BRPI0609505A2 - forma farmacêutica em multipartìculas compreendendo péletes com uma matriz que influencia o fornecimento de uma substáncia moduladora - Google Patents

Abstract

FORMA FARMACêUTICA EM MULTIPARTìCULAS COMPREENDENDO PéLETES COM UMA MATRIZ QUE INFLUENCIA O FORNECIMENTO DE UMA SUBSTáNCIA MODULADORA. A presente invenção refere-se a forma farmacêutica em multipartículas, compreendendo péletes com a estrutura de multicamadas para a liberação de ingrediente ativo controlada, compreendendo a) opcionalmente um núcleo neutro (tipos de imprensa de corpo), b) uma camada de controle interno compreendendo uma substância tendo um efeito de modulação, que é embutida em uma matriz que influencia o fornecimento da substância moduladora e que compreende polímeros farmaceuticamente usáveis, ceras, resinas e/ou proteínas, e onde apropriado um ingrediente ativo, c), uma camada de ingrediente ativo compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e, onde apropriado, uma substância tendo um efeito de modulação d) uma camada de controle externa compreendendo pelo menos 60% em peso uma ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met) acrilato onde a camada de controle externa tem uma espessura de 20 a menos do que 55<109>m e contém de 0,1 a 10% em peso de monoestearato de glicerol, onde a forma farmacêutica em multipartículas contém de 20 a 60% em peso dos péletes, que são comprimidos em mistura com de 80 a 40% em peso de uma fase externa que consiste em 50 a 100% em peso de uma celulose ou um derivado de celulose e opcionalmente de O a 50% em peso de outros excipientes farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA FARMACÊUTICA EM MULTIPARTÍCULAS COMPREENDENDO PÉLETES COM UMA MATRIZ QUE INFLUENCIA O FORNECIMENTO DE UMA SUBSTÂNCIA MODULADORA".

A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica em multipartículas compreendendo péletes com uma matriz que influencia o fornecimento de uma substância moduladora.

Técnica Anterior

A EP-A 0 463 877 descreve composições farmacêuticas com liberação de ingrediente ativo retardado que consiste em um núcleo com um ingrediente farmacêutico ativo como uma película de revestimento de mo-nocamada que compreende um sal de repelente de água e um copolímero solúvel em água de acriltato de etila, metacrilato de metila e cloreto de meta-crilato de etila de trimetilamônio. O sal de repelente de água pode ser, por exemplo, estearato de Ca ou estearato de Mg. Diagramas de liberação sig-móides são obtidas.

As EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 e EP-A 0 123 470 descrevem o uso de ácido orgânico em núcleos de medicamentos que são providos com vários revestimentos de soluções orgânicas. Características de liberação essencialmente sigmóides resultam.

A EP-A 0 436 370 descreve composições farmacêuticas com liberação de ingrediente ativo retardado que consiste em um núcleo com um ingrediente farmacêutico ativo e um ácido orgânico e uma película de revestimento externa que foi aplicada por borrifamento aquoso e é um copolímero de acrilato de etila, metacrilato de metila e cloreto de metacrilato de etila de trimetilamônio. Neste caso, diagramas de liberação sigmóides são do mesmo modo obtidos.

A WO 00/19984 descreve uma preparação farmacêutica que consiste em (a) um núcleo compreendendo um ingrediente ativo, onde apropriado um veículo e a patente U.S. n9 5.508.040 descreve uma forma farmacêutica em multipartículas que consiste em grande número de péletes que são mantidos juntos em um aglutinante. Os péletes têm um ingrediente ativoe um modulador osmoticamente ativo, por exemplo, NaCI ou um ácido orgânico, no núcleo. Os núcleos de péletes são providos com revestimentos de espessuras diferentes, por exemplo, compostos de copolímeros de (met)acrilato com grupos amino quaternário. Para reduzir a permeabilidade, os revestimentos também compreendem substâncias hidrofóbicas, por e-xemplo, ácidos graxos, em quantidades de 25% em peso ou acima. A forma farmacêutica em multipartículas é liberada através de um ingrediente ativo contido em um grande número de pulsos que corresponde ao número de populações de péletes com revestimentos de espessuras diferentes.

A EP 1 064 938 A1 descreve uma forma farmacêutica que tem um ingrediente ativo e substância tensoativa (tensoativo) no núcleo. O núcleo pode adicionalmente compreender um ácido orgânico e é revestido com copolímeros de (met)acrilato com grupos de amônio quaternário. Diagramas de liberação "pulsátil" são obtidos. Diagramas de liberação escalonada podem ser obtidos por combinação de péletes com diferentes revestimentos em uma forma farmacêutica.

A WO 01/13895 descreve sistemas de liberação bimodais para ingredientes tivos tendo um efeito hipnótico sedativo. Os perfis de liberação são alcançados por misturas de populações de péletes diferentes.

A WO 01/37815 descreve sistemas de liberação de multicamadas para fornecimento pulsátil, controlado dos ingredientes ativos. Neste caso, uma membrana interna que pode ser dissolvida pela formulação de ingrediente ativo presente nos núcleos está presente. Também presente é uma membrana externa que adicionalmente tem uma substância formadora de poro.

A WO 01/58433 descreve sistemas de liberação de multicama-das para fornecimento controlado, puslátil de ingredientes ativos. Neste caso, o ingrediente ativo está presente no núcleo e está envolvido por uma membrana de polímero que é solúvel em suco intestinal. Uma membrana externa consiste em uma mistura de um polímero que é solúvel no suco intestinal com um polímero insolúvel em água em faixas de quantidades definidas. Uma camada intermediária compreendendo um ácido orgânico podeestar presente entre a membrana interna e externa.

A patente U.S. n9 5.292.522 refere-se a um agente de revestimento de película aquoso para medicamentos sólidos. Um emulsificador lipofílico solúvel em água tendo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 3,5 a 7 é adicionado como um agente de divisão e lubrificante a uma dispersão de polímero contendo polímeros de tipo metacrílico a fim de prevenir que formas de dosagem farmacêuticas resultantes aderem entre si.

A WO 02/060415 A1 refere-se a uma forma em multipartículas de medicamento, compreendendo pelo menos duas formas revestidas diferentes de péletes. Glicerolmonoestearato e talco são em geral mencionados entre outras substâncias como agentes de divisão. Nos exemplos talco é usado como um agente de divisão nas películas de revestimento externo dos péletes.

Problema e solução

Era um objetivo da presente invenção desenvolver uma forma farmacêutica em multipartícuas que libera pelo menos 50% de um ingrediente farmacêutico ativo em menos do que 8 horas a fim de alcançar absorção de fármaco aceitável in vivo. Outro objetivo da invenção era que partindo da EP-A 0 436 370 e WO 00/19984, pretende-se a desenvolver um sistema de pélete para a forma farmacêutica em multipartículas que permite a permeabilidade dos revestimentos de película a ser influenciada pela modulação intrínseca de modo que perfis de liberação com zero ordem, primeira ordem, primeira ordem com fase acelerada inicial, perfis lentos-rápidos, rápidos-lentos podem ser ajustados individualmente dependendo do ingrediente ativo e exigências terapêuticas.

O problema é resolvido por uma forma farmacêutica em multipartículas, compreendendo péletes com uma estrutura de multicamadas para liberação de ingrediente ativo controlada, compreendendo

a) opcionalmente um núcleo neutro (tipos de imprensa de corpo),

b) uma camada de controle interna compreendendo uma substância tendo um efeito de modulação, que é implantada em uma matriz queinfluencia o fornecimento da substância moduladora e que compreende polímeros, ceras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente usáveis, e onde apropriado um ingrediente ativo.

c) uma camada de ingrediente ativo compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e, onde apropriado, uma substância tendo um efeito de modulação,

d) uma camada de controle externa compreendendo pelo menos 60% em peso de um ou uma mistura de uma pluralidade de copolímeros de (met)acrilato constituídos de 98 a 85 de ésteres de Ci a C4 alquila de ácido (met) acrílico e de 2 a 15% em peso de monômeros de metacrilato com um grupos amino quaternário no radical de alquila, e, onde apropriado, até 40% em peso de outros polímeros farmaceuticamente usáveis, onde as camadas podem adicionalmente e de modo conhecido per se compreendem excipien-tes farmaceuticamente usuais, onde a camada de controle externa tem uma espessura de 20 a menos do que 55 um e contém de 0,1 a 10% em peso de monoestearato de glicerol, onde a forma farmacêutica em multipartículas contém de 20 a 60% em peso das péletes, que são comprimidos em mistura com 80 a 40% em peso de uma fase externa que consiste em 50 a 100% em peso de uma celulose ou um derivado de celulose e opcionalmente de 0 a 50% em peso de outros excipientes farmacêuticos.

Implementação da Invenção

A invenção refere-se a uma forma farmacêutica em multipartículas, compreendendo péletes com um estrutura de multicamadas para a liberação de ingrediente ativo controlada compreendendo essencialmente um núcleo opcional a) e camadas b), c) e d). É possível na adição para camadas de revestimento de topo usuais, que podem, por exemplo, ser pigmen-tadas, estarem presentes.

Núcleo opcional a)

Um núcleo neutro (tipos de imprensa de corpo) pode estar presente.

A camada de controle interna b)

A camada de controle interna compreende uma substância ten-do um efeito de modulação, que é embutida em uma matriz que influencia o fornecimento da substância moduladora e que compreende polímeros, ce-ras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente usáveis ou consiste na mesma, e adicionalmente pode compreender onde apropriado um ingrediente ativo. Para auxiliar a formulação é possível para misturar outros excipientes farmaceuticamente habituais tais como, por exemplo, algutinantes tais como celulose e seus derivados, plastificantes, polinivilpirrolidona (PVP), umectan-tes, promotores de desintegração, lubrificantes, desintegrantes, amido e seus derivados, açúcares e/ou solubilizadores.

Processos adequados para a produção da camada de controle interna b) são compressão direta, compressão de grânulos por via seca, por via úmida ou sinterizados, extrusão e subseqüente complementação satisfatória, granulação por via úmida ou por via seca ou transformação em pélete direto (por exemplo, nas placas) ou, se um núcleo opcional a) está presente, por ligação de pós (estratificação de pó) sobre núcleos livres de ingrediente ativo (tipos de imprensa de corpo)

A camada de controle interna b) influencia o fornecimento da substância tendo um efeito de modulação e do ingrediente ativo que está presente onde apropriado da camada de núcleo. A camada de controle interna consiste em polímeros, ceras, proteínas farmaceuticamente usáveis e/ou outros excipientes farmaceuticamente habituais.

Exemplos de polímeros adequados são os seguintes: copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e ácido metacríli-co, copolímeros de metacrilato de metila, macrilato de etila e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetiletila, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de etila de trimetilamônio, copolímeros de metacrilato de metila e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de etila, macrilato de etila, metacrilato de butila e ácido metacrílico, polivinilpirrolidonas (PVAPs), álcoois polivinílicos, copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (Kollicoat®), amido e seus derivados, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), copolímero de acetato de vini-la/vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero de acetato de vinila:ácido crotônico 9:1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC), polietileno glicóis com um peso molecular acima de 1000 (g/mol) e/ou goma laca, celuloses tais como, por exemplo, carboximetilcelulose aniônica e seus sais (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulose (CMEC, Duodcell®), hidro-xietilcelulose (HEC, Klucel), hidroxipropilmetilcelulose (HPC), hidroxipropil-metilcelulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Sure-lease®), metilcelulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), ésteres de celulose, glicolato de celulose, ftalato de acetato de celulose (CAP, Cellulosi ace-tas, PhEur, ftalato de acetato de celulose, NF, Aquateric®), succinato de acetato de celulose (CAS), trimeliato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50, HP55), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

A camada de controle interna b) pode de preferência consistir em um polímero ou contêm um que é insolúvel ou apenas inchável em água.

A camada de controle interna pode consistir em uma cera tais como, por exemplo, cera de carnaúba e/ou cera de abelha, ou compreende a última.

A camada de controle interna pode compreender a resina goma laca ou consiste na mesma.

A camada de controle interna pode compreender uma proteína tais como, por exemplo, albumina, gelatina, zeína, glúten, colágeno e/ou leci-tinas, ou consiste nas mesmas. A proteína da camada de controle interna de preferência não teria função terapêutica, como é o caso com ingredientes ativos de peptídeo ou de proteína, de modo que os efeitos técnicos da camada de ingrediente ativo c) por um lado e da camada de controle interna b), se a última compreender um ingrediente ativo, por outro lado não sobrepõe onde possível.

Substâncias tendo um efeito de modulação

Substâncias tendo um efeito de modulação que devem ser usados de acordo com a invenção podem ter um peso molecular abaixo de 500,estarem em forma sólida e serem iônicas.

A substância tendo um efeito de modulação é de preferência solúvel em água.

A substância tendo um efeito de modulação pode ser, por exemplo, um ácido orgânico ou o sal de um ácido orgânico ou inorgânico.

A substância tendo um efeito de modulação pode ser, por exemplo, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleí-nico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, um sal destes ácidos, ou um sal dos seguintes ânions: tauroclolato e outros colatos, cloretos, acetatos, lactatos, fosfatos e/ou sulfatos.

No trato gastrointestinal de animal e de ser humano a concentração de íons pode variar em uma certa extensão e assim pode influenciar a atividade das substâncias de modulação. Para resultados in vivo reproduzí-veis substâncias tendo um efeito de modulação, que não são ou apenas pouco influenciam por variação de concentração iônica são preferidas. Surpreendentemente, verificou-se que cloreto de sódio, ácido cítrico e succinato de sódio têm quase in vitro a mesma atividade em água purificada e tampão de fosfato pH 6,8 (Pharm. Eur.). Portanto, cloreto de sódio, ácido cítrico e succinato de sódio são as substâncias de modulação mais preferidas a fim de alcançar resultados in vivo reproduzíveis.

Modo de funcionamento dos componentes entre si

O modo de funcionamento das substâncias tendo um efeito de modulação na forma farmacêutica de multicamadas pode ser descrita aproximadamente como se segue:

Succinato de Na (ácido succínico), acetato de Na e ácido cítrico aumentam a taxa de fornecimento de ingrediente ativo. Citrato de Na e NaCI diminuem a taxa de fornecimento de ingrediente ativo.

Se a camada de ingrediente ativo c) compreender além da camada de núcleo interno a) uma substância tendo um efeito de modulação, o fornecimento de ingrediente de ativo é determinado primeiramente pela substância tendo um efeito de modulação que está presente na camada externa, a camada de ingrediente ativo c). Se a substância for substancialmen-te consumida, o efeito da substância tendo um efeito de modulação na camada interna, a camada de controle interna b), começa e determina ulteri-ormente liberação de ingrediente ativo.

Os vários perfis de fornecimento de ingrediente ativo podem ser adaptados ao ingrediente ativo e a objetivo terapêutico por combinação de quantidades diferentes de uma e/ou substâncias diferentes tendo um efeito de modulação nas duas camadas. Há além do efeito da própria matriz que por si mesmo controla fornecimento das substâncias tendo um efeito de modulação.

A quantidade de ingrediente ativo fornecido é essencialmente controlada pela camada de controle externa d). Se a camada de controle interna adicionalmente compreender um ingrediente ativo, esta camada pode ser usada para ajustar o perfil de fornecimento de ingrediente ativo em direção ao fim do fornecimento de ingrediente ativo.

Se os próprios ingredientes ativos compreendem grupos iônicos ou estão presentes na forma de sal, o próprio ingrediente ativo pode influenciar o efeito da substância ou substâncias tendo um efeito de modulação de modo que o último é diminuído ou é aumentado. Esta interação pode ser utilizada como outro elementos de controle.

A camada de ingrediente ativo c)

A camada de ingrediente ativo c) compreende um ingrediente farmacêutico ativo, e onde apropriado uma substância tendo um efeito de modulação, que pode ser igual a ou diferente da substância tendo um efeito de modulação da camada de núcleo.

Ingredientes ativos

A forma farmacêutica de multicamadas da invenção é adequada em princípio para quaisquer ingredientes ativos. Substâncias medicinais em uso podem ser rencontrados em trabalhos de referência tal como, por exemplo, a Rote Liste ou o índice da Merck.

Os ingredientes ativos ou substâncias medicinais empregadospara as finalidades da invenção são destinados a serem usados sobre ou no corpo de animal ou ser humano na ordem.1. para curar, para alivar, para prevenir ou para diagnosticar distúrbios, condições, dano fósico ou sintomas patológicos.

2. para revelar a condição, o estado ou as funções dos estados metais ou corpo.

3. para substituir substâncias ativas ou fluidos do corpo produzidos pelo corpo de animal ou ser humano.

4. para evitar, para eliminar o tornar patógenos, parasitas ou substâncias exogênicas inofenisvas, ou

5. para influenciar a condição, o estado ou as funções do estados metal ou corpo.

Estes substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer a uma ou mais classes de ingrediente tais como inibidores de ACE, adrenérgi-cos, adrenocorticósteróides, agentes terapêuticos de acne, inibidores de re-dutase de aldose, antagonistas aldosterona, inibidores de alfa-glicosidase, antagonistas de alfa 1, remédios para abuso de álcool, aminoácidos, amoe-bicidas, anabólicos, analépticos, adições anestésicas, anaestéticos (não inalação), anestésicos (local) , analgésicos, andrôgenos, agentes de angina terapêuticos, antagonistas, antialergicos, antialergicos tais como inibidores de PDE, antialergicos para o tratamento de asma, outros antialergicos (por exemplo, antagonistas leucotrieno, antianaêmicos, antiandrôgenos, antiansi-olíticos, antiartrítico, antiarrítmicos, antiaterioescleróticos, antibióticos, antico-linérgicos, anticonvulsantes, antidepressores, antidiabéticos, antidiarrêicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, anti-epilépticos, antielmínticos, antiistaminas, antiipotensivos, antiipertensivos, antiipertensivos, antiipotensivos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrôge-nos, antiestrôgenos (não esteroidais), agentes antiparkinson, agentes antiin-flamatórios, ingredientes ativos antiproliferativos, ingredientes ativos de anti-protozoal, anti-reumáticos, antischistosomicidas, antispasmolíticos, antitrom-bóticos, antitosses, supressores de apetite, remédios arterioeslerose, bacteriostaticos, beta-bloqueadores, bloqueadores de beta-receptor, broncodilato-res, inibidores de anidrase carbônica, agentes hemoterapêuticos, colérticos, colinérgicos, agonistas colinérgicos, inibidores de colinasterase, agentes pa-ra o tratamento de colite ulcerativa, colite, inibidores ciclooxigenase, diuréti-cos, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inibidores de enzima, inibidores de enzima, ingredientes ativos para conter vômito, fibrinolíticos, fungistáti-cos, remédios de intestino, agentes terapêuticos de glaucoma, glicocorticóides, glicocorticoesteróides, hemostéticos, glicosídeos cardíacos, antagonis-tas de H2, hormônios e seus inibidores, agentes imunoterapêuticos, cardio-tônicos, cocidioestatos, laxativos, agentes de diminuição de lipídeo, agentes terapêuticos gastrointestinais, agentes terapêuticos malária, remédios de enxaqueca, microbiocidas, doença de Crohn, inibidores de metástase, remédios de enxágue, preparações minerais, ingredientes ativos de aumento de motibilidade, relaxantes musculares, neurolépticos, ingredientes ativos para o tratamento de estrogênios, osteoporose, otológicos, agentes antipar-kinsonianos, fitofarmacêuticos, inibidores de bomba de próton, prostaglandi-nas, ingredientes ativos para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, ingredientes ativos para tratamento de coceira, ingredientes ativos de psorí-ase, fármacos psicoativos, seqüestrantes de radical livres, antagonistas de renina, agentes terapêuticos de tiróida, ingredientes ativos para o tratamento de seborréia, ingredientes ativos para conter enjôo marítmo, espasmolíticos, alfa- e beta-simpatomiméticos, inibidores de agregação de plaquetas, tranquilizantes, agentes terapêuticos de úlcera, outros agentes terapêuticos de úlcera, agentes para o tratamento de urolitiase, viruestáticos, vitaminas, cito-cinas, ingredientes ativos para combinação de terapia com citoestáticos, ci-toestásticos.

Ingredientes ativos

Exemplos de ingredientes ativos adequados são acarbose, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxila, adenosilmetionina, adrenalina e derivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alentuzumab, al-motriptano, alfacept, alopurinol, almotriptano, alosetron, alprostadila, amantadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosalicílico, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anaquinra, anastrozol, androgênio e derivados de androgênio, apomorfina, aripiprazol,trióxido de arsênico, arteméter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, be-clapermina, beclometasona, bemiparina, benzodiazepinas, betaistina, bexa-roteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, bot[upsilon]linus toxim, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bume-tanida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonistas de cálcio, sais de cálcio, candesartan, capecitabina, captoprila, carbamazepina, carife-nacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxila, cefalexina cefalospo-rinas, cefditoren, cefprozila, -celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido cenodeoxílico, gonadotropina coriônica, ciclospo-rina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colstiramina, ácido cromoglícico, cotrimoxazol, cumarina e derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisteina, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapipra-zol, darbepoetina, defepripona, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopressina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, di-soproxila, diazepam e derivados de diazepam, diidralazina, diltiazem, dime-nidrinato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, dipivoxila, dipiridarnoi, dolasetron, domperidona, e derivados de domperidana, donapzila, dopamina, do-xazosina, doxorubizina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol, dros-pirenona, drotrecogin alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletri-pan, emidastina, emtricitabina, enalaprila, encepur, entacapona, enfurvirtida, efedrina, epinafrina, eplerenona, epoetina e derivados de epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrógeno e derivados de estró-geno, etanercept, etenzamida, etinastradiol, etofenamato, etofibrato, etofili-na, etonogestrel, etoposida, exemestan, exetimib, famciclovir, famotidina, faropenan daloxato, felodipina, fenofibrato, fentanila, fenticonazol, fexofena-dina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracila, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsenu, fon-daparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida, ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamila, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina,gefitinib, gemfibrozila, gentamicina, gepirone, progestógeno e derivados de prosgestógeno, ginkgo, glatirêmero, glibenclamida, glipizida, glucagon, gluci-tol e derivados de glucitol, glicosamina e derivados de glicosamina, antibióticos de glicosídeo, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hipothalamus hormones, goserelina, grepafloxacina, inibidores de girase, guanetidina, inibidores de girase, haemina, halofantrina, haloperidol, derivados de uréia como antidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, glicosídeos cardíacos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidro-clorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidaprila, imiglucerase, imipra-mina, imiquimod, imidaprila, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina glargina, interferons, irbesartan, irinotecano, isoconazol, isoprenali-na, itraconazol, ivabradinas, iodo e derivados de iodo, St. John's wort, sais de potássio, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lansoprazol, laronidase, latanoprost, leflunomida, lepirudina, lercanidipina, leteprinim, le-trozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodrpropi-cina, levometadona, licofelona, linazolida, lipinavir, ácido lipóico e derivados de ácido lipóico, lisinoprila, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, lutropina, sais de magnésio, antibióticos de macrolida, mangafodipir, ma-protilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenâmico, mefloqui-na, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesala-zina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metila, metilnaloxona, metilnaloxona, metilnaltrexonas,metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, me-tronidazol, mianserina, mibefradila, miconazol, mifepristona, miglitol, miglus-tad, minociclina, minoxidila, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinila, moexiprila, montelucast, moroctocog, morfinanos, morfina e derivados de morfina, moxifloxacina, alcalóides de ergot, nalbufina, naloxone, naproxen, naratriptano, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfi-navir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicethamida, nifedi-pina, niflumic acid, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina,norfloxacina, novamina sulfone, noscapina, nystatina, ofloxacina, oktotrida, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, on-dansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargase, pe-ginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, oral penicilins, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos de peptídeo, perindoprila, perphenazina, petidina, extratos de planta, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoina, fenoti-azinas, fenserina, fenilbutazona, fenitoina, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedila, pirlindol, piroxi-cam, pramipexol, pramlintida, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiônico, propifenazona, pros-taglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinaprila, quinaprilato, quinupristina, ramiprila, ranitidina, rabeprazol, raloxifeno, ranolazina, rasburicase, reboxetina, repaclinidas, reproterol, reserpina, revofloxacina, ribavirina, rifampicina, riluzóis, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimen, risatriptano, rofecoxib, ropinirol, ropivacaina, rosiglitazona, roxati-dina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosídeo e derivados de ru-tosídeos, sabadila, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazóis, hormônio de tiróide, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafila, silicoatos, sinvastatina, sirolimus, sitoste-rol, sotalol, ácido espaglúmico, sparfloxacina, espectinomicina.e spiramicina, espiraprila.e spironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufenta-nila, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, suxametônio cloreto, tacrina, tacrolimus, tadalafila, taliolol, tal-saclidina, tamoxifeno, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromi-cina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, teniposida, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbuta-lina, terfenadina, teriparatida, terlipressina, tertatolol, testosterona e derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromo, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, fatores de crescimento de tir., tiaga-bina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tio-guanina, tiotropium, tioxolone, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapone, tolnaftato, tolperisone, tolterodina, topira-mato, topotecan, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolaprila, tranilci-promina, trapidila, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinila, triamcinolona e derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trime-tazidinas, trimetoprim, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotitricina, urapidila, ácido ursodeoxicólico, ácido teofilina ursodeoxicólico, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valpróico, valsartan, vancomicina, vardenafila, cloreto de vecurônio, venlafaxina, verapa-mila, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidila, vitamina D e derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, xantinol nicotinato, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoldrônico, zolmitriptano, Zolpidem, zoplicone, zotepina e similares.

Os ingredientes ativos podem ser desejados ser usados na forma de seus derivados e sais farmaceticamente aceitáveis, e no caso de ingredientes ativos quirais é possível empregar tanto racematos quanto isôme-ros oticamente ativos ou misturas de diastereômeros. Se desejado, as composições da invenção podem também compreender dois ou mais ingredientes farmacêuticos ativos. A camada de controle externa d)

A camada de controle externa d) compreende pelo menos 60, de preferência pelo menos 80, particularmente de preferência de 90 a 100% em peso de uma ou mais mistura de pluralidade de copolímeros de (met) acrila-to constituídos de 98 a 85 d a C4 ésteres de alquila de ácido (met) acrílico e de 2 a 15% em peso de monômeros de metacrilato com um grupo amino quaternário no radical de alquila, e onde apropriado, até 40, de preferência até 20, em particular de 0 a 10% em peso de outros polímero farmaceuticamente usáveis. No entanto, é particularmente preferido para nenhum outro polímero farmaceuticamente usável estar. Os dados na percentagem em peso dos polímeros acima mencionados na camada de controle externa d)são, além do mais, calculados sem levar em conta quaisquer excipientes farmaceuticamente usuais que estão adicionalmente presentes.

Era um objetivo da presente invenção desenvolver uma forma farmacêutica em micropartículas que libera pelo menos 50% de um ingrediente ativo farmacêutico em menos do que 8 horas. A fim de alcançar este objetivo verificou-se que a camada de controle externa d) tem de ser comparativamente fina. A espessura de camada tem de estar na faixa de 20 a menos do que 55, em particular de 25 a 50, particularmente de preferência de 30 a 45 |i.m. A espessura de camada pode ser determinada, por exemplo, por microscopia eletrônica de varredura (SEM) da estrutura do pélete.

A camada de controle externa d) contém de 0,1 a 10, preferido de 1 a 6% em peso de monoestearato de glicerol . O teor de 0,1 a 10% em peso de monoestearato de glicerol é importante para a provisão da espessura comparativamente baixa da camada de controle externa d) de 20 a menos do que 55 u,m e estabilidade suficiente durante o processo de compressão. Supreendentemente verificou-se que quando outros agentes de divisão, tal como talco, são usados na camada de controle externa d) nesta faixa de espessura o revestimento se torna defeituosa ou parcialmente danificada durante o processo de compressão dos péletes com os ingredientes de fase externa. Por comparação os perfis de liberação de ingrediente ativo de péletes que foram comprimidos com aqueles que não foram comprimidos, revestimento defeituosos danificados ou defeituosos podem ser detectados. Se os péletes não se tornam defeituosos durante a compressão os perfis de liberação são quase iguais ou idênticos. Se os péletes se tornaram defeituosos seus perfis de liberação são mais do que 15% mais rápidos do que dos péletes não comprimidos. Com revestimentos defeituosos ou danificados dos péletes não mais liberados controlados pode ser esperado pela forma farmacêutica em micropartículas.

Monoestearato de glicerol

Freqüentemente a composição química de produtos de monoestearato de glicerol no mercado não exatamente correponde ao nome químico indicado. Assim produtos de monoestearato de glicerol podem conter pelomenos de 40, 50, 75, 90, 95 ou 99 ou ainda 99,9% em peso de monoestea-rato de gliceroi puro mas podem também conter mais ou menos mono- ou diglicerídeos ou ácidos graxos bem como glicerina ou ácidos graxos livres e similares. Produtos de monoestearato de gliceroi adequados podem ter um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB), por exemplo, na faixa de 3,5 a 3,8. No entanto, o teor reivindicado de monoestearato de gliceroi refere-se a monoestearato de gliceroi puro presente e detectável na camada de controle externa d) nos péletes da forma farmacêutica em partículas, por exemplo, por croma-tografia de fase gasosa (GPC) ou RMN ou outros métodos analíticas adequados.

O equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) é uma medida, introduzida por Griffin em 1950, da hidrofilicidade e lipofilicidade, respectivamente de tenso-ativos não iônicos. Pode ser determinado experimentalmente pelo método de titulação depois de Marszal [vide Parfümerie Kosmetik, vol. 60, 1979, pp. 1979, para bibliografia adicional vide, por exemplo, Rõmpps Chemie-Lexikon, 8a ed., vol. 3 (1983).

Copolímeros de (met) acrilato apropriados são descritos, por e-xemplo, na EP-A 181 515 ou na patente DE 1 617 751. Eles são polímeros que são solúveis ou incháveis independentemente do pH e são adequados para revestimentos de medicamento. Um processo de produção possível a ser mencionado é polimerização em massa na presença de um iniciador que forma radicais livres e é dissolvida na mistura de monômero. O polímero pode do mesmo modo ser produzido por meio de solução ou polimerização por precipitação. O polímero pode ser obtido deste modo na forma de um pó fino, achável no caso de polimerização em massa por moagem e no caso de solução e polimerização por precipitação, por exemplo, por secagem por atomização.

O copolímero (met) acrilato é constituído de 85 a 98% em peso de ésteres de Ci a C4 alquila polimerizados de radical de ácido acrílico ou metacrílico e de 15 a 2% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo amino quaternário no radical de alquila.

Ésteres de Ci a C4 alquila preferidos de ácido acrílico ou meta-crílico são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila e metacrilato de metila.

O monômero de (met) acrilato particularmente preferido com grupos amino quaternários é o cloreto de metacrilato de etila de 2- trimetilamônio.

Um copolímero apropriado pode ser composto, por exemplo, de 50-70% em peso de metacrilato de metila, de 20-40% em peso de acrilato de etila e de 7-2% em peso de cloreto de metacrilato de etila de 2-trimetilamônio.

Um composto especificamente adequado compreende 65% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de metacrilato de etila de 2-trimetilamônio serem compostos de (EUDRAGIT® RS).

Um outro copolímero (met) acrilato adequado pode ser composto, por exemplo, de 85 a menos do que 93% em peso de ésteres de Ci a C4 ésteres de alquila de ácido acrílico ou metacrílico e mais do que 7 a 15% em peso de monômeros de (met) acrilato com um grupo amino quaternário no radical de alquila. Tais monômeros de (met) acrilato estão comercialmente disponíveis e foram usados por longo tempo para revestimentos de liberação lenta.

Um copolímero especificamente adequado compreende, por e-xemplo, 60% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de acrilato de etila e 10% em peso de cloridrato de metacrilato de metila de 2-trimetilamônio (EUDRAGIT® RL).

É possível onde apropriado para até 40, de preferência até 20, em particular de 0 a 10% em peso de outros polímeros farmaceuticamente usáveis estaren presentes na camada de controle externa d). Exemplos de polímeros adequados são: copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de metila e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetiletila, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de etila de trimetilamônio, copolímeros de me-tacrilato de metila e acrilato de etila, copolímeros de acrilato de etila, acrilato de metila, metacrilato de butila e ácido metacrílico, polivinilpirrolidonas (PVPs), álcoois polivinílicos, copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (Kolicoaf®), amido e seus derivados, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kolicoat), copolímero de acetato de vinilae/vinilpirolidona (Kolidona® VA64), copolímero de acetato de vinila:ácido crotônico 9:1 (VAC: CRA, Kolicoat® VAC), polietileno gli-cóis com um peso molecular acima de 1000 (g/mol), quitosana, um copolímero de (met) acrilato que consiste em 20-40% em peso de metacrilato de metila e de 60 a 80% em peso de ácido metacrílico, um ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado, um alginato de Na, e/ou uma pectina, celuloses tais como, por exemplo, carboximetil-celulose aniônica e seus sais (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulose (CMEC, Duodcel®) , hidroxietilcelulose (HEC, Klucel) , hidroxipropilcelulose (HPC) , hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Farmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC, Etho-cel®, Aquacoat®, Surelease®), metilcelulose (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), ésteres de celulose, glicolato de celulose, ftalato de acetato de celulose (CAP, Celulosi acetas, Feur, ftalato de acetato de celulose, NF, Aquateric®), succinato de acetato de celulose (CAS), trimeliato de acetato de celulose (CAT), ftalto de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50, HP55), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF). Proporções e espessuras de camada em peso Núcleo opcional a)

Se núcleos neutros (tipos de imprensa de corpo) são usados como veículos, eles podem estar na faixa de um diâmetro médio de cerca de 50 a 1500 um.

Camada de controle interna b)

A camada de controle interna compreende 30 a) um substância tendo um efeito de modulação,

b) polímeros farmaceuticamente usáveis, ceras, resinas e/ou proteínas,c) opcionalmente um ingrediente ativo

b) pode somar em relação a a) a 50 a 400, de preferência de 10 a 200% em peso.

c) pode estar presente em relação a a) e b) em quantidades de 10 a 100% em peso.

Camada de ingrediente ativo c)

A camada de ingrediente ativo c) representa de a 400, de preferência de 50 a 200% em peso com base na camada de núcleo a) e a camada de controle interna b).

Camada de controle externa d)

Era um objetivo da presente invenção para desenvolver uma forma farmacêutica em micropartículas que libera pelo menos 50% de um ingrediente ativo farmacêutico em menos do que 8 horas. A fim de alcançar este objetivo verificou-se que a camada de controle externa d) tem de ser comparativamente fina. A espessura de camada tem de ser na faixa de 20 a menos do que 55, em particular de 25 a 50, particularmente de preferência de 30 a 45 fim. A espessura de camada pode ser determinada, por exemplo, por microscopia eletrônica de varredura (SEM) da estrutura de pélete.

A camada de controle externa d) pode ter uma proporção em peso de desde 2,5 a 100, de preferência de 10 a 70, particularmente de preferência de 20 a 50% em peso com base na camada de núcleo a), a camada de controle interna b) e a camada de ingrediente ativo c).

Excipientes habituais na farmácia

Camadas a), b), c) e d) podem adicionalmente e de um modo conhecido per se compreendem excipientes habituais em farmácia.

Excipientes habituais em farmácia, ocasionalmente também chamados de aditivos habituais, são adicionados à formulação da invenção, de preferência durante a produção dos grânulos ou pós. É, evidente, sempre necessário para todas as substâncias empregadas serem toxicologicamente aceitáveis e usáveis em particular em medicamentos sem um risco para os pacientes.

As quantidades empregadas e o uso de excipientes habituais em20

farmácia para os revestimentos de medicamento ou estratificações são similares àqueles trabalhadores versados. Exemplos de possíveis excipientes ou aditivos habituais em farmácia são agentes de liberação, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, promotores de penetração, 5 agentes de brilho, substâncias de aromatização ou flavorizantes. Eles servem como auxiliares de processamento e destinam-se a assegurar um processo de produção reproduzível e confiável e boa estabilidade de armazenagem de longo prazo ou eles alcançam propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímero antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos, sendo possível utilizar este onde apropriado como parâmetro de controle adicional.

Agentes de liberação:

Agentes de liberação usualmente têm propriedades lipofílicas e são usualmente adicionados às suspensões por atomização. Eles previnem aglomeração dos núcleos durante o revestimento de película. Talco, esteara-to de Mg ou estearato de Ca, sílica moída, emulsificadores não iônicos ou caulim com um HLB de entre de 3 e 8 são de preferência empregados. As quantidades usuais empregadas de agente de liberação estão entre 0,5 a 100% em peso com base no peso dos núcleos.

Pigmentos:

Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento são em particular aqueles pigmentos que, se adicionados diretamente à dispersão de copolímero de (met) acrilato, por exemplo, por dispersão em, nas quantidades usuais de, por exemplo, 20 a 400% em peso com base no peso seco do copolímero de (met) acrilato, levam a desestabilização da dispersão, co-agulação, a sinais de inomogeneidade ou efeitos similarmente indesejados. Os pigmentos a serem usados são, além do mais, naturalmente não tóxicos e adequados para as finalidades farmacêuticas. Com relação a isto, vide também, por exemplo, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebens-mittelrundschau 74, n9 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung Am-FarbV de 25.08.1980.

Pigmentos incompatíveis com o agente de revestimento podemser, por exemplo, pigmentos de alumina. Exemplos de pigmentos incompatí-veis são amarelo alaranjado, laca vermelha cochineal, pigmentos coloridos à base de corantes de azo ou alumina, corantes de ácido sulfônico, amareloalaranjsado S (E110, Cl. 15985, FD&C Amarelo 6), índigo carmine (E132,Cl. 73015, FD&C Azul 2), tartrazina (E 102, Cl. 19140, FD&C Amarelo 5),Ponceau 4R (E 125, Cl. 16255, FD&C Cochineal Vermelho A), quinolinaamarelo (E 104, Cl. 47005, FD&C Amarelo 10), eritrosina (E127, Cl. 45430, FD&C Red 3), azorubina (E 122, Cl. 14720, FD&C Carmoisine), amaranto(E 123, Cl. 16185, FD&C Vermelho 2), verde brilhante ácido (E 142, Cl.44090, FD&C Verde S).

Os números E indicados para os pigmentos refeerm-se a umanumeração de EU. Com relação a isso, vide também "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, nQ 4, p. 156 (1978);Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980. Os números deFD&C referem-se à aprovação em alimento, fármacos e comésticos pelaU.S. food and drug administration (FDA) descritos na: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations Title 21 Color AdditiveRegulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors andSpecifications (CFR 21 Part 82).

Plastificantes

Outros aditivos podem ser plastificantes. As quantidades usuaisestão entre 0 e 50, de preferência de 50 a 20% em peso com base, por e-xemplo, no copolímero de (met) acrilato da camada externa d).

Plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada depolímero, dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e da quantidade adicionada. Plastificantes alcançam através da interação física com os políme-ros uma redução na temperatura de transição vítrea e promovem a formaçãode película, dependendo da quantidade adicionada. Substâncias adequadasusualmente têm um peso molecular de entre 100 e 20.000 e compreendemum ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos amino, és-ter ou hidroxila.

Exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila,ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de saca-rose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, e polie-tileno glicóis de 200 a 12.000. Plastificantes preferidos são citrato de etila(TEC), citrato de acetil trietila (ATEC) e sebacato de dibutila (DBS). Mençãoadicionalmente seria feita de ésteres que são usualmente líquidos a tempe-ratura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos e óleo de rícino. Éste-res de ácido cítrico e ácido sebácico são de preferência usados.

Adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada de ummodo conhecido, diretamente, em solução aquosa ou depois do pré-tratamento térmico da mistura. É também possível empregar misturas deplastificantes.

Processos para a produção de uma forma farmacêutica de multicamadas(péletes)

Os péletes (forma farmacêutica de multicamadas) podem serproduzidos de um modo conhecido per se por meio de processos farmacêuticos tais como compressão direta, compressão de grânulos sinterizados oupor via seca ou úmida, extrusão e subseqüente complementação satisfató-ria, granulação subseqüente, por via úmida ou por via seca ou transforma-ção em péletes direta (por exemplo, sobre placas) ou por ligação de pós (es-tratificação de pó) sobre contas ou núcleos (tipos de imprensa de corpo) livres de ingrediente ativo ou partículas contendo ingrediente ativo, por meiode processo por atomização ou granulação de conta fluidizada. Aplicação dacamada de controle externa d) pode ocorrer por meio de processos conheci-dos e usuais tais como, por exemplo, aplicação por atomização de soluçõesde polímero ou dispersões de polímero.

A forma farmacêutica em multipartículas

A forma farmacêutica de multipartículas contém de 20 a 60, pre-ferido de 40 a 55% em peso dos péletes em multicamadas. Os péletes emmulticamadas são comprimidas na mistura com 80 a 40%, preferidos de 40 a45% em peso de uma fase externa que consiste em 50 a 100, preferidos de70 a 90% em peso de uma celulose ou um derivado de celulose. Celulose ouum ou derivados de celulose têm a vantagem de alta compressabilidade. Afim de que, respectivamente estes ingredientes contribuem para alcançaruma forma farmacêutica em multipartículas pela compressão dos péletes emmistura com a fase externa sem causar dano aos revestimentos dos péletes.Compressão pode ser realizada com uma pressão de 5 a 40, respectivamen-te de 10 a 20 kN.

Celulose significaria celulose que consiste essencialmente emmoléculas de celulose lineares sem ramificações, por exemplo, celulose mi-crocristalina com a exceção de celuloses reticuladas.

Derivados de celulose significariam derivados de celulose queconsistem essencialmente em moléculas de celulose lineares sem ramifica-ções, por exemplo, hidroxil propil celulose, etil celulose, propil celulose, me-tilcelulose, hidroxil etil celulose ou celactose com a exceção de celulosesreticuladas.

Além da celulose ou derivados de celulose opcionalmente outrosexcipientes farmacêuticos podem estar presentes na fase externa em quan-tidades de 0 a 50, preferido de 20 a 40% em peso. Outros excipientes far-macêuticos na fase externa podem ser sem limitação da invenção, por e-xemplo, celuloses ramificadas ou reticuladas que funcionam como desinte-grantes, talco como um agente de deslizamento para suportar o processo decompressão e similares.

Era um objetivo da presente invenção desenvolver uma formafarmacêutica em multipartículas que libera pelo menos 50% de um ingredi-ente farmacêutico ativo em menos do que 8 horas. A fim de alcançar esteobjetivo verificou-se que a camada de controle externa d) tem de ser compa-rativamente fina. A espessura de camada tem de estar na faixa de 20 a me-nos do que 55, em particular de 25 a 50, particularmente de preferência de30 a 45 ^m. A espessura de camada pode ser determinada, por exemplo,por microscopia de elétron da estrutura de pélete.Processo para a produção de uma forma farmacêutica em multipartículas

Uma forma farmacêutica em multipartículas de acordo com ainvenção pode ser produzida em primeiro lugar a produção de péletes com aesturutra de multicamadas de um modo conhecido per se por meio de pro-cessos farmacêuticos habituais tais como por compressão direta, compres-são de de grânulos por via seca, via úmida ou sinterizados, extrusão e sub-seqüente complementação satisfatória, granulação por via úmida ou por viaseca ou transformação em pélete direto ou por ligação de pós (estratificaçãode pó) sobre contras ou núcleos neutros (tipos de imprensa de corpo) livresde ingrediente ativo ou por meio de processos por spray ou granulação deconta fluidizada e em segundo lugar produção da subseqüente complemen-tação satisfatória, granulação por via úmida ou por via seca ou transforma-ção da forma farmacêutica em multipartículas por compressão de 10 a 60%em peso dos péletes com uma estrutura de multicamadas em mistura com90 a 40% em peso da uma fase externa que consiste em 50 a 100% em pe-so ou mais de uma celulose ou um derivado de celulose e opcionalmente de0 a 50% em peso de outros excipientes farmacêuticos.

O processo de compressão pode ser realizado nas prensas deperfurar ou prensas rotativas com furadores de forma diferentes e uma pres-são de 5 a 40, respectivamente de 10 a 20 kN.

Revestimento de película de polímero externo adicional

A forma farmacêutica em multipartículas pode portar um reves-timento de película de polímero externo adicional que pode funcionar comoum veículo para pigmentos, como uma barreira de umidade, para mascara-mento de gosto ou provisão de resistência contra a influência de sucos gás-tricos. Exemplos para polímeros para tal um revestimento externo são hi-droxipropil celulose como um veículo para pigmentos ou resíduos contendopolímero de (met) acrílico de monômeros de dimetilaminoetilmetacrilato (po-límeros de tipo E EUDRAGIT®) como barreira de umidade e/ou mascara-mento de gosto e resíduos de ácido (met) acrílico contendo polímeros de(met) acrílico (polímero de tipo L, S, L100-55 ou FS EUDRAGIT®) para re-sistência contra a influência de sucos gástricos.Características de liberação possíveis

A forma farmacêutica em multipartículas é particularmente ade-quada para alcançar características de liberação de ingrediente ativos espe-cíficas. Menção seria feita de características de liberação de ingrediente ativo de ordem zero (linear), primeira ordem (acelerada), características de li-beração rápida-lenta, lenta-rápida.

Formas/usos dosagem

As formas farmacêuticas em multipartículas da invenção estãoinicialmente na forma de comprimidos ou péletes. Estes podem por sua vesão usados como ingredientes de uma forma farmacêutica em multipartícu-las, de pós, comprimidos efervescentes, sachês, cápsulas, minicomprimidosou comprimidos contendo pélete ou pós para reconstituição. É possível deacordo com a invenção para formas farmacêuticas em multipartículas tam-bém incluem em particular misturas de péletes formulados compreendendointredientes ativos diferentes. Uma outra possibilidade é para formas farma-cêuticas em multipartículas da invenção para compreender populações depéletes que são carregados com um e o mesmo ingrediente ativo mas sãodiferentemente formuladas e mostram perfis de liberação diferentes. É pos-sível deste modo para perfis de liberação misturados de um ou mais ingredientes ativos a serem alcançados e para uma adaptação mais refinada para aterapia desejada a ser realizada via as misturas.

Exemplos

EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% em peso de metacrilatode metila, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de metacrilato de etila de 2-trimetilamônio, 30% de dispersão; EUDRAGIT® RS30D = 30% de dispersão; EUDRAGIT® NE 30D = copolímero de 50% empeso de metacrilato de metila de 50% em peso de acrilato de etila.Preparação de péletes (camadas de a-c)1000 g de cloreto de sódio são granulados em um misturadorcompulsório com 300 g de EUDRAGIT® NE 30 D (equivalente a 100 g decopolímero)

Uma mistura de 1290 g de pó de teofilina, 65 g de Kollidon 25 e6,5 g de Aerosil 200 são borrifados sobre 700 g dos núcleos produzidos des-te modo com fornecimento modulador de liberação lenta em uma panela derevestimento e estão ligadas ao material de núcleo por borrifamento simultâ-neo de uma solução de 33 g de teofilina e 10 de Kollidon 25 em 500 g deágua desmineralizada.

Aplicação de uma camada de controle externa d) que consisteem um revestimento de liberação lenta com (EUDRAGIT® RS)

Os péletes revestidos com ingrediente ativo com camadas a, b ec são revestidas com EUDRAGIT® RS 30 D (camada d) em um aparelho deleito fluidizado (GLATT 3.1, spray de topo), aplicação de várias quantidadesde revestimentos de provisão polímero de diferentes espessuras (de 20-80|nm), investigado por SEM. Duas formulações são aplicadas:

Preparação A (talco)

Formulação de suspensão de revestimento aquosa compreen-dendo na dispersão: 8,5% em peso de polímero sólido, 4,2% em peso detalco, 1,7% em peso de citrato de trietila.

A suspensão de revestimento é preparada por dispersão de ci-trato de trietila e talco em água separadamente e despejamento dela paradentro de EUDRAGIT® RS 30 D e agitação suave. Agitação é continuadadurante a armazenagem e borrifamento.

Preparação B (monoestearato de glicerol)

Formulação de suspensão de revestimento aquosa compreen-dendo na dispersão: 8,5% em peso de polímero sólido, 0,21% 0,425% empeso de monoestearato de glicerol (=0,425% de IMVITOR® 900, contendo cerca de 45% de monoestearato de glicerol), - e 1,7% em peso de citrato detrietila. A suspensão de revestimento é preparada por dispersão de citrato detrietila e monoestearato de glicerol em água aquecida de 65°C - 70°C, resfri-amento da emulsão para a temperatura ambiente, despejamento dela paradentro de EUDRAGIT® RS 30 D e agitação suave. Agitação é continuadadurante armazenagem e borrifamento.

Parâmetros de processo aproximados

Temperatura de entrada de ar: 30-40°CTemperatura de produto: 24-27°C Temperatura de ar de saída: 24-30°C

Taxa de pulverização: 10g/kg*min) Processo de secagem: 60 min de fluidização a 40°C e 24 h em um forno de convecção a 40°C

Preparação de forma em multipartículas de desintegração (comprimidos):

1 kg de uma mistura compreendendo 50% em peso de péletesrevestidos incluindo o revestimento externo d), 43,5 % em peso de celulosemicrocristalina (Vivapur® 102), 5% em peso de Ac-Di-Sol, 0,5% em peso deAEROSIL® 200, 2% em peso de talco e 0,5% em peso de estearato demagnésio é preparado por combinação dos ingredientes (exceto estearatode magnésio) por 20 min, adição de estearato de magnésio e combinaçãopor um outro 1 mih.

A mistura é comprimida em uma prensa rotativa usando-se 2furadores alongados (9x12 mm, côncavo padrão) a 16 rpm. Comprimidosde 415 mg - 450 são obtidos com uma dureza de mais do que 100 N e umafriabilidade de menos do que 1%.

Metoloqia de dissolução

Estudos de dissolução foram realizados no aparelho com cesta(USP Tipo I) a 100 rpm, usando-se tampão de fosfato de EP 6,8 (European

Pharmacopoeia) como meio de teste. Amostras foram tiradas depois de pe-ríodos diferentes e a teofilina dissolvida detectada por espectrofotômetro deUV no máximo de extinção.

Exemplo I (não de acordo com a invenção)

Péletes são preparados como descritos acima aplicação de umapreparação de revestimento externo 4 A, sendo de 75 - 80 |iim de espessura.Forma em multipartículas (comprimidos) são preparadas como descritas acima.

O mapa de dissolução dos péletes mostram um perfil de ordemzero, isto é, é virtualmente linear. A quantidade de fármaco liberado depoisde 8 horas é menor do que 50%. O perfil de dissolução dos comprimidos nãodiferem do perfil de dissolução dos péletes mais do que 15% em peso.Exemplo II (não de acordo com a invenção)

Péletes são preparados como descritos acima, aplicação de umapreparação de revestimento externo 4 A, sendo de 55 - 60 [im de espessura.Forma em multipartículas (comprimidos) são preparadas como descritas acima.

O mapa de dissolução dos péletes mostram um perfil de ordemzero, isto é, é virtualmente linear. A quantidade de fármaco liberado depoisde 8 horas é menor do que 50%. O perfil de dissolução dos comprimidos nãodiferem do perfil de dissolução dos péletes mais do que 15% em peso.

Exemplo III (não de acordo com a invenção)

Péletes são preparados como descritos acima aplicação de umapreparação de revestimento externo 4 A, sendo de 30 - 35 jim de espessura.Forma em multipartículas (comprimidos) são preparadas como descritas acima.

O mapa de dissolução dos péletes mostram um perfil de ordemzero, isto é, é virtualmente linear. A quantidade de fármaco liberado depoisde 8 horas é mais do que 50%. O perfil de dissolução dos comprimidos dife-rem do perfil de dissolução dos péletes mais do que 15% em peso.

Exemplo IV (de acordo com a invenção)

Péletes são preparados como descritos acima aplicação de umapreparação de revestimento externo 4 B, sendo de 20 - 25 um de espessura.Forma em multipartículas (comprimidos) são preparadas como descritas a-cima. O mapa de dissolução dos péletes mostra um perfil de ordem zero,isto é, é virtualmente linear. A quantidade de fármaco liberado depois de 8horas é mais do que 50%. O perfil de dissolução dos comprimidos não dife-rem do perfil de dissolução das péletes mais do que 15 % em peso.

Exemplo V (de acordo com a invenção)

Péletes são preparados como descritos acima aplicação de umapreparação de revestimento externo 4 B, sendo de 30 - 35 fim de espessura.

Forma em multipartículas (comprimidos) são preparadas como descritas acima.

O mapa de dissolução dos péletes mostram um perfil de ordemzero, isto é, é virtualmente linear. A quantidade de fármaco liberado depoisde 8 horas é mais do que 50%. O perfil de dissolução dos comprimidos nãodiferem do perfil de dissolução das péletes mais do que 15% em peso.

Exemplo VI (de acordo com a invenção)

Péletes são preparados como descritos acima aplicação de umapreparação de revestimento externo 4 B, sendo de 45 - 50 |im de espessura.Forma em multipartículas (comprimidos) são preparadas como descritas a-cima. O mapa de dissolução dos péletes mostram um perfil de ordem zero,isto é, é virtualmente linear. A quantidade de fármaco liberado depois de 8horas é mais do que 50%. O perfil de dissolução dos comprimidos não dife-rem do perfil de dissolução das péletes mais do que 15% em peso.

Claims (11)

1. Forma farmacêutica em multipartículas, compreendendo péle-tes com uma estrutura de multicamadas para a liberação de ingrediente ativocontrolado, compreendendoa) opcionalmente um núcleo neutro (tipos de imprensa de corpo),b) uma camada de controle interna compreendendo uma subs-tância tendo um efeito de modulação, que é implantada em uma matriz queinfluencia o fornecimento da substância moduladora e que compreende polímeros, ceras, resinas e/ou proteínas farmaceuticamente usáveis, e ondeapropriado um ingrediente ativo,c) uma camada de ingrediente ativo compreendendo um ingredi-ente farmacêutico ativo e, onde apropriado, uma substância tendo um efeitode modulação,d) uma camada de controle externa compreendendo pelo menos-60% em peso de uma ou mais mistura de uma pluralidade de copolímerosde (met)acrilato constituída de 98 a 85 ésteres de Ci a C4 alquila de ácido(met)acrílico e de 2 a 15% em peso de monômeros de metacrilato com umgrupo amino quaternário no radical de alquila, e, onde apropriado, até 40%em peso de outros polímeros farmaceuticamente usáveis,onde as camadas podem adicionalmente e de um modo conhe-cido per se compreender excipientes farmaceuticamente usáveis, onde acamada de controle externa tem uma espessura de 20 a menos do que 55rm e contém de 0,1 a 10% em peso de monoestearato de glicerol, onde aforma farmacêutica em multipartículas contém de 20 a 60% em peso dospéletes, que são comprimidos em mistura com 80 a 40% em peso de umafase externa que consiste em 50 a 100% em peso de uma celulose ou umderivado de celulose e opcionalmente de 0 a 50% em peso de outros excipi-entes farmacêuticos.

2. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz da camada de controleinterna compreende um ou mais dos seguintes polímeros:copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e ácido metacríli-co, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de metila e ácido metacríli-co, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilatode dimetiletila, copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e meta-crilato de metila de trimetilamônio, copolímeros de metacrilato de metila eacrilato de etila, copolímeros de acrilato de etila, acrilato de etila, metacrilatode butila e ácido metacrílico,polivinilpirrolidonas (PVPs), álcoois polivinílicos, copolímero de enxerto deálcool polivinílico-polietileno glicol (Kollicoat®), amido e derivados dos mes-mos, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila(PVAc, Kollicoat), copolímero de acetato de vinila/vinilpirrolidona (Kollidon®VA64), copolímero de acetato de vinila.ácido crotônico 9:1 (VAC: CRA, Kolli-coat® VAC), polietileno glicóis com um peso molecular acima de 1000(g/mol), quitosana, um copolímero de (met)acrilato que consiste em 20 a-40% em peso de metacrilato de metila e de 60 a 80% em peso de ácido me-tacrílico, um ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado, um alginato deNa, e/ou uma pectina,celuloses tais como, por exemplo, carboximetil-celulose aniônica e sais dosmesmos (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulo-se (CMEC, Duodcell®), hidroxietilcelulose (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulo-se (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepi-film, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC,Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), metilcelulose (MC, Viscontran, Tylopur,Methocel), ésteres de celulose, glicolato de celulose, ftalato de acetato decelulose (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, ftalato de acetato de celulose, NF,Aquateric®), succinato de acetato de celulose (CAS), trimetilato de acetatode (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP, HP50, HP55), succi-nato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

3. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz da camada de controleinterna compreende um cera tais como, por exemplo, cera de carnaúba e/oucera de abelha.

4. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz da camada de controleinterna compreende a laca de resina.

5. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz da camada de controleinterno compreende uma proteína tais como, por exemplo, albumina, gelati-na, zeína, colágeno, glúten e/ou a lecitina.

6. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com uma oumais das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a substân-cia tendo um efeito de modulação tem um peso molecular abaixo de 500 eestá em forma sólida e é ionogênica.

7. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com a rei-vindicação 6, caracterizada pelo fato de que substância tendo um efeito demodulação é solúvel em água.

8. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com a rei-vindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a substância tendo um e-feito de modulação é um ácido orgânico ou o sal de um ácido orgânico ouinorgânico.

9. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com uma oumais das reivindicações de 6 a 8, caracterizada pelo fato de que a substân-cia tendo um efeito de modulação é ácido succínico, ácido cítrico, ácido fu-márico, ácido málico, ácido malênico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, umsal destes ácidos ou um sal dos seguintes ânions: taurocolato e outros cola-tos, cloretos, acetatos, lactatos, fosfatos e/ou sulfatos.

10. Forma farmacêutica em multipartículas de acordo com umaou mais das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que ela portaum revestimento de película de polímero externo adicional que pode funcio-nar para pigmentos, como uma barreira úmida, para mascaramento de gostoou provisão de resistência contra a influência de sucos gástricos.

11. Processo para a produção de forma farmacêutica em multi-partículas como definida em uma ou mais das reivindicações de 1 a 10, emprimeiro lugar a produção de péletes com a estrutura de multicamadas deum modo conhecido per se por meio de processos farmaceuticamente habi-tuais tais como por compressão direta, compressão de grânulos por via se-ca, por via úmida ou sinterizados, extrusão e subseqüente complentaçãosatisfatória, granulação por via úmida ou seca ou transformação em peleti-zação direta ou por ligação de pós (estratificação de pó) sobre contas livresde ingrediente ativo ou núcleos neutros (tipos de imprensa de corpo) ou par-tículas contendo ingrediente ativo ou por meio de processos de borrifamentoou granulação de leito fluidizado e em segundo lugar a produção da formafarmacêutica em multipartículas por compressão de 20 a 60% em peso dospéletes com a estrutura de multicamadas em mistura com de 80 a 40% empeso de uma fase externa que consiste em 50 a 100% em peso de a celulo-se ou um derivado de celulose e opcionalmente de 0 a 50% em peso de ou-tros excipientes farmacêuticos.