ES2307044T3 - Forma de medicamento multicapa que contiene una sustancia con actividad moduladora en lo que respeta a la liberacion del principio activo. - Google Patents

Forma de medicamento multicapa que contiene una sustancia con actividad moduladora en lo que respeta a la liberacion del principio activo. Download PDF

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ES2307044T3 ES04765211T ES04765211T ES2307044T3 ES 2307044 T3 ES2307044 T3 ES 2307044T3 ES 04765211 T ES04765211 T ES 04765211T ES 04765211 T ES04765211 T ES 04765211T ES 2307044 T3 ES2307044 T3 ES 2307044T3
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Abstract

Forma de un medicamento multicapa para la liberación controlada del principio activo, que contiene, a) una capa de núcleo, que contiene una sustancia que actúa como moduladora en lo que respecta a la liberación del principio activo, opcionalmente un núcleo neutro y/o un principio activo, b) una capa de control interna, que influye en la liberación de la sustancia que actúa como moduladora y del principio activo contenido opcionalmente de la capa de núcleo, constituida por polímeros, ceras, resinas y/o proteínas farmacéuticamente aplicables, c) una capa de principio activo, que contiene un principio activo farmacéutico y opcionalmente una sustancia que actúa como moduladora, d) una capa de control exterior, que contiene hasta al menos 60% en peso de uno o una mezcla de varios copolímeros de (met)acrilato, constituidos por 98 a 85% en peso de alquilésteres C1 a C4 del ácido (met) acrílico y 2 a 15% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y opcionalmente hasta 40% en peso de otros polímeros farmacéuticamente aplicables, donde las capas pueden contener adicionalmente y de una manera conocida en sí misma adyuvantes farmacéuticamente convencionales.

Description

Forma de medicamento multicapa que contiene una sustancia con actividad moduladora en lo que respecta a la liberación del principio activo.
La invención se refiere a una forma de medicamento multicapa para la liberación controlada del principio activo.
Técnica anterior
El documento EP-A 0 463 877 describe formulaciones farmacéuticas con liberación retardada del principio activo, constituidas por un núcleo con un principio activo farmacéutico y una película de revestimiento monocapa que contiene una sal hidrófuga y un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y etilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio. La sal hidrófuga puede ser p.ej. estearato de Ca o Mg. Se obtienen curvas de liberación sigmoideas.
Los documentos EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 y EP-A 0 123 470 describen la utilización de ácidos orgánicos en núcleos de medicamentos, que están provistos de diversos revestimientos de soluciones orgánicas. Resultan características de liberación esencialmente sigmoideas.
El documento EP-A 0 436 370 describe formulaciones farmacéuticas con liberación retardada del principio activo, constituidas por un núcleo con un principio activo farmacéutico y un ácido orgánico y una película de revestimiento exterior que se ha aplicado por pulverización acuosa y es un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio. En este caso se obtienen asimismo curvas de liberación sigmoideas.
El documento WO 00/19984 describe una formulación farmacéutica constituida por (a) un núcleo, que contiene un principio activo, opcionalmente un vehículo y aditivos farmacéuticos convencionales, y la sal de un ácido orgánico, cuya proporción referida al peso del núcleo representa 2,5 a 97,5% en peso y (b) una película de revestimiento exterior, que está constituida por uno o más copolímeros de (met)acrilato y opcionalmente adyuvantes farmacéuticos convencionales, donde 40 a 100% en peso de los copolímeros de (met)acrilato están constituidos en un 93 hasta 98% en peso por alquilésteres C_{1} a C_{4} polimerizados por radicales de los ácidos acrílico o metacrílico y 7 hasta 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y opcionalmente pueden estar presentes en mezcla con 1 a 60% en peso de uno o más copolímeros de (met)acrilato adicionales diferentes de los copolímeros de (met)acrilato mencionados en primer lugar, que están formulados hasta un 85 a 100% en peso basados en alquilésteres C_{1} a C_{4} polimerizados por radicales de los ácidos acrílico o metacrílico y opcionalmente hasta un 15% en peso de otros monómeros de (met)acrilato con grupos básicos o grupos ácidos en el resto alquilo.
El documento WO 00/74655 describe un sistema de liberación de un principio activo con pulso de liberación doble, que está causado por una estructura de 3 capas. El núcleo contiene un principio activo y una sustancia hinchable en presencia de agua, p.ej. un ácido poliacrílico reticulado. Un revestimiento interno está constituido por un material vehículo insoluble en agua, p.ej. un copolímero de (met)acrilato catiónico, y contiene un material particulado soluble en agua, p.ej. una pectina, con lo cual puede conseguirse una formación de poros. Un revestimiento externo contiene el mismo principio activo o un principio activo distinto. En el tracto gastrointestinal se libera primeramente el principio activo situado al exterior, mientras que el principio activo presente en el núcleo se libera desplazado temporalmente a través de los poros en la capa media. La forma de medicamento de 3 capas puede contener opcionalmente además un revestimiento adicional, p.ej. de un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos carboxilo.
El documento US 5.508.040 describe una forma de medicamento multiparticulada, que está constituida por una multiplicidad de pelets, que se mantienen unidos en un aglomerante. Los pelets contienen en el núcleo un principio activo y un modulador osmóticamente activo, p.ej. NaCl o un ácido orgánico. Los núcleos de los pelets están provistos de revestimientos de espesor diferente, p.ej. basados en copolímeros de (met)acrilato con grupos amonio cuaternarios. Para la reducción de la permeabilidad, los revestimientos contienen además sustancias hidrófobas, p.ej. ácidos grasos, en cantidades de 25% en peso o superiores. La forma de medicamento multiparticulada se libera en una multiplicidad de pulsos por uno de los agentes activos contenidos, que corresponde al número de las poblaciones de pelets revestidos de espesor diferente.
El documento EP 1 064 938 A1 describe una forma de medicamento, que contiene en el núcleo un principio activo y una sustancia con actividad superficial (agente tensioactivo). El núcleo puede contener adicionalmente un ácido orgánico y estar revestido con copolímeros de (met)acrilato con grupos amino cuaternarios. Se obtienen curvas de liberación "pulsantes". Pueden obtenerse curvas de liberación escalonadas por la combinación de pelets revestidos diferentes en una forma de medicamento.
El documento WO 01/13895 describe sistemas de liberación bimodales para principios activos con acción sedante hipnótica. Los perfiles de liberación se obtienen por mezclas de poblaciones de pelets diferentes.
El documento WO 01/37815 describe sistemas de liberación multicapa para la liberación pulsante controlada de principios activos. En este caso está presente una membrana interna, que puede disolverse por la formulación del principio activo presente en el núcleo. Está presente adicionalmente una membrana exterior, que contiene además una sustancia formadora de poros.
El documento WO 01/58433 describe sistemas de liberación multicapa para la liberación controlada y pulsante de principios activos. En este caso el principio activo está contenido en el núcleo y está rodeado por una membrana de polímero soluble en el jugo intestinal. Una membrana exterior está constituida por una mezcla de un polímero soluble en el jugo intestinal con un polímero insoluble en agua en intervalos cuantitativos definidos. Entre la membrana interna y la exterior puede encontrarse una capa intermedia, que contiene un ácido orgánico.
Objetivo y resolución
Según EP-A 0 436 370 y WO 00/19984 debería desarrollarse una forma de medicamento que permita influir en la permeabilidad de revestimientos de película por modulación intrínseca, de tal modo que puedan ajustarse perfiles de liberación con transcurso de orden cero, de primer orden, de primer orden con fase de aceleración incorporable, lento-rápido o rápido-lento dependiendo individualmente del principio activo y de las necesidades terapéuticas.
El objetivo se resuelve por una forma de medicamento multicapa para la liberación controlada del principio activo, que contiene
a)
una capa de núcleo, que contiene una sustancia que actúa como moduladora en lo que respecta a la liberación del principio activo, opcionalmente un núcleo neutro y/o un principio activo,
b)
una capa de control interna, que influye en la liberación de la sustancia que actúa como moduladora y del principio activo contenido opcionalmente de la capa de núcleo, constituida por polímeros, ceras, resinas y/o proteínas farmacéuticamente aplicables,
c)
una capa de principio activo, que contiene un principio activo farmacéutico y opcionalmente una sustancia que actúa como moduladora,
d)
una capa de control exterior, que contiene hasta al menos 60% en peso de uno o una mezcla de varios copolímeros de (met)acrilato, constituidos por 98 a 85 de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido (met)acrílico y 2 a 15% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y opcionalmente hasta 40% en peso de otros polímeros farmacéuticamente aplicables,
donde las capas pueden contener adicionalmente y de una manera conocida en sí misma adyuvantes farmacéuticamente convencionales.
Realización de la invención
La invención se refiere a una forma de medicamento multicapa para la liberación controlada de principios activos, que contienen esencialmente una capa de núcleo a) y las capas b), c), y d). Adicionalmente, pueden estar presentes además capas de acabado ("topcoat") convencionales, que pueden estar p.ej. pigmentadas.
La capa de núcleo a)
La forma de medicamento multicapa posee una posee una capa de núcleo a), que contiene una sustancia activa que actúa como moduladora en lo que respecta a la liberación del principio activo, opcionalmente un núcleo neutro ("nonpareilles") y/o un principio activo.
Procedimientos de producción apropiados para la capa de núcleo a) son compresión directa, compresión de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeado subsiguiente, granulación húmeda o seca o peletización directa (p.ej. en platos) o por aglomeración de polvos ("powder layering") sobre bolas o núcleos ("nonpareilles") exentas(os) de principio activo o partículas que contienen principio activo.
Además del principio activo, la sustancia que actúa como moduladora en lo que respecta a la liberación de principio activo y el núcleo neutro opcionalmente presente ("nonpareilles"), la capa de núcleo a) puede contener otros adyuvantes farmacéuticos: aglomerantes, como celulosa y sus derivados, polivinilpirrolidona (PVC), agentes de retención de la humedad, agentes promotores de descomposición, lubricantes, agentes desintegradores, almidones y sus derivados, solubilizadores de azúcares u otros.
Alternativas para la Composición de la Capa de Núcleo a)
La capa de núcleo puede contener alternativamente en esencia los constituyentes siguientes
I.
una sustancia que actúa como moduladora, p.ej. en forma cristalina, de granulado, o de coprecipitado. Los tamaños de los granulados o cristales pueden estar comprendidos p.ej. entre 0,01 y 2,5 mm,
II.
una sustancia que actúa como moduladora y un principio activo, que pueden estar presentes en forma de capas uno sobre otro en cualquier orden de sucesión o en mezcla,
III.
un núcleo neutro (nonpareilles), recubierto con una sustancia que actúa como moduladora,
IV.
un núcleo neutro (nonpareilles), recubierto con una sustancia que actúa como moduladora y un principio activo, que pueden estar presentes en cualquier orden de sucesión uno sobre otro en forma de capas o en mezcla.
Sustancia que actúa como moduladora
Las sustancias que tienen acción moduladora a emplear de acuerdo con la invención pueden tener un peso molecular inferior a 500, encontrarse en forma sólida y ser ionógenas.
Se prefiere la sustancia que actúa como moduladora soluble en agua.
La sustancia que actúa como moduladora puede p.ej. ser un ácido orgánico o la sal de un ácido orgánico o inorgánico.
La sustancia que actúa como moduladora puede p.ej. ser ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, una sal de estos ácidos o una sal de los aniones siguientes: taurocolato y otros colatos, cloruros, acetatos, lactatos, fosfatos y/o sulfatos.
Forma de funcionamiento recíproco de los componentes
El modo de funcionamiento de la sustancia que actúa como moduladora en la forma de medicamento multicapa puede describirse aproximadamente como sigue: succinato de Na (ácido succínico), acetato de Na y ácido cítrico aceleran la liberación del principio activo.
NaCl y citrato de Na retardan la liberación del principio activo.
Si la capa del principio activo c) contiene adicionalmente a la capa de núcleo a) interna una sustancia que actúa como moduladora, entonces la liberación del principio activo está determinada en primer lugar por la sustancia que actúa como moduladora contenida en la capa exterior, la capa de principio activo c). Si se agota sustancialmente ésta, se utiliza la acción de la sustancia que actúa como moduladora en la capa interna, la capa de núcleo interna a), y determina la liberación ulterior del principio activo.
Por la combinación de cantidades diferentes de una y/o diversas sustancias que tienen acción moduladora en ambas capas se pueden ajustar los diferentes perfiles de liberación del principio activo al propio principio activo o al objetivo terapéutico. A esto se suma además la acción de la capa de control interna b), que controla a su vez de nuevo la liberación de la sustancia que actúa como moduladora de la capa de núcleo a).
La cantidad de liberación del principio activo está controlada esencialmente por la capa de control exterior d). Si la capa de control interna contiene adicionalmente un principio activo, éste puede utilizarse para el ajuste del perfil de liberación del principio activo hacia el final de la liberación del mismo.
Si los principios activos contienen por sí mismos grupos iónicos o se encuentran en forma de sal, entonces el propio principio activo puede influir en el efecto de la sustancia o sustancias que tienen acción moduladora, de tal modo que debilite o refuerce éste. Esta interacción puede ser utilizada como el método de control adicional. Éste es p.ej. el caso en los principios activos metoprolol-succinato y terbutalina-sulfato.
La capa de control interna b)
La capa de control interna influye en la liberación de la sustancia que actúa como moduladora y del principio activo contenido opcionalmente de la capa de núcleo. La capa de control interna contiene esencialmente polímeros, ceras y/o proteínas farmacéuticamente aplicables. Para ayuda de la formulación pueden incorporarse otros adyuvantes farmacéuticamente convencionales como p.ej. aglomerantes, tales como celulosa y sus derivados, plastificantes, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retención de la humedad, promotores de descomposición, lubricantes, agentes desintegradores, almidones y sus derivados, azúcares y/o solubilizadores.
La capa de control interna b) puede estar constituida por un polímero que es insoluble en agua o sólo hinchable en agua.
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Son apropiados p.ej. los polímeros siguientes:
Copolímeros basados en metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico,
Polivinilpirrolidonas (PVP), poli(alcoholes vinílicos), copolímero de injerto poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (Kollicoat®), almidones y sus derivados, poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP, Coateric®), poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat®), copolímero acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero acetato de vinilo:ácido crotónico 9:1 (VAC-CRA, Kollicoat® VAC), polietilenglicoles con un peso molecular superior a 1000 (g/mol), quitosano, un copolímero de (met)acrilato, constituido por 20-40% en peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% en peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina,
Celulosas tales como p.ej. carboximetilcelulosa aniónica y sus sales (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulosa (CMEC, Duodcell®), hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulosa (HEMC), etilcelulosa (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®, metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel), ésteres de celulosa, glicolato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas), PhEur, acetato-ftalato de celulosa, NF, Aquateric®), acetatosuccinato de celulosa (CAS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS -LF, -MF, -HD).
La capa de control interna puede estar constituida por una cera, como p.ej. cera de carnauba y/o cera de abejas, o contener ésta.
La capa de control interna puede contener la resina goma laca o estar constituida por ésta.
La capa de control interna puede contener una proteína, como p.ej. albúmina, gelatina, zeína, gluten, colágeno y/o lectinas, o estar constituida por ellas. Preferiblemente, la proteína de la capa de control interna no debe exhibir a ser posible ninguna función terapéutica, como sucede en el caso de los agentes activos proteínicos o peptídicos, a fin de no superponerse a los efectos técnicos de la capa de control interna b) por una parte y por otra parte de la capa de principio activo c) o de la capa de núcleo a), a no ser que ésta contenga un principio activo.
La capa de principio activo c)
La capa de principio activo c) contiene un principio activo farmacéutico que puede ser idéntico o diferente al principio activo de la capa de núcleo, y opcionalmente una sustancia que actúa como moduladora, que puede ser idéntica o diferente a la sustancia que actúa como moduladora de la capa de núcleo.
Principios activos
La forma de medicamento multicapa correspondiente a la invención es apropiada en principio para cualesquiera principios activos. Medicamentos convencionales pueden deducirse de obras de consulta como p.ej. de la Lista Roja o del Merck Index.
Los medicamentos empleados en el contexto de la invención están destinados a encontrar aplicación sobre o en el cuerpo humano o animal, para
1.
curar, aliviar, mejorar o diagnosticar enfermedades, dolores, defectos corporales o afecciones patológicas;
2.
poder reconocer la complexión, el estado o las funciones o los estados anímicos del cuerpo;
3.
reemplazar principios activos o líquidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal;
4.
contrarrestar, eliminar o hacer inocuos agentes patógenos, parásitos o materias extrañas al cuerpo, o
5.
influir en la condición, el estado o las funciones o los estados anímicos del cuerpo.
La formulación correspondiente a la invención es apropiada en principio para la administración de cualesquiera principios activos farmacéuticos o sustancias biológicamente activas, que pueden administrarse preferiblemente como constituyentes de una forma de medicamento multiparticulada, de tabletas que contienen pelets, minitabletas, cápsulas, papelillos, tabletas efervescentes o jugos deshidratados.
Clases de terapia
Estas sustancias farmacéuticamente activas pueden pertenecer a una o varias clases de principios activos, como inhibidores de la ACE, adrenérgicos, adrenocorticosteroides, agentes terapéuticos contra el acné, inhibidores de la aldosa-reductasa, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas alfa-1, agentes contra el abuso del alcohol, aminoácidos, amebicidas, anabolizantes, analépticos, aditivos anestésicos, anestésicos (no inhalativos), anestésicos (locales), analgésicos, andrógenos, agentes terapéuticos contra la angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos como inhibidores de PDE, antialérgicos para el tratamiento del asma, otros antialérgicos (p.ej. antagonistas de leucotrienos, antianémicos, antiandrógenos, antiansiolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiarteroescleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antihelmínticos, antihistamínicos, antihipotensivos, antihipertensivos, antihipertónicos, antihipotónicos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrógenos, antiestrógenos (no esteroidales), agentes antiparkinson, antiflogísticos, principios activos antiproliferativos, principios activos antiprotozoos, antirreumáticos, antiesquistosomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos, antitusivos, inhibidores del apetito, agentes contra la arteriosclerosis, bacteriostáticos, betabloqueantes, bloqueantes de los betarreceptores, broncodilatadores, inhibidores de las carboanhidrasas, quimioterapéuticos, coleréticos, colinérgicos, agonistas de colinérgicos, inhibidores de la colinesterasa, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa, inhibidores de las ciclooxigenasas, diuréticos, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inhibidores de enzimas, inhibidores de enzimina, principios activos contra los vómitos, fibrinolíticos, fungistáticos, agentes anti-gota, terapéuticos contra el glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, hemostáticos, glucósidos cardiacos, antagonistas H2 de la histamina, hormonas y sus inhibidores, inmunoterapéuticos, cardiotónicos, coccidiostáticos, laxantes, agentes de disminución de los lípidos, agentes terapéuticos para el tubo digestivo, agentes terapéuticos contra la malaria, agentes contra las migrañas, microbiocidas, enfermedad de Crohn, inhibidores de las metástasis, agentes contra las migrañas, preparados de materias minerales, agentes activos reforzadores de la motilidad, relajantes musculares, neurolépticos, principios activos para el tratamiento con estrógenos, osteoporosis, oncológicos, agentes contra el Parkinson, fitofármacos, inhibidores de las bombas de protones, prostaglandinas, principios activos para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, principios activos para el tratamiento del prurito, principios activos contra la psoriasis, psicofármacos, eliminadores de radicales libres, antagonistas de la renina, agentes terapéuticos tiroideos, principios activos para el tratamiento de la seborrea, principios activos contra el mareo, espasmolíticos, alfa- y beta-simpatomiméticos, tenatoprazol, inhibidores de la agregación de los trombocitos, inhibidores de la tirosina-quinasa, tranquilizantes, agentes terapéuticos contra la úlcera, otros agentes terapéuticos, agentes para el tratamiento de la urolitiasis, virustáticos, vitaminas, citoquinas, principios activos para la terapia de combinación con citostáticos, y citostáticos.
Principios activos
Ejemplos de principios activos apropiados son acarbosa, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenaco, aclarrubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosilmetionina, adrenalin y derivados deadrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, almotriptano, alfacept, alopurinol, almotriptano, alosetrona, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprida, amiodipina, amoxicilina, ácido 5-aminosalicílico, amitriptilina, amiodipina, amoxicilina, amprenavir, anakinra, anastrozol, andrógenos y derivados de andrógenos, apomorfina, aripiprazol, trióxido de arsénico, arteméter, atenolol, atorvastatina, atosibano, azatioprina, ácido azelaico, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, bedapermina, bedometasona, bemiparina, benzodiazepina, betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentano, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamaco, bumetanida, buprenorfina, bupropión, butizina, calcitonina, antagonistas del calcio, sales de calcio, candesartano, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalosporina, cefditoreno, cefprozil, celecoxib, cepecitabina, cerivastatim, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodesoxicólico, coriogonadotropina, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacino, cisplatino, cladribina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colestiamina, ácido cromoglicínico, cotrimoxazol, cumarina y derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparoid, dapiprazol, darbepoetina, defepriprona, desipramina, desirudina, desloratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexquetoprofeno, disoproxil, diazepam y derivados de diazepam, dihidralazina, diltiazem, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipivoxil, dipiridamol, dolasetrona, domperidona y derivados de domperidán, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxifamina, diclofenaco, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogina alfa, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripán, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapón, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina y derivados de epoetina, eprosartán, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrógenos y derivados de estrógenos, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposido, exemestano, ezetimib, famciclovir, famotidina, faropenandaloxato, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fornivirseno, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptano, furosemida, ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacino, gefitinib, gemfibrozil, gentamicina, gepirona, gestágenos y derivados de gestágenos, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipicida, glucagón, glucitol y derivates de glucitol, glucosaminas y derivados de glucosaminas, antibióticos glicosídicos, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas hipotalámicas, goserelina, grepafloxacino, inhibidores de girasas, guanetidina, inhibidores de girasas, hemina, halofantrín, haloperidol, deerivados de urea como antidiabéticos orales, heparina y derivados de heparina, glicósidos cardiacos, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarrubicina, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerasa, imipramina, imiquimod, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insulina-glargina, interferones, irbesartán, irinotecán, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradina, yodo y derivados de yodo, hierba de Johannis, sales de potasio, quetoconazol, quetoprofeno, quetotifeno, lacidipina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, lepirudina, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetirizina, levodopa, levodrpropicina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxamida, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lomoxicam, losartán, lumefantrina, lutropina, sales de magnesio, antibioticos macrólidos, mangafodipir, maprotifil, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, (5-amino-4-oxopentanoato) de metilo, metilnaloxona, metilnaltrexona, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, montelukast, moroctocog, morfinanos, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides del cornezuelo de centeno, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptano, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexano, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumínico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldipina, norfloxacino, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacino, octotrida, olanzapina, olmesartano, olsalazina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatino, oxaprozina, oxcarbacepina, oxicodón, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palonosetrona, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargasa, peg-interferón, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos peptídicos, perindopril, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotiazina, fenserina, fenilbutazona, fenitoína, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlintida, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiónico, propifenazona, prostaglandina, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilat, quinupristina, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifeno, ranolazina, rasburicasa, reboxetina, repaclinida, reproterol, reserpina, revofloxacino, ribavirina, rifampicina, riluzol, rimexolona, risedronat, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastimeno, risatriptano, rofecoxib, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosida y derivados de rutosida, sabadilla, salbutamol, salicilatos, salmeterol, saperconazol, hormonas tiroideas, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, simvastatina, sirolimus, sitosterina, sotalol, ácido espaglumínico, esparfloxacino, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfat, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sulfamicilina, sultiam, sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, tadatafil, tatiolol, talsaclidina, tamoxifeno, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartano, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplasa, teniposido, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclina, tetrizolina, tezosentano, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, thr., factores de crecimiento, tiagabina, tiaprida, tibolona, tictopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofibano, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftat, tolperisona, tolterodina, topiramat, topotecano, torasemida, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinil, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetazidina, trimetoprima, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacino, troxerutina, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido teofilin-ursodesoxicólico, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido valproico, valsartano, vancomicina, vardenafil, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamil, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, viloxazino, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatrano, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplona, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrónico, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y
análogos.
Principios activos particularmente preferidos
Ejemplos de principios activos particularmente preferidos son metoprolol-succinato y terbutalina-sulfato.
Los principios activos pueden emplearse en caso deseado en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aplicables, y en el caso de principios activos quirales pueden emplearse tanto isómeros ópticamente activos como racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las formulaciones correspondientes a la invención pueden contener también dos o más principios activos farmacéuticos.
La capa de control exterior d)
La capa de control exterior d) contiene al menos 60, preferiblemente al menos 80, y de modo particularmente preferible 90 a 100% en peso de uno o una mezcla de varios copolímeros de (met)acrilato, basada en 98 a 85% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido (met)acrílico y 2 a 15% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y opcionalmente hasta 40, preferiblemente hasta 20, y particularmente 0 a 10% en peso de otros polímeros farmacéuticamente aplicables. Sin embargo, de modo particularmente preferible no está contenido ningún otro polímero farmacéuticamente aplicable. Los datos para los % en peso de los polímeros arriba mencionados en la capa de control exterior d) se calculan en este contexto sin tener en cuenta los adyuvantes farmacéuticamente convencionales contenidos adicionalmente.
Copolímeros de (met)acrilato apropiados se conocen p.ej. por los documentos EP-A 181515 o por DE-PS
1.617.751. Se trata de polímeros solubles o hinchables independientemente del valor de pH, que son apropiados para revestimientos de medicamentos. Como procedimiento de producción posible puede citarse la polimerización en masa en presencia de un iniciador formador de radicales disuelto en la mezcla de monómeros. Asimismo, el polímero puede producirse por medio de polimerización en solución o polimerización con precipitación. El polímero puede obtenerse de este modo en forma de un polvo fino, lo que puede conseguirse en el caso de la polimerización en masa por molienda, por polimerización en solución y polimerización en precipitación, p.ej. mediante secado por pulverización.
El copolímero de (met)acrilato se compone de 85 a 98% en peso de restos alquilo C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico polimerizados por radicales y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo.
Alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico preferidos son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo.
Como monómero de (met)acrilato con grupos amonio cuaternarios se prefiere particularmente el etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio.
Un copolímero adecuado puede p.ej. estar constituido por 50-70% en peso de metacrilato de metilo, 20-40% en peso de acrilato de etilo y 7-2% en peso de etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio.
Un copolímero adecuado concretamente contiene 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RS).
Otro copolímero de (met)acrilato apropiado puede p.ej. estar constituido por 85 hasta menos de 93% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} de los ácidos acrílico o metacrílico y más de 7 hasta 15% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo. Monómeros de (met)acrilato de este tipo están disponibles en el comercio y se emplean desde hace mucho tiempo para revestimientos retardantes.
Un copolímero adecuado concretamente contiene p.ej. 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RL).
Opcionalmente, pueden estar contenidos en la capa de control exterior d) hasta 40, preferiblemente hasta 20, y particularmente 0 a 10% en peso de otros polímeros farmacéuticamente aplicables. Polímeros apropiados son p.ej.:
Copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico.
Polivinilpirrolidonas (PVP), poli(alcoholes vinílicos), copolímero de injerto poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (Kollicoat®), almidones y sus derivados, poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP, Coateric®), poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat®), polivinilpirrolidona (PVP), poli(alcohol vinílico), copolímero de injerto poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (Kollicoat®), almidones y sus derivados, poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP, Coateric®). Poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat), copolímero acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero acetato de vinilo:ácido crotónico 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietilenglicoles con un peso molecular superior a 1000 (g/mol), quitosano, un copolímero de (met)acrilato, constituido por 20-40% en peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% en peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina.
Celulosas como p.ej. carboximetilcelulosas aniónicas y sus sales (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanosa, Tylopur), carboximetiletilcelulosas (CMEC, Duodcell®), hidroxietilcelulosas (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulosas (HPC), hidroxipropilmetilcelulosas(HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm. Viscontran, Opadry,), Hydroximetiletilcelulosa (HEMC), Etilcelulosa (EC, Etocel®, Aquacoat®, Surelease®), Metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Metocel), ésteres de celulosa, glicolato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas, Perú, acetato-ftalato de celulosa, NF, Aquateric®), acetato-succinato de celulosa (CAS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcellulosa (HPMCP, HP50, HP55), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS -LF,
-MF, -HF).
Espesores de capa y proporciones en peso Capa de núcleo a)
La capa de núcleo a) (sin "nonpareilles") puede tener un diámetro medio comprendido en el intervalo de aproximadamente 100 a 800, preferiblemente 250 a 500 \mum (correspondiente a un intervalo de aproximadamente 60 a 40 mallas).
Capa de control interna b)
La capa de control interna b) puede tener una proporción en peso de 0,5 a 80, preferiblemente 2,5 a 50, y de modo particularmente preferible 5 a 40% en peso referido a la capa de núcleo a). El espesor de capa es de modo ventajoso aproximadamente 1 a 100, preferiblemente 5 a 50, y particularmente 10 a 40 \mum.
Capa de principio activo c)
La capa de principio activo c) puede representar 10 a 400, preferiblemente 50 a 200% en peso, referido a la capa de núcleo a) y la capa de control interna b).
Capa de control exterior d)
La capa de control exterior d) puede tener una proporción en peso de 2,5 a 100, preferiblemente 10 a 70, y de modo particularmente preferible 20 a 60% en peso referido a la capa de núcleo a), la capa de control interna b) y la capa de principio activo c). El espesor de capa es aproximadamente 4 a 150, particularmente 15 a 75, y de modo particularmente preferible 30 a 70 \mum.
Adyuvantes farmacéuticamente convencionales
Las capas a), b), c), y d) pueden contener adicionalmente y de manera conocida en sí misma adyuvantes farmacéuticamente convencionales.
A la formulación correspondiente a la invención se añaden preferiblemente en el caso de la producción de los granulados o polvos adyuvantes farmacéuticamente convencionales, ocasionalmente designados también como agregados convencionales. En principio, naturalmente todas las sustancias empleadas deben ser toxicológicamente inofensivas y particularmente en el caso de los medicamentos no deben presentar riesgo alguno para los pacientes.
Las cantidades de empleo y la utilización de los adyuvantes farmacéuticamente convencionales en los revestimientos o recubrimientos de medicamentos son convencionales para el experto. Adyuvantes o agregados farmacéuticamente convencionales pueden ser p.ej. agentes de desprendimiento, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, formadores de poros, favorecedores de la penetración, agentes de brillo, perfumes o agentes saborizantes. Los mismos se utilizan como adyuvantes de transformación y deben garantizar un procedimiento de producción seguro y reproducible junto con una estabilidad al almacenamiento satisfactoria a largo plazo o alcanzar propiedades adicionales ventajosas en la forma de medicamento. Dichos adyuvantes se añaden a las formulaciones de polímero antes de la transformación y pueden influir en la permeabilidad de los revestimientos, lo que puede utilizarse opcionalmente como parámetro de control adicional.
Agentes de desprendimiento
Los agentes de desprendimiento poseen por regla general propiedades lipófilas y se añaden generalmente a las suspensiones de pulverización. Los mismos impiden una aglomeración de los núcleos durante la formación de película. Preferiblemente se emplean talco, estearato de Mg o Ca, sílice molida, caolín o emulsionantes no iónicos con un valor HLB entre 3 y 8. Las cantidades de empleo convencionales para los agentes de desprendimiento están comprendidas entre 0,5 y 100% en peso referidas al peso del núcleo.
Pigmentos
Pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento son particularmente aquellos pigmentos que, cuando se añaden directamente a la dispersión de polímero de (met)acrilato, p.ej. por incorporación con agitación en las cantidades de aplicación convencionales de p.ej. 20 a 400% en peso referidas al peso seco del copolímero de (met)acrilato, conducen a la desestabilización de la dispersión, coagulación, a fenómenos de desmezclado o efectos indeseables análogos. Adicionalmente, los pigmentos a emplear son naturalmente no tóxicos y apropiados para fines farmacéuticos. Véase también a este en lo que respecta p.ej.: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV, de 25.08.1980.
Pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento pueden ser p.ej. pigmentos de óxido de aluminio. Pigmentos incompatibles son p.ej. amarillo anaranjado, laca roja de cochinilla, pigmentos coloreados basados en óxido de aluminio o colorantes azoicos, colorantes de ácido sulfónico, amarillo anaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C amarillo 6), índigocarmín (E132, C.I.73015, FD&C Azul 2), Tartrazin (E 102, C.I. 19140, FD&C Amarillo 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Rojo de Cochinilla A), Chinolingleb (E 104, C.I. 47005, FD&C Amarillo 10), Eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Rojo 3), Azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisina), Amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Rojo 2), Verde ácido brillante (E 142, C.I, 44090, FD&C Verde S).
Los números E indicados en los pigmentos se refieren a una numeración EU. Véase también a este respecto ``Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, Nr. 4, S. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980. Los números FD&C se refieren a la aprobación en Food, Drugs and Cosmetics por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) descrita en: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).
Plastificantes
Otros agregados pueden ser también plastificantes. Las cantidades convencionales están comprendidas entre 0 y 50, preferiblemente 5 a 20% en peso referido p.ej. al copolímero de (met)acrilato de la capa exterior d).
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Los plastificantes pueden, dependiendo el tipo (lipófilo o hidrófilo) y de la cantidad añadida influir en la funcionalidad de la capa de polímero. Los plastificantes producen por interacción física con el polímero una disminución de la temperatura de transición vítrea y favorecen, dependiendo de la cantidad añadida, la formación de película. Materiales apropiados tienen por regla general un peso molecular comprendido entre 100 y 20.000, y contienen en la molécula uno o más grupos hidrófilos, p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino.
Ejemplos de plastificantes apropiados son alquilésteres de ácido cítrico, ésteres de glicerina, alquilésteres de ácido ftálico, alquilésteres de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y los polietilenglicoles 200 a 12.000. Plastificantes preferidos son citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS). Pueden citarse adicionalmente por regla general ésteres líquidos a la temperatura ambiente tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Se utilizan preferiblemente ésteres de ácido cítrico y ésteres de ácido sebácico.
La adición de los plastificantes a la formulación puede realizarse de manera conocida, directamente, en solución acuosa o después de pretratamiento térmico de la mezcla. Asimismo pueden emplearse mezclas de plastificantes.
Procedimiento para la producción de una forma de medicamento multicapa
La forma de medicamento multicapa puede producirse de manera conocida en sí misma por medio de procedimientos farmacéuticos convencionales como prensado directo, prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeado subsiguiente, granulación seca o húmeda o peletización directa (v.g. en platos) o por aglomeración de polvos ("powder layering") sobre bolas o núcleos ("nonpareilles") exentas(os) de principio activo o partículas que contienen principio activo, por procedimientos de pulverización o granulación en lecho fluidizado. La aplicación de las capas de control interna y exterior b) y d) puede realizarse según procedimientos conocidos y convencionales, como p.ej. aplicación por pulverización de soluciones de polímero o dispersiones de polímero.
Parámetros ilustrativos del procedimiento estándar
Los parámetros del procedimiento estándar que se indican a continuación deberían ilustrar a modo de ejemplo procedimientos posibles en el procedimiento de fabricación.
Etapa 1 Formulación de una capa de núcleo a)
Para los ensayos se seleccionan núcleos cristalinos, que están comprendidos en el intervalo de 400 \mum-800 \mum.
Etapa 2 Aplicación de una capa de control interna b)
Capa moduladora con EUDRAGIT® NE (copolímero basado en 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de acrilato de etilo).
Se emplea 20% p/p de suspensión EUDRAGIT® NE 30D como la capa basa moduladora para la mayoría de los ensayos.
La formulación contiene 15% en peso de sólidos en dispersión con 20% de polímero, 5% de monoestearato de glicerol (GMS-900), 2% de Tween 80 y 0,5% de un pigmento.
Esta capa se aplica por medio de un aparato de lecho fluidizado sobre los núcleos cristalinos.
1
Etapa 3 Aplicación de una capa de principio activo c)
El principio activo puede aplicarse sobre núcleos cristalinos simples o sobre núcleos cristalinos revestidos con una sustancia que actúa como moduladora, hasta que se obtiene un aumento de peso de 100 a 200%. La aplicación del principio activo puede realizarse también con integración de sal adicional, a fin de aumentar la concentración de sal en los pelets. La aplicación del principio activo se realiza p.ej. en la caldera de grageado con el procedimiento conocido "powder-layering".
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Parámetros Generales de Procedimiento para la Aplicación del Principio Activo
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Los pelets revestidos con el principio activo así obtenidos pueden estar comprendidos en el intervalo de tamaños de 600-1200 \mum y utilizarse para un revestimiento adicional con EUDRAGIT® RS (copolímero basado en 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de etilmetacrilato-cloruro de 2-trimetilamonio).
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Paso 4
Aplicación de una capa de control exterior d), constituida por un revestimiento de retardo con (EUDRAGIT® RS)
Los pelets revestidos con el principio activo pueden recubrirse por ejemplo con EUDRAGIT® RS con diversas cantidades de aplicación (desde 10 a 50%) en un aparato de lecho fluidizado. Una formulación puede contener p.ej.; 20% de sólidos en dispersión de EUDRAGIT® RS con 50% de talco, 20% de citrato de trietilo y 0,5% de pigmentos.
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Parámetros de procedimiento
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Ejemplos específicos Ejemplo I Concentración de capa modulada hasta 10% p/p
Se revistieron cristales de citrato trisódico con 10% p/p EUDRAGIT® NE 30D. Sobre esta capa se aplica teofilina hasta 200% de aumento de peso. Estos núcleos revestidos se recubren adicionalmente con 20-40% p/p de EUDRAGIT® RS 30D.
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Ejemplo II Concentración de capa modulada hasta 20% p/p
Se recubren cristales de citrato trisódico con 20% p/p EUDRAGIT® NE 30D. Sobre esta capa se aplica teofilina hasta 200% de aumento de peso. Estos núcleos revestidos se recubren ulteriormente con 20-40% p/p de EUDRAGIT® RS 30D.
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Ejemplo III Aumento de la concentración de sal en el pelet acabado
Se recubrieron primeramente núcleos de cloruro de sodio con una capa moduladora de EUDRAGIT® NE 30D hasta 20% p/p. Sobre esta capa se aplicó teolifina y cristales molidos de cloruro de sodio hasta 200% de aumento de peso. Estos pelets recubiertos se revistieron ulteriormente con 20-40% p/p de EUDRAGIT® RS 30D.
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Ejemplo IV Efecto de diversas sales
Se revisten primeramente cristales de cloruro de sodio y acetato de sodio con EUDRAGIT® NE 30D hasta 20% p/p. Sobre esta capa se aplica teolifina hasta 200% de aumento de peso. Estos pelets revestidos se recubren ulteriormente con 20-40% p/p de EUDRAGIT® RS 30D.
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Características de liberación posibles
La forma de medicamento multicapa es particularmente apropiada para obtener características de liberación específicas del principio activo. Pueden citarse características de liberación del principio activo de orden cero (lineal), orden 1 (acelerada), rápida-lenta, y lenta-rápida.
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Forma de Medicamento para el Principio Activo Metoprolol-succinato
En el caso del principio activo metoprolol-succinato, que puede emplearse para la terapia de la hipertensión y la angina, la formulación de una forma de medicamento ventajosa que se toma antes de acostarse, libera el principio activo primeramente en forma lineal, pero después de 4 a 6 horas pasa a una liberación acelerada del principio activo. De este modo puede prevenirse el riesgo de presión sanguínea elevada e infartos cardiacos, que es particularmente alto durante las primeras horas de la mañana.
Se publican de acuerdo con la invención cuatro posibles variantes, con las cuales puede lograrse la característica de liberación deseada para el principio activo metoprolol-succinato.
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5 
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La característica de liberación de los pelets del Ejemplo M4 se comprobó en el test según USP <711> Disolución, Aparato 1, tampón de fosfato pH 6,8. En este caso se comprobó que hasta la segunda y desde la segunda hasta la cuarta hora, se liberaba en cada caso aproximadamente, 11% del principio activo contenido. A partir de la cuarta hora se observaba una liberación acelerada del principio activo, de aprox. 15% hasta la sexta hora y respectivamente 20% desde la sexta a la octava y desde la octava a la décima hora. A partir de la décima hora se ralentizaba de nuevo la liberación del principio activo.
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Forma de medicamento para el principio activo terbutalina-sulfato
El principio activo terbutalina-sulfato es un antagonista beta-2, que puede emplearse para la terapia del asma. De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación con velocidad de liberación aproximadamente constante del principio activo. De este modo pueden moderarse los síntomas agudos del asma ya inmediatamente después de la toma de la forma de medicamento. Después de ello se liberan cantidades regulares del principio activo para la supresión de la reaparición de nuevos síntomas. Por consiguiente, ya no es necesario administrar diariamente una y otra vez dosis individuales más o menos puntuales varias veces al día, como ocurre para la mayor parte de las formas de medicamento de la técnica anterior. Esto es globalmente más cómodo, más aceptable (patient compliance) y en muchos casos también más tolerable para los pacientes.
Se exponen de acuerdo con la invención dos variantes posibles, con las cuales puede lograrse la característica de liberación deseada para el principio activo terbutalina-sulfato.
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La característica de liberación de los pelets del Ejemplo M4 se comprobó en el test según USP <711> Disolución, Aparato 1, tampón de fosfato pH 6,8. En este caso se constató que, en intervalos de 2 horas, se liberaban cantidades aproximadamente constantes del principio activo.
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Formas de presentación/aplicaciones
Las formas de medicamento multicapa correspondientes a la invención se presentan ante todo en forma de tabletas o pelets. Éstas pueden utilizarse a su vez como constituyente de una forma de medicamento multiparticulada, de tabletas que contienen pelets, minitabletas, cápsulas, papelillos, tabletas efervescentes o zumos secos. De acuerdo con la invención, las formas de medicamento multiparticuladas pueden comprender particularmente también mezclas de pelets formulados, que contienen diferentes principios activos. Adicionalmente, las formas de medicamento multiparticuladas correspondientes a la invención pueden contener poblaciones de pelets cargadas con uno y el mismo principio activo, que están formadas de modo diferente y exhiben perfiles de liberación diferentes. De este modo se pueden conseguir perfiles de liberación mixtos de uno o más principios activos y conseguir mediante las mezclas una adecuación todavía más fina para la terapia deseada.
Ejemplos
EUDRAGIT® RS = copolímero basado en 65% peso de metacrilato de metilo, 30% peso de acrilato de etilo y 5% peso de etilmetacrilato-cloruro de trimetilamonio.
EUDRAGIT® NE = copolímero basado en 50% peso de metacrilato de metilo y 50% peso de acrilato de etilo.
Ejemplos 1-5
(No correspondientes a la invención)
Para comprobar la influencia de diversas sustancias activas como moduladoras en la capa de control exterior d), se produjeron pelets sin una capa de control interna b). Como comparación se utilizaron pelets sin sustancias que tienen acción moduladora con celulosa microcristalina (Ejemplo 5). De este modo pueden constatarse efectos tales como una liberación acelerada o retardada del principio activo con independencia de una capa de control interna.
Sobre 700 g de material de núcleo se espolvorean en una caldera de grageado una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6,5 g de Aerosil 200 y se unen al material de núcleo por pulverización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada. Sobre 600 g de los pelets de teofilina así producidos con núcleo modulador no retardado se aplica en una instalación de lecho fluidizado una suspensión de pulverización constituida por 400 de EUDRAGIT® RS 30D (correspondiente a 120 g de polímero), 60 g de talco, 24 g de citrato de trietilo, 0,6 g de amarillo de óxido de hierro y 538,3 g de agua desmineralizada. La cantidad de polímero aplicada corresponde por tanto a 20% del material de partida.
Los pelets producidos de acuerdo con los Ejemplos 1-5 se estudiaron en un aparato de tests de disolución USP en un tampón de fosfato PhEur de pH 6,8 en lo que respecta a la liberación del principio activo:
9
Los valores de liberación indican el transcurso característico de procedimientos de difusión de orden 1. Sin un control de la liberación del modulador se obtiene por tanto muy rápidamente un equilibrio en el pelet recubierto, que se ajusta definitivamente a la permeabilidad del revestimiento final al principio de la liberación.
El perfil de liberación de los pelets con celulosa microcristalina (Ej. 5) está comprendido entre los de acetato de sodio y cloruro de sodio. Por consiguiente, se obtiene para acetato de sodio, ácido cítrico y succinato de sodio un efecto acelerador y para cloruro de sodio un efecto reductor.
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Ejemplos 6-10
(De acuerdo con la invención, característica de liberación "lineal" de orden cero)
1000 g de material de núcleo se revisten en una instalación de lecho fluidizado con una suspensión de pulverización constituida por 666 g de EUDRAGIT® NE 30D (correspondiente a 200 g de polímero), 4 g de polisorbato 80, 10 g de monoestearato de glicerol, 1 g de amarillo de óxido de hierro y 720 g de agua desmineralizada. La cantidad de polímero aplicada corresponde por tanto a 20% del material de partida.
Sobre 700 g de los núcleos así producidos con liberación retardada del modulador se espolvorea en una caldera de grageado una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6,5 g de Aerosil 200, y se combina con el material de núcleo por pulverización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada.
Sobre 600 g de los pelets de teofilina así producidos con núcleo modulador retardado se aplica en una instalación de lecho fluidizado una suspensión de pulverización constituida por 400 g de EUDRAGIT® RS 30D (correspondiente a 120 g de polímero), 60 g de talco, 24 g de citrato de trietilo, 0,6 g de amarillo de óxido de hierro y 538,3 g de agua desmineralizada. La cantidad de polímero aplicada correspondía por consiguiente a 20% del material de partida.
Los pelets producidos según los Ejemplos 6-10 se estudiaron en un aparato de tests de disolución USP en un tampón de fosfato PhEur de pH 6,8 en lo que respecta a la liberación del principio activo:
10
Los valores de liberación indican un transcurso de orden cero, es decir que los mismos son aproximadamente lineales. La liberación del modulador de la capa de núcleo a) inhibe por consiguiente en el caso del succinato de sodio y ácido cítrico la liberación temprana del principio activo del sistema, con lo cual el efecto acelerador se mantiene durante un periodo de tiempo prolongado. En el caso de citrato de sodio y el acetato de sodio, el aumento de permeabilidad máximo posible del revestimiento de EUDRAGIT® RS por retardo de la liberación del modulador no se alcanza nunca, y por la entrega constante posterior se obtiene por tanto una curva de liberación prolongada y lineal comparada con el modulador no controlado de los Ejemplos 1 y 3. En el caso del núcleo de cloruro de sodio se mantiene el efecto reductor por una post-liberación constante y prolongada, con lo cual se obtiene una liberación lineal más lenta.
Ejemplo 11
(No de acuerdo con la invención)
Para comprobación de la tesis de que las posibilidades de control encontradas requieren el empleo de un material de revestimiento iónico, se investigaron en los ejemplos siguientes pelets con un material de revestimiento neutro.
Sobre 700 g de cristales de acetato de sodio se espolvoreó en una caldera de grageado una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6,5 g de Aerosil 200 y se combinaron con el material de núcleo por pulverización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada.
Sobre 600 g de los pelets de teofilina así producidos con núcleo modulador no retardado se aplicó en una instalación de lecho fluidizado una suspensión de pulverización constituida por 400 g de EUDRAGIT® NE 30D (correspondiente a 120 g de polímero), 2,4 de polisorbato 80, 6 g de monoestearato de glicerol, 0,6 g de amarillo de óxido de hierro y 432 g de agua desmineralizada.
Ejemplo 12
(No de acuerdo con la invención)
Sobre 700 g de cristales de cloruro de sodio se espolvorea en una caldera de grageado una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6,5 g de Aerosil 200, y se combina con el material de núcleo por pulverización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada.
Sobre 600 g de los pelets de teofilina así producidos con núcleo modulador no retardado se aplicó en una instalación de lecho fluidizado una suspensión de pulverización constituida por 400 g de EUDRAGIT® NE 30D (correspondiente a 120 g de polímero), 2,4 de polisorbato 80, 6 g de monoestearato de glicerol, 0,6 g de amarillo de óxido de hierro y 432 g de agua desmineralizada.
12
\bullet
En la comparación del Ejemplo 1 con el Ejemplo 6 se observa el efecto de la capa de control interna b).
\bullet
En la comparación del Ejemplo 1 con el Ejemplo 11 se observa el efecto de la capa de control exterior correspondiente a la invención d) en el Ejemplo 1.
\bullet
En la comparación del Ejemplo 11 con el Ejemplo 12 se observa el efecto de la falta de una capa de control exterior d) correspondiente a la invención con independencia de la presencia de una capa de control interna b).
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Ejemplo 13 Acelerado
1000 g de cristales de acetato de sodio se recubren en una instalación de lecho fluidizado con una suspensión de pulverización constituida por 666 g de EUDRAGIT® NE 30D (correspondiente a 200 g de polímero), 4 g de polisorbato 80, 10 g de monoestearato de glicerol, 1 g de amarillo de óxido de hierro y 720 g de agua desmineralizada. La cantidad de polímero aplicada correspondía por tanto a 20% del material de partida.
Sobre 700 g de los núcleos así producidos con liberación de modulador retardada se espolvorearon en una caldera de grageado una mezcla de 760 g de polvo de teofilina, 560 g de cloruro de sodio, 65 g de Kollidon 25 y 6,5 g de Aerosil 200, y se combinó con el material de núcleo por pulverización simultánea de una solución de 10 Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada.
Sobre 600 g de los pelets de teofilina así producidos con modulador retardado en la capa de núcleo a) se aplicó en una instalación de lecho fluidizado una suspensión de pulverización constituida por 400 g de EUDRAGIT® RS 30D (correspondiente a 120 g de polímero), 60 g de talco, 24 g de citrato de trietilo, 0,6 g de amarillo de óxido de hierro y 583 g de agua desmineralizada. La cantidad de polímero aplicada correspondía por tanto a 20% del material de partida.
Los pelets producidos en el Ejemplo 13 pueden investigarse en un aparato de tests de disolución USP en un tampón de fosfato PhEur de pH 6,8 en lo que respecta a liberación del principio activo. En este caso se puede comprobar el principio de retardo siguiente:
El principio activo se libera en un periodo de tiempo de 10 horas, siendo muy pequeña la liberación inicial. A lo largo del periodo de tiempo investigado puede observarse una aceleración continuada de la liberación.

Claims (15)

1. Forma de un medicamento multicapa para la liberación controlada del principio activo, que contiene,
a)
una capa de núcleo, que contiene una sustancia que actúa como moduladora en lo que respecta a la liberación del principio activo, opcionalmente un núcleo neutro y/o un principio activo,
b)
una capa de control interna, que influye en la liberación de la sustancia que actúa como moduladora y del principio activo contenido opcionalmente de la capa de núcleo, constituida por polímeros, ceras, resinas y/o proteínas farmacéuticamente aplicables,
c)
una capa de principio activo, que contiene un principio activo farmacéutico y opcionalmente una sustancia que actúa como moduladora,
d)
una capa de control exterior, que contiene hasta al menos 60% en peso de uno o una mezcla de varios copolímeros de (met)acrilato, constituidos por 98 a 85% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido (met)acrílico y 2 a 15% en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, y opcionalmente hasta 40% en peso de otros polímeros farmacéuticamente aplicables,
donde las capas pueden contener adicionalmente y de una manera conocida en sí misma adyuvantes farmacéuticamente convencionales.
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2. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1, caracterizada porque la capa de núcleo a) contiene alternativamente y en esencia los siguientes constituyentes:
I.
una sustancia que actúa como moduladora, p.ej. en forma cristalina, de granulado, o de coprecipitado,
II.
una sustancia que actúa como moduladora y un principio activo, que pueden estar presentes en forma de capas uno sobre otro en cualquier orden de sucesión o en mezcla,
III.
un núcleo neutro (nonpareilles), recubierto con una sustancia que actúa como moduladora,
IV.
un núcleo neutro (nonpareilles), recubierto con una sustancia que actúa como moduladora y un principio activo, que pueden estar presentes en cualquier orden de sucesión uno sobre otro en forma de capas o en mezcla.
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3. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la capa de control interna está constituida por un polímero, que es insoluble en agua o solamente hinchable en agua.
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4. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero se selecciona de:
copolímeros basados en metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y etilmetacrilato de trimetilamonio, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico,
polivinilpirrolidonas (PVP), poli(alcoholes vinílicos), copolímero de injerto poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol (Kollicoat®), almidones y sus derivados, poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP, Coateric®), poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat®), copolímero acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero acetato de vinilo:ácido crotónico 9:1 (VAC-CRA, Kollicoat® VAC), polietilenglicoles con un peso molecular superior a 1000 (g/mol), quitosano, un copolímero de (met)acrilato, constituido por 20-40% en peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% en peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina,
celulosas tales como p.ej. carboximetilcelulosa aniónica y sus sales (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur), carboximetiletilcelulosa (CMEC, Duodcell®), hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Metocel, Sepifilm, Viscontrano, Opadry), hidroximetil-etilcelulosa (HEMC), etilcelulosa (EC, Etocel®, Aquacoat®, Surelease®, metilcelulosa (MC, Viscontrano, Tylopur, Metocel), ésteres de celulosa, glicolato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas), PhEur, acetato-ftalato de celulosa, NF, Aquateric®), acetatosuccinato de celulosa (CAS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS -LF, -MF, -HD).
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5. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la capa de control interna está constituida por una cera, como p.ej. cera de carnauba y/o cera de abejas.
6. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la matriz de la capa de control interna contiene la resina goma laca.
7. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la capa de control interna está constituida por una proteína, como p.ej. albúmina, gelatinas, gluten, colágeno y/o zeína.
8. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la sustancia que actúa como moduladora tiene un peso molecular inferior a 500, se encuentra en forma sólida y es ionógena.
9. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 7, caracterizada porque la sustancia que actúa como moduladora es soluble en agua.
10. Forma de medicamento multicapa según la reivindicación 7 ó 8, caracterizada porque la sustancia que actúa como moduladora es un ácido orgánico o la sal de un ácido orgánico o inorgánico.
11. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la sustancia que actúa como moduladora es ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, una sal de estos ácidos o una sal de los aniones siguientes: taurocolato y otros colatos, cloruros, acetatos, lactatos, fosfatos y/o sulfatos.
12. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la capa del principio activo c) contiene metoprolol-succinato y la liberación del principio activo, medida según USP, a 100 rpm y pH 6,8 en los intervalos de 2 horas hasta 4 horas tiene lugar más lentamente que en los intervalos de 2 horas desde la cuarta a la décima hora.
13. Forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la capa del principio activo c) contiene terbutalina-sulfato y la liberación del principio activo medida según USP, a 100 rpm y pH 6,8 en los intervalos de 2 horas hasta la cuarta hora tiene lugar de modo aproximadamente constante.
14. Procedimiento para la producción de una forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 de manera conocida en sí misma por procedimientos farmacéuticamente convencionales, como prensado directo, prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeado subsiguiente, granulación húmeda o seca o peletización directa o por aglomeración de polvos (powder layering) sobre bolas o núcleos neutros exentas(os) de principio activo (nonpareilles) o partículas que contienen el principio activo o por procedimientos de pulverización o granulación en lecho fluidizado.
15. Utilización de una forma de medicamento multicapa según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 como constituyente de una forma de medicamento multiparticulada, de tabletas, minitabletas, cápsulas, papelillos, tabletas efervescentes o jugos secos que contienen pelets.
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