídio.

A invenção prove um processo para produzir umpolipeptídio da invenção, em que o polipeptídio ésintetizado em parte ou integralmente utilizando meioquímico.

A invenção prove uma composição compreendendo dois oumais polipeptídios da invenção.

A invenção também prove um polipeptídio híbridorepresentado pela fórmula NH2-A- [-X-L] n-B-C00H, em que X éum polipeptídio da invenção conforme definido acima, L é uma seqüência de aminoácido de ligação opcional, A é umaseqüência de aminoácido N-terminal opcional, B é umaseqüência de aminoácido C-terminal opcional, e n é umnúmero inteiro maior do que 1. O valor de n está entre 2 ex, e o valor de x é tipicamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Preferivelmente, n é 2, 3 ou 4; é mais preferivelmente 2 ou3; mais preferivelmente, n = 2. Para cada n instâncias, -X-pode ser idêntico ou diferente. Para cada n instâncias de[-X-L-], a seqüência de aminoácido de ligação -L- podeestar presente ou ausente. Por exemplo, quando n=2 ohíbrido pode ser NH2-X1-Li-X2-L2-COOH, UU2-X1-X2-COO}i, NH2-Xi-Li-X2-COOH, NH^i-Xi-Xz-Lz-COOH, etc. A seqüência (s) deaminoácido de ligação -L- será tipicamente curta (porexemplo, 20 ou menos aminoácidos isto é, 19, 18, 17, 16,15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1) .

Exemplos incluem seqüências de peptídio, curtas, quefacilitam a clonagem, ligadores de poliglicina (isto é,Glyn onde n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais), eindicadores de histidina (isto é, Hisn onde n = 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10 ou mais) . Outras seqüências de aminoácido deligação adequadas serão evidentes para aqueles versados natécnica. -A- e -B- são seqüências opcionais que tipicamenteserão curtas (por exemplo, 40 ou menos aminoácidos, isto é,39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25,24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10,9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1) . Exemplos incluem seqüênciaslíderes para direcionar o tráfico de polipeptídio, ouseqüências de polipeptídios curtos que facilitam a clonagemou purificação (por exemplo, indicadores de histidina, istoé, Hisn onde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais) . Outrasseqüências de aminoácido N-terminal e C-terminal adequadasserão evidentes para aqueles versados na técnica.

Vários testes podem ser usados para avaliar aimunogenicidade in vivo dos polipeptídios da invenção. Porexemplo, os polipeptídios podem ser expressos de modorecombinante e usados para fazer a triagem de soros depaciente mediante imunoblot. Uma reação positiva entre opolipeptídio e o soro do paciente indica que o pacientepreviamente armou uma resposta imune à proteína em questão,isto é, a proteína é um imunógeno. Esse método pode serusado para identificar proteínas imunodominantes.

Anticorpos

A invenção prove anticorpos que se ligam aospolipeptídios da invenção. Esses podem ser policlonais oumonoclonais e podem ser produzidos mediante qualquer meioadequado (por exemplo, mediante expressão recombinante).Para aumentar a compatibilidade com o sistema imune humano,os anticorpos podem ser quiméricos ou humanizados [porexemplo, referências 21 e 22] , ou anticorpos totalmentehumanos podem ser usados. Os anticorpos podem incluir umrótulo detectável (por exemplo, para ensaios dediagnóstico). Os anticorpos da invenção podem ser afixadosa um suporte sólido. Os anticorpos da invenção sãopreferivelmente anticorpos de neutralização.

Os anticorpos monoclonais são particularmente úteis naidentificação e purificação dos polipeptídios individuaiscontra os quais eles são direcionados. Os anticorposmonoclonais da invenção também podem ser empregados comoreagentes em imunoensaios, radioimunoensaios (RIA) ouensaios imunoabsorventes ligados à enzima (ELISA), etc.

Nessas aplicações, os anticorpos podem ser rotulados com umagente analiticamente detectável tal como um radioisótopo,uma molécula fluorescente ou uma enzima. Os anticorposmonoclonais produzidos pelo método acima também podem serusados para a identificação molecular e caracterização(mapeamento de epítopo) de polipeptídios da invenção.

Os anticorpos da invenção são preferivelmenteespecíficos para Haemophilus, isto é, eles se ligampreferencialmente à bactéria Haemophilus em relação àbactéria não-Haemophilus. Mais preferivelmente, osanticorpos são específicos para Hib, isto é, eles se ligampreferencialmente à bactéria de Hib em relação às cepas deH. influenzae do tipo não-B.

Os anticorpos da invenção são preferivelmente providosna forma purificada ou substancialmente purificada.

Tipicamente, o anticorpo estará presente em uma composiçãoque é substancialmente isenta de outros polipeptídios, porexemplo, onde menos de 90% (em peso), normalmente menos doque 60% e mais comumente menos do que 5 0% da composição éconstituída de outros polipeptídios.

Os anticorpos da invenção podem ser de qualquerisotipo (por exemplo, IgA, IgG, IgM, isto é, um a, y ou \ide cadeia pesada), mas geralmente será IgG. Dentro doisotipo IgG, os anticorpos podem ser da subclasse IgGl,IgG2, IgG3 ou IgG4. Os anticorpos da invenção podem ter umacadeia leve k ou um A,.

Os anticorpos da invenção podem assumir diversasformas, incluindo anticorpos integrais, fragmentos deanticorpos tais como fragmentos F(ab')2 e F(ab), fragmentosFv (heterodímeros não-covalentes) , anticorpos de cadeiaúnica tal como moléculas Fv de cadeia única (scFv),minicorpos, oligocorpos, etc. O termo "anticorpo" nãoinfere qualquer origem específica, e inclui anticorposobtidos através de processos não-convencionais, tal comoexibição de fago.

A invenção prove um processo para detectarpolipeptídios da invenção, compreendendo as etapas de: (a)contatar um anticorpo da invenção com uma amostra biológicasob condições adequadas para a formação de complexos deanticorpo-antígeno; e (b) detecção dos complexos.

A invenção prove um processo para detectar anticorposda invenção compreendendo as etapas de: (a) contatar umpolipeptídio da invenção com uma amostra biológica (porexemplo, uma amostra de sangue ou soro) sob condiçõesadequadas para a formação de complexos de anticorpo-antígeno; e (b) detecção dos complexos.Ácidos Nucléicos

A invenção prove ácido nucléico compreendendo asseqüências de nucleotídeo de H. influenzae reveladas nosexemplos. Essas seqüências de ácido nucléico são as SEQ. ID. Nos ímpares entre 1 e 3 7 06.

A invenção também prove ácido nucléico compreendendoseqüências de nucleotídeo tendo identidade de seqüênciapara as seqüências de nucleotídeo de H. influenzaereveladas nos exemplos. A identidade entre as seqüências édeterminada preferivelmente pelo algoritmo de busca dehomologia de Smith-Waterman, como descrito acima.

A invenção também prove ácido nucléico o qual podehibridizar para o ácido nucléico de H. influenzae reveladonos exemplos. As reações de hibridização podem serrealizadas sob condições de "estringência" diferente.Condições que aumentam a estringência de uma reação dehibridização são amplamente conhecidas e publicadas natécnica [por exemplo, página 7.52 da referência 23].

Exemplos de condições relevantes incluem (em ordem deestringência crescente): temperaturas de incubaçao de 25°C,37°C, 50°C, 55°C e 68°C; concentrações de tampão de 10 xSSC, 6 x SSC, 1 x SSC, 0.1 x SSC (onde SSC é 0,15 M de NaCle 15mM de tampão de citrato) e seus equivalentes utilizandooutros sistemas de tampão; concentrações de formamida de0%, 25%, 50%, e 75%; tempos de incubaçao a partir de 5minutos até 24 horas; 1, 2, ou mais etapas de lavagem;tempos de incubaçao de lavagem de 1, 2, 15 minutos, esoluções de lavagem de 6 x SSC, 1 x SSC, 0.1 x SSC, ou águadesionizada. As técnicas de hibridização e suas otimizaçõessão conhecidas na arte [por exemplo, vide referências 23-26, etc.].

Em algumas modalidades, o ácido nucléico da invençãohibridiza até um alvo da invenção sob condições de baixoestringencia; em outras modalidades ele hibridiza sobcondições de estringencia intermediária; em modalidadespreferidas, ele hibridiza sob condições de altaestringencia. Um conjunto exemplar de condições dehibridização de baixa estringencia é de 50°C e 10 x SSC. Umconjunto exemplar de condições de hibridização deestringencia intermediária é de 55°C e 1 x SSC. Um conjuntoexemplar de condições de hibridização de alta estringenciaé de 68°C e 0.1 x SSC.

Ácido nucléico compreendendo fragmentos dessasseqüências também é provido. Esses devem compreender pelomenos n nucleotídeos consecutivos a partir das seqüênciasde H. influenzae e, dependendo da seqüência específica, n é10 ou mais (por exemplo, 12, 14, 15, 18, 20, 25, 30, 35,40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 ou mais).

A invenção prove ácido nucléico da fórmula 5'-X-Y-Z-3' , em que: -X- é uma seqüência de nucleotídeo consistindoem x nucleotídeos; -Z- é uma seqüência de nucleotídeoconsistindo em z nucleotídeos; -Y- é uma seqüência denucleotídeo consistindo em ou (a) um fragmento de uma SEQ.ID. Nos de numeração ímpar: de 1 a 5079, ou (b) ocomplemento de (a); e o ácido nucléico 5'-X-Y-Z-3' não é ou(i) um fragmento de uma das SEQ. ID. Nos de numeraçãoímpar: de 1 a 3705 nem (ii) o complemento de (i) . Asfrações -X- e/ou -Z- podem compreender uma seqüênciapromotora (ou seu complemento).

A invenção também prove ácido nucléico codificando ospolipeptídios e fragmentos de polipeptídio da invenção.

A invenção inclui ácido nucléico compreendendoseqüências complementares às seqüências reveladas nalistagem de seqüência (por exemplo, para anti-senso ou sondagem, ou para uso como bases), assim como as seqüênciasna orientação atualmente mostrada.

Ácidos nucleicos da invenção podem ser usados emreações de hibridização (por exemplo, Northern ou Southernblots, ou em micro-arranj os de ácido nucléico ou "fragmentos de gene") e reações de amplificação (porexemplo, PCR, DAS, SSSR, LCR, TMA, NASBA, etc. ) e outrastécnicas de ácido nucléico.

Ácido nucléico de acordo com a invenção pode assumirvárias formas (por exemplo, de filamento único, defilamentos duplos, vetores, bases, sondas, rotulados,etc.) . Os ácidos nucleicos da invenção podem ser circularesou ramificados, mas geralmente serão lineares. A menos quede outra forma especificado ou exigido, qualquer modalidadeda invenção que utilize um ácido nucléico pode utilizar aforma de filamento duplo e cada uma das duas formascomplementares de filamento único que compõem a forma defilamentos duplos. Bases e sondas são geralmente defilamento único, como são os ácidos nucleicos anti-senso.

Os ácidos nucleicos da invenção são providospreferivelmente na forma purificada ou substancialmentepurificada, isto é, substancialmente livres de outrosácidos nucleicos (por exemplo, livres dos ácidos nucleicosde ocorrência natural), particularmente a partir de outrosácidos nucleicos de Haemophilus ou de célula hospedeira, geralmente sendo em pelo menos aproximadamente 50% puros(em peso), e normalmente em pelo menos aproximadamente 90%puros. Os ácidos nucléicos da invenção são preferivelmenteácidos nucléicos de H. influenzae.

Os ácidos nucléicos da invenção podem ser preparadosde várias formas, por exemplo, mediante síntese química(por exemplo, síntese de fosforamidita de DNA) integral ouem parte, mediante digestão dos ácidos nucléicos maislongos utilizando nucleases (por exemplo, enzimas derestrição), mediante união dos ácidos nucléicos mais curtosou nucleotídeos (por exemplo, utilizando ligases oupolimerases), a partir de bibliotecas genomicas ou de cDNA,etc.

O ácido nucléico da invenção pode ser afixado a umsuporte sólido (por exemplo, uma conta, chapa, filtro,película, lâmina, suporte de micro-arranjo, resina, etc.).O ácido nucléico da invenção pode ser rotulado, porexemplo, com um rótulo radioativo ou fluorescente, ou umrótulo de biotina. Esse é particularmente útil onde o ácidonucléico deve ser usado em técnicas de detecção, porexemplo, onde o ácido nucléico é um primer ou como umasonda.

O termo "ácido nucléico" inclui em significado geraluma forma polimérica de nucleotídeo de qualquercomprimento, que contém deoxiribonucleotídeos,ribonucleotídeos, e/ou seus análogos. Ele inclui híbridosde DNA, RN A, DNA/RNA. Ele também inclui análogos de DNA ouRN A, tais como aqueles contendo suportes principaismodificados (por exemplo, ácidos nucléicos de peptídeo(PNAs) ou fosforotioatos) ou bases modificadas. Desse modoa invenção inclui mRNA, tRNA, rRNA, ribozimas, DNA, cDNA,ácidos nucléicos recombinantes, ácidos nucléicosramificados, plasmídios, vetores, sondas, bases, etc. Ondeo ácido nucléico da invenção assume a forma de RNA, elepode ou não ter uma cobertura 5'.

Os ácidos nucléicos da invenção compreendem seqüênciasHib, mas eles também podem compreender seqüências não-Hib(por exemplo, em ácidos nucléicos da fórmula 5'-X-Y-Z-3',conforme definido acima). Isso é particularmente útil parabases, as quais assim podem compreender uma primeira seqüência complementar a um alvo de ácido nucléico Hib euma segunda seqüência a qual não é complementar ao alvo deácido nucléico. Quaisquer seqüências não-complementares noprimer são preferivelmente 5' para as seqüênciascomplementares. Seqüências não-complementares típicas compreendem locais de restrição ou seqüências promotoras.

Ácidos nucléicos da invenção podem ser preparados demuitas formas, por exemplo, mediante síntese química (pelomenos em parte), mediante digestão de ácidos nucléicos maislongos utilizando nucleases (por exemplo, enzimas de restrição), mediante união de ácidos nucléicos mais curtos(por exemplo, utilizando ligases ou polimerases) , a partirde bibliotecas genômicas ou de cDNA, etc.

Os ácidos nucléicos da invenção podem ser parte de umvetor, isto é, parte de uma construção de ácido nucléicoprojetada para transdução/transficção de um ou mais tiposde célula. Os vetores podem ser, por exemplo, "vetores declonagem" os quais são proj etados para isolamento,propagação e replicação de nucleotídeos inseridos, "vetoresde expressão" os quais são projetados para expressão de uma seqüência de nucleotídeo em uma célula hospedeira, "vetoresvirais" os quais são projetados para resultar na produçãode um virus recombinante ou partículas semelhantes a vírus,ou "vetores secundários", os quais compreendem os atributosde mais do que um tipo de vetor. Vetores preferidos são osplasmídeos. Uma "célula hospedeira" inclui uma célulaindividual ou uma cultura de célula que pode ser ou que temsido um recipiente de ácido nucléico exógeno. Célulashospedeiras incluem progênie de uma célula hospedeiraindividual, e a progênie pode não ser necessariamentecompletamente idêntica (em morfologia ou em complemento deDNA total) à célula mãe original devido à mutação natural,acidental ou deliberada e/ou alteração. As célulashospedeiras incluem células transfectadas ou infectada invivo ou in vitro com o ácido nucléico da invenção.

Onde um ácido nucléico é DNA, será considerado que "U"em uma seqüência RNA será substituído por "T" no DNA.Similarmente, onde um ácido nucléico é RNA, seráconsiderado que "T" em uma seqüência de DNA serásubstituído por "U" no RNA.

O termo "complemento" ou "complementar" quando usadoem relação aos ácidos nucléicos se refere à parelha debases Watson-Crick. Desse modo, o complemento de C é G, ocomplemento de G é C, o complemento de A é T (ou U) , e ocomplemento de T (ou U) é A. Também é possível utilizarbases tais como I (a inosina de purina) , por exemplo, paracomplementar as pirimidinas (C ou T) . Os termos tambéminferem uma direção - o complemento de 5'-ACAGT-3' é 5' -ACTGT-3' mais propriamente do que 5'-TGTCA-3'.

Os ácidos nucléicos da invenção podem ser usados, porexemplo: para produzir polipeptídios; como sondas dehibridização para a detecção de ácido nucléico em amostrasbiológicas; para gerar cópias adicionais dos ácidosnucléicos; para gerar ribozimas ou oligonucleotídeos anti-senso; como bases de DNA de filamento único ou sondas; ou como oligonucleotídeos de formação de filamento triplo.

A invenção prove um processo para produzir ácidonucléico da invenção, em que o ácido nucléico é sintetizadoem parte ou integralmente utilizando meio químico.

A invenção prove vetores compreendendo seqüências de nucleotídeo da invenção (por exemplo, vetores de expressãoou clonagem) e células hospedeiras transformadas com taisvetores.

A invenção também prove um kit compreendendo primers(por exemplo, primers PCR) para amplificar uma seqüência gabarito, contida dentro de uma seqüência de ácido nucléicoda bactéria Haemophilus (por exemplo, H. influenzae) , o kitcompreendendo um primeiro primer e um segundo primer, emque o primeiro primer é substancialmente complementar àseqüência gabarito e o segundo primer é substancialmente complementar a um complemento da seqüência gabarito, em queas partes dos primers que têm complementaridade substancialdefinem os terminais da seqüência gabarito a seramplificada. O primeiro primer e/ou o segundo primer podeincluir um rótulo detectável (por exemplo, um rótulofluorescente).

A invenção também prove um kit compreendendo primeiroe segundo oligonucleotídeos de filamento único os quaispermitem amplificação de uma seqüência de ácido nucléicogabarito de Haemophilus contida em um ácido nucléico de filamento único ou de filamento duplo (ou mistura dosmesmos), em que: (a) o primeiro oligonucleotídeo compreendeuma seqüência de primer que é substancialmente complementarà seqüência gabarito de ácido nucléico; (b) o segundooligonucleotídeo compreende uma seqüência de primer que ésubstancialmente complementar ao complemento da seqüênciagabarito de ácido nucléico; (c) o primeiro oligonucleotídeoe/ou o segundo oligonucleotídeo compreende a seqüência quenão é complementar ao ácido nucléico gabarito; e (d) asseqüências de primer definem os terminais da seqüênciagabarito a ser amplificada. A seqüência(s) não complementarda característica (c) está preferivelmente a montante (istoé, 5' para) das seqüências de primer. Uma ou ambas dessas(c) seqüências pode compreender um local de restrição [porexemplo, ref.27] ou uma seqüência promotora [por exemplo,28] . O primeiro oligonucleotídeo e/ou o segundooligonucleotídeo pode incluir um rótulo detectável (porexemplo, um rótulo fluorescente).

A seqüência gabarito pode ser qualquer parte de umaseqüência de genoma, por exemplo, de SEQ. ID. N°: 3 7 07.

A invenção prove um processo para detectar ácidonucléico da invenção, compreendendo as etapas de: (a)contatar uma sonda nucléica de acordo com a invenção comuma amostra biológica sob condições de hibridização paraformar duplexes; e (b) detecção dos duplexes.

A invenção prove um processo para detectar H.influenzae em uma amostra biológica (por exemplo, sangue),compreendendo a etapa de contatar ácido nucléico de acordocom a invenção com a amostra biológica sob condições dehibridização. O processo pode envolver a amplificação deácido nucléico (por exemplo, PCR, SDA, SSSR, LCR, TMA,NASBA, etc.) ou hibridização (por exemplo, micro-arranjos,blots, hibridização com uma sonda em solução, etc.).Detecção PCR de H. influenzae em amostras clínicas tem sidoreportada [por exemplo, vide refs. 29 e 30] . Ensaios clínicos baseados em ácido nucleico são descritos em geralna ref.31.

A invenção prove um processo para preparar umfragmento de uma seqüência alvo, em que o fragmento épreparado mediante extensão de um primer de ácido nucleico.

A seqüência alvo e/ou o primer são ácidos nucléicos dainvenção. A reação de extensão do primer pode envolveramplificação de ácido nucleico (por exemplo, PCR, SDA,SSSR, LCR, TMA, NASBA, etc).

Amplificação de ácido nucleico de acordo com a invenção pode ser quantitativa e/ou em tempo real.

Para certas modalidades da invenção, ácidos nucléicossão preferivelmente pelo menos 7 nucleotídeos decomprimento (por exemplo, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70,75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180,190, 200, 225, 250, 275, 300 nucleotídeos ou mais longos).

Para certas modalidades da invenção, os ácidosnucléicos são preferivelmente no máximo 500 nucleotídeos decomprimento (por exemplo, 450, 400, 350, 300, 250, 200,150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 75, 70, 65, 60, 55,50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28,27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15nucleotídeos ou mais curtos).

Bases e sondas da invenção, e outros ácidos nucléicosusados para hibridização, são preferivelmente entre 10 e 3 0nucleotídeos de comprimento (por exemplo, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,29, ou 30 nucleotídeos).

Composições farmacêuticas

A invenção prove composições compreendendo: (a)polipeptídio, anticorpo, e/ou ácido nucléico da invenção; e(b) um carreador farmaceuticamente aceitável. Essascomposições podem ser adequadas como composiçõesimunogênicas, por exemplo, ou como reagentes dediagnóstico, ou como vacinas. As vacinas de acordo com ainvenção podem ser ou profiláticas (isto é, para prevenirinfecção) ou terapêuticas (isto é, para tratar infecção) ,mas serão tipicamente profiláticas.

Um "carreador farmaceuticamente aceitável" incluiqualquer carreador que não induz, ele próprio, a produçãode anticorpos prejudiciais ao indivíduo recebendo acomposição. Carreadores adequados são macromoléculasmetabolizadas lentamente, tipicamente grandes tais comoproteínas, polissacarideos, ácidos polilácticos, ácidospoliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolimeros deaminoácido, sacarose, trealose, lactose, e agregados delipidio (tais como gotículas de óleo ou lipossomas) . Taiscarreadores são conhecidos daqueles de conhecimento comum na técnica. As vacinas também podem conter diluentes, talcomo água, solução salina, glicerol, etc. Adicionalmente,substâncias auxiliares tais como agentes de umedecimento ouemulsificação, substâncias de tamponamento de pH, esemelhantes, podem estar presentes. Solução salinafisiológica tamponada com fosfato, livre de pirogênioestéril é um carreador típico. Uma discussão completa deexcipientes farmaceuticamente aceitáveis está disponível naref.142.

As composições da invenção podem incluir um agenteantimicrobiano, particularmente se embalado em um formatode múltiplas doses.

As composições da invenção podem compreenderdetergente, por exemplo, um Tween (polisorbato), tal comoTween 80. Os detergentes estão geralmente presentes embaixos níveis, por exemplo, <0,01%.

As composições da invenção podem incluir sais de sódio(por exemplo, cloreto de sódio) para proporcionartonicidade. Uma concentração de 10±2mg/ml de NaCl é típica.As composições da invenção incluirão geralmente umtampão. Um tampão de fosfato é típico.

As composições da invenção podem compreender um álcoolde açúcar (por exemplo, manitol) ou um dissacarídeo (porexemplo, sacarose ou trealose), por exemplo, emaproximadamente 15-30mg/ml (por exemplo, 25 mg/ml),particularmente se eles devem ser liofilizados ou se elesincluem material que foi reconstituído a partir de materialliofilizado. O pH da composição para liofilização pode serajustado para aproximadamente 6,1 antes da liofilização.

Os polipeptídios da invenção podem ser administradosem conjunto com outros agentes imuno-reguladores.Especificamente, as composições incluirão normalmente umadjuvante de vacina. Adjuvantes que podem ser usados nascomposições da invenção incluem, mas não são limitados a:

A. Composições contendo mineral

Composições contendo mineral, adequadas para uso comoadjuvantes na invenção incluem sais minerais, tais comosais de alumínio e sais de cálcio. A invenção inclui saisminerais, tais como hidróxidos (por exemplo,oxihidróxidos), fosfatos (por exemplo, hidroxifosfatos,ortofosfatos), sulfatos, etc. [por exemplo, vide capítulos8 e 9 da ref.32], ou misturas de diferentes compostosminerais, com os compostos assumindo qualquer formaadequada (por exemplo, gel, cristalina, amorfa, etc), ecom a adsorção sendo preferida. As composições contendomineral também podem ser formuladas como uma partícula desal de metal [33].

Fosfatos de alumínio são particularmente preferidos,particularmente nas composições que incluem um antígeno desacarídeo de H. influenzae, e um adjuvante típico éhidroxifosfato de alumínio amorfo com relação molar P04/A1entre 0,84 e 0,92, incluindo em 0,6mg Al3+/ml. Adsorção comuma baixa dose de fosfato de alumínio pode ser usado, porexemplo, entre 50 e 100(j.g Al3+ por conjugado por dose. Ondeexiste mais do que um conjugado em uma composição, nemtodos os conjugados precisam ser adsorvidos.

B. Emulsões de Óleo

Composições de emulsão de óleo adequadas para uso comoadjuvantes na invenção incluem emulsões de esqualeno-água,tal como MF59 [Capítulo 10 da ref.32; vide também ref.34](5% de Esqualeno, 0,5% de Tween 80, e 0,5% de Span 85,formuladas em partículas de submícron utilizando ummicrofluidificador). O adjuvante de Freund completo (CFA),e o adjuvante de Freund incompleto (IFA), também podem serusados.

C. Formulações de saponina [capítulo 22 de ref.32]Formulações de saponina também podem ser usadas comoadjuvantes na invenção. As saponinas constituem um grupoheterólogo de esterol glicosídeos e triterpenóideglicosídeos que são encontrados na casca, folhas, galhos,raízes e até mesmo flores em uma ampla gama de espécies deplanta. Saponina a partir da casca da árvore Quillaiasaponaria Molina tem sido amplamente estudada comoadjuvantes. Saponina também pode ser obtida comercialmentea partir de Smilax ornata (sarsaprilla) , Gypsophillapaniculata (brides veil), e Saponaria officinalis (raiz desal de ácido graxo). Formulações adjuvantes de saponinaincluem formulações purificadas, tal como QS21, assim comoformulações de lipídio, tal como ISCOMs. QS21 écomercializada como Stimulaton™.

Composições de saponina têm sido purificadasutilizando HPLC e RP-HPLC. Frações purificadas específicasutilizando essas técnicas têm sido identificadas, incluindoQS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B e QH-C. Preferivelmente,a saponina é QS21. Um método de produção de QS21 é reveladona ref.35. Formulações de saponina também podem compreenderum esterol tal como colesterol [36].

As combinações de saponinas e colesteróis podem serusadas para formar partículas singulares denominadascomplexos imunoestimuladores (ISCOMs) [capítulo 23 daref.32]. ISCOMs também incluem tipicamente um fosfolipídiotal como fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina.Qualquer saponina conhecida pode ser usada em ISCOMs.Preferivelmente, o ISCOM inclui um ou mais de QuilA, QHA &QHC. ISCOMs são descritos adicionalmente nas refs. 36-38.

Opcionalmente, os ISCOMs podem ser destituídos dedetergente adicional [39].

Uma análise de desenvolvimento de adjuvantes baseadosem saponina pode ser encontrada em refs. 4 0 e 41.

D. Virossomas e partículas semelhantes a vírus

Virossomas e partículas semelhantes a vírus (VLPs)também podem ser usados como adjuvantes na invenção. Essasestruturas geralmente contêm uma ou mais proteínas a partirde um vírus, opcionalmente combinadas ou formuladas com umfosfolipídio. Geralmente eles são não-patogênicos, de não-replicação e geralmente não contêm qualquer um dos genomasvirais nativos. As proteínas virais podem ser produzidas deforma recombinante ou isoladas a partir de vírus integrais.Essas proteínas virais adequadas para uso em virossomas ouVLPs incluem proteínas derivadas do vírus influenza (tal como HÁ ou NA) , vírus da Hepatite B (tal como proteínas decãpside ou núcleo), vírus da Hepatite E, vírus do sarampo,vírus Sindbis, Rotavírus, vírus da Doença da Boca e do Pé,Retrovírus, vírus Norwalk, vírus Papilloma humano, HIV,RNA-fagos, Qp-fago (tal como proteínas de revestimento) ,GA-fago, fr-fago, AP205 fago, e Ty (tal como proteína plretrotransposon Ty) . Os VLPs são discutidos adicionalmentenas refs. 42-4 7. Virossomas são discutidas adicionalmente,por exemplo, na referência. 48.

E. Derivados bacterianos ou microbianos

Adjuvantes adequados para uso na invenção incluemderivados bacterianos ou microbianos tais como derivadosnão-tóxicos de lipopolissacarídeo enterobacteriano (LPS),derivados de Lipídio A, oligonucleotídeosimunoestimuladores e toxinas de ribosilação-ADP e seus derivados detoxifiçados.Derivados não-tóxicos de LPS incluem lipídio A demonofosforil (MPL) e 3-0-MPL desacilado (3dMPL). 3dMPL éuma mistura de lipídio A de de-O-acilado monofosforil com4, 5 ou 6 cadeias acuadas. Uma forma de "partículapequena" preferida de lipídio A de De-O-aciladomonofosforil é revelada na ref.49. Tais "partículaspequenas" de 3dMPL são pequenas o suficiente para seremfiltradas estéreis através de uma membrana de 0,22|am [49] .Outros derivados LPS não-tóxicos incluem imitadores demonofosforil lipídio A, como os derivados de aminoalquilglucosaminida fosfato, por exemplo, RC-529 [50,51] .

Derivados de lipídio A incluem derivados de lipídio Ade Escherichia coli tal como OM-174. OM-174 é descrito, porexemplo, nas refs. 52 e 53.

Oligonucleotídeos imunoestimuladores adequados parauso como adjuvantes na invenção incluem seqüências denucleotídeo contendo um motivo CpG (uma seqüência denucleotídeo contendo uma citosina não-metilada ligada poruma ligação de fosfato a uma guanosina) . RNAs de filamentos duplos e oligonucleotídeos contendo seqüênciaspalindrômicas ou poli(dG) também mostraram serimunoestimuladores.

O CpG's pode incluir modificações/análogos denucleotídeo tal como modificações de fosforotioato e podemser de filamento duplo ou de filamento único. Referências54, 55 e 56 revelam possíveis substituições análogas, porexemplo, substituição de guanosina com 2'-deoxi-7-deazaguanosina. O efeito adjuvante de CpG oligonucleotídeosé discutido adicionalmente nas refs. 57-62.

A seqüência CpG pode ser dirigida a TLR9, tal como omotivo GTCGTT ou TTCGTT [63] . A seqüência CPG pode serespecífica para induzir uma resposta Thl imune, tal comouma CpG-A ODN, ou ela pode ser mais específica para induziruma resposta de célula B, tal como CpG-B ODN. CpG-A e CpG-BODNs são discutidos nas refs. 64-66. Preferivelmente, a CpGé uma CpG-A ODN.

Preferivelmente, o oligonucleotídeo CpG é construídode modo que a extremidade 5' é acessível parareconhecimento de receptor. Opcionalmente, duas seqüênciasde oligonucleotídeo CpG podem ser afixadas em suasextremidades 3' para formar "imunômeros" . Vide, porexemplo, refs. 63 e 67-69.

Toxinas de ribosilação-ADP bacterianas e seusderivados detoxificados podem ser usados como adjuvantes nainvenção. Preferivelmente, a proteína é derivada de E. coli(enterotoxina termicamente lábil de E. coli "LT"), cólera("CT"), ou coqueluche ("PT"). O uso de toxinas deribosilação-ADP detoxifiçadas como adjuvantes mucosos édescrito na ref. 70 como adjuvantes parenterais na ref. 71.

A toxina ou toxóide está pref erivelmente na forma de umaholotoxina, compreendendo ambas as subunidades A e B.Preferivelmente, a subunidade A contém uma mutaçãodetoxificante; preferivelmente a subunidade B não sofremutação. Preferivelmente, o adjuvante é um mutantedetoxif içado LT tal como LT-K63, LT-R72, e LT-G19.2 . O usode toxinas de ribosilação-ADP e seus derivadosdetoxifiçados, particularmente LT-K63 e LT-R72, comoadjuvantes pode ser encontradas nas referências 72-79.Referência numérica para substituições de aminoácido sebaseia preferivelmente nos alinhamentos das subunidades A eB de toxinas de ribosilação-ADP apresentadas na ref. 80,especificamente incorporadas aqui como referência em suatotalidade.

F. Imunomoduladores Humanos

Imunomoduladores humanos adequados para uso comoadjuvantes na invenção incluem citocinas, tal comointerleuquinas (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6,IL-7, IL-12 [81], etc.) [82], interferonas (por exemplo,interferona-y) , fator de estimulação de colônia de macrofago, e fator de necrose de tumor.

G. Bioadesivos e Mucoadesivos

Bioadesivos e mucoadesivos também podem ser usadoscomo adjuvantes na invenção. Bioadesivos adequados incluemmicroesferas de ácido ialurônico esterificado [83] ou mucoadesivos tal como derivados reticulados de poli(ácidoacrílico), álcool polivinílico, polivinil pirrolidona,polissacarídeos e carboximetilcelulose. Quitosana e seusderivados também podem ser usados como adjuvantes nainvenção.

H. Micropartículas

Micropartículas também podem ser usadas comoadjuvantes na invenção. Micropartículas (isto é, umapartícula a partir de -lOOnrn a ~150|am em diâmetro, maispref erivelmente ~200nm a ~30|am em diâmetro, e maispref erivelmente ~50nm a ~10|im em diâmetro) formadas apartir de materiais que são biodegradáveis e não-tóxicos(por exemplo, um poli(ácido a-hidroxi), um ácidopolihidroxibutírico, um poliortoéster, um polianidrido, umpolicaprolactona, etc.), com poli(lãctido-co-glicólido) são preferidos, opcionalmente tratados para ter uma superfícienegativamente carregada (por exemplo, com SDS) ou umasuperfície positivamente carregada (por exemplo, com umdetergente catiônico, tal como CTAB).

I. Lipossomas (Capítulos 13 e 14 da ref. 32)

Exemplos de formulações de lipossoma adequadas parauso como adjuvantes são descritos nas refs. 85-87.

J. Formulações de éter de polioxietileno e éster depolioxietileno

Adjuvantes adequados para uso na invenção inclueméteres de polioxietileno e ésteres de polioxietileno [88].Tais formulações incluem ainda agentes tensoativos de ésterde polioxietileno sorbitana em combinação com um octoxynol[89] assim como éteres de polioxietileno alquil ou agentestensoativos de éster em combinação com pelo menos um agentetensoativo não-iônico adicional tal como um octoxynol [90].Éteres de polioxietileno preferidos são selecionados doseguinte grupo: polioxietileno-9-lauril éter (lauret 9) ,polioxietileno-9-esteoril éter, polioxietileno-8-esteoriléter, polioxietileno-4-lauril éter, polioxietileno-35-lauril éter, e polioxietileno-23-lauril éter.

K. Polifosfazeno (PCPP)

Formulações PCPP são descritas, por exemplo, nas refs.91 e 92.

L. Muramil peptídeos

Exemplos de muramil peptídeos adequados para uso comoadjuvantes na invenção, incluem: N-acetil-muramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP); N-acetil-normuramil-L-alanil-D-isoglutamina (nor-MDP); e N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina MTP-PE.M. Compostos de Imidazoquinolona

Exemplos de compostos de imidazoquinolona adequadospara uso como adjuvantes na invenção incluem Imiquamod eseus homólogos (por exemplo, "Resiquimod 3M"), descritosadicionalmente nas refs. 93 e 94.

A invenção também pode compreender combinações deaspectos de um ou mais dos adjuvantes identificados acima.Por exemplo, as composições de adjuvante seguintes podemser usadas na invenção: (1) uma saponina e uma emulsão deóleo em água [95] ; (2) uma saponina (por exemplo, QS21) +um derivado LPS não-tóxico (por exemplo, 3dMPL) [96]; (3)uma saponina (por exemplo, QS21) + um derivado LPS não-tóxico (por exemplo, 3dMPL) + um colesterol; (4) umasaponina (por exemplo, QS21) + 3dMPL + IL-12 (opcionalmente + um esterol) [97] ; (5) combinações de 3dMPL com, porexemplo, QS21 e/ou emulsões de óleo em água [98]; (6) SAF,contendo 10% de esqualeno, 0,4% de Tween 80™, 5% depolímero de bloco plurônico L121, e thr-MDP, quer sejamicro fluidizado em uma emulsão de submícron ou turbilhonado para gerar uma emulsão com tamanhos departículas maiores. (7) Sistema de adjuvante Ribi™ (RAS) ,(Ribi Immunochem) contendo 2% de esqualeno, 0,2% de Tween80, e um ou mais componentes de parede de célula bacterianaa partir do grupo consistindo em monofosforil de lipídio A (MPL), dimicolato de trealose (TDM), e esqueleto de paredede célula(CWS), preferivelmente* MPL + CWS (Detox™); e (8)um ou mais sais minerais (tal como um sal de alumínio) + umderivado não-tóxico de LPS (tal como 3dMPL).

Outras substâncias que atuam como agentesimunoestimuladores são reveladas no capítulo 7 da ref. 32.O uso de um hidróxido de alumínio ou adjuvante defosfato de alumínio é particularmente preferido, eantígenos são geralmente adsorvidos para esses sais.Fosfato de cálcio é outro adjuvante preferido. O pH dascomposições da invenção é preferivelmente 6 e 8,preferivelmente aproximadamente 7. pH estável pode sermantido através do uso de um tampão. Onde uma composiçãocompreende um sal de hidróxido de alumínio, é preferidoutilizar um tampão de histidina [99]. A composição pode serestéril e/ou livre de pirogênio. Composições da invençãopodem ser isotônicas com relação aos seres humanos.

As composições podem ser apresentadas em frascos, ouelas podem ser apresentadas em seringas prontaspreenchidas. As seringas podem ser fornecidas com ou sem agulhas. Uma seringa incluirá uma única dose da composição,enquanto que um frasco pode incluir uma única dose oumúltiplas doses. Composições injetáveis normalmente serãosoluções ou suspensões líquidas. Alternativamente, elaspodem ser apresentadas na forma sólida (por exemplo, congeladas a vácuo) para solução ou suspensão em veículoslíquidos antes da injeção.

As composições da invenção podem ser embaladas naforma de dose única ou na forma de múltiplas doses. Para asformas de múltiplas doses, os frascos são preferidos emrelação às seringas previamente enchidas. Volumes dedosagens eficazes podem ser rotineiramente estabelecidos,mas uma dose típica para seres humanos da composição parainjeção tem um volume de 0,5 ml.

Onde uma composição da invenção deve ser preparada extemporaneamente antes do uso (por exemplo, onde umcomponente esta presente na forma liofilizada) e éapresentada como um kit, o kit pode compreender doisfrascos, ou ele pode compreender uma seringa pronta jãpreenchida e um frasco, com o conteúdo da seringa sendo usado para reativar o conteúdo do frasco antes da injeção.

Composições imunogênicas usadas como vacinascompreendem uma quantidade imunologicamente eficaz doantígeno(s), assim como quaisquer outros componentes,conforme necessário. Por "quantidade imunologicamente eficaz", se quer dizer que a administração daquelaquantidade a um indivíduo, seja em uma única dose ou comoparte de uma série, é eficaz para tratamento ou prevenção.Essa quantidade varia dependendo da saúde e da condiçãofísica do indivíduo sendo tratado, da idade, do grupotaxonômico do indivíduo a ser tratado (por exemplo, primatanão-humano, primata, etc), da capacidade do sistema imunedo indivíduo em sintetizar anticorpos, do grau de proteçãodesejado, da formulação da vacina, da avaliação pelo médicoque esta fazendo o tratamento em relação à situação médica, e outros fatores relevantes. Espera-se que a quantidadeestará compreendida em uma faixa relativamente ampla quepode ser determinada através de ensaios de rotina, e umaquantidade típica de cada antígeno de sacarídeomeningocócico por dose está em l(ig e lOmg por antígeno.

Usos farmacêuticos

A invenção também prove um método de tratar umpaciente, compreendendo administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de uma composição dainvenção. O paciente pode ou estar em risco a partir da própria doença ou pode ser uma mulher grávida ("imunizaçãomaternal").

A invenção prove ácido nucléico, polipeptídio, ouanticorpo da invenção, para uso como medicamentos (porexemplo, como composições imunogênicas, ou como vacinas);ou como reagentes de diagnóstico. Ela também prove o uso deácido nucléico, polipeptídio, ou anticorpo da invenção nafabricação de: (i) um medicamento para tratar ou prevenirdoença e/ou infecção causada por H. influenzae; (ii) umreagente de diagnóstico para detectar a presença de H.influenzae ou de anticorpos surgidos contra H. influenzae;e/ou (iii) um reagente que pode fazer surgir anticorposcontra H. influenzae. O sorotipo ou cepa de H. influenzae,mas é preferivelmente H. influenzae do tipo B. A doençapode ser, por exemplo, otite média, bronquite,conjuntivite, sinusite, uma infecção do trato urinário,pneumonia, bacteremia, artrite séptica, epiglotite,pneumonia, empiema, pericardite, celulite, osteomielite oumeningite. A invenção é particularmente útil para prevenirmeningite bacteriana causada por Hib.

O paciente pref erivelmente é um ser humano. Onde avacina é para uso profilático, o ser humano épreferivelmente uma criança (por exemplo, uma criança nosprimeiros anos de vida ou uma criança de 1 a 3 anos) ; ondea vacina é para uso terapêutico, o ser humano épreferivelmente um adulto. A vacina destinada às criançastambém pode ser administrada aos adultos, por exemplo, paraavaliar a segurança, dosagem, imunogenicidade, etc.

Uma forma de verificar a eficiência do tratamentoterapêutico envolve monitorar a infecção de Hib apósadministração da composição da invenção. Uma forma deverificar a eficácia do tratamento profilático envolvemonitorar respostas imunes contra um polipeptidioadministrado após a administração. A imunogenicidade dascomposições da invenção pode ser determinada medianteadministração das mesmas aos indivíduos de teste (porexemplo, crianças com 12-16 meses de idade, ou modelosanimais [por exemplo, um modelo de chinchila [Erro!Marcador não-definido]) e então determinando os parâmetrospadrão incluindo titulações ELISA (GMT) ou IgG. Essas respostas imune serão geralmente determinadas em torno dequatro semanas após administração da composição, ecomparadas com valores determinados antes da administraçãoda composição. Onde mais do que uma dose da composição éadministrada, mais do que uma determinação pós- administração pode ser feita.

A administração de antígenos de polipeptidio é ummétodo preferido de tratamento para induzir a imunidade. Aadministração de anticorpos da invenção é outro métodopreferido de tratamento. Esse método de imunização passiva é particularmente útil para crianças recém-nascidas ou paramulheres grávidas. Esse método tipicamente utilizaráanticorpos monoclonais, os quais serão humanizados oucompletamente humanos.

As composições da invenção geralmente serão administradas diretamente a um paciente. Administraçãodireta pode ser realizada por injeção parenteral (porexemplo, subcutaneamente, intraperitonealmente,intravenosamente, intramuscularmente, ou ao espaçointersticial de um tecido), ou mediante administração retal, oral, vaginal, tópica, transdérmica, intranasal,sublingual, ocular, aural, pulmonar ou outra administraçãoatravés da mucosa. A administração intramuscular na coxa ouno braço é preferida. A injeção pode ser por intermédio deuma agulha (por exemplo, uma agulha hipodérmica), masinjeção sem agulha pode ser alternativamente usada, Umadose intramuscular típica é de 0,5 ml.

A invenção pode ser usada para eliciar a imunidadesistêmica e/ou da mucosa.

O tratamento de dosagem pode ser uma programação dedose única ou uma programação de múltiplas doses. Múltiplasdoses podem ser usadas em uma programação de imunizaçãoprimaria e/ou em uma programação de imunização de reforço.Uma programação de dose primária pode ser seguida por umaprogramação de dose de reforço. 0 espaço de tempo adequadoentre doses primarias (por exemplo, entre 4-16 semanas), eentre primárias e de reforço, podem ser determinadasrotineiramente.

Infecções bacterianas afetam diversas áreas do corpo eassim as composições podem ser preparadas de diversasformas. Por exemplo, as compôsições podem ser preparadascomo injetáveis, seja como soluções líquidas ou suspensões.Formas sólidas adequadas para solução, ou suspensão, emveículos líquidos antes da injeção também podem serpreparadas (por exemplo, uma composição liofilizada). Acomposição pode ser preparada para administração tópica,por exemplo, como um ungüento, creme ou pó. A composiçãopode ser preparada para administração oral, por exemplo,como um tablete, uma cápsula, ou como um xarope(opcionalmente flavorizado). A composição pode serpreparada para administração pulmonar, por exemplo, como uminalador, utilizando um pó fino ou um spray. A composiçãopode ser preparada como um supositório ou pessário. Acomposição pode ser preparada para administração nasal,oral ou ocular, por exemplo, como spray, gotas, gel ou pó[por exemplo, refs. 100 e 101].

Componentes antigênicos adicionais de composições dainvenção

A invenção também prove uma composição compreendendoum polipeptídio ou a invenção e um ou mais dos seguintes antígenos adicionais:

um antígeno de sacarídeo do grupo de soro N.meningitidis A, C, W135 e/ou Y (preferivelmente todos osquatro), tal como o oligossacarídeo revelado na ref.102 apartir do grupo de soro C [vide também ref.103] ou os oligossacarídeos da ref.104.

um antígeno de sacarídeo de Streptococcuspneumoniae [por exemplo, 105, 106, 107] .

um antígeno a partir do vírus Hepatite A, talcomo vírus inativado [por exemplo, 108, 109] .

um antígeno do vírus Hepatite B, tal como os

antígenos de superfície e/ou núcleo [por exemplo, 109,110] .

antígeno de difteria, tal como um toxóidediftérico [por exemplo, capítulo 3 da ref.lll], por exemplo, o mutante CRMi97 [por exemplo, 112] .

um antígeno de tétano, tal como um toxóidetetânico [por exemplo, capítulo 4 de ref.lll].

um antígeno de Bordetella pertussis, tal comoholotoxina de coqueluche (PT) e hemaglutinina filamentosa (FHA) de B. pertussis, opcionalmente também em combinaçãocom pertactina e/ou aglutinogênios 2 e 3 [por exemplo,refs. 113 e 114].

- um antígeno de sacarídeo de Haemophilusinfluenzae B [por exemplo, 103] .

- antígeno (s) de pólio [por exemplo, 115, 116] tal como IPV.

- antígenos de sarampo, caxumba e/ou rubéola [porexemplo, capítulos 9, 10 e 11 de ref. 111] .

- antígeno(s) de influenza [por exemplo, capítulo19 de ref. 111] , tal como as proteínas de superfície dehemaglutinina e/ou neuraminidase.

- um antígeno de Moraxella catarrhalis [porexemplo, 117].

- um antígeno de proteína de Streptococcusagalactiae (estreptococo do grupo B) [por exemplo, 118, 119] .

- um antígeno de sacarídeo de Streptococcusagalactiae (estreptococo do grupo B).

- um antígeno de Streptococcus pyogenes(estreptococo do grupo A) [por exemplo, 119, 120, 121] .

- um antígeno de Streptococcus aureus [por exemplo,

122] .

A composição pode compreender um ou mais dessesantígenos adicionais.25 Antígenos de proteína tóxica podem ser detoxifiçados

onde necessário (por exemplo, detoxificação de toxina decoqueluche mediante meio químico e/ou genético [114]).

Onde um antígeno de difteria é incluído na composiçãoe também é preferido incluir antígeno de tétano e antígeno3 0 de coqueluche. Similarmente, onde um antígeno de tétano éincluído é preferível também incluir antígenos de difteriae coqueluche. Similarmente, onde um antígeno de coquelucheé incluído também é preferido incluir antígenos de difteriae tétano. Combinações DTP são assim preferidas.

Antígenos de sacarídeo estão preferivelmente na formade conjugados. Proteínas carreadoras para os conjugadosincluem toxinas bacterianas (tal como toxóide diftérico outoxóide tetânico), a proteína de membrana externa de N.meningitidis [123], peptídeos sintéticos [124, 125],proteínas de choque térmico [126, 127], proteínas decoqueluche [128, 129], proteína D de H. influenzae [130,131] , citocinas [132] , linfocinas [132] , proteínas de H.influenzae, hormônios [132] , fatores de crescimento [132] ,toxina A ou B a partir de C. difficile [133] , proteínas deabsorção de ferro [134], proteínas artificiaiscompreendendo epítopos de CD4+ célula T humanos múltiplos apartir de vários antígenos derivados de patógeno [13 5] talcomo a proteína N19 [136] , proteína PspA de superfíciepneumocócica [137] , pneumolisina [138] , etc. Uma proteína carreadora preferida é a proteína CRM197 [139].

Antígenos na composição estarão tipicamente presentesem uma concentração de pelo menos l|j,g/ml cada um. Em geral,a concentração de qualquer antígeno determinado serásuficiente para eliciar uma resposta imune contra aquele antígeno.

Como uma alternativa ao uso de antígenos de proteínanas composições imunogênicas da invenção, ácido nucléico(preferivelmente DNA, por exemplo, na forma de umplasmídio) codificando o antígeno pode ser usado.

Antígenos são preferivelmente adsorvidos para um salde alumínio.

Métodos de triagem

A invenção prove um processo para determinar se umcomposto de teste se liga a um polipeptídio da invenção. Seum composto de teste se liga a um polipeptídio da invençãoe essa ligação inibe o ciclo de vida da bactéria H.influenzae, então o composto de teste pode ser usado comoum antibiótico ou como um composto guia para o modelo deantibióticos. O processo tipicamente compreenderá as etapasde contatar um composto de teste com um polipeptídio dainvenção, e determinar se o composto de teste se liga aopolipeptídio. Polipeptídios preferidos da invenção para usonesses processos são enzimas (por exemplo, sintetase detRNA), transportadores de membrana e polipeptídiosribossomais. Compostos de testes adequados incluempolipeptídios, carboidratos, lipídios, ácidos nucléicos(por exemplo, DNA, RNA, e suas formas modificadas) , assimcomo pequenos compostos orgânicos (por exemplo, MW entre200 e 2000 Da) . Os compostos de teste podem ser providosindividualmente, mas tipicamente constituirão parte de umabiblioteca (por exemplo, uma biblioteca combinatorial) .Métodos para detectar uma interação de ligação incluem MMR,ensaios de ligação-filtro, ensaios de retardação-gel,ensaios de deslocamento, ressonância de plasmônio desuperfície, híbrido duplo reverso, etc. Um composto que seliga a um polipeptídio da invenção pode ser testado paraatividade antibiótica mediante contato do composto combactéria Hib e então monitorando a inibição do crescimento.A invenção também prove um composto identificado utilizando esses métodos.Preferivelmente, o processo compreende as etapas de:(a) contatar um polipeptídio da invenção com um ou maiscompostos candidatos para proporcionar uma mistura; (b)incubar a mistura para permitir que o polipeptídio e ocomposto(s) candidato interaj am; e (c) avaliar se ocomposto candidato se liga ao polipeptídio ou se modula asua atividade.

Quando um composto candidato tiver sido identificadoin vitro como um composto que se liga a um polipeptídio dainvenção então pode ser desej ãvel realizar experimentosadicionais para confirmar a função in vivo do composto nainibição do crescimento bacteriano e/ou sobrevivência.Desse modo o método compreende a etapa adicional decontatar o composto com uma bactéria Hib e avaliar o seuefeito.

O polipeptídio usado no processo de triagem pode estarlivre em solução, afixado a um suporte sólido, localizadoem uma superfície de célula ou localizadointracelularmente. Preferivelmente, a ligação de umcomposto candidato ao polipeptídio é detectada porintermédio de um rótulo diretamente ou indiretamenteassociado ao composto candidato. O rótulo pode ser umfluoróforo, radioisótopo, ou outro rótulo detectãvel.

Geral

A invenção prove um meio legível por computador (porexemplo, um disquete, um disco rígido, um CD-ROM, um DVD,etc.) e/ou uma memória de computador e/ou um banco de dadosde computador contendo uma ou mais das seqüências nalistagem de seqüências.

O termo "compreendendo" abrange "incluindo" assim como"consistindo", por exemplo, uma composição "compreendendo"X pode consistir exclusivamente em X ou pode concluir algoadicional, por exemplo, X + Y.

O termo "aproximadamente" em relação a um valornumérico x significa, por exemplo, x±10%.

A palavra "substancialmente" não exclui"completamente", por exemplo, uma composição que é"substancialmente livre" de Y pode ser completamente livrede Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" podeser omitida da definição da invenção.

Os resíduos N-terminal, nas seqüências de aminoãcidona listagem de seqüências, são fornecidos como o aminoãcidocodificado pelo primeiro códon na seqüência de nucleotideoscorrespondentes. Onde o primeiro códon não é ATG, seráentendido que ele será traduzido como metionina quando ocódon é um códon inicial, mas será traduzido como oaminoãcido não-Met indicado quando a seqüência está no ex-terminai de um parceiro de fusão. A invenção revelaespecificamente e abrange cada uma das seqüências deaminoãcido da listagem de seqüências tendo um resíduo demetionina de N-terminal (por exemplo, um resíduo de formil-metionina) no lugar de qualquer resíduo não-Met indicado.

Como indicado no texto acima, os ácidos nucléicos e ospolipeptídios da invenção podem incluir seqüências que:

(a) são idênticas (isto é, 100% idênticas) àsseqüências reveladas na listagem de seqüência;

(b) compartilham identidade de seqüência com asseqüências reveladas na listagem de seqüências;

(c) têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 alterações denucleotídeo ou aminoãcido individuais (deleções, inserções,substituições), que podem estar em locais separados oupodem ser contíguas, em comparação com as seqüências de (a)ou (b); e

(d) quando alinhada com uma seqüência especifica a partir da listagem de seqüências utilizando um algoritmo dealinhamento em pares, uma janela móvel de x monômeros(aminoãcidos ou nucleotídeos) se deslocando a partir doinicio (N-terminal ou 5') para o fim (C-terminal de 3'), detal modo que para um alinhamento que se estende até p monômeros (onde p>x) essas são p-x+1 de tais janelas, cadajanela tem pelo menos x.y monômeros idênticos alinhados,onde: x é se lec ionado de 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60,70, 80, 90, 100, 150, 200; y é selecionado de 0.50, 0.60,0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99; e se x.y não é um número inteiroentão ele é arredondado para o mais próximo número inteiro.O algoritmo de alinhamento em pares preferidos é oalgoritmo de alinhamento global Needleman-Wunsch [14 0],utilizando parâmetros padrão (por exemplo, com penalidade de abertura Gap = 10.0, e com penalidade de extensão Gap =0.5, utilizando matriz de escore EBLOSUM62). O algoritmo éimplementado convenientemente na ferramenta agulha nopacote EMBOSS [141].

Os ácidos nucléicos e os polipeptidios da invenção podem ter adicionalmente seqüências adicionais para o N-terminal/5' e/ou C-terminal/3' dessas seqüências (a) a (d).

A pratica da presente invenção empregara, a menos quede outro modo indicado, métodos convencionais de química,bioquímica, biologia molecular, imunologia e farmacologia, abrangidos pela pratica da arte. Tais técnicas sãoexplicadas completamente na literatura. Vide, por exemplo,referências 142-149, etc.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Não há desenhos

MODOS PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Seqüenciação de genoma tem sido realizada em umisolado de Hib (cepa HK7 07) . Uma seqüência de genoma é dadacomo SEQ ID N° : 3707. Um total de 1.853 seqüências decodificação foi identificado nesse genoma, e essas sãodadas na listagem de seqüência junto com seus produtos deconversão inferidos. Anotação dessas seqüências depolipeptídio é dada na Tabela I. A partir do materialseqüenciado, seqüências de codificação de polipeptídio deinteresse específico foram selecionadas para trabalhoadicional, com atenção específica às proteínas imunogênicaspara o desenvolvimento de vacina.

Lipoproteínas

Das 1853 seqüências codificadas, as seguintes 32 foramidentificadas como lipoproteínas: HIB0150; HIB0158HIB0164; HIB0233; HIB0374; HIB0382; HIB0426; HIB0469HIB0723; HIB0733; HIB0734; HIB0740; HIB0750; HIB0761HIB0838; HIB0971; HIB0984; HIB1015; HIB1027; HIB1038HIB1160; HIB1253; HIB1255; HIB1349; HIB1384; HIB1407HIB1557; HIB1564; HIB1654; HIB1655; HIB1679; e HIB1722. Aslipoproteínas são expostas na superfície e, como tal, elasrepresentam alvos imunológicos acessíveis, por exemplo,para diagnóstico e para finalidade de imunização. Alémdisso, descobriu-se em B. burgdorferi [150] que a proteínaOspA é imunogênica em uma forma lipidada, mas é não-imunogênica em ma forma não-lipidada, e os autoresconcluíram que fixação de lipídio pós-translacional é umdeterminante crítico da imunogenicidade de OspA.

HIB1027 e HIB1255 mostram similaridade com asproteínas "287" e "741" da Neisseria meningitidis, que sãoambas proteínas candidatas para uso em vacinas. HIB1027 eHIB1255 se alinham como a seguir (T-COFFEE versão 2.08):

<table>table see original document page 45</column></row><table>

As lipoproteínas geralmente têm um resíduo de cisteínade N-terminal, ao qual o lipídio é afixado covalentemente.Para preparar a proteína por intermédio de expressãobacteriana geralmente é exigido um peptídio de sinal de N-terminal adequado para direcionar a lipidação porintermédio de diacilgliceril transferase, seguido declivagem mediante SPace de lipoproteina-específica (tipoII). Lipoproteínas da invenção desse modo terão tipicamenteuma cisteína de N-terminal, mas serão produtos demodificação pós-translacional de uma proteína nascente aqual tem a metionina N-terminal normal. Tais lipoproteínaspodem ser associadas a uma bicamada de lipídio e podem sersolubilizadas com detergente.

Processamento e lipidação da seqüência HIB1027proporcionarão à seguinte seqüência madura (SEQ ID N°:3708):

CGSGGGDNTQLVSPPKPAEQSKPAEQSKPADQSKSVEQSILGMPERLPTNTGLAFSIKTEDEGNINTIKNEQELIATNNFASINVDGKNIPIDFKLEPSQGWTKEGAFIEELNLAPHICCGKYTDVRFGAIASHSFGQDDILFYNGNPSNSVPESGEVTYKGESIMADKGNSVFGGYRKGTSEFKVNFGDKKLSGSLNVDSPKYDVESGESKFNKVKVDINADISGNKFYGSAKSSSFVSEAVSEGKFYGDGAKELGGMVKAKDNSWVGAYGAKAQ

Processamento e lipidação da seqüência HIB1255proporcionarão à seguinte seqüência madura (SEQ ID N° :3709):

CGSGGGNGMNNNTTSQVTGKTGAMYTVSLTNDNKIGTVTKTPLNNSDINSLNLDSASTQRINEAMNKISEEFKSKTGLDWTGAAIVSNGEKFHIIYNGNPTETMPVQGSIHYKGSAVLGGWSADAPLSIEKGTSQFDVNFADSTLTGTLNVPNFSLVSISASVSGNSFSGRATSPDAPDGAWEGKFYGKDALGLSGMLKTNTFTDNFGGAGIFSAIDETKITQ

Em comparação com os genomas de H. influenzae Rd e deum H. influenzae não-tipificável, HIB1255 é parte de umainserção, entre seqüências homólogas hill92 e hill93. Esseinserto 2.3kb contém três seqüências de codificação e temum conteúdo GC de 32.4%.

A similaridade deles com antígenos de vacina N.meningitidis, e sua ausência nas cepas não-patogênicas,sugerem que HIB1027 e HIB1255 são imunógenos Hib úteis.Membranas internas e externas

Como H. influenza é uma bactéria Gram-negativa, suaparede de célula inclui uma membrana externa. Das 18 53seqüências de codificação, as seguintes 17 foramidentificadas como estando localizadas nessa membranaexterna: HIB0124; HIB0374; HIB0382; HIB0394; HIB0426; HIB0733; HIB0734;HIB0965; HIB0966; HIB1224; HIB1561; HIB1564; HIB1566; HIB1654; HIB1665;HIB1679; e HIB1835. As proteínas de membrana externa (OMPs)são expostas na superfície e, como tal, elas representamalvos imunológicos acessíveis, por exemplo, para fins dediagnóstico e para imunização. OMPs são freqüentementeinvasinas, adesinas, etc., as quais, se bloqueadas,oferecem um meio de prevenir infecção bacteriana.

Como a H. influenza. é uma bactéria Gram-negativa, elatambém tem uma membrana interna. Das 1853 seqüências decodificação, o seguinte par foi identificado como estandolocalizado na membrana interna: HIB1055; HIB1086. Asproteínas de membrana interna representam alvosimunológicos úteis, por exemplo, para fins de diagnóstico epara imunização.

Periplasma

Como a H. influenza é uma bactéria Gram-negativa, elatem um periplasma entre sua membrana citoplasmica de célulae sua membrana externa. Das 1853 seqüências de codificação,as seguintes 16 foram identificadas como estandolocalizadas no periplasma: HIB0089; HIB0288; HIB0338;HIB0341; HIB0525; HIB0999; HIB1088; HIB1141; HIB1172;HIB1185; HIB1238; HIB1334; HIB1576; HIB1583; HIB1709. Asproteínas periplásmicas representam alvos imunológicosúteis, por exemplo, para fins de diagnóstico e paraimunização.

Será entendido que a invenção foi descrita apenas comoexemplo e que modificações podem ser feitas enquantopermanecendo dentro do escopo e espírito da invenção.

TABELA I — Anotações

<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>REFERÊNCIAS (cujos conteúdos são aqui incorporados comoreferência)

[1] Fleischmann et al. (1995) Science 269:496-512.

[2] GenBank accession NC_000907.

[3] Geysen et al. (1984) PNAS USA 81:3998-4002.

[4] Carter (1994) Methods MolBiol 36:207-23.

[5] Jameson, BA et al. 1988, CABIOS 4(1): 181-186.

[6] Raddrizzani & Hammer (2000) Brief Bioinfonn 1(2): 179-89

[7] De Lalla et al. (1999) J". Immunol. 163:1725-29.

[8] Brusic et al. (1998) Bioinformatics 14(2): 121-30

[9] Meister et al. (1995) Vaccine 13(6):581-91.

[10] Roberts et al. (1996) AIDS Res Hum Retroviruses12 (7) :593-610 .

[11] Maksyutov & Zagrebelnaya (1993) Comput Appl Biosci9(3):291-7.

[12] Feller & de la Cruz (1991) Nature 349(6311):720-1

[13] Hopp (1993) Peptide Research 6:183-190.

[14] Welling etal. (1985) FEBSLett. 188:215-218.

[15] Davenport et al. (1995) Immunogenetics 42:392-297.

[16] Bodanszky (1993) Principies of Peptide Synthesis (ISBN: 0387564314).

[17] Fields et al. (1997) Meth Enzymol 289: Solid-PhasePeptide Synthesis. ISBN: 0121821900.<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>[94] Jones (2003XCwrr Opin InvestigDrugs^:214-218 .[95]W099/11241.[96]WO94/00153.[97] W098/57659.

[98] Pedidos de Patente Européia 0835318, 0735898 e 0761231.[99] WO03/009869.

[100] Almeida & Alpar (1996) J. Drug Targeting 3:455-467.[101] Agarwal & Mishra (1999) Indian JExp Biol 37:6-16.[102] Costantino et al (1992) Vaccine 10:691-698.[103] Costantino et al. (1999) Vaccine 17:1251-1263.[104] International patent application WO03/007985.[105] Watson (2000) PediatrlnfectDis J 19:331-332.[106] Rubin (2000) Pediatr Clin North Am 47:269-285, v.[108] Bell (2000) Pediatr Infect Dis J 19:1187-1188.

[109] Iwarson (1995) APMIS 103 : 321-326.

[110] Gerlich et al. (1990) Vaccine 8 Suppl:S63-68 & 79-

[111] Vaccines (1988) eds. Plotkin & Mortimer. ISBN 0-7216-1946-0.

[112] Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine

[113] Gustafsson et al. (1996) N. Engl. J. Med. 334:349-

[114] Rappuoli et al. (1991) TIBTECH9:232-238.

[115] Sutter et al. (2000) Pediatr Clin North Am 47:287-

[116] Zimmerman & Spann (1999) Am Fam Physician 59:113-118,

[117] McMichael (2000) Vaccine 19 Suppl 1:S101-107.[118] Schuchat (1999) Lancet 353 (9146) :51-6.

[119] International patent application WO02/34771.[120] Dale (1999) Infect Dis Clin North Am 13:227-43,

[121] Ferretti et ai. (2001) PNAS USA 98: 4658-4663. [122] Kuroda et ai. (2001) Lancet 357(9264): 1225-1240; vide

[123] EP-A-0372501

[124] EP-A-0378881

[125] EP-A-0427347

[126] W093/17712

[127] WO94/03208

[128] W098/58668

[129] EP-A-0471177

[130] EP-A-0594610

[131] WO00/56360

[132] WO91/01146

[133] WO00/61761

[134] WO01/72337

[135] Falugi et al. (2001) EurJ Immunol 3h3816-3S24.

[136] Baraldo et al, (2004) Infect Immun.72:4884-7

[137] WO02/091998.

[138] Kuo et al. (1995) Infect Immun 63:2706-13. [139] Research Disclosure, 453077 (Jan 2002) [140] NeedlemanSc Wunsch (1970) J. Mol, Biol. 48, 443-453. [141] Rice etal. (2000) Trends Genet 16:276-277. [142] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of

[143] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds. ,[144] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M.

Weir and C.C. Blackwell, eds., 1986, Blackwell Scientific

[145] Sambrook, et al. , Molecular Cloning: A Laboratory

[14 6] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi,

[147] Short Protocols in Molecular Biology, 4th ed. (Ausubel

[148] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory

[14 9] PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed.

[150] Erdile et al. (1993) Infect Immun 61:81-90.

Claims (17)

1. Polipeptídeo caracterizado por compreender uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos 75% de identidade de seqüência para um ou mais das Seq. ID nos: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 166, 168, 170, 172, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 350, 352, 354, 356, 358, 360, 362, 364, 366, 368, 370, 372, 374, 376, 378, 380, 382, 384, 386, 388, 390, 392, 394, 396, 398, 400, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416, 418, 420, 422, 424, 426, 428, 430, 432, 434, 436, 438, 440, 442, 444, 446, 448, 450, 452, 454, 456, 458, 460, 462, 464, 466, 468, 470, 472, 474, 476, 478, 480, 482, 484, 486, 488, 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 540, 542, 544, 546, 548, 550, 552, 554, 556, 558, 560, 562, 564, 566, 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 588, 590, 592, 594, 596, 598, 600, 602, 604, 606, 608, 610, 612, 614, 616, 618, 620, 622, 624, 626, 628, 630, 632, 634, 636, 638, 640, 642, 644,646, 648, 650, 652 , 654 656, 658, 660, 662, 664 , 666 670, 672, 674 , 676 , 678 680, 682 , 684 , 686, 688 , 690 694 , 696, 698, 700 , 702 704 , 706, 708 , 710, 712 , 714 718, 720, 722, 724 , 726 728, 730, 732, 734 , 736 , 738 742, 744, 746, 748 , 750 752, 754 , 756, 758, 760 , 762 766, 768, 770, 772 , 774 776, 778, 780, 782, 784 , 786 790, 792, 794, 796 , 798 800, 802, 804, 806, 808 , 810 814 , 816, 818, 820 , 822 824 , 826, 828, 830, 832 , 834 838, 840, 842, 844 , 846 848, 850, 852, 854 , 856 , 858 862, 864 , 866, 868 , 870 872, 874 , 876, 878 , 880 , 882 886, 888, 890, 892 , 894 896, 898, 900, 902, 904 , 906 910, 912, 914, 916 , 918 920, 922, 924, 926, 928 , 930 934, 936, 938 , 940 , 942, 944 , 946, 948, 950, 952 , 954 958, 960, 962, 964 966, 968, 970, 972, 974, 976 , 978 982, 984 , 986, 988, 990, 992, 994, 996 , 998, 1000, 1004, 1006 , 1008, 1010, 1012, 1014 1016 , 1018, 1020, 1024 , 1026 , 1028, 1030, 1032, 1034 1036 , 1038, 1040, 1044, 1046 , 1048, 1050, 1052, 1054, 1056 , 1058, 1060, 1064, 1066 , 1068, 1070, 1072, 1074 , 1076 , 1078, 1080, 1084 , 1086 , 1088, 1090, 1092, 1094 , 1096 , 1098, 1100, 1104 , 1106 , 1108, 1110, 1112, 1114 , 1116 , 1118, 1120, 1124 , 1126 , 1128, 1130, 1132, 1134 , 1136 , 1138, 1140 , 1144 , 1146 , 1148, 1150, 1152, 1154 , 1156 , 1158, 1160, 1164, 1166 , 1168, 1170, 1172, 1174 , 1176 , 1178, 1180, 1184, 1186 , 1188, 1190, 1192, 1194, 1196 , 1198, 1200, 1204 , 1206 , 1208, 1210, 1212, 1214, 1216 , 1218, 1220, 1224, 1226 , 1228, 1230, 1232, 1234 , 1236 , 1238, 1240, 1244 , 1246 , 1248, 1250, 1252, 1254 , 1256 , 1258, 1260, 1264, 1266 , 1268, 1270 , 1272, 1274 , 1276 , 1278, 1280, 1284, 1286 , 1288, 1290, 1292, 1294 , 1296 , 1298, 1300, 668, 692, 716, 740, 764, 788, 812, 836, 860, 884 , 908, 932, 956, 980, 1002, 1022, 1042, 1062, 1082, 1102, 1122, 1142, 1162, 1182, 1202, 1222, 1242, 1262, 1282, 1302, 1304, 1306, 1308, 1310, 1312, 1314 , 1316, 1318, 1320, 1322, 1324, 1326, 1328 , 1330, 1332, 1334, 1336, 1338, 1340, 1342, 1344 , 1346, 1348, 1350, 1352, 1354 , 1356, 1358, 1360, 1362, 1364, 1366, 1368, 1370, 1372, 1374 , 1376, 1378, 1380, 1382, 1384, 1386, 1388 , 1390, 1392, 1394 , 1396, 1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414 , 1416, 1418, 1420, 1422, 1424 , 1426, 1428, 1430, 1432, 1434 , 1436, 1438, 1440, 1442, 1444 , 1446, 1448 , 1450, 1452, 1454 , 1456, 1458, 1460, 1462, 1464, 1466, 1468, 1470, 1472, 1474 , 1476, 1478, 1480, 1482, 1484 , 1486, 1488, 1490, 1492, 1494 , 1496, 1498, 1500, 1502, 1504 , 1506 , 1508, 1510, 1512, 1514 , 1516, 1518, 1520, 1522, 1524 , 1526, 1528, 1530, 1532, 1534, 1536, 1538, 1540, 1542 , 1544 , 1546, 1548, 1550, 1552, 1554, 1556, 1558, 1560, 1562, 1564 , 1566, 1568, 1570, 1572, 1574 , 1576, 1578, 1580, 1582, 1584, 1586, 1588 , 1590, 1592, 1594 , 1596, 1598, 1600, 1602, 1604, 1606, 1608 , 1610, 1612, 1614 , 1616, 1618, 1620, 1622, 1624 , 1626, 1628, 1630, 1632, 1634 , 1636, 1638, 1640, 1642, 1644 , 1646, 1648, 1650, 1652, 1654 , 1656, 1658, 1660, 1662, 1664 , 1666, 1668, 1670, 1672 , 1674 , 1676, 1678, 1680, 1682, 1684, 1686, 1688, 1690, 1692, 1694 , 1696, 1698, 1700, 1702, 1704 , 1706, 1708 , 1710, 1712 , 1714 , 1716, 1718, 1720, 1722, 1724 , 1726, 1728, 1730, 1732, 1734 , 1736, 1738, 1740, 1742, 1744 , 1746, 1748, 1750, 1752, 1754 , 1756, 1758 , 1760, 1762, 1764 , 1766, 1768, 1770, 1772 , 1774 , 1776, 1778 , 1780 , 1782, 1784, 1786, 1788, 1790, 1792, 1794 , 1796, 1798, 1800, 1802, 1804, 1806, 1808, 1810, 1812, 1814 , 1816, 1818, 1820, 1822, 1824, 1826, 1828, 1830, 1832, 1834 , 1836, 1838, 1840, 1842, 1844 , 1846, 1848, 1850, 1852, 1854 , 1856, 1858, 1860, 1862, 1864, 1866, 1868, 1870, 1872, 1874 , 1876, 1878, 1880, 1882, 1884, 1886, 1888, 1890, 1892, 1894 , 1896, 1898, 1900, 1902,1904 , 1906, 1908 , 1910, 1912, 1914 , 1916, 1918, 1920, 1922, 1924 , 1926, 1928, 1930, 1932, 1934, 1936, 1938, 1940, 1942, 1944, 1946, 1948 , 1950, 1952, 1954, 1956, 1958, 1960, 1962, 1964, 1966, 1968, 1970, 1972, 1974, 1976, 1978, 1980, 1982, 1984 , 1986, 1988, 1990, 1992, 1994, 1996, 1998, 2000, 2002, 2004, 2006, 2008, 2010, 2012, 2014, 2016, 2018, 2020, 2022, 2024, 2026, 2028, 2030, 2032, 2034 , 2036, 2038, 2040, 2042, 2044, 2046, 2048, 2050, 2052, 2054, 2056, 2058, 2060, 2062, 2064, 2066, 2068, 2070, 2072, 2074 , 2076, 2078, 2080, 2082, 2084, 2086, 2088, 2090, 2092, 2094 , 2096, 2098, 2100, 2102, 2104 , 2106, 2108 , 2110, 2112, 2114, 2116, 2118, 2120, 2122, 2124, 2126 , 2128, 2130, 2132, 2134 , 2136, 2138, 2140 , 2142, 2144 , 2146, 2148 , 2150, 2152 , 2154 , 2156, 2158, 2160, 2162, 2164, 2166, 2168, 2170, 2172, 2174, 2176, 2178 , 2180, 2182 , 2184, 2186, 2188, 2190, 2192, 2194 , 2196, 2198, 2200, 2202, 2204 , 2206, 2208 , 2210, 2212, 2214, 2216, 2218, 2220, 2222, 2224 , 2226 , 2228, 2230, 2232, 2234, 2236, 2238, 2240, 2242, 2244 , 2246, 2248, 2250, 2252, 2254 , 2256, 2258, 2260, 2262, 2264, 2266, 2268, 2270, 2272 , 2274 , 2276 , 2278 , 2280, 2282, 2284, 2286, 2288, 2290, 2292, 2294 , 2296, 2298, 2300, 2302, 2304 , 2306, 2308, 2310, 2312, 2314 , 2316, 2318, 2320, 2322, 2324 , 2326, 2328, 2330, 2332, 2334 , 2336, 2338, 2340, 2342, 2344, 2346, 2348, 2350, 2352, 2354, 2356, 2358, 2360, 2362, 2364, 2366, 2368, 2370, 2372, 2374 , 2376, 2378, 2380, 2382 , 2384 , 2386, 2388, 2390, 2392 , 2394 , 2396 , 2398 , 2400, 2402 , 2404 , 2406, 2408 , 2410, 2412 , 2414 , 2416, 2418 , 2420, 2422 , 2424 , 2426, 2428, 2430, 2432, 2434 , 2436 , 2438, 2440, 2442, 2444 , 2446, 2448 , 2450, 2452, 2454 , 2456, 2458, 2460, 2462, 2464 , 2466, 2468, 2470, 2472 , 2474 , 2476, 2478, 2480, 2482, 2484 , 2486, 2488, 2490, 2492, 2494 , 2496, 2498, 2500, 2502, 2504, 2506, 2508, 2510, 2512, 2514 , 2516, 2518, 2520, 2522, 2524 , 2526, 2528, 2530, 2532, 2534 , 2536, 2538, 2540, 2542, 2544 , 2546, 2548, 2550, 2552, 2554 , 2556, 2558 , 2560, 2562, 2564, 2566, 2568, 2570, 2572 , 2574 , 2576, 2578, 2580, 2582 , 2584 , 2586, 2588, 2590, 2592, 2594 , 2596, 2598, 2600, 2602, 2604, 2606, 2608, 2610, 2612, 2614 , 2616, 2618, 2620, 2622, 2624, 2626, 2628, 2630, 2632, 2634 , 2636, 2638, 2640, 2642, 2644, 2646, 2648, 2650, 2652, 2654, 2656, 2658, 2660, 2662, 2664, 2666, 2668, 2670, 2672, 2674, 2676, 2678, 2680, 2682, 2684, 2686, 2688, 2690, 2692, 2694, 2696, 2698, 2700, 2702, 2704 , 2706, 2708, 2710, 2712, 2714, 2716, 2718, 2720, 2722, 2724 , 2726, 2728, 2730, 2732, 2734 , 2736, 2738, 2740, 2742, 2744 , 2746, 2748 , 2750, 2752, 2754, 2756, 2758, 2760, 2762 , 2764 , 2766, 2768, 2770, 2772 , 2774 , 2776 , 2778 , 2780, 2782, 2784 , 2786, 2788 , 2790, 2792, 2794 , 2796, 2798, 2800, 2802, 2804 , 2806, 2808 , 2810, 2812, 2814 , 2816, 2818, 2820, 2822, 2824, 2826, 2828, 2830, 2832, 2834 , 2836, 2838, 2840, 2842, 2844 , 2846, 2848, 2850, 2852, 2854 , 2856, 2858, 2860, 2862, 2864 , 2866, 2868, 2870, 2872, 2874 , 2876, 2878, 2880, 2882, 2884 , 2886, 2888 , 2890, 2892, 2894 , 2896, 2898, 2900, 2902, 2904 , 2906, 2908, 2910, 2912, 2914 , 2916, 2918, 2920, 2922, 2924, 2926, 2928, 2930, 2932, 2934 , 2936, 2938, 2940, 2942, 2944 , 2946, 2948, 2950, 2952, 2954 , 2956, 2958, 2960, 2962, 2964, 2966, 2968, 2970, 2972, 2974, 2976, 2978, 2980, 2982, 2984, 2986, 2988, 2990, 2992, 2994, 2996, 2998, 3000, 3002, 3004, 3006, 3008, 3010, 3012 , 3014 , 3016, 3018, 3020, 3022, 3024, 3026, 3028, 3030, 3032, 3034 , 3036, 3038, 3040 , 3042, 3044, 3046, 3048 , 3050, 3052, 3054 , 3056, 3058, 3060, 3062, 3064, 3066, 3068, 3070, 3072, 3074 , 3076, 3078, 3080, 3082, 3084, 3086, 3088 , 3090, 3092, 3094 , 3096, 3098, 3100, 3102, 3104, 3106, 3108, 3110, 3112, 3114, 3116, 3118, 3120, 3122, 3124, 3126, 3128, 3130, 3132, 3134, 3136, 3138, 3140, 3142, 3144, 3146, 3148, 3150, 3152, 3154 , 3156, 3158, 3160, 3162, 3164, 3166, 3168, 3170, 3172 , 3174 , 3176, 3178, 3180, 3182, 3184, 3186, 3188, 3190, 3192, 3194 , 3196, 3198, 3200, 3202, 3204, 3206, 3208, 3210, 3212, 3214 , 3216, 3218, 3220, 3222, 3224, 3226, 3228, 3230, 3232, 3234 , 3236, 3238, 3240, 3242, 3244, 3246, 3248 , 3250, 3252, 3254 , 3256, 3258, 3260, 3262, 3264, 3266, 3268 , 3270, 3272, 3274 , 3276, 3278, 3280, 3282, 3284, 3286, 3288 , 3290, 3292, 3294, 3296, 3298, 3300, 3302, 3304, 3306, 3308, 3310, 3312, 3314, 3316, 3318, 3320, 3322, 3324 , 3326, 3328, 3330, 3332, 3334, 3336, 3338, 3340, 3342, 3344, 3346, 3348, 3350, 3352, 3354, 3356, 3358, 3360, 3362, 3364, 3366, 3368, 3370, 3372, 3374, 3376, 3378, 3380, 3382, 3384 , 3386, 3388, 3390, 3392, 3394 , 3396, 3398, 3400, 3402 , 3404, 3406, 3408 , 3410, 3412 , 3414 , 3416, 3418, 3420, 3422 , 3424 , 3426, 3428 , 3430, 3432, 3434 , 3436, 3438, 3440, 3442 , 3444 , 3446, 3448 , 3450, 3452, 3454 , 3456, 3458, 3460, 3462 , 3464 , 3466, 3468, 3470, 3472, 3474 , 3476, 3478 , 3480, 3482, 3484, 3486, 3488, 3490, 3492, 3494 , 3496, 3498, 3500, 3502, 3504 , 3506, 3508, 3510, 3512, 3514 , 3516, 3518, 3520, 3522, 3524, 3526, 3528 , 3530, 3532, 3534 , 3536, 3538, 3540, 3542, 3544, 3546, 3548, 3550, 3552, 3554 , 3556, 3558, 3560, 3562, 3564, 3566, 3568, 3570, 3572, 3574 , 3576, 3578, 3580, 3582, 3584, 3586, 3588, 3590, 3592, 3594, 3596, 3598, 3600, 3602, 3604, 3606, 3608, 3610, 3612, 3614 , 3616, 3618, 3620, 3622, 3624, 3626, 3628, 3630, 3632, 3634, 3636, 3638, 3640, 3642, 3644 , 3646, 3648, 3650, 3652, 3654 , 3656, 3658, 3660, 3662, 3664, 3666, 3668, 3670, 3672, 3674 , 3676, 3678, 3680 , 3682, 3684, 3686, 3688 , 3690, 3692, 3694 , 3696, 3698, 3700 , 3702 ,3704, 3706.

2. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender uma ou mais das seqüências de aminoácidos Seq. ID nos: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18,20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94 , 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110 , 112, 114, 116, 118 , 120, 122, 124 126 , 128, 130, 132, 134 , 136, 138, 140, 142 , 144, 146, 148 150 , 152, 154, 156, 158 , 160, 162, 164, 166 , 168, 170, 172, 174 , 176, 178, 180, 182 , 184, 186 , 188, 190 , 192, 194, 196, 198 , 200, 202, 204 , 206 , 208, 210, 212, 214 , 216, 218, 220, 222 , 224, 226, 228 , 230 , 232, 234, 236, 238 , 240, 242, 244, 246 , 248, 250, 252, 254 , 256, 258, 260, 262 , 264, 266, 268, 270 , 272, 274, 276, 278 , 280, 282, 284 , 286 , 288, 290, 292, 294 , 296, 298, 300, 302 , 304, 306, 308, 310 , 312, 314 , 316, 318 , 320, 322, 324 , 326 , 328, 330, 332, 334 , 336, 338, 340, 342 , 344, 346, 348, 350 , 352, 354 , 356, 358 , 360, 362, 364 , 366 , 368, 370, 372 , 374 , 376, 378, 380, 382 , 384, 386, 388, 390 , 392, 394 , 396, 398 , 400, 402 , 404 , 406 , 408, 410, 412, 414 , 416, 418 , 420, 422 , 424, 426 , 428, 430 , 432, 434 , 436, 438 , 440, 442, 444 , 446 , 448, 450, 452, 454 , 456, 458, 460, 462 , 464, 466, 468, 470 , 472, 474 , 476, 478 , 480, 482, 484 , 486 , 488 , 490, 492, 494 , 496, 498, 500, 502 , 504, 506, 508, 510 , 512, 514, 516, 518 , 520, 522, 524 , 526 , 528, 530, 532, 534 , 536, 538, 540, 542 , 544, 546, 548 , 550 , 552, 554, 556, 558 , 560, 562, 564, 566 , 568, 570, 572 , 574 , 576, 578, 580, 582 , 584, 586, 588, 590 , 592, 594 , 596, 598 , 600, 602, 604, 606 , 608, 610, 612 , 614 , 616, 618, 620, 622 , 624, 626, 628, 630 , 632, 634, 636, 638 , 640, 642, 644 , 646 , 648, 650, 652, 654 , 656, 658 , 660, 662, 664, 666 , 668 , 670, 672, 674, 676, 678 , 680, 682 684, 686, 688, 690 , 692 , 694, 696, 698, 700, 702 , 704, 706 708, 710, 712, 714 , 716 , 718, 720, 722, 724, 726 , 728, 730 732, 734, 736, 738 , 740 , 742, 744 , 746, 748, 750 , 752, 754 756, 758, 760, 762 , 764 , 766, 768, 770, 772, 774 , 776, 778 780, 782, 784 , 786 , 788 , 790, 792, 794, 796, 798 , 800, 802 804, 806, 808, 810 , 812 , 814, 816, 818, 820, 822 , 824, 826 828, 830, 832, 834 , 836 , 838, 840, 842, 844, 846 , 848 850 852, 854 , 856, 858 , 860 , 862, 864, 866, 868, 870 , 872 874 876, 878, 880, 882 , 884 , 886, 888, 890, 892, 894 , 896 898 900, 902, 904, 906 , 908 , 910, 912, 914, 916, 918 , 920 922 924, 926, 928 , 930 , 932 , 934, 936, 938, 940, 942 , 944 946 948, 950, 952, 954 , 956 , 958, 960, 962, 964, 966 , 968 970 972 , 974 , 976, 978 , 980 , 982, 984, 986, 988, 990 , 992, 994 996, 998, 1000, 1002, 1004, 1006, 1008, 1010, 1012, 1014 1016, 1018 , 1020, 1022, 1024, 1026, 1028, 1030, 1032, 1034 1036, 1038 , 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054 1056, 1058 , 1060, 1062, 1064 , 1066, 1068, 1070, 1072, 1074 1076, 1078 , 1080, 1082, 1084 , 1086, 1088, 1090, 1092, 1094 1096, 1098 , 1100, 1102, 1104 , 1106 , 1108, 1110, 1112 , 1114 1116, 1118 , 1120, 1122, 1124 , 1126 , 1128, 1130, 1132 , 1134 1136, 1138 , 1140, 1142, 1144 , 1146 , 1148, 1150, 1152 , 1154 1156, 1158 , 1160, 1162, 1164 , 1166, 1168, 1.170, 1172 , 1174 1176, 1178 , 1180, 1182 , 1184 , 1186, 1188, 1190, 1192, 1194 1196, 1198 , 1200, 1202, 1204 , 1206, 1208, 1210, 1212, 1214 1216, 1218 , 1220, 1222, 1224 , 1226 , 1228, 1230, 1232, 1234 1236, 1238 , 1240, 1242, 1244, 1246, 1248, 1250, 1252, 1254 1256, 1258 , 1260, 1262, 1264, 1266, 1268, 1270, 1272, 1274 1276, 1278 , 1280, 1282, 1284, 1286, 1288, 1290, 1292, 1294 1296, 1298 , 1300, 1302, 1304, 1306, 1308, 1310, 1312, 1314 1316, 1318, 1320, 1322, 1324 , 1326, 1328, 1330, 1332, 1334, 1336, 1338, 1340, 1342, 1344, 1346, 1348, 1350, 1352, 1354, 1356, 1358, 1360, 1362, 1364, 1366, 1368, 1370, 1372, 1374, 1376, 1378, 1380, 1382, 1384, 1386, 1388, 1390, 1392, 1394, 1396, 1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1418 , 1420 , 1422 , 1424 , 1426 , 1428, 1430, 1432, 1434 , 1436, 1438, 1440, 1442, 1444 , 1446 , 1448, 1450, 1452, 1454 , 1456, 1458, 1460, 1462, 1464, 1466, 1468, 1470, 1472, 1474, 1476, 1478 , 1480, 1482, 1484 , 1486, 1488 , 1490, 1492, 1494, 1496, 1498, 1500, 1502, 1504, 1506, 1508, 1510, 1512, 1514, 1516, 1518, 1520, 1522, 1524, 1526, 1528, 1530, 1532, 1534 , 1536, 1538, 1540, 1542, 1544, 1546 , 1548, 1550, 1552, 1554, 1556, 1558, 1560, 1562, 1564, 1566, 1568, 1570, 1572, 1574 , 1576, 1578 , 1580, 1582, 1584 , 1586, 1588, 1590, 1592, 1594, 1596, 1598, 1600, 1602, 1604, 1606, 1608, 1610, 1612, 1614, 1616, 1618, 1620, 1622, 1624, 1626, 1628, 1630, 1632, 1634, 1636, 1638, 1640, 1642, 1644, 1646, 1648, 1650, 1652, 1654, 1656, 1658, 1660, 1662, 1664, 1666, 1668 , 1670, 1672, 1674, 1676, 1678, 1680, 1682, 1684 , 1686, 1688, 1690, 1692, 1694, 1696, 1698, 1700, 1702, 1704 , 1706, 1708, 1710, 1712 , 1714, 1716, 1718, 1720, 1722, 1724 , 1726, 1728, 1730, 1732, 1734, 1736, 1738, 1740, 1742, 1744 , 1746, 1748, 1750, 1752 , 1754 , 1756, 1758, 1760, 1762, 1764 , 1766, 1768, 1770, 1772, 1774 , 1776, 1778, 1780, 1782, 1784, 1786, 1788, 1790, 1792, 1794, 1796, 1798, 1800, 1802, 1804 , 1806, 1808, 1810, 1812, 1814 , 1816, 1818, 1820, 1822, 1824, 1826, 1828 , 1830, 1832 , 1834 , 1836, 1838, 1840, 1842, 1844 , 1846, 1848, 1850, 1852, 1854 , 1856, 1858, 1860, 1862, 1864, 1866, 1868, 1870, 1872, 1874, 1876, 1878, 1880, 1882, 1884, 1886, 1888, 1890, 1892, 1894, 1896, 1898, 1900, 1902, 1904, 1906, 1908, 1910, 1912, 1914,1988, 1990, 1992, 1994 , 1996, 1998, 2000, 2002, 2004, 2006, 2008, 2010, 2012, 2014, 2016, 2018, 2020, 2022, 2024, 2026, 2028, 2030, 2032, 2034, 2036, 2038, 2040, 2042, 2044, 2046, 2048, 2050, 2052, 2054, 2056, 2058, 2060, 2062, 2064, 2066, 2068, 2070, 2072, 2074, 2076, 2078, 2080, 2082, 2084, 2086, 2088, 2090, 2092, 2094 , 2096, 2098, 2100, 2102, 2104, 2106, 2108, 2110, 2112, 2114, 2116 , 2118, 2120, 2122, 2124, 2126 , 2128, 2130, 2132, 2134, 2136, 2138, 2140, 2142, 2144, 2146 , 2148 , 2150, 2152, 2154 , 2156, 2158 , 2160, 2162, 2164, 2166, 2168, 2170, 2172 , 2174 , 2176, 2178, 2180, 2182, 2184 , 2186, 2188, 2190, 2192 , 2194 , 2196, 2198, 2200, 2202, 2204, 2206, 2208, 2210, 2212, 2214, 2216 , 2218, 2220 , 2222 , 2224 , 2226, 2228 , 2230, 2232, 2234, 2236, 2238, 2240, 2242, 2244 , 2246, 2248, 2250, 2252, 2254, 2256, 2258, 2260, 2262, 2264 , 2266, 2268, 2270, 2272, 2274, 2276, 2278, 2280, 2282, 2284 , 2286, 2288, 2290, 2292, 2294, 2296, 2298, 2300, 2302, 2304 , 2306, 2308, 2310, 2312, 2314, 2316, 2318, 2320, 2322, 2324 , 2326, 2328, 2330, 2332, 2334, 2336, 2338, 2340, 2342, 2344 , 2346, 2348, 2350, 2352, 2354, 2356, 2358, 2360, 2362, 2364, 2366, 2368, 2370, 2372 , 2374, 2376, 2378, 2380, 2382, 2384, 2386, 2388, 2390, 2392 , 2394, 2396, 2398, 2400, 2402, 2404 , 2406, 2408, 2410, 2412 , 2414 , 2416, 2418 , 2420 , 2422 , 2424 , 2426, 2428, 2430, 2432 , 2434 , 2436, 2438, 2440, 2442 , 2444 , 2446 , 2448 , 2450, 2452, 2454, 2456, 2458 , 2460, 2462 , 2464 , 2466, 2468, 2470 , 2472 , 2474 , 2476, 2478, 2480, 2482, 2484 , 2486, 2488, 2490, 2492, 2494 , 2496, 2498, 2500, 2502, 2504, 2506, 2508, 2510, 2512, 2514,2516 2536 2556 2576 2596 2616 2636 2656 2676 2696 2716 2736 2756 2776 2796 2816 2836 2856 2876 2896 2916 2936 2956 2976 2996 3016 3036 3056 3076 3096 2518, 2520, 2522, 2538, 2540 , 2542 , 2558, 2560, 2562, 2578, 2580, 2582, 2598, 2600, 2602, 2618, 2620, 2622, 2638, 2640, 2642, 2658, 2660, 2662, 2678, 2680, 2682, 2698, 2700, 2702, 2718, 2720, 2722, 2738, 2740, 2742, 2758, 2760, 2762, 2778, 2780 , 2782, 2798, 2800, 2802, 2818, 2820 , 2822 , 2838, 2840, 2842 , 2858, 2860, 2862, 2878 , 2880, 2882, 2898, 2900, 2902, 2918, 2920, 2922, 2938, 2940, 2942, 2958, 2960, 2962, 2978, 2980, 2982, 2998, 3000, 3002, 3018, 3020, 3022 , 3038, 3040, 3042, 3058, 3060, 3062, 3078 , 3080, 3082, 3098, 3100, 3102, 2524, 2526, 2528, 2544 , 2546, 2548, 2564 , 2566, 2568, 2584 , 2586, 2588, 2604 , 2606, 2608, 2624, 2626, 2628, 2644 , 2646, 2648, 2664, 2666, 2668, 2684, 2686, 2688, 2704 , 2706, 2708, 2724, 2726, 2728, 2744, 2746, 2748, 2764, 2766, 2768, 2784 , 2786, 2788, 2804 , 2806, 2808, 2824 , 2826, 2828 , 2844 , 2846, 2848, 2864, 2866, 2868, 2884, 2886, 2888, 2904, 2906, 2908, 2924 , 2926, 2928, 2944 , 2946, 2948, 2964 , 2966, 2968, 2984 , 2986, 2988, 3004 , 3006, 3008, 3024 , 3026, 3028, 3044 , 3046, 3048, 3064 , 3066, 3068, 3084 , 3086, 3088 , 3104 , 3106, 3108 , 2530, 2532, 2534, 2550, 2552, 2554 , 2570, 2572 , 2574 , 2590, 2592, 2594 , 2610, 2612, 2614, 2630, 2632, 2634, 2650, 2652, 2654, 2670, 2672, 2674, 2690, 2692, 2694, 2710, 2712 , 2714, 2730, 2732, 2734, 2750, 2752, 2754, 2770, 2772, 2774 , 2790, 2792, 2794 , 2810, 2812, 2814 , 2830, 2832, 2834 , 2850, 2852, 2854, 2870, 2872, 2874, 2890, 2892, 2894, 2910, 2912, 2914, 2930, 2932, 2934, 2950, 2952, 2954 , 2970, 2972, 2974 , 2990, 2992, 2994, 3010, 3012, 3014, 3030, 3032 , 3034 , 3050, 3052 , 3054, 3070, 3072 , 3074, 3090, 3092 , 3094, 3110 , 3112 , 3114,3116, 3136, 3156, 3176, 3196, 3216 3236 3256 3276, 3296, 3316, 3336, 3356, 3376 3396, 3416, 3436, 3456, 3476, 3496, 3516, 3536, 3556, 3576, 3596, 3616, 3636, 3656 3676 3696 3118 3138 3158 3178 3198 3218 3238 3258 3278 3298 3318 3338 3358 3378 3398 3418 3438 3458 3478 3498 3518 3538 3558 3578 3598 3618 3638 3658 3678 3698 3120 3140 3160 3180 3200 3220 3240 3260 3280 3300 3320 3340 3360 3380 3400 3420 3440 3460 3480 3500 3520 3540 3560 3580 3600 3620 3640 3660 3680 3700 3122 3142 3162 3182 3202 3222 3242 3262 3282 3302 3322 3342 3362 3382 3402 3422 3442 3462 3482 3502 3522 3542 3562 3582 3602 3622 3642 3662 3682 3702 3124 3144 3164 3184 3204 3224 3244 3264 3284 3304 3324 3344 3364 3384 3404 3424 3444 3464 3484 3504 3524 3544 3564 3584 3604 3624 3644 3664 3684 3704 3126 3146 3166 3186 3206 3226 3246 3266 3286 3306 3326 3346 3366 3386 3406 3426 3446 3466 3486 3506 3526 3546 3566 3586 3606 3626 3646 3666 3686 3706 3128 3148 3168 3188 3208 3228 3248 3268 3288 3308 3328 3348 3368 3388 3408 3428 3448 3468 3488 3508 3528 3548 3568 3588 3608 3628 3648 3668 3688 3130 3150 3170 3190 3210 3230 3250 3270 3290 3310 3330 3350 3370 3390 3410 3430 3450 3470 3490 3510 3530 3550 3570 3590 3610 3630 3650 3670 3690 3132 3152 3172 3192 3212 3232 3252 3272 3292 3312 3332 3352 3372 3392 3412 3432 3452 3472 3492 3512 3532 3552 3572 3592 3612 3632 3652 3672 3692 3134 3154, 3174 3194 3214 3234 3254, 3274, 3294 3314, 3334 3354, 3374, 3394, 3414, 3434 3454 3474 3494 3514 3534, 3554, 3574 3594 3614, 3634, 3654, 3674, 3694

3. Polipeptídeo caracterizado por compreender um fragmento de pelo menos 7 aminoácidos consecutivos a partir de uma ou mais das Seq. ID ri os: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84 86 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100 , 102, 104 , 106 , 108 , no, 112, 114 , 116 , 118, 120, 122, 124 , 126, 128, 130 , 132 , 134, 136, 138, 140 , 142, 144, 146, 148 , 150, 152, 154 , 156 , 158, 160, 162, 164 , 166, 168, 170, 172 , 174, 176, 178 , 180 , 182, 184, 186, 188 , 190, 192, 194 , 196 , 198, 200, 202 , 204 , 206, 208, 210, 212 , 214, 216, 218, 220 , 222, 224, 226 , 228 , 230, 232 , 234, 236 , 238, 240, 242, 244 , 246, 248, 250 , 252 , 254, 256, 258, 260 , 262, 264, 266, 268 , 270, 272, 274 , 276 , 278, 280, 282, 284 , 286, 288, 290, 292 , 294, 296, 298 , 300 , 302, 304, 306, 308 / 310, 312, 314, 316 , 318, 320, 322 , 324 , 326, 328, 330, 332 , 334, 336, 338, 340 , 342, 344, 346 , 348 , 350, 352, 354, 356 , 358, 360, 362, 364 , 366, 368, 370 , 372 , 374, 376, 378, 380 , 382, 384 , 386, 388 , 390, 392 , 394 , 396 , 398, 400, 402, 404 , 406, 408, 410 , 412 , 414 , 416 , 418 , 420 , 422, 424 , 426, 428 , 430, 432, 434 , 436 , 438, 440, 442 , 444 , 446, 448 , 450, 452 , 454, 456, 458, 460 , 462, 464, 466 , 468 , 470, 472, 474 , 476 , 478, 480, 482, 484 , 486, 488, 490 , 492 , 494, 496, 498, 500 , 502, 504, 506, 508 , 510, 512, 514 , 516 , 518, 520, 522, 524 , 526, 528, 530, 532 , 534, 536, 538 , 540 , 542, 544 , 546, 548 , 550, 552, 554, 556 , 558, 560, 562 , 564 , 566, 568, 570, 572 , 574, 576, 578, 580 , 582, 584, 586 , 588 , 590, 592, 594 , 596 , 598, 600, 602, 604 , 606, 608, 610 , 612 , 614, 616, 618, 620 , 622, 624, 626, 628 , 630, 632, 634 , 636 , 638, 640, 642, 644 , 646, 648, 650, 652 , 654, 656, 658 , 660 , 662, 664, 666, 668 , 670, 672, 674 , 676 , 678, 680,682, 684, 686, 688 , 690 , 692 , 694, 696, 698, 700 , 702, 704, 706, 708, 710 , 712 , 714 , 716 , 718, 720, 722, 724 , 726, 728, 730, 732, 734 , 736 , 738 , 740 , 742, 744, 746 , 748 , 750, 752, 754 , 756, 758, 760 , 762 , 764 , 766, 768, 770, 772 , 774, 776, 778 , 780, 782, 784 , 786 , 788 , 790, 792, 794, 796 , 798, 800, 802, 804, 806, 808 , 810 , 812 , 814, 816, 818, 820 , 822, 824, 826, 828, 830, 832 , 834 , 836 , 838, 840, 842, 844 , 846, 848, 850, 852, 854, 856 , 858 , 860 , 862, 864, 866, 868 , 870, 872, 874 , 876, 878, 880 , 882 884 , 886, 888, 890, 892 , 894, 896, 898, 900, 902, 904 , 906 908 , 910, 912, 914, 916 , 918, 920, 922, 924, 926, 928 , 930 932 934, 936, 938, 940 , 942, 944, 946, 948, 950, 952 , 954 956 958, 960, 962, 964 , 966, 968, 970, 972, 974 , 976 , 978 980 982, 984, 986, 988 , 990, 992, 994, 996, 998, 1000, 1002, 1004, 1006, 1008, 1010, 1012, 1014 1016 , 1018, 1020, 1022 1024 1026 , 1028, 1030, 1032, 1034, 1036 , 1038, 1040, 1042 1044 1046 , 1048, 1050, 1052, 1054, 1056 , 1058, 1060, 1062 1064, 1066 , 1068, 1070, 1072, 1074, 1076 , 1078, 1080, 1082 1084 , 1086 , 1088, 1050, 1092, 1094, 1096 , 1098, 1100, 1102 1104 , 1106 , 1108, 1110, 1112, 1114 , 1116 , 1118, 1120, 1122 1124 , 1126 , 1128, 1130, 1132, 1134, 1136 , 1138, 1140, 1142 1144 , 1146 , 1148, 1150 , 1152, 1154 , 1156 , 1158, 1160, 1162 1164, 1166 , 1168, 1170 , 1172, 1174, 1176 , 1178, 1180, 1182, 1184 , 1186 , 1188, 1190, 1192, 1194, 1196 , 1198, 1200, 1202, 1204 , 1206 , 1208, 1210, 1212, 1214, 1216 , 1218, 1220, 1222, 1224 , 1226 , 1228, 1230, 1232, 1234, 1236 , 1238, 1240, 1242, 1244 , 1246 , 1248, 1250, 1252, 1254 , 1256 , 1258, 1260, 1262, 1264 , 1266 , 1268, 1270 , 1272, 1274, 1276 , 1278, 1280, 1282, 1284 , 1286 , 1288, 1290, 1292, 1294, 1296 , 1298, 1300, 1302, 1304 , 1306 , 1308, 1310, 1312, 1314, 1316 , 1318, 1320, 1322, 1324 , 1326 , 1328, 1330, 1332, 1334 , 1336, 1338, 1340, 1342, 1344 , 1346, 1348, 1350, 1352, 1354, 1356, 1358, 1360, 1362, 1364 , 1366, 1368, 1370, 1372, 1374, 1376, 1378, 1380, 1382, 1384 , 1386, 1388, 1390, 1392, 1394, 1396, 1398, 1400, 1402, 1404, 1406, 1408, 1410, 1412, 1414 , 1416, 1418, 1420, 1422, 1424, 1426, 1428, 1430, 1432, 1434 , 1436, 1438, 1440, 1442, 1444 , 1446, 1448 , 1450, 1452, 1454, 1456, 1458, 1460, 1462, 1464, 1466, 1468, 1470, 1472, 1474, 1476, 1478 , 1480, 1482 , 1484 , 1486, 1488, 1490, 1492, 1494 , 1496, 1498, 1500, 1502, 1504, 1506, 1508, 1510, 1512, 1514 , 1516, 1518 , 1520, 1522, 1524 , 1526, 1528, 1530, 1532, 1534, 1536, 1538 , 1540, 1542 , 1544 , 1546, 1548, 1550, 1552, 1554 , 1556, 1558, 1560, 1562, 1564 , 1566, 1568, 1570, 1572, 1574, 1576, 1578, 1580, 1582, 1584, 1586, 1588, 1590, 1592, 1594 , 1596, 1598, 1600, 1602, 1604, 1606, 1608, 1610, 1612, 1614, 1616, 1618, 1620, 1622, 1624 , 1626, 1628, 1630, 1632, 1634, 1636, 1638, 1640, 1642, 1644 , 1646, 1648, 1650, 1652, 1654 , 1656, 1658, 1660, 1662, 1664, 1666, 1668, 1670, 1672, 1674 , 1676, 1678, 1680, 1682, 1684 , 1686, 1688, 1690, 1692, 1694, 1696, 1698, 1700, 1702, 1704 , 1706, 1708, 1710, 1712, 1714, 1716, 1718, 1720, 1722, 1724 , 1726, 1728, 1730, 1732, 1734, 1736, 1738, 1740, 1742, 1744 , 1746, 1748, 1750, 1752, 1754 , 1756, 1758, 1760, 1762, 1764 , 1766 , 1768, 1770 , 1772 , 1774 , 1776, 1778 , 1780, 1782, 1784 , 1786, 1788 , 1790, 1792, 1794, 1796, 1798, 1800, 1802, 1804 , 1806, 1808, 1810, 1812, 1814, 1816, 1818, 1820, 1822, 1824 , 1826, 1828, 1830, 1832, 1834, 1836, 1838, 1840, 1842, 1844 , 1846, 1848, 1850, 1852, 1854, 1856, 1858, 1860, 1862, 1864 , 1866, 1868, 1870, 1872, 1874, 1876, 1878, 1880, 1882, 1884 , 1886, 1888, 1890, 1892, 1894, 1896, 1898, 1900, 1902, 1904 , 1906, 1908, 1910, 1912 , 1914 , 1916, 1918, 1920, 1922, 1924, 1926, 1928, 1930, 1932, 1934, 1936, 1938, 1940, 1942, 1944 , 1946, 1948 , 1950, 1952, 1954, 1956, 1958, 1960, 1962, 1964 , 1966, 1968, 1970, 1972, 1974, 1976, 1978 , 1980, 1982, 1984 , 1986, 1988, 1990, 1992, 1994, 1996, 1998, 2000, 2002, 2004, 2006, 2008, 2010, 2012, 2014 , 2016, 2018, 2020, 2022, 2024, 2026, 2028, 2030, 2032, 2034, 2036, 2038, 2040, 2042, 2044, 2046, 2048, 2050, 2052, 2054 , 2056, 2058, 2060, 2062, 2064, 2066, 2068, 2070, 2072, 2074, 2076, 2078, 2080, 2082, 2084, 2086, 2088, 2090, 2092, 2094, 2096, 2098, 2100, 2102, 2104 , 2106, 2108, 2110, 2112, 2114, 2116, 2118, 2120, 2122, 2124 , 2126, 2128, 2130, 2132, 2134, 2136, 2138, 2140, 2142, 2144 , 2146, 2148, 2150, 2152, 2154 , 2156, 2158, 2160, 2162, 2164 , 2166, 2168, 2170, 2172, 2174, 2176, 2178 , 2180, 2182 , 2184 , 2186, 2188, 2190, 2192, 2194, 2196, 2198, 2200, 2202, 2204 , 2206, 2208, 2210, 2212, 2214 , 2216, 2218, 2220, 2222, 2224 , 2226, 2228, 2230, 2232, 2234 , 2236, 2238, 2240, 2242, 2244 , 2246, 2248, 2250, 2252, 2254 , 2256, 2258, 2260, 2262 , 2264 , 2266, 2268, 2270, 2272, 2274 , 2276, 2278 , 2280, 2282, 2284 , 2286, 2288, 2290, 2292, 2294, 2296, 2298 , 2300, 2302, 2304 , 2306, 2308, 2310, 2312, 2314, 2316, 2318, 2320, 2322, 2324, 2326, 2328, 2330, 2332, 2334, 2336, 2338, 2340, 2342, 2344 , 2346, 2348, 2350, 2352, 2354 , 2356, 2358, 2360, 2362, 2364 , 2366, 2368, 2370 , 2372, 2374, 2376, 2378, 2380, 2382, 2384 , 2386, 2388, 2390, 2392, 2394, 2396, 2398, 2400, 2402, 2404 , 2406, 2408, 2410, 2412 , 2414, 2416, 2418, 2420, 2422, 2424 , 2426, 2428, 2430, 2432, 2434 , 2436, 2438, 2440, 2442 , 2444 , 2446, 2448 , 2450, 2452 , 2454, 2456, 2458, 2460, 2462, 2464 , 2466, 2468, 2470, 2472, 2474, 2476, 2478, 2480, 2482 , 2484 , 2486, 2488, 2490, 2492, 2494, 2496, 2498, 2500, 2502, 2504 , 2506, 2508, 2510, 2512, 2514, 2516, 2518, 2520, 2522, 2524 , 2526, 2528, 2530, 2532, 2534, 2536, 2538, 2540, 2542, 2544 , 2546, 2548, 2550, 2552, 2554, 2556, 2558, 2560, 2562, 2564 , 2566, 2568, 2570, 2572, 2574 , 2576, 2578, 2580, 2582, 2584 , 2586, 2588 , 2590, 2592, 2594, 2596, 2598, 2600, 2602, 2604 , 2606, 2608, 2610, 2612 , 2614 , 2616, 2618, 2620, 2622, 2624 , 2626, 2628, 2630, 2632, 2634, 2636, 2638 , 2640, 2642 , 2644 , 2646, 2648, 2650, 2652, 2654, 2656, 2658 , 2660, 2662, 2664 , 2666, 2668, 2670, 2672, 2674, 2676, 2678, 2680, 2682, 2684, 2686, 2688, 2690, 2692, 2694, 2696, 2698, 2700, 2702, 2704, 2706, 2708, 2710, 2712, 2714 , 2716, 2718, 2720, 2722, 2724 , 2726, 2728, 2730, 2732, 2734 , 2736, 2738 , 2740, 2742, 2744, 2746, 2748, 2750, 2752, 2754, 2756, 2758, 2760, 2762, 2764, 2766, 2768, 2770, 2772, 2774 , 2776, 2778 , 2780, 2782, 2784 , 2786, 2788 , 2790, 2792, 2794 , 2796, 2798 , 2800, 2802, 2804 , 2806, 2808, 2810 , 2812, 2814 , 2816, 2818 , 2820, 2822, 2824 , 2826, 2828, 2830, 2832, 2834, 2836, 2838, 2840, 2842 , 2844 , 2846, 2848, 2850, 2852, 2854 , 2856, 2858, 2860, 2862, 2864, 2866 , 2868, 2870, 2872 , 2874 , 2876, 2878, 2880, 2882, 2884 , 2886 , 2888, 2890, 2892, 2894 , 2896, 2898 , 2900, 2902, 2904 , 2906, 2908, 2910, 2912, 2914 , 2916, 2918, 2920, 2922, 2924 , 2926, 2928, 2930, 2932, 2934, 2936, 2938, 2940, 2942, 2944, 2946, 2948, 2950, 2952, 2954, 2956, 2958, 2960, 2962, 2964 , 2966, 2968, 2970, 2972, 2974, 2976, 2978, 2980, 2982, 2984, 2986, 2988, 2990, 2992, 2994, 2996, 2998, 3000, 3002, 3004, 3006, 3008, 3010, 3012, 3014, 3016, 3018, 3020, 3022, 3024 , 3026, 3028, 3030, 3032, 3034, 3036, 3038, 3040, 3042, 3044 , 3046, 3048 , 3050, 3052 , 3054, 3056, 3058 , 3060, 3062 , 3064 , 3066, 3068 , 3070 , 3072, 3074, 3076, 3078, 3080, 3082, 3084 , 3086, 3088, 3090 , 3092, 3094, 3096, 3098, 3100, 3102 , 3104 , 3106, 3108, 3110, 3112, 3114 , 3116, 3118, 3120, 3122, 3124 , 3126, 3128, 3130, 3132,3134, 3136, 3138, 3140, 3142, 3144 , 3146, 3148, 3150, 3152, 3154, 3156, 3158, 3160, 3162, 3164 , 3166, 3168, 3170, 3172, 3174, 3176 , 3178, 3180, 3182, 3184 , 3186, 3188, 3190, 3192, 3194, 3196, 3198, 3200, 3202, 3204 , 3206, 3208, 3210, 3212, 3214, 3216, 3218, 3220, 3222, 3224 , 3226, 3228, 3230, 3232, 3234, 3236, 3238, 3240, 3242, 3244 , 3246, 3248, 3250, 3252, 3254, 3256, 3258, 3260, 3262, 3264 , 3266, 3268, 3270, 3272, 3274 , 3276, 3278, 3280, 3282, 3284, 3286, 3288, 3290, 3292, 3294, 3296, 3298, 3300, 3302, 3304, 3306, 3308, 3310, 3312, 3314, 3316, 3318, 3320, 3322, 3324, 3326, 3328, 3330, 3332, 3334, 3336, 3338, 3340, 3342, 3344, 3346, 3348, 3350, 3352, 3354 , 3356, 3358 , 3360, 3362, 3364, 3366, 3368, 3370, 3372, 3374, 3376, 3378, 3380, 3382, 3384 , 3386, 3388, 3390, 3392, 3394 , 3396, 3398, 3400, 3402, 3404 , 3406, 3408, 3410, 3412, 3414 , 3416, 3418 , 3420 , 3422, 3424 , 3426, 3428, 3430 , 3432, 3434, 3436, 3438, 3440, 3442 , 3444 , 3446, 3448, 3450, 3452, 3454 , 3456 , 3458 , 3460, 3462, 3464, 3466, 3468, 3470, 3472, 3474 , 3476, 3478 , 3480, 3482, 3484 , 3486, 3488, 3490, 3492, 3494 , 3496, 3498 , 3500, 3502, 3504 , 3506, 3508, 3510, 3512, 3514, 3516, 3518, 3520, 3522, 3524 , 3526 , 3528 , 3530, 3532, 3534, 3536, 3538, 3540, 3542, 3544 , 3546, 3548, 3550, 3552, 3554, 3556, 3558, 3560, 3562, 3564 , 3566, 3568, 3570, 3572, 3574, 3576, 3578, 3580, 3582, 3584, 3586, 3588, 3590, 3592, 3594, 3596, 3598, 3600, 3602, 3604, 3606, 3608, 3610, 3612, 3614 , 3616, 3618, 3620, 3622, 3624, 3626, 3628, 3630, 3632, 3634, 3636, 3638, 3640, 3642, 3644 , 3646, 3648, 3650, 3652, 3654, 3656, 3658, 3660 , 3662, 3664 , 3666, 3668, 3670, 3672 , 3674, 3676, 3678, 3680, 3682, 3684 , 3686, 3688 , 3690, 3692, 3694, 3696, 3698, 3700, 3702, 3704 , 3706 .

4. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o fragmento compreende um epítopo de célula-T ou de célula-B a partir da Seq. ID n° : seqüência de aminoácido.

5. Anticorpo caracterizado por se ligar ao polipeptídeo de qualquer reivindicação 1, 2, 3 ou 4.

6. Anticorpo monoclonal caracterizado por ser conforme definido na reivindicação 5.

7. Ácido nucléico caracterizado por compreender uma seqüência de nucleotídeo que tem pelo menos 75% de identidade de seqüência para uma ou mais das Seq. ID nos: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161 165, 167, 169, 171, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233 237, 239, 241, 243.245, 247, 249, 251, 253, 255, 257 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497 163 , 187, 211, 235, 259, 283, 307, 331, 355, 379, 403, 427, 451, 475 , 499,501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517 , 519 , 521 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 541 , 543 , 545 547, 549, 551, 553, 555 , 557, 559, 561, 563, 565 , 567 , 569 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 589 , 591 , 593 595, 597, 599, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 613 , 615 , 617 619, 621, 623, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 637 , 639 , 641 643, 645, 647, 649, 651, 653 , 655, 657, 659, 661 , 663 , 665 667, 669, 671, 673 , 675, 677, 679, 681, 683, 685 , 687 , 689 691, 693, 695, 697, 699, 701, 703 , 705, 707, 709 , 711 , 713 715, 717, 719, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 733 , 735 , 737, 739, 741, 743 , 745 , 747, 749, 751, 753, 755, 757 , 759 , 761, 763, 765, 767, 769, 771, 773, 775, 777, 779, 781 , 783 , 785, 787, 789, 791, 793 , 795, 797, 799, 801, 803, 805 , 807 , 809, 811, 813 , 815, 817, 819, 821, 823, 825, 827, 829 , 831 f 833, 835, 837, 839, 841, 843 , 845, 847, 849, 851, 853 , 855 857, 859, 861, 863 , 865, 867, 869, 871, 873, 875, 877 , 879 881, 883, 885, 887, 889, 891, 893 , 895, 897, 899, 901 , 903 905, 907, 909, 911, 913 , 915, 917, 919, 921, 923, 925 , 927 929, 931, 933 , 935, 937, 939, 941, 943 , 945, 947, 949 , 951 953, 955, 957, 959, 961, 963 , 965, 967, 969, 971, 973 975 977 , 979, 981, 983, 985, 987, 989, 991, 993, 995, 997, 999, 1001, 1003, 1005, 1007, 1009, 1011, 1013, 1015, 1017, 1019, 1021, 1023, 1025, 1027, 1029, 1031, 1033, 1035, 1037, 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061, 1063, 1065, 1067, 1069, 1071, 1073, 1075, 1077, 1079, 1081, 1083, 1085, 1087, 1089, 1091, 1093, 1095, 1097, 1099, 1101, 1103, 1105, 1107, 1109, 1111, 1113, 1115, 1117, 1119, 1121, 1123, 1125, 1127, 1129, 1131, 1133, 1135, 1137, 1139, 1141, 1143, 1145, 1147, 1149, 1151, 1153, 1155, 1157, 1159, 1161, 1163, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1179, 1181,57, 1259, 1261, 1263 , 1265, 1267, 1269, 1271, 1273 , 1275, 1277 , 1279 , 1281, 1283, 1285, 1287, 1289, 1291, 1293 , 1295, 1297, 1299, 1301, 1303, 1305, 1307, 1309, 1311, 1313 , 1315, 1317, 1319, 1321, 1323, 1325, 1327, 1329, 1331, 1333 , 1335, 1337, 1339, 1341, 1343, 1345, 1347, 1349, 1351, 1353 , 1355, 1357, 1359, 1361, 1363, 1365, 1367, 1369, 1371, 1373 , 1375, 1377, 1379, 1381, 1383 , 1385, 1387 , 1389, 1391, 1393 , 1395, 1397, 1399, 1401, 1403, 1405, 1407, 1409, 1411, 1413 , 1415, 1417, 1419, 1421, 1423, 1425, 1427, 1429, 1431, 1433, 1435, 1437, 1439, 1441, 1443 , 1445, 1447, 1449, 1451, 1453, 1455, 1457, 1459, 1461, 1463, 1465, 1467, 1469, 1471, 1473, 1475, 1477, 1479, 1481, 1483, 1485, 1487, 1489, 1491, 1493, 1495, 1497, 1499, 1501, 1503 , 1505, 1507, 1509, 1511, 1513, 1515, 1517 , 1519, 1521, 1523, 1525, 1527, 1529, 1531, 1533 , 1535, 1537, 1539, 1541, 1543, 1545, 1547, 1549, 1551, 1553 , 1555, 1557, 1559, 1561, 1563 , 1565, 1567, 1569, 1571, 1573 , 1575, 1577, 1579, 1581, 1583, 1585, 1587, 1589, 1591, 1593 , 1595, 1597, 1599, 1601, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1613 , 1615, 1617, 1619, 1621, 1623 , 1625, 1627, 1629, 1631, 1633 , 1635, 1637, 1639, 1641, 1643, 1645, 1647, 1649, 1651, 1653 , 1655, 1657, 1659, 1661, 1663, 1665, 1667, 1669, 1671, 1673 , 1675, 1677, 1679, 1681, 1683, 1685, 1687, 1689, 1691, 1693 , 1695, 1697, 1699, 1701, 1703, 1705, 1707, 1709, 1711, 1713 , 1715, 1717 , 1719, 1721, 1723 , 1725, 1727, 1729, 1731, 1733 , 1735, 1737, 1739, 1741, 1743, 1745, 1747, 1749, 1751, 1753 , 1755, 1757, 1759, 1761, 1763, 1765, 1767, 1769, 1771, 1773 , 1775, 1777, 1779, 1781,1783, 1785 , 1787, 1789, 1791, 1793 , 1795, 1797, 1799, 1801, 1803, 1805, 1807, 1809, 1811, 1813 , 1815, 1817, 1819, 1821, 1823, 1825, 1827, 1829, 1831, 1833 , 1835, 1837, 1839, 1841, 1843, 1845, 1847, 1849, 1851, 1853 , 1855, 1857, 1859, 1861, 1863, 1865, 1867, 1869, 1871, 1873 , 1875, 1877, 1879, 1881, 1883, 1885, 1887, 1889, 1891, 1893 , 1895, 1897, 1899, 1901, 1903, 1905, 1907, 1909, 1911, 1913 , 1915, 1917, 1919, 1921, 1923, 1925, J927, 1929, 1931, 1933, 1935, 1937, 1939, 1941, 1943, 1945, 1947, 1949, 1951, 1953, 1955, 1957, 1959, 1961, 1963, 1965, 1967, 1969, 1971, 1973 , 1975, 1977, 1979, 1981, 1983, 1985, 1987, 1989, 1991, 1993, 1995, 1997, 1999, 2001, 2003 , 2005, 2007 , 2009, 2011, 2013, 2015, 2017, 2019, 2021, 2023 , 2025, 2027, 2029, 2031, 2033 , 2035, 2037, 2039, 2041, 2043, 2045, 2047 , 2049, 2051, 2053, 2055, 2057, 2059, 2061, 2063, 2065, 2067, 2069, 2071, 2073, 2075, 2077, 2079, 2081, 2083, 2085, 2087, 2089, 2091, 2093, 2095, 2097, 2099, 2101, 2103 , 2105, 2107, 2109, 2111, 2113, 2115, 2117, 2119, 2121, 2123, 2125, 2127, 2129, 2131, 2133, 2135, 2137, 2139, 2141, 2143 , 2145, 2147, 2149, 2151, 2153 , 2155, 2157, 2159, 2161, 2163, 2165, 2167, 2169, 2171, 2173 , 2175, 2177, 2179, 2181, 2183, 2185, 2187, 2189, 2191, 2193, 2195, 2197, 2199, 2201, 2203, 2205, 2207, 2209, 2211, 2213 , 2215, 2217, 2219, 2221, 2223, 2225, 2227, 2229, 2231, 2233 , 2235, 2237, 2239, 2241, 2243 , 2245, 2247, 2249, 2251, 2253 , 2255, 2257, 2259, 2261, 2263, 2265, 2267, 2269, 2271, 2273 , 2275 , 2277, 2279, 2281, 2283, 2285, 2287, 2289, 2291, 2293, 2295, 2297, 2299, 2301, 2303, 2305, 2307, 2309, 2311, 2313 , 2315, 2317, 2319, 2321, 2323, 2325, 2327, 2329, 2331, 2333 , 2335, 2337, 2339, 2341, 2343, 2345, 2347, 2349, 2351, 2353, 2355, 2357, 2359, 2361, 2363 , 2365, 2367, 2369, 2371, 2373, 2375, 2377 , 2379, 2381,2383, 2385, 2387, 2389, 2391, 2393 , 2395, 2397, 2399, 2401, 2403 , 2405, 2407 , 2409, 2411, 2413 , 2415, 2417, 2419, 2421, 2423 , 2425, 2427, 2429, 2431, 2433 , 2435, 2437, 2439, 2441, 2443, 2445, 2447 , 2449, 2451, 2453 , 2455, 2457, 2459, 2461, 2463, 2465, 2467, 2469, 2471, 2473 , 2475 , 2477, 2479, 2481, 2483, 2485, 2487, 2489, 2491, 2493 , 2495, 2497, 2499, 2501, 2503, 2505, 2507, 2509, 2511, 2513 , 2515, 2517, 2519, 2521, 2523, 2525, 2527, 2529, 2531, 2533, 2535, 2537, 2539, 2541, 2543, 2545, 2547 , 2549, 2551, 2553, 2555, 2557, 2559, 2561, 2563, 2565, 2567, 2569, 2571, 2573, 2575, 2577, 2579, 2581, 2583 , 2585, 2587, 2589, 2591, 2593 , 2595, 2597, 2599, 2601, 2603, 2605, 2607, 2609, 2611, 2613, 2615, 2617, 2619, 2621, 2623, 2625, 2627, 2629, 2631, 2633, 2635, 2637, 2639, 2641, 2643, 2645, 2647, 2649, 2651, 2653 , 2655, 2657, 2659, 2661, 2663, 2665, 2667, 2669, 2671, 2673, 2675, 2677, 2679, 2681, 2683, 2685, 2687, 2689, 2691, 2693 , 2695, 2697, 2699, 2701, 2703, 2705, 2707 , 2709, 2711, 2713, 2715, 2717, 2719, 2721, 2723, 2725, 2727, 2729, 2731, 2733 , 2735, 2737, 2739, 2741, 2743 , 2745, 2747 , 2749, 2751, 2753, 2755, 2757, 2759, 2761, 2763, 2765, 2767, 2769, 2771, 2773, 2775, 2777 , 2779, 2781, 2783, 2785, 2787, 2789, 2791, 2793 , 2795, 2797 , 2799, 2801, 2803, 2805, 2807, 2809, 2811, 2813, 2815, 2817, 2819, 2821, 2823, 2825, 2827, 2829, 2831, 2833, 2835, 2837, 2839, 2841, 2843, 2845, 2847, 2849, 2851, 2853 , 2855, 2857, 2859, 2861, 2863, 2865, 2867, 2869, 2871, 2873 , 2875, 2877 , 2879, 2881, 2883, 2885, 2887, 2889, 2891, 2893, 2895, 2897, 2899, 2901, 2903, 2905, 2907, 2909, 2911, 2913, 2915, 2917, 2919, 2921, 2923 , 2925, 2927, 2929, 2931, 2933, 2935, 2937, 2939, 2941, 2943, 2945, 2947, 2949, 2951, 2953 , 2955, 2957, 2959, 2961, 2963, 2965, 2967, 2969, 2971, 2973, 2975, 2977, 2979, 2981,2983 3003 3023 3043, 3063, 3083 3103 3123 3143 3163, 3183, 3203 3223 3243, 3263 3283 3303 3323 3343 3363 3383, 3403 3423 3443 3463, 3483 3503 3523, 3543 3563 2985 3005 3025 3045 3065 3085 3105 3125 3145 3165 3185 3205 3225 3245 3265 3285 3305 3325 3345 3365 3385 3405 3425 3445 3465 3485 3505 3525 3545 3565 2987 3007 3027 3047 3067 3087 3107 3127 3147 3167 3187 3207 3227 3247 3267 3287 3307 3327 3347 3367 3387 3407 3427 3447 3467 3487 3507 3527 3547 3567 2989 3009 3029 3049 3069 3089 3109 3129 3149 3169 3189 3209 3229 3249 3269 3289 3309 3329 3349 3369 3389 3409 3429 3449 3469 3489 3509 3529 3549 3569 2991 3011 3031 3051 3071 3091 3111 3131 3151 3171 3191 3211 3231 3251 3271 3291 3311 3331 3351 3371 3391 3411 3431 3451 3471 3491 3511 3531 3551 3571 2993 3013 3033 3053 3073 3093 3113 3133 3153 3173 3193 3213 3233 3253 3273 3293 3313 3333 3353 3373 3393 3413 3433 3453 3473 3493 3513 3533 3553 3573 2995 3015 3035 3055 3075 3095 3115 3135 3155 3175 3195 3215 3235 3255 3275 3295 3315 3335 3355 3375 3395 3415 3435 3455 3475 3495 3515 3535 3555 3575 2997 3017 3037 3057 3077 3097 3117 3137 3157 3177 3197 3217 3237 3257 3277 3297 3317 3337 3357 3377 3397 3417 3437 3457 3477 3497 3517 3537 3557 3577 2999, 3019, 3039 3059, 3079, 3099 3119, 3139, 3159, 3179, 3199, 3219, 3239, 3259, 3279, 3299, 3319, 3339, 3359, 3379, 3399, 3419, 3439, 3459, 3479, 3499, 3519 3539, 3559, 3579,3583, 3585, 3587, 3589, 3591, 3593, 3595, 3597, 3599, 3601, 3603, 3605, 3607, 3609, 3611, 3613, 3615, 3617, 3619, 3621, 3623, 3625, 3627, 3629, 3631, 3633, 3635, 3637, 3639, 3641, 3643, 3645, 3647, 3649, 3651, 3653, 3655, 3657, 3659, 3661, 3663, 3665, 3667, 3669, 3671, 3673, 3675, 3677, 3679, 3681, 3683, 3685, 3687, 3689, 3691, 3693, 3695, 3697, 3699, 3701, 3703, 3705.

8. Ácido nucléico, de acordo cora a reivindicação 7, caracterizado por compreender uma seqüência de nucleotídeo selecionada a partir das Seq. ID no 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 17I5173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 349, 351, 353, 355, 357, 359, 361, 363, 365, 367, 369, 371, 373, 375, 377, 379, 381, 383, 385, 387, 389, 391, 393, 395, 397, 399, 401, 403, 405, 407, 409, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 423, 425, 427, 429, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 445, 447, 449, 451, 453, 455, 457, 459, 461, 463, 465, 467, 469, 471, 473, 475, 477, 479, 481, 483, 485, 487, 489, 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503,505, 507, 509, 511, 513, 515, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 553, 555, 557, 559, 561, 563, 577, 579, 581, 583, 585, 587, 601, 603, 605, 607, 609, 611, 625, 627, 629, 631, 633, 635, 649, 651, 653 , 655, 657, 659, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 697, 699, 701, 703, 705, 707, 721, 723, 725, 727, 729, 731, 745, 747, 749, 751, 753 , 755, 769, 771, 773 , 775 , 777, 779, 793, 795, 797, 799, 801, 803, 817 , 819, 821, 823, 825, 827, 841, 843 , 845, 847, 849, 851, 865, 867, 869, 871, 873, 875, 889, 891, 893, 895, 897, 899, 913 , 915, 917 , 919, 921, 923 , 937, 939, 941, 943 , 945 , 947, 961, 963, 965, 967, 969, 971, 985, 987, 989, 991, 993, 995 1007, 1009, 1011, 1013, 1015 1027, 1029, 1031, 1033, 1035 1047, 1049, 1051, 1053, 1055 1067, 1069, 1071, 1073, 1075 1087, 1089, 1091, 1093, 1095 1107, 1109, 1111, 1113, 1115 1127, 1129, 1131, 1133, 1135 1147, 1149, 1151, 1153, 1155 1167, 1169, 1171, 1173, 1175 517, 519, 521, 523, 525, 527, 541, 543, 545, 547, 549, 551, 565, 567, 569, 571, 573, 575, 589, 591, 593, 595, 597, 599, 613, 615, 617, 619, 621, 623, 637, 639, 641, 643 , 645, 647 , 661, 663, 665, 667, 669, 671, 685, 687, 689, 691, 693 , 695, 709, 711, 713, 715, 717, 719, 733, 735, 737, 739, 741, 743, 757, 759, 761, 763, 765, 767, 781, 783, 785, 787, 789, 791, 805, 807, 809, 811, 813 , 815, 829, 831, 833, 835, 837, 839, 853, 855, 857, 859, 861, 863, 877, 879, 881, 883, 885, 887, 901, 903, 905, 907, 909, 911, 925, 927, 929, 931, 933, 935, 949, 951, 953, 955, 957 , 959, 973, 975, 977 , 979, 981, 983, 997, 999, 1001, 1003, 1005, 1017, 1019, 1021, 1023, 1025, 1037, 1039, 1041, 1043, 1045, 1057, 1059, 1061, 1063, 1065, 1077, 1079, 1081, 1083, 1085, 1097, 1099, 1101, 1103, 1105, 1117, 1119, 1121, 1123, 1125, 1137, 1139, 1141, 1143, 1145, 1157, 1159, 1161, 1163, 1165, 1177, 1179, 1181, 1183, 1185,1187, 1189, 1191, 1193, 1195, 1197, 1199, 1201, 1203, 1205, 1207, 1209, 1211, 1213, 1215, 1217, 1219, 1221, 1223, 1225, 1227, 1229, 1231, 1233, 1235, 1237, 1239, 1241, 1243, 1245, 1247, 1249, 1251, 1253, 1255, 1257, 1259, 1261, 1263, 1265, 1267, 1269, 1271, 1273, 1275, 1277, 1279, 1281, 1283, 1285, 1287, 1289, 1291, 1293, 1295, 1297, 1299, 1301, 1303, 1305, 1307, 1309, 1311, 1313 , 1315, 1317, 1319, 1321, 1323, 1325, 1327, 1329, 1331, 1333 , 1335, 1337, 1339, 1341, 1343 , 1345, 1347, 1349, 1351, 1353 , 1355, 1357, 1359, 1361, 1363 , 1365, 1367, 1369, 1371, 1373 , 1375, 1377 , 1379, 1381, 1383 , 1385, 1387, 1389, 1391, 1393 , 1395, 1397, 1399, 1401, 1403, 1405, 1407, 1409, 1411, 1413 , 1415, 1417, 1419, 1421, 1423, 1425, 1427 , 1429, 1431, 1433 , 1435, 1437 , 1439, 1441, 1443 , 1445, 1447 , 1449, 1451, 1453, 1455, 1457, 1459, 1461, 1463, 1465, 1467 , 1469, 1471, 1473 , 1475, 1477, 1479, 1481, 1483, 1485, 1487, 1489, 1491, 1493, 1495, 1497, 1499, 1501, 1503, 1505, 1507, 1509, 1511, 1513, 1515, 1517, 1519, 1521, 1523, 1525, 1527, 1529, 1531, 1533, 1535, 1537, 1539, 1541, 1543, 1545, 1547, 1549, 1551, 1553, 1555, 1557, 1559, 1561, 1563, 1565, 1567, 1569, 1571, 1573 , 1575, 1577, 1579, 1581, 1583, 1585, 1587, 1589, 1591, 1593 , 1595, 1597 , 1599, 1601, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1613 , 1615, 1617 , 1619, 1621, 1623 , 1625, 1627, 1629, 1631, 1633 , 1635, 1637, 1639, 1641, 1643, 1645 , 1647, 1649, 1651, 1653, 1655, 1657, 1659, 1661, 1663, 1665, 1667, 1669, 1671, 1673, 1675, 1677, 1679, 1681, 1683, 1685, 1687, 1689, 1691, 1693, 1695, 1697, 1699, 1701, 1703 , 1705, 1707, 1709, 1711, 1713 , 1715, 1717, 1719, 1721, 1723 , 1725, 1727, 1729, 1731, 1733, 1735, 1737, 1739, 1741, 1743 , 1745, 1747, 1749, 1751, 1753, 1755, 1757 , 1759, 1761, 1763, 1765, 1767, 1769, 1771, 1773 , 1775, 1777, 1779, 1781, 1783 , 1785,1787, 1789, 1791, 1793, 1795, 1797, 1799, 1801, 1803, 1805, 1807, 1809, 1811, 1813, 1815, 1817, 1819, 1821, 1823, 1825, 1827, 1829, 1831, 1833, 1835, 1837, 1839, 1841, 1843, 1845, 1847, 1849, 1851, 1853, 1855, 1857, 1859, 1861, 1863, 1865, 1867, 1869, 1871, 1873, 1875, 1877 , 1879, 1881, 1883, 1885, 1887, 1889, 1891, 1893, 1895, 1897, 1899, 1901, 1903, 1905, 1907, 1909, 1911, 1913, 1915, 1917, 1919, 1921, 1923, 1925, 1927, 1929, 1931, 1933, 1935, 1937, 1939, 1941, 1943, 1945, 1947, 1949, 1951, 1953, 1955, 1957, 1959, 1961, 1963, 1965, 1967, 1969, 1971, 1973 , 1975, 1977, 1979, 1981, 1983, 1985, 1987, 1989, 1991, 1993 , 1995, 1997, 1999, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009, 2011, 2013, 2015 , 2017 , 2019, 2021, 2023, 2025, 2027 , 2029, 2031, 2033, 2035, 2037, 2039, 2041, 2043, 2045, 2047, 2049, 2051, 2053, 2055, 2057, 2059, 2061, 2063, 2065, 2067, 2069, 2071, 2073, 2075, 2077 , 2079, 2081, 2083, 2085, 2087, 2089, 2091, 2093, 2095, 2097, 2099, 2101, 2103, 2105, 2107, 2109, 2111, 2113 , 2115, 2117, 2119, 2121, 2123, 2125, 2127, 2129, 2131, 2133, 2135, 2137, 2139, 2141, 2143, 2145, 2147, 2149, 2151, 2153, 2155, 2157, 2159, 2161, 2163, 2165, 2167, 2169, 2171, 2173, 2175, 2177, 2179, 2181, 2183, 2185, 2187, 2189, 2191, 2193 , 2195, 2197, 2199, 2201, 2203, 2205, 2207, 2209, 2211, 2213, 2215, 2217 , 2219, 2221, 2223, 2225, 2227, 2229, 2231, 2233, 2235, 2237, 2239, 2241, 2243, 2245, 2247, 2249, 2251, 2253 , 2255, 2257, 2259, 2261, 2263, 2265, 2267, 2269, 2271, 2273 , 2275, 2277, 2279, 2281, 2283 , 2285, 2287, 2289, 2291, 2293, 2295, 2297 , 2299, 2301, 2303 , 2305, 2307, 2309, 2311, 2313, 2315, 2317 , 2319, 2321, 2323, 2325, 2327, 2329, 2331, 2333 , 2335, 2337 , 2339, 2341, 2343, 2345, 2347 , 2349, 2351, 2353, 2355, 2357, 2359, 2361, 2363 , 2365, 2367, 2369, 2371, 2373, 2375, 2377 , 2379, 2381, 2383 , 2385,2387, 2389, 2391, 2393 , 2395, 2397, 2399, 2401, 2403, 2405, 2407, 2409, 2411, 2413, 2415, 2417, 2419, 2421, 2423 , 2425, 2427, 2429, 2431, 2433 , 2435, 2437 , 2439, 2441, 2443 , 2445, 2447, 2449, 2451, 2453 , 2455, 2457 , 2459, 2461, 2463, 2465, 2467, 2469, 2471, 2473, 2475, 2477, 2479, 2481, 2483, 2485, 2487, 2489, 2491, 2493, 2495, 2497, 2499, 2501, 2503, 2505, 2507, 2509, 2511, 2513 , 2515, 2517, 2519, 2521, 2523, 2525, 2527, 2529, 2531, 2533, 2535, 2537, 2539, 2541, 2543, 2545, 2547, 2549, 2551, 2553, 2555, 2557, 2559, 2561, 2563, 2565, 2567, 2569, 2571, 2573 , 2575, 2577, 2579, 2581, 2583, 2585, 2587, 2589, 2591, 2593 , 2595, 2597, 2599, 2601, 2603, 2605, 2607, 2609, 2611, 2613 , 2615, 2617, 2619, 2621, 2623, 2625, 2627, 2629, 2631, 2633 , 2635, 2637, 2639, 2641, 2643 , 2645, 2647 , 2649, 2651, 2653 , 2655, 2657, 2659, 2661, 2663, 2665, 2667, 2669, 2671, 2673, 2675, 2677, 2679, 2681, 2683, 2685, 2687 , 2689, 2691, 2693, 2695, 2697, 2699, 2701, 2703, 2705, 2707, 2709, 2711, 2713 , 2715, 2717, 2719, 2721, 2723, 2725, 2727, 2729, 2731, 2733 , 2735, 2737, 2739, 2741, 2743 , 2745, 2747 , 2749, 2751, 2753, 2755, 2757, 2759, 2761, 2763, 2765, 2767, 2769, 2771, 2773, 2775, 2777, 2779, 2781, 2783 , 2785, 2787, 2789, 2791, 2793, 2795, 2797, 2799, 2801, 2803, 2805, 2807, 2809, 2811, 2813 , 2815, 2817, 2819, 2821, 2823 , 2825, 2827, 2829, 2831, 2833 , 2835, 2837, 2839, 2841, 2843 , 2845, 2847, 2849, 2851, 2853 , 2855, 2857, 2859, 2861, 2863 , 2865, 2867, 2869, 2871, 2873 , 2875, 2877 , 2879, 2881, 2883 , 2885 , 2887, 2889, 2891, 2893 , 2895, 2897 , 2899, 2901, 2903 , 2905, 2907, 2909, 2911, 2913 , 2915 , 2917, 2919, 2921, 2923 , 2925, 2927, 2929, 2931, 2933 , 2935, 2937, 2939, 2941, 2943, 2945, 2947, 2949, 2951, 2953 , 2955, 2957, 2959, 2961, 2963 , 2965, 2967, 2969, 2971, 2973 , 2975, 2977, 2979, 2981, 2983 , 2985,2987, 2989, 2991, 2993, 2995, 2997, 2999, 3001, 3003, 3005, 3007, 3009, 3011, 3013, 3015, 3017, 3019, 3021, 3023, 3025, 3027, 3029, 3031, 3033, 3035, 3037, 3039, 3041, 3043, 3045, 3047, 3049, 3051, 3053, 3055, 3057, 3059, 3061, 3063 , 3065, 3067, 3069, 3071, 3073, 3075, 3077, 3079, 3081, 3083, 3085, 3087, 3089, 3091, 3093, 3095, 3097, 3099, 3101, 3103, 3105, 3107, 3109, 3111, 3113, 3115, 3117, 3119, 3121, 3123, 3125, 3127, 3129, 3131, 3133, 3135, 3137, 3139, 3141, 3143, 3145, 3147, 3149, 3151, 3153 , 3155, 3157, 3159, 3161, 3163, 3165, 3167, 3169, 3171, 3173 , 3175, 3177, 3179, 3181, 3183, 3185, 3187, 3189, 3191, 3193, 3195, 3197, 3199, 3201, 3203 , 3205, 3207, 3209, 3211, 3213, 3215, 3217 , 3219, 3221, 3223, 3225, 3227, 3229, 3231, 3233, 3235, 3237, 3239, 3241, 3243, 3245, 3247, 3249, 3251, 3253, 3255, 3257, 3259, 3261, 3263, 3265, 3267, 3269, 3271, 3273, 3275, 3277, 3279, 3281, 3283, 3285, 3287 , 3289, 3291, 3293 , 3295, 3297, 3299, 3301, 3303 , 3305, 3307, 3309, 3311, 3313, 3315, 3317, 3319, 3321, 3323, 3325, 3327, 3329, 3331, 3333, 3335, 3337, 3339, 3341, 3343, 3345, 3347, 3349, 3351, 3353, 3355, 3357, 3359, 3361, 3363, 3365, 3367, 3369, 3371, 3373 , 3375, 3377, 3379, 3381, 3383, 3385, 3387, 3389, 3391, 3393, 3395, 3397, 3399, 3401, 3403, 3405, 3407, 3409, 3411, 3413, 3415, 3417, 3419, 3421, 3423, 3425, 3427, 3429, 3431, 3433, 3435, 3437, 3439, 3441, 3443, 3445, 3447, 3449, 3451, 3453, 3455, 3457, 3459, 3461, 3463 , 3465, 3467, 3469, 3471, 3473, 3475, 3477 , 3479, 3481, 3483 , 3485, 3487, 3489, 3491, 3493 , 3495, 3497, 3499, 3501, 3503 , 3505, 3507, 3509, 3511, 3513 , 3515, 3517 , 3519, 3521, 3523 , 3525, 3527, 3529, 3531, 3533 , 3535, 3537, 3539, 3541, 3543 , 3545, 3547, 3549, 3551, 3553, 3555, 3557, 3559, 3561, 3563 , 3565, 3567, 3569, 3571, 3573, 3575, 3577, 3579, 3581, 3583 , 3585,3587, 3589, 3591, 3593, 3595, 3597, 3599, 3601, 3603, 3605, 3607, 3609, 3611, 3613, 3615, 3617, 3619, 3621, 3623, 3625, 3627, 3629, 3631, 3633, 3635, 3637, 3639, 3641, 3643, 3645, 3647, 3649, 3651, 3653, 3655, 3657, 3659, 3661, 3663, 3665, 3667, 3669, 3671, 3673, 3675, 3677, 3679, 3681, 3683, 3685, 3687, 3689, 3691, 3693, 3695, 3697, 3699, 3701, 3703, 3705,

9. Ácido nucléico caracterizado por poder se hibridizar para o ácido nucléico da reivindicação 8, sob condições de elevada severidade.

10. Ácido nucléico caracterizado por compreender um fragmento de 10 ou mais nucleotídeos consecutivos a partir de uma ou mais das Seq. ID nos: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81 83, 85 , 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103 , 105, 107, 109, 111 , 113, 115 117 , 119, 121, 123, 125, 127 , 129, 131, 133, 135 , 137, 139 141 , 143, 145, 147, 149, 151 , 153, 155, 157, 159 , 161, 163 165 , 167, 169, 171, 173 , 175 , 177, 179, 181, 183 , 185, 187 189 , 191, 193, 195, 197, 199 , 201, 203, 205, 207 , 209, 211 213 , 215, 217, 219, 221, 223 , 225, 227, 229, 231 , 233, 235, 237 , 239, 241, 243, 245, 247 , 249, 251, 253, 255 , 257, 259, 261 , 263, 265, 267, 269, 271 , 273, 275, 277, 279 , 281, 283, 285 , 287, 289, 291, 293, 295 , 297, 299, 301, 303 , 305, 307, 309 , 311, 313, 315, 317, 319 , 321, 323 , 325, 327 , 329, 331, 333 , 335, 337, 339, 341, 343 , 345, 347, 349, 351 , 353, 355, 357 , 359, 361, 363, 365, 367 , 369, 371, 373, 375 , 377, 379, 381 , 383, 385, 387, 389, 391 , 393, 395, 397, 399 , 401, 403 , 405 , 407, 409, 411, 413, 415 , 417, 419, 421, 423 , 425, 427, 429 , 431, 433, 435, 437, 439 , 441, 443 , 445, 447 , 449, 451, 453 , 455, 457, 459,461, 463, 465, 467, 469, 471 485, 487, 489, 491, 493, 495 509, 511, 513, 515, 517, 519 533, 535, 537, 539, 541, 543 557, 559, 561, 563, 565, 567 581, 583, 585, 587, 589, 591 605, 607, 609, 611, 613, 615 629, 631, 633 , 635, 637, 639, 653, 655, 657, 659, 661, 663 677, 679, 681, 683, 685, 687, 701, 703, 705, 707, 709, 711, 725, 727, 729, 731, 733, 735, 749, 751, 753, 755, 757, 759, 773 , 775, 777 , 779, 781, 783, 797, 799, 801, 803 , 805, 807, 821, 823, 825, 827, 829, 831, 845, 847 , 849, 851, 853, 855, 869, 871, 873, 875, 877, 879, 893, 895, 897, 899, 901, 903, 917, 919, 921, 923, 925, 927, 941, 943, 945, 947, 949, 951, 965, 967, 969, 971, 973 , 975, 989, 991, 993, 995, 997, 999, 1011, 1013, 1015, 1017, 1019 1031, 1033, 1035, 1037, 1039 1051, 1053, 1055, 1057, 1059 1071, 1073, 1075, 1077, 1079 1091, 1093, 1095, 1097, 1099 1111, 1113, 1115, 1117, 1119 1131, 1133, 1135, 1137, 1139 473, 475, 477 , 479, 481, 483, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 545, 547, 549, 551, 553, 555, 569, 571, 573 , 575, 577 , 579, 593, 595, 597, 599, 601, 603, 617, 619, 621, 623 , 625 , 627, 641, 643, 645 , 647, 649, 651, 665, 667, 66% 671, 673, 675, 689, 691, 693, 695, 697, 699, 713, 715, 717, 719, 721, 723, 737, 739, 741, 743, 745, 747, 761, 763, 765, 767, 769, 771, 785, 787, 789, 791, 793 , 795, 809, 811, 813, 815, 817, 819, 833, 835, 837, 839, 841, 843, 857, 859, 861, 863, 865, 867, 881, 883, 885, 887 , 889, 891, 905, 907, 909, 911, 913, 915, 929, 931, 933, 935, 937, 939, 953, 955, 957, 959, 961, 963 , 977, 979, 981, 983, 985, 987, 1001, 1003, 1005, 1007, 1009, 1021, 1023, 1025, 1027, 1029, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1061, 1063, 1065, 1067, 1069, 1081, 1083, 1085, 1087, 1089, 1101, 1103, 1105, 1107, 1109, 1121, 1123, 1125, 1127, 1129, 1141, 1143, 1145, 1147, 1149,1151, 1153, 1155, 1157, 1159, 1161, 1163, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173 , 1175, 1177, 1179, 1181, 1183 , 1185, 1187, 1189, 1191, 1193, 1195, 1197, 1199, 1201, 1203 , 1205, 1207, 1209, 1211, 1213 , 1215, 1217, 1219, 1221, 1223 , 1225, 1227, 1229, 1231, 1233, 1235, 1237, 1239, 1241, 1243, 1245, 1247, 1249, 1251, 1253, 1255, 1257, 1259, 1261, 1263, 1265, 1267, 1269, 1271, 1273 , 1275, 1277, 1279, 1281, 1283, 1285, 1287, 1289, 1291, 1293, 1295, 1297, 1299, 1301, 1303, 1305, 1307, 1309, 1311, 1313 , 1315, 1317, 1319, 1321, 1323 , 1325, 1327, 1329, 1331, 1333, 1335, 1337, 1339, 1341, 1343, 1345, 1347, 1349, 1351, 1353, 1355, 1357, 1359, 1361, 1363, 1365, 1367, 1369, 1371, 1373 , 1375, 1377, 1379, 1381, 1383, 1385, 1387, 1389, 1391, 1393, 1395, 1397, 1399, 1401, 1403, 1405, 1407, 1409, 1411, 1413, 1415, 1417, 1419, 1421, 1423, 1425, 1427, 1429, 1431, 1433 , 1435, 1437, 1439, 1441, 1443, 1445, 1447, 1449, 1451, 1453, 1455, 1457, 1459, 1461, 1463, 1465, 1467, 1469, 1471, 1473 , 1475, 1477, 1479, 1481, 1483, 1485, 1487, 1489, 1491, 1493, 1495, 1497, 1499, 1501, 1503, 1505, 1507, 1509, 1511, 1513 , 1515, 1517, 1519, 1521, 1523, 1525, 1527, 1529, 1531, 1533 , 1535, 1537, 1539, 1541, 1543 , 1545, 1547, 1549, 1551, 1553, 1555, 1557, 1559, 1561, 1563 , 1565, 1567, 1569, 1571, 1573 , 1575, 1577, 1579, 1581, 1583, 1585, 1587, 1589, 1591, 1593, 1595, 1597, 1599, 1601, 1603, 1605, 1607, 1609, 1611, 1613, 1615, 1617, 1619, 1621, 1623, 1625, 1627, 1629, 1631, 1633 , 1635, 1637, 1639, 1641, 1643, 1645, 1647, 1649, 1651, 1653, 1655, 1657, 1659, 1661, 1663, 1665, 1667, 1669, 1671, 1673, 1675, 1677, 1679, 1681, 1683, 1685, 1687, 1689, 1691, 1693 , 1695, 1697, 1699, 1701, 1703, 1705, 1707, 1709, 1711, 1713 , 1715, 1717, 1719, 1721, 1723 , 1725 , 1727, 1729, 1731, 1733 , 1735, 1737, 1739, 1741, 1743 , 1745, 1747, 1749,1751, 1753, 1755, 1757, 1759, 1761, 1763, 1765, 1767, 1769, 1771, 1773 , 1775, 1777, 1779, 1781, 1783, 1785, 1787, 1789, 1791, 1793, 1795, 1797, 1799, 1801, 1803, 1805, 1807, 1809, 1811, 1813, 1815, 1817, 1819, 1821, 1823 , 1825, 1827 , 1829, 1831, 1833, 1835, 1837, 1839, 1841, 1843, 1845, 1847, 1849, 1851, 1853, 1855, 1857, 1859, 1861, 1863, 1865, 1867, 1869, 1871, 1873, 1875, 1877, 1879, 1881, 1883, 1885, 1887, 1889, 1891, 1893, 1895, 1897, 1899, 1901, 1903, 1905, 1907, 1909, 1911, 1913, 1915, 1917, 1919, 1921, 1923, 1925, 1927, 1929, 1931, 1933, 1935, 1937, 1939, 1941, 1943, 1945, 1947, 1949, 1951, 1953 , 1955, 1957, 1959, 1961, 1963, 1965, 1967, 1969, 1971, 1973, 1975, 1977, 1979, 1981, 1983, 1985, 1987, 1989, 1991, 1993, 1995, 1997, 1999, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009, 2011, 2013, 2015, 2017, 2019, 2021, 2023, 2025, 2027, 2029, 2031, 2033 , 2035, 2037, 2039, 2041, 2043, 2045, 2047, 2049, 2051, 2053, 2055, 2057, 2059, 2061, 2063, 2065, 2067, 2069, 2071, 2073, 2075, 2077, 2079, 2081, 2083 , 2085, 2087, 2089, 2091, 2093 , 2095, 2097, 2099, 2101, 2103, 2105, 2107, 2109, 2111, 2113 , 2115, 2117 , 2119, 2121, 2123, 2125, 2127, 2129, 2131, 2133, 2135, 2137, 2139, 2141, 2143, 2145, 2147, 2149, 2151, 2153, 2155, 2157, 2159, 2161, 2163, 2165, 2167, 2169, 2171, 2173 , 2175, 2177, 2179, 2181, 2183, 2185, 2187, 2189, 2191, 2193, 2195, 2197, 2199, 2201, 2203 , 2205, 2207, 2209, 2211, 2213, 2215, 2217, 2219, 2221, 2223 , 2225, 2227, 2229, 2231, 2233 , 2235, 2237, 2239, 2241, 2243 , 2245, 2247 , 2249, 2251, 2253, 2255, 2257, 2259, 2261, 2263, 2265, 2267, 2269, 2271, 2273, 2275, 2277, 2279, 2281, 2283, 2285, 2287, 2289, 2291, 2293, 2295, 2297, 2299, 2301, 2303, 2305, 2307, 2309, 2311, 2313, 2315, 2317, 2319, 2321, 2323 , 2325, 2327, 2329, 2331, 2333 , 2335, 2337, 2339, 2341, 2343 , 2345, 2347, 2349,2351, 2353 , 2355, 2357, 2359, 2361, 2363, 2365, 2367, 2369, 2371, 2373 , 2375 , 2377, 2379, 2381, 2383, 2385, 2387, 2389, 2391, 2393, 2395, 2397, 2399, 2401, 2403 , 2405, 2407, 2409, 2411, 2413 , 2415, 2417, 2419, 2421, 2423, 2425, 2427, 2429, 2431, 2433, 2435, 2437, 2439, 2441, 2443, 2445, 2447, 2449, 2451, 2453, 2455, 2457, 2459, 2461, 2463, 2465 , 2467 , 2469, 2471, 2473 , 2475, 2477, 2479, 2481, 2483, 2485, 2487, 2489, 2491, 2493, 2495, 2497, 2499, 2501, 2503, 2505, 2507, 2509, 2511, 2513, 2515, 2517, 2519, 2521, 2523, 2525, 2527, 2529, 2531, 2533, 2535, 2537, 2539, 2541, 2543, 2545, 2547, 2549, 2551, 2553, 2555, 2557, 2559, 2561, 2563, 2565, 2567, 2569, 2571, 2573, 2575, 2577, 2579, 2581, 2583, 2585, 2587, 2589, 2591, 2593, 2595, 2597, 2599, 2601, 2603, 2605, 2607, 2609, 2611, 2613 , 2615, 2617, 2619, 2621, 2623, 2625, 2627, 2629, 2631, 2633, 2635, 2637, 2639, 2641, 2643, 2645, 2647, 2649, 2651, 2653, 2655, 2657, 2659, 2661, 2663, 2665, 2667, 2669, 2671, 2673 , 2675, 2677, 2679, 2681, 2683, 2685, 2687, 2689, 2691, 2693 , 2695, 2697, 2699, 2701, 2703, 2705, 2707, 2709, 2711, 2713, 2715, 2717, 2719, 2721, 2723 , 2725, 2727 , 2729, 2731, 2733 , 2735, 2737, 2739, 2741, 2743, 2745, 2747, 2749, 2751, 2753 , 2755, 2757, 2759, 2761, 2763, 2765, 2767, 2769, 2771, 2773 , 2775, 2777, 2779, 2781, 2783, 2785, 2787, 2789, 2791, 2793, 2795, 2797, 2799, 2801, 2803, 2805, 2807, 2809, 2811, 2813, 2815, 2817, 2819, 2821, 2823, 2825, 2827, 2829, 2831, 2833, 2835, 2837, 2839, 2841, 2843 , 2845, 2847 , 2849, 2851, 2853 , 2855, 2857, 2859, 2861, 2863 , 2865, 2867, 2869, 2871, 2873 , 2875, 2877 , 2879, 2881, 2883 , 2885, 2887 , 2889, 2891, 2893 , 2895, 2897, 2899, 2901, 2903, 2905, 2907, 2909, 2911, 2913 , 2915, 2917, 2919, 2921, 2923, 2925, 2927, 2929, 2931, 2933, 2935, 2937, 2939, 2941, 2943, 2945, 2947, 2949,2951, 2971, 2991, 3011, 3031, 3051, 3071, 3091, 3111, 3131, 3151, 3171, 3191, 3211, 3231, 3251, 3271, 3291, 3311, 3331, 3351, 3371, 3391, 3411, 3431, 3451, 3471, 3491, 3511, 3531, 2953 2973 2993 3013 3033 3053 3073 3093 3113 3133 3153 3173 3193 3213 3233 3253 3273 3293 3313 3333 3353 3373 3393 3413 3433 3453 3473 3493 3513 3533 2955 2975 2995 3015 3035 3055 3075 3095 3115 3135 3155 3175 3195 3215 3235 3255 3275 3295 3315 3335 3355 3375 3395 3415 3435 3455 3475 3495 3515 3535 2957 2977 2997 3017 3037 3057 3077 3097 3117 3137 3157 3177 3197 3217 3237 3257 3277 3297 3317 3337 3357 3377 3397 3417 3437 3457 3477 3497 3517 3537 2959 2979 2999 3019 3039 3059 3079 3099 3119 3139 3159 3179 3199 3219 3239 3259 3279 3299 3319 3339 3359 3379 3399 3419 3439 3459 3479 3499 3519 3539 2961 2981 3001 3021 3041 3061 3081 3101 3121 3141 3161 3181 3201 3221 3241 3261 3281 3301 3321 3341 3361 3381 3401 3421 3441 3461 3481 3501 3521 3541 2963 2983 3003 3023 3043 3063 3083 3103 3123 3143 3163 3183 3203 3223 3243 3263 3283 3303 3323 3343 3363 3383 3403 3423 3443 3463 3483 3503 3523 3543 2965 2985 3005 3025 3045 3065 3085 3105 3125 3145 3165 3185 3205 3225 3245 3265 3285 3305 3325 3345 3365 3385 3405 3425 3445 3465 3485 3505 3525 3545 2967, 2987 3007, 3027, 3047, 3067, 3087, 3107, 3127, 3147, 3167, 3187, 3207, 3227, 3247 3267 3287 3307 3327, 3347, 3367, 3387, 3407, 3427 3447 3467 3487 3507 3527 35473551, 3553, 3555, 3557, 3559, 3561, 3563, 3565, 3567, 3569, 3571, 3573, 3575, 3577, 3579, 3581, 3583, 3585, 3587, 3589, 3591, 3593, 3595, 3597, 3599, 3601, 3603 , 3605, 3607, 3609, 3611, 3613, 3615, 3617, 3619, 3621, 3623 , 3625, 3627, 3629, 3631, 3633, 3635, 3637, 3639, 3641, 3643 , 3645, 3647, 3649, 3651, 3653, 3655, 3657, 3659, 3661, 3663, 3665, 3667, 3669, 3671, 3673, 3675, 3677, 3679, 3681, 3683, 3685, 3687, 3689, 3691, 3693, 3695, 3697, 3699, 3701, 3703, 3705 .

11. Ácido nucléico caracterizado por codificar o polipeptídeo de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4 .

12. Composição caracterizada por compreender: (a)polipeptídeo, anticorpo, e/ou ácido nucléico de qualquerreivindicação precedente; e (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,caracterizada por compreender um adjuvante de vacina.

14. Ácido nucléico, polipeptídeo, ou anticorpo,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado por ser para usocomo um medicamento.

15. Método de tratar um paciente caracterizadopor compreender administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente efetiva da composição da reivindicação 12.

16. Uso de ácido nucléico, polipeptídeo, ouanticorpo de qualquer uma das reivindicações de 1 a 11caracterizado por ser para a fabricação de um medicamentopara tratar ou prevenir doença e/ou infecção causada por H.influenzae.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15, ouuso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado porser para prevenir meningite bacteriana.