BRPI0609547A2

BRPI0609547A2 - composição, uso de uma composição, método para o tratamento ou prevenção de infecção por chlamydia, uso de uma ou mais proteìnas de chlamydia, de fragmentos imunogênicos das mesmas ou de polinucleotìdeos codificando os mesmos, método para o tratamento ou prevenção de infecção por chlamydia, e, método para a determinação prévia de infecção por chlamydia em um indivìduo

Info

Publication number: BRPI0609547A2
Application number: BRPI0609547-0A
Authority: BR
Inventors: Brenda Barth; Ajay Bhatia; Mark Alderson; Jean-Francois L Maisonneuve; Yves Lobet; Florence Bernadette Nozay; Martine Marchand; Pascal Mettens; Yasir A Skeiky; Peter Probst
Original assignee: Glaxosmithkline Biolog Sa; Corixa Corp
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2011-10-18
Also published as: EP2392349A2; EP2392349A3; JP2008534594A; EP2386314A1; EP2392347A3; EA201001322A1; CN101184504A; EP1868641A2; EA200701825A1; MX2007012108A; KR20070121814A; MA30250B1; EP2392347A2; UA97943C2; EA014527B1; EP2392348A2; EP2392348A3; CA2602637A1; WO2006104890A3; JP2012180367A

Abstract

COMPOSIçãO, USO DE UMA COMPOSIçãO, MéTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE INFECçãO POR CHLAMYDIA, USO DE UMA OU MAIS PROTEìNAS DE CHLAMYDIA, DE FRAGMENTOS IMUNOGêNICOS DAS MESMAS OU DE POLINUCLEOTìDEOS CODIFICANDO OS MESMOS, MéTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE INFECçãO POR CHLAMYDIA, E, MéTODO PARA A DETERMINAçãO PRéVIA DE INFECçãO POR CHLAMYDIA EM UM INDIVìDUO. A invenção refere-se a composições que compreendem proteínas ou polinueleotídeos de Chlamydia sp., em particular combinações de proteínas ou polinucleotídeos que as codificam, e a métodos para o uso de proteínas ou polinucleotídeos no tratamento, prevenção e diagnose de infecção por Chlamydia.

Description

"COMPOSIÇÃO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE INFECÇÃO POR CHLAMYDIA, USO DE UMA OU MAIS PROTEÍNAS DE CHLAMYDIA, DE FRAGMENTOS IMUNOGÊNICOS DAS MESMAS OU DE POLINUCLEOTÍDEOS CODIFICANDO OS MESMOS, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE INFECÇÃO POR CHLAMYDIA, E, MÉTODO PARA A DETERMINAÇÃO PRÉVIA DE INFECÇÃO POR CHLAMYDIA EM UM INDIVÍDUO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se geralmente ào tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia. Em particular, a presente invenção se refere a composições de polipeptídeos compreendendo um antígeno de Chlamydia e combinações destes, e a composições de polinucleotídeos que codificam um antígeno de Chlamydia e combinações destes, e ao uso de tais composições para tratamento profilático ou terapêutico de infecção por Chlamydia.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Chlamydiae são patógenos bacterianos intracelulares que são responsáveis por uma grande variedade de infecções humanas ou animais importantes.

A Chlamydia trachomatis é transmitida entre seres humanos através de contato sexual ou social. Vários serovares de Chlamydia trachomatis existem, e, embora a identificação e classificação de serovares continuem a se desenvolver, pelo menos 18 têm sido relatados até hoje. Os serovares de A a C são principalmente associados com trachoma ocular, os serovares de D a K com doença oculogenital e os serovares de Ll a L3 com lymphogranuloma venereum (LGV) (Brunham, RC et al. J. Nat. Rev. Immunol. 2005 5:149-161).

Chlamydia trachomatis é uma das causas mais comuns de doenças sexualmente transmitidas e pode levar a doença inflamatória pélvica (PID), resultando na obstrução tubal e infertilidade. A Chlamydia trachomatis pode também exercer um papel em infertilidade masculina. Em 1990, o custo de tratar PID na US foi estimado como sendo $4 bilhões. A Organização Mundial de Saúde estimou que, em 1999, mais de 90 milhões de novos casos de Chlamydia trachomatis transmitida sexualmente ocorrida no mundo (Global Prevalence and Incidence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections, World Health Organisation, Geneva, 2001). Além disso, doenças sexualmente transmitidas ulcerativas, tais como infecção por Chlamydia trachomatis, são um fator de risco principal para aquisição de HIV (Brunham, RC et al. J. Nat. Rev. Immunol. 2005 5:149-161; Igietseme, JU et al. Expert Rev. Vaccines 2003 2(1): 129-146).

Trachoma, devido à infecção ocular com Chlamydia trachomatis, é a causa principal de cegueira preventiva no mundo e é estimado afetar 300-500 milhões de pessoas (West, SK Prog. Ret. Eye Res. 2004 23:381-401). O tratamento atual envolve o uso de anticorpos tais como tetraciclina (diariamente, por um período de 4 a 6 semanas) ou azitromicina (dose única). Embora efetiva no combate à infecção, re-infecção geralmente ocorre devido à natureza endêmica da infecção. Infecção repetida durante muitos anos leva à formação de cicatriz da pálpebra, distorção da margem da pálpebra e esfregação das pálpebras do olho contra a córnea (trichiasis). O trauma constante à córnea é doloroso e leva a opacidade corneal e cegueira (Mabey, DCW et al. The Lancet 2003 362:223-229).

Chlamydia pneumoniae é a causa principal de infecções de trato respiratório agudas em humanos e também se acredita exercer um papel na patogênese de aterosclerose e, em particular, doença cardíaca coronária. Os indivíduos com uma alta concentração de anticorpos para Chlamydia pneumoniae mostraram pelo menos duas vezes sofrer de doença coronariana em relação a indivíduos soronegativos. Freqüentemente, a infecção por Chlamydia é assintomática e subclínica, de tal forma que complicações severas e freqüentemente irreversíveis possam se apresentar como os primeiros sintomas de infecção genital. As crianças nascidas de uma mãe com uma infecção por Chlamydia genital podem desenvolver pneumonia e Chlamydia trachomatis é considerada o principal agente causador mais comum de pneumonia durante os primeiros seis meses de vida (de Ia Maza, LM et al. Curr. Opin. Investig. Drugs 2002 3(7):980-986).

As infecções por Chlamydia constituem assim um problema de saúde significativo em países desenvolvidos e em desenvolvimento. À luz das preocupações com saúde pública, e o fato de que o custo de tratamentos atuais é excessivo em muitos países em desenvolvimento, o desenvolvimento de vacinas para a espécie Chlamydia tem sido um alvo de pesquisa importante. Conforme a composição genômica de Chlamydia trachomatis seja relativamente estável, e como a presença de reservatórios de animal é desprezível, mesmo vacinas com eficácia limitada podem ter um impacto significativo na prevalência de infecções.

Assim, permanece uma necessidade na técnica por vacinas melhoradas e composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento de infecções por Chlamydia. Também permanece uma necessidade na técnica por vacinas multivalentes para a prevenção e tratamento de infecções por Chlamydia trachomatis que sejam efetivas contra uma faixa de serovares. A presente invenção preenche estas necessidades e também fornece outras vantagens relacionadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a composições que compreendem antígenos de patógenos bacterianos de Chlamydia. Tais patógenos bacterianos incluem Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Chlamydia pneumonia, e Chlamydia muridarum. Os antígenos de Chlamydia podem ser derivados de qualquer número de serovares dentro de uma espécie de Chlamydia.

Deve ser notado que Chlamydia muridarum era previamente conhecida como cepa de pneumonitis de rato (MoPn) Chlamydia trachomatis, ambos os nomes estão ainda em uso comum, embora eles se refiram à mesma bactéria. Para consistência, somente o nome Chlamydia muridarum é usado aqui.

A presente invenção é baseada, em parte, na verificação dos inventores de que os polipeptídeos de Chlamydia possuem propriedades imunogênicas e antigênicas e podem oferecer proteção contra infecção por Chlamydia quando administrados como vacinas profilática. Algum nível de reatividade cruzada pode ser visto entre antígenos de diferentes serovares e espécies, e portanto os antígenos de Chlamydia são previstos para fornecer uma resposta imune protetora contra uma espécie ou serovar diferente daquele a partir do qual o antígeno foi obtido.

Mais especificamente, os inventores verificaram que certas combinações de polipeptídeos de Chlamydia fornecem uma boa resposta imune. Certas combinações de polipeptídeos de Chlamydia têm sido mostradas como fornecendo proteção contra infecção por Chlamydia em modelos de rato.

Em uma forma de realização específica, os polipeptídeos de Chlamydia purificados ou isolados da presente invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas para a administração em um indivíduo na prevenção e/ou tratamento de infecção por Chlamydia. A imunogenicidade da composição de proteína pode ser aumentada pela inclusão de um adjuvante.

Em uma forma de realização específica, os polipeptídeos de Chlamydia isolados e purificados são administrados como combinações de antígenos individuais, opcionalmente em combinação com um adjuvante. Alternativamente, os polipeptídeos de Chlamydia são administrados na forma de uma proteína de fusão, opcionalmente em combinação com um adjuvante.

Em outro aspecto da presente invenção, os polinucleotídeos isolados ou purificados são usados para produzir antígenos de polipeptídeo recombinantes in vitro. Alternativamente, os polinucleotídeos podem ser administrados em um indivíduo como vacinas de polinucleotídeo para causar expressão de antígeno no indivíduo, e a indução subseqüente de uma resposta imune anti-Chlamydia.

Em um outro aspecto da presente invenção, certas combinações de polipeptídeos de Chlamydia de acordo com a presente invenção, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos que os codificam que são derivados de um primeiro serovar de Chlamydia trachomatis podem ser administradas a um indivíduo para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia de um segundo serovar de Chlamydia trachomatis.

É também um objeto da presente invenção que os polipeptídeos podem ser usados em ensaios in vitro para a detecção de anticorpos humorais ou imunidade mediada por célula contra Chlamydia para a diagnose de infecção ou monitoramento de progressão de doença. Alternativamente, os polipeptídeos podem ser usados como imunógenos para gerar anticorpos anti-Chlamydia em um animal não-humano. Os anticorpos podem ser usados para detectar os antígenos alvo in vivo e in vitro.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra os dados de abrigo de bactérias no Dia 7 em ratos Balb/c, representando dados destes experimentos nos quais grupos de 5 ratos Balb/c foram imunizados com as combinações indicadas de antígenos em AS01B. O gráfico representa dados dos três experimentos nos quais grupos de 5 ratos Balb/c imunizados com a combinação indicada de antígenos em adjuvante de AS01B. UVEB de serovar E formulado com ASOlB serviu como um controle positivo de proteção, e ratos imunizados com simulação de ASOlB foram usados como controle possível de infecção. Ratos tratados com progesterona foram desafiados com uma dose intravaginal de 5x105 IFU de serovar Κ. O abrigo bacteriano foi quantificado pela retirada de mechas no dia 7 após a infecção e determinação da IFU usando células de McCoy. Os dados de um experimento costa a costa foram aglomerados.

A Figura 2 mostra um abrigo de Chlamydia na LGT e uma carga de Chlamydia pós-desafio com serovar K de Chlamydia trachomatis na UGT de ratos Balb/c imunizados com combinações de antígenos. Gráficos representam dados de experimentos costa a costa nos quais grupos de 8 ratos balb/c foram imunizados com a combinação indicada de antígenos em adjuvante AS01B. EVEB de serovar E formulado com ASOlB serviu como um controle positivo de proteção, e ratos imunizados com imitação de AS01B foram usados como controle de infecção. Os ratos tratados com progesterona foram desafiados com uma dose intravaginal de 5x105 IFU de serovar Κ. O abrigo bacteriano foi quantificado retirando-se mechas no dia 7 pós desafio e determinação do IFU usando células de McCoy. Os ratos foram sacrificados 10 dias após a infecção para determinar a carga de Chlamydia no trato genital superior pela homogeneização de metade da UGT e determinação de IFU usando células de McCoy. Deve ser notado que o limite de detecção foi 10 em ambas acima.

A Figura 3 mostra dados de abrigo de bactérias no Dia 7 em ratos C57B1/6 imunizados com as combinações indicadas de antígenos em AS01B. Os gráficos representam dados de experimento costa a costa nos quais os grupos de 8 ratos C57B1/6 foram imunizados com a combinação indicada de antígenos em AS01B. UVEB de serovar E formulado com ASOlB serviu como um controle positivo de proteção, e ratos imunizados com imitação de ASOlB foram usados como controle de infecção. Ratos tratados com progesterona foram desafiados com uma dose intravaginal de 5x105IFU de serovar Κ. O abrigo bacteriano foi quantificado pela retirada de mechas no dia 7 após os desafio e pela determinação do IFU usando células de MacCoy.

A Figura 4 mostra dados de abrigo de bactérias no Dia 7 em ratos Balb/c imunizados com as combinações indicadas de antígenos em ASOIB. Os gráficos representam dados aglutinados dos 5 experimentos nos quais os grupos de 5-8 ratos Balb/c foram imunizados com a combinação indicada de antígenos em AS01B. UVEB de serovar E formulado com ASOlB serviu como um controle positivo de proteção, e ratos imunizados com imitação de ASOlB foram usados como controle de infecção. Ratos tratados com progesterona foram desafiados com uma dose intravaginal de 5x105IFU de serovar Κ. O abrigo bacteriano foi quantificado pela retirada de mechas no dia 7 após os desafio e pela determinação do IFU usando células de MacCoy.

A Figura 5 mostra dados de abrigo de bactérias no Dia 7 em ratos C57B1/6 imunizados com as combinações indicadas de antígenos em AS01B. Os gráficos representam dados agrupados de 3 experimentos nos quais grupos de 5-8 ratos C57B1/6 foram imunizados com a combinação indicada de antígenos em AS01B. UVEB de serovar E formulado com ASOlB serviu como um controle positivo de proteção, e ratos imunizados com imitação de ASOlB foram usados como controle de infecção. Ratos tratados com progesterona foram desafiados com uma dose intravaginal de 5x105IFU de serovar Κ. O abrigo bacteriano foi quantificado pela retirada de mechas no dia 7 após os desafio e pela determinação do IFU usando células de MacCoy.

A Figura 6 mostra o alinhamento de seqüências para Ct-089 do serovar E de Chlamydia trachomatis com Ct-089 de uma faixa de outros serovares de Chlamydia trachomatis.

As Figuras 7a e 7b mostram o alinhamento de seqüências para Ct-858 de serovar E de Chlamydia trachomatis com Ct-858 de uma faixa de outros serovares de Chlamydia trachomatis. As Figuras 8a e 8b mostram o alinhamento de seqüências para Ct-858 de serovar E de Chlamydia trachomatis com Ct-858 de uma faixa de outros serovares de Chlamydia trachomatis.

A Figura 9 mostra os resultados de uma comparação de identidade de seqüências de aminoácidos de Ct-089 de serovar E de Chlamydia trachomatis com Ct-089 de uma faixa de outros serovares de Chlamydia trachomatis.

A Figura 10 mostra os resultados de uma comparação de identidade de seqüências de aminoácidos de Ct-858 de serovar E de Chlamydia trachomatis com Ct-858 de uma faixa de outros serovares de Chlamydia trachomatis.

A Figura 11 mostra os resultados de uma comparação de identidade de seqüências de aminoácidos de Ct-858 de serovar E de Chlamydia trachomatis com Ct-858 de uma faixa de outros serovares de Chlamydia trachomatis.

A Figura 12 mostra o alinhamento de seqüências para Ct-089 do serovar E de Chlamydia trachomatis com proteínas equivalentes de outros serovares de Chlamydia trachomatis e espécies Chlamydia.

A Figura 13 mostra o alinhamento de seqüências para Ct-858 do serovar E de Chlamydia trachomatis com proteínas equivalentes de outros serovares de Chlamydia trachomatis e espécies Chlamydia.

A Figura 14 mostra o alinhamento de seqüências para Ct-089 do serovar E de Chlamydia trachomatis com proteínas equivalentes de outros serovares de Chlamydia trachomatis e espécies Chlamydia.

A Figura 15 mostra os resultados de mecha tomados de ratos imunizados com serovar E de Chlamydia trachomatis E Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 quatro dias após o desafio de serovares D, K ou J de Chlamydia trachomatis. UV EB em cada caso são derivados do mesmo serovar usado para desafio (isto é, J, D e K, respectivamente). Ambos UV EB e o tratamento de combinação são realizados na presença do adjuvante (isto é, AS01B).

A Figura 16 mostra os resultados de mecha tomados de ratos imunizados com serovar E de Chlamydia trachomatis E Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 sete dias após o desafio de serovares D, K ou J de Chlamydia trachomatis. UV EB em cada caso são derivados do mesmo serovar usado para desafio (isto é, J, D e K, respectivamente). Ambos UV EB e o tratamento de combinação são realizados na presença do adjuvante (isto é, AS01B).

A Figura 17 mostra a colonização do UGT de ratos imunizados com serovar E de Chlamydia trachomatis E Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 dez dias após o desafio de serovares D, K ou J de Chlamydia trachomatis. UV EB em cada caso são derivados do mesmo serovar usado para desafio (isto é, J, D e K, respectivamente). Ambos UV EB e o tratamento de combinação são realizados na presença do adjuvante (isto é, AS01B).

A Figura 18 mostra os resultados de mecha tomados de ratos imunizados com serovar E de Chlamydia trachomatis E Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 quatro dias após o desafio de serovares K ou J de Chlamydia trachomatis. UV EB em cada caso são derivados do mesmo serovar usado para desafio (isto é, J e K, respectivamente). Ambos UV EB e o tratamento de combinação são realizados na presença do adjuvante (isto é, AS01B).

A Figura 19 mostra os resultados de mecha tomados de ratos imunizados com serovar E de Chlamydia trachomatis E Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 sete dias após o desafio de serovares K ou J de Chlamydia trachomatis. UV EB em cada caso são derivados do mesmo serovar usado para desafio (isto é, J e K, respectivamente). Ambos UV EB e o tratamento de combinação são realizados na presença do adjuvante (isto é, AS01B).

A Figura 20 mostra a colonização do UGT de ratos imunizados com serovar E de Chlamydia trachomatis E Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 dez dias após o desafio de serovares K ou J de Chlamydia trachomatis. UV EB em cada caso são derivados do mesmo serovar usado para desafio (isto é, J e Κ, respectivamente). Ambos UV EB e o tratamento de combinação são realizados na presença do adjuvante (isto é, AS01B).

A Figura 21 mostra a proporção de respondedores CD4 (para fração S/N de sinal para de ruído de pelo menos 2:1) para estimulação com uma faixa de antígenos para um número de grupos de indivíduos soropositivos.

A Figura 22 mostra a proporção de respondedores de CD4 (para uma fração de sinal para ruído de pelo menos 3:1) para estimulação com uma faixa de antígenos para um número de grupos de indivíduos soropositivos.

A Figura 23 mostra a proporção de respondedores de CD4 (para uma fração de sinal para ruído de pelo menos 2:1) para estimulação com uma faixa de antígenos e combinações destes para um número de grupos de indivíduos soropositivos.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS

A presente invenção se refere a composições que compreendem combinações de antígenos úteis para a diagnose, prevenção e tratamento de infecção por Chlamydia, polinucleotídeos que codificam tais antígenos, e a métodos para seu uso. Os antígenos da presente invenção são polipeptídeos de antígenos de Chlamydia e seus fragmentos imunogênicos.

Em particular, as composições da presente invenção podem compreender uma combinação de duas ou mais proteínas de Chlamydia ou seus fragmentos imunogênicos. Tais proteínas podem ser selecionadas de Swib (também conhecido com Ct-460), Momp (proteína de membrana externa principal, também conhecida como Ct681), Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089 (também conhecida como CopN), domínio passageiro de PmpG (PmpGpd, também conhecida como Ct-871) e domínio passageiro de PmpD (PmpDpd, também conhecida como Ct812).

Por exemplo, a composição da presente invenção pode compreender Ct-089 e Ct-858 ou seus fragmentos imunogênicos e opcionalmente outros antígenos que podem ser selecionados, por exemplo, de Momp, Ct-875, Ct-622, PmpGpd e PmpDpd. Em outro exemplo, a composição da presente invenção pode compreender Ct-875 e Ct-858 ou seus fragmentos imunogênicos e opcionalmente outros antígenos que podem ser selecionados, por exemplo, de Momp, Ct-622, Ct-089, PmpGpd e PmpDpd.

Por exemplo, a composição da presente invenção pode compreender uma das seguintes combinações de polipeptídeos de Chlamydia ou seus fragmentos imunogênicos:

1. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib

1'. PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib

2. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089, Swib

3. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-089

4. Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089

5. Ct-858, Ct-875, Ct-089

5. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089

6. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-089

Todas as combinações acima compreendem Ct-089 e Ct-858.

Em um outro conjunto de exemplos, a composição da presente invenção compreende uma das seguintes composições, contanto que todas as composições compreendam Ct-089 e Ct-858:

1 a. Todos os cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd e Ct-089

1'a. Três dentre: PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib

2a. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089 e Swib

3a. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 e Ct-089

4a. Três dentre: Ct-858, Ct-875, Ct-622 e Ct-089 5a. Dois dentre: Ct-858, Ct-875 e Ct-089 5'a. Três dentre: PmpDpd5 Ct-858, Ct-875, Ct-089 6a. Quatro dentre: Momp, PmpD5 Ct-858, PmpGpd e Ct-089 ou alternativamente

1 a". Cinco dentre: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd e Ct-089

Outras composições de exemplo da presente invenção podem compreender uma das seguintes combinações de polipeptídeos de Chlamydia ou de seus JBragmentos imunogênicos:

1 b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089 1 b\ PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089 2b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875, Swib, Ct-089 3b. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-875, Ct- 089 4b. Ct-858, Ct-875 5b. Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-089 5b'. Momp, Ct-858, Ct-875 6b. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-875, Ct-089

Todas as combinações acima compreendem Ct-875 e Ct-858.

Em um outro conjunto de exemplos, a composição da presente invenção compreende uma das seguintes combinações, contanto que todas as combinações compreendam Ct-875 e Ct-858:

1 c. Cinco dentre: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd e Ct-875

1 c'. Três dentre: PmpDpd, Ct-858, Ct-0875, Swib

2c. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875 e Swib

3c. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 e Ct-875 4c. Três dentre: Ct-858, Ct-875, Ct-622 e Ct-089 5c'. Três dentre: PmpDpd5 Ct-858, Ct-875, Ct-089 6c. Quatro dentre: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd e Ct-875 As composições de acordo com a presente invenção compreendem duas ou mais proteínas de Chlamydia ou seus fragmentos imunogênicos, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 proteínas ou fragmentos imunogênicos. Para uma composição compreendendo cada uma das combinações listadas acima sob os números 1-6,1 a-6a, 1 b-6b e 1 c-6c (por exemplo 1-6 e la-6a) a combinação pode incluir outros antígenos de Chlamydia, por exemplo, um outro antígeno de Chlamydia, ou pode conter não mais antígenos de Chlamydia diferentes daqueles listados. Por exemplo, a composição la" pode conter somente cinco antígenos que são uma combinação daqueles antígenos de Chlamydia listados e nenhum outro antígeno, ou a composição la" pode compreender uma combinação de cinco dos antígenos de Chlamydia como listado (tais como todos os antígenos listados, ou cinco dos seis antígenos listados mais um outro antígenos de Chlamydia), e assim por diante para as composições 2-6, 2a-6a, 1 b-6b e 1 c- 6c (por exemplo 2-6 e 2a-6a).

Será evidente que no caso dos domínios passageiro de PmpD e PmpG, estes podem estar presentes no contexto de uma maior porção do antígeno PmpD ou PmpG ou polinucleotídeo, por exemplo PmpD ou PmpG de comprimento completo ou um seu fragmento, contanto que o fragmento compreenda o domínio passageiro.

As proteínas Momp e Swib ou seus fragmentos imunogênicos podem ser, por exemplo, de Chlamydia trachomatis, ou elas podem ser de outras espécies de Chlamydia. Os antígenos acima designados "Ct" podem ser proteínas de Chlamydia trachomatis ou seus fragmentos imunogênicos, ou, quando possível, elas podem ser proteínas equivalentes de diferentes espécies de Chlamydia (isto é, uma espécie de Chlamydia diferente de Chlamydia trachomatis). Em um exemplo, todos os antígenos na composição de acordo com a presente invenção são de Chlamydia trachomatis.

As composições da presente invenção podem, alternativamente, compreender polinucleotídeos que codificam a combinação de duas ou mais proteínas de Chlamydia ou seus fragmentos imunogênicos que podem ser selecionados de Swib (também conhecido como Ct-460), Momp (proteína de membrana externa principal também conhecida como Ct- 681), Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, domínio passageiro de PmpG (PmpGpd, também conhecido como Ct-871) e domínio passageiro de PmpD (PmpDpd, também conhecido como Ct-812), por exemplo, as combinações de antígenos listadas acima como 1-6, la-6a, lb-6b e lc-6c (por exemplo 1-6). As combinações de polinucleotídeos de acordo com a presente invenção incluem aquelas que codificam as combinações de antígenos de acordo com a presente invenção como descrita aqui (por exemplo, Ct-858 e Ct-875). Os polinucleotídeos que codificam os diferentes antígenos podem estar presentes como ácidos nucleicos separados ou eles podem estar presentes juntos em um ácido nucleico único, ou uma combinação de ácidos nucleicos separados e combinados.

O seguinte fornece seqüências de polinucleotídeos e polipeptídeos para alguns dos antígenos, que podem sr usados nas composições da presente invenção e que foram listados acima. BREVE DESCRIÇÃO DOS IDENTIFICADORES DE SEQÜÊNCIA

A SEQ ID NO: 1 é a seqüência de cDNA de Ct-460, também conhecida como Swib de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII (serovar LGVII é também referido como serovar LII).

A SEQ ID NO: 2 é a seqüência de proteínas de Ct-460, também conhecida como Swib de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 1.

A SEQ ID NO: 3 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp) de Chlamydia trachomatis, serovar F.

A SEQ ID NO: 4 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp) de Chlamydia trachomatis, serovar F, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 3.

A SEQ ID NO: 5 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar E.

A SEQ ID NO: 6 é a seqüência de proteína de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar E, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 5.

A SEQ ID NO: 7 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar E.

A SEQ ID NO: 8 é a seqüência de proteína de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar E, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 7.

A SEQ ID NO: 9 é a seqüência de cDNA de Ct-622 de Chlamydia trachomatis, serovar E.

A SEQ ID NO: 10 é a seqüência de proteína de Ct-622 de Chlamydia trachomatis, serovar E, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 9.

A SEQ ID NO: 11 é a seqüência de cDNA do domínio passageiro de PmpG também conhecido como Ct-871 de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII.

A SEQ ID NO: 12 é a seqüência de proteína do domínio passageiro de PmpG5 também conhecido como Ct-871 de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 11.

A SEQ ID NO: 13 é a seqüência de cDNA do domínio passageiro de PmpD também conhecido como Ct-812 de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII.

A SEQ ID NO: 14 é a seqüência de proteína do domínio passageiro de PmpD5 também conhecido como Ct-812 de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 13.

A SEQ ID NO: 15 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar E.

A SEQ ID NO: 16 é a seqüência de proteína de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar E, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 15.

A SEQ ID NO: 17 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp) de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 18 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp) de Chlamydiapsitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 17.

A SEQ ID NO: 19 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp) de Chlamydia pneumoniae.

A SEQ ID NO: 20 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp) de Chlamydiapneumoniae, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 19.

A SEQ ID NO: 21 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 22 é a seqüência de proteína de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 21.

A SEQ ID NO: 23 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia muridarum.

A SEQ ID NO: 24 é a seqüência de proteína de Ct-875 de Chlamydia muridarum, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 23.

A SEQ ID NO: 25 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 26 é a seqüência de proteína de Ct-875 de Chlamydia psitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 25.

A SEQ ID NO: 27 é a seqüência de cDNA de PmpG, também conhecida Ct-871, de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 28 é a seqüência de proteína de PmpG, também conhecida como Ct-871 de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 27.

A SEQ ID NO: 29 é a seqüência de cDNA de PmpG, também conhecida Ct-871, de Chlamydia muridarum.

A SEQ ID NO: 30 é a seqüência de proteína de PmpG, também conhecida como Ct-871 de Chlamydia muridarum, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 29.

A SEQ ID NO: 31 é a seqüência de cDNA de PmpG, também conhecida Ct-871, de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 32 é a seqüência de proteína de PmpG, também conhecida como Ct-871 de Chlamydia psitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 31.

A SEQ ID NO: 33 é a seqüência de cDNA de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 34 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 33.

A SEQ ID NO: 35 é a seqüência de cDNA de Ct-858, de Chlamydia muridarum. A SEQ ID NO: 36 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia muridarum, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 35.

A SEQ ID NO: 37 é a seqüência de cDNA de Ct-858, de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 38 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia psitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 37.

A SEQ ID NO: 39 é a seqüência de cDNA de Ct-858, de Chlamydia pneumoniae.

A SEQ ID NO: 40 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia pneumoniae, a qual proteína é codificada pela SEQID NO: 39.

A SEQ ID NO: 41 é a seqüência de cDNA de PmpD5 também conhecido como Ct-812, de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 42 é a seqüência de proteína de PmpD, também conhecido como Ct-812, de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 41. O domínio passageiro varre os aminoácidos 31a 1203.

A SEQ ID NO: 43 é a seqüência de cDNA de PmpD, também conhecido como Ct-812, de Chlamydia muridarum.

A SEQ ID NO: 44 é a seqüência de proteína de PmpD, também conhecido como Ct-812, de Chlamydia muridarum, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 43.

A SEQ ID NO: 45 é a seqüência de cDNA de PmpD, também conhecido como Ct-812, de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 46 é a seqüência de proteína de PmpD, também conhecido como Ct-812, de Chlamydia psitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 45.

A SEQ ID NO: 47 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar LGVIL

A SEQ ID NO: 48 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar LGVII, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 47.

A SEQ ID NO: 49 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar J.

A SEQ ID NO: 50 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar J, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 49.

A SEQ ID NO: 51 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar H.

A SEQ ID NO: 52 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar H, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 51.

A SEQ ID NO: 53 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar E.

A SEQ ID NO: 54 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar E, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 53. A SEQ ID NO: 55 é a seqüência de cDNA do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 56 é a seqüência de proteínas do antígeno de Chlamydia conhecido como Proteína de Membrana Externa Principal (Momp), também conhecido como Ct-681, de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 55.

A SEQ ID NO: 57 é a seqüência de cDNA de Ct-622 de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 58 é a seqüência de proteína de Ct-622, de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 57.

A SEQ ID NO: 59 é a seqüência de cDNA de Ct-622, de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 60 é a seqüência de proteína de Ct-622, de Chlamydiapsitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 59.

A SEQ ID NO: 61 é a seqüência de cDNA de Ct-622, de Chlamydia pneumoniae.

A SEQ ID NO: 62 é a seqüência de proteína de Ct-622, de Chlamydia pneumoniae, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 61.

A SEQ ID NO: 63 é a seqüência de cDNA de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 64 é a seqüência de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 63.

A SEQ ID NO: 65 é a seqüência de cDNA de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia muridarum.

A SEQ ID NO: 66 é a seqüência de proteína de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia muridarum, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 65.

A SEQ ID NO: 67 é a seqüência de cDNA de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 68 é a seqüência de proteína de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia psitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 67.

A SEQ ID NO: 69 é a seqüência de cDNA de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia pneumoniae.

A SEQ ID NO: 70 é a seqüência de proteína de Ct-460, também conhecido como Swib, de Chlamydia pneumoniae, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 69.

A SEQ ID NO: 71 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar D.

A SEQ ID NO: 72 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar D, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 71.

A SEQ ID NO: 73 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia muridarum.

A SEQ ID NO: 74 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia muridarum, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 73.

A SEQ ID NO: 75 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia psitacci.

A SEQ ID NO: 76 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia psitacci, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 75.

A SEQ ID NO: 77 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia pneumoniae.

A SEQ ID NO: 78 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia pneumoniae, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 77. A SEQ ID NO: 79 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar A.

A SEQ ID NO: 80 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar A, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 79.

A SEQ ID NO: 81 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar B.

A SEQ ID NO: 82 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar B, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 81.

A SEQ ID NO: 83 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar G.

A SEQ ID NO: 84 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar G, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 83.

A SEQ ID NO: 85 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar H.

A SEQ ID NO: 86 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar H, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 85.

A SEQ ID NO: 87 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar I.

A SEQ ID NO: 88 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar I, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 87.

A SEQ ID NO: 89 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar J.

A SEQ ID NO: 90 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar J, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 89.

A SEQ ID NO: 91 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar K.

A SEQ ID NO: 92 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar K, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 91.

A SEQ ID NO: 93 é a seqüência de cDNA de Ct-089 de Chlamydia trachomatis, serovar L2.

A SEQ ID NO: 94 é a seqüência de proteína de Ct-089, de Chlamydia trachomatis, serovar L2, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 93.

A SEQ ID NO: 95 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar A.

A SEQ ID NO: 96 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar A, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 95.

A SEQ ID NO: 97 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar B.

A SEQ ID NO: 98 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar B, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 97.

A SEQ ID NO: 99 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar G.

A SEQ ID NO: 100 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar G, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 99.

A SEQ ID NO: 101 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar H.

A SEQ ID NO: 102 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar Η, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 101.

A SEQ ID NO: 103 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar I.

A SEQ ID NO: 104 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar I, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 103.

A SEQ ID NO: 105 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar J.

A SEQ ID NO: 106 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar J, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 105.

A SEQ ID NO: 107 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar K.

A SEQ ID NO: 108 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar K, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 107.

A SEQ ID NO: 109 é a seqüência de cDNA de Ct-858 de Chlamydia trachomatis, serovar L2.

A SEQ ID NO: 110 é a seqüência de proteína de Ct-858, de Chlamydia trachomatis, serovar L2, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 109.

A SEQ ID NO: 111 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar A.

A SEQ ID NO: 112 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar A, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 111.

A SEQ ID NO: 113 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar B. A SEQ ID NO: 114 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar B, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 113.

A SEQ ID NO: 115 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar G.

A SEQ ID NO: 116 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar G, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 115.

A SEQ ID NO: 117 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar H.

A SEQ ID NO: 118 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar H, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 117.

A SEQ ID NO: 119 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar I.

A SEQ ID NO: 120 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar I, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 119.

A SEQ ID NO: 121 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar J.

A SEQ ID NO: 122 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar J, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 121.

A SEQ ID NO: 123 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar K.

A SEQ ID NO: 124 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar K, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 123.

A SEQ ID NO: 125 é a seqüência de cDNA de Ct-875 de Chlamydia trachomatis, serovar L2.

A SEQ ID NO: 126 é a seqüência de proteína de Ct-875, de Chlamydia trachomatis, serovar L2, a qual proteína é codificada pela SEQ ID NO: 125.

Certas seqüências acima e outros polipeptídeos e polinucleotídeos de Chlamydia de um número de serovares são conhecidos e disponíveis na técnica. Outras seqüências relacionadas podem ser verificadas nas Patentes U.S. 6,447,779, 6,166,177, 6,565,856, 6,555,115, 6,432,916, e 6,448,234 e são também descritas nos pedidos de patente U.S. Nos. 10/197,220, 10/762,058 e 10/872,155, cada um destes é incorporado aqui como referência.

A seqüência de Ct-089 do serovar Dea aplicação potencial desta proteína como um antígeno foi publicamente descrita, por exemplo em W002/08267 (Corixa Corporation). A seqüência de Ct-089 de serovar L2 foi descrita na W099/28475 (Genset). O papel de CopN (também conhecido com Ct-089) como um regulador exportado putativo dos sistemas de secreção de proteína tipo III é discutido em Fieids, KA e Hackstadt, T Mol. Microbiol. 2000 38(5):1048-1060.

As seqüências de Ct-858 e Ct-875 do serovar D são disponíveis da base de dados Swisse-Prot, números de acesso primário 084866 e 084883 respectivamente. Para mais informações ver Stephens, RS et al. Science 1998 282:754-759.

O uso de Ct-858 como um antígeno é descrito, por exemplo, na W002/08267 (Corixa Corporation).

A seqüência de Ct-875 de serovar E (incorporando um rótulo His) e seu uso como um antígeno são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 2004/0137007. Contudo, o documento incorretamente se refere à Seqüência 139 como sendo Ct-875, quando ela é de fato a Seqüência 140 aí.

Os indivíduos que foram expostos a Chlamydia trachomatis mostraram desenvolver algum grau de imunidade natural de re-infecção, pelo menos no caso do mesmo serovar (Katz, BP et al. Sex. Transm. Dis. 1987 14:160-164), embora a extensão de proteção possa depender do tempo gasto desde que a infecção anterior ocorreu. A idade também tem se mostrado importante na duração da infecção, com indivíduos mais idosos demonstrando uma duração mais curta de infecção por Chlamydia trachomatis ocular (Bailey, R et al. EpidemioL Infect. 1999 123:479486), novamente sugerindo a existência de proteção imunológica adaptativa. Foi sugerido que o uso de antibióticos pode de fato dificultar o desenvolvimento de imunidade natural a Chlamydia trachomatis (Brunham, RC et al. J. Nat. Rev. ImmunoL 2005 5:149-161).

A proteína de membrana externa principal (Momp) constitui cerca de 60% da massa da proteína da membrana externa bacteriana e acredita-se ser importante na determinação de especificidade de serotipo. A seqüência de aminoácidos contém quatro regiões que são externamente expostas e nas quais a maioria de variações de seqüência ocorrem. Dos cerca de 400 aminoácidos na seqüência de Momp, até 70 aminoácidos diferem entre Momp de diferentes serovares. Particularmente surpreendente é a verificação de que o agrupamento de serovar baseado na identidade de seqüências de aminoácidos não corresponde ao agrupamento de serovar baseado no estado de doença (isto é, ocular, oculogenital e LGV) (Stothard, DR et al. Infect. Immun. 1998 66(8):3618-3625). Similarmente, as comparações de identidade de seqüência de nucleotídeos para o gene de ompA codifica Momp não correspondem aos estados de doença (Meijer, A et al. J. Bateriol 1999 181(15):4469-4475; Lysen, M et al. J. Clin. Microbiol 2004 42(4): 1641- 1647). Os anticorpos monoclonais para Momp são efetivos em cultura e em alguns modelos de animais, contudo, proteção pode ser limitada e é geralmente específica para serovar.

Os ratos imunizados subcutaneamente ou oralmente com um corpo anti-idiotípico monoclonal ao antígeno exoglicolipídeo desenvolveram uma resposta protetora para serovar C, embora permanecessem suscetíveis ao desafio com serovar K (Whittum-Hudson, JA et ai. Nat. Med. 1996 2(10):1116-1121).

Uma proteína que tem sido descrita até hoje e que mostra um alto nível de homologia de seqüências dentre diferentes serovares, isto é proteína-1 acessível da Classe I (referida como Cap 1, ou Ct-529), tais proteínas têm uso potencial no desenvolvimento de vacinas que estimulam a proteção contra mais que um serovar (Fling, SP et ai. PNAS 2001 98(3): 1160- 1165). Contudo, em adição ao requerimento para altos níveis de homologia de seqüências entre serovares, proteínas de uso em vacinas devem também extrair uma resposta imune suficiente.

Surpreendentemente, foi verificado que proteínas de Chlamydia trachomatis Ct-089, Ct-858 e Ct-875 em particular são altamente antigênicas e têm um alto grau de identidade de seqüências através dos diferentes serovares de Chlamydia trachomatis. Há conservação particularmente alta na região dos epítopos previstos. Nesta verificação, existe a possibilidade para o desenvolvimento de vacinas de Chlamydia que são efetivas contra uma grande faixa de serovares de Chlamydia trachomatis (isto é, que podem ser de uso em proteção cruzada).

De acordo com este aspecto da presente invenção é fornecido o uso de uma ou mais proteínas de Chlamydia, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos os codificando, selecionados da listas que consiste de Ct- 089, Ct-858 e Ct-875, e que são derivados de um primeiro serovar de Chlamydia trachomatis, na fabricação de uma vacina para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia por uma segunda Chlamydia trachomatis.

Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia por um segundo serovar de Chlamydia trachomatis, compreendendo a administração de uma vacina que compreende uma ou mais proteínas de Chlamydia, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos que os codifica, selecionados da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875, e que são derivadas de um primeiro serovar de Chlamydia trachomatis.

Em uma forma de realização da presente invenção, a vacina de proteção cruzada compreende uma proteína, um seu fragmento imunogênico ou polinucleotídeo os codificando, selecionados da lista que consiste de Ct- 089, Ct-858 e Ct-875. As vacinas que compreendem somente uma proteína, seu fragmento imunogênico ou polinucleotídeo os codificando, selecionados da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 vão adequadamente também compreender pelo menos um antígeno de Chlamydia adicional (por exemplo, 1 ou 2 antígenos adicionais).

Em uma segunda forma de realização da presente invenção, a vacina de proteção cruzada compreende duas proteínas, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos os codificando, selecionados da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875. Por exemplo: Ct-089 e Ct-858; Ct-089 e Ct875; ou Ct-858 e Ct-875.

Em uma terceira forma de realização da presente invenção, a vacina de proteção cruzada compreende Ct-089, Ct-858 e Ct-875, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos os codificando.

O primeiro serovar de Chlamydia trachomatis pode ser serovar de Chlamydia trachomatis. O segundo serovar de Chlamydia trachomatis pode ser qualquer serovar de Chlamydia trachomatis, excluindo aquele do primeiro serovar de Chlamydia trachomatis.

Em uma forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado da lista que consiste de serovares A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, Η, I, Ia, J, Ja, K, LI, L2 e L3 de Chlamydia trachomatis. Em uma segunda forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares oculares de Chlamydia trachomatis (por exemplo, A, B, Ba e C). Em outra forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado dos serovares de Chlamydia trachomatis (por exemplo, D, Da, E, F, G, Η, I, Ia, J, Ja e K). Em uma outra forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares de LGV de Chlamydia trachomatis (por exemplo, L1, L2 e L3).

Em uma forma de realização da presente invenção, o segundo serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado da lista que consiste de serovares de Chlamydia trachomatis A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, Η, I, Ia, J, Ja, K, LI, L2 e L3. Em uma segunda forma de realização da presente invenção, o segundo serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares oculares de Chlamydia trachomatis (por exemplo, A, B, Ba e C). Em outra forma de realização da presente invenção, o segundo serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado dos serovares oculogenitais de Chlamydia trachomatis (por exemplo, D, Da, E, F, G, Η, I, Ia, J, Ja e K). Em uma outra forma de realização da presente invenção, o segundo serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares de LGV de Chlamydia trachomatis (por exemplo, L1, L2 e L3).

Para maximizar o campo de ação do método e do uso da presente invenção, pode ser desejável que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis seja selecionado de tal forma que haja um alto nível de identidade de seqüências (por exemplo, pelo menos 90%, especialmente 95%, em particular, 98%, mais particularmente 99%, de identidade de seqüências), com a maioria de outros serovares de Chlamydia trachomatis (por exemplo, pelo menos 50%, especialmente 70%, particularmente 80%, mais particularmente 90% de outros serovares de Chlamydia trachomatis).

Para se maximizar a aplicação prática do método e do uso da presente invenção, pode ser desejável que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis seja selecionado de tal forma que haja um alto nível de identidade de seqüências (por exemplo, pelo menos 90%, especialmente 95%, em particular 98%, mais particularmente 99% de identidade de seqüências) com a maioria (por exemplo, pelo menos 50%, especialmente 70%, particularmente 80%, mais particularmente 90%) de serovares de Chlamydia trachomatis comuns (tais como os serovares oculares comuns, os serovares oculogenitais comuns, os serovares de LGV comuns, ou uma combinação de quaisquer dois destes grupos de serovares, por exemplo, os serovares ocular e oculogenital comuns). Os serovares oculares de Chlamydia trachomatis comuns incluem A e B. Os serovares oculogenitais de Chlamydia trachomatis comuns incluem D. E, F e I (Lan, J et al. J. Clin. Microbiol. 1995 33(12):3194-3197; Singh, V et al. J. Clín. Microbiol. 2003 41(6):2700-2702). Os serovares de LGV de Chlamydia trachomatis comuns incluem L2.

Em uma forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é serovar E de Chlamydia trachomatis. Em uma segunda forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é serovar K de Chlamydia trachomatis.

Em uma forma de realização da presente invenção, o segundo serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares de Chlamydia trachomatis D, J e K (por exemplo, serovar de Chlamydia trachomatis K ou J).

Em outra forma de realização da presente invenção, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é serovar E de Chlamydia trachomatis e o segundo serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares de Chlamydia trachomatis D, J e K (por exemplo, serovar de Chlamydia trachomatis K ou J).

Em um exemplo da presente invenção, onde a vacina compreende Ct-089, um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica, derivado de servovar E de Chlamydia trachomatis, a vacina pode ser usada no tratamento ou profilaxia de infecções crescendo de serovares de Chlamydia trachomatis A, B, D, G, Η, I, J, K ou L2; em particular A, B, D, G, Η, I ou K; especialmente A ou B.

Em um segundo exemplo da presente invenção, onde a vacina compreende Ct-858, um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica, derivado de serovar E de Chlamydia trachomatis, a vacina pode ser usada no tratamento ou profilaxia de infecções surgindo de serovares de Chlamydia trachomatis A, B, D, G, Η, I, J, K ou L2; particularmente J ou L2.

Em um outro exemplo da presente invenção, onde a vacina compreende Ct-875, um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica, derivado de serovar E de Chlamydia trachomatis, a vacina pode ser usada no tratamento ou profilaxia de infecções surgindo de serovares de Chlamydia trachomatis, B, D, G, Η, I, J, K ou L2; particularmente A, B, D, G, Η, I ou K.

Os primeiro e segundo serovares de Chlamydia trachomatis podem ser associados com o mesmo estado de doença (por exemplo, eles podem ser serovares oculares ou serovares oculogenitais), ou os primeiro e segundo serovares de Chlamydia trachomatis podem estar associados com diferentes estados de doença (por exemplo, o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis pode ser um serovar oculogenital e o segundo serovar de Chlamydia trachomatis pode ser um serovar ocular, ou vice versa).

No evento onde a vacina de uso na presente invenção compreende mais que uma proteína, seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica, selecionado da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875, deve ser notado que cada proteína, seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica pode opcionalmente ser derivado de um diferente primeiro serovar de Chlamydia trachomatis que pode ser independentemente selecionado.

As vacinas de proteção cruzada de uso na presente invenção podem também compreender antígenos de Chlamydia adicionais (isto é, antígenos diferentes de proteínas Ct-089, Ct-858 e Ct-875, seus fragmentos imunogênicos ou um polinucleotídeos que os codifica), por exemplo 1, 2, 3, 4 ou 5 outros antígenos (selecionados, por exemplo, de Momp, Ct-622, PmpGpd e PmpDpd). Antígenos adicionais em vacinas de proteção cruzada podem também incluir proteínas de Ct-089, Ct-858 e Ct-875, seus fragmentos imunogênicos ou um polinucleotídeos que os codifica que são derivados do segundo serovar. Em uma outra forma de realização da presente invenção, os polipeptídeos e polinucleotídeos de Chlamydia que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem aqueles serovares associados com trachoma, tais como serovares A, B, Ba e C.

Assim, as composições de acordo com a presente invenção podem empregar as seqüências de polipeptídeos dadas acima ou seus fragmentos imunogênicos, ou seqüências de polinucleotídeos que os codificam que podem ser, por exemplo, as seqüências de polinucleotídeos dadas acima ou fragmentos destes fragmentos imunogênicos codificantes dos polipeptídeos.

Em formas de realização particulares:

(i) os componentes Ct-089 e Ct-858 da composição de acordo com a presente invenção podem ser um polipeptídeos tendo pelo menos 95% de homologia ao polipeptídeo da SEQ ID NO: 16 (serovar E de Chlamydia trachomatis) ou um seu fragmento imunogênico ou um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 6 (serovare de Chlamydia trachomatis E) ou um seu fragmento imunogênico, respectivamente, ou polinucleotídeos os codificando. Alternativamente, os componentes de Ct-09 e Ct-858 da composição podem mostrar pelo menos 95% de homologia com qualquer uma das seqüências de polipeptídeos e polinucleotídeos de Ct-089 e Ct-858 de outros serovares de Chlamydia trachomatis que são descritos aqui.

(ii) o componente Ct-875 pode ser um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 8 (serovar E de Chlamydia trachomatis) ou um seu fragmento imunogênico, ou polinucleotídeos os codificando.

Alternativamente, o componente Ct-875 da composição pode mostrar pelo menos 95% de homologia com qualquer uma das seqüências de polipeptídeos e polinucleotídeos de Ct-875 de outros serovares de Chlamydia trachomatis que são descritos aqui.

(iii) um componente de PmpDpd pode ser um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 14 (serovar LII de Chlamydia trachomatis) ou um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica.

(iv) um componente de PmpGpd pode ser um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 12 (serovar LII de Chlamydia trachomatis) ou um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica.

(v) um componente de Momp pode ser um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 4 (serovar F de Chlamydia trachomatis) ou um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica.

(vi) um componente de Swib pode ser um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 8 (serovar LII de Chlamydia trachomatis) ou um seu fragmento imunogênico ou um polinucleotídeo que o codifica.

Os antígenos descritos aqui incluem variantes polimórficas e variações conservativamente modificadas, bem como homólogos de Chlamydia inter-cepa e inter-espécie. Em adição, os antígenos descritos aqui incluem subseqüências e seqüências truncadas.

Os antígenos descritos aqui podem estar na forma de proteínas de fusão. As proteínas de fusão podem também conter polipeptídeos adicionais, opcionalmente peptídeos heterólogos de Chlamydia ou outras fontes. Estes antígenos podem ser modificados, por exemplo, pela adição de seqüências de peptídeos ligantes como descritas abaixo. Estes peptídeos ligantes podem ser inseridos entre um ou mais polipeptídeos que compõem cada uma das proteínas de fusão.

Os antígenos descritos aqui podem também estar na forma de conjugados químicos.

A presente invenção também se refere a composições imunogênicas e composições de vacina compreendendo as composições de antígenos de Chlamydia de acordo com a presente invenção, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um imunoestimulante. As composições da presente invenção podem também compreender outros componentes designados para aumentar a antigenicidade dos antígenos ou melhorar estes antígenos em outros aspectos, por exemplo, o isolamento destes antígenos através da adição de um estiramento de resíduos de histidina em uma extremidade do antígeno. A adição de um estiramento de resíduos de histidina em uma extremidade do antígeno pode também melhorar a expressão. As composições da presente invenção podem compreender cópias adicionais de antígenos, ou polipeptídeos ou polinucleotídeos adicionais de Chlamydia sp. As composições da presente invenção podem também compreender polipeptídeos ou polinucleotídeos heterólogos adicionais de outras fontes de não-Chlamydia. Por exemplo, as composições da presente invenção podem incluir polipeptídeos ou polipeptídeos que codificam ácidos nucleicos, em que o polipeptídeo melhora a expressão do antígeno, por exemplo, NS1, uma proteína do vírus influenza, ou uma porção imunogênica deste (ver, por exemplo, WO 99/40188 e WO 93/04175). Os ácidos nucleicos da presente invenção podem ser engenheirados com base na preferência de códons em uma espécie de escolha, por exemplo, humanos.

As composições da presente invenção podem também compreender adjuvantes, por exemplo, MPL, 3D-MPL, IFA, ENHANZYN (Detox), OS21, CWS, TDM, AGP, CPG, Leif, saponina, e imitações de saponina, e derivados destes. Alternativamente, ou adicionalmente, as composições da presente invenção podem compreender BCG ou Pvac como um adjuvante.

DEFINIÇÕES

"Polipeptídeo de fusão" ou "proteína de fusão" se refere a uma proteína que tem pelo menos dois polipeptídeos de Chlamydia (que pode ser igual, ou pode ser diferente) covalentemente ligados, diretamente ou através de um ligante de aminoácido. Os polipeptídeos que formam a proteína de fusão são tipicamente ligados no terminal C até o terminal N, embora eles possam. também ser ligados no terminal C ao terminal C, terminal N ao terminal N, ou terminal N ao terminal C. Os polipeptídeos da proteína de fusão podem estar em qualquer ordem. Este termo também se refere a variantes conservativamente modificadas, variantes polimórficas, alelos, mutantes, subseqüências, homólogos inter-espécie, e fragmentos imunogênicos dos antígenos que compõem a proteína de fusão. As proteínas de fusão da presente invenção podem também compreender cópias adicionais de um antígeno componente ou seu fragmento imunogênico.

Uma seqüência de polinucleotídeos que codificam uma proteína de fusão da presente invenção hibridiza sob condições estringentes para pelo menos duas seqüências de nucleotídeos, cada uma codificando um polipeptídeo de antígeno selecionado do grupo que consiste de Ct-681 (Momp) ou um seu fragmento imunogênico, Ct-871 (PmpG) ou um seu fragmento imunogênico, Ct-812 (PmpD) ou um seu fragmento imunogênico, Ct-089 ou um seu fragmento imunogênico, Ct-858 ou um seu fragmento imunogênico, Ct-875 ou um seu fragmento imunogênico, Ct-460 (swib) ou um seu fragmento imunogênico, e Ct-622 ou um seu fragmento imunogênico. As seqüências de polinucleotídeos que codificam os antígenos individuais do polipeptídeo de fusão portanto incluem variantes conservativamente modificadas, variantes polimórficas, alelos, mutantes, subseqüências, fragmentos imunogênicos, e homólogos de inter-espécies de Ct-681 (Momp), Ct-871 (PmpG), Ct-812 (PmpD), Ct-089, Ct-858, Ct-875, Ct-460 (swib), e Ct-622. As seqüências de polinucleotídeos que codificam os polipeptídeos individuais da proteína de fusão podem estar em qualquer ordem.

Em algumas formas de realização, os polipeptídeos individuais da proteína de fusão estão em ordem (terminal N até C) de grande para pequeno. Os antígenos grandes são cerca de 30 a 150 kD em tamanho, antígenos médios são cerca de 10 a 30 kD em tamanho, e antígenos pequenos são aproximadamente menores que 10 kD em tamanho. A seqüência que codifica o polipeptídeo individual pode ser tão pequena quanto, por exemplo, um fragmento imunogênico, tal como um epítopo de CLT individual codificando cerca de 8 a 9 aminoácidos, ou, por exemplo, um HTL ou epítopo de célula Β. O fragmento pode também incluir múltiplos epítopos.

Um polipeptídeo de fusão da presente invenção especificamente se liga a anticorpos crescidos contra pelo menos dois polipeptídeos selecionados de Ct-681 (Momp) ou um seu fragmento imunogênico, Ct-871 (PmpG) ou um seu fragmento imunogênico, Ct-812 (PmpD) ou um seu fragmento imunogênico, Ct-089 ou um seu fragmento imunogênico, Ct-858 ou um seu fragmento imunogênico, Ct-875 ou um seu fragmento imunogênico, Ct-460 (swib) ou um seu fragmento imunogênico, e Ct-622 ou um seu fragmento imunogênico. Os anticorpos podem ser policlonais ou monoclonais. Opcionalmente, o polipeptídeo de fusão especificamente se liga a anticorpos crescidos contra a junção de fusão dos antígenos, os quais anticorpos não se ligam aos antígenos individualmente, isto é, quando eles não são parte de uma proteína de fusão. Os polipeptídeos de fusão opcionalmente compreendem polipeptídeos, por exemplo, três, quatro, cinco, seis, ou mais polipeptídeos, até cerca de 25 polipeptídeos, polipeptídeos opcionalmente heterólogos ou polipeptídeos homólogos repetidos, fundidos aos pelo menos dois antígenos. Os polipeptídeos adicionais da proteína de fusão são opcionalmente derivados de Chlamydia bem como outras fontes, tais como outras fontes bacterianas, virais, ou de invertebrados, vertebrados ou mamíferos. Os polipeptídeos individuais da proteína de fusão podem estar em qualquer forma. Como descrito aqui, a proteína de fusão pode também ser ligada a outras moléculas, incluindo polipeptídeos adicionais. As composições da presente invenção podem também compreender polipeptídeos adicionais que são não ligados às proteínas de fusão da presente invenção. Estes polipeptídeos adicionais podem ser heterólogos ou homólogos.

O termo "fundido" se refere à ligação covalente entre dois polipeptídeos em uma proteína de fusão. Os polipeptídeos são tipicamente unidos através de uma ligação de peptídeo, diretamente entre si ou através de um ligante de aminoácido. Opcionalmente, os peptídeos podem ser unidos através de ligações covalentes de não-peptídeos conhecidas por aqueles versados na técnica.

"FL" se refere a comprimento completo, isto é, um polipeptídeo que tem o mesmo comprimento que o polipeptídeo de tipo selvagem.

O termo "seu fragmento imunogênico" se refere a um polipeptídeo que compreende um epítopo que é reconhecido por linfócitos T citotóxicos, linfócitos T auxiliadores ou células B. Os métodos de determinação de regiões de epítopo de uma seqüência como descrita em qualquer lugar aqui. Adequadamente, o fragmento imunogênico vai compreender pelo menos 30%, adequadamente pelo menos 50%, especialmente pelo menos 75% e particularmente pelo menos 90% (por exemplo, 95% ou 98%) dos aminoácidos na seqüência de referência. O fragmento imunogênico vai adequadamente compreender todas as regiões de epítopo da seqüência de referência.

Um adjuvante se refere aos componentes em uma vacina ou composição terapêutica que aumentam a resposta imune específica ao antígeno (ver, por exemplo, Edelman, AIDS Res. Hum Retroviruses 8:1409- 1411 (1992)). Os adjuvantes induzem respostas imunes da resposta do tipo Thl e Th2. As citocinas tipo Thl (por exemplo, IFN"y, IL-2, e IL-12) tendem a favorecer a indução de resposta imune mediada por célula a um antígeno administrado, embora as citocinas do tipo Th-2 (por exemplo, IL-4, IL-5, II-6, IL-IO e ΤΝΡ'β) tendem a favorecer a indução de respostas imunes humorais. Qualquer de uma variedade de adjuvantes pode ser empregado nas vacinas da presente invenção para aumentar a resposta imune. Alguns adjuvantes contêm uma substância designada para proteger o antígeno contra catabolismo rápido, tal como hidróxido de alumínio ou óleo mineral, e um estimulante específico ou não-específico de respostas imunes, tais como lipídeo A, Bortadella pertussis ou Mycobacterium tuberculosis. Os adjuvantes adequados são comercialmente disponibilizados e incluem, por exemplo, Adjuvante Incompleto de Freund e Adjuvante Completo de Freund (Difco Laboratories) e Adjuvante da Merck 65 (Merck e Company, Inc., Rahway, N.J.). Outros adjuvantes adequados incluem alum, microesferas biodegradáveis, lipídeo A de monofosforila, quil A, SBASl c, SBAS2 (Ling et al., 1997, Vaccine 15:1562-1567), SBAS7, Al(OH)3 e oligonucleotídeo CpG (W096/02555). Os adjuvantes adequados para uso na presente invenção são discutidos em mais detalhes abaixo.

"Ácido nucleico" se refere a desoxiribonucleotídeos ou ribonucleotídeos e seus polímeros em forma de filamento único ou duplo. O termo engloba ácidos nucleicos contendo análogos de nucleotídeos conhecidos ou resíduos ou ligações de cadeia modificados, que são sintéticos, de ocorrência natural, e de ocorrência não-natural, que têm propriedades de ligação similares como o ácido nucleico de referência, e que são metabolizados em uma maneira similar aos nucleotídeos de referência. Exemplos de tais análogos incluem, mas não estão limitados a, fosforotioatos, fosforamidatos, metil fosfonatos, metil fosfonatos quirais, 2-O-metil ribonucleotídeos, peptídeo-ácidos nucleicos (PNAs).

A não ser que de outra forma indicado, uma seqüência de ácidos nucleicos particular também engloba implicitamente suas variantes conservativamente modificadas (por exemplo, substituições de códons degenerados) e seqüências complementares, bem como a seqüência explicitamente indicada. Especificamente, as substituições de códons degeneradas podem ser alcançadas pela geração de seqüências em que a terceira posição de um ou mais códons selecionados (ou todos) é substituída com resíduos de desoxinosina e/ou base misturados (Batzer et aL, Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et aL, J. BIOL Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et aL, Mol Cell Probes 8:91-98 (1994)). O termo ácido nucleico é usado intercambiavelmente com gene, cDNA, mRNA, oligonucleotídeo, e polinucleotídeo.

Os termos "polipeptídeo", "peptídeo" e "proteína" são usados intercambiavelmente aqui para se referirem a um polímero de resíduos de aminoácidos. Os termos também se aplicam a polímeros de aminoácidos em que um ou mais resíduos de aminoácidos são uma imitação química artificial de um aminoácido de ocorrência natural correspondente, bem como a polímeros de aminoácidos de ocorrência natural e polímeros de aminoácidos sem ocorrência natural.

O termo "aminoácido" se refere a aminoácidos de ocorrência natural e sintéticos, bem como análogos de aminoácidos e imitações de aminoácidos que funcionam em uma maneira similar aos aminoácidos de ocorrência natural. Os aminoácidos de ocorrência natural são aqueles codificados pelo código genético, bem como aqueles aminoácidos que são mais tarde modificados, por exemplo, hidroxiprolina, γ-carboxiglutamato, e O-fosfoserina. Os análogos de aminoácidos se referem a compostos que têm a mesma estrutura química básica que um aminoácido de ocorrência natural, isto é, um carbono α que está ligado a um hidrogênio, um grupo carboxila, um grupo amino, e um grupo R, por exemplo, homoserina, norleucina, sulfóxido de metionina, metionina metil sulfônio. Tais análogos têm grupos R modificados (por exemplo, norleucina) ou cadeias principais de peptídeos modificadas, mas mantêm a mesma estrutura básica que um aminoácido de ocorrência natural. As imitações de aminoácidos se referem a compostos químicos que têm uma estrutura que é diferente da estrutura química geral de um aminoácido, mas que funciona em uma maneira similar a um aminoácido de ocorrência natural.

Os aminoácidos podem ser referidos aqui por seus símbolos de três letras comumente conhecidos ou pelos símbolos de uma letra recomendados pela IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission. Nucleotídeos, da mesma forma, podem ser referidos por seus códigos de uma letra comumente aceitos.

O termo "variantes conservativamente modificadas" se aplica a seqüências de aminoácidos e ácidos nucleicos. Com relação a seqüências de ácidos nucleicos particulares, variantes conservativamente modificadas se refere a aqueles ácidos nucleicos que codificam seqüências de aminoácidos idênticas ou essencialmente idênticas, ou onde o ácido nucleico não codifica uma seqüência de aminoácidos, para seqüências essencialmente idênticas. Por causa da degeneração do código genético, um grande número de ácidos nucleicos funcionalmente idênticos codificam qualquer proteína dada. Por exemplo, os códons GCA, GCC, GCG e GCU codificam o aminoácido alanina. Assim, em cada posição onde uma alanina é especificada por um códon, o códon pode ser alterado para qualquer dos códons correspondentes descritos sem alterar o polipeptídeo codificado. Tais variações de ácidos nucleicos são "variações silentes", que são uma espécie de variações conservativãmente modificadas. Cada seqüência de ácidos nucleicos aqui que codifica um polipeptídeo também descreve cada variação silente possível do ácido nucleico. Alguém versado na técnica vai reconhecer que cada códon em um ácido nucleico (exceto AUG, que é ordinariamente o único códon para metionina, e TGG, que é ordinariamente o único códon para metionina, e TGG, que é ordinariamente o único códon para triptofano) pode ser modificado para produzir uma molécula funcionalmente idêntica. Com isso, cada variação silente de um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo está implícita em cada seqüência descrita.

Um polinucleotídeo da presente invenção pode conter várias variações silentes (por exemplo, 1-5, particularmente 1 ou 2, e especialmente 1 códon(s) pode(m) ser alterado(s)) quando comparado com a seqüência de referência. Um polinucleotídeo da presente invenção pode conter várias variações conservati vãmente modificadas (por exemplo, 1-5, particularmente 1 ou 2, e especialmente 1 códon(s) pode(m) ser alterado(s)) quando comparado com a seqüência de referência. Aqueles versados na técnica vão reconhecer que uma seqüência de polinucleotídeos particular pode conter variações conservativamente silentes e não-silentes.

Como para seqüências de aminoácidos, alguém versado na técnica vai reconhecer que substituições, deleções ou adições individuais a uma seqüência de ácido nucleicos, peptídeos, polipeptídeos, ou proteínas, que alteram, adicionam ou removem um aminoácido único ou uma pequena percentagem de aminoácidos na seqüência codificada é uma "variante conservativamente modificada" onde a alteração resulta na substituição de aminoácido com um aminoácido quimicamente similar. As tabelas de substituição conservativas fornecendo aminoácidos de funcionalidade similar são bem conhecidos na técnica. Tais variantes conservativamente modificadas são em adição a e não excluem variantes polimórficas, homólogos interespécie, e alelos da presente invenção.

Um polipeptídeo da presente invenção pode conter várias variações conservativas (por exemplo, 1-5, particularmente 1 ou 2, e especialmente 1 códon(s) pode(m) ser alterado(s)) quando comparado com a seqüência de referência. Em geral, tais substituições conservativas vão ficar dentro de um dos agrupamentos de aminoácidos especificados abaixo, embora em algumas circunstâncias outras substituições podem ser possíveis sem substancialmente afetar as propriedades imunogênicas do antígeno. Os seguintes oito grupos contêm, cada um, aminoácidos que são substituições conservativas para o outro:

1) Alanina (A), Glicina (G);

2) Acido aspártico (D), Acido glutâmico (E);

3) Asparagina (N), Glutamina (Q);

4) Arginina (R), Lisina (K);

5) Isoleucina (I), Leucina (L), Metionina (M), Valina (V);

6) Fenilalanina (F), Tirosina (I), Triptofano (W);

7) Serina (S), Treonina (T); e

8) Cisteína (C), Metionina (M)

(ver, por exemplo, Creighton, Proteins (1984)). Adequadamente, as substituições de aminoácidos são restringidas a regiões de não-epítopo de um antígeno.

As variantes de seqüências de polipeptídeos podem também incluir aquelas em que aminoácidos adicionais são inseridos quando comparados com a seqüência de referência, por exemplo, tais inserções podem ocorrer em 1 ou 2 locais (adequadamente 1) e podem envolver a adição de 50 ou menos aminoácidos (tais como 20 ou menos, em particular 10 ou menos, especialmente 5 ou menos) em cada local. Adequadamente, tais inserções não ocorrem na região de um epítopo, e não têm, portanto, um impacto significativo das propriedades imunogênicas do antígeno. Um exemplo de inserções inclui um estiramento curto de resíduos de histidina (por exemplo, 1-6 resíduos) para ajudar na expressão e/ou purificação do antígeno em questão.

Outras variantes de seqüência de polipeptídeos incluem aquelas em que aminoácidos tenham sido deletados quando comparadas com a seqüência de referência, tais deleções podem ocorrer em 1 ou 2 locais (adequadamente 1) e podem, por exemplo, envolver a deleção de 50 ou menos aminoácidos (tais como 20 ou menos, em particular 10 ou menos, especialmente 5 ou menos) em cada local. Adequadamente, tais inserções não ocorrem na região de um epítopo, e não têm, portanto, um impacto significativo das propriedades imunogênicas do antígeno.

Os métodos de determinação das regiões de epítopo de um antígeno são descritos e exemplificados aqui.

O termo "heterólogo", quando usado com referência a porções de um ácido nucleico, indica que o ácido nucleico compreende duas ou mais subseqüências que não são verificadas na mesma relação entre si na natureza. Por exemplo, o ácido nucleico é tipicamente recombinantemente produzido, tendo duas ou mais seqüências de genes não relacionados dispostos para fazer um novo ácido nucleico funcional, por exemplo, um promotor de uma fonte e uma região de codificação de outra fonte. Similarmente, uma proteína heteróloga indica que a proteína compreende duas ou mais subseqüências que não são verificadas na mesma relação entre si na natureza (por exemplo, uma proteína de fusão).

A frase "seletivamente (ou especificamente) hibridiza para" se refere à ligação, duplexação, ou hibridização de uma molécula somente para uma seqüência de nucleotídeos particular sob condições de hibridização estringentes quando aquela seqüência estiver presente em uma mistura complexa (por exemplo, DNA ou RNA celular ou coleção total).

A frase "condições de hibridização estringentes" se refere a condições sob as quais uma sonda vai hibridizar para sua subseqüência alvo, tipicamente em uma mistura complexa de ácido nucleico, mas para nenhuma outra seqüência. As condições estringentes são dependentes da seqüência e vão ser diferentes em circunstâncias diferentes. Seqüências mais longas hibridizam especificamente em altas temperaturas. Um guia extensivo para a hibridização de ácidos nucleicos é verificado em Tijssen, Techniques in Biochemistry e Molecular Biology—Hybridization with Nueleie Probes, "Overview of principies of hybridization and the strategy of nucieic acid assays" (1993). Geralmente, condições estringentes são selecionadas para serem cerca de 5-IO0C menor que o ponto de fusão térmico (Tm) para a seqüência específica em um pH de força iônica definida. A Tm é a temperatura (sob força iônica, pH e concentração de ácido nucleico definidos) na qual 50% das sondas complementares ao alvo hibridizam para a seqüência alvo em equilíbrio (pois as seqüências alvo estão presentes em excesso, em Tm, 50% das sondas são ocupadas em equilíbrio). As condições estringentes serão aquelas nas quais a concentração de sal é menor que cerca de 1,0M de íon de sódio, tipicamente de cerca de 0,01 a 1,0 M de concentração de íon de sódio (ou outros sais) em pH 7,0 a 8,3 e a temperatura é pelo menos cerca de 30°C para sondas curtas (por exemplo, de 10 a 50 nucleotídeos) e pelo menos cerca de 60°C para sondas longas (por exemplo, mais que 50 nucleotídeos). As condições estringentes podem também ser alcançadas com a adição de agentes de desestabilização, tais como formamida. Para hibridização seletiva ou específica, um sinal positivo é pelo menos duas vezes a base, opcionalmente 10 vezes a hibridização de base. As condições de hibridização estringentes exemplares podem ser as seguintes: 50% de formamida, 5x SSC, e 1% SDS, incubando em 42°C, ou 5x SSC, 1% SDS, incubando a 65°C, com lavagem em 0,2x SSC, e 0,1% SDS a 65°C. Os ácidos nucleicos que não hibridizam entre si sob condições estringentes são ainda substancialmente idênticos se os polipeptídeos que eles codificam forem substancialmente idênticos. Isto ocorre, por exemplo, quando uma cópia de um ácido nucleico é criada usando a degeneração de códon máxima permitida pelo código genético. Em tais casos, os ácidos nucleicos tipicamente hibridizam sob condições de hibridização moderadamente estringentes. "Condições de hibridização moderadamente estringentes" incluem uma hibridização em um tampão de 40% de formamida, 1M de NaCl, 40% formamida, 1 M NaCl, 1 SDS a 37°C, e uma lavagem em 1 X SSC a 45 C. Uma hibridização positiva é pelo menos duas vezes o valor base. Aqueles versados na técnica vão prontamente reconhecer que a hibridização alternativa e as condições de lavagem podem ser utilizada para fornecer condições de estringência similar.

"Anticorpo" se refere a um polipeptídeo compreendendo uma região de estrutura de um gene de imunoglobulina ou seus fragmentos que especificamente se liga e reconhece um antígeno. Os genes de imunoglobulina reconhecidos incluem os genes de região de constante kappa, lambda, alfa, gama, delta, epsilon, e mu, bem como os genes de região variável de imunoglobulina de miríade. As cadeias leves são classificadas como kappa ou lambda. Cadeias pesadas são classificadas como gamma, mu, alfa, delta, ou epsilon, que por sua vez definem as classes de imunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente.

Uma unidade estrutural de imunoglobulina exemplar (anticorpo) compreende um tetrâmero. Cada tetrâmero é composto de dois pares idênticos de cadeias de polipeptídeo, cada par tendo uma cadeia "leve" (cerca de 35 kDa) e uma cadeia "pesada" (cerca de 50-70 kDa). O terminal N de cada cadeia define uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos principalmente responsáveis pelo reconhecimento de antígeno. Os termos cadeia leve variável (Vl) e cadeia pesada variável (Vh) se referem a estas cadeias leves e pesadas, respectivamente.

Os anticorpos existem, por exemplo, como imunoglobulinas intactas ou como um número de fragmentos bem caracterizados produzidos por digestão com várias peptidases. Assim, por exemplo, pepsina digere um anticorpo abaixo das ligações de dissulfeto na região de articulação para produzir F(ab)'2, um dímero de Fab que, sozinho, é uma cadeia leve unida a Vh-Ch 1 por uma ligação de dissulfeto. O F(ab)'2 pode ser reduzido sob condições suaves para quebrar a ligação de dissulfeto na região de articulação, desta forma convertendo o dímero de F(ab)'2 em um monômero de Fab'. O monômero de Fab' é essencialmente Fab com parte da região de articulação (ver Fundamental Immunology (Paul ed., 3a. ed. 1993)). Embora vários fragmentos de anticorpos sejam definidos em termos da digestão de um anticorpo intacto, alguém versado na técnica vai apreciar que tais fragmentos podem ser sintetizados de novo quimicamente ou pelo uso de metodologia de DNA recombinante. Assim, o termo anticorpo, como usado aqui, também inclui fragmentos de anticorpo produzidos pela modificação de anticorpos integrais, ou aqueles sintetizados de novo usando metodologias de DNA recombinantes (por exemplo, Fv de cadeia única) ou aquelas identificadas usando coleções de exibição de fago (ver, por exemplo, McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990)).

Para a preparação de anticorpos monoclonais ou policlonais, qualquer técnica conhecida na técnica pode ser usada (ver, por exemplo, Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975); Kozbor et al, Immunology Today 4: 72 (1983); Cole et al, pp. Π-96 em Monoclonal Antibodies e Câncer Therapy (1985)). As técnicas para a produção de anticorpos de cadeia única (Patente U.S. 4.946.778) podem ser adaptadas para produzir anticorpos para polipeptídeos da presente invenção. Também, ratos transgênicos, ou outros organismos, tais como outros mamíferos, podem ser usados para expressar anticorpos humanizados. Alternativamente, a tecnologia de exibição de fagos pode ser usada para identificar anticorpos e fragmentos Fab heteroméricos que especificamente se ligam a antígenos selecionados (ver, por exemplo, McCafferty et aL, Nature 348:552-554(1990); Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)).

A frase "especificamente (ou seletivamente) se liga" a um anticorpo ou "especificamente (ou seletivamente) imuno-reativo com", quando se refere a uma proteína ou peptídeo, se refere a uma reação de ligação que é determinante da presença da proteína em uma população heterogênea de proteínas e outros compostos biológicos. Assim, sob condições de imunoensaio designadas, os anticorpos especificados se ligam a uma proteína particular pelo menos duas vezes o valor de base e não substancialmente se ligam em uma quantidade significativa para outras proteínas presentes na amostra. A ligação específica a um anticorpo sob tais condições pode requerer um anticorpo que é selecionado para sua especificidade para uma proteína particular. Por exemplo, anticorpos policlonais desenvolvidos para proteínas de fusão podem ser selecionados para obter somente aqueles anticorpos policlonais que são especificamente imuno-reativos com proteína de fusão. Esta seleção pode ser alcançada pela subtração de anticorpos que reagem de forma cruzada com os antígenos individuais. Uma variedade de formatos de imunoensaio podem ser usados para selecionar anticorpos especificamente imuno-reativos com uma proteína particular. Por exemplo, imunoensaios de ELISA em fase sólida são rotineiramente usando para selecionar anticorpos especificamente imuno- reativos com uma proteína (ver, por exemplo, Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988), para uma descrição de formatos de imunoensaio e condições que podem ser usadas para determinar imuno-reatividade específica). Tipicamente, uma reação específica ou seletiva vai ser pelo menos duas vezes o sinal ou ruído de base e mais tipicamente mais que IOa 100 vezes o valor de base. Os polipeptídeos podem compreender uma seqüência nativa (isto é, uma seqüência endógena que codifica um antígeno individual ou uma porção deste) ou podem compreender uma variante de tal seqüência. As variantes de polinucleotídeo podem conter uma ou mais substituições, adições, deleções e/ou inserções, de tal forma que a atividade biológica do polipeptídeo de fusão codificado não seja diminuída, relativamente a um polipeptídeo de fusão compreendendo antígenos nativos. As variantes preferivelmente exibem pelo menos cerca de 70% de identidade, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80% de identidade e mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% de identidade com uma seqüência de polinucleotídeos que codifica um polipeptídeo nativo ou uma porção deste.

Os termos "idêntico" ou "identidade" percentual, no contexto de duas ou mais seqüências de ácidos nucleicos ou polipeptídeos, se referem a duas ou mais seqüências ou subseqüências que são iguais ou têm uma percentagem especificada de resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos que são iguais (isto é, 70% de identidade, opcionalmente 75%, 80%, 85%, 90%, ou 95% (por exemplo 98%) de identidade em uma região especificada), quando comparada e alinhada para correspondência máxima em uma janela de comparação, ou região designada como medido usando um dos seguintes algoritmos de comparação de seqüências ou por alinhamento manual e inspeção visual. Tais seqüências são então ditas serem "substancialmente idênticas". Esta definição também se refere ao cumprimento de uma seqüência de teste. Opcionalmente, a identidade existe em uma região que é pelo menos cerca de 25 a cerca de 50 aminoácidos ou nucleotídeos em comprimento, ou opcionalmente em uma região que é 75-100 aminoácidos ou nucleotídeos em comprimento.

Para comparação das seqüências, tipicamente uma seqüência age como uma seqüência de referência, age como uma seqüência de referência, com as quais as seqüências de teste são comparadas. Quando se usa um algoritmo de comparação de seqüências, as seqüências de teste e de referência são colocadas em um computador, coordenadas de subseqüência são designadas, se necessário, e parâmetros de programa de algoritmo de seqüência são designados. Os parâmetros de programa "default" podem ser usados, ou parâmetros alternativos podem ser designados. O algoritmo de comparação de seqüências então calcula o percentual de identidades de seqüências para as seqüências de teste em relação à seqüência de referência, com base nos parâmetros de programa.

Uma "janela de comparação", como usado aqui, inclui referência a um segmento de qualquer uma das posições contíguas selecionadas do grupo que consiste de 25 a 500, usualmente de cerca de 50 a cerca de 200, maus usualmente de cerca de 100 a cerca de 150, em que uma seqüência pode ser comparada com uma seqüência de referência do mesmo número de posições contíguas após as duas seqüências serem otimamente alinhadas. Os métodos de alinhamento de seqüências para comparação são bem conhecidos na técnica. O alinhamento ótimo de seqüências para comparação pode ser conduzido por, por exemplo, o algoritmo de homologia local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), pelo algoritmo de alinhamento de homologia Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), pela busca pelo método de similaridade de Pearson & Lipman, Proc. Nat'1. Acad. Sei. USA 85:2444 (1988), por implementações computadorizadas destes algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, e TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), or by manual alignment e visual inspection (ver, por exemplo, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al, eds. 1995 suplemento)).

Um exemplo de um algoritmo útil é PILEUP. PILEUP cria um alinhamento de seqüências múltiplo de um grupo de seqüências relacionadas usando alinhamentos em pares progressivos para mostrar uma relação e identidade percentual de seqüências. Ele também plota uma árvore ou dendograma que mostra as relações de aglutinação usadas para criar o alinhamento. PILEUP usa uma simplificação do método de alinhamento progressivo de Feng & Doolittle, J. Mol. Evol. 35:351-360 (1987). O método usado é similar àquele descrito por Higgins & Sharp, CABIOS 5:151-153 (1989). O programa pode alinhar até 300 seqüências, cada uma de um comprimento máximo de 5.000 nucleotídeos ou aminoácidos. O procedimento de alinhamento múltiplo começa com o alinhamento em pares das duas seqüências mais similares, produzindo uma aglutinação de duas seqüências alinhada. Esta aglutinação é então alinhada com a seqüência seguinte mais relacionada ou aglomeração de seqüências alinhadas. Duas aglomerações de seqüências são alinhadas por uma extensão simples do alinhamento em pares de duas seqüências individuais. O alinhamento final é alcançado por uma série de alinhamentos em pares progressivos. O programa é executado pela designação específica de seqüências e seu aminoácido ou nucleotídeo coordena regiões de comparação de seqüências e pela designação dos parâmetros de programa. Usando PILEUP, uma seqüência de referência é comparada com outras seqüências de teste para determinar a relação percentual de identidade de seqüências usando os seguintes parâmetros: peso de folga "default" (3.00), peso do comprimento de folga "default" (0.10), e folgas extremas pesadas. PILEUP pode ser obtido a partir do pacote de software de análise de seqüência GCG, por exemplo, versão 7.0 (Devereaux et al, Nuc. Acids Res. 12:387-395 (1984).

Outro exemplo de algoritmo que é adequado para a determinação do percentual de identidade de seqüências e similaridade de seqüências são os algoritmos BLAST e BLAST 2.0, que são descritos em Altschul et al, Nuc. Acids Res. 25:3389-3402 (1977) e Altschul et al, J. Mol. BioL 215:403-410 (1990), respectivamente. O software para a realização de análises de BLAST é publicamente disponível pelo Center for Biotechnology Information (http://www.nebi.nim.nih.gov/). Este algoritmo envolve primeiro a identificação de pares de seqüências de alta classificação (HSPs) pela identificação de palavras curtas de comprimento W na seqüência de busca, que coincidem ou satisfazem alguma classificação T limiar de valor positivo quando alinhadas com uma palavra do mesmo comprimento em uma seqüência de base de dados. T é referido como o limite de classificação de palavra de vizinhança (Altschul et al., supra). Estes "hits" de palavras na vizinhança iniciais agem como sementes para iniciar buscas para encontrar HSPs mais longos as contendo. Os "hits" de palavras são estendidos em ambas as direções ao longo de cada seqüência contanto que a classificação de alinhamento cumulativo possa ser aumentada. As classificações cumulativas são calculadas usando, para seqüências de nucleotídeos, os parâmetros M (classificação para trás para um par de resíduos de coincidência; sempre > 0) e N (classificação de penalidade para resíduos não coincidentes; sempre < 0). Para seqüências de aminoácidos, uma matriz de classificação é usada para calcular a classificação cumulativa. A extensão dos "hits" de palavras em cada direção é pulada quando: a classificação de alinhamento cumulativa cai pela quantidade X de seu valor máximo alcançado; a classificação cumulativa vai para zero ou abaixo, devido à acumulação de um ou mais alinhamentos de resíduos de classificação negativa; ou o final de uma seqüência é alcançado. Os parâmetros de algoritmo BLAST W, T e X determinam a sensibilidade e a velocidade do alinhamento. O programa BLASTN (para seqüências de nucleotídeos) usa como "defaults" um comprimento de palavra (W) de 11, uma expectativa (E) ou 10, M=5, N=4 e uma comparação de ambos os filamentos. Para seqüências de aminoácidos, o programa BLASTP usa como "defaults" um comprimento de palavra de 3, e expectativa (E) de 10, e os alinhamentos de matriz de classificação BLOSUM62 (ver Henikoff & Henikoff, Proc. Nad. Acad. Sei. USA 89:10915 (1989)) de 50, expectativa (E) de 10, M=5, N=4, e uma comparação de ambos os filamentos. O algoritmo BLAST também realiza uma análise estatística da similaridade entre duas seqüências (ver, por exemplo, Karlin & Altschul, Proc. NafL Acad Sei. USA 90:5873-5787 (1993)). Uma medida de similaridade fornecida pelo algoritmo BLAST é a menor probabilidade de soma (P(N)), que fornece uma indicação da probabilidade pela qual uma coincidência entre duas seqüências de nucleotídeos ou aminoácidos ocorreria por acaso. Por exemplo, um ácido nucleico é considerado similar a uma seqüência de referência se a menos probabilidade de soma em uma comparação do ácido nucleico de teste com o ácido nucleico de referência for 1 menor que cerca de 0,2, mais preferivelmente menor que cerca de 0,01, e mais preferivelmente menor que cerca de 0,001.

COMPOSIÇÕES DE POLINUCLEOTÍDEOS

Como usados aqui, os termos "segmento de DNA" e "polinucleotídeo" se referem a uma molécula de DNA que tenha sido isolada livre de DNA genômico total de uma espécie particular. Portanto, um segmento de DNA que codifica um polipeptídeo se refere a um segmento de DNA que contém uma ou mais seqüências de codificação ainda são substancialmente isoladas de, ou purificadas livres de, DNA genômico total da espécie a partir da qual o segmento de DNA é obtido. Incluídos dentro dos termos "segmento de DNA" e "polinucleotídeo" são segmentos de DNA e fragmentos menores de tais segmentos, e também vetores recombinantes, incluindo, por exemplo, plasmídeos, cosmídeos, fagemídeos, fago, vírus, e semelhantes.

Como será entendido por aqueles versados na técnica, os segmentos de DNA da presente invenção podem incluir seqüências genômicas, seqüências extra-genômicas e codificadas por plasmídeos e segmentos de genes engenheirados menores que expressam, ou podem ser adaptados para expressar proteínas, polipeptídeos, peptídeos e semelhantes. Tais segmentos podem ser naturalmente isolados, ou modificados sinteticamente pela mão do homem.

Os termos "isolado", "purificado", ou "biologicamente puro" se referem a um material que é substancialmente ou essencialmente livre dos componentes que normalmente o acompanham como verificado em seu estado nativo. Naturalmente, isto se refere ao segmento de DNA como originalmente isolado, e não exclui outras proteínas, genes ou regiões de codificação isolados adicionados à composição pela mão do homem. A pureza e a homogeneidade são tipicamente determinadas usando técnicas de química analítica, tais como eletroforese de gel de poliamida ou cromatografia líquida de alta performance. Uma proteína que é a espécie predominante presente em uma preparação é substancialmente purificada. Um ácido nucleico isolado é separado de outras estruturas de leitura abertas que flanqueiam o gene e codificam proteínas diferentes do gene.

Como será reconhecido por alguém versado na técnica, os polinucleotídeos podem ser de filamento único (codificação ou anti-sentido) ou de filamento duplo, e podem ser moléculas de DNA (genômico, cDNA ou sintético) ou de RNA. As moléculas de RNA incluem moléculas de HnRNA, que contêm introns e correspondem a uma molécula de DNA em uma maneira um-para-um, e moléculas de mRNA, que não contêm introns. As seqüências de codificação ou não-codificação podem, mas não precisam, estar presentes dentro de um polinucleotídeo da presente invenção, e um polinucleotídeo pode, mas não precisa, estar ligado a outras moléculas e/ou materiais de suporte.

Os polinucleotídeos podem compreender uma seqüência nativa (isto é, uma seqüência endógena que codifica um antígeno de Chlamydia ou uma sua porção) ou pode compreender uma variante, ou um equivalente funcional biológico ou antigênico de tal seqüência. As variantes de polinucleotídeos podem conter uma ou mais substituições, adições, deleções e;ou inserções, como também descrito abaixo, preferivelmente de tal forma que a imunogenicidade do polipeptídeo codificado não seja diminuída, em relação a uma proteína de tumor nativa. O efeito da imunogenicidade do polipeptídeo codificado pode geralmente ser avaliado como descrito aqui. O termo "variantes" também engloba genes homólogos de origem xenogênica.

Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece polinucleotídeos e polipeptídeos isolados compreendendo vários comprimentos de estiramentos contíguos de seqüência idêntica a ou complementar a uma ou mais seqüências descritas aqui. Por exemplo, os polinucleotídeos são fornecidos pela presente invenção que compreendem pelo menos cerca de 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400, 500 ou 1000 ou mais nucleotídeos contíguos de uma ou mais das seqüências descritas aqui, bem como todos os comprimentos intermediários. Será prontamente entendido que "comprimentos intermediários", neste contexto, significa qualquer comprimento entre os valores cotados, tais como 16, 17, 18, 19, etc.; 21, 22, 23, etc.; 30, 31, 32, etc.; 50, 51, 52, 53, etc.; 100, 101, 102, 103, etc.; 150, 151, 152, 153, etc.; incluindo todos os inteiros de 200-500; 500-1.000, e semelhantes.

Os polinucleotídeos da presente invenção, ou seus fragmentos, independentemente do comprimento da seqüência de codificação, podem ser combinados com outras seqüências de DNA, tais como promotores, sinais de poliadenilação, sítios de enzima de restrição adicionais, sítios de clonagem múltiplos, outros segmentos de codificação, e semelhantes, de tal forma que seu comprimento total possa variar consideravelmente. E portanto contemplado que um fragmento de ácido nucleico de quase qualquer comprimento pode ser empregado, com o comprimento total preferivelmente sendo limitado pela facilidade de preparação e uso no protocolo de DNA recombinante pretendido. Por exemplo, os segmentos de DNA ilustrativos com comprimentos totais de cerca de 10,000, cerca de 5000, cerca de 3000, cerca de 2,000, cerca de 1,000, cerca de 500, cerca de 200, cerca de 100, cerca de 50 pares de base em comprimento, e semelhante, (incluindo todos os comprimentos intermediários) são contemplados como sendo úteis em muitas implementações da presente invenção.

Além disso, será apreciado por aqueles versados na técnica que, como um resultado da degeneração do código genético, há muitas seqüências de nucleotídeos que codificam um polipeptídeo como descrito aqui. Alguns destes polinucleotídeos têm homologia mínima com a seqüência de nucleotídeo de qualquer gene nativo. Contudo, polinucleotídeos que variam devido a diferenças no uso de códons são especificamente contemplados pela presente invenção, por exemplo polinucleotídeos que são otimizados para seleção de códons humanos e/ou primatas. Além disso, alelos dos genes compreendendo as seqüências de polinucleotídeos fornecidos aqui estão dentro do escopo da presente invenção. Alelos são genes endógenos que são alterados como um resultado de uma ou mais mutações, tais como deleções, adições e/ou substituições de nucleotídeos. O mRNA e a proteína resultantes podem, mas não precisam, ter uma estrutura ou função alterada. Os alelos podem ser identificados usando técnicas padrão (tais como hibridização, amplificação e/ou comparação das seqüências de base de dados).

IDENTIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE POLINUCLEOTÍDEOS

Os polinucleotídeos podem ser identificados, preparados e/ou manipulados usando qualquer uma dentre uma variedade de técnicas bem estabelecidas. Por exemplo, um polinucleotídeo pode ser identificado, como descrito em mais detalhes abaixo, pela triagem de um microarranjo de cDNAs. Tais triagens podem ser realizadas, por exemplo, usando um microarranjo (Pelo Alto, CA) de acordo com as instruções do fabricante (e essencialmente como descrito por Schena et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93:10614-10619 (1996) e Heller et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:2150- 2155 (1997)). Alternativamente, os polinucleotídeos podem ser amplificados a partir de cDNA preparado a partir de células que expressam as proteínas descritas aqui, tais como células de Chlamydia trachomatis. Tais polinucleotídeos podem ser amplificadas através de reação de cadeia de polimerase (PCR). Para esta abordagem, os iniciadores específicos para seqüência podem ser projetados com base nas seqüências fornecidas aqui, e podem ser comprados ou sintetizados.

Uma porção amplificada de um polinucleotídeo da presente invenção pode ser usada para isolar um gene de comprimento completo de uma coleção adequada (por exemplo, coleção de cDNA de Chlamydia trachomatis) usando técnicas bem conhecidas. Dentro de tais técnicas, uma coleção (cDNA ou genômica) é tríada usando uma ou mais sondas ou iniciadores de polinucleotídeo adequados para amplificação. Preferivelmente, uma coleção é selecionada pelo tamanho para incluir moléculas maiores. As coleções iniciadas aleatórias podem ser preferidas para identificar regiões 5' e à montante de genes. As coleções genômicas são preferidas para se obter introns e seqüências de 5' de extensão.

Para técnicas de hibridização, uma seqüência parcial pode ser rotulada (por exemplo, por translação de entalhe ou rotulagem de extremidade com P) usando técnicas bem conhecidas. Uma coleção bactericida ou bacteriófaga é então geralmente tríada pela hibridização de filtros contendo colônias bactericidas desnaturadas (ou campos contendo placas de fago) com a sonda rotulada (ver Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1989)). As colônias ou placas de hibridização são selecionadas e expandidas, e o DNA é isolado para outra análise. Os clones de cDNA podem ser analisados para determinar a quantidade de seqüência adicional por, por exemplo, PCR usando um iniciador a partir da seqüência parcial e um iniciador do vetor. Os mapas de restrição e seqüências parciais podem ser geradas para identificar um ou mais clones de sobreposição. As seqüências completas podem então ser determinadas usando técnicas padrão, que podem envolver a geração de uma série de clones de deleção. As seqüências de sobreposição resultantes podem então ser montadas em uma seqüência contígua única. Uma molécula de cDNA de comprimento completo pode ser gerada pela ligação de fragmentos adequados, usando técnicas bem conhecidas.

Alternativamente, há várias técnicas de amplificação para se obter uma seqüência de codificação de comprimento completo a partir de uma seqüência de cDNA parcial. Dentro de tais técnicas, a amplificação é geralmente realizada através de PCR. Qualquer de uma variedade de kits comercialmente disponibilizados pode ser usado para realizar a etapa de amplificação. Os iniciadores podem ser projetados usando, por exemplo, software bem conhecido na técnica. Os iniciadores são preferivelmente 22-30 nucleotídeos em comprimento que têm um teor de GC de pelo menos 50% e anelar para a seqüência alvo em temperaturas de cerca de 68 a 72°C. A região amplificada pode ser seqüenciada como descrito acima, e seqüências de sobreposição montadas em uma seqüência contígua.

Tal técnica de amplificação é PCR inverso (ver Triglia et ai, NucL Acids Res. 16:8186 (1988)), que usa enzimas de restrição para gerar um fragmento na região conhecida do gene. O fragmento é então circularizado por ligação intramolecular e usado como um padrão para PCR com iniciadores divergentes derivados da região conhecida. Dentro de uma abordagem alternativa, seqüências adjacentes a uma seqüência parcial podem ser recuperadas por amplificação com um iniciador para uma seqüência ligante e um iniciador específico a uma região conhecida. As seqüências amplificadas são tipicamente submetidas a uma segunda rodada de amplificação com o mesmo iniciador de ligante e um segundo iniciador específico para a região conhecida. Uma variação deste procedimento, que emprega dois iniciadores que iniciam extensão em direções opostas da seqüência conhecida, é descrita na WO 96/38591. Outra tal técnica é conhecida como "amplificação rápida de extremidades de cDNA" ou RACE. Esta técnica envolve o uso de um iniciador interno e um iniciador externo, que hibridiza para uma região de poliA ou seqüência de vetor, para identificar seqüências que são 5' e 3' de uma seqüência conhecida. Técnicas adicionais incluem PCR de captura (Lagerstrom et al., PCR Methods Applic. 1:111-19 (1991)) e PCR de andamento (Parker et al, Nucl. Acids. Res. 19:3055-60 (1991)). Outros métodos que empregam amplificação podem também ser empregados para se obter uma seqüência de cDNA de comprimento completo.

Em certos exemplos, é possível se obter uma seqüência de cDNA de comprimento completo pela análise de seqüências fornecidas em uma base de dados de rótulo de seqüência expressada (EST), tal como aquela disponível pelo GenBank. Buscas por ESTs de sobreposição podem geralmente ser realizadas usando programas bem conhecidos (por exemplo, buscas de NCBI BLAST), e tais ESTs podem ser usados para gerar uma seqüência de comprimento completo contígua. As seqüências de DNA de comprimento completo podem também ser obtidas pela análise de fragmentos genômicos.

EXPRESSÃO DE POLINUCLEOTÍDEOS EM CÉLULAS HOSPEDEIRAS

Em outras formas de realização da presente invenção, as seqüências de polinucleotídeos ou seus fragmentos que codificam polipeptídeos da presente invenção, ou proteínas de fusão ou seus equivalentes funcionais, podem ser usados em moléculas de DNA recombinantes para expressão direta de um polipeptídeo em células hospedeiras apropriadas. Devido à degeneração inerente do código genético, outras seqüências de DNA que codificam substancialmente a mesma ou uma seqüência de aminoácidos com funcionalidade equivalente podem ser produzidas e estas seqüências podem ser usadas para clonar e expressar um dado polipeptídeo.

Como será entendido por aqueles versados na técnica, pode ser vantajoso em alguns exemplos se produzir seqüências de nucleotídeos de codificação de polipeptídeos que possuem códons sem ocorrência natural. Por exemplo, os códons preferidos por um hospedeiro procariótico ou eucariótico podem ser selecionados para aumentar a taxa de expressão de proteína ou para produzir um transcrito de RNA recombinante tendo propriedades desejadas, tais como uma meia-vida que é maior que aquela de um transcrito gerado a partir de uma seqüência de ocorrência natural.

Além disso, as seqüências de polinucleotídeos da presente invenção podem ser engenheiradas usando métodos geralmente conhecidos na técnica para alterar as seqüências de codificação de polipeptídeos por uma variedade de razões, que incluem, mas não estão limitadas a, alterações que modificam a clonagem, processamento, e/ou expressão do produto de gene. Por exemplo, o embaralhamento de DNA por fragmentação aleatória e remontagem de PCR de fragmentos de genes e oligonucleotídeos sintéticos podem ser usados para engenheirar as seqüências de nucleotídeos. Em adição, a mutagênese direcionada no local pode ser usada para inserir novos locais de restrição, alterar padrões de glicosilação, mudar preferência de códons, produzir variantes de junção, ou introduzir mutações, e assim por diante.

Em outra forma de realização da presente invenção, as seqüências de ácidos nucleicos naturais, modificadas ou recombinantes podem ser ligadas a uma seqüência heteróloga para codificar uma proteína de fusão. Por exemplo, para triar coleções de peptídeos para inibidores de atividade de polipeptídeos, pode ser útil se codificar uma proteína quimérica que pode ser reconhecida por um anticorpo comercialmente disponibilizado. Uma proteína de fusão pode também ser engenheirada para conter um sítio de clivagem localizado entre a seqüência de codificação de polipeptídeo e a seqüência de proteína heteróloga, de forma que o polipeptídeo possa ser clivado e purificado longe da parte heteróloga.

As seqüências que codificam um polipeptídeo desejado podem ser sintetizadas, integralmente ou em parte, usando métodos químicos bem conhecidos na técnica (ver Caruthers, Μ. H. et al., Nucl. Aeids Res. Symp. Ser. pp. 215-223 (1980), Horn et aL, Nucl. Acids Res. Symp. Ser. pp. 225-232 (1980)). Alternativamente, a própria proteína pode ser proteína usando métodos químicos para sintetizar a seqüência de aminoácidos de um polipeptídeo, ou uma porção desta. Por exemplo, a síntese de peptídeo pode ser realizada usando várias técnicas em fase sólida (Roberge et al., Science 269:202-204 (1995)) e síntese automatizada pode ser alcançada, por exemplo, usando o Sintetizador de Peptídeos ABI 43IA (Perkin Elmer, Paio Alto, CA).

Um peptídeo recém sintetizado pode ser substancialmente purificado por cromatografia líquida de alta performance preparativa (por exemplo, Creighton, Proteins, Structures e Molecular Principies (1983)) ou outras técnicas comparáveis disponíveis na técnica. A composição dos peptídeos sintéticos pode ser confirmada pela análise de aminoácidos ou seqüenciamento (por exemplo, o procedimento de degradação de Edman). Adicionalmente, a seqüência de aminoácidos de um polipeptídeo, ou qualquer parte deste, pode ser alterada durante síntese direta e/ou combinada usando métodos químicos com seqüências de outras proteínas, ou qualquer parte desta, para produzir um polipeptídeo variante.

Para expressar um polipeptídeo desejado, as seqüências de nucleotídeos que codificam o polipeptídeo, ou equivalentes funcionais, podem ser inseridas em um vetor de expressão apropriado, isto é, um vetor que contém os elementos necessários para a transcrição e tradução da seqüência de codificação inserida. Os métodos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica podem ser usados para construir vetores de expressão contendo seqüências que codificam um polipeptídeo de interesse e elementos de controle transcricional ou traducional apropriados. Estes métodos incluem técnicas de DNA recombinante in vitro, técnicas sintéticas, e recombinação genética in vivo. Tais técnicas são descritas em Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (1989), e em Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1989).

Uma variedade de sistemas de vetor de expressão / hospedeiro podem ser utilizados para conter e expressar seqüências de polinucleotídeos. Estes incluem, mas não estão limitados a, microorganismos tais como bactérias transformadas com, ou vetores de expressão de DNA de cosmídeo, plasmídeo ou bacteriófago recombinante; levedura transformada com vetores de expressão de levedura; sistemas de células de inseto infectadas com vetores de expressão de vírus (por exemplo, baculovírus); sistemas de células de planta transformados com vetores de expressão de vírus (por exemplo, vírus mosaico de couve-flor, CaMV. vírus de mosaico de tabaco, TMV) ou com vetores de expressão de bactérias (por exemplo, plasmídeos de Ti ou pBR322); ou sistemas de células de animais.

Os "elementos de controle" ou "seqüências reguladoras" presentes em um vetor de expressão são aquelas regiões não-traduzidas dos melhoradores de vetor, promotores, regiões não traduzidas 5' e 3', que interagem com proteínas celulares de hospedeiros para realizar a transcrição e a tradução. Tais elementos podem variar em sua resistência e especificidade. Dependendo do sistema de vetor e do hospedeiro utilizado, qualquer número de elementos de transcrição e tradução adequados, incluindo promotores constitutivos e indutíveis, podem ser usados. Por exemplo, quando se clona em sistemas de bactérias, promotores indutíveis, tais como o promotor de lacZ híbrido do fagemídeo PBLUESCRIPT (Stratagene, La Jolla, Calif.) ou plasmídeo PSPORT1 (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) e semelhantes podem ser usados. Em sistema de células de mamíferos, os promotores dos genes de mamíferos ou de vírus de mamíferos são geralmente preferidos. Se for necessário se gerar uma linhagem celular que contenha cópias múltiplas da seqüência que codifica um polipeptídeo, os vetores baseados em SV40 ou EBV podem ser vantajosamente usando com um marcador selecionável apropriado.

Em sistemas bacterianos, um número de vetores de expressão podem ser selecionados dependendo do uso pretendido para o polipeptídeo de expressado. Por exemplo, quando grandes quantidades forem necessárias, por exemplo, para a indução de anticorpos, os vetores que direcionam alto nível de expressão de proteínas de fusão que são prontamente purificadas podem ser usados. Tais vetores incluem, mas não estão limitados a, os vetores de expressão e clonagem de E. coli multifuncionais, tais como BLUESCRIPT (Stratagene), em que a seqüência que codifica o polipeptídeo de interesse pode ser ligada ao vetor na estrutura com seqüências para o Met do terminal amino e os 7 resíduos subseqüentes de β-galactosidase, de forma que uma proteína híbrida seja produzida; vetores pIN (Van Heeke &Schuster, J. Biol. Chem. 264:5503-5509 (1989)); e semelhantes. Os vetores pGEX (Promega, Madison, Wis.) podem ser usados para expressar polipeptídeos estranhos como proteínas de fusão com glutationa-S-transferase (GST). Em geral, tais proteínas de fusão são solúveis e podem facilmente ser purificadas de células lisadas por adsorção para contas de glutationa-agarose seguidas por eluição na presença de glutationa livre. Proteínas feitas em tais sistemas podem ser projetadas para incluir heparina, trombina, ou sítios de clivagem de protease de fator XA de forma que o polipeptídeo clonado de interesse possa ser liberado da parte GST.

Na levedura, Saccharomyces eerevisiae, um número de vetores contendo promotores constitutivos ou indutíveis, tais como fator alfa, oxidase de álcool, e PGH podem ser usados. Outros vetores contendo promotores constitutivos ou indutíveis incluem GAP, PGK, GAL e ADH. Para revisões, ver Ausubel et ai. (supra), Grant et ai., Methods Enzymol 153:516-544 (1987) e Romas et al. Yeast 8 423-88 (1992).

Nos casos onde os vetores de expressão de planta são usados, a expressão de seqüências que codificam polipeptídeos pode ser acionada por qualquer dentre vários promotores. Por exemplo, os promotores virais, tais como promotores 35S e 19S de CaMV, podem ser usados sozinhos ou em combinação com a seqüência líder de ômega de TMV (Takamatsu, EMBO J. 6:307-311 (1987)). Alternativamente, os promotores de planta tais como a subunidade pequena de RUBISCO ou promotores de choque térmico podem ser usados (Coruzzi et al., EMBO J. 3:1671-1680 (1984); Broglie et al, Science 224:838-843 (1984); e Winter et al., Results Probl. Cell Differ. 17:85-105 (1991)). Estes construtos podem ser introduzidos em células de planta por transformação de DNA direta ou transfecção mediada por patógeno. Tais técnicas são descritas em um número de revisões geralmente disponíveis (ver, por exemplo, Hobbs in McGraw Hill Yearbook of Science e Technology pp. 191-196(1992)).

Um sistema de inseto pode também ser usado para expressar um polipeptídeo de interesse. Por exemplo, em tal sistema, o vírus de poliedrose nuclear Autographa califomica (AcNPV) é usado como um vetor para expressar genes estranhos em células de Spodoptera frugiperda ou em Trichoplusia larvae. As seqüências que codificam o polipeptídeo podem ser clonadas em uma região não-essencial do vírus, tal como o gene de poliedrina, e colocadas sob controle do promotor de poliedrina. A inserção bem sucedida da seqüência de codificação de polipeptídeo vai tornar o gene de poliedrina inativo e produzir o vírus recombinante sem proteína de revestimento. Os vírus recombinantes podem então ser usados para infectar, por exemplo, células de frugiperda ou Trichoplusia larvae em que o polipeptídeo de interesse pode ser expressado (Engelhard et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 91:3224-3227 (1994)).

Em células de um hospedeiro mamífero, vários sistemas de expressão baseados em vírus são geralmente disponíveis. Por exemplo, em casos onde um adenovírus é usado como um vetor de expressão, seqüências que codificam um polipeptídeo de interesse podem ser ligadas em um complexo de transcrição/tradução de adenovírus consistindo do promotor tardio e seqüência dianteira tripartida. A inserção em uma região El ou E3 do genoma viral pode ser usada para se obter um vírus viável que é capaz de expressar o polipeptídeo em células hospedeiras infectadas (Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 81:3655-3659 (1984)). Em adição, os melhoradores de transcrição, tais como melhorador de vírus de sarcoma Rous (RSV), podem ser usados para aumentar a expressão em células de hospedeiro mamífero.

Os sinais de iniciação específicos podem também ser usados para alcançar uma tradução mais eficiente de seqüências que codificam um polipeptídeo de interesse. Tais sinais incluem o códon de iniciação de ATG e seqüências adjacentes. Em casos onde seqüências codificam o polipeptídeo, seu códon de iniciação, e as seqüências à montante são inseridas no vetor de expressão apropriado, nenhum sinal de controle de tradução ou transcrição adicional pode ser necessário. Contudo, em casos onde somente seqüência de codificação, ou uma porção desta, for inserida, os sinais de controle de tradução exógenos incluindo o códon de iniciação de ATG devem ser fornecidos. Além disso, o códon de iniciação deve estar na estruture de leitura correta para assegurar a tradução de todo inserto. Os elementos de tradução exógenos e os códons de iniciação podem ser de várias origens, natural e sintética. A eficiência de expressão pode ser aumentada pela inclusão de melhoradores que são apropriados para o sistema de células particular que é usado, tais como aqueles descritos na literatura (Scharf. et al, Results Probl. Cell Differ. 20:125-162 (1994)).

Em adição, uma cepa de célula hospedeira pode ser escolhida quanto à sua capacidade de modular a expressão das seqüências inseridas ou para processar a proteína expressada na maneira desejada. Tais modificações do polipeptídeo incluem, mas não estão limitadas a, acetilação, carboxilação, glicosilação, fosforilação, lipidação, e acilação. O processamento pós- tradução que cliva uma forma "prepro" da proteína pode também ser usado para facilitar a inserção correta, dobramento e/ou função. Células hospedeiras diferentes, tais como CHO, HeLa, MDCK, HEK293, e Wl 38, que têm mecanismos de maquinaria e características de células específicos para tais atividades pós-tradução, podem ser escolhidas para assegurar a correta modificação e processamento da proteína estranha.

Para a produção com alto rendimento e a longo prazo de proteínas recombinantes, a expressão estável é geralmente preferida. Por exemplo, as linhagens celulares que estavelmente expressam um polinucleotídeo de interesse podem ser transformadas usando vetores de expressão que podem conter origens virais de replicação e/ou elementos de expressão endógenos e um gene marcador selecionável no mesmo ou em um vetor diferente. Após a introdução do vetor, as células podem ser deixadas crescer por 1-2 dias em um meio enriquecido antes de elas serem comutadas para o meio seletivo. O propósito do marcador selecionável é conferir resistência à seleção, e sua presença permite o crescimento e a recuperação de células que expressam com sucesso as seqüências introduzidas. Os clones resistentes de células estavelmente transfectadas podem ser proliferados usando técnicas de cultura de tecido apropriadas para o tipo de célula.

Qualquer número de sistemas de seleção pode ser usado para recuperar linhagens de células transformadas. Estas incluem, mas não estão limitadas a, genes de timidina quinase do vírus herpes simplex (Wigler et al, Cell 11:223-32 (1977)) e adenina fosforibosiltransferase (Lowy et al., Cell 22:817-23 (1990)), que podem ser empregados em células de tk.sup.- ou aprt.sup., respectivamente. Também, resistência antimetabólita, antibiótica ou herbicida pode ser usada como a base de seleção; por exemplo, dhfr que confere resistência a metotrexato (Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 77:3567-70 (1980)); npt, que confere resistência aos aminoglicosídeos, neomicina e G-418 (ColbereGarapin et al, J. Mol. BioL 150:1-14 (1981)); e ais e pat, que conferem resistência a clorsulfiiron e fosfinotricin acetiltransferase, respectivamente (Murry, supra). Os genes selecionáveis adicionais foram descritos, por exemplo, trpB, que permite que células utilizem indol em lugar de triptofano, ou hisD, que permite utilizar histinol em lugar de histidina (Hartman &. Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 85:8047-51 (1988)). Recentemente, o uso de marcadores visíveis ganhou popularidade com tais marcadores como antocianinas, β-glucuronidase e seu substrato GUS, e luciferase e seu substrato luciferina, sendo amplamente usados não somente para identificar transformadores, mas também para quantificar a quantidade de expressão de proteína transiente ou estável atribuível a um sistema de vetor específico (Rhodes et al., Methods Mol. Biol 55:121-131 (1995)).

Embora a presença/ausência de expressão de gene marcador sugira que o gene de interesse esteja também presente, sua presença e expressão podem precisar ser confirmados. Por exemplo, se a seqüência que codifica um polipeptídeo for inserida dentro de uma seqüência de genes marcadores, as células recombinantes contendo seqüências podem ser identificadas pela ausência de uma função de gene marcador. Alternativamente, um gene marcador pode ser colocado em tandem com uma seqüência de codificação de polipeptídeo sob o controle de um único promotor. A expressão do gene marcador em resposta à indução ou seleção usualmente indica a expressão do gene tandem também.

Alternativamente, as células hospedeiras que contêm e expressam uma seqüência de polinucleotídeos desejada podem ser identificadas por uma variedade de procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes procedimentos incluem, mas não estão limitados a, hibridizações de DNA-DNA ou DNA-RNA e técnicas de bioensaio ou imunoensaio de proteína que incluem tecnologias baseadas em membrana, solução ou chip para a detecção e/ou quantificação de ácido nucleico ou proteína.

Uma variedade de protocolos para a detecção e medição da expressão de produtos codificados por polinucleotídeos, usando anticorpos policlonais ou monoclonais específicos para o produto, são conhecidos na técnica. Exemplos incluem ensaio de imunossorvente ligado por enzima (ELISA), radioimunoensaio (RIA), e classificação de células ativadas por fluorescência (FACS). Um imunoensaio baseado em monoclonal, de dois sítios, utilizando anticorpos monoclonais reativos com dois epítopos não- interferentes em um dado polipeptídeo pode ser preferido para algumas aplicações, mas um ensaio de ligação competitivo pode também ser empregado. Estes e outros ensaios são descritos, dentre outros locais, em Hampton et ai, Serological Methods, a Lahoratory Manual (1990) e Maddox et al., J. Exp. Med. 158:1211-1216 (1983).

Uma grande variedade de rótulos e técnicas de conjugação são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser usados em vários ensaios de ácido nucleico e aminoácido. Os meios para a produção de hibridização rotulada ou sondas de PCR para detecção de seqüências relacionadas com polinucleotídeos incluem oligo-rotulagem, tradução de nick, rotulagem de extremidade ou amplificação de PCR usando um nucleotídeo rotulado. Alternativamente, as seqüências, ou quaisquer porções destas podem ser clonadas em um vetor para a produção de uma sonda de mRNA. Tais vetores são conhecidos na técnica, são comercialmente disponibilizados, e podem ser usado para sintetizar sondas de RNA in vitro pela adição de um RNA polimerase apropriado, tal como T7, T3 ou SP6 e nucleotídeos rotulados. Estes procedimentos podem ser conduzidos usando uma variedade de kits comercialmente disponibilizados. As moléculas repórter ou rótulos adequados, que podem ser usados incluem radionuclídeos, enzimas, agentes fluorescentes, quimiluminescentes ou cromogênicos, cofatores, inibidores, partículas magnéticas, e semelhantes.

As células hospedeiras transformadas com uma seqüência de polinucleotídeos de interesse podem ser cultivadas sob condições adequadas para a expressão e recuperação da proteína da célula de cultura. A proteína produzida por uma célula recombinante pode ser secretada ou contida intracelularmente dependendo da seqüência e/ou do vetor usado. Como será entendido por aqueles versados na técnica, os vetores de expressão contendo polinucleotídeos da presente invenção podem ser projetados para conter seqüências de sinal que direcionam a secreção do polipeptídeo codificado através de uma membrana de célula procariótica ou eucariótica. Outras construções recombinantes podem ser usadas para unir seqüências que codificam um polipeptídeo de interesse com uma seqüência de nucleotídeos codificando um domínio de polipeptídeo que vai facilitar a purificação de proteínas solúveis. Tais domínios de facilitação de purificação incluem, mas não estão limitados a, peptídeos de quelação de metal, tais como módulos de histidina-triptofano que permitem a purificação em metais imobilizados, domínios de proteína A que permitem a purificação em imunoglobulina imobilizada, e o domínio utilizado no sistema de purificação de extensão/afinidade FLAGS (Immunex Corp., Seattle, Wash.). A inclusão de seqüências ligantes cliváveis tais como aquelas específicas para o Fator XA ou enteroquinase (Invitrogen. San Diego, Calif.) entre o domínio de purificação e o polipeptídeo codificado pode ser usada para facilitar a purificação. Um tal vetor de expressão fornece a expressão de uma proteína de fusão contendo um polipeptídeo de interesse e um ácido nucleico que codifica 6 resíduos de histidina precedendo um sítio de clivagem de tioredoxina ou enteroquinase. Os resíduos de histidina facilitam a purificação em IMIAC (cromatografia de afinidade de íon de metal imobilizado) como descrito em Porath et ai, Prot. Exp. Purif. 3:263-281 (1992) embora o sítio de clivagem de enteroquinase forneça um meio para a purificação do polipeptídeo desejado da proteína de fusão. Uma discussão de vetores que contêm proteínas de fusão é fornecida em Kroll et al., DNA Cell Biol. 12:441- 453 (1993)).

Em adição aos métodos de produção recombinantes, os polipeptídeos da presente invenção, e seus fragmentos, podem ser produzidos por síntese de peptídeo direta usando técnicas em fase sólida (Merrifield, J. Am. Chem. Soe. 85:2149-2154 (1963)). A síntese de proteína pode ser realizada usando técnicas manuais ou por automação. Uma síntese automatizada pode ser alcançada, por exemplo, usando Applied Biosystems 43IA Peptide Synthesizer (Perkin Elmer). Alternativamente, vários fragmentos podem ser quimicamente sintetizados separadamente ou combinados usando métodos químicos para produzir a molécula de comprimento total.

TÉCNICAS DE FORNECIMENTO DE POLINUCLEOTÍDEOS IN VIVO

Em formas de realização adicionais, os construtos genéticos compreendendo as composições de polinucleotídeos da presente invenção são introduzidos em células in vivo. Isto pode ser alcançado usando qualquer uma dentre uma variedade de abordagens bem conhecidas, várias delas são mostradas abaixo para o propósito de ilustração.

1. ADENOVÍRUS

Um dos métodos preferidos para o fornecimento in vivo de uma ou mais seqüências de ácidos nucleicos envolve o uso de um vetor de expressão de adenovírus. "Vetor de expressão de adenovírus" inclui aqueles construtos contendo seqüências de adenovírus suficientes para (a) suportar acondicionamento do construto e (b) expressar um polinucleotídeo que tenha sido clonado aí em uma orientação de sentido ou anti-sentido. Naturalmente, no contexto de um construto anti-sentido, a expressão não requer que o produto de gene seja sintetizado.

O vetor de expressão compreende uma forma geneticamente engenheirada de um adenovírus. O conhecimento da organização genética de adenovírus, um vírus de DNA de filamento duplo, linear e com 36 kb, permite a substituição de grandes pedaços de DNA adenoviral com seqüências estranhas até 7 kb (Grunhaus & Horwitz, 1992). Em contraste com o retrovírus, a infecção por adenovírus de células hospedeiras não resulta em integração cromossomal porque DNA adenoviral pode se replicar em uma maneira episomal sem genotoxicidade potencial. Também, adenovírus são estruturalmente estáveis, e nenhum rearranjo de genoma foi detectado após a amplificação extensiva. O adenovírus pode infectar virtualmente todas as células epiteliais independentemente de seu estágio de ciclo de células. Assim, a infecção adenoviral parece estar ligada somente a doença branda tal como doença respiratória aguda em humanos.

O adenovírus é particularmente adequado para uso como um vetor de transferência de gene por causa de ser genoma com tamanho médio, facilidade de multiplicação, alta concentração, grande faixa de célula alvo e alta infectividade. Ambas as extremidades do genoma viral contêm 100-200 repetições invertidas de pares de base (ITRs), que são elementos eis necessários para replicação e acondicionamento de DNA viral. As regiões anterior (E) e posterior (L) do genoma contêm unidades de transcrição diferentes que são divididas pelo início de replicação de DNA viral. A região El (E IAeEl B) codifica proteínas responsáveis pela regulação de transcrição do genoma viral e poucos genes celulares. A expressão da região E2 (E2A e E2B) resulta na síntese das proteínas para replicação de DNA viral. Estas proteínas são envolvidas em replicação de DNA, expressão de gene tardia e desativação de célula hospedeira (Renan, 1990). Os produtos dos genes tardios, incluindo a maior parte das proteínas de capsídeo viral, são expressados somente após processamento significativo de um transcrito primário único fornecido pelo promotor tardio principal (MLP). O MLP5 localizado em 16,8 m.u.) é particularmente eficiente durante a fase tardia de infecção, e todos os RNAs concedidos a partir de seu promotor possuem uma seqüência líder de 5D-tripartite (TLP) que os torna mRNA preferidos para tradução.

Em um sistema corrente, o adenovírus recombinante é gerado da recombinação homóloga entre vetor de embaralhamento e vetor de provírus. Devido à recombinação possível entre dois vetores provirais, o adenovírus tipo selvagem pode ser gerado a partir deste processo. Portanto, é crítico se isolar um clone único de vírus a partir de uma placa individual e examinar sua estrutura genômica.

A geração e a propagação dos vetores de adenovírus correntes, que são deficientes em replicação, dependem de uma linhagem celular auxiliadora única, designada 293, que foi transformada a partir de células de rim embriônico humano por fragmentos de DNA Ad5 e constitutivamente expressa proteínas El (Graham et al., 1977). Como a região E3 é dispensável a partir do genoma de adenovírus (Jones & Shenk, 1978), os vetores de adenovírus corrente, com a ajuda de 293 células, carregam DNA estranho em El, em D3 ou em ambas as regiões (Graham & Prevec, 1991). Na natureza, o adenovírus pode acondicionar aproximadamente 105% do genoma tipo selvagem (Ghosh-Choudhury et al., 1987), fornecendo capacidade para cerca de 2 extra kB de DNA. Combinado com aproximadamente 5,5 kB de DNA que é substituível nas regiões El e E3, a capacidade máxima do vetor de adenovírus corrente está abaixo de 7m5 kB, ou cerca de 15% do comprimento total do vetor. Mais que 80% do genoma viral de adenovírus permanece na cadeia do vetor e é a fonte de citotoxicidade transportada por vetor. Também, a deficiência de replicação do vírus deletado em El é incompleta. Por exemplo, o vazamento de expressão de gene viral tem sido observado com os vetores hoje disponíveis em altas multiplicidades de infecção (MOI) (Mulligan, 1993).

As linhagens celulares auxiliadoras podem ser derivadas de células humanas tais como células renais embriônicas humanas, células de músculos, células hematopoiéticas ou outras células mesenquimais ou epiteliais embriônicas humanas. Alternativamente, as células auxiliadoras podem ser derivadas das células de outras espécies de mamíferos que são permissivas para adenovírus humanos. Tais células incluem, por exemplo, células Vero ou outras células mesenquimais ou epiteliais embriônicas de macaco. Como estabelecido aqui, a linhagem celular auxiliadora hoje preferida é 293.

Recentemente, Racher et al. (1995) descreveu métodos melhorados para cultivar 293 células e propagar adenovírus. Em um formato, os agregados de célula naturais são crescidos pela inoculação de células individuais em frascos giratórios siliconizados de 1 litro (Techne, Cambridge, UK) contendo 100-200 ml de meio. Após a agitação a 40 rpm, a viabilidade celular é estimada com azul de tripan. Em outro formato, microcarreadores de Fibra-Cel (Bibby Sterlin, Stone, UK) (5 g/l) são empregados como a seguir. Um inóculo de célula, ressuspenso em 5 ml de meio, é adicionado ao carreador (50 ml) em uma frasco de Erlenmeyer de 250 ml e deixado ficar estacionário, com agitação ocasional, por de 1 a 4 h. O meio é então substituído com 50 ml de meio fresco e agitação começou. Para a produção de vírus, as células são deixadas crescer para cerca de 80% de confluência, após cujo tempo o meio é substituído (até 25% do volume final) e adenovírus adicionado em um MOI de 0,05. As culturas são deixadas descansar durante a noite, após o que o volume é aumentado até 100% e agitação iniciada por outras 72 h.

Diferentemente do requisito de que o vetor de adenovírus tenha replicação defectiva, ou pelo menos condicionalmente defectiva, não se acredita que a natureza do vetor de adenovírus seja crucial para a prática com sucesso da presente invenção. O adenovírus pode ser de qualquer um dos 42 serotipos diferentes conhecidos ou subgrupos A-F. O tipo de adenovírus 5 do subgrupo C é o material inicial preferido de forma a obter um vetor de adenovírus com replicação defectiva condicional para uso na presente invenção, pois o Adenovírus tipo 5 é um adenovírus humano no qual uma grande gama de informações bioquímicas e genéticas é conhecida, e têm sido usadas historicamente para a maioria das construções empregando adenovírus como um vetor.

Como estabelecido acima, o vetor típico de acordo com a presente invenção é defectivo na replicação e não vai ter uma região El de adenovírus. Assim, será mais conveniente se introduzir o polinucleotídeo que codifica o gene de interesse na posição a partir da qual as seqüências de codificação de El foram removidas. Contudo, a posição de inserção do construto dentro das seqüências de adenovírus não é crítica para a presente invenção. O polinucleotídeo que codifica o gene de interesse pode também ser inserido na região de E3 deletada em vetores de substituição de E3 como descrito por Karlsson et al. (1986) ou na região E4 onde uma linhagem celular auxiliadora ou vírus auxiliador complementa o defeito E4.

O adenovírus é fácil de crescer e manipular e exibe uma grande faixa de hospedeiros in vitro e in vivo. Este grupo de vírus pode ser obtido em altas concentrações, por exemplo, IO9-IO11 unidades formadoras de placa por ml, e eles são altamente ineficazes. O clico de vida de adenovírus não requer a integração no genoma de célula hospedeira. Os genes estranhos fornecidos pelos vetores de adenovírus são epissomais e, portanto, têm baixa genotoxicidade para células hospedeiras. Nenhum efeito laterial foi relatado em estudos de vacinação com o adenovírus do tipo selvagem (Couch et al., 1963; Top et al., 1971), demonstrando seu potencial terapêutico e segurança como vetores de transferência de genes in vivo. Os vetores de adenovírus foram usados na expressão de genes eucarióticos (Levrero et ai., 1991; 35 Gomez-Foix et al, 1992) e desenvolvimento de vacina (Grunhaus & Horwitz, 1992; Graham & Prevec, 1992). Recentemente, os estudos em animais sugeriram que o adenovírus recombinante podem ser usados para terapia de gene (Stratford-Perricaudet & Perricaudet, 1991; Stratford-Perricaudet et al., 1990; Rich et al, 1993). Estudos na administração de adenovírus recombinantes para diferentes tecidos incluem instilação de traquéia (Rosenfeld et al, 1991; Rosenfeld et al, 1992), injeção em músculo (Ragot et al, 1993), injeções intravenosas periféricas (Herz & Gerard, 1993) e inoculação estereotática no cérebro (Le Gal La Salle etal., 1993).

2. RETROVÍRUS

Os retrovírus são um grupo de vírus de RNA de filamento único caracterizados por uma habilidade de converter seu RNA em DNA de filamento duplo em células infectadas por um processo de transcrição reversa (Coffin, 1990). O DNA resultante então integra estavelmente nos cromossomas celulares como um provírus e dirige a síntese de proteínas gag, pol, e env que codificam proteínas de capsídeo, enzima de polimerase, e componentes de envelope, respectivamente. Uma seqüência encontrada à montante do gene gag contém um sinal para acondicionar o genoma em virions. Duas seqüências de repetição de terminal longo (LRT) estão presentes nas extremidades 5' e 3' do genoma viral. Estas contêm seqüências de promotor e melhorador fortes e são também requeridas para integração no genoma de célula hospedeira (Coffin, 1990).

Para se construir um vetor retroviral, um ácido nucleico que codifica uma ou mais seqüências de oligonucleotídeos ou polinucleotídeos de interesse é inserido no genoma no lugar de certas seqüências virais para produzir um vírus que tem replicação defectiva. Para se produzir virions, uma linhagem celular de acondicionamento contendo os genes gag, pol, e env, mas sem o LTR e componentes de acondicionamento, é construída (Mann et al., 1993). Quando um plasmídeo recombinante contendo um cDNA, juntamente com o LTR retroviral e seqüências de acondicionamento, for introduzido nesta linhagem celular (por precipitação de fosfato de cálcio, por exemplo), a seqüência de acondicionamento permite que o transcrito de RNA do plasmídeo recombinante seja empacotado em partículas virais, que são então secretadas no meio de cultura (Nicolas & Rübenstein, 1988; Temin, 1986; Mann et al., 1983). O meio contendo os retrovírus recombinantes é então coletado, opcionalmente concentrado, e usado para transferência de genes. Os vetores retrovirais são capazes de infectar uma grande variedade de tipos de células. Contudo, integração e expressão estável requerem a divisão de células hospedeiras (Paskind et al., 1975).

Uma nova abordagem designada para permitir alvejamento específico de vetores de retrovírus foi recentemente desenvolvida com base na modificação química de um retrovírus pela adição química de resíduos de lactose para o envelope viral. Esta modificação pode permitir a infecção específica de hepatócitos através de receptores de sialoglicoproteína.

Uma diferente abordagem de alvejamento de retrovírus foi designada na qual anticorpos biotinilados contra uma proteína de envelope retroviral e contra um receptor de célula específico foram usados. Os anticorpos foram acoplados através dos componentes de biotina usando-se estreptavidina (Roux et al., 1989). Usando anticorpos contra antígenos das classes I e II complexos de histocompatibilidade principal, eles demonstraram a infecção de uma variedade de células humanas que tinham aquelas superfícies de antígenos com um vírus ecotrópico in vitro (Roux et al., 1989). 3. VÍRUS ASSOCIADO COM ADENO

AAV (Ridgeway, 1988; Hermonat & Muzycska, 1984) é um parovírus, descoberto como uma contaminação de cargas adenovirais. Ele é um vírus ubíquito (anticorpos estão presentes em 85% da população humana dos Estados Unidos) que não estava ligado a qualquer doença. Ele é também classificado como um dependovírus, porque suas replicação é dependente da presença de um vírus auxiliador, tal como adenovírus. Cinco serotipos foram isolados, dos quais AAV-2 é o melhor caracterizado. AAV tem um DNA linear de filamento único que é encapsulado em proteínas de capsídeo VPl5 VP2 e VP3 para formar um virion icosaedral de 20 a 24 nm de diâmetro (Muzyczka & McLaughlin5 1988).

O DNA do AAV é aproximadamente 4,7 kb de comprimento. Ele contém duas estruturas de leitura abertas e é flanqueado por dois ITRs. Há dois genes principais no genoma AAV: rap e cap. O gene rap codifica proteínas responsáveis por replicações virais, enquanto que cap codifica proteína de capsídeo VP1-3. Cada ITR forma uma estrutura de grampo de cabelo em forma de T. Estas repetições de terminal são os componentes eis somente essenciais do AAV para integração cromossomal. Portanto, o AAV pode ser usado como um vetor com todas as seqüências de codificação viral removidas e substituídas pelo cassete de genes para liberação. Três promotores virais foram identificados e chamados de p5, pl9 e p40, de acordo com sua posição no mapa. A transcrição de p5 e ρ 19 resulta na produção de proteína rep, e a transcrição de p40 produz as proteínas de capsídeos (Hermonat & Muzyczka, 1984).

Há vários fatores que alertaram os pesquisadores para estudarem a possibilidade de se usar rAAV como um vetor de expressão. Um é que os requisitos para o fornecimento de um gene para integrar o cromossoma do hospedeiro são surpreendentemente poucos. E necessário se ter os ITRs com 145 bp, que são somente 6% do genoma AAV. Isto deixa o ambiente no vetor para montar uma inserção de DNA de 4,5 kb. Embora esta capacidade de carregamento possa evitar que o AAV seja liberado em genes grandes, ela é amplamente adequada para o fornecimento dos construtos anti- senso da presente invenção.

AAV é também uma boa escolha de veículos de fornecimento devido a sua segurança. Há um mecanismo de salvamento relativamente complicado: não somente adenovírus tipo selvagem, mas também genes de AAV são requeridos para mobilizar rAAV. Da mesma forma, AAV não é patogênico e não está associado com qualquer doença. A remoção de seqüências de codificação viral minimiza reações imunes para expressão de gene viral, e, portanto, rAAV não provoca uma resposta inflamatória.

4. OUTROS VETORES VIRAIS COMO CONSTRUTOS DE EXPRESSÃO Outros vetores virais podem ser empregados como construtos de expressão na presente invenção para o fornecimento de seqüências de oligonucleotídeos ou polinucleotídeos a uma célula hospedeira. Os vetores derivados de vírus tais como vírus vaccinia (Ridgeway, 1988; Coupar et al., 1988), lentiviruses, poliovírus e vírus da herpes podem ser empregados. Eles oferecem vários aspectos atrativos para várias células de mamíferos (Friedmann, 1989; Ridgeway, 1988; Coupar et aL, 1988; Horwich et al., 1990).

Com o recente reconhecimento de vírus de hepatite B defectivos, uma nova visão foi ganha na relação estrutura-função de diferentes estruturas virais. Estudos in vitro mostraram que o vírus pode reter a capacidade para empacotamento dependente de auxiliador e transcrição reversa apesar da deleção de até 80% de seu genoma (Horwich et al., 1990). Isto sugeriu que grandes porções do genoma podem ser substituídas com material genético estranho. O hepatotropismo e persistência (integração) eram propriedades particularmente atraentes para a transferência de genes direcionada para o fígado. Change at al. (1991) introduziu o gene cloramfenicol acetiltransferase (CAT) no genoma de vírus de hepatite B de pato no lugar das seqüências de codificação de polimerase, superfície, de pré- superfície. Ele foi transfectado com vírus tipo selvagem em uma linhagem celular de hepatoma de ave. Os meios de cultura contendo altas concentrações do vírus recombinante foram usados para infectar hepatócitos de patinho primários. A expressão do gene de CAT estável foi detectada por pelo menos 24 dias após a transfecção (Chang et. al., 1991).

Os vetores "virais" adicionais incluem partículas semelhantes a vírus (VLPs) e fagos.

5. VETORES NÃO-VIRAIS

Para se efetuar a expressão das seqüências de oligonucleotídeos e polinucleotídeos da presente invenção, o construto de expressão deve ser fornecido em uma célula. Este fornecimento pode ser realizado in vitro, como em procedimentos de laboratório para transformação de linhagens celulares, ou in vivo ou ex vivo, como no tratamento de certos estados doentios. Como descrito acima, um mecanismo preferido para o fornecimento é através de infecção viral onde o construto de expressão é encapsulado em uma partícula viral infecciosa.

Quando o construto de expressão tiver sido fornecido para a célula, o ácido nucleico que codifica as seqüências de oligonucleotídeos ou polinucleotídeos desejadas pode ser posicionado e expressado em locais diferentes. Em certas formas de realização, o ácido nucleico que codifica o construto pode ser estavelmente integrado no genoma da célula. Esta integração pode estar em local e orientação específicos através de recombinação homóloga (substituição de genes) ou pode ser integrada em um local não-específico randômico (aumento do gene). Em ainda outras formas de realização, o ácido nucleico pode ser adequadamente mantido na célula como um segmento epissomal separado de DNA. Tais segmentos de ácido nucleico ou "epissomas" codificam seqüências suficientes para permitir a manutenção e a replicação independentemente de ou em sincronização com o ciclo de célula hospedeira. Como o construto de expressão é fornecido a uma célula, e onde na célula o ácido nucleico permanece, é dependente do tipo de construto de expressão empregado.

Em certas formas de realização da presente invenção, o construto de expressão compreendendo uma ou mais seqüências de oligonucleotídeos ou polinucleotídeos pode simplesmente consistir de DNA recombinante nu ou plasmídeos. A transferência do construto pode ser realizada por qualquer dos métodos mencionados acima que fisicamente ou quimicamente permeabilizam a membrana celular. Isto é particularmente aplicável para a transferência in vitro, mas pode ser aplicado para uso in vivo também. Dubensky et al. (1984) injetaram com sucesso DNA de poliomavírus na forma de precipitados de fosfato de cálcio no fígado e no rim de ratos adultos e recém nascidos, demonstrando a replicação viral ativa e infecção aguda. Benvenisty & Reshef (1986) também demonstraram que injeção intraperitoneal de plasmídeos precipitados com fosfato de cálcio resulta na expressão dos genes transfectados. E englobado que DNA codificando um gene de interesse pode também ser transferido em uma maneira similar in vivo e expressar o produto de gene.

Outra forma de realização da presente invenção para transferir um construto de expressão de DNA nu em células pode envolver bombardeamento de partículas. Este método depende da capacidade de acelerar microprojéteis revestidos com DNA até uma alta velocidade, os permitindo perfurar membranas celulares e entrar em células sem matá-las (Klein et al. 1987). Vários dispositivos para acelerar pequenas partículas têm sido desenvolvidos. Um tal dispositivo tem como base uma descarga de alta tensão para gerar uma corrente elétrica, que, por sua vez, fornece a força motriz (Yang et al, 1990). Os microprojéteis usados consistiam de substâncias biologicamente inertes, tais como contas de tungstênio ou ouro.

Órgãos selecionados incluindo fígado, pele e tecido muscular de ratos foram bombardeados in vivo (Yang et al., 1990; Zelenin et al., 1991). Isto pode requerer exposição cirúrgica do tecido ou células, para eliminar qualquer tecido interveniente entre a arma e o órgão alvo, isto é, tratamento ex vivo. Novamente, DNA codificando um gene particular pode ser fornecido através deste método e ainda ser incorporado pela presente invenção. COMPOSIÇÕES DE POLIPEPTÍDEO

A presente invenção fornece composições de polipeptídeo, como descritas aqui. Geralmente, uma composição de polipeptídeos da presente invenção vai ser uma combinação de polipeptídeos isolados ou seus fragmentos imunogênicos. Alternativamente, alguns ou todos os antígenos de polipeptídeos em uma composição de antígeno podem estar dentro de uma proteína de fusão. Por exemplo, em uma composição da presente invenção compreendendo três antígenos: (i) os antígenos podem ser fornecidos na forma de três polipeptídeos isolados (ii) todos os três antígenos de polipeptídeos podem ser fornecidos em uma proteína de fusão única (iii) dois dos antígenos podem ser fornecidos em uma proteína de fusão, com o terceiro fornecido na forma isolada. Os polipeptídeos da combinação podem ser codificados por uma seqüência ou seqüências de polinucleotídeos descritas aqui ou uma seqüência ou seqüências que hibridizam sob condições moderadamente estringentes para uma seqüência ou seqüências de polinucleotídeos descritas aqui. Alternativamente, os polipeptídeos podem ser definidos como polipeptídeos, cada um compreendendo uma seqüência de aminoácidos contígua a partir de uma seqüência de aminoácidos descrita aqui, ou os quais polipeptídeos, cada um, compreendendo uma seqüência de aminoácidos inteira descrita aqui.

As porções imunogênicas podem geralmente ser idênticas usando técnicas bem conhecidas, tais como aquelas sumarizadas em Paul, Fundamental Immunology, 3a. ed., 243-247 (1993) e as referências citadas aí. Tais técnicas incluem a triagem de polipeptídeos quanto à sua capacidade de reagir com anticorpos específicos para antígeno, anti-soro e/ou linhagens de células T ou clones. Como usado aqui, anti-soro e anticorpos são "específicos para antígeno", se eles especificamente se ligaram a um antígeno (isto é, eles reagem com a proteína em um imunoensaio ELISA ou outro, e não reagem destacadamente com proteínas não relacionadas). Tais anti-soro e anticorpos podem ser preparados como descrito aqui, e usando técnicas bem conhecidas. Uma porção imunogênica de uma proteína Chlamydia sp. é uma porção que reage com tal anti-soro e/ou células T em um nível que não é substancialmente menor que a reatividade do polipeptídeo de comprimento completo (por exemplo, em um ensaio ELISA e/ou de reatividade de células T). Tais porções imunogênicas podem reagir dentro de tais ensaios em um nível que é similar a ou maior que a reatividade do polipeptídeo de comprimento completo. Tais triagens podem geralmente ser realizadas usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como aqueles descritos em Harlow & Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1988). Por exemplo, um polipeptídeo pode ser imobilizado em um suporte sólido e contatado com o soro de um paciente para permitir a ligação de anticorpos dentro do soro ao polipeptídeo imobilizado. Soro não ligado pode então ser removido e anticorpos ligados detectados usando, por exemplo, Proteína A rotulada com I.

Os polipeptídeos podem ser preparados usando qualquer de uma variedade de técnicas bem conhecidas. Os polipeptídeos recombinantes codificados por seqüências de DNA como descritos aqui podem ser prontamente preparados a partir das seqüências de DNA usando qualquer um de uma variedade de vetores de expressão conhecidos por aqueles versados na técnica. A expressão pode ser alcançada em qualquer célula hospedeira apropriada que tenha sido transformada ou transfectada com um vetor de expressão contendo uma molécula de DNA que codifica um polipeptídeo recombinante. As células hospedeiras adequadas incluem procariotas, levedura, e células eucarióticas superiores, tais como células de mamíferos e células de planta. Preferivelmente, as células hospedeiras empregadas são uma linhagem celular de E. coli, levedura uma linhagem celular de mamífero, tal como COS ou CHO. Os sobrenadantes de sistemas hospedeiro/vetor adequados que secretam proteína recombinaante ou polipeptídeo no meio de cultura podem ser primeiro concentradas usando um filtro comercialmente disponibilizado. Após a concentração, o concentrado pode ser aplicado a uma matriz de purificação adequada, tal como uma matriz de afinidade ou uma resina de troca iônica. Finalmente, uma ou mais etapas de HPLC de fase reversa podem ser empregadas para também purificar um polipeptídeo recombinante.

Os polipeptídeos da presente invenção, seus fragmentos imunogênicos que podem ter por exemplo menos de cerca de 100 aminoácidos, ou menos que cerca de 50 aminoácidos, podem também ser gerados por meio sintético, usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, tais polipeptídeos podem ser sintetizados usando qualquer das técnicas em fase sólida comercialmente disponibilizadas, tais como o método de síntese em fase sólida de Merrifield, onde aminoácidos são seqüencialmente adicionados a uma cadeia de aminoácidos em crescimento. Ver Merrifield, J. Am. Chem. Soe. 85:2149-2146 (1963). O equipamento para síntese automatizada de polipeptídeos é comercialmente disponibilizado por fornecedores tais como Perkin Elmer/Applied BioSystems Division (Foster City, CA), e pode ser operado de acordo com as instruções do fabricante.

Dentro de certas formas de realização específicas, um polipeptídeo pode ser uma proteína de fusão que compreende múltiplos polipeptídeos descritos aqui, ou que compreende pelo menos um polipeptídeo como descrito aqui e uma seqüência não relacionada, tal como uma proteína conhecida. Tal parceiro de fusão pode, por exemplo, ajudar no fornecimento de epítopos de células T (um parceiro de fusão imunológico), preferivelmente epítopos de células T reconhecidos por humanos, ou podem ajudar na expressão da proteína (um melhorador de expressão) em maiores rendimentos do que a proteína recombinante nativa. Certo parceiros de fusão preferidos são parceiros de fusão de melhora de expressão e imunológica. Outros parceiros de fusão podem ser selecionados de forma a aumentar a solubilidade da proteína ou possibilitar que a proteína seja alvejada em compartimentos intracelulares desejados. Ainda outros parceiros de fusão incluem rótulos de afinidade, que facilitam a purificação da proteína.

As proteínas de fusão podem geralmente ser preparadas usando técnicas padrão, incluindo conjugação química. Assim, uma proteína de fusão pode ser expressada como uma proteína recombinante, permitindo a produção de níveis aumentados, em relação a uma proteína não fundida, em um sistema de expressão. Brevemente, seqüências de DNA codificando os componentes de polipeptídeos podem ser montadas separadamente, e ligadas em um vetor de expressão apropriado. A extremidade 3' da seqüência de DNA que codifica um componente de polipeptídeo é ligada, com ou sem um ligante de peptídeo, à extremidade 5' de uma seqüência de DNA que codifica o segundo componente de polipeptídeo, de forma que as estruturas de leitura das seqüências estejam em fase. Isto permite a tradução em uma proteína de fusão única que retém a atividade biológica de ambos os polipeptídeos componentes. Tipicamente, as proteínas de fusão compreendendo dois ou mais antígenos podem omitir o códon de iniciação (Met) a partir do segundo e de subseqüentes antígenos.

Uma seqüência de ligantes de peptídeo pode ser empregada para separar os primeiro e segundo componentes de polipeptídeo por uma distância suficiente para assegurar que cada polipeptídeo dobre em suas estruturas secundária e terciária. Tal seqüência de ligantes de peptídeos é incorporada na proteína de fusão usando técnicas padrão bem conhecidas na técnica. As seqüências de ligantes de peptídeos adequada podem ser escolhidas com base nos seguintes fatores: (1) sua capacidade de adotar uma conformação estendida flexível; (2) sua incapacidade de adotar uma estrutura secundária que possa interagir com epítopos funcionais nos primeiro e segundo polipeptídeos; e (3) a falta de resíduos hidrofóbicos e carregados que podem reagir com os epítopos funcionais de polipeptídeos. As seqüências de ligantes de peptídeos preferidas contêm resíduos Gly, Asn e Ser. Outros aminoácidos neutros próximos, tais como Thr e Ala, podem também ser usados na seqüência de ligantes. As seqüências de aminoácidos que podem ser usualmente empregadas como ligantes incluem aquelas descritas em Maratea et aL, Gene 40:39-46 (1985); Murphy et aL, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83:8258-8262 (1986); na Patente U.S. 4,935,233 e na Patente U.S. 4,751,180. A seqüência de ligantes pode geralmente ser de 1 a cerca de 50 aminoácidos de comprimento. As seqüências de ligantes não são requeridas quando os primeiro e segundo polipeptídeos tiverem regiões de aminoácidos com terminal N não-essenciais que podem ser usadas para separar os domínios funcionais e evitar interferência estérica.

As seqüências de DNA ligadas são operativamente ligadas a elementos regulatórios transcricionais e traducionais adequados. Os elementos regulatórios responsáveis pela expressão de DNA são localizados somente em 5' para a seqüência de DNA que codifica os primeiros polipeptídeos. Similarmente, os códons de parada requeridos para os sinais de terminação de tradução e transcrição finais estão somente presentes em 3' na seqüência de DNA que codifica o segundo polipeptídeo.

Assim, as composições de acordo com a presente invenção podem compreender uma ou mais proteínas de fusão. Tais proteínas compreendem um componente de polipeptídeo da composição como descrita aqui juntamente com uma proteína imunogênica não relacionada. A proteína imunogênica pode por exemplo ser capaz de conseguir uma resposta de "recall". Exemplos de tais proteínas incluem proteínas de tétano, tuberculose e hepatite (ver, por exemplo, Stoute et al., New Engl. J. Med. 336:86-91 (1997)).

Dentro de certas formas de realização, um parceiro de fusão imunológico é derivado de proteína D, uma proteína de superfície da bactéria gram-negativa Haemophilus influenza B (WO 91/18926). Um derivado de proteína D pode compreender aproximadamente os três primeiros da proteína (por exemplo, os primeiros 100-110 aminoácidos com terminal N), e um derivado de proteína D pode ser lipidado. Dentro de certas formas de realização, os primeiros 109 resíduos de um parceiro de lipoproteína D estão incluídos no terminal N para fornecer o polipeptídeo com epítopos de célula T exógenos adicionais e para aumentar o nível de expressão em E. coli (assim funcionando como um melhorador de expressão). A cauda do lipídeo assegura uma ótima apresentação do antígeno para células que apresentam antígenos. Outros parceiros de fusão incluem a proteína não-estrutural do vírus influenzae, NS1 (hemaglutinina). Tipicamente, os 81 aminoácidos do terminal N são usados, embora diferentes fragmentos que incluem epítopos auxiliadores T podem ser usados.

Em outra forma de realização, o parceiro de fusão imunológico é a proteína conhecida como LYTA, ou uma sua porção (preferivelmente uma porção de terminal C). LYTA é derivada de Streptococcus pneumoniae, que sintetiza uma N-acetil-L-alanina amidase conhecida como LYTA (codificada pelo gene LytA; Gene 43:265-292 (1986)). LYTA é uma autolisina que especificamente degrada certas ligações na cadeia de peptidoglican. O domínio do terminal C da proteína LYTA é responsável pela afinidade com a colina ou com alguns análogos de colina, tais como DEAE. Esta propriedade tem sido explorada para o desenvolvimento de plasmídeos de expressão de C- LYTA de E. coli útil para a expressão de proteínas de fusão. A purificação de proteínas híbridas contendo o fragmento de C-LYTA no terminal de aminoácido foi descrita (ver Bioteehnology 10:795-798 (1992)). Dentro de uma forma de realização preferida, uma porção de repetição de LYTA pode ser incorporada em uma proteína de fusão. Uma porção de repetição é verificada na região de terminal C começando no resíduo 178. Uma porção de repetição particularmente preferida incorpora os resíduos 188-305.

Em geral, os polipeptídeos (incluindo proteínas de fusão) e os polinucleotídeos como descritos aqui são isolados. Um polipeptídeo ou polinucleotídeo "isolado" é aquele que é removido de seu ambiente original. Por exemplo, uma proteína de ocorrência natural é isolada se ela for separada de alguns ou de todos os materiais coexistentes no sistema natural. Preferivelmente, tais polipeptídeos são pelo menos cerca de 90% puros, mais preferivelmente pelo menos cerca de 95% puros e mais preferivelmente pelo menos cerca de 99% puros. Um polinucleotídeo é considerado ser isolado se, por exemplo, ele for clonado em um vetor que não é uma parte do ambiente natural.

CÉLULAS T

As composições imunoterapêuticas podem também, ou alternativamente, compreender células T específicas para um antígeno de Chlamydia. Tais células podem geralmente ser preparadas in vitro ou ex vivo, usando procedimentos padrão. Por exemplo, células T podem ser isoladas da medula óssea, sangue periférico, ou de uma fração de medula óssea ou sangue periférico de um paciente, usando um sistema de separação de célula comercialmente disponibilizado, tal como o IsoleXTM System, available from Nexell Therapeutics, Inc. (Irvine, CA; ver também Patente U.S. 5,240,856; Patente U.S. 5,215,926; WO 89/06280; WO 91/16116 e WO 92/07243). Alternativamente, as células T podem ser derivadas de linhagens ou culturas de células de mamíferos humanos ou não-humanos relacionadas ou não relacionadas.

As células T podem ser estimuladas com um polipeptídeo da presente invenção, um polinucleotídeo codificando tal polipeptídeo, e/ou uma célula que apresenta um antígeno (APC) que expressa tal polipeptídeo. Tal estimulação é realizada sob condições e por um tempo suficiente para permitir a geração de células T que são específicas para o polipeptídeo. Preferivelmente, o polipeptídeo ou polinucleotídeo está presente dentro de um veículo de distribuição, tal como uma microesfera, para facilitar a geração de células T específicas.

As células T são consideradas como sendo específicas para um polipeptídeo da presente invenção se as células T especificamente se proliferarem, secretarem citoquinas ou matarem células alvo revestidas com o polipeptídeo expressando um gene que codifica o polipeptídeo. A especificidade de célula T pode ser avaliada usando qualquer um de uma variedade de técnicas padrão. Por exemplo, dentro de um ensaio de liberação de cromo ou ensaio de proliferação, um índice de estimulação de um aumento de mais que duas vezes em Iise e/ou proliferação, quando comparado com os controles negativos, indica uma especificidade de célula T. Tais ensaios podem ser realizados, por exemplo, como descrito em Chen et al., Câncer Res. 54:1065-1070 (1994)). Alternativamente, a detecção da proliferação de células T pode ser realizada por uma variedade de técnicas conhecidas. Por exemplo, a proliferação de células T pode ser detectada pela medição de uma taxa aumentada de síntese de DNA (por exemplo, por culturas de rotulagem de pulso de células T com timidina tritiada e medição da quantidade de timidina tritiada incorporada no DNA). Contato com um polipeptídeo da presente invenção (100 ng/ml - 100 μg/ml, preferivelmente 200 ng/ml - 25 μg/ml) por 3-7 dias deve resultar em pelo menos um aumento de duas vezes na proliferação das células Τ. O contato como descrito acima por 2-3 horas deve resultar na ativação das células T, como medido usando ensaios de citoquina padrão em que um aumento de duas vezes no nível de liberação de citoquina (por exemplo, TNF ou IFN-γ) é indicativo da ativação de célula T (ver Coligan et al., Current Protocols ín Immunology, vol. 1 (1998)). As células T foram ativadas em resposta a um polipeptídeo, polinucleotídeo ou APC que expressa um polipeptídeo podem ser DC4+ e/ou CD8+. As células T específicas para proteína podem ser expandidas usando técnicas padrão. Dentro das formas de realização preferidas, as células T são derivadas de um paciente, um doador relacionado ou um doador não relacionado, e são administradas ao paciente após a estimulação e expansão.

Para os propósitos terapêuticos, as células T DC4+ e/ou CD8+ que proliferam em resposta a um polipeptídeo, polinucleotídeo ou APC podem ser expandidas em número in vitro ou in vivo. A proliferação de tais células T in vitro pode ser realizada em uma variedade de formas. Por exemplo, as células T podem ser novamente expostas a um polipeptídeo, ou um peptídeo curto correspondendo a uma porção imunogênica de tal polipeptídeo, com ou sem a adição de fatores de crescimento de células T, tais como interleucina-2, e/ou células estimulantes que sintetizam o polipeptídeo. Alternativamente, uma ou mais células T que proliferam na presença da proteína podem ser expandidas em número por clonagem. Os métodos para clonar células são bem conhecidos na técnica, e incluem limitar a diluição.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO

A infecção anterior de um indivíduo por Chlamydia vai freqüentemente ser detectável por ELISA. Os indivíduos que carregam anticorpos específicos para Chlamydia (soropositivos) foram infectados previamente. Contudo, não é incomum que indivíduos que tenham sido infectados por Chlamydia previamente sejam verificados serem soronegativos no teste, isto é, nenhum anticorpo específico para Chlamydia pode ser detectado. Como resultado da infecção anterior, apesar de soronegativos no teste, tais indivíduos respondem fortemente à reestimulação por antígenos de Chlamydia (relativo a indivíduos soronegativos que tenham sido previamente infectados), particularmente para as várias combinações de antígenos de Chlamydia que foram descritos previamente aqui. , em um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para a determinação antes da infecção por Chlamydia em um indivíduo compreendendo:

(i) obter uma amostra do indivíduo;

(ii) contatar a dita amostra com uma combinação de duas ou mais proteínas de Chlamydia ou seus fragmentos imunogênicos ou um polinucleotídeo ou polinucleotídeos que os codificam, com as ditas duas ou mais proteínas ou fragmentos imunogênicos selecionados dentre Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, domínio passageiro de PmpG (PmpGpd) e domínio passageiro de PmpD (PmpDpd);

(iii) quantificar a resposta de amostra.

A amostra pode, por exemplo, ser sangue integral ou células purificadas. Adequadamente, a amostra vai conter células mononucleadas de sangue periférico (PBMC). Em uma forma de realização da presente invenção, o indivíduo vai ser soropositivo. Em uma segunda forma de realização da presente invenção, o indivíduo vai ser soronegativo.

A resposta de amostra pode ser quantificada por uma faixa de meios conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo o monitoramento de proliferação de linfócitos ou a produção de citoquinas específicas ou anticorpos na presença da combinação de antígenos de Chlamydia. Por exemplo, ELIDSPOT de células T pode ser usado para monitorar citoquinas tais como interferon gama (IFNy), interleucina 2 (IL2) e interleucina 5 (IL5). ELISPOT de células B pode ser usado para monitorar a estimulação de antígenos específicos para Chlamydia.

Os métodos de quantificação de resposta de amostra são ilustrados nos Exemplos aqui (especificamente o Exemplo 9). Quando se usa tal método, um resposta positiva a um antígeno pode ser definida por uma relação de sinal para ruído (relação S/N) de pelo menos 2:1 (por exemplo, pelo menos 3:1). Em um outro aspecto da presente invenção, os métodos são fornecidos para uso de uma ou mais combinações de antígeno (ou seus fragmentos imunogênicos ou nucleotídeos que os codificam) descritas acima para diagnosticar antes da infecção por Chlamydia usando um teste de pele. Como usado aqui, um "teste de pele" é qualquer ensaio realizado diretamente em um paciente em que uma reação de hipersensibilidade tipo retardada (DTH) (tal como intumescimento, formação de vermelhidão ou dermatite) é medido após injeção intradérmica de uma combinação de antígeno (ou seus fragmentos imunogênicos ou nucleotídeos que os codificam) como descrito acima. Tal injeção pode ser alcançada usando qualquer dispositivo adequado suficiente para contatar as combinações de antígenos com células dérmicas do paciente, tal como uma seringa de tuberculina ou seringa de 1 ml. A reação é medida após um período de tempo, por exemplo, pelo menos 48 horas após a injeção, especialmente 48-72 horas.

A reação de DTH é uma resposta imune mediada por célula, que é maior em pacientes que tenham sido expostos previamente ao antígeno de teste. A resposta pode ser medida visualmente, usando uma régua. Em geral, uma resposta que é maior que cerca de 0,5 cm de diâmetro, especialmente maior que cerca de 1,0 cm em diâmetro, é uma resposta positiva, indicativa de infecção por Chlamydia anterior, que pode ou não ser manifestada como uma doença ativa.

Para uso em um teste de pele, as combinações da presente invenção são adequadamente formuladas como composições farmacêuticas contendo um carreador fisiologicamente aceitável. Adequadamente, o carreador empregado em tais composições farmacêuticas é uma solução salina com conservantes apropriados, tais como fenol e/ou Tween 80™.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Em formas de realização adicionais, a presente invenção se refere à formulação das composições de polinucleotídeo, polipeptídeo, célula T e/ou anticorpo descritas aqui em soluções farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis para administração a uma célula ou animal, sozinho, ou em combinação com uma ou mais modalidades de terapia. Tais composições são também úteis para usos diagnósticos.

Será também entendido que, se desejado, os segmentos de ácidos nucleicos, as composições de RNA, DNA ou PNA que expressam uma composição de polipeptídeos como descritos aqui podem ser administradas em combinação com outros agentes também, tais como, por exemplo, outras proteínas ou polipeptídeos ou vários agentes farmaceuticamente ativos. De fato, não há virtualmente nenhum limite para outros componentes que podem também ser incluídos, dado que os agentes adicionais não causam um efeito adverso significativo no contato com as células alvo ou tecidos hospedeiros. As composições podem assim ser fornecidas juntamente com vários outros agentes, como requerido no exemplo particular. Tais composições podem ser purificadas a partir de células hospedeiras ou outras fontes biológicas, ou, alternativamente, pode, ser quimicamente sintetizadas como descrito aqui. Da mesma forma, tais composições podem também compreender composições de RNA ou DNA substituídas ou derivadas.

A formulação dos excipientes e soluções carreadoras farmaceuticamente aceitáveis é bem conhecida por aqueles versados na técnica, pois é o desenvolvimento de dosagem adequada e regimes de tratamento para uso das composições particulares descritas aqui em uma variedade de regimes de tratamento, incluindo, por exemplo, administração oral, parenteral, intravenosa, intranasal, e intramuscular e formulação.Outras vias de administração incluem através das superfícies mucosais, por exemplo, administração intravaginal. 1. LIBERAÇÃO ORAL

Em certas aplicações, as composições farmacêuticas descritas aqui podem ser fornecidas através de administração oral a um animal. Assim, estas composições podem ser formuladas com um diluente inerte ou com um carreador comestível assimilável, ou elas podem ser encerradas em uma cápsula de gelatina de casca dura ou mole, ou elas podem ser comprimidas em tabletes, ou elas podem ser incorporadas diretamente no alimento da dieta.

Os compostos ativos podem ainda ser incorporados com excipientes e usados na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, obréias, semelhantes (Mathiowitz et aL, 1997; Hwang et aL, 1998; Patente U.S. 5,641,515; Patente U.S. 5,580,579 e Patente U.S. 5,792,451, cada um especificamente incorporado aqui como referência por completo). Os tabletes, cápsulas, pílulas, cápsulas, e semelhantes podem também conter os seguintes: um aglutinante, como goma tragacanto, acácia, amido de milho, ou gelatina; excipientes, tais como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ou sacarina, pode ser adicionado ou um agente flavorizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou flavorizante de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem for uma cápsula, ela pode conter, em adição a materiais do tipo acima, um carreador líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, tabletes, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar, ou ambos. Um xarope de elixir pode conter o composto ativo sacarina como um agente adoçante metil e propilparabenos como conservantes, um corante e flavorizante, tal como sabor de cereja ou laranja. Naturalmente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Em adição, os compostos ativos podem ser incorporados na preparação de liberação prolongada e formulações.

Tipicamente, estas formulações podem conter pelo menos cerca de 0,1% do composto ativo ou mais, embora a percentagem do(s) ingrediente(s) ativo(s) possa, naturalmente, ser variada e possa convenientemente estar entre cerca de 1 ou 2% e cerca de 60 ou 70% ou mais do peso ou volume da formulação total. Naturalmente, a quantidade de composto(s) ativo(s) em cada composição terapeuticamente útil pode ser preparada em uma forma tal que uma dosagem adequada seja obtida em uma dosa unitária dada do composto. Fatores, tais como solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida biológica, via de administração, vida em prateleira do produto, bem como outras considerações farmacológicas vão ser contempladas por alguém versado na técnica de preparação de tais formulações farmacêuticas, e, como tal, uma variedade de dosagens e regimes de tratamento pode ser desejável.

Para administração oral, as composições da presente invenção podem, alternativamente, ser incorporadas com um ou mais excipientes na forma de um colutório, dentifrício, tablete bucal, spray oral, ou formulação administrada oralmente sublingualmente. Por exemplo, um colutório pode ser preparado pela incorporação do ingrediente ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado, tal como solução de borato de sódio (Solução de Dobell). Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser incorporado em uma solução oral tal como uma contendo borato de sódio, glicerina e bicarbonato de potássio, ou dispersado em um dentifrício, ou adicionado em uma quantidade terapeuticamente eficaz a uma composição que pode incluir água, aglutinantes, abrasivos, agentes flavorizantes, agentes de espumação, e umectantes. Alternativamente, as composições podem ser colocadas em uma forma de tablete ou solução que podem ser colocadas sob a língua ou de outra forma dissolvidas na boca.

2. LIBERAÇÃO INJETÁVEL

Em certas circunstâncias será desejável se fornecer as composições farmacêuticas descritas aqui parenteralmente, intravenosamente, intramuscularmente, ou ainda intraperitonealmente, como descrito nas Patentes U.S. 5,543,158; 5,641,515 e 5,399,363 (cada uma especificamente incorporada aqui como referência por completo). As soluções dos compostos ativos como base livre ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturadas com um tensoativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em. glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas destes e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis (Patente U.S. 5.466.468, especificamente incorporada aqui como referência por completo). Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até a extensão em que colocação em seringa fácil exista. Ela deve ser estável sob condições de fabricação e armazenagem e deve ser conservada contra a ação contaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e semelhantes), suas misturas adequadas, e/ou óleos vegetais. Fluidez própria pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como leticina, pela manutenção do tamanho de partículas no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser facilitada por vários agentes antibactericidas e antifungicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes. Em muitos casos, será preferível se incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser feita pelo uso nas composições de agentes retardando absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina. Para administração parenteral em uma solução aquosa, por exemplo, a solução deve ser adequadamente tamponada se necessário e o diluente líquido primeiro tornado isotônico com solução salina suficiente ou glucose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nesta conexão, um meio aquoso estéril que pode ser empregado será conhecido por aqueles versados na técnica à luz da presente descrição. Por exemplo, uma dosagem pode ser dissolvida em 1 ml de solução de NaCl isotônica e adicionada a 1000 ml de fluido de hipodermóclise ou injetado no sítio de infusão proposto (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a. Edição, pp. 1035-1038 e 1570-1580). Alguma variação na dosagem vai necessariamente ocorrer, dependendo da condição do indivíduo que é tratado. A pessoa responsável pela administração vai, em qualquer evento, determinar a dose apropriada para o indivíduo. Além disso, para administração humana, preparações devem obedecer aos padrões de esterilidade, progenicidade, e os padrões de segurança e pureza gerais, como requeridos pela FDA Office os Biologic Standards.

As soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorporação dos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, quanto requeridos, seguida por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos dentre aqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo e secagem por congelamento, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado de uma sua solução previamente filtrada estéril.

As composições descritas aqui podem ser formuladas em uma forma neutra ou de sal. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido (formados com os grupos amino livres da proteína) e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídricos ou fosfóricos, ou tais ácidos acéticos como acético, tartárico, mandélico, e semelhantes. Os sais formados com os grupos carboxila livres podem também ser derivados de bases inorgânicas, tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amônio, cálcio, ou férrico, e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procraína, e semelhantes. Na formulação, as soluções vão ser administradas em uma maneira compatível com a formulação de dosagem e em quantidade tal que seja terapeuticamente eficaz. As formulações são facilmente administradas em uma variedade üe formas de dosagem, tais como soluções injetáveis, cápsulas de liberação de droga, e semelhantes.

Como usado aqui, "carreador" inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, veículos, revestimentos, diluentes, agentes antibacterianos e antifungicos, agentes de retardo de absorção e isotônicos, tampões, soluções carreadoras, suspensões, colóides, e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substância ativas farmacêuticas é bem conhecido na técnica. Exceto insofar como qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Os ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.

A expressão "farmaceuticamente aceitáveis" se refere a entidades moleculares e composições que não produzem uma reação alérgica ou similar quando administradas a um humano. A preparação de uma composição aquosa que contém uma proteína como um ingrediente ativo é bem entendida na técnica. Tipicamente, tais composições são preparadas como injetáveis, como soluções ou suspensões líquidas; formas sólidas adequadas para solução em, ou suspensão em, líquido antes da injeção podem também ser preparadas. A preparação pode também ser emulsificada.

3. LIBERAÇÃO MUCOSAL

(i) Liberação Nasal

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas podem ser fornecidas por sprays nasais, inalação e/ou outros veículos de liberação de aerossol. Os métodos para liberação de genes, ácidos nucleicos, e composições de peptídeos diretamente nos pulmões através de sprays de aerossol nasal foram descritos por exemplo, nas Patentes U.S. 5,756,353 e 5,804,212 (cada uma especificamente incorporada aqui como referência). Da mesma forma, a liberação de drogas usando resinas de micropartículas intranasais (Takenaga et al., 1998) e compostos de lisofosfatidil-glicerol (Patente U.S. 5,725,871, especificamente incorporada aqui como referência por completo) são também bem conhecidas na técnica farmacêutica. Da mesma forma, a liberação de droga transmucosal na forma de uma matriz de suporte de polifluorotetraetileno é descrita na Patente U.S. 5.780.045 (especificamente incorporada aqui como referência por completo).

(ii) Liberação Intravaginal

Em outras formas de realização da presente invenção, as composições farmacêuticas podem ser formuladas para liberação intravaginal. Tais formulações podem ser preparadas como líquidos, semi-sólidos ou sólidos (incluindo, por exemplo, cremes, ungüentos, géis, etc.) ou podem estar contidos dentro de um sistema de liberação físico, tal como um pessário, esponja, anel vaginal ou filme.

(iii) Liberação Ocular

Em outras formas de realização da presente invenção, as composições farmacêuticas podem ser formuladas para liberação ocular. Tais formulações vão desejavelmente ser claras e incolores.

5. LIBERAÇÃO MEDIADA POR LIPOSSOMOS, NANOCÁPSULAS E MICROPARTÍCULAS Em certas formas de realização, os inventores contemplam o uso de lipossomos, nanocápsulas, micropartículas, microesferas, partículas de lipídeos, vesículas, e semelhantes, para a introdução das composições da presente invenção em células hospedeiras adequadas. Em particular, as composições da presente invenção podem ser formuladas para liberação ou encapsulada em uma partícula de lipídeo, um lipossomo, uma vesícula, uma nanoesfera, ou uma nanopartícula ou semelhantes.

Tais formulações podem ser preferidas para a introdução de formulações farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos nucleicos ou construtos descritos aqui. A formação e o uso de lipossomos são geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Couvreur et al., 1977; Couvreur, 1988; Lasic, 1998; que descreve o uso de lipossomos e nanocápsulas na terapia antibiótica alvejada para infecções e doenças bacterianas intracelulares). Recentemente, os lipossomos foram desenvolvidos com estabilidade e meios-tempos de circulação no soro melhorados (Gabizon & Papahadjopoulos, 1988; Allen e Choun, 1987; Patente U.S. 5,741,516, especificamente incorporada como referência). Além disso, vários métodos de preparações de lipossomos e semelhantes a lipossomos como carreadores de droga potenciais foram revistos (Takakura, 1998; Chandran et al., 1997; Margalit, 1995; Patente U.S. 5,567,434; Patente U.S. 5,552,157; Patente U.S. 5,565,213; Patente U.S. 5,738,868 e Patente U.S. 5,795,587, cada uma das quais especificamente incorporadas aqui como referência).

Os lipossomos têm sido usados com sucesso com um número de tipos de células que são normalmente resistentes à transfecção por outros procedimentos incluindo suspensões de células T, culturas de hepatócitos primários e células PC 12 (Renneisen et al., 1990; Muller et al., 1990). Em adição, os lipossomos são livres das constrições de comprimento de DNA que são típicos de sistemas de liberação à base vírus. Os lipossomos têm sido usado para introduzir genes, drogas (Heath & Martin, 1986; Heath et al., 1986; Balazsovits et al, 1989; Fresta & Puglisi, 1996), agentes radioterapêuticos (Pikul et al, 1987), enzimas (Imaizumi et al., 1990a; Imaizumi et aL, 1990b), vírus (Faller & Baltimore, 1984), fatores transcrição e efetores alostéricos (Nicolau & Gersonde, 1979) em uma variedade de linhagens celulares cultivadas e animais. Em adição, vários testes clínicos bem sucedidos examinando a efetividade de fornecimento de droga medido por lipossomo têm sido completados (Lopez-Be restei η et al., 1985a; 1985b; Coune, 1988; Sculier et al, 1988). Além disso, vários estudos sugerem que o uso de lipossomos não está associado com respostas autoimunes, toxicidade ou localização gonadal após a liberação sistêmica (Mori & Fukatsu, 1992).

Os lipossomos são formados a partir de fosfolipídeos que são dispersos em um meio aquoso e espontaneamente formar vesículas bicamada concêntricas multilamelares (também chamadas de vesículas multilamelares (MLVs)). MLVs geralmente têm diâmetros de 25 nm a 4 μιη. A sonicação de MLVs resulta na formação de pequenas vesículas unilamelares pequenas (SUSs) com diâmetros na faixa de 200 a 500 Á, contendo uma solução aquosa no núcleo.

Os lipossomos têm semelhança com membranas celulares e são contemplados para uso em conexão com a presente invenção como carreadores para as composições de peptídeo. Eles são amplamente adequados como substâncias solúveis em água e lipídeos que podem ser aprisionados, isto é, nos espaços aquosos e dentro da bicamada sozinha, respectivamente. É possível que os lipossomos que portam a droga possam ainda ser empregados para liberação específica em um local de agentes ativos pela modificação seletiva da formulação lipossomol.

Em adição aos ensinamentos de Couvreur et al (1977; 1988), a seguinte informação pode ser utilizada na geração de formulações lipossomais. Os fosfolipídeos podem formar uma variedade de estruturas diferentes de lipossomos quando dispersas em água, dependendo da relação molar de lipídeo para água. Em baixas relações, o lipossomo é a estrutura preferida. As características físicas de lipossomos dependem do pH, da força iônica e da presença de cátions divalentes. Os lipossomos podem mostrar baixa permeabilidade a substâncias iônicas e polares, mas em temperaturas elevadas se submetem a uma transição de fases que notadamente altera sua permeabilidade. A transição de fases envolve uma mudança de uma estrutura ordenada quase embalada, conhecida como o estado de gel, para uma estrutura pouco ordenada frouxamente embalada, conhecida como o estado fluido. Isto ocorre em uma temperatura de transição de fases característica e resulta em um aumento na permeabilidade a íons, açúcares e drogas.

Em adição à temperatura, a exposição a proteínas pode alterar a permeabilidade de lipossomos. Certas proteínas solúveis, tais como citocromo c, se ligam, deformam e penetram na bicamada, desta forma causando mudanças na permeabilidade. O colesterol inibe a penetração de proteínas, aparentemente pelo acondicionamento dos fosfolipídeos mais firmemente. E contemplado que as formações de lipossomos mais úteis para antibiótico e fornecimento de inibidor vão conter colesterol.

A capacidade de aprisionar solutos varia entre os diferentes tipos de lipossomos. Por exemplo, MLVs são moderadamente eficientes como solutos de aprisionamento, mas SUVs são extremamente ineficazes. SUVs oferecem a vantagem de homogeneidade e reprodutibilidade na distribuição de tamanhos, contudo, e um compromisso entre tamanho e eficiência de aprisionamento é oferecido por vesículas unilamelares grandes (LUVs). Estas são preparadas por evaporação e são de três a quatro vezes mais eficazes no aprisionamento de soluto do que MLVs.

Em adição às características dos lipossomos, uma determinante importante no aprisionamento de compostos são as propriedades físico-químicas no composto por si só. Os compostos polares são aprisionados nos espaços aquosos e compostos não-polares se ligam à bicamada de lipídeos da vesícula. Os compostos polares são liberados através da permeação ou quando a bicamada é quebrada, mas compostos não-polares permanecem afiliados com a bicamada, a não ser que ela seja rompida pela temperatura ou exposição a lipoproteínas. Ambos os tipos mostram taxas de efluxo máximas na temperatura de transição de fases.

Os lipossomos interagem com células através de quatro diferentes mecanismos: endocitose por células fagocíticas do sistema reticuloendotelial, tais como macrófagos e neutrófilos; adsorção para a superfície celular, por forças hidrofóbicas ou eletrostáticas fracas não específicas, ou por interações específicas com componentes de superfície celular; fusão com a membrana de célula de plasma por inserção da bicamada de lipídeo do lipossomo na membrana de plasma, com liberação simultânea de conteúdo lipossomal no citroplama; e por transferência de lipídeos lipossomais para membranas celulares ou subcelulares, ou vice versa, sem qualquer associação do conteúdo de lipossomos. Freqüentemente, é difícil se determinar qual mecanismo é operativo e mais que um podem operar ao mesmo tempo.

O destino e a disposição de lipossomos intravenosamente injetados dependem de suas propriedades físicas, tais como fluidez e carga de superfície. Eles podem persistir em tecidos por horas, dependendo de sua composição, e meias-vidas na faixa de sangue de min a várias horas. Lipossomos maiores, tais como MLVs e LUVs, são absorvidos rapidamente por células fagocíticas do sistema reticuloendotelial, mas físiologia do sistema circulatório restringe a saída de tais espécies grandes em muitos locais. Eles podem sair somente em locais onde grandes aberturas ou poros existem no endotélio capilar, tal como as senóides do fígado e do rim. Assim, estes órgãos são o local predominantes de captação. Por outro lado, SUVs mostram uma distribuição de tecido maior, mas ainda são seqüestradas amplamente no fígado e no rim. Em geral, este comportamento in vivo limita o alvejamento potencial de lipossomos para somente aqueles órgãos e tecidos acessíveis para seu tamanho grande. Estes incluem o sangue, fígado, rim, medula óssea, e órgãos linfóides.

O alvejamento é geralmente não uma limitação em termos da presente invenção. Contudo, se alvejamento específico for desejado, os métodos são disponíveis para isto ser realizado. Os anticorpos podem ser usados para se ligarem à superfície do lipossomo e para direcionar o anticorpo e seu conteúdo de droga para os receptores antigênicos específicos localizados em uma superfície de tipo de célula particular. Os determinantes de carboidrato (componentes de superfície de célula de glicoproteína ou glicolipídeo que exercem um papel no reconhecimento, interação e adesão célula-célula) podem também ser usados como sítios de reconhecimento, pois eles têm potencial no direcionamento de lipossomos para tipos de células particulares. Principalmente, é contemplado que injeção intravenosa de preparações lipossomais seria usada, mas outras vias de administração são também aceitáveis.

Alternativamente, a presente invenção fornece formulações de nanocápsulas farmaceuticamente aceitáveis das composições da presente invenção. As nanocápsulas podem geralmente aprisionar compostos em uma forma estável e reprodutível (Henry-Michelland et al, 1987; Quintanar- Guerrero et aL, 1998; Douglas et aL, 1987). Para se evitar efeitos colaterais devidos a uma sobrecarga polimérica intracelular, tais partículas ultrafínas (com tamanho em torno de 0,1 μιη) devem ser projetadas usando polímeros capazes de serem degradados in vivo. As nanopartícuias de cianoacrilato de polialquil biodegradáveis que atendem estes requisitos são contempladas para uso na presente invenção. Tais partículas podem ser facilmente feitas, como descrito (Couvreur et al, 1980; 1988; zur Muhlen et aL, 1998; Zambaux et aL 1998; Pinto-Alphandry et aL, 1995 e Patente U.S. 5,145,684, especificamente incorporadas aqui como referência). VACINAS

Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, as vacina são fornecidas. As vacinas vão geralmente compreender uma ou mais composições farmacêuticas, tais como aquelas discutidas acima, em combinação com um imunoestimulante. Um estimulante pode ser qualquer substância que aumenta ou potencializa uma resposta imune (incluindo anticorpo e/ou mediada por célula) a um antígeno exógeno. Exemplos de imunoestimulantes incluem adjuvantes, microesferas biodegradáveis (por exemplo, galactídeo poliláctico) e lipossomos (nos quais o composto é incorporado; ver, por exemplo, Fullerton, Patente U.S. 4,235,877). A preparação de vacina é geralmente descrita em, por exemplo, Poweii <56 Newman, eds., vaccine Uesign (the subunit e adjuvant approach) (1995). As composições farmacêuticas e vacinas dentro do escopo da presente invenção podem também conter outros compostos, que podem ser biologicamente ativos ou inativos. Por exemplo, uma ou mais porções imunogênicas de outros antígenos de tumor podem estar presentes, ou incorporadas em um polipeptídeo de fusão ou como um composto separado, dentro da composição ou vacina.

As vacinas ilustrativas podem conter DNA que codifica dois ou mais dos polipeptídeos descritos acima, de tal forma que os polipeptídeos sejam gerados in situ. Como notado acima, o DNA pode estar presente dentro de qualquer um de uma variedade de sistemas de liberação conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo sistemas de expressão de ácido nucleico, sistemas de expressão de bactérias e vírus. Várias técnicas de fornecimento de genes são bem conhecidas na técnica, tais como aquelas descritas por Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198 (1998), e referências citadas aqui. Os sistemas de expressão de ácido nucleico apropriados contêm as seqüências de DNA necessárias para expressão no paciente (tal como um promotor adequado e sinal de terminal). Os sistemas de fornecimento de bactérias envolvem a administração de uma bactéria (tal como Bacillus-Calmette-Guerrin), que expressa uma porção imunogênica do polipeptídeo em sua superfície celular ou secreta tal epítopo. Em uma forma de realização preferida, o DNA pode ser introduzido usando um sistema de expressão viral (por exemplo, vaccinia ou outro vírus pox, retrovírus, ou adenovírus), que pode envolver o uso de um vírus competente na replicação não-patogênico (defectivo). Os sistemas adequados são descritos, por exemplo, em Fisher-Hoch et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86:317-321 (1989); Flexner et al., Ann. Ν. Y. Acad. Sei. 569:86-103 (1989); Flexner et al, Vaecine 8:17-21 (1990); Patentes U.S. 4,603,112, 4,769,330, e 5,017,487; WO 89/01973; Patentes U.S. 4,777,127; GB 2,200,651; EP 0,345,242; WO 91/02805; Berkner, Bioteehniques 6:616-627 (1988); Rosenfeld et al, Science 252:431-434 (1991); Kolls et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91:215-219 (1994); Kass-Eisler et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:11498-11502 (1993); Guzman et al., Circulation 88:2838-2848 (1993); e Guzman et aL, Cir. Res. 73:1202-1207 (1993). As técnicas para incorporação de DNA em tais sistemas de expressão são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. O DNA pode também ser "nu", como descrito, por exemplo, em Ulmer et al, Science 259:1745-1749 (1993) e revisado por Cohen, Science 259:1691-1692 (1993). A captação de DNA nu pode ser aumentada por revestimento do DNA em contas biodegradáveis, que são eficientemente transportadas para as células. Será aparente que uma vacina pode compreender um componente de polinucleotídeo e um componente de polipeptídeo. Tais vacinas podem fornecer uma resposta imune melhorada.

Será aparente que uma vacina pode conter sais farmaceuticamente aceitáveis dos polinucleotídeos e polipeptídeos fornecidos aqui. Tais sais podem ser preparados a partir de bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases orgânicas (por exemplo, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias e aminoácidos básicos) e bases inorgânicas (por exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio).

Embora qualquer carreador adequado conhecido por aqueles versados na técnica possa ser empregado nas composições de vacina da presente invenção, o dito tipo de carreador vai variar dependendo do modo de administração. As composições da presente invenção podem ser formuladas por qualquer maneira de administração apropriada, incluindo, por exemplo, administração tópica, oral, nasal, intravenosa, intracraniana, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular. Para administração parenteral, tal como injeção subcutânea, o carreador preferivelmente compreende água, solução salina, álcool, uma graxa, uma cera ou um tampão. Para administração oral, qualquer dos carreadores acima ou um carreador sólido, tal como mamtol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sacarose, e carbonato de magnésio, podem ser empregados. As microesferas biodegradáveis (por exemplo, poliglicolato de polilactato) podem ser empregadas como carreadores para as composições farmacêuticas da presente invenção. As microesferas biodegradáveis adequadas são descritas, por exemplo, nas Patentes U.S. 4,897,268; 5,075,109; 5,928,647; 5,811,128; 5,820,883; 5,853,763; 5,814,344 e 5,942,252. Alguém pode também empregar um carreador compreendendo os complexos de proteína particulados descritos na Patente U.S. 5.928.647, que são capazes de induzir respostas de linfócito T citotóxicas restritas da Classe I em um hospedeiro.

Tais composições podem também compreender tampões (por exemplo, solução salina tamponada neutra ou solução salina tamponada com fosfato), carboidratos (por exemplo, glucose, manose, sacarose ou dextranos), manitol, proteínas, polipeptídeos ou aminoácidos, tais como glicina, antioxidantes, bacteriostats, agentes quelantes, tais como EDTA ou glutationa, adjuvantes (por exemplo, hidróxido de alumínio), solutos que tornam a formulação isotônica, hipotônica ou fracamente hipertônica com o sangue de um receptor, agentes de suspensão, agentes de espessamento e/ou conservantes. Alternativamente, as composições da presente invenção podem ser formuladas como um liofilizato. Os compostos podem também ser encapsulados dentro de lipossomos usando tecnologia bem conhecida.

Qualquer um dentre uma variedade de imunoestimulantes pode ser empregado nas vacinas da presente invenção. Por exemplo, um adjuvante pode ser incluído. Mais adjuvantes contêm uma substância designada para proteger o antígeno contra catabolismo rápido, tal como hidróxido de alumínio ou óleo mineral, e um estimulante de respostas imunes, tal como lipídeo A, espécie Bortadella pertussis ou Mycobacterium ou proteínas derivadas de Mycobaeterium. Por exemplo, M. vaeeae deslipidado e desglicolipidado ("pVac") pode ser usado. Em outra forma de realização, BCG é usado como um adjuvante. Em adição, a vacina pode ser administrada a um indivíduo previamente exposto a BCG. Os adjuvantes adequados são comercialmente disponibilizados como, por exemplo, Adjuvante Incompleto e Djuvante Completo de Freund (Difco Laboratories, Detroit, MI); Merck Adjuvant 65 (Merck e Company, Inc., Rahway, NJ);; CWS, TDM, Leif, sais de alumínio, tais como gel de hidróxido de alumínio (alum) ou fosfato de alumínio; sais de cálcio, ferro ou zinco; uma suspensão insolúvel de tirosina acilada; açúcares acilados; polissacarídeos cationicamente ou anionicamente derivados; polifosfazenos; microesferas biodegradáveis; lipídeo A e quil A de lipídeo monofosforilado. Citoquinas, tais como GM-CSF ou interleucina 2, 7 ou 12, podem também ser usadas como adjuvantes.

Dentro das vacinas fornecidas aqui, a composição adjuvante pode ser projetada para induzir uma resposta imune predominantemente do tipo Th 1. Altos níveis de citoquinas do tipo Thl (por exemplo, IFN-γ, TNFoc, IL_2 e IL-12) tendem a favorecer a indução das respostas imunes mediadas por célula a um antígeno administrado. Em contraste, altos níveis de citoquinas tipo Th2 (por exemplo, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10) tendem a favorecer a indução de respostas imunes humorais. Após a aplicação de uma vacina, como fornecida aqui, um paciente vai suportar uma resposta imune que inclui respostas dos tipos Th1 e Th2. Dentro de uma forma de realização, em que uma resposta é predominantemente do tipo Th 1, o nível de citoquinas do tipo Thl vai aumentar até uma extensão maior que o nível das citoquinas do tipo Th2. Os níveis destas citoquinas pode ser avaliado durante ensaios padrão. Para uma revisão das famílias de citoquinas, ver Mosmann & Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173 (1989).

Adjuvantes adequados para uso na extração de uma resposta predominantemente do tipo Thl incluem, por exemplo, uma combinação de lipídeo de monofosforila A, por exemplo, lipídeo de monofosforila A 3-de-O- acilado (JJJ-MljL), juntamente com um sal de alumínio. Us adjuvantes de MPL são disponibilizados pela Corixa Corporation (Seattle, WA; ver Patentes U.S. 4,436,727; 4,877,611; 4,866,034 e 4,912,094). Os oligonucleotídeos contendo CpG (em que o dinucleotídeo de CpG é não metilado) também induzem uma resposta predominantemente de Thl. Tais oligonucleotídeos são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, nas WO 96/02555, WO 99/33488 e nas Patentes U.S. 6,008,200 e 5,856,462. As seqüências de DNA imunoestimulatórias são também descritas, por exemplo, por Sato et al, Science 273:352 (1996). Outro adjuvante adequado compreende uma saponina, tal como Quil A, ou seus derivados, incluindo QS21 e QS7 (Aquila Biopharmaceuticals Inc., Framingham, MA); Escin; Digitonin; ou saponinas Gypsophila ou Chenopodium quinoa. Outras formulações incluem mais que uma saponina nas combinações adjuvantes da presente invenção, por exemplo, combinações de pelo menos dois do seguinte grupo compreendendo QS21, QS7, Quil A, R-escin, ou digitonina.

Alternativamente, as formulações de saponina podem ser combinadas com veículos de vacina compostos de quitosano ou outros polímeros policatiônicos, polilactídeo e partículas de polilactídeo-co- glicolídeo, matriz polimérica à base de poli-N-acetil glucosamina, partículas compostas de polissacarídeos ou polissacarídeos quimicamente modificados, lipossomos e partículas à base de lipídeos, partículas compostas de monoésteres de glicerol, etc. As saponinas podem também ser formuladas na presença de colesterol para formar estruturas de partículas tais como lipossomos ou ISCOMs. Além disso, as saponinas podem ser formuladas juntamente com um éter ou éster de polioxietileno, em uma solução ou suspensão não-particulada, ou em uma estrutura de partículas tal como um lipossomo paucilamelar ou ISCOM. As saponinas podem também ser formuladas como excipientes tais como Carbopol® para aumentar a viscosidade, ou podem ser formuladas em uma forma de pó seco com um excipiente em pó tal como lactose.

Em uma forma de realização, o sistema adjuvante inclui a combinação de um lipídeo A de monofosforila e um derivado de saponina, tal como a combinação de QS21 e adjuvante 3D-MPL®, como descrito na WO 94/00153, ou uma composição menos reactogênica onde o QS21 é extinto com lipossomos contendo colesterol, como descrito na WO 96/33739. Outras formulações adequadas compreendem uma emulsão óleo-em-água e tocoferol. Outra formulação adjuvante adequada empregando QS21, adjuvante 3D- MPL®, e tocoferol em uma emulsão óleo-em-água é descrita na WO 95/17210.

Outro sistema adjuvante melhorado envolve a combinação de um oligonucleotídeo contendo CpG e um derivado de saponina particularmente a combinação de CpG e QS21 como descrito na WO 00/09159. Preferivelmente, a formulação adicionalmente compreende uma emulsão de óleo em água e tocoferol.

Outros adjuvantes adequados incluem Montanide ISA 720 (Seppic, França), SAF (Chiron, Califórnia, Estados Unidos), ISCOMS (CSL), MF-59 (Chiron), uma série de adjuvantes SBAS (SmithKline Beecham, Rixensart, Bélgica), Detox (Coriza, Hamilton, MT), RC-529 (Coriza, Hamilton, MT) e outros aminoalquil glucosaminida 4-fosfatos (AGPs), tais como aqueles descritos nos Pedidos de Patente U.S. 08/853,826 e 09/074,720, cujas descrições são incorporadas aqui como referência, e os adjuvantes de polioxietileno éter, tais como aqueles descritos na WO 99/52549 Al.

Outros adjuvantes adequados incluem moléculas adjuvantes da fórmula geral (I):

HO(CH2CH2O)nA-R

em que, η é 1-50, A é uma ligação ou -C(O)-, R é C1-50 alquil ou fenil C 1.50 alquil.

Um outro adjuvante de interesse é cadeia de toxina b de shiga, usado por exemplo como descrito na WU 1^991.

Uma forma de realização da presente invenção consiste de uma formulação de vacina que compreende um éter de polioxietileno da fórmula geral (I), em que η está entre 1 e 50, preferivelmente 4-24, mais preferivelmente 9; o componente R é C1-50, preferivelmente C4-20 alquil e mais preferivelmente C12 alquil, e A é uma ligação. A concentração dos polioxietileno éteres deve estar na faixa de 0,1-20%, preferivelmente de 0,1- 10%, e mais preferivelmente na faixa de 0,1-1%. Os polioxietileno éteres são selecionados do seguinte grupo: polioxietileno-9-lauril éter, polioxietileno-9- esteoril éter, polioxietileno-8-esteoril éter, polioxietileno-4-lauril éter, polioxietileno-35-lauril éter, e polioxietileno-23-Iauril éter. Os polioxietileno éteres, tais como polioxietileno lauril éter, são descritos no índice da Merck (12a. edição: entrada 7717). Estas moléculas adjuvantes são descritas na WO 99/52549.

Qualquer vacina fornecida aqui pode ser preparada usando métodos bem conhecidos que resultam em uma combinação de antígeno, melhorador de resposta imune e um carreador ou excipiente adequado. As composições descritas aqui podem ser administradas como parte de uma formulação de liberação prolongada (isto é, uma formulação tal como uma cápsula, esponja ou gel (composto de polissacarídeos, por exemplo) que realiza uma liberação vagarosa de composto após a administração). Tais formulações podem geralmente ser preparadas usando uma tecnologia bem conhecida (ver, por exemplo, Coombes et al., Vaccine 14:1429-1438 (1996)) e administradas, por exemplo, por implante oral, retal ou subcutâneo, ou por implante no local alvo desejado. As formulações de liberação prolongada podem conter um polipeptídeo, polinucleotídeo ou anticorpo disperso em uma matriz carreadora e/ou contido dentro de um reservatório circundado por uma membrana de controle de taxa.

Os carreadores para uso dentro de tais formulações são òiocompatíveis, e podem tamoem ser biodegradáveis; prelerivelmente a formulação fornece um nível relativamente constante de liberação de componente ativo. Tais carreadores incluem micropartículas de poli(lactídeo- co-glicolídeo), poliacrilato, látex, amido, celulose, dextrano, e semelhantes. Outros carreadores de liberação retardada incluem biovetores supramoleculares, que compreendem um núcleo hidrofílico não-líquido (por exemplo, um polissacarídeo ou oligossacarídeo reticulado) e, opcionalmente, uma camada externa compreendendo um compostos anfifílico, tal como um fosfolípídeo (ver, por exemplo, Patente U.S. 5,151,254 e pedidos PCT WO 94/20078, WO/94/23701 e WO 96/06638). A quantidade de composto ativo contida dentro de uma formulação de liberação prolongada depende do local de implante, da taxa e da duração esperada de liberação e da natureza da condição a ser tratada ou evitada.

Qualquer um dentre uma variedade de veículos de liberação pode ser empregado dentro das composições farmacêuticas e vacinas para facilitar a produção de uma resposta imune específica para antígeno que alveja células com tumor. Os veículos de liberação incluem células que apresentam antígeno (APCs), tais como células dendríticas, macrófagos, células Β, monócitos e outras células que podem ser engenheiradas para serem APCs eficientes. Tais células podem, mas não precisam, ser geneticamente modificadas para aumentar a capacidade para apresentar o antígeno, para melhorar a ativação e/ou a manutenção da resposta de célula T, para ter efeitos anti-tumor per se e/ou para serem imunologicamente compatíveis com o receptor (isto é, haplotipo de HLA coincidente). Os APCs podem geralmente ser isolados a partir de qualquer um dentre uma variedade de fluidos biológicas e órgãos, incluindo tecidos com tumor e peritumorais, e podem ser células autólogas, alogenênicas, singenênicas ou xenogênicas.

Certas formas de realização da presente invenção usam células dendríticas ou suas progenitoras como células que apresentam antígenos. As céiuias dendríticas são APCs aiiamenie poienies (Banchereau õl Steinman, Nature 392:245-251'(1998)) e têm mostrado serem efetivas como adjuvante fisiológico para extrair imunidade anti-tumor profilática ou terapêutica (ver Timmerman & Levy, Ann. Rev. Med. 50:507-529 (1999)). Em geral, as células dendríticas podem ser identificadas com base em sua forma típica (stellate in situ, com processos citoplásmicos marcados (dendritos) visíveis in vitró), sua capacidade de captar, processar e apresentar antígenos com alta eficiência e sua capacidade de ativar respostas de células T nativas. As células dendríticas podem, naturalmente, ser engenheiradas para expressar receptores ou ligandos de superfície de célula específicos que não são comumente verificados em células dendríticas in vivo ou ex vivo, e tais células dendríticas modificadas são contempladas pela presente invenção. Como uma alternativa para células dendríticas, células dendríticas carregadas com antígeno de vesículas secretadas (chamadas exosomas) podem ser usadas dentro de uma vacina (ver Zitvogel et al., Nature Med. 4:594-600 (1998)).

As células dendríticas e progenitoras podem ser obtidas a partir de sangue periférico, medula óssea, células infiltradas com tumor, células infiltradas com tecidos peritumorais, nós de linfa, rim, pele, sangue de cordão umbilical ou outro tecido ou fluido adequado. Por exemplo, células dendríticas podem ser diferenciadas ex vivo pela adição de uma combinação de citoquinas, tais como GM-CSF, IL-4, IL-13 e/ou TNFa a culturas de monócitos colhidos de sangue periférico. Alternativamente, células positivas em CD34 colhidas de sangue periférico, de sangue de cordão umbilical ou de medula óssea podem ser diferenciadas em células dendríticas pela adição às combinações de meio de cultura de GM-CSF, IL3, TNFcc, ligando de CD40, LPS, ligando de flt3 e/ou outro(s) composto(s) que induzem diferenciação, maturação e proliferação de células dendríticas.

As células dendríticas são convenientemente classificadas como células "imaturas" e "maduras", que permitem uma forma simples para discriminar entre dois fenótipos bem caracterizados. Contudo, esta nomenclatura não deve ser construída para excluir todos os estágios intermediários possíveis de diferenciação. As células dendríticas imaturas são caracterizadas como APC com uma alta capacidade para captação e processamento de antígenos, que se correlacionam com a alta expressão de receptor de Pcy e receptor de manose. O fenótipo maduro é tipicamente caracterizado por uma menor expressão destes marcadores, mas uma alta expressão de moléculas de superfície celular responsáveis pela ativação de células T, tais como MHC das classes I e II, moléculas de adesão (por exemplo, CD54 e CDl 1) e moléculas co-estimulantes (por exemplo, CD40, CD80, CD86 e 4-1BB).

APCs podem geralmente ser transfectados com um polinucleotídeo que codifica uma proteína (ou porção ou variante desta) de tal forma que o polipeptídeo, ou uma porção imunogênica deste, seja expressado na superfície celular. Tal transfecção pode ocorre ex vivo, e uma composição ou vacina compreendendo tais células transfectadas pode ser usadas para propósitos terapêuticos, como descrito aqui. Alternativamente, um veículo de fornecimento de genes que alveja uma célula dendrítica ou que apresenta outro antígeno pode ser administrado a um paciente, resultando na transfecção que ocorre in vivo. A transfecção in vivo e ex vivo de células dendríticas, por exemplo, pode geralmente ser realizada usando quaisquer métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos na WO 97/24447, ou a abordagem de arma de gene descrita por Mahvi et al., Immunology e Cell Biology 75:456-460 (1997). O carregamento de antígeno de células dendríticas pode ser alcançado pela incubação de células dendríticas ou células progenitoras com o polipeptídeo, DNA (nu ou dentro de um vetor de plasmídeo) ou RNA; ou com bactérias ou vírus recombinantes de expressão de antígeno (por exemplo, vaccinia, fowpox, adenovírus ou vetores de lentivírus). Antes do carregamento, o polipeptídeo pode ser covalentemente conjugado com um parceiro imunológico que fornece ajuda de célula T (por exemplo, uma molécula carreadora). Alternativamente, uma célula dendrítica pode ser pulsada com um parceiro imunológico não conjugado, separadamente ou na presença do polipeptídeo.

As vacinas e composições farmacêuticas podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, tais como ampolas ou frascos vedados. Tais recipientes são preferivelmente hermeticamente vedados para conservar a esterilidade da formulação até o uso. Em geral, as formulações podem ser armazenadas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos. Alternativamente, uma vacina ou composição farmacêutica pode ser armazenada em uma condição seca por congelamento que requer somente a adição de um carreador líquido estéril imediatamente antes do uso.

KITS DE DIAGNÓSTICO

A presente invenção também fornece kits para uso dentro de qualquer dos métodos diagnósticos acima. Tais kits tipicamente compreendem dois ou mais componentes necessários para realizar um ensaio diagnóstico. Os componentes podem ser compostos, reagentes, recipientes e/ou equipamentos. Por exemplo, um recipiente dentro de um kit pode conter um anticorpo monoclonal ou seu fragmento que especificamente se liga a uma proteína. Tais anticorpos ou fragmentos podem ser fornecidos ligados a um material de suporte, como descrito acima. Um ou mais recipientes adicionais podem encerrar elementos, tais como reagentes ou tampões, a serem usados no ensaio. Tais kits podem também, ou alternativamente, conter um reagente de detecção como descrito acima que contém um grupo repórter adequado para detecção direta ou indireta de ligação com anticorpo.

Alternativamente, um kit pode ser designado para detectar o nível de mRNA que codifica uma proteína em uma amostra biológica. Tais kits geralmente compreendem pelo menos uma sonda ou iniciador de oligonucleotídeo, como descrito acima, que hibridiza para um polinucleotídeo que codifica uma proteína. Tal oligonucleotídeo pode ser usado, por exemplo, dentro de um PCR ou ensaio de hibridização. Componentes adicionais que podem estar presentes dentro de tais kits incluem um segundo oligonucleotídeo e/ou um reagente de diagnóstico ou recipiente para facilitar a detecção de um polinucleotídeo que codifica uma proteína da presente invenção.

Outros kits de diagnóstico incluem aqueles designados para a detecção de respostas mediadas por célula (que podem, por exemplo, ser de uso nos métodos de diagnóstico da presente invenção). Tais kits vão tipicamente compreender:

(i) um aparelho para obter uma amostra de célula apropriada de um indivíduo;

(ii) um meio para estimular a dita amostra de célula com uma combinação de antígenos de Chlamydia de acordo com a presente invenção (ou seus fragmentos imunogênicos, ou DNA que codifica tais antígenos ou fragmentos);

(iii) um meio para detectar ou quantificar a resposta celular para estimulação.

Os meios adequados para quantificar a resposta celular incluem um kit ELISPOT de célula B ou, alternativamente, um kit ELISPOT de células T, que são conhecidos por aqueles versados na técnica.

Todas as publicações e pedidos de patente citados neste relatório são aqui incorporados aqui como referência como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado como referência.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será prontamente aparente para alguém versado na técnica à luz dos ensinamentos da presente invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas aqui sem se afastar do espírito e do escopo das reivindicações em anexo.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são fornecidos por meio de ilustração somente e não por meio de limitação. Aqueles versados na técnica vão prontamente reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para produzir resultados essencialmente similares.

Exemplo 1: Expressão e purificação de proteínas recombinantes de Chlamydia trachomatis

Vários genes de Chlamydia trachomatis foram clonados em plasmídeo incorporando um rótulo de 6X histidina no terminal N para permitir a expressão e purificação de proteína recombinante.

Duas proteínas recombinantes de comprimento completo, Ct- 622 e Ct-875, foram expressadas em E. coli. Ambos estes genes foram identificados usando triagem de expressão de CtL2 e CtE e os homólogos de serovar E foram expressados. Os iniciadores usados para amplificar estes genes foram baseados em seqüências de serovar L2/E. Os genes foram amplificados usando DNA genômico de serovar E como o padrão. Uma vez amplificados, os fragmentos foram clonados em pET-17b com um Rótulo 6X- His de terminal N. Após a transformação do plasmídeo recombinante em células azuis de XL-I5 o DNA foi preparado e os clones completamente seqüenciados. O DNA foi então transformado no hospedeiro de expressão BL21-pLysS (Novagen) para produção das proteínas recombinantes. As proteínas foram induzidas com IPTG e purificadas em Ni-NTA agarose usando métodos padrão. As seqüências de DNA para CTE622 e CTE875 são descritas nas SEQ ID NO: 9 e 7, respectivamente, e suas seqüências de aminoácidos são descritas na SEQ ID NO: 10 e 8, respectivamente.

Uma proteína recombinante de comprimento completo, Ct- 089, foi expressa em E. coli. O gene foi identificado usando triagem de expressão de CtL2, mas o homólogo de serovar E foi expresso. Os iniciadores usados para amplificar este gene foram baseados na seqüência de serovar L2. O gene foi amplificado usando DNA genômico de serovar E como o padrão. Uma vez amplificado, o fragmento foi clonato em pET-17b com um Rótulo de 6X-His com terminal N. Após a transformação do plasmídeo recombinante em células azuis XL-I, o DNA foi preparado e o clone completamente seqüenciado. O DNA foi então transformado nas células de BL21-pLysS do hospedeiro de expressão (Novagen) para a produção das proteínas recombinantes. A proteína foi induzida com IPTG e purificada em Ni-NTA agarose usando métodos padrão.

Uma proteína recombinante de comprimento completo, Ct- 460, foi expressada em E. coli. O gene foi identificado usando triagem de expressão de CtL2 e CTE, mas o homólogo de serovar L2 foi expressado. Os iniciadores usados para amplificar este gene foi baseado na seqüência de serovar L2. Os genes foram amplificados usando DNA genômico de serovar L2 como o padrão. Quando amplificado, o fragmento foi clonado em pET- 17b com um Rótulo de 6X-His com terminal N. Após a transformação do plasmídeo recombinante em células azuis XL-I, o DNA foi preparado e o clone completamente seqüenciado. O DNA foi então transformado nas células de BL21-pLysS do hospedeiro de expressão (Novagen) para a produção das proteínas recombinantes. A proteína foi induzida com IPTG e purificada em Ni-NTA agarose usando métodos padrão.

Uma proteína recombinante de comprimento completo, Ct- 858, foi expressada em E. coli. O gene foi identificado usando triagem de expressão de CtL2 e CTE, mas o homólogo de serovar E foi expressado. Os iniciadores usados para amplificar este gene foi baseado na seqüência de serovar L2. Os genes foram amplificados usando DNA genômico de serovar L2 como o padrão. Quando amplificado, o fragmento foi clonado em pCRX2 com um Rótulo de 6X-His com terminal N. Após a transformação do plasmídeo recombinante em células azuis XL-I5 o DNA foi preparado e o clone completamente seqüenciado. O DNA foi então transformado nas células de DE3 de Tuner do hospedeiro de expressão (Novagen) para a produção das proteínas recombinantes. A proteína foi induzida com IPTG e purificada em Ni-NTA agarose usando métodos padrão.

Uma proteína recombinante de comprimento completo, Ct- 681, foi expressada em E. coli. O gene foi identificado usando triagem de expressão de CtL2 e CTE, mas o homólogo de serovar F foi expressado. O construto Clone/pET-15 foi obtido a partir de GSK (MompF). Quando amplificado, o fragmento foi clonado em pET-15b com um Rótulo de 6X-His com terminal N. Após a transformação do plasmídeo recombinante em células azuis XL-I, o DNA foi preparado e o clone completamente seqüenciado. O DNA foi então transformado nas células de BL21-pLysS do hospedeiro de expressão para a produção das proteínas recombinantes. A proteína foi induzida com IPTG e purificada em Ni-NTA agarose usando métodos padrão.

O domínio passageiro de duas proteínas recombinantes, Ct- 812 e Ct-871, foi expressado em E. coli. Ct-812 foi identificado usando triagem de expressão de CtL2 e CtE e Ct-871 foi identificado usando expressão CtE. Para ambos os genes, os homólogos de serovar L2 foram expressados. Os iniciadores usados para amplificar estes genes foram baseados em seqüências de serovar L2. Os genes foram amplificados usando DNA genômico de serovar L2 como o padrão. Quando amplificados, os fragmentos foram clonados em pET-17b com um Rótulo de 6X-His com terminal N. Após a transformação do plasmídeo recombinante em células azuis de XL-I, o DNA foi preparado e os clones seqüenciados completamente. O DNA foi então transformado nas células de BL21-pLysS do hospedeiro de expressão para a produção das proteínas recombinantes. A proteína foi induzida com IPTG e purificada em Ni-NTA agarose usando métodos padrão.

Exemplo 2: Formulação de cinco combinações diferentes de antígenos de Chlamydia trachomatis com adjuvante

As combinações de antígenos na tabela abaixo foram preparadas como a seguir. 5 μg de cada antígeno foram combinados em 50 μΐ de PBS e então misturados com 50 μΐ de adjuvante de ASOlB que compreende 3D-MPL e QS21 formulado com lipossomos contendo colesterol, até um volume total por dose de 100 μl.

Após a misturação com o antígeno, a composição final do

adjuvante é:

D-MPL 100 ug/ml

QS21 100 ug/ml

DOPC 2 mg/ml

Colesterol 0,5 mg/ml <table>table see original document page 121</column></row><table>

Exemplo 3: Teste de combinações de antígenos de Chlamydia trachomatis em um modelo de rato - imunização contra infecção do trato genital por Chlamydia

Este exemplo demonstra que a vacinação com combinações de antígenos de Chlamydia como descrito no Exemplo 2 pode significativamente proteger contra infecção por Chlamydia em retos.

Um modelo de murina de infecção do trato genital com cepa de serovar K humano de Chlamydia trachomatis (Ct) foi desenvolvido que se aproxima proximamente com a patologia de infecção em humanos. Este modelo foi usado para avaliar a efetividade de imunização de ratos com várias combinações de antígenos específicos para Ct a partir de diferentes serovares. Especificamente, os ratos Malb/c e os ratos C57B1/6 foram vacinados com formulações de combinações adjuvantes como descritas no Exemplo 2. Este modelo foi também tentado com uma terceira cepa de rato, DBA, mas este modelo não permitiu proteção contra desafio de Ct para ser demonstrado no controle positivo (corpos elementares de Chlamydia irradiados por UV (UVEB) formulados em AS01B) ou em ratos vacinados com as combinações de antígenos.

Duas injeções, separadas por um intervalo de tempo de três semanas, foram administradas aos ratos na base da cauda. Quatro semanas após a vacinação final, os animais foram tratados com 1,25 mg de progesterona antes de serem infectados intravaginalmente com 5x105 Unidades de Formação de Inclusão (IFU) de Chlamydia trachomatis purificado, serovar K. Ratos foram imunizados com 10 μ§ de UVEB formulado em ASOlB como um controle positivo e o adjuvante ASOlB sozinho como um controle negativo. Sete dias após a infecção, os tratos genitais inferiores foram limpos para determinar os valores abrigados com bactérias pela determinação de IFU usando células de McCoy. Em alguns experimentos, os ratos foram sacrificados no dia 10 após a infecção e a carga bacteriana no trato genital superior foi determinada por homogeneização de UGT e determinar IFU usando células de McCoy.

Como mostrado nas Fig. 1 e 2, a vacinação de ratos com combinações 1, 1', 2, 3, 4, 5, 5' ou 6 mostra o resultado surpreendente de oferecimento de proteção significativa (p<0.01-p<0.001) contra infecção por Chlamydia em um modelo de rato Balb/c. Além disso, como mostrado nas Figuras 3 e 5, os resultados de proteção são confirmados em um segundo modelo de proteção de rato, C57Bi/g, vacinado com combinações 1, 1', 5 e 5' e desafiados com serovar K. (p<0,001 teste de comparação de múltiplo de Dunnet).

Para melhor análise estatística, os dados de abrigo no dia 7 de três experimentos em ratos Balb/c foram agrupados (Figura 1). O abrigo bacteriano médio nos grupos imunizados com UVEB foi reduzido por 1,8 Iog comparado com a média do grupo de controle de AS01B. O abrigo bacteriano médio nos grupos imunizados com UVEB foi significativamente diminuído quando comparados com todos os grupos testados (teste t com duas caudas, ρ < 0,05). Todas as combinações de antígeno significativamente reduziram a média de abrigo bacteriano em aproximadamente um log (0,8-1,1) quando comparadas com o grupo de controle AS01B (p<0,01; teste de comparação de múltiplo de Dunnett). A análise estatística não detectou qualquer diferença na produção induzida pelas combinações de 6 antígenos (Tukey e teste t). Assim, imunizações de ratos Balb/c com combinações de antígenos testados induziram proteção significativa contra abrigo bacteriano no modelo de desafio vaginal com serovar K.

Depois, foi iniciado um conjunto de experimentos de confirmação de trás para trás em ratos Balb/c e C57B1/6 comparando as combinações 1 e 5 com as duas versões modificadas de combinação 1 e 5 para as duas versões modificadas de combinação 1 e 5, combinação 5' (adição de PmpD-pd para a combinação 5) e combinação Γ (tomando MompF da combinação 1). Os grupos de 8 ratos Balb/c e C57B1/6 tratados com progesterona foram desafiados com uma dose intravaginal de 5x105 IFU de serovar K quatro semanas após a segunda imunização. Os dados para experimentos em ratos Balb/c são mostrados na Figura 2. O abrigo bacteriano foi determinado a partir de esfregões feitos no dia 7 após o desafio. Os ratos foram sacrificados no dia 10 para determinar a carga de Chlamydia no UGT. Os dados destes experimentos foram agrupados juntos para análise estatística (Figura 2). A imunização de UVEB protegeu 12 dentre 16 ratos completamente contra o abrigo bacteriano no trato genital inferior (dia 7 após o desafio) e não foi detectado Chlamydia no UGT de 11 dentre 16 ratos no dia 10 após o desafio. As médias de ambos, o abrigo bacteriano no LGT e a carga bacteriana no UGT, foram reduzidas por pelo menos 1 Iog em ratos imunizados com combinação 1 ou combinação 5 quanto comparados com o controle somente com AS01B. A modificação (aumento ou redução no número de antígenos) da combinação 1 e da combinação 5 (combinação Γ e combinação 5') não melhorou a proteção. Elas foram diferenças estatisticamente significativas entre as médias de abrigo bacteriano de todos os grupos quando comparada com a média do grupo de controle ASOlB usando o teste de comparação de múltiplo de Dunnet com os seguintes valores P:

- ASOlB vs. UVEB ρ < 0,001 - ASOlB vs. combinação 5 ρ < 0,001

- AS01B vs. combinação 5' ρ < 0,001

- ASOlB vs. combinação 1 ρ < 0,001

- AS01B vs. combinação 1' ρ < 0,001

Como nos experimentos de confirmação prévios em ratos Balb/c, a análise estatística não permitiu se distinguir entre as combinações de antígenos. A análise estatística da carga bacteriana no UGT determinou que somente o valor médio do grupo imunizado com UVEB foi significativamente menor que a média do grupo de controle de AS01B.

O abrigo bacteriano para os experimentos trás-a-trás com combinações 1 e 5 em ratos C57B1/6 é mostrado na Figura 3. Os dados dos experimentos trás-a-trás foram agrupados para análise estatística. Os experimentos seguiram o protocolo de Balb/c. O abrigo bacteriano foi determinado a partir de esfregões tirados no dia 7 após o desafio com Chlamydia. Imunização com as combinações de antígenos 1, 1', 5 e 5' induziram proteção significativa contra o abrigo por 1 a 3 logs, respectivamente (p < 0,001; teste de comparação de múltiplo de Dunnet). A análise estatística não determinou qualquer significado estatístico entre as médias de abrigo bacteriano de ratos imunizados com os instrumentos.

Para uma análise estatística final, os dados dos cinco experimentos de confirmação em Balb/c (31 ratos por grupo) e três experimentos de confirmação em ratos C57B1/6 (21 ratos por grupo) foram agrupados e são mostrados nas Figuras 4 e 5. Os experimentos de confirmação demonstraram que as combinações selecionadas 1 e 5 induzem uma proteção significativa contra abrigo bacteriano em ambos os ratos Balb/c (p < 0,001). Os dados confirmam que combinações de antígenos identificaram no experimento de projeto experimental em ratos Balb/c também induzem proteção em ratos C57B1/6. Os dados também mostram que imunizações com estas combinações bem como as imunizações com UVEB induzem maiores níveis de proteção em ratos C57B1/6 do que em ratos Baçb/c. Exemplo 4: Comparações de seqüência de Ct-089, Ct-858 e Ct-875

Método

O serovar E de Chlamydia trachomatis é um serovar oculogenital comum e foi escolhido como uma base com a qual as outras seqüências seriam comparadas.

Um alinhamento múltiplo de seqüências de aminoácidos para comparação foi conduzido usando o programa CLUSTAL W, disponível no pacote de software de Lasergene, versão 5.0 (vendido pela DNASTAR, Inc. Madison, WI). O algoritmo de alinhamento múltiplo básico envolve um procedimento de três etapas: todos os pares de seqüências são alinhados separadamente de forma a calcular uma matriz de distância dando a divergência de cada par de seqüências, então uma árvore guia é calculada da matriz de distância e finalmente as seqüências são progressivamente alinhadas de acordo com a árvore de guia.

O Algoritmo CLUSTAL W é descrito em Thompson et al., Nuc. Acids Res. 22: 4673-4680 (1994). Os alinhamentos são mostrados nas Figuras 6, IdJlb e 8a/8b.

Os epítopos de células auxiliadoras T são peptídeos ligados às moléculas de HLA Classe II e reconhecidos por células auxiliadoras Τ. A previsão de epítopos de células T auxiliadoras putativos, presentes em polipeptídeos de Chlamydia trachomatis de CT089, CT858 e CT875 do servovar E, foi baseada no método TEPITOPE descrito por Stumiolo et al., Nature Bioteeh. 17:555-561 (1999). Os peptídeos compreendendo bons epítopos de células T potenciais são sobressalentes (caixas cinzas) nas Figuras 6, IdJlb e 8a/8b. Resultados

A Figura 9 mostra os resultados da comparação de seqüências de Ct-089. A Figura 10 mostra os resultados de comparação de seqüências de Ct-858. A Figura 11 mostra os resultados de comparação de seqüências de Ct- 875.

Ct-089 de serovar E de Chlamydia trachomatis mostra um alto nível de identidade de seqüências com Ct-089 dos serovares A, B, D, G, H, I5 J, K e L2 e Chlamydia trachomatis. O nível mínimo de identidade foi 97,4%, com oito dos dez serovares tendo pelo menos 98% de identidade. Os serovares oculares AeB mostram identidade particularmente alta com o serovar E, com valores de 99,5 e 99,8%, respectivamente.

Ct-858 de serovar E de Chlamydia trachomatis mostra um alto nível de identidade de seqüências com Ct-858 dos serovares A, B, D, G, Η, I, J, K e L2 e Chlamydia trachomatis. O nível mínimo de identidade foi 99,7%, com o serovares ocular Jeo serovar L2 de LGV mostrando identidade completa.

Ct-875 de serovar E de Chlamydia trachomatis mostra um alto nível de identidade de seqüências com Ct-089 dos serovares A, B, D, G, Η, I, J, K e L2 e Chlamydia trachomatis. O nível mínimo de identidade foi 94,9%, com oito dos dez serovares tendo pelo menos 98% de identidade.

Para cada uma das três proteínas Ct-089, Ct-858 e Ct-875, a percentagem de epítopos previstos com HLA DRBl (para o serovar E) que são completamente conservados através de todos os serovares testados é muito alta e estimada em 77%, 95% e 80%, respectivamente.

Para propósitos comparativos, as Figuras 12, 13 e 14 mostram o alinhamento de seqüências para Ct-089, Ct-858 e Ct-875 do servovar E, respectivamente com seus equivalentes de outros serovares de Chlamydia trachomatis e outras espécies de Chlamydia. Cpn indica a seqüência correspondente de Chlamydia pneumoniae, MoPn indica a seqüência correspondente de Chlamydia muridarum.

Identidade de aminoácidos de Ct-089 (serovar E)

<table>table see original document page 126</column></row><table> Identidade de aminoácidos de Ct-858 (serovar E)

<table>table see original document page 127</column></row><table>

Identidade de aminoácidos de Ct-875 (serovar E)

<table>table see original document page 127</column></row><table>

Conclusão

Em suma, cada uma das três proteínas Ct-089, Ct-858 e Ct-875 tem seqüências altamente conservadas através de todos os serovares de Chlamydia trachomatis testados.

Além disso, os dados indicam que não há ligação entre o grau de variação de seqüências e o estado de doença associado com um serovar particular. Por exemplo, no caso de Ct-089, o serovar E oculogenital mostra a maior homologia com os serovares oculares AeB, enquanto que no caso de Ct-858, o serovar E mostra a maior homologia com o serovar oculogenital J e o serovar L2 de LGV.

A homologia de seqüências de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 com as proteínas equivalentes em outra espécie de Chlamydia é relativamente baixa.

As propriedades antigênicas de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 já foram descritas na técnica anterior. Contudo, contrário à expectativa de alguém versado na técnica, como resultado da baixa variação de seqüência, as vacinas contendo Ct-089, Ct-858 e Ct-875, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos que os codificam, e que são derivados de um primeiro serovar de Chlamydia trachomatis podem ter uso no tratamento ou na prevenção de infecção por Chlamydia por um segundo serovar de Chlamydia trachomatis.

Exemplo 5: Purificação de corpos elementares de Chlamydia trachomatis de serovares D, E, J e K

Os corpos elementares purificados foram requeridos para desafiar indivíduos no teste de vacina e para a preparação de corpos elementares irradiados com UV (UVEB) que são usados como uma vacina de controle positivo nos últimos exemplos.

Método

EB de cada um dos serovares de Chlamydia trachomatis foram preparados. Brevemente, todos os serovares foram crescidos separadamente em monocamadas de células de McCoy e cultivados em meio de RPMI (frascos de cultura de 75 cm ) que foi suplementado com 1 μ£/ηι1 de cicloeximida imediatamente antes da inoculação. Os frascos foram inoculados com lisados não-purificados de células infectadas contendo -10 a 10 Unidades de Formação de Infecção (IFU) em Ácido Glutâmico de Fosfato de Sacarose (SPG). Os frascos foram girados a 2000 rpm por 1 hora em uma centrífuga de cultura de células de topo de mesa e então incubados por 48 ou 72 horas a 37°C em atmosfera de CO2. Este processo foi repetido até que houvesse pelo menos 20 frascos de populações de células altamente 15 infectadas (>80% de células foram infectadas) prontos para purificação. Os corpos elementares de Chlamydia foram purificados por ultracentrifugação em uma série de gradientes de Hypaque (20%, 52%, 44% e 40%) com lavagens intervenientes em SPG.

Resultados

O título de EB purificado para cada serovar de Chlamydia trachomatis foi avaliado usando o ensaio de infectividade de titulação de Chlamydia e microscopia de imunofluorescência (usando anticorpo anti- Chlamydia trachomatis conjugado com FITC e Evan1S Blue em PBS) para calcular o número de IFU por ml. Os títulos para o EB purificado resultante foram verificados variar de 1,2 x 106 a 2,6 x IO9 IFU/ml.

Exemplo 6: Expressão e Purificação de proteínas de Ct-089, Ct-858 e Ct- 875

Para preparar as vacinas de teste, as cargas de serovar E de Chlamydia trachomatis purificadas para uso nos últimos exemplos, as proteínas de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 foram preparadas pela expressão de seus genes em E. coli.

Método

As cepas de E. coli competentes BL21 plys E, Tuner (DE3) e BL21 plys S foram transformadas com plasmídeos de expressão de Ct-089, Ct-858 e Ct-875, respectivamente, e crescidas no meio de seleção de antibiótico apropriado. Os clones de expressão resultantes foram usados em um protocolo de mini-indução, e os rendimentos de proteína analisados por SDS-PAGE. Se as células cresceram bem durante este processo e as proteínas foram induzidas por isopropil-beta-D-tiogalactopiranosídeo (IPTG) em quantidades suficientes para serem detectadas em géis de SDS manchados com azul de Coomassie, os clones foram usados em um experimento de indução em grande escala (IPTG, e 1 mM).

Após a lise de células em uma solução de CHAPS e centrifugação, as alíquotas das frações solúveis e de pelotas foram analisadas por SDS-PAGE para determinar se a maioria da proteína de interesse estava na pelota ou fração solúvel. A fração contendo a maioria de cada antígeno foi submetida a uma purificação em coluna de Ni-NTA (após solubilização apropriada de proteínas). As alíquotas das preparações, incluindo material de ligação de Ni-NTA anterior, fluxo através da coluna, lavagens em coluna, e frações de eluição em coluna, foram analisadas por SDS-PAGE. As frações contendo a proteína eluída foram combinadas, dialisadas contra 10 mM de Tris pH 8 ou pH 10, filtradas, esterilizadas, e concentradas. O ensaio de proteína de BCA foi usado nas frações de proteína de CT concentradas, e a pureza foi avaliada por SDS-PAGE.

Exemplo 7: Avaliação da proteção induzida por uma vacina contendo Ct- 089, Ct-858 e Ct-875 do serovar E de Chlamydia trachomatis contra o desafio com serovares D, K e J de Chlamydia trachomatis.

A proteção fornecida por uma vacina contendo antígenos de serovar E de Chlamydia trachomatis de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 foi testada em experimentos de desafio vaginal com EB de serovares de Chlamydia trachomatis heterólogos (isto é, não-serovar E). Método

O estudo foi conduzido com ratos fêmeas C57B1/6 fêmeas com 63 anos de idade. Estes ratos foram divididos em três grupos de vinte e um ratos, cada grupo a ser desafiado por um diferente serovar (serovares D, K ou J de Chlamydia trachomatis). Os grupos foram então novamente separados em subgrupos de sete ratos cada. Estes três subgrupos foram imunizados intramuscularmente com 50 μΐ de diferentes preparações de vacina injetadas em cada tibiais anterior (100 μΐ total), e este procedimento repetido três semanas mais tarde. Os ratos foram também tratados com progesterona, 1,25 mg dados em um volume de 100 μΐ por injeção subcutânea dez e três dias antes do desafio para sincronizar seus ciclos. As três preparações de teste foram:

(i) Controle com adjuvante (ASOlB)

O adjuvante utilizado foi baseado em uma formulação lipossomal contendo 3D-MPL, QS21 e colesterol. A composição final da solução adjuvante sendo:

3D-MPL 100 μ%/πύ

QS21 100 μ^ιηΐ

DOPC 2 mg/ml

Colesterol 0,5 mg/ml

A solução salina tamponada com fosfato foi preparada a partir de 9 mM Na2HPO4, 48 mM KH2PO4 e 100 raM NaCl em pH 6,1.

Uma mistura de lipídeo, colesterol e 3D-MPL foi preparada em solvente orgânico, esta foi então seca sob vácuo. PBS foi então adicionada e o vaso agitado até que uma suspensão se formasse. Esta suspensão foi então microfluidizada até um tamanho de lipossomo em torno de 100 nm foi obtida (referida como pequenas vesículas unilamelares ou SUV). Subseqüentemente, as SUV foram esterilizadas pela passagem através de um filtro de 0,2 μιη.

As SUV estéreis foram misturadas com a quantidade apropriada de QS21 aquoso (em uma concentração de 2 mg/ml) com a adição de solução salina tamponada com fosfato para obter as concentrações desejadas finais. O pH foi então ajustado para 6,1 ( ± 0,1) quando necessário usando hidróxido de sódio ou ácido clorídrico.

(ii) Corpos elementares de Chlamydia trachomatis atenuada com UV com adiuvante ASQlB

Uma preparação contendo 10 μ§ de corpos elementares de Chlamydia trachomatis tratados com UV (UVEB) do serovar E com adjuvante (como descrito acima).

(iii) Ct-089, Ct-858 e Ct-875 com Adiuvante de ASOlB

Uma preparação contendo Ct-089 (5 ug), Ct-858 (5ug) e Ct-

875 (5ug) do serovar E de Chlamydia trachomatis com adjuvante (como descrito acima).

Os ratos foram desafiados, sob anestesia (1:1 Ketaject e Xylaj ect), quatro semanas após o reforço final com Ix IO6 IFU de serovar D, K ou J suspenso em 20 μΐ de ácido glutâmico de fosfato de sacarose (SPG).

A infecção foi deixada ocorrer por 10 dias, com raspagens

genitais sendo feitas sob anestesia no Dia 4 e no Dia 7. Os ratos foram mortos no Dia 10 e os ressaltos uterinos colhidos para histopatologia e titulação. Para titulação, metade do UGT foi homogeneizado, e IFU foi determinado usando células de McCoy.

As amostras (esfregões vaginais) coletadas nos dias 4, 7 e 10 após o desafio foram descongeladas a 37°C. Uma pequena quantidade de contas de vidro (Sigma) foi adicionada em cada amostra e centrifugadas por cinco minutos em 1 ml de SPG. 100 μΐ de cada amostra foram inoculados em uma monocamada de células de McCoy em um meio contendo 1 μg/ml de cicloexamida em uma placa de 24 poços. As placas foram giradas a 2000 rpm por uma hora antes de serem transferidas para uma incubadora a 37°C. O tempo de incubação é 48-72 horas antes da fixação.

Após a incubação, metanol que tinha sido pré-resfriado a - 10°C foi usado para fixar as células. Cada poço foi enchido com metanol e deixado a -20°C por pelo menos 10 minutos. As placas foram então lavadas com PBS três vezes antes do manchamento com anticorpo policlonal conjugado com FITC anti-Chlamydia trachomatis de cabra (Chemicon). A solução de mancha consistia de Evan's Blue Stain (Sigma), anticorpo anti- Chlamydia trachomatis conjugado com FITC, e PBS. O Evan1S Blue Stain foi diluído 1:200 em PBS, e anticorpo anti-Chlamydia trachomatis conjugado com FITC foi diluído em 1:100. 500 μΐ da solução de mancha foram adicionados a cada poço. As placas foram então incubadas a 37°C por 1,5-2 horas.

Após o período de incubação, a mancha foi aspirada e as placas foram lavadas com PBS cinco vezes em uma plataforma balançante, cada período por pelo menos 5 minutos. Após a lavagem final, 1 ml de PBS foi adicionado a cada poço, e as placas estavam prontas para serem tituladas.

Houve três métodos usados para calcular o número de IFU por esfregão. A forma primária consistia de contagem de 10 campos aleatórios sob um microscópio de fluorescência e então usar a(s) seguinte(s) fórmula(s): η χ IOx 190 (usando lente objetiva de 10X) η χ 10 χ 283 (usando lente objetiva de 20X) nxl0xll80 (usando lente objetiva de 40X) onde η = média de corpos de inclusão contados em 10 campos randômicos, 10 é o fator de diluição, e 190, 283 e 1180 são os fatores de conversão focais respectivos.

O seguinte método foi usado quando baixos números de corpos de inclusão foram vistos em um poço inteiro: sx 10

onde s = número de corpos de inclusão contados em um poço e 10 é o fator de diluição.

Finalmente, quando nenhum corpo de inclusão for visto, um valor arbitrário de 7 foi escolhido para representar IFU/esfregão. Isto foi baseado na assunção de que embora nenhum corpo de inclusão fosse detectado em um décimo do esfregão, isto não necessariamente significou que não houve corpos de inclusão em todo o esfregão.

Resultados

As Figuras 15 a 17 ilustram os resultados do Exemplo 7.

A Figura 15 indica que quatro dias após o desafio, os ratos imunizados com Ct-089, Ct-858 e Ct-875 de acordo com a presente invenção mostram menores níveis de abrigo, quando comparados com o controle adjuvante. Além disso, os níveis de abrigo são geralmente comparáveis com aqueles alcançados com imunização por UVEB (menores níveis são alcançados no caso de desafio de serovar K, e maiores níveis no caso de desafio de serovar D).

Sete dias após o desafio, os ratos que receberam o controle de adjuvante mostram maiores níveis de abrigo do que aqueles imunizados com UVEB ou com Ct-089, Ct-858 e Ct-875 (ver Figura 16). Ambos os ratos imunizados com UVEB e Ct-089, Ct-858 e Ct-875 mostram níveis muito baixos de abrigo.

A Figura 17 mostra que dez dias após o desafio, o UGT dos ratos que receberam o controle de adjuvante é altamente colonizado por bactérias. Ambos os ratos imunizados com UVEB e Ct-089, Ct-858 e Ct-875 mostram níveis baixos de colonização de UGT, com tratamento de acordo com a presente invenção geralmente mostrando um nível levemente menor do que o tratamento de UVEB.

A análise estatística indica que o tratamento usado os antígenos de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 de serovar E de Chlamydia trachomatis resulta em uma proteção significativa em ratos desafiados com serovar J de Chlamydia trachomatis quando comparados com o controle negativo (adjuvante somente) com P<0,01 pelo teste de comparação de múltiplo de Dunnett. Nenhuma diferença significativa é vista entre o tratamento com antígeno e o tratamento com UVEB (p>0,05).

Tratamento usando os antígenos Ct-089, Ct-858 e Ct-875 do serovar E de Chlamydia trachomatis resulta em uma proteção significativa em ratos desafiados com serovar D de Chlamydia trachomatis nos Dias 4 e 7, quando comparados com o controle negativo (adjuvante somente) com P<0,05. Nenhuma diferença significativa é vista entre o tratamento com antígeno e o tratamento com UVEB (p>0,05).

O tratamento usando os antígenos de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 de serovar E de Chlamydia trachomatis resulta em proteção significativa em ratos desafiados com serovar K Chlamydia trachomatis nos Dias 4 e 10, quando comparados com o controle negativo (adjuvante somente) com P<0,05 e p<0,01, respectivamente. Nenhuma diferença significativa é vista entre o tratamento com antígeno e o tratamento com UVEB (p>0,05). Conclusões

Os experimentos realizados no Exemplo 7 confirmam que a combinação das três proteínas, Ct-089, Ct-858 e Ct-875 do serovar E de Chlamydia trachomatis é capaz de extrair uma resposta protetora substancial, que tenha sido mostrada como sendo estatisticamente significativa. Esta resposta protetora é uma que pode fornecer proteção geral contra desafio por outros serovares. Em particular, deve ser notado que os serovares EeK são os mais geneticamente diversos serovares de Chlamydia trachomatis e a proteção cruzada observada entre estes dois serovares de Chlamydia trachomatis sugere que uma combinação dos antígenos Ct-089, Ct-858 e Ct- 875 pode ser esperada ter uso amplo no tratamento ou na prevenção de infecção por Chlamydia.

O nível de proteção fornecido pela formulação de vacina contendo Ct-089, Ct-858 e Ct-875 foi verificado ser comparável com o uso de UVEB, embora claramente o uso de proteínas purificadas seja desejável à luz dos riscos envolvidos com o uso de corpos elementares inteiros. Exemplo 8: Avaliação da proteção induzida por uma vacina contendo Ct- 089, Ct-858 e Ct-875 do serovar E de Chlamydia trachomatis contra desafio com serovares K e J, na cepa de rato altamente suscetível C3H/HeN

A proteção fornecida por uma vacina contendo antígenos de serovar E de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 foi testada em experimentos de desafio vaginal com EB de serovares K e J de Chlamydia trachomatis heterólogo (isto é, não-serovar E).

Método

O estudo foi conduzido com 41 ratos C3H/HeN fêmeas com quinze semanas de idade, uma cepa conhecida por sua suscetibilidade à infecção por Chlamydia. Estes ratos foram divididos em dois grupos, um dos quais foi desafiado pelo serovar K de Chlamydia trachomatis e o outro pelo serovar J. Os grupos foram então também separados em três sub-grupos, estes sub-grupos foram imunizados intramuscularmente com 50 μΐ de diferentes preparações de vacina injetadas em cada tibiais anterior (100 μΐ total), e repetidos quatro semanas mais tarde. Cada sub-grupo continha sete ratos, exceto o grupo imunizado com o controle de adjuvante e desafiado com o serovar K que continha 6 ratos. Os ratos foram também tratados com progesterona, 1,25 mg dados em um volume de 100 μΐ por injeção subcutânea dez e três dias antes do desafio para sincronizar seus ciclos. As três preparações de teste foram: (i) controle de adjuvante (ASOlB)

O adjuvante utilizada foi baseado em uma formulação lipossomal contendo 3D-MPL, QS21 e colesterol. A composição final da solução adjuvante sendo:

<table>table see original document page 136</column></row><table>

O adjuvante foi preparado como descrito acima no Exemplo 7.

(ii) Corpos elementares de Chlamydia trachomatis atenuados com UV adjuvante de ASOlB

Uma preparação contendo 10 de corpos elementares de Chlamydia trachomatis tratados com UV (UVEB) do serovar E com adjuvante (como descrito acima).

(iii) Ct-089, Ct-858 e Ct-875 com adjuvante de ASOlB

Uma preparação contendo Ct-089 (5 μg), Ct-858 (5 μg) e Ct- 875 (5 μg) de serovar E de Chlamydia trachomatis com adjuvante (como descrito acima).

Os ratos foram desafiados, sob anestesia (1:1 Ketaject e Xylaject, 30 μl por rato IP, 20 μl em cada coxa), quatro semanas após reforço final com 1 χ 106 IFU de serovar K ou J suspenso em 20 ul de ácido glutâmico de sacarose e fosfato (SPG).

A infecção foi deixada ocorre por 10 dias, com mechas genitais foram tomadas sob anestesia nos Dias 4 e 7. Os ratos foram mortos no Dia 10 e os ressaltos uterinos colhidos para histopatologia e titulação. Para titulação, metade do UGT foi homogeneizada, e IFU foi então determinada usando células de McCoy, como descrito no Exemplo 7.

O limite de detecção para titular é 10 IFU, assim uma inclusão por poço é plotada como 10 IFU. Um número arbitrário de 7 IFU foi alocado onde o número de inclusões observadas foi menor que um.

Resultados As Figuras 18 a 20 ilustram os resultados do Exemplo 8.

A Figura 18 indica que quatro dias após o desafio com serovar K ou J de Chlamydia trachomatis, os ratos imunizados com Ct-089, Ct-858 e Ct-875 do serovar E de Chlamydia trachomatis mostram menores níveis de abrigo, quando comparados com o controle adjuvante. Além disso, os níveis de abrigo são comparáveis com aqueles alcançados com a imunização por UVEB.

Sete dias após o desafio, os ratos que receberam o controle de adjuvante mostram maiores níveis de abrigo do que aqueles imunizados com UVEB ou com Ct-089, Ct-858 e Ct-875 (ver Figura 19). Ambos os ratos imunizados com UVEB e Ct-089, Ct-858 e Ct-875 mostram níveis muito baixos de abrigo.

A Figura 20 mostra que dez dias após o desafio com o serovar K ou J de Chlamydia trachomatis, o UGT de ratos que recebem o controle adjuvante é altamente colonizado por bactérias. Ambos os ratos imunizados com UVEB e Ct-089, Ct-858 e Ct-875 mostram baixos níveis de colonização de UGT.

A análise estatística indica que o tratamento usando os antígenos de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 do serovar E de Chlamydia trachomatis resulta em proteção significativa em ratos desafiados com serovar J, quando comparados com o controle negativo (adjuvante somente) com p<0,01. Nenhuma diferença significativa é vista entre o tratamento com antígeno e o tratamento com UVEB (p>0,05).

O tratamento usado os antígenos de Ct-089, Ct-858 e Ct-875 de serovar E de Chlamydia trachomatis resulta em proteção significativa em ratos desafiados com serovar K nos Dias 7 e 10, quando comparados com o controle negativo (adjuvante somente) com p<0,05 e p<0,01, respectivamente. Nenhuma diferença significativa é vista entre o tratamento com antígeno e o tratamento com UVEB (p>0,05). Conclusões

Os experimentos realizados no Exemplo 8 confirmam que as três proteínas, Ct-089, Ct-858 e Ct-875 de serovar E de Chlamydia trachomatis são capazes de extrair uma resposta imune protetora substancial, que foi mostrada ser estatisticamente significativa. A proteção extraída é uma que fornece proteção geral contra desafio por outros serovares.

O nível de proteção fornecido pela formulação de vacina contendo Ct-089, Ct-858 e Ct-875 foi verificado ser comparável com o uso de UVEB, embora claramente o uso de proteínas purificadas seja desejável à luz dos riscos envolvidos com o uso dos corpos elementares integrais. Exemplo 9: Resposta de indivíduos soropositivos à estimulação por antígenos de Chlamydia

A resposta de indivíduos soropositivos a um número de antígenos de Chlamydia foi examinada para investigar quais antígenos de Chlamydia trachomatis podem ser de particular importância na resposta imune normal de humanos à infecção por Chlamydia trachomatis. Método

Três grupos objeto de diferentes locais foram envolvidos no estudo:

(i) 25 mulheres grávidas que eram IgG positivas para Chlamydia trachomatis (referidas como BR)

(ii) 19 mulheres que eram IgG ou PCR positivas para Chlamydia trachomatis (referidas como AN)

(iii) 16 indivíduos de sexo misturado (referidos como CR):

(a) sete paciente que foram tratados contra infecção de Chlamydia trachomatis genital, identificada por reação de cadeia de Ligase e concentração no soro;

(b) nove doadores sem abrigo e sem nenhuma história de doença provocada por Chlamydia, identificada por respostas de células T a antígenos de Chlamydia e não estavam abrigando no tempo do recrutamento para o estudo. A resposta de Chlamydia trachomatis IFN-gama e Chlamydia pneumoniae IFN-gama foi determinada pela estimulação de 0,3x106 PBMC com 1 μg/ml do corpo elementar de Chlamydia respectivo. Os sobrenadantes foram tomados após 72 horas e analisados por ELISA específica para IFN- gama.

A sorologia foi realizada usando testes de ligação de complemento de IgG e IgM fornecidos por Virion-Serion para indivíduos no BR e grupo, e indivíduos referidos como AN foram triados usando o mesmo teste ou usando técnicas de PCR (Cobas Amplicor ®) em amostras de urina.

Uma amostra in vitro foi realizada para avaliar a resposta de células T em indivíduos a vários antígenos de Chlamydia trachomatis e combinações destes. As amostras de célula mononuclear de sangue periférico obtidas de sangue integral heparinizado por centrifugação de gradiente de densidade de Ficoll-Hypaque após procedimentos padrão. As células são lavadas e crio-conservadas em nitrogênio líquido até o teste (para mais detalhes ver Lalvani A, Moris P et al. J. Infect. Dis. 1999 180:1656-1664).

Para indivíduos no grupo CR, a resposta imune específica para cada antígeno de Chlamydia trachomatis foi caracterizada pela realização de uma análise de proliferação de linfócitos usando a timidina titulada. Esta técnica avaliou a expansão celular na estimulação in vitro a um antígeno. Na prática, a proliferação celular é determinada pela estimativa da incorporação de timidina "tritiated" em DNA, um processo proximamente relacionado com mudanças subjacentes no número de células.

Para indivíduos nos grupos AN e BR, a resposta imune específica para cada antígenos de Chlamydia trachomatis foi caracterizada pela realização de análise da proliferação de linfócitos usando o éster de succinimidila de diacetato de carboxifluorseceína (CFSE). CFSE espontaneamente e irreversivelmente se acopla a ambas as proteínas intracelular e de superfície celular pela reação com cadeias laterais de lisina e outros grupos amina disponíveis. Quando as células de linfócitos se dividem, a rotulagem de CFSE é distribuída entre as células-filha, que são, portanto, metade tão fluorescentes quanto as originárias. Como resultado, a repartição de intensidade de fluorescência celular marca cada geração sucessiva em uma população de células proliferativas e é prontamente seguida por citometria de fluxo (para outros detalhes ver Hodgkins, PD et ai J. Exp. Med. 1996 184:277-281).

Praticamente, após o descongelamento, PBMC foram lavadas e manchadas com CFSE antes de serem cultivadas (2 x 105 células) por 72 horas com 10 μg/ml de antígeno em meio de cultura (RPMI-1640 suplementado com glutamina, aminoácido não essencial, piruvato e soro AB humano desativado por calor). As células foram então colhidas e seu fenótipo foi caracterizado usando manchamento de superfície para identificar as células T CD8 e CD4+ de memória. Subseqüentemente, análise de citometria de fluxo indicou a extensão de proliferação de linfócitos em resposta a cada antígeno (proporção de células com intensidade CFSE diminuída na estimulação in vitro). Resultados

A Figura 21 mostra a resposta CD4 de indivíduos de teste a antígenos específicos, respondedores neste caso dos grupos BR e AN são definidos como tendo uma relação de sinal para ruído de pelo menos 2:1. Os respondedores no grupo CR são definidos como aqueles que demonstram uma resposta de S/N>10 e IFN-gama proliferativa de 500 μg/ml de células T geradas dos indivíduos doadores. A proporção de respondedores pode ser vista para variar, dependendo do antígeno particular que está sendo testado e do grupo de indivíduos. O grupo AN geralmente mostra o maior número de respondedores (em cinco dentre oito casos), com o grupo CR geralmente mostrando o menor número de respondedores (em seis dentre oito casos), mas a resposta celular específica foi avaliada em outro ajuste técnico. Os indivíduos nos grupos BR e AN mostram sua melhor resposta para o antígeno de Ct-875. A Figura 22 mostra a resposta de CD4 plotada em uma relação de sinal para ruído de pelo menos 3:1 para os grupos BR e AN.

A Figura 23 mostra a resposta de CD4 de indivíduos de teste para certos antígenos, e também para combinações destes antígenos (resposta às combinações não foi examinada para o grupo de indivíduos CR, indicado pela sigla NE). Comparada com a resposta observada para antígenos individuais, a combinação de Ct-875+Ct-858 ou Ct-858+Ct-089 resulta em uma maior proporção de respondedores em ambos os grupos objeto. Pode ser notado que a combinação de Ct-858+Ct-089 não resulta em qualquer melhora no número de respondedores quando comparado com Ct-875 sozinho, e nem a combinação de Ct-875+Ct-858+Ct-089 resulta em qualquer melhora no número de respondedores comparado com a combinação de Ct-875+Ct-858. A combinação de quatro antígenos de Ct-875+Ct-85 8+Ct-O 89+PmD resulta no maior número de respondedores no grupo de indivíduos BR (100% de resposta já sendo observado no grupo AN para as combinações Ct-875+Ct- 858 e Ct-875+Ct-858+Ct-089). Conclusões

Embora a freqüência de respondedores não fosse consistente entre os três grupos objeto, possivelmente como um resultado do tamanho de amostra ou diferenças de população, Ct-858 e Ct-875 foram bem reconhecidos para todos os três grupos.

Nos indivíduos soropositivos humanos testados, a resposta ótima para uma combinação de dois antígenos é fornecida por Ct-875+Ct- 858. Ct-089 somente parece resultar em resposta melhorada onde Ct-875 não já estiver presente, embora Ct-089 possa ter benefício sobre e acima de Ct- 875+Ct-858 em outros grupos de população. A melhor resposta foi observada para a combinação de quatro antígenos de Ct-875+Ct-858+Ct-089+PmpD. A luz dos resultados do Exemplo 9, pode ser razoavelmente esperado que as combinações de antígenos da presente invenção, se na forma de proteínas integrais, seus fragmentos imunogênicos ou polinucleotídeos que os codificam destes, tenha, valor particular em vacinas contra Chlamydia e em métodos diagnósticos relacionados. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA

<110> Probst, Peter Skeiky, Yasir Barth, Brenda Alderson, Hark R Bhatia, Aj ay

Maisonneuve, Jean-Francois Nozay, Florence Lobet, Yves Marchand, Martine Mettens, Pascal

<120> VACINAS CONTRA INFECÇÃO POR CHLAMYDIAL

<130> VB61508PCT

<150> US 60/667,331 <151> 2005-03-31

<160> 126

<170> PatentIn version 3.1

<210> 1

<211> 261

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 1

atgagtcaaa ataagaactc tgctttcatg cagcctgtga acgtatccgc tgatttagct 60

gccatcgttg gtgcaggacc tatgcctcgc acagagatca ttaagaaaat gtgggattac 120

attaaggaga atagtcttca agatcctaca aacaaacgta atatcaatcc cgatgataaa 180

ttggctaaag tttttggaac tgaaaaacct atcgatatgt tccaaatgac aaaaatggtt 240

tctcaacaca tcattaaata a 261

<210> 2 <211> 86 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 2

Met Ser Gln Asn Lys Asn Ser Ala Phe Met Gln Pro Val Asn Val Ser 15 10 15

Ala Asp Leu Ala Ala Ile Val Gly Ala Gly Pro Met Pro Arg Thr Glu

20 25 30

Ile Ile Lys Lys Met Trp Asp Tyr Ile Lys Glu Asn Ser Leu Gln Asp

35 40 45

Pro Thr Asn Lys Arg Asn Ile Asn Pro Asp Asp Lys Leu Ala Lys Val

50 55 60

Phe Gly Thr Glu Lys Pro Ile Asp Met Phe Gln Met Thr Lys Met Val 65 70 75 80

Ser Gln His Ile Ile Lys 85

<210> 3 <211> 1122 <212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis <400> 3

ctgcctgtgg ggaatcctgc tgaaccaagc cttatgatcg acggaattct gtgggaaggt 60

ttcggcggag atccttgcga tccttgcacc acttggtgtg acgctatcag catgcgtatg 120

ggttactatg gtgactttgt tttcgaccgt gttttgaaaa cagat.gt.gaa taaagagttt 180

gaaatgggcg aggctttagc cggagcttct gggaatacga cctctactct ttcaaaattg 240

gtagaacgaa cgaaccctgc atatggcaag catatgcaag acgcagagat gtttaccaat 300

gccgcttgca tgacattgaa tatttgggat cgttttgatg tattctgtac attaggagcc 360

accagtggat atcttaaagg aaattcagca tctttcaact tagttgggtt attcggcgat 420

ggtgtaaacg ccacgaaacc tgctgcagat agtattccta acgtgcagtt aaatcagtct 480

gtggtggaac tgtatacaga tactactttt gcttggagtg ttggagctcg tgcagctttg 540

tgggaatgtg gatgtgcaac tttaggagct tctttccaat atgctcaatc taaacctaaa 600

atcgaagaat taaacgttct ctgtaacgca gcagagttta ctattaataa acctaaaggg 660

tatgtaggta aggagtttcc tcttgatctt acagcaggaa cagatgcagc gacgggcact 720

aaagatgcct ctattgatta ccatgagtgg caagcaagtt tatctctttc ttacagactc 780

aatatgttca ctccctacat tggagttaaa tggtctcgtg caagctttga ttctgataca 840

attcgtatag cccagccgag gttggtaaca cctgttgtag atattacaac ccttaaccca 900

actattgcag gatgcggcag tgtagctgga gctaacacgg aaggacagat atctgataca 960

atgcaaatcg tctccttgca attgaacaag atgaaatcta gaaaatcttg cggtattgca 1020

gtaggaacaa ctattgtgga tgcagacaaa tacgcagtta cagttgagac tcgcttgatc 1080

gatgagagag ctgctcacgt aaatgcacaa ttccgcttct ag 1122

<210> 4 <211> 373 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 4

Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser Leu Met Ile Asp Gly Ile 1 5 10 15 Leu Trp Glu Gly 20 Phe Gly Gly Asp Pro 25 Cys Asp Pro Cys Thr 30 Thr Trp Cys Asp Ala 35 Ile Ser Met Arg Met 40 Gly Tyr Tyr Gly Asp 45 Phe Val Phe Asp Arg 50 Val Leu Lys Thr Asp 55 Val Asn Lys Glu Phe 60 Glu Met Gly Glu Ala Leu Ala Gly Ala Ser Gly Asn Thr Thr Ser Thr Leu Ser Lys Leu 65 70 75 80 Val Glu Arg Thr Asn 85 Pro Ala Tyr Gly Lys 90 His Met Gln Asp Ala 95 Glu Met Phe Thr Asn 100 Ala Ala Cys Met Thr 105 Leu Asn Ile Trp Asp 110 Arg Phe Asp Val Phe 115 Cys Thr Leu Gly Ala 120 Thr Ser Gly Tyr Leu 125 Lys Gly Asn Ser Ala 130 Ser Phe Asn Leu Val 135 Gly Leu Phe Gly Asp 140 Gly Val Asn Ala Thr Lys Pro Ala Ala Asp Ser Ile Pro Asn Val Gln Leu Asn Gln Ser 145 150 155 160 Val Val Glu Leu Tyr 165 Thr Asp Thr Thr Phe 170 Ala Trp Ser Val Gly 175 Ala Arg Ala Ala Leu 180 Trp Glu Cys Gly Cys 185 Ala Thr Leu Gly Ala 190 Ser Phe Gln Tyr Ala 195 Gln Ser Lys Pro Lys 200 Ile Glu Glu Leu Asn 205 Val Leu Cys Asn Ala 210 Ala Glu Phe Thr Ile 215 Asn Lys Pro Lys Gly 220 Tyr Val Gly Lys Glu Phe Pro Leu Asp Leu Thr Ala Gly Thr Asp Ala Ala Thr Gly Thr 225 230 235 240 Lys Asp Ala Ser Ile Asp Tyr His Glu Trp Gln Ala Ser Leu Ser Leu

245 250 255 Ser Tyr Arg Leu 260 Asn Met Phe Thr Pro 265 Tyr Ile Gly Val Lys 270 Trp Ser Arg Ala Ser 275 Phe Asp Ser Asp Thr 280 Ile Arg Ile Ala Gln 285 Pro Arg Leu Val Thr 290 Pro Val Val Asp Ile 295 Thr Thr Leu Asn Pro 300 Thr Ile Ala Gly Cys Gly Ser Val Ala Gly Ala Asn Thr Glu Gly Gln Ile Ser Asp Thr 305 310 315 320 Met Gln Ile Val Ser 325 Leu Gln Leu Asn Lys 330 Met Lys Ser Arg Lys 335 Ser Cys Gly Ile Ala 340 Val Gly Thr Thr Ile 345 Val Asp Ala Asp Lys 350 Tyr Ala Val Thr Val 355 Glu Thr Arg Leu Ile 360 Asp Glu Arg Ala Ala 365 His Val Asn Ala Gln Phe Arg Phe

370

<210> 5

<211> 1746

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 5

gtacgaggag aaagcttggt ttgcaagaat gctcttcaag atttgagttt tttagagcat 60

ttattacagg ttaaatatgc tcctaaaaca tggaaagagc aatacttagg atgggatctt 120

gttcaaagct ccgtttctgc acagcagaag cttcgtacac aagaaaatcc atcaacaagt 180

ttttgccagc aggtccttgc tgattttatc ggaggattaa atgactttca cgctggagta 240

actttctttg cgatagaaag tgcttacctt ccttataccg tacaaaaaag tagtgacggc 300

cgtttctact ttgtagatat catgactttt tcttcagaga tccgtgttgg agatgagttg 360

ctagaggtgg atggggcgcc tgtccaagat gtgctcgcta ctctatatgg aagcaatcac 420

aaagggactg cagctgaaga gtcggctgct ttaagaacac tattttctcg catggcctct 480

ttagggcaca aagtaccttc tgggcgcact actttaaaga ttcgtcgtcc ttttggtact 540

acgagagaag ttcgtgtgaa atggcgttat gttcctgaag gtgtaggaga tttggctacc 600

atagctcctt ctatcagggc tccacagtta cagaaatcga tgagaagctt tttccctaag 660

aaagatgatg cgtttcatcg gtctagttcg ctattctact ctccaatggt tccgcatttt 720

tgggcagagc ttcgcaatca ttatgcaacg agtggtttga aaagcgggta caatattggg 780

agtaccgatg ggtttctccc tgtcattggg cctgttatat gggagtcgga gggtcttttc 840

cgcgcttata tttcttcggt gactgatggg gatggtaaga gccataaagt aggatttcta 900

agaattccta catatagttg gcaggacatg gaagattttg atccttcagg accgcctcct 960

tgggaagaat ttgctaagat tattcaagta ttttcttcta atacagaagc tttgattatc 1020

gaccaaacga acaacccagg tggtagtgtc ctttatcttt atgcactgct ttccatgttg 1080

acagaccgtc ctttagaact tcctaaacat agaatgattc tgactcagga tgaagtggtt 1140

gatgctttag attggttaac cctgttggaa aacgtagaca caaacgtgga gtctcgcctt 1200

gctctgggag acaacatgga aggatatact gtggatctac aggttgccga gtatttaaaa 1260

agctttggac gtcaagtatt gaattgttgg agtaaagggg atatcgagtt atcaacacct 1320

attcctcttt ttggttttga gaagattcat ccacatcctc gagttcaata ctctaaaccg 1380

atttgtgttt tgatcaatga gcaagacttt tcttgtgctg acttcttccc tgtagttttg 1440

aaagacaatg atcgagctct tattgttggt actcgaacag ctggagctgg aggatttgtc 1500

tttaatgtgc agttcccaaa tagaactgga ataaaaactt gttctttaac aggatcatta 1560

gctgttagag agcatggtgc cttcattgag aacatcggag tcgaaccgca tatcgatctg 1620

ccttttacag cgaatgatat tcgctataaa ggctattccg agtatcttga taaggtcaaa 1680

aaattggttt gtcagctgat caataacgac ggtaccatta ttcttgcgga agatggtagt 1740

ttttaa 1746

<210> 6 <211> 581 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 6 Val Arg Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu Gln Asp Leu Ser 1 5 10 15

Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Lys Thr Trp Lys

20 25 30

Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser Val Ser Ala Gln

35 40 45

Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser Phe Cys Gln Gln

50 55 60

Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe His Ala Gly Val 65 70 75 80

Thr Phe Phe Ala Ile Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr Thr Val Gln Lys

85 90 95

Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Ile Met Thr Phe Ser Ser

100 105 110

Glu Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp Gly Ala Pro Val

115 120 125

Gln Asp Val Leu Ala Thr Leu Tyr Gly Ser Asn His Lys Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser Arg Met Ala Ser 145 150 155 160

Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Thr Thr Leu Lys Ile Arg Arg

165 170 175

Pro Phe Gly Thr Thr Arg Glu Val Arg Val Lys Trp Arg Tyr Val Pro

180 185 190

Glu Gly Val Gly Asp Leu Ala Thr Ile Ala Pro Ser Ile Arg Ala Pro

195 200 205

Gln Leu Gln Lys Ser Met Arg Ser Phe Phe Pro Lys Lys Asp Asp Ala

210 215 220

Phe His Arg Ser Ser Ser Leu Phe Tyr Ser Pro Met Val Pro His Phe 225 230 235 240

Trp Ala Glu Leu Arg Asn His Tyr Ala Thr Ser Gly Leu Lys Ser Gly

245 250 255

Tyr Asn Ile Gly Ser Thr Asp Gly Phe Leu Pro Val Ile Gly Pro Val

260 265 270

Ile Trp Glu Ser Glu Gly Leu Phe Arg Ala Tyr Ile Ser Ser Val Thr

275 280 285

Asp Gly Asp Gly Lys Ser His Lys Val Gly Phe Leu Arg Ile Pro Thr

290 295 300

Tyr Ser Trp Gln Asp Met Glu Asp Phe Asp Pro Ser Gly Pro Pro Pro 305 310 315 320

Trp Glu Glu Phe Ala Lys Ile Ile Gln Val Phe Ser Ser Asn Thr Glu

325 330 335

Ala Leu Ile Ile Asp Gln Thr Asn Asn Pro Gly Gly Ser Val Leu Tyr

340 345 350

Leu Tyr Ala Leu Leu Ser Met Leu Thr Asp Arg Pro Leu Glu Leu Pro

355 360 365

Lys His Arg Met Ile Leu Thr Gln Asp Glu Val Val Asp Ala Leu Asp

370 375 380

Trp Leu Thr Leu Leu Glu Asn Val Asp Thr Asn Val Glu Ser Arg Leu 385 390 395 400

Ala Leu Gly Asp Asn Met Glu Gly Tyr Thr Val Asp Leu Gln Val Ala

405 410 415

Glu Tyr Leu Lys Ser Phe Gly Arg Gln Val Leu Asn Cys Trp Ser Lys

420 425 430

Gly Asp Ile Glu Leu Ser Thr Pro Ile Pro Leu Phe Gly Phe Glu Lys

435 440 445

Ile His Pro His Pro Arg Val Gln Tyr Ser Lys Pro Ile Cys Val Leu

450 455 460

Ile Asn Glu Gln Asp Phe Ser Cys Ala Asp Phe Phe Pro Val Val Leu 465 470 475 480

Lys Asp Asn Asp Arg Ala Leu Ile Val Gly Thr Arg Thr Ala Gly Ala

485 490 495

Gly Gly Phe Val Phe Asn Val Gln Phe Pro Asn Arg Thr Gly Ile Lys 500 505 510

Thr Cys Ser Leu Thr Gly Ser Leu Ala Val Arg Glu His Gly Ala Phe

515 520 525

Ile Glu Asn Ile Gly Val Glu Pro His Ile Asp Leu Pro Phe Thr Ala

530 535 540

Asn Asp Ile Arg Tyr Lys Gly Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys Val Lys 545 550 555 560

Lys Leu Val Cys Gln Leu Ile Asn Asn Asp Gly Thr Ile Ile Leu Ala

565 570 575

Glu Asp Gly Ser Phe 580

<210> 7

<211> 1776

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 7

atgagcatca ggggagtagg aggcaacggg aatagtcgaa tcccttctca taatggggat 60

ggatcgaatc gcagaagtca aaatacgaag ggtaataata aagttgaaga tcgagtttgt 120

tctctatatt catctcgtag taacgaaaat agagaatctc cttatgcagt agtagacgtc 180

agetetatga tcgagagcac cccaacgagt ggagagacga caagagcttc gcgtggagtg 240

ctcagtcgtt tccaaagagg tttagtacga atagctgaca aagtaagacg agctgttcag 300

tgtgcgtgga gttcagtctc tacaagcaga tcgtctgcaa caagagccgc agaatccgga 360

tcaagtagtc gtactgctcg tggtgcaagt tctgggtata gggagtattc tccttcagca 420

gctagagggc tgcgtcttat gttcacagat ttctggagaa ctcgggtttt acgccagacc 480

tctcctatgg ctggagtttt tgggaatctt gatgtgaacg aggctcgttt gatggctgcg 540

tacacaagtg agtgcgcgga tcatttagaa gcgaaggagt tggctggccc tgacggggta 600

gcggccgccc gggaaattgc taaaagatgg gagaaaagag ttagagatct acaagataaa 660

ggtgctgcac gaaaattatt aaatgatcct ttaggccgac gaacacctaa ttatcagagc 720

aaaaatccag gtgagtatac tgtagggaat tccatgtttt acgatggtcc tcaggtagcg 780

aatctccaga acgtcgacac tggtttttgg ctggacatga gcaatctctc agacgttgta 840

ttatccagag agattcaaac aggacttcga gcacgagcta ctttggaaga atccatgccg 900

atgttagaga atttagaaga gcgttttaga cgtttgcaag aaacttgtga tgcggctcgt 960

actgagatag aagaatcggg atggactcga gagtccgcat caagaatgga aggcgatgag 1020

gcgcaaggac cttctagagt acaacaagct tttcagagct ttgtaaatga atgtaacagc 1080

atcgagttct catttgggag ctttggagag catgtgcgag ttctctgcgc tagagtatca 1140

cgaggattag ctgccgcagg agaggcgatt cgccgttgct tctcttgttg taaaggatcg 1200

acgcatcgct acgctcctcg cgatgaccta tctcctgaag gtgcatcgtt agcagagact 1260

ttggctagat tcgcagatga tatgggaata gagcgaggtg ctgatggaac ctacgatatt 1320

cctttggtag atgattggag aagaggggtt cctagtattg aaggagaagg atctgactcg 1380

atctatgaaa tcatgatgcc tatctatgaa gttatgaata tggatctaga aacacgaaga 1440

tcttttgcgg tacagcaagg gcactatcag gacccaagag cttcagatta tgacctccca 1500

cgtgctagcg actatgattt gcctagaagc ccatatccta ctccaccttt gcctcctaga 1560

tatcagctac agaatatgga tgtagaagca gggttccgtg aggcagttta tgcttctttt 1620

gtagcaggaa tgtacaatta tgtagtgaca cagccgcaag agcgtattcc caatagtcag 1680

caggtggaag ggattctgcg tgatatgctt accaacgggt cacagacatt tagagacctg 1740

atgaagcgtt ggaatagaga agtcgatagg gaataa 1776

<210> 8

<211> 591

<212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 8

Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly

1 5

His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg 20

Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser

10 15

Arg Ser Gln Asn Thr Lys Gly Asn 25 30 Asn Lys Val Glu Asp Arg Val Cys Ser Leu Tyr Ser Ser Arg Ser Asn

35 40 45

Glu Asn Arg Glu Ser Pro Tyr Ala Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile

50 55 60

Glu Ser Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Thr Arg Ala Ser Arg Gly Val 65 70 75 80

Leu Ser Arg Phe Gln Arg Gly Leu Val Arg Ile Ala Asp Lys Val Arg

85 90 95

Arg Ala Val Gln Cys Ala Trp Ser Ser Val Ser Thr Ser Arg Ser Ser

100 105 110

Ala Thr Arg Ala Ala Glu Ser Gly Ser Ser Ser Arg Thr Ala Arg Gly

115 120 125

Ala Ser Ser Gly Tyr Arg Glu Tyr Ser Pro Ser Ala Ala Arg Gly Leu

130 135 140

Arg Leu Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Thr Arg Val Leu Arg Gln Thr 145 150 155 160

Ser Pro Met Ala Gly Val Phe Gly Asn Leu Asp Val Asn Glu Ala Arg

165 170 175

Leu Met Ala Ala Tyr Thr Ser Glu Cys Ala Asp His Leu Glu Ala Lys

180 185 190

Glu Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Ala Ala Ala Arg Glu Ile Ala Lys

195 200 205

Arg Trp Glu Lys Arg Val Arg Asp Leu Gln Asp Lys Gly Ala Ala Arg

210 215 220

Lys Leu Leu Asn Asp Pro Leu Gly Arg Arg Thr Pro Asn Tyr Gln Ser 225 230 235 240

Lys Asn Pro Gly Glu Tyr Thr Val Gly Asn Ser Met Phe Tyr Asp Gly

245 250 255

Pro Gln Val Ala Asn Leu Gln Asn Val Asp Thr Gly Phe Trp Leu Asp

260 265 270

Met Ser Asn Leu Ser Asp Val Val Leu Ser Arg Glu Ile Gln Thr Gly

275 280 285

Leu Arg Ala Arg Ala Thr Leu Glu Glu Ser Met Pro Met Leu Glu Asn

290 295 300

Leu Glu Glu Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg 305 310 315 320

Thr Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met

325 330 335

Glu Gly Asp Glu Ala Gln Gly Pro Ser Arg Val Gln Gln Ala Phe Gln

340 345 350

Ser Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe

355 360 365

Gly Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Ala

370 375 380

Ala Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser 385 390 395 400

Thr His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser

405 410 415

Leu Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Arg

420 425 430

Gly Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Leu Val Asp Asp Trp Arg Arg

435 440 445

Gly Val Pro Ser Ile Glu Gly Glu Gly Ser Asp Ser Ile Tyr Glu Ile

450 455 460

Met Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asn Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg 465 470 475 480

Ser Phe Ala Val Gln Gln Gly His Tyr Gln Asp Pro Arg Ala Ser Asp

485 490 495

Tyr Asp Leu Pro Arg Ala Ser Asp Tyr Asp Leu Pro Arg Ser Pro Tyr

500 505 510

Pro Thr Pro Pro Leu Pro Pro Arg Tyr Gln Leu Gln Asn Met Asp Val 515

Glu Ala Gly Phe Arg 530

520

Glu Ala Val Tyr Ala Ser 535

Thr Gln Pro Gln Glu Arg

Phe Val Ala Gly Met 540

Ile Pro Asn Ser Gln

525

Tyr Asn Tyr Val Val 545

550

555

560

Asn Gly Ser Gln Thr 575

Val Asp Arg Glu 590

Gln Val Glu Gly Ile 565

Phe Arg Asp Leu Met 580

Leu Arg Asp Met Leu Thr 570

Lys Arg Trp Asn Arg Glu 585

<210> 9

<211> 1962

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 9

atggaatcag gaccagaatc agtttcttct aatcagagct cgatgaatcc aattattaat 60

gggcaaatcg cttctaattc ggagaccaaa gagtccacga aggcgtccga agcgagtcct 120

tcagcatcgt cctctgtaag cagctggagt tttttatcct cagcaaagaa tgcattaatc 180

tctcttcgtg atgccatctt gaataaaaat tccagtccaa cagactctct ctctcaatta 240

gaggcctcta cttctacctc tacggttaca cgtgtagcgg caaaagatta tgatgaggct 300

aaatcgaatt ttgatacggc gaaaagtgga ttagagaacg ctaagacact tgctgaatac 360

gaaacgaaaa tggctgattt gatggcagct ctccaagata tggagcgttt agctaattca 420

gatcctagta acaatcatac cgaagaagta aataatatta agaaagcgct cgaagcacaa 480

aaagatacta ttgataagct gaataaactc gttacgctgc aaaatcagaa taaatcttta 540

acagaagtgt tgaaaacaac tgactctgca gatcagattc cagcgattaa tagtcagtta 600

gagatcaaca aaaattctgc agatcaaatt atcaaagatc tggaaagaca aaacataagt 660

tatgaagctg ttctcactaa cgcaggagag gttatcaaag cttcttctga agcgggaatt 720

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<210> 10 <211> 653 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 10

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<210> 11

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2010

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<213> Chlamydia trachomatis <400> 12

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Val Ser Phe Pro Tyr Thr Val Ile Gly Asp Pro Ser Gly Thr Thr Val

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Leu Ser Leu Ser Ala Asp Tyr Gly Asp Ile Ile Phe Asp Gly Asn Leu 385 390 395 400

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<212> DNA

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<400> 13

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<213> Chlamydia trachomatis

<400> 14 Ser Cys Val Asp Leu His Ala Gly Gly Gln Ser Val Asn Glu Leu Val 1 5 10 15 Tyr Val Gly Pro Gln Ala Val Leu Leu Leu Asp Gln Ile Arg Asp Leu 20 25 30 Phe Val Gly Ser Lys Asp Ser Gln Ala Glu Gly Gln Tyr Arg Leu Ile 35 40 45 Val Gly Asp Pro Ser Ser Phe Gln Glu Lys Asp Ala Asp Thr Leu Pro 50 55 60 Gly Lys Val Glu Gln Ser Thr Leu Phe Ser Val Thr Asn Pro Val Val

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Glu Gln Ser Phe Ile Thr Ala Ala Asn Gln Ala Leu Phe Ala Ser Glu

725 730 735

Asp Gly Asp Leu Ser Pro Glu Ser Ser Ile Ser Ser Glu Glu Leu Ala

740 745 750

Lys Arg Arg Glu Cys Ala Gly Gly Ala Ile Phe Ala Lys Arg Val Arg

755 760 765

Ile Val Asp Asn Gln Glu Ala Val Val Phe Ser Asn Asn Phe Ser Asp

770 775 780

Ile Tyr Gly Gly Ala Ile Phe Thr Gly Ser Leu Arg Glu Glu Asp Lys 785 790 795 800

Leu Asp Gly Gln Ile Pro Glu Val Leu Ile Ser Gly Asn Ala Gly Asp

805 810 815

Val Val Phe Ser Gly Asn Ser Ser Lys Arg Asp Glu His Leu Pro His

820 825 830

Thr Gly Gly Gly Ala Ile Cys Thr Gln Asn Leu Thr Ile Ser Gln Asn

835 840 845

Thr Gly Asn Val Leu Phe Tyr Asn Asn Val Ala Cys Ser Gly Gly Ala

850 855 860

Val Arg Ile Glu Asp His Gly Asn Val Leu Leu Glu Ala Phe Gly Gly 865 870 875 880

Asp Ile Val Phe Lys Gly Asn Ser Ser Phe Arg Ala Gln Gly Ser Asp

885 890 895

Ala Ile Tyr Phe Ala Gly Lys Glu Ser His Ile Thr Ala Leu Asn Ala

900 905 910

Thr Glu Gly His Ala Ile Val Phe His Asp Ala Leu Val Phe Glu Asn

915 920 925

Leu Lys Glu Arg Lys Ser Ala Glu Val Leu Leu Ile Asn Ser Arg Glu

930 935 940

Asn Pro Gly Tyr Thr Gly Ser Ile Arg Phe Leu Glu Ala Glu Ser Lys 945 950 955 960

Val Pro Gln Cys Ile His Val Gln Gln Gly Ser Leu Glu Leu Leu Asn

965 970 975

Gly Ala Thr Leu Cys Ser Tyr Gly Phe Lys Gln Asp Ala Gly Ala Lys

980 985 990

Leu Val Leu Ala Ala Gly Ser Lys Leu Lys Ile Leu Asp Ser Gly Thr

995 1000 1005

Pro Val Gln Gly His Ala Ile Ser Lys Pro Glu Ala Glu Ile Glu

1010 1015 1020

Ser Ser Ser Glu Pro Glu Gly Ala His Ser Leu Trp Ile Ala Lys

1025 1030 1035

Asn Ala Gln Thr Thr Val Pro Met Val Asp Ile His Thr Ile Ser

1040 1045 1050

Val Asp Leu Ala Ser Phe Ser Ser Ser Gln Gln Glu Gly Thr Val

1055 1060 1065

Glu Ala Pro Gln Val Ile Val Pro Gly Gly Ser Tyr Val Arg Ser

1070 1075 1080

Gly Glu Leu Asn Leu Glu Leu Val Asn Thr Thr Gly Thr Gly Tyr

1085 1090 1095

Glu Asn His Ala Leu Leu Lys Asn Glu Ala Lys Val Pro Leu Met

1100 1105 1110

Ser Phe Val Ala Ser Ser Asp Glu Ala Ser Ala Glu Ile Ser Asn

1115 1120 1125

Leu Ser Val Ser Asp Leu Gln Ile His Val Ala Thr Pro Glu Ile

1130 1135 1140

Glu Glu Asp Thr Tyr Gly His Met Gly Asp Trp Ser Glu Ala Lys 1145 1150 1155

Ile Gln Asp Gly Thr Leu Val Ile Ser Trp Asn Pro Thr Gly 1160 1165 1170

<210> 15

<211> 1266

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 15

atgactgcat caggaggagc tggagggcta ggcagcaccc aaacagtaga cgttgcgcga 60

gcacaagctg ctgcagctac tcaagatgca caagaggtta tcggctctca ggaagcttct 120

gaggcaagta tgctcaaagg atgtgaggat ctcataaatc ctgcagctgc aacccgaatc 180

aaaaaaaaag aagagaagtt tgaatcatta gaagctcgtc gcaaaccaac agcggataaa 240

gcagaaaaga aatccgagag cacagaggaa aaaggcgata ctcctcttga agatcgtttc 300

acagaagatc tttccgaagt ctccggagaa gattttcgag gattgaaaaa ttcgttcgat 360

gatgattctt ctcctgaaga aattctcgat gcgctcacaa gtaaattttc tgatcccaca 420

ataaaggatc tagctcttga ttatctaatt caaacagctc cctctgátag gaaacttaag 480

tccgctctca ttcaggcaaa gcatcaactg atgagccaga atcctcaggc gattgttgga 540

ggacgcaatg ttctgttagc ttcagaaacc tttgcttcca gagcaaatac atctccttca 600

tcgcttcgct ccttatatct ccaagtaacc tcatccccct ctaattgtga taatttacgt 660

caaatgcttg cttcttactt gccatcagag aaaaccgctg ttatggagtt tctagtaaat 720

ggcatggtag cagatttaaa atcggagggc ccttccattc ctcctgcaaa attgcaagta 780

tatatgacgg aactaagcaa tctccaagcc ttacactctg tagatagctt ttttgataga 840

aatattggga acttggaaaa tagcttaaag catgaaggac atgcccctat tccatcctta 900

acgacaggaa atttaactaa aaccttctta caattagtag aagataaatt cccttcctct 960

tccaaagctc aaaaggcatt aaatgaactg gtaggcccag atactggtcc tcaaactgaa 1020

gttttaaact tattcttccg cgctcttaat ggctgttcgc ctagaatatt ctctggagct 1080

gaaaaaaaac agcagctggc atcggttatc acaaatacgc tagatgcgat aaatgcggat 1140

aatgaggatt atcctaaacc aggtgacttc ccacgatctt ccttctctag tacgcctcct 1200

catgctccag tacctcaatc tgagattcca acgtcaccta cctcaacaca gcctccatca 1260

ccctaa 1266

<210> 16 <211> 421 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 16

Met Thr Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ser Thr Gln Thr Val 15 10 15

Asp Val Ala Arg Ala Gln Ala Ala Ala Ala Thr Gln Asp Ala Gln Glu

20 25 30

Val Ile Gly Ser Gln Glu Ala Ser Glu Ala Ser Met Leu Lys Gly Cys

35 40 45

Glu Asp Leu Ile Asn Pro Ala Ala Ala Thr Arg Ile Lys Lys Lys Glu

50 55 60

Glu Lys Phe Glu Ser Leu Glu Ala Arg Arg Lys Pro Thr Ala Asp Lys 65 70 75 80

Ala Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Glu Glu Lys Gly Asp Thr Pro Leu

85 90 95

Glu Asp Arg Phe Thr Glu Asp Leu Ser Glu Val Ser Gly Glu Asp Phe

100 105 110

Arg Gly Leu Lys Asn Ser Phe Asp Asp Asp Ser Ser Pro Glu Glu Ile

115 120 125

Leu Asp Ala Leu Thr Ser Lys Phe Ser Asp Pro Thr Ile Lys Asp Leu

130 135 140

Ala Leu Asp Tyr Leu Ile Gln Thr Ala Pro Ser Asp Arg Lys Leu Lys 145 150 155 160 Ser Ala Leu Ile Gln Ala Lys His Gln Leu Met Ser Gln Asn Pro Gln

165 170 175

Ala Ile Val Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala Ser Glu Thr Phe Ala

180 185 190

Ser Arg Ala Asn Thr Ser Pro Ser Ser Leu Arg Ser Leu Tyr Leu Gln

195 200 205

Val Thr Ser Ser Pro Ser Asn Cys Asp Asn Leu Arg Gln Met Leu Ala

210 215 220

Ser Tyr Leu Pro Ser Glu Lys Thr Ala Val Met Glu Phe Leu Val Asn 225 230 235 240

Gly Met Val Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Pro Ser Ile Pro Pro Ala

245 250 255

Lys Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn Leu Gln Ala Leu His

260 265 270

Ser Val Asp Ser Phe Phe Asp Arg Asn Ile Gly Asn Leu Glu Asn Ser

275 280 285

Leu Lys His Glu Gly His Ala Pro Ile Pro Ser Leu Thr Thr Gly Asn

290 295 300

Leu Thr Lys Thr Phe Leu Gln Leu Val Glu Asp Lys Phe Pro Ser Ser 305 310 315 320

Ser Lys Ala Gln Lys Ala Leu Asn Glu Leu Val Gly Pro Asp Thr Gly

325 330 335

Pro Gln Thr Glu Val Leu Asn Leu Phe Phe Arg Ala Leu Asn Gly Cys

340 345 350

Ser Pro Arg Ile Phe Ser Gly Ala Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Ser

355 360 365

Val Ile Thr Asn Thr Leu Asp Al3. Ile Asn Ais. Asp Asn Glu Asp Tyx1

370 375 380

Pro Lys Pro Gly Asp Phe Pro Arg Ser Ser Phe Ser Ser Thr Pro Pro 385 390 395 400

His Ala Pro Val Pro Gln Ser Glu Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ser Thr

405 410 415

Gln Pro Pro Ser Pro 420

<210> 17 <211> 1170 <212> DNA

<213> Chlamydia psitacci <400> 17

atgaaaaaac tcttgaaatc ggcattattg caagccttgc ctgtagggaa tccagctgaa gaaggcgctt caggcgatcc ttgtgatcct cgcgcagggt actacggaga ttatgttttc actatcagca tggggacagc tccaactggt gacaggaata acatagccta cggcaaacat gctttcttag cattaaacat ttgggatcgt aacggctatc tcaaagcaaa tgctgcagct ggaacagatc ttcaaggcca atatccaaac tatactgaca caaccttctc ttggagcgtt tgcgcaactt taggagcaga gttccaatat aatgtaattt ctagcccaac acaatttgtg gcggccaact tccctctgcc tttaaccgct gctacaatta agtatcatga atggcaaatt cttgttccat atattggagt aaactggtcc attgctcagc ctaaattacc tacggccatt ttaggggagg ctactactat aaacactgga tcgcttcaaa tcaacaaaat gaagtctaga ttaattgatg ctgacaaatg gtcgatcact

tttgccacta cgggttccgc tctctcctta 60

ccaagtttat taattgatgg cactatgtgg 120

tgctctactt ggtgtgatgc tatcagcatc 180

gatcgcatct taaaagttga tgttaataaa 240

aatgcagctg ctgactttaa aaccgttgca 300

atgcaagatg cagaatggtc cacaaacgcg 360

tttgatgtct tctgcacatt aggggcatct 420

ttcaatctag tcggcttact tggggtaaca 480

gtagccatct ctcaaggcct tgtagagctt 540

ggtgcgcgtg gagctttatg ggaatgtggt 600

gcgcagtcta atcctaagat cgaaatgctt 660

attcataagc ctagaggata taaagggaca 720

ggaacagaga gcgctactga tactaaatca 780

ggtttagctc tttcttatag attgaacatg 840

agagctacat ttgatgctga ctctatccgc 900

ttaaacctaa ctacatggaa ccctacttta 960

gcaaaatatg ctgaccagtt acaaattgct 1020

aaagcttgtg gtattgctgt tggtgcaacc 1080

ggtgaagctc gcttaatcaa cgaaagagct 1140 gctcacgtaa acgctcaatt cagattctaa 1170

<210> 18

<211> 389

<212> PRT

<213> Chlamydia psitacci <400> 18 Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Ala Leu Leu Phe Ala Thr Thr Gly Ser 1 5 10 15 Ala Leu Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser 20 25 30 Leu Leu Ile Asp Gly Thr Met Trp Glu Gly Ala Ser Gly Asp Pro Cys 35 40 45 Asp Pro Cys Ser Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Ile Arg Ala Gly Tyr 50 55 60 Tyr Gly Asp Tyr Val Phe Asp Arg Ile Leu Lys Val Asp Val Asn Lys 65 70 75 80 Thr Ile Ser Met Gly Thr Ala Pro Thr Gly Asn Ala Ala Ala Asp Phe 85 90 95 Lys Thr Val Ala Asp Arg Asn Asn Ile Ala Tyr Gly Lys His Met Gln 100 105 110 Asp Ala Glu Trp Ser Thr Asn Ala Ala Phe Leu Ala Leu Asn Ile Trp 115 120 125 Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Ser Asn Gly Tyr Leu 130 135 140 Lys Ala Asn Ala Ala Ala Phe Asn Leu Val Gly Leu Leu Gly Val Thr 145 150 155 160 Gly Thr Asp Leu Gln Gly Gln Tyr Pro Asn Val Ala Ile Ser Gln Gly 165 170 175 Leu Val Glu Leu Tyr Thr Asp Thr Thr Phe Ser Trp Ser Val Gly Ala 180 185 190 Arg Gly Ala Leu Trp Glu Cys Gly Cys Ala Thr Leu Gly Ala Glu Phe 195 200 205 Gln Tyr Ala Gln Ser Asn Pro Lys Ile Glu Met Leu Asn Val Ile Ser 210 215 220 Ser Pro Thr Gln Phe Val Ile His Lys Pro Arg Gly Tyr Lys Gly Thr 225 230 235 240 Ala Ala Asn Phe Pro Leu Pro Leu Thr Ala Gly Thr Glu Ser Ala Thr 245 250 255 Asp Thr Lys Ser Ala Thr Ile Lys Tyr His Glu Trp Gln Ile Gly Leu 260 265 270 Ala Leu Ser Tyr Arg Leu Asn Met Leu Val Pro Tyr Ile Gly Val Asn 275 280 285 Trp Ser Arg Ala Thr Phe Asp Ala Asp Ser Ile Arg Ile Ala Gln Pro 290 295 300 Lys Leu Pro Thr Ala Ile Leu Asn Leu Thr Thr Trp Asn Pro Thr Leu 305 310 315 320 Leu Gly Glu Ala Thr Thr Ile Asn Thr Gly Ala Lys Tyr Ala Asp Gln 325 330 335 Leu Gln Ile Ala Ser Leu Gln Ile Asn Lys Met Lys Ser Arg Lys Ala 340 345 350 Cys Gly Ile Ala Val Gly Ala Thr Leu Ile Asp Ala Asp Lys Trp Ser 355 360 365 Ile Thr Gly Glu Ala Arg Leu Ile Asn Glu Arg Ala Ala His Val Asn 370 375 380 Ala Gln Phe Arg Phe

385

<210> 19

<211> 1170

<212> DNA <213> Chlamydia pneumoniae <400> 19

atgaaaaaac tcttaaagtc ggcgttatta tccgccgcat ttgctggttc tgttggctcc 60

ttacaagcct tgcctgtagg gaacccttct gatccaagct tattaattga tggtacaata 120

tgggaaggtg ctgcaggaga tccttgcgat ccttgcgcta cttggtgcga cgctattagc 180

ttacgtgctg gattttacgg agactatgtt ttcgaccgta tcttaaaagt agatgcacct 240

aaaacatttt ctatgggagc caagcctact ggatccgctg ctgcaaacta tactactgcc 300

gtagatagac ctaacccggc ctacaataag catttacacg atgcagagtg gttcactaat 360

gcaggcttca ttgccttaaa catttgggat cgctttgatg ttttctgtac tttaggagct 420

tctaatggtt acattagagg aaactctaca gcgttcaatc tcgttggttt attcggagtt 480

aaaggtacta ctgtaaatgc aaatgaacta ccaaacgttt ctttaagtaa cggagttgtt 540

gaactttaca cagacacctc tttctcttgg agcgtaggcg ctcgtggagc cttatgggaa 600

tgcggttgtg caactttggg agctgaattc caatatgcac agtccaaacc taaagttgaa 660

gaacttaatg tgatctgtaa cgtatcgcaa ttctctgtaa acaaacccaa gggctataaa 720

ggcgttgctt tccccttgcc aacagacgct ggcgtagcaa cagctactgg aacaaagtct 780

gcgaccatca attatcatga atggcaagta ggagcctctc tatcttacag actaaactct 840

ttagtgccat acattggagt acaatggtct cgagcaactt ttgatgctga taacatccgc 900

attgctcagc caaaactacc tacagctgtt ttaaacttaa ctgcatggaa cccttcttta 960

ctaggaaatg ccacagcatt gtctactact gattcgttct cagacttcat gcaaattgtt 1020

tcctgtcaga tcaacaagtt taaatctaga aaagcttgtg gagttactgt aggagctact 1080

ttagttgatg ctgataaatg gtcacttact gcagaagctc gtttaattaa cgagagagct 1140

gctcacgtat ctggtcagtt cagattctaa 1170

<210> 20 <211> 389 <212> PRT

<213> Chlamydia pneumoniae <400> 20 Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Ala Leu Leu Ser Ala Ala Phe Ala Gly 1 5 10 15 Ser Val Gly Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ser Asp Pro 20 25 30 Ser Leu Leu Ile Asp Gly Thr Ile Trp Glu Gly Ala Ala Gly Asp Pro 35 40 45 Cys Asp Pro Cys Ala Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Leu Arg Ala Gly 50 55 60 Phe Tyr Gly Asp Tyr Val Phe Asp Arg Ile Leu Lys Val Asp Ala Pro 65 70 75 80 Lys Thr Phe Ser Met Gly Ala Lys Pro Thr Gly Ser Ala Ala Ala Asn 85 90 95 Tyr Thr Thr Ala Val Asp Arg Pro Asn Pro Ala Tyr Asn Lys His Leu 100 105 110 His Asp Ala Glu Trp Phe Thr Asn Ala Gly Phe Ile Ala Leu Asn Ile 115 120 125 Trp Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Ser Asn Gly Tyr 130 135 140 Ile Arg Gly Asn Ser Thr Ala Phe Asn Leu Val Gly Leu Phe Gly Val 145 150 155 160 Lys Gly Thr Thr Val Asn Ala Asn Glu Leu Pro Asn Val Ser Leu Ser 165 170 175 Asn Gly Val Val Glu Leu Tyr Thr Asp Thr Ser Phe Ser Trp Ser Val 180 185 190 Gly Ala Arg Gly Ala Leu Trp Glu Cys Gly Cys Ala Thr Leu Gly Ala 195 200 205 Glu Phe Gln Tyr Ala Gln Ser Lys Pro Lys Val Glu Glu Leu Asn Val 210 215 220 Ile Cys Asn Val Ser Gln Phe Ser Val Asn Lys Pro Lys Gly Tyr Lys 225 230 235 240 Gly Val Ala Phe Pro 245 Leu Pro Thr Asp Ala 250 Gly Val Ala Thr Ala 255 Thr Gly Thr Lys Ser 260 Ala Thr Ile Asn Tyr 265 His Glu Trp Gln Val 270 Gly Ala Ser Leu Ser 275 Tyr Arg Leu Asn Ser 280 Leu Val Pro Tyr Ile 285 Gly Val Gln Trp Ser 290 Arg Ala Thr Phe Asp 295 Ala Asp Asn Ile Arg 300 Ile Ala Gln Pro Lys Leu Pro Thr Ala Val Leu Asn Leu Thr Ala Trp Asn Pro Ser Leu 305 310 315 320 Leu Gly Asn Ala Thr 325 Ala Leu Ser Thr Thr 330 Asp Ser Phe Ser Asp 335 Phe Met Gln Ile Val 340 Ser Cys Gln Ile Asn 345 Lys Phe Lys Ser Arg 350 Lys Ala Cys Gly Val 355 Thr Val Gly Ala Thr 360 Leu Val Asp Ala Asp 365 Lys Trp Ser Leu Thr Ala Glu Ala Arg Leu Ile Asn Glu Arg Ala Ala His Val Ser

370 375 380

Gly Gln Phe Arg Phe 385

<210> 21

<211> 1776

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 21

atgagcatca ggggagtagg aggcaacggg aatagtcgaa tcccttctca taatggggat 60

ggatcgaatc gcagaagtca aaatacgaag ggtaataata aagttgaaga tcgagtttgt 120

tctctatatt catctcgtag taacgaaaat agagaatctc cttatgcagt agtagacgtc 180

agetetatga tcgagagcac cccaacgagt ggagagacga caagagcttc gcgtggagtg 240

ttcagtcgtt tccaaagagg tttagtacga gtagctgaca aagtaagacg agctgttcag 300

tgtgcgtgga gttcagtctc tacaagaaga tcgtctgcaa caagagccgc agaatccgga 360

tcaagtagtc gtactgctcg tggtgcaagt tctgggtata gggagtattc tccttcagca 420

gctagagggc tgcgtcttat gttcacagat ttctggagaa ctcgggtttt acgccagacc 480

tctcctatgg ctggagtttt tgggaatctt gatgtgaacg aggctcgttt gatggctgcg 540

tacacaagtg agtgcgcgga tcatttagaa gcgaacaagt tggctggccc tgacggggta 600

gcggccgccc gggaaattgc taaaagatgg gagcaaagag ttagagatct acaagataaa 660

ggtgctgcac gaaaattatt aaatgatcct ttaggccgac gaacacctaa ttatcagagc 720

aaaaatccag gtgagtatac tgtagggaat tccatgtttt acgatggtcc tcaggtagcg 780

aatctccaga acgtcgacac tggtttttgg ctggacatga gcaatctctc agacgttgta 840

ttatccagag agattcaaac aggacttcga gcacgagcta ctttggaaga atccatgccg 900

atgttagaga atttagaaga gcgttttaga cgtttgcaag aaacttgtga tgcggctcgt 960

actgagatag aagaatcggg atggactcga gagtccgcat caagaatgga aggcgatgag 1020

gcgcaaggac cttctagagc acaacaagct tttcagagct ttgtaaatga atgtaacagc 1080

atcgagttct catttgggag ctttggagag catgtgcgag ttctctgcgc tagagtatca 1140

cgaggattag ctgccgcagg agaggcgatt cgccgttgct tctcttgttg taaaggatcg 1200

acgcatcgct acgctcctcg cgatgaccta tctcctgaag gtgcatcgtt agcagagact 1260

ttggctagat tcgcagatga tatgggaata gagcgaggtg ctgatggaac ctacgatatt 1320

cctttggtag atgattggag aagaggggtt cctagtattg aaggagaagg atctgactcg 1380

atctatgaaa tcatgatgcc tatctatgaa gttatggata tggatctaga aacacgaaga 1440

tcttttgcgg tacagcaagg gcactatcag gacccaagag cttcagatta tgacctccca 1500

cgtgctagcg actatgattt gcctagaagc ccatatccta ctccaccttt gcctcctaga 1560

tatcagctac agaatatgga tgtagaagca gggttccgtg aggcagttta tgcttctttt 1620

gtagcaggaa tgtacaatta tgtagtgaca cagccgcaag agcgtattcc caatagtcag 1680

caggtggaag ggattctgcg tgatatgctt accaacgggt cacagacatt tagagacctg 1740

atgaggcgtt ggaatagaga agtcgatagg gaataa 1776 <210> 22

<211> 591

<212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 22

Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser 15 10 15

His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg Arg Ser Gln Asn Thr Lys Gly Asn

20 25 30

Asn Lys Val Glu Asp Arg Val Cys Ser Leu Tyr Ser Ser Arg Ser Asn

35 40 45

Glu Asn Arg Glu Ser Pro Tyr Ala Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile

50 55 60

Glu Ser Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Thr Arg Ala Ser Arg Gly Val 65 70 75 80

Phe Ser Arg Phe Gln Arg Gly Leu Val Arg Val Ala Asp Lys Val Arg

85 90 95

Arg Ala Val Gln Cys Ala Trp Ser Ser Val Ser Thr Arg Arg Ser Ser

100 105 110

Ala Thr Arg Ala Ala Glu Ser Gly Ser Ser Ser Arg Thr Ala Arg Gly

115 120 125

Ala Ser Ser Gly Tyr Arg Glu Tyr Ser Pro Ser Ala Ala Arg Gly Leu

130 135 140

Arg Leu Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Thr Arg Val Leu Arg Gln Thr 145 150 155 160

Ser Pro Met Ala Gly Val Phe Gly Asn Leu Asp Val Asn Glu Ala Arg

165 170 175

Leu Met Ala Ala Tyr Thr Ser Glu Cys Ala Asp His Leu Glu Ala Asn

180 185 190

Lys Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Ala Ala Ala Arg Glu Ile Ala Lys

195 200 205

Arg Trp Glu Gln Arg Val Arg Asp Leu Gln Asp Lys Gly Ala Ala Arg

210 215 220

Lys Leu Leu Asn Asp Pro Leu Gly Arg Arg Thr Pro Asn Tyr Gln Ser 225 230 235 240

Lys Asn Pro Gly Glu Tyr Thr Val Gly Asn Ser Met Phe Tyr Asp Gly

245 250 255

Pro Gln Val Ala Asn Leu Gln Asn Val Asp Thr Gly Phe Trp Leu Asp

260 265 270

Met Ser Asn Leu Ser Asp Val Val Leu Ser Arg Glu Ile Gln Thr Gly

275 280 285

Leu Arg Ala Arg Ala Thr Leu Glu Glu Ser Met Pro Met Leu Glu Asn

290 295 300

Leu Glu Glu Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg 305 310 315 320

Thr Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met

325 330 335

Glu Gly Asp Glu Ala Gln Gly Pro Ser Arg Ala Gln Gln Ala Phe Gln

340 345 350

Ser Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe

355 360 365

Gly Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Ala

370 375 380

Ala Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser 385 390 395 400

Thr His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser

405 410 415

Leu Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Arg

420 425 430

Gly Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Leu Val Asp Asp Trp Arg Arg 435 440 445 Gly Val 450 Pro Ser Ile Glu Gly 455 Glu Gly Ser Asp Ser 460 Ile Tyr Glu Ile Met Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asp Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg 465 470 475 480 Ser Phe Ala Val Gln 485 Gln Gly His Tyr Gln 490 Asp Pro Arg Ala Ser 495 Asp Tyr Asp Leu Pro 500 Arg Ala Ser Asp Tyr 505 Asp Leu Pro Arg Ser 510 Pro Tyr Pro Thr Pro 515 Pro Leu Pro Pro Arg 520 Tyr Gln Leu Gln Asn 525 Met Asp Val Glu Ala 530 Gly Phe Arg Glu Ala 535 Val Tyr Ala Ser Phe 540 Val Ala Gly Met Tyr Asn Tyr Val Val Thr Gln Pro Gln Glu Arg Ile Pro Asn Ser Gln 545 550 555 560 Gln Val Glu Gly Ile 565 Leu Arg Asp Met Leu 570 Thr Asn Gly Ser Gln 575 Thr Phe Arg Asp Leu Met Arg Arg Trp Asn Arg Glu Val Asp Arg Glu

580

585

590

<210> 23

<211> 1845

<212> DNA

<213> Chlamydia muridarum

<400> 23

atgttttatt

agcgattatc

tcaacaagta

aatgatgaaa

ggagagtctt

gaatctagtg

ggattaggac

tttccacaaa

tcagcatcaa

cggaatcctc

gcagcttaca

actatagaac

gacatggggg

aaggggacac

gtgagcaaac

gctgtcttgt

attccacagt

gctcgtgctt

caacgagctt

tttggagaaa

gaggcaattc

tcttctgaag

gagagagacc

cctgttattg

tcttttgagc

gtgagtcaac

ttcagagaat

cctccccaaa

gcttgttttg

aattctgaac

caagagctta

ttttaggttg caatcccttc gtaaggttaa attcagtttc ctaggcatgt tagagggggc gtctggctag gagctggtgc gaggattacg ctatggatgg cgaaagagta actgtcaaat ccgcaaaaaa tgcctggaga tatcagaggt ctgcaaatat tagagagtct cgttaaagga ttcggcgatt gtgctcgtcg gccgctgctt aattaaattt cagatggaaa aaggagaagg aggtttatga aacactatca atgacgttcc atgaggtaga tagcaggaat aggtggagca tgaagatatg

gtttgttatg tcataatgga tgcaaaagtt cccttattct aataaagaaa tgggcattct aagagtgggg tgagcaaaga cctcatgttc actttttgca tgttagcaat ggtagctaaa atttttacgc atacactgtc tgatacaggt tcaaaaaggg agaagagcgt agcaggttgg tgtagaagaa tctttccgct tgattgtcgc ggcagaagag ttacaatatt ggcagaacat agttatggat agttcctcct acgtaattcc agagatgcat gcgcaactac gcttttccaa gaatgaggaa

ggcatcaagg gatggggaga acttcttcct gtggtggatg tctatagaaa tctcgcggaa gaagctgtca acaggcaaag acagacttct aagcttgatg ctagaaaaac aattgggaaa gacccttttg ggaaatacca ttttggttgg cttcgagctc tttagaaaac a taaaagaag agccggaatc cgtgtttccc aaaggcaaat ttaattaggt ccttgggtag atttatgaaa atgggattgg agatcttcgt gctcgttctt gtgactaaag attgtttcac gagcttatta ctagataatc

gagtaggcgg gtgaaaaaaa tacagggggc tcactgattt cagaagaagc tatttggacg gaaatactgt ctcggacaaa ggcgatatcg ccgatgaggc gaggagcagc aaagagctag gtaagagtga tgttttacga acatggagaa gatttgtttt tggagagtgc gcaaggaacc tagagctttc aaggtttagc attcccttaa ttactgatga aaaactggag cgatgatgcc aagagcgtag tgaattacga attacgatgt gaatgaggag agccacaaga acgatgggga aataa

tagcggtcat cagctcagat tccgtcaacg aatagagagc tgctcatcga gttgcaagca aggctctatc atattcccct agttttgcat tgaagatatg tgatcgagaa agatttgcga tcctaagtat tggaccaggt gctctcggat aaatcagtct ttgcgatgag taacaaagcg ttttggtagt tgctgcaggg aaaggacttg gatggggata aacaggagtt tgtccaggaa ggattttgct gactccgcga tccaagagta ttctgtgtat acagattcca tcagataatt

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1845

<210> 24

<211> 614

<212> PRT

<213> Chlamydia muridarum <400> 24

Met Phe Tyr Phe Leu Gly Trp Phe Val Met Gly Ile Lys Gly Val Gly 1 5 10 15

Gly Ser Gly His Ser Asp Tyr Pro Ile Pro Ser His Asn Gly Asp Gly

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Glu Ser Glu Lys Asn Ser Ser Asp Ser Thr Ser Ser Lys Val Asn Ala

35 40 45

Lys Val Thr Ser Ser Leu Gln Gly Ala Pro Ser Thr Asn Asp Glu Asn

50 55 60

Ser Val Ser Pro Tyr Ser Val Val Asp Val Thr Asp Leu Ile Glu Ser 65 70 75 80

Gly Glu Ser Ser Arg His Val Ile Lys Lys Ser Ile Glu Thr Glu Glu

85 90 95

Ala Ala His Arg Glu Ser Ser Val Glu Gly Ala Gly His Ser Ser Arg

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Gly Ile Phe Gly Arg Leu Gln Ala Gly Leu Gly Arg Leu Ala Arg Arg

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Val Gly Glu Ala Val Arg Asn Thr Val Gly Ser Ile Phe Pro Gln Arg

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Ala Gly Ala Glu Gln Arg Thr Gly Lys Ala Arg Thr Lys Tyr Ser Pro 145 150 155 160

Ser Ala Ser Arg Gly Leu Arg Leu Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Tyr

165 170 175

Arg Val Leu His Arg Asn Pro Pro Met Asp Gly Leu Phe Ala Lys Leu

180 185 190

Asp Ala Asp Glu Ala Glu Asp Met Ala Ala Tyr Thr Lys Glu Tyr Val

195 200 205

Ser Asn Leu Glu Lys Arg Gly Ala Ala Asp Arg Glu Thr Ile Glu His

210 215 220

Cys Gln Met Val Ala Lys Asn Trp Glu Lys Arg Ala Arg Asp Leu Arg 225 230 235 240

Asp Met Gly Ala Ala Lys Lys Phe Leu Arg Asp Pro Phe Gly Lys Ser

245 250 255

Asp Pro Lys Tyr Lys Gly Thr Leu Pro Gly Glu Tyr Thr Val Gly Asn

260 265 270

Thr Met Phe Tyr Asp Gly Pro Gly Val Ser Lys Leu Ser Glu Val Asp

275 280 285

Thr Gly Phe Trp Leu Asp Met Glu Lys Leu Ser Asp Ala Val Leu Ser

290 295 300

Ala Asn Ile Gln Lys Gly Leu Arg Ala Arg Phe Val Leu Asn Gln Ser 305 310 315 320

Ile Pro Gln Leu Glu Ser Leu Glu Glu Arg Phe Arg Lys Leu Glu Ser

325 330 335

Ala Cys Asp Glu Ala Arg Ala Ser Leu Lys Glu Ala Gly Trp Ile Lys

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Glu Gly Lys Glu Pro Asn Lys Ala Gln Arg Ala Phe Arg Arg Phe Val

355 360 365

Glu Glu Ser Arg Asn Leu Glu Leu Ser Phe Gly Ser Phe Gly Glu Ser

370 375 380

Ala Arg Arg Leu Ser Ala Arg Val Ser Gln Gly Leu Ala Ala Ala Gly 385 390 395 400

Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Asp Cys Arg Lys Gly Lys Tyr Ser Leu

405 410 415

Lys Lys Asp Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Leu Ala Glu Glu Leu Ile

420 425 430

Arg Phe Thr Asp Glu Met Gly Ile Glu Arg Asp Pro Asp Gly Asn Tyr

435 440 445

Asn Ile Pro Trp Val Glu Asn Trp Arg Thr Gly Val Pro Val Ile Glu

450 455 460

Gly Glu Gly Ala Glu His Ile Tyr Glu Thr Met Met Pro Val Gln Glu 465 470 475 480

Ser Phe Glu Gln Val Tyr Glu Val Met Asp Met Gly Leu Glu Glu Arg 485 490 495

Arg Asp Phe Ala Val Ser Gln Gln His Tyr Gln Val Pro Pro Arg Ser

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Ser Leu Asn Tyr Glu Thr Pro Arg Phe Arg Glu Tyr Asp Val Pro Arg

515 520 525

Asn Ser Ala Arg Ser Tyr Tyr Asp Val Pro Arg Val Pro Pro Gln Asn

530 535 540

Glu Val Glu Glu Met His Val Thr Lys Gly Met Arg Ser Ser Val Tyr 545 550 555 560

Ala Cys Phe Val Ala Gly Met Arg Asn Tyr Ile Val Ser Gln Pro Gln

565 570 575

Glu Gln Ile Pro Asn Ser Glu Gln Val Glu Gln Leu Phe Gln Glu Leu

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Ile Asn Asp Gly Asp Gln Ile Ile Gln Glu Leu Met Lys Ile Trp Asn

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<210> 25 <211> 2346 <212> DNA

<213> Chlamydia psitacci <400> 25

atggctgggg taagcggaat tggaggtggc ggtgggccag ggaaactccc tcctcatgga 60

aatgatgatg ataaacaatc taaatcagcc agtttcggag gccatgatat agtttttgga 120

gatggggagc gctctagatc cggtagtgtg agtagtgaac actcaataga ggagagaacc 180

cggacgttaa tggaggaggg ttttcaagta cgcactcctg aagaggtaga ggaaactcga 240

agagcgtcta tttccccaga ggaagcatct aacccaggat tcttttctcg tatatggtca 300

tctgttaagg gaatattcac aggtgggaaa aagagtgata gagctcaagg accagaaatt 360

tcctctccta tcattgcggg atataaacgt catggcgtgc gtcttcctga tgcgcgcgct 420

atgcaggcac atttgcaaag tcaaagtctc caagagattt ctgcatcaga cgtttcagaa 480

ataggagatt tagattctgg ggatacagat atcacggata tttctgatga aagttcgcta 540

cagtcgatag atttggatac agacgataga gccgaagctt ctacatcttc agggagaggt 600

gttggtggat tggcggctcg tgttcgtggt ttgtgggatt ttgctactag gcagcaagaa 660

actcctgttg atggatttac ggggatgact ttttctgagt tggtcgatac ggtccaattg 720

tatgatcaga tgattttaga tgcggacaat gagactgagc ggcaggaact cttaaagtat 780

cgcgatatgt atcaaagcta tgttaatacg atgttaggtg agggcaatac ctcacctaca 840

gatcagttcg atgtgagtgc ttctgctggt atcccagggg cttcttctag aagatatagc 900

gatggcgttg gagaagcgag atttttagac atagatgacg atttatccag tgtgtcggaa 960

agtgagcttt tagatgctat agaaagtgga gagtatgccg atcatgtctt agaagagatc 1020

agccctgaag taagaagagt tttagatgaa gctaataact tgcgtttaca gtttgatatg 1080

gaagtttctg caagtgtaac accttcatta agagagcgta ttcaatttgc tcttgtgagg 1140

ttggaaagag ggattatccg tatacttact ttgattagac gtaacctagt cgctctagca 1200

cgtttagtaa gaagaggtct tcgatccctt ggggagcttg taagacgttg ttgcgtgcgt 1260

gagagaggtg tttacagatt tcttggtaga gatcgggctt atgctaggga ggccgaaaga 1320

tttattcaaa ggcataccaa ctcagagaat ttttacagtc caggaactct tacggttccc 1380

tatgaggttg taaacgcttg ggtaaatgga agacctgatg ttgtctatgt ttctgatgtt 1440

agaggtatgt ttggtcatga agttgtgaga cttcacgttg atgatcgtga gggtacatat 1500

gagataattg gctctagctg gattccttat gaaagtgatg gtggggatac acccccacct 1560

ttaccgggaa atcatcctag tttagattac gcagatatta acgatgactc tgaagatctt 1620

cccacaacag gggataggga tgctgagccg ctatatgctc agatgagacc ccgccctcgt 1680

ggaagagatg agggaccgat ttacgatgtc ccaagtcctc aaagtagaag gcccagagca 1740

ggtgatgata gggatacacc tccgccttta ccgggaaatc atcccggttt agattctaca 1800

gatcttccca caacaggggg tagagatcct gagctactat atgctcagat gagacgtcgc 1860

cctcgtggaa gagatgaggg aacgatttac gatgttocaa gttctcaaaa tagaaggccc 1920

ggaacaggtg atgctaggga ttctatttac gacacgccaa gacctgtctc tgatggtatt 1980

tacgacgtcc ccagatctcc ttccgaagat atttataatg tgccaagatc tggccctcaa 2040

ctatttactg tgcttcctga ggatgggtat aggcttccaa atctatcagg atctgctctt 2100

ggagtgactc caggatttgg aaatggtgtt ggggcagctt ctatggcaga agaaattgat 2160

aggtttattg aagaaaccca tgaaagaaga gagtcggcag cggcagcgcg tcgtccttta 2220 ccccctcttc ctccgttgca aactcctccg gaaagtcctt atggaagtaa tcggatgatg 2280 cggttgttga gactcatgaa cgatagggta caggagtaca aagagcgtog taaggataag 2340 caataa 2346

<210> 26 <211> 781 <212> PRT

<213> Chlamydia psitacci <400> 26

Met Ala Gly Val Ser Gly Ile Gly Gly Gly Gly Gly Pro Gly Lys Leu 15 10 15

Pro Pro His Gly Asn Asp Asp Asp Lys Gln Ser Lys Ser Ala Ser Phe

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Gly Gly His Asp Ile Val Phe Gly Asp Gly Glu Arg Ser Arg Ser Gly

35 40 45

Ser Val Ser Ser Glu His Ser Ile Glu Glu Arg Thr Arg Thr Leu Met

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Lys Arg His Gly Val Arg Leu Pro Asp Ala Arg Ala Met Gln Ala His

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Leu Gln Ser Gln Ser Leu Gln Glu Ile Ser Ala Ser Asp Val Ser Glu 145 150 155 160

Ile Gly Asp Leu Asp Ser Gly Asp Thr Asp Ile Thr Asp Ile Ser Asp

165 170 175

Glu Ser Ser Leu Gln Ser Ile Asp Leu Asp Thr Asp Asp Arg Ala Glu

180 185 190

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Leu Leu Lys Tyr Arg Asp Met Tyr Gln Ser Tyr Val Asn Thr Met Leu

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Ser Glu Leu Leu Asp Ala Ile Glu Ser Gly Glu Tyr Ala Asp His Val

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Leu Glu Glu Ile Ser Pro Glu Val Arg Arg Val Leu Asp Glu Ala Asn

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Asn Leu Arg Leu Gln Phe Asp Met Glu Val Ser Ala Ser Val Thr Pro

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Ser Leu Arg Glu Arg Ile Gln Phe Ala Leu Val Arg Leu Glu Arg Gly

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Ile Ile Arg Ile Leu Thr Leu Ile Arg Arg Asn Leu Val Ala Leu Ala 385 390 395 400

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Ala Tyr Ala Arg Glu Ala Glu Arg Phe Ile Gln Arg His Thr Asn Ser

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Glu Asn Phe Tyr Ser Pro Gly Thr Leu Thr Val Pro Tyr Glu Val Val

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Asn Ala Trp Val Asn Gly Arg Pro Asp Val Val Tyr Val Ser Asp Val 465 470 475 480

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Asp Arg Asp Ala Glu Pro Leu Tyr Ala Gln Met Arg Pro Arg Pro Arg 545 550 555 560

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<210> 27

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<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 27

atgcaaacgt ctttccataa ttaagtgggg gggggtatgc acgttaactg tatcatttcc tctgcaggag agttaacgtt tgttttggga acttattagg gagaacatac ggacttctac tttactattg agggttttaa

gttctttctt tcaatgattc agcagaaatc atgattcctc ctatactgtt ataggagatc aaaaaatctt gacaattcta gagttttact gttttaggga aaatggagct gcactaagtg agaattatct ttttccaatt

tagcttattc ttgctgctct aaggaattta cgatggggag cgagtgggac tactgttttt ttgcagcttt gcctttaagt gaggacactc gttgactttc acagcgctaa tagcgggtta gcaactcatt acttgccgta ctgcctgctg caacgactaa taatggtagc cagactccga cgacaacatc tacaccgtct 480 aat.ggt.acba tttattctaa aacagatctt ttgttactca ataatgagaa gttctcattc 540 tatagtaatt tagtctctgg agatggggga gctatagatg ctaagagctt aacggttcaa 600 ggaattagca agctttgtgt cttccaagaa aatactgctc aagctgatgg gggagcttgt 660 caagtagtca ccagtttctc tgctatggct aacgaggctc ctattgcctt tatagcgaat 720 gttgcaggag taagaggggg agggattgct gctgttcagg atgggcagca gggagtgtca 780 tcatctactt caacagaaga tccagtagta agtttttcca gaaatactgc ggtagagttt 840 gatgggaacg tagcccgagt aggaggaggg atttactcct acgggaacgt tgctttcctg 900 aataatggaa aaaccttgtt tctcaacaat gttgcttctc ctgtttacat tgctgctgag 960 caaccaacaa atggacaggc ttctaatacg agtgataatt acggagatgg aggagctatc 1020 ttctgtaaga atggtgcgca agcagcagga tccaataact ctggatcagt ttcctttgat 1080 ggagagggag tagttttctt tagtagcaat gtagctgctg ggaaaggggg agctatttat 1140 gccaaaaagc tctcggttgc taactgtggc cctgtacaat tcttagggaa tatcgctaat 1200 gatggtggag cgatttattt aggagaatct ggagagctca gtttatctgc tgattatgga 1260 gatattattt tcgatgggaa tcttaaaaga acagccaaag agaatgctgc cgatgttaat 1320 ggcgtaactg tgtcctcaca agccatttcg atgggatcgg gagggaaaat aacgacatta 1380 agagctaaag cagggcatca gattctcttt aatgatccca tcgagatggc aaacggaaat 1440 aaccagccag cgcagtcttc cgaacctcta aaaattaacg atggtgaagg atacacaggg 1500 gatattgttt ttgctaatgg aaacagtact ttgtaccaaa atgttacgat agagcaagga 1560 aggattgttc ttcgtgaaaa ggcaaaatta tcagtgaatt ctctaagtca gacaggtggg 1620 agtctgtata tggaagctgg gagtacattg gattttgtaa ctccacaacc accacaacag 1680 cctcctgccg ctaatcagtt gatcacgctt tccaatctgc atttgtctct ttcttctttg 1740 ttagcaaaca atgcagttac gaatcctcct accaatcctc cagcgcaaga ttctcatcct 1800 gcaatcattg gtagcacaac tgctggttct gttacaatta gtgggcctat cttttttgag 1860 gatttggatg atacagctta tgataggtat gattggctag gttctaatca aaaaatcgat 1920 gtcctgaaat tacagttagg gactcagccc tcagctaatg ccccatcaga tttgactcta 1980 gggaatgaga tgcctaagta tggctatcaa ggaagctgga agcttgcgtg ggatcctaat 2040 acagcaaata atggtcctta tactctgaaa gctacatgga ctaaaactgg gtataatcct 2100 gggcctgagc gagtagcttc tttggttcca aatagtttat ggggatccat tttagatata 2160 cgatctgcgc attcagcaat tcaagcaagt gtggatgggc gctcttattg tcgaggatta 2220 tgggtttctg gagtttcgaa tttcttctat catgaccgcg atgctttagg tcagggatat 2280 cggtatatta gtgggggtta ttccttagga gcaaactcct actttggatc atcgatgttt 2340 ggtctagcat ttaccgaagt atttggtaga tctaaagatt atgtagtgtg tcgttccaat 2400 catcatgctt gcataggatc cgtttatcta tctaccaaac aagctttatg tggatcctat 2460 ttgttcggag atgcgtttat ccgtgctagc tacgggtttg ggaaccagca tatgaaaacc 2520 tcatacacat ttgcagagga gagcgatgtt cgttgggata ataactgtct ggttggagag 2580 attggagtgg gattaccgat tgtgattact ccatctaagc tctatttgaa tgagttgcgt 2640 cctttcgtgc aagctgagtt ttcttatgcc gatcatgaat cttttacaga ggaaggcgat 2700 caagctcggg cattcaggag tggacatctc atgaatctat cagttcctgt tggagtaaaa 2760 tttgatcgat gttctagtac acaccctaat aaatatagct ttatgggggc ttatatctgt 2820 gatgcttatc gcaccatctc tgggactcag acaacactcc tatcccatca agagacatgg 2880 acaacagatg cctttcattt ggcaagacat ggagtcatag ttagagggtc tatgtatgct 2940 tctctaacaa gcaatataga agtatatggc catggaagat atgagtatcg agatacttct 3000 cgaggttatg gtttgagtgc aggaagtaaa gtccggttct aa 3042

<210> 28 <211> 1013 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 28

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275 280 285

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Gly Gly Ala Ile Phe Cys Lys Asn Gly Ala Gln Ala Ala Gly Ser Asn

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Asn Ser Gly Ser Val Ser Phe Asp Gly Glu Gly Val Val Phe Phe Ser

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Ser Asn Val Ala Ala Gly Lys Gly Gly Ala Ile Tyr Ala Lys Lys Leu

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Ser Val Ala Asn Cys Gly Pro Val Gln Phe Leu Gly Asn Ile Ala Asn 385 390 395 400

Asp Gly Gly Ala Ile Tyr Leu Gly Glu Ser Gly Glu Leu Ser Leu Ser

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Ala Asp Tyr Gly Asp Ile Ile Phe Asp Gly Asn Leu Lys Arg Thr Ala

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Pro Pro Ala Ala Asn Gln Leu Ile Thr Leu Ser Asn Leu His Leu Ser

565 570 575

Leu Ser Ser Leu Leu Ala Asn Asn Ala Val Thr Asn Pro Pro Thr Asn 580 585 590 Pro Pro Ala Gln Asp Ser His Pro Ala Ile Ile Gly Ser Thr Thr Ala 595 600 605 Gly Ser Val Thr Ile Ser Gly Pro Ile Phe Phe Glu Asp Leu Asp Asp 610 615 620 Thr Ala Tyr Asp Arg Tyr Asp Trp Leu Gly Ser Asn Gln Lys Ile Asp 625 630 635 640 Val Leu Lys Leu Gln Leu Gly Thr Gln Pro Ser Ala Asn Ala Pro Ser 645 650 655 Asp Leu Thr Leu Gly Asn Glu Met Pro Lys Tyr Gly Tyr Gln Gly Ser 660 665 670 Trp Lys Leu Ala Trp Asp Pro Asn Thr Ala Asn Asn Gly Pro Tyr Thr 675 680 685 Leu Lys Ala Thr Trp Thr Lys Thr Gly Tyr Asn Pro Gly Pro Glu Arg 690 695 700 Val Ala Ser Leu Val Pro Asn Ser Leu Trp Gly Ser Ile Leu Asp Ile 705 710 715 720 Arg Ser Ala His Ser Ala Ile Gln Ala Ser Val Asp Gly Arg Ser Tyr 725 730 735 Cys Arg Gly Leu Trp Val Ser Gly Val Ser Asn Phe Phe Tyr His Asp 740 745 750 Arg Asp Ala Leu Gly Gln Gly Tyr Arg Tyr Ile Ser Gly Gly Tyr Ser 755 760 765 Leu Gly Ala Asn Ser Tyr Phe Gly Ser Ser Met Phe Gly Leu Ala Phe 770 775 780 Thr Glu Val Phe Gly Arg Ser Lys Asp Tyr Val Val Cys Arg Ser Asn 785 790 795 800 His His Ala Cys Ile Gly Ser Val Tyr Leu Ser Thr Lys Gln Ala Leu 805 810 815 Cys Gly Ser Tyr Leu Phe Gly Asp Ala Phe Ile Arg Ala Ser Tyr Gly 820 825 830 Phe Gly Asn Gln His Met Lys Thr Ser Tyr Thr Phe Ala Glu Glu Ser 835 840 845 Asp Val Arg Trp Asp Asn Asn Cys Leu Val Gly Glu Ile Gly Val Gly 850 855 860 Leu Pro Ile Val Ile Thr Pro Ser Lys Leu Tyr Leu Asn Glu Leu Arg 865 870 875 880 Pro Phe Val Gln Ala Glu Phe Ser Tyr Ala Asp His Glu Ser Phe Thr 885 890 895 Glu Glu Gly Asp Gln Ala Arg Ala Phe Arg Ser Gly His Leu Met Asn 900 905 910 Leu Ser Val Pro Val Gly Val Lys Phe Asp Arg Cys Ser Ser Thr His 915 920 925 Pro Asn Lys Tyr Ser Phe Met Gly Ala Tyr Ile Cys Asp Ala Tyr Arg 930 935 940 Thr Ile Ser Gly Thr Gln Thr Thr Leu Leu Ser His Gln Glu Thr Trp 945 950 955 960 Thr Thr Asp Ala Phe His Leu Ala Arg His Gly Val Ile Val Arg Gly 965 970 975 Ser Met Tyr Ala Ser Leu Thr Ser Asn Ile Glu Val Tyr Gly His Gly 980 985 990 Arg Tyr Glu Tyr Arg Asp Thr Ser Arg Gly Tyr Gly Leu Ser Ala Gl^ 995 1000 1005

Ser Lys Val Arg Phe 1010

<210> 29

<211> 2964

<212> DNA

<213> Chlamydia muridarum

<400> 29 gtgatgcaaa cgccttttca taagttcttt cttctagcaa tgctatctta ctctttattg 60

caaggagggc atgcggcaga tatttccatg cctccgggaa tttatgatgg gacaacattg 120

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ggtaatttgt tggggaattt cactattgca ggaagagggc attcgttagt atttgagaat 300

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cttgttctaa gagatatcaa gaaggtttct ttctatagta acttagtttc tggagatggg 540

ggagctatag atgcacaaag tttaatggtt aacggaattg aaaaactttg taccttccaa 600

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ggcaataagg ttcctttgtc ttttttaggc aatgttgctg gtaataaggg gggaggagtt 720

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gacgagggtg ttgttttctt tagtaaaaat attgccgcag gaaagggggg cgctatttat 1080

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cttactaatg tacacttctc cttagcttct ttactaaaaa ataatggggt tacaaatcct 1680

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caaggaagtt ggacacttca atgggaacca gatcctgcga atcctccaca gaacaatagc 1980

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<210> 30

<211> 987

<212> PRT

<213> Chlamydia muridarum

<400> 30

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Gly Asn Leu Leu Gly Asn Phe Thr Ile Ala Gly Arg Gly His Ser Leu

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Leu Leu Asn Cys Asn Ser Leu Val Ser Val Val Pro Gln Thr Gly Gly

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Leu Val Leu Arg Asp Ile Lys Lys Val Ser Phe Tyr Ser Asn Leu Val

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Asn Ala Lys Thr Val Phe Leu Ser Asn Val Ala Ser Pro Ile Tyr Val

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Ala Lys Gly Asp Asn Val Leu Tyr Ser Ser Ile Glu Leu Ser Gln Gly

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565 570 575

Thr Ala Ala Gly Thr Val Thr Ile Ser Gly Pro Ile Phe Phe Glu Asp

580 585 590

Leu Asp Glu Thr Ala Tyr Asp Asn Asn Gln Trp Leu Gly Ala Asp Gln

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Thr Ile Asp Val Leu Gln Leu His Leu Gly Ala Asn Pro Pro Ala Asn

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Gly Ser Ile Leu Asp Val Arg Ser Ala His Ser Ala Ile Gln Ala Ser

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Ile Asp Gly Arg Ala Tyr Cys Arg Gly Ile Trp Ile Ser Gly Ile Ser 705 710 715 720

Asn Phe Phe Tyr His Asp Gln Asp Ala Leu Gly Gln Gly Tyr Arg His

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Ile Ser Gly Gly Tyr Ser Ile Gly Ala Asn Ser Tyr Phe Gly Ser Ser

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Met Phe Gly Leu Ala Phe Thr Glu Thr Phe Gly Arg Ser Lys Asp Tyr

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Val Val Cys Arg Ser Asn Asp His Thr Cys Val Gly Ser Val Tyr Leu

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Ser Thr Arg Gln Ala Leu Cys Gly Ser Cys Leu Phe Gly Asp Ala Phe 785 790 795 800

Val Arg Ala Ser Tyr Gly Phe Gly Asn Gln His Met Lys Thr Ser Tyr

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Thr Phe Ala Glu Glu Ser Asn Val Arg Trp Asp Asn Asn Cys Val Val

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Gly Glu Val Gly Ala Gly Leu Pro Ile Met Leu Ala Ala Ser Lys Leu

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Tyr Leu Asn Glu Leu Arg Pro Phe Val Gln Ala Glu Phe Ala Tyr Ala

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Ser Gly His Leu Met Asn Leu Ser Ile Pro Val Gly Val Lys Phe Asp

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Glu Val Tyr Gly His Gly Lys Tyr Glu Tyr Arg Asp Ala Ser Arg Gly

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<210> 31

<211> 3036

<212> DNA

<213> Chlamydia psitacci <400> 31

atgaaagcgt ctcttcgtaa gtttctaatt caagcctttt ctttggaagt cgtagtccct acgttcccct atacgattac atccaatcct ttaaatcttt taaatcttga taactccatg tctgcaggat ccatgacaat tgtggggaga acgtcggcaa acggtgctgc cctaagctct tatacgatta aaggagtgaa caccctctcc acaacaacgg cgccaaatac gacaactcct aaagctcctg tatttctaga gaatattcag gatagcggcg gtggcctatg ggtagaaaca cagttcctta gcaacgtcgg agccaacggt gttacgcaat gtccttcgat tctcttcaga atccaagctg ttgatcctgc aacaacaaat aatggctcag tacaatttga tgccaataat gggaacgtcg atttctcaaa taatgcgcaa gaagtcgcta atactaatga agtattagga actcctactc aaccgccgcc gccaccacca actataacca atcaaaaaga tatcctcttt gcgatttatg gagaaaaggt cagcattacc atcgctaaag atggcggagc tatctacatt gactacggcg atatgatttt Cbatgaaaat aacgctgtta ccttagcaaa aggagcaacg aaactctgtt tctacgatcc tattgtgact aagactctaa cgatcaacca agataaaaca accctcctat tttcaggagc ttatgtagat gaatccacta tctatcaaaa agtcatctta gccagcctat ctgtagcttc ctttactcag ggaactactc tagcaattac agagcattcc ggaggcggag gaacccccac tcaggaagcc cttcatgtca atatcagctc gcttacggaa aatacagatg ggacgataac tttaactggg gcttacgaga atcacgatct tttcaataaa tctacagcag gagatagtaa aacgacgatc gcagaacctc aatacggtta ccaaggatca gccaataaac agaaaatcct aaaagctaca gagcgtcaag catctttagt tcctaatagc atgaatgcct tagcgacagc aagctgtgac gctgggattt ccaatatctt ccaccatgat attagcggtg gttatgttat tggagccaat gtggccttct cccagatatt tgctaagtct caagctatag caggtagcgc ttacctatcg tcatccttcg ctgcaagaat taactacagc accttcattc ctgaaaaaga tggcaattgg ggaagcttac ctattgtttt acaaattact atgaatgttc agcttggcta tgctgagcat cgctccttct gttcttctcg tttgattaac aggcgttccc actcccatcc ggatttttac tggcgaagga atccaggatg taacacttta ccagcaacta atctaaatag acatggttta ctcagtaata ttgagatctt tagccatggt tacaatataa atgtaggaag taaaattcga

<210> 32

<211> 1011

<212> PRT

<213> Chlamydia psitacci

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<400>

32 Met Lys Ala Ser Leu Arg Lys Phe Leu Ile Ser Thr Thr Leu Thr Leu 1 5 10 15

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180 185 190

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Gly Gly Ala Ile Tyr Ile Pro Glu Asn Gly Glu Leu Thr Leu Ser Ala 385 390 395 400

Asp Tyr Gly Asp Met Ile Phe Tyr Glu Asn Leu Lys Lys Asp Asp Ala

405 410 415

Thr Val Thr Arg Asn Ala Val Thr Leu Ala Lys Gly Ala Thr Ile Lys

420 425 430

Leu Leu Ala Ala Ser Gly Asp His Lys Leu Cys Phe Tyr Asp Pro Ile

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Val Thr Thr Leu Pro Glu Thr Ala Pro Thr Asn Asp Lys Thr Leu Thr

450 455 460

Ile Asn Gln Asp Lys Thr Ser Ser Thr Pro Phe Thr Asn Tyr Ile Gly 465 470 475 480

Thr Leu Leu Phe Ser Gly Ala Tyr Val Asp Ser Gln Ser Ala Ser Thr

485 490 495

Thr Ala Asn Phe Glu Ser Thr Ile Tyr Gln Lys Val Ile Leu Gly Gly 500 505 510

Gly Lys Leu Val Leu Ala Asp Lys Ala Ser Leu Ser Val Ala Ser Phe

515 520 525

Thr Gln Glu Thr Asp Ser Ile Leu Leu Met Asp Asn Gly Thr Thr Leu

530 535 540

Ala Ile Thr Glu His Ser His Gln Thr Pro Ala Ala Gly Gly Gly Gly 545 550 555 560

Gly Gly Gly Gly Thr Pro Thr Gln Glu Ala Asn Thr Asp Gly Val Ile

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Met Asn Val Gln Leu Gly Tyr Ala Glu His Gly Ser Phe Lys Glu Lys

885 890 895

Leu Ala Glu Ala Arg Ser Phe Cys Ser Ser Arg Leu Ile Asn Leu Ala

900 905 910

Val Pro Val Gly Phe Lys Ile Asp Arg Arg Ser His Ser His Pro Asp

915 920 925

Phe Tyr Ser Leu Ala Ile Ser Tyr Ile Pro Asp Val Trp Arg Arg Asn

930 935 940

Pro Gly Cys Asn Thr Leu Leu Leu Ala Asn Gly Val Arg Trp Lys Thr 945 950 955 960

Pro Ala Thr Asn Leu Asn Arg His Gly Leu Leu Met Gln Gly Ser Thr

965 970 975

His Thr Ala Val Leu Ser Asn Ile Glu Ile Phe Ser His Gly Ser Cys

980 985 990

Glu Leu Arg Ser Ser Ser Arg Asn Tyr Asn Ile Asn Val Gly Ser Lys 995 1000 1005 Ile Arg Phe 1010

<210> 33

<211> 1806

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 33

atgaaaatga ataggatttg gctattactg gtacaaggag aaagcttggt ttgcaagaat ttattacagg ttaaatatgc tcctaaaaca gttcaaagct ccgtttctgc acagcagaag ttttgccagc aggtccttgc tgattttatc actttctttg cgatagaaag tgcttacctt cgtttctact ttgtagatat catgactttt ctagaggtgg atggggcgcc tgtccaagat aaagggactg cagctgaaga gtcggctgct ttagggcaca aagtaccttc tgggcgcact acgagagaag ttcgtgtgaa atggcgttat atagctcctt ctatcagggc tccacagtta aaagatgatg cgtttcatcg gtctagttcg tgggcagagc ttcgcaatca ttatgcaacg agtaccgatg ggtttctccc tgtcattggg cgcgcttata tttcttcggt gactgatggg agaattccta catatagttg gcaggacatg tgggaagaat ttgctaagat tattcaagta gaccaaacga acaacccagg tggtagtgtc acagaccgtc ctttagaact tcctaaacat gatgctttag attggttaac cctgttggaa gctctgggag acaacatgga aggatatact agctttggac gtcaagtatt gaattgttgg attcctcttt ttggttttga gaagattcat atttgtgttt tgatcaatga gcaagacttt aaagacaatg atcgagctct tattgttggt tttaatgtgc agttcccaaa tagaactgga

cttacctttt cttctgccat acattctcct 60

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ttttaa 1806

<210> 34 <211> 601 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 34

Met Lys Met Asn Arg Ile Trp Leu Leu Leu Leu Thr Phe Ser Ser Ala 15 10 15

Ile His Ser Pro Val Gln Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu

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Gln Asp Leu Ser Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro

35 40 45

Lys Thr Trp Lys Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser

50 55 60

Val Ser Ala Gln Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser 65 70 75 80 Phe Cys Gln Gln Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe

85 90 95

His Ala Gly Val Thr Phe Phe Ala Xle Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr

100 105 110

Thr Val Gln Lys Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Ile Met

115 120 125

Thr Phe Ser Ser Glu Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp

130 135 140

Gly Ala Pro Val Gln Asp Val Leu Ala Thr Leu Tyr Gly Ser Asn His 145 150 155 160

Lys Gly Thr Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser

165 170 175

Arg Met Ala Ser Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Thr Thr Leu

180 185 190

Lys Ile Arg Arg Pro Phe Gly Thr Thr Arg Glu Val Arg Val Lys Trp

195 200 205

Arg Tyr Val Pro Glu Gly Val Gly Asp Leu Ala Thr Ile Ala Pro Ser

210 215 220

Ile Arg Ala Pro Gln Lôu Gln Lys Ser Met Arg Ser Ρro Phe Pxo Lys 225 230 235 240

Lys Asp Asp Ala Phe His Arg Ser Ser Ser Leu Phe Tyr Ser Pro Met

245 250 255

Val Pro His Phe Trp Ala Glu Leu Arg Asn His Tyr Ala Thr Ser Gly

260 265 270

Leu Lys Ser Gly Tyr Asn Ile Gly Ser Thr Asp Gly Phe Leu Pro Val

275 280 285

Ile Gly Pro Val Ile Trp Glu Ser Glu Gly Leu Phe Arg Ala Tyr Ile

290 295 300

Ser Ser Val Thr Asp Gly Asp Gly Lys Ser His Lys Val Gly Phe Leu 305 310 315 320

Arg Ile Pro Thr Tyr Ser Trp Gln Asp Met Glu Asp Phe Asp Pro Ser

325 330 335

Gly Pro Pro Pro Trp Glu Glu Phe Ala Lys Ile Ile Gln Val Phe Ser

340 345 350

Ser Asn Thr Glu Ala Leu Ile Ile Asp Gln Thr Asn Asn Pro Gly Gly

355 360 365

Ser Val Leu Tyr Leu Tyr Ala Leu Leu Ser Met Leu Thr Asp Arg Pro

370 375 380

Leu Glu Leu Pro Lys His Arg Met Ile Leu Thr Gln Asp Glu Val Val 385 390 395 400

Asp Ala Leu Asp Trp Leu Thr Leu Leu Glu Asn Val Asp Thr Asn Val

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Glu Ser Arg Leu Ala Leu Gly Asp Asn Met Glu Gly Tyr Thr Val Asp

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Leu Gln Val Ala Glu Tyr Leu Lys Ser Phe Gly Arg Gln Val Leu Asn

435 440 445

Cys Trp Ser Lys Gly Asp Ile Glu Leu Ser Thr Pro Ile Pro Leu Phe

450 455 460

Gly Phe Glu Lys Ile His Pro His Pro Arg Val Gln Tyr Ser Lys Pro 465 470 475 480

Ile Cys Val Leu Ile Asn Glu Gln Asp Phe Ser Cys Ala Asp Phe Phe

485 490 495

Pro Val Val Leu Lys Asp Asn Asp Arg Ala Leu Ile Val Gly Thr Arg

500 505 510

Thr Ala Gly Ala Gly Gly Phe Val Phe Asn Val Gln Phe Pro Asn Arg

515 520 525

Thr Gly Ile Lys Thr Cys Ser Leu Thr Gly Ser Leu Ala Val Arg Glu

530 535 540

His Gly Ala Phe Ile Glu Asn Ile Gly Val Glu Pro His Ile Asp Leu 545 550 555 560

Pro Phe Thr Ala Asn Asp Ile Arg Tyr Lys Gly Tyr Ser Glu Tyr Leu

565 570 575

Asp Lys Val Lys Lys Leu Val Cys Gln Leu Ile Asn Asn Asp Gly Thr 580 585 590

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<210> 35

<211> 1806

<212> DNA

<213> Chlamydia muridarum

<400> 35

atgaaaatga ataggatttt gctactgctg ctaacctttt cttccgctat acattctcct 60

ttgcatgggg aaagtttagt ctgtcagaat gctctgaaag atttgagttt tttggagcat 120

ttgctgcaag tcaagtatgc ccctaaaact tggaaagaac agtatttagg ttgggatctt 180

tctaaaagct ctgtttttgc agagcagaaa ttgcgttccg aggacaaccc ttcaacaagc 240

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tggtcggagt ttcgtaatca ctacgcaacg agtggtttaa aaagtgggta caatattggg 840

gataccgatg gatttttccc agtcatggga cccgttattt gggagtcgga cggaattttt 900

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gctttgggag ataatatgga aggatatccc attgacttgc aggctgctga atatctgaaa 1320

agctttgctc atcaggtatt ggcatgttgg aagaatggag atatcgaatt atctacaccg 1380

attcctcttt ttgggtttga gaaaattcat ccacatcctc gagtccaata tactaagcct 1440

atttgtgttt tgattaatga acaggatttt tcttgtgcgg atttcttccc tgctattctg 1500

aaagacaatg acagagccct tgtcgttgga actcgaacag cgggagctgg gggatttgtc 1560

ttcaatgtac aattccctaa cagaacggga attaaaagtt gctctttaac aggatcttta 1620

gcagttagag agcatgggga tttgattgaa aatgttgggg ttgaacctca tattgaaatt 1680

cctttcacag ctaatgatat tcgttataga gggtattctg aatatattca gaaagtacaa 1740

aaattggttg ctcagctaat caataatgac agtgtaatta ttctctcaga ggatggaagt 1800

ttttaa 1806

<210> 36 <211> 601 <212> PRT

<213> Chlamydia muridarum

<400> 36 Met Lys Met Asn Arg Ile Leu Leu Leu Leu Leu Thr Phe Ser Ser Ala 1 5 10 15 Ile His Ser Pro Leu His Gly Glu Ser Leu Val Cys Gln Asn Ala Leu 20 25 30 Lys Asp Leu Ser Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro 35 40 45 Lys Thr Trp Lys Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Ser Lys Ser Ser 50 55 60 Val Phe Ala Glu Gln Lys Leu Arg Ser Glu Asp Asn Pro Ser Thr Ser 65 70 75 80 Phe Cys Gln Gln Val Ile Ala Asp Phe Ile Gly Ala Leu Ser Asp Phe 85 90 95 His Ala Gly Val Ser Phe Phe Ala Val Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr

100 105 110

Ser Val Gln Lys Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Val Met

115 120 125

Thr Phe Ser Ser Asp Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp

130 135 140

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Lys Gly Thr Leu Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser

165 170 175

Arg Met Ala Ser Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Ile Thr Leu

180 185 190

Lys Val Arg Arg Ser Ser Gly Ser Val Lys Asp Val Arg Ala Lys Trp

195 200 205

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210 215 220

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Lys Glu Ser Val Phe His Gln Ser Ser Thr Leu Phe Tyr Ser Pro Met

245 250 255

Val Pro His Phe Trp Ser Glu Phe Arg Asn His Tyr Ala Thr Ser Gly

260 265 270

Leu Lys Ser Gly Tyr Asn Ile Gly Asp Thr Asp Gly Phe Phe Pro Val

275 280 285

Met Gly Pro Val Ile Trp Glu Ser Asp Gly Ile Phe His Ala Tyr Ile

290 295 300

Phe Pro Leu Val Asp Glu Asn Gly Arg Ser His Asn Val Gly Phe Ile 305 310 315 320

Arg Ile Pro Thr Tyr Gly Trp Gln Glu Met Glu Asp Leu Asp Ser Ile

325 330 335

Gly Thr Pro Pro Trp Glu Glu Phe Gly Lys Ile Ile Thr Leu Phe Ser

340 345 350

Glu Lys Thr Glu Ala Leu Ile Ile Asp Gln Thr Asn Asn Pro Gly Gly

355 360 365

Ser Val Met Tyr Leu Tyr Gly Leu Leu Ser Met Leu Thr Asp Lys Pro

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Leu Asp Leu Pro Lys His Arg Met Ile Leu Thr Gln Asp Glu Val Val 385 390 395 400

Asp Ala Leu Asp Trp Leu Asn Leu Leu Glu Asn Val Asp Thr Asn Ala

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Glu Ala Arg Ile Ala Leu Gly Asp Asn Met Glu Gly Tyr Pro Ile Asp

420 425 430

Leu Gln Ala Ala Glu Tyr Leu Lys Ser Phe Ala His Gln Val Leu Ala

435 440 445

Cys Trp Lys Asn Gly Asp Ile Glu Leu Ser Thr Pro Ile Pro Leu Phe

450 455 460

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Ile Cys Val Leu Ile Asn Glu Gln Asp Phe Ser Cys Ala Asp Phe Phe

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Pro Ala Ile Leu Lys Asp Asn Asp Arg Ala Leu Val Val Gly Thr Arg

500 505 510

Thr Ala Gly Ala Gly Gly Phe Val Phe Asn Val Gln Phe Pro Asn Arg

515 520 525

Thr Gly Ile Lys Ser Cys Ser Leu Thr Gly Ser Leu Ala Val Arg Glu

530 535 540

His Gly Asp Leu Ile Glu Asn Val Gly Val Glu Pro His Ile Glu Ile 545 550 555 560

Pro Phe Thr Ala Asn Asp Ile Arg Tyr Arg Gly Tyr Ser Glu Tyr Ile

565 570 575

Gln Lys Val Gln Lys Leu Val Ala Gln Leu Ile Asn Asn Asp Ser Val

580 585 590

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<210> 37

<211> 1782

<212> DNA

<213> Chlamydia psitacci

<400> 37

atgaaagtga ggttccgcta ttacttgatg aaagatgcaa tactgccaag actttcttcc agatgcttta ttagagatgg gctctttctg catcaaattc acggtaaaag cctttagtaa agtgcttctg cgtcagcaat ttacctgatt ttcacctgca tattcttgga ttcagcgaga aacaatcctg cctttagaaa caatggttga gaggatatgg aatactgttt ttaggatttg ttaatcaatc ggtcgagctc gagttcccta cctgacggtt gatacggatg cttgatctta

aacaaattac agactttagt ttaaatatgc cggatcaagc gagttcttgc gcacagagaa ttgttgatgt acggtatgcc attacgctgc ctatgggagt ctaaatggcg aagatcctat aaaattgttt ataaacgtgg ttggacatgt ccgataatca cagatatgga tcattagtgt gtggtagtgt cacctaaaca accttcttga aaggttatcc taaaatgttg ctaaagtaca aggaagattt ttattgtagg atagaacagg cttacataga tacaaacagg ttgaaagaga

agccttgatt tcaaaaaaat tcctaaagag acgtttaaaa agaatatatc ttctcatcta gcatacgtat gattatggag agctgcacga ggcaacatta ccatacgcct catccagatg attcacaaac tttaagtagt gacatggaaa tggacagtct agatcgtact tttacaagag cttctatctt tagaatgatt aggagttgaa tatcgatatg ggcaaatggg tccacatcct ctcctgcgga aacggccaca cattaaaagt gaatttaggg aaaatattct agctgataac

tgctccttag gcatgttctg tggaaacata ttgtgtattg tctgatttaa ccttatacgg aactctgaaa gtaatcgaga acactctttt aaaattcgtc gaatatattc agatctagcc gaaatggttc gattacaata gctaaaagtg cacagtattg gctatgaata aaaaccgaag tatgcattga ctcactcaaa accgatgagc aatgcggcag gatattaatc gaacatcgtt gatttattcc gcaggagccg tgttctttaa gtctctcctc gattacatta aaagcttctt

tattaggttt acttggattt agctttttca aggaaaatcc aagattttca ttaagttaag tttctgtagg gtatacgtac ctcgttctgc gtcctagcgg aagatctatc gtgcttgccc cttatttctg tcggaagtaa gtccttacca gattccttag tggaatcccc ctttgattat tttctagatt gtgaagtaca aagcaagaaa gatatctaca tctctacacc atacacgtcc ctgcgattat gaggttttgt caggatctct atatattctt gcactgtgaa aa

tcaaatttca tttggaacac ttgggatttg ttcaacaagc tgccgggatt caattctcgc tgatgaaatt tggtagagga tgccttaggc tttaacgcgt tttaatatct tttattatct gaaggaatta aagaggtttc tgcttatgtg gatttctaca atgggatgac cgatcagaca aacagacaga atctgcagta tgctctcggt gacattttct tatgcctttg tatctgcgtc gaaggatagc ctttaacgta agcagtaaga agattttaca aagtttagtt

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<210> 38

<211> 593

<212> PRT

<213> Chlamydia psitacci

<400> 38

Met Lys Val Lys Gln Ile Thr Ala Leu Ile Cys Ser Leu Val Leu Gly 1 5 10 15 Phe Gln Ile Ser 20 Gly Ser Ala Lys Thr 25 Leu Val Gln Lys Asn 30 Ala Cys Ser Asp Leu 35 Asp Phe Leu Glu His 40 Leu Leu Asp Val Lys 45 Tyr Ala Pro Lys Glu 50 Trp Lys His Lys Leu 55 Phe His Trp Asp Leu 60 Lys Asp Ala Thr Asp Gln Ala Arg Leu Lys Leu Cys Ile Glu Glu Asn Pro Ser Thr Ser 65 70 75 80 Tyr Cys Gln Gly Val 85 Leu Ala Glu Tyr Ile 90 Ser Asp Leu Lys Asp 95 Phe His Ala Gly Ile 100 Thr Phe Phe Arg Thr 105 Glu Asn Ser His Leu 110 Pro Tyr Thr Val Lys Leu Ser Asn Ser Arg Arg Cys Phe Ile Val Asp Val His 115 120 125

Thr Tyr Asn Ser Glu Ile Ser Val Gly Asp Glu Ile Leu Glu Met Asp

130 135 140

Gly Met Pro Ile Met Glu Val Ile Glu Ser Ile Arg Thr Gly Arg Gly 145 150 155 160

Ala Leu Ser Asp Tyr Ala Ala Ala Ala Arg Thr Leu Phe Ser Arg Ser

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Ala Ala Leu Gly His Gln Ile Pro Met Gly Val Ala Thr Leu Lys Ile

180 185 190

Arg Arg Pro Ser Gly Leu Thr Arg Thr Val Lys Ala Lys Trp Arg His

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Thr Pro Glu Tyr Ile Gln Asp Leu Ser Leu Ile Ser Pro Leu Val Lys

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Ser Ala Ser Glu Asn Cys Leu Phe Thr Asn Glu Met Val Pro Tyr Phe

245 250 255

Trp Lys Glu Leu Arg Gln Gln Tyr Lys Arg Gly Leu Ser Ser Asp Tyr

260 265 270

Asn Ile Gly Ser Lys Arg Gly Phe Leu Pro Asp Phe Gly His Val Thr

275 280 285

Trp Lys Ala Lys Ser Gly Pro Tyr His Ala Tyr Val Phe Thr Cys Thr

290 295 300

Asp Asn His Gly Gln Ser His Ser Ile Gly Phe Leu Arg Ile Ser Thr 305 310 315 320

Tyr Ser Trp Thr Asp Met Glu Asp Arg Thr Ala Met Asn Met Glu Ser

325 330 335

Pro Trp Asp Asp Phe Ser Glu Ile Ile Ser Val Leu Gln Glu Lys Thr

340 345 350

Glu Ala Leu Ile Ile Asp Gln Thr Asn Asn Pro Gly Gly Ser Val Phe

355 360 365

Tyr Leu Tyr Ala Leu Ile Ser Arg Leu Thr Asp Arg Pro Leu Glu Thr

370 375 380

Pro Lys His Arg Met Ile Leu Thr Gln Ser Glu Val Gln Ser Ala Val 385 390 395 400

Gln Trp Leu Asn Leu Leu Glu Gly Val Glu Thr Asp Glu Gln Ala Arg

405 410 415

Asn Ala Leu Gly Glu Asp Met Glu Gly Tyr Pro Ile Asp Met Asn Ala

420 425 430

Ala Gly Tyr Leu Gln Thr Phe Ser Asn Thr Val Leu Lys Cys Trp Ala

435 440 445

Asn Gly Asp Ile Asn Leu Ser Thr Pro Met Pro Leu Leu Gly Phe Ala

450 455 460

Lys Val His Pro His Pro Glu His Arg Tyr Thr Arg Pro Ile Cys Val 465 470 475 480

Leu Ile Asn Gln Glu Asp Phe Ser Cys Gly Asp Leu Phe Pro Ala Ile

485 490 495

Met Lys Asp Ser Gly Arg Ala Leu Ile Val Gly Thr Ala Thr Ala Gly

500 505 510

Ala Gly Gly Phe Val Phe Asn Val Glu Phe Pro Asn Arg Thr Gly Ile

515 520 525

Lys Ser Cys Ser Leu Thr Gly Ser Leu Ala Val Arg Pro Asp Gly Ser

530 535 540

Tyr Ile Glu Asn Leu Gly Val Ser Pro His Ile Phe Leu Asp Phe Thr 545 550 555 560

Asp Thr Asp Val Gln Thr Gly Lys Tyr Ser Asp Tyr Ile Ser Thr Val

565 570 575

Lys Ser Leu Val Leu Asp Leu Xle Glu Ajrgi Glu Ala Asp Asn Lys Ala 580 585 590

Ser <210> 39

<211> 1860

<212> DNA

<213> Chlamydia pneumoniae

<400> 39

atgaaaaaag ggaaattagg agccatagtt tttggccttc tatttacaag tagtgttgct 60

ggtttttcta aggatttgac taaagacaac gcttatcaag atttaaatgt catagagcat 120

ttaatatcgt taaaatatgc tcctttacca tggaaggaac tattatttgg ttgggattta 180

tctcagcaaa cacagcaagc tcgcttgcaa ctggtcttag aagaaaaacc aacaaccaac 240

tactgccaga aggtactctc taactacgtg agatcattaa acgattatca tgcagggatt 300

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catgtctttg tagtcgacgt acagactagc caaggggata tttacttagg ggatgaaatc 420

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agtgccacag actattctgc tgcagttcgt tccttgacat cgcgttccgc cgcttttgga 540

gatgcggttc cttcaggaat tgccatgttg aaacttcgcc gacccagtgg tttgatccgt 600

tcgacaccgg tccgttggcg ttatactcca gagcatatcg gagatttttc tttagttgct 660

cctttgattc ctgaacataa acctcaatta cctacacaaa gttgtgtgct attccgttcc 720

ggggtaaatt cacagtcttc tagtagctct ttattcagtt cctacatggt gccttatttc 780

tgggaagaat tgcgggttca aaataagcag cgttttgaca gtaatcacca tatagggagc 840

cgtaatggat ttttacctac gtttggtcct attctttggg aacaagacaa ggggccctat 900

cgttcctata tctttaaagc aaaagattct cagggcaatc cccatcgcat aggattttta 960

agaatttctt cttatgtttg gactgattta gaaggacttg aagaggatca taaggatagt 1020

ccttgggagc tctttggaga gatcatcgat catttggaaa aagagactga tgctttgatt 1080

attgatcaga cccataatcc tggaggcagt gttttctatc tctattcgtt actatctatg 1140

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gccgtgctag gggaaactat ggaaggatat tgcatggata tgcatgctgt agcctctctt 1320

caaaacttct ctcagagtgt cctttcttcc tgggtttcag gtgatattaa cctttcaaaa 1380

cctatgcctt tgctaggatt tgcacaggtt cgacctcatc ctaaacatca atatactaaa 1440

cctttgttta tgttgataga cgaggatgac ttctcttgtg gagatttagc gcctgcaatt 1500

ttgaaggata atggccgcgc tactctcatt ggaaagccaa cagcaggagc tggaggtttt 1560

gtattccaag tcactttccc taaccgttct ggaattaaag gtctttcttt aacaggatct 1620

ttagctgtta ggaaagatgg tgagtttatt gaaaacttag gagtggctcc tcatattgat 1680

ttaggattta cctccaggga tttgcaaact tccaggttta ctgattacgt tgaggcagtg 1740

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ggtgctgttt atggtatgga gagtgcctct attattggaa actcttttgt gagattcgga 1860

aataattacg ctgtagggaa tcagatttct ggaggagctc ttttatccaa gaaggtccgt 1920

ttagctgaaa atacaagggt agatttttct cgaaat.at.cg ctactttctg cggcggggct 1980

gttcaagttt ctgatggaag ttgcgaattg atcaacaatg ggtatgtgct attcagagat 2040

aaccgagggc agacatttgg tggggctatt tcttgcttga aaggagatgt gatcatttcc 2100

ggaaataaag atagggttga gtttagagat aacattgtga cgcggcctta ttttgaagaa 2160

aatgaagaaa aagttgagac agcagatatt aattcagata agcaagaagc agaagagcgc 2220

tctttattag agaacattga gcagagcttt attactgcaa ctaatcagac ctttttctta 2280

gaggaagaga aactcccatc agaagctttt atctctgctg aagaactttc aaagagaaga 2340

gaatgtgctg gtggggcgat ttttgcaaaa cgggtctaca ttacggataa taaagaacct 2400

atcttgtttt cgcataattt ttctgatgtt tatgggggag ctatttttac gggttctcta 2460

caggaaactg ataaacaaga tgttgtaact cctgaagttg tgatatcagg caacgatggg 2520

gatgtcattt tttctggaaa tgcagctaaa catgataagc atttacctga tacaggtggt 2580

ggagccattt gtacacagaa tttgacgatt tcccaaaaca atgggaatgt cttgttcttg 2640

aacaattttg cttgttctgg tggagcagtt cgcatagagg atcatggaga agttctttta 2700

gaggcttttg ggggagatat tattttcaat ggaaactctt ctttcagagc tcaaggatcg 2760

gatgcgatct attttgctgg taaggactct agaattaaag ctttaaatgc tactgaagga 2820

catgcgattg tgttccaaga tgcattggtg tttgaaaata tagaagaaag aaagtcttcg 2880

ggactattgg tgattaactc tcaggaaaat gagggttata cgggatccgt ccgattttta 2940

ggatctgaaa gtaaggttcc tcaatggatt catgtgcaac agggaggtct tgagttgcta 3000

catggagcta ttttatgtag ttatggggtt aaacaagatc ctagagctaa aatagtatta 3060

tctgctggat ctaaattgaa gattctagat tcagagcaag aaaataacgc agaaattgga 3120

gatcttgaag attctgttaa ttcagaaaáa acaccatctc tttggattgg gaagaacgct 3180

caagcaaaag tccctctggt tgatatccat actatttcta ttgatttagc atcattttct 3240

tctaaagctc aggaaacccc tgaggaagct ccacaagtca tcgtccctaa gggaagttgt 3300

gtccactcgg gagagttaag tttggagttg gttaatacaa caggaaaagg ttatgagaat 3360

catgcgttgt taaaaaatga tactcaggtt tctctcatgt ctttcaaaga ggaaaatgat 3420

ggatctttag aagatttgag taagttgtct gtttcggatt tacgcattaa agtttctact 3480

ccagatattg tagaagaaac ttatggccat atgggggatt ggtctgaagc tacaattcaa 3540

gatggggctc ttgtcattaa ttggcatcct actggatata aattagatcc gcaaaaagct 3600

ggttctttgg tattcaatgc attatgggag gaagaggctg tattgtctac tctaaaaaat 3660

gctcggattg cccataacct taccattcag agaatggaat ttgattattc tacaaatgct 3720

tggggattag cttttagtag ctttagagag ctatcttcag agaagcttgt ttctgttgat 3780

ggatatagag gctcttatat aggggcttct gcaggcattg atactcagtt gatggaagat 3840

tttgttttgg gaatcagcac ggcttccttc ttcgggaaaa tgcatagtca gaattttgat 3900

gcagagattt ctcgacatgg ttttgttggt tcggtctata caggcttcct agctggggcc 3960

tggttcttca aggggcagta cagtcttggc gaaacacata acgatatgac aactcgttac 4020

ggggttttgg gagaatctaa tgctacttgg aagtctcgag gagtactagc agatgcttta 4080

gttgaatatc gtagtttagt cggtccagca cgacctaaat tttatgcttt gcattttaat 4140

ccttatgtcg aggtatctta tgcatctgcg aagttcccta gttttgtaga acaaggagga 4200

gaagctcgtg cttttgaaga aacctcttta acaaacatta ccgttccctt tggtatgaaa 4260

tttgaactat cttttacaaa aggacagttt tcagagacta attctcttgg aataggttgt 4320

gcatgggaaa tgtatcggaa agtcgaagga agatctgtag agctactaga agctggtttt 4380

gattgggaag gatctcctat agatctccct aaacaagagc tgagagtggc tttagaaaac 4440 aatacggaat ggagttcgta ttttagtaca gctctaggag taacagcatt ttgtggagga 4500 ttttcttcta tggataataa actaggatac gaagcgaatg ctggaatgcg tttgattttc 4560 tag 4563

<210> 44 <211> 1520 <212> PRT

<213> Chlamydia muridarum <400> 44

Met Ser Ser Glu Lys Àsp Lys Lys Asn Ser Cys Ser Lys Phe Ser Leu 1 5 10 15

Ser Val Val Ala Ala Ile Leu Ala Ser Met Ser Gly Leu Ser Asn Cys 20 25 30

Ser Asp Leu Tyr Ala Val Gly Ser Ser Ala Asp His Pro Ala Tyr Leu 35 40 45

Ile Pro Gln Ala Gly Leu Leu Leu Asp His Ile Lys Asp Ile Phe Ile 50 55 60

Gly Pro Lys Asp Ser Gln Asp Lys Gly Gln Tyr Lys Leu Ile Ile Gly 65 70 75 80

Glu Ala Gly Ser Phe Gln Asp Ser Asn Ala Glu Thr Leu Pro Gln Lys 85 90 95

Val Glu His Ser Thr Leu Phe Ser Val Thr Thr Pro Ile Ile Val Gln 100 105 110

Gly Ile Asp Gln Gln Asp Gln Val Ser Ser Gln Gly Leu Val Cys Asn 115 120 125

Phe Ser Gly Asp His Ser Glu Glu Ile Phe Glu Arg Glu Ser Phe Leu 130 135 140

Gly Ile Ala Phe Leu Gly Asn Gly Ser Lys Asp Gly Ile Thr Leu Thr 145 150 155 160

Asp Ile Lys Ser Ser Leu Ser Gly Ala Ala Leu Tyr Ser Ser Asp Asp 165 170 175

Leu Ile Phe Glu Arg Ile Lys Gly Asp Ile Glu Leu Ser Ser Cys Ser 180 185 190

Ser Leu Glu Arg Gly Gly Ala Cys Ser Ala Gln Ser Ile Leu Ile His 195 200 205

Asp Cys Gln Gly Leu Thr Val Lys His Cys Ala Ala Gly Val Asn Val

210 215 220

Glu Gly Val Ser Ala Ser Asp His Leu Gly Phe Gly Gly Gly Ala Phe 225 230 235 240

Ser Thr Thr Ser Ser Leu Ser Gly Glu Lys Ser Leu Tyr Met Pro Ala

245 250 255

Gly Asp Ile Val Val Ala Thr Cys Asp Gly Pro Val Cys Phe Glu Gly

260 265 270

Asn Ser Ala Gln Leu Ala Asn Gly Gly Ala Ile Ala Ala Ser Gly Lys

275 280 285

Val Leu Phe Val Ala Asn Glu Lys Lys Ile Ser Phe Thr Asp Asn Gln

290 295 300

Ala Leu Ser Gly Gly Ala Ile Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Phe Gln 305 310 315 320

Asn Cys Ala Glu Leu Val Phe Lys Ser Asn Leu Ala Lys Gly Val Lys

325 330 335

Asp Lys Cys Ser Leu Gly Gly Gly Ala Leu Ala Ser Leu Glu Ser Val

340 345 350

Val Leu Lys Asp Asn Leu Gly Ile Thr Tyr Glu Lys Asn Gln Ser Tyr

355 360 365

Ser Glu Gly Gly Ala Ile Phe Gly Lys Asp Cys Glu Ile Phe Glu Asn

370 375 380

Arg Gly Pro Val Val Phe Arg Asp Asn Thr Ala Ala Leu Gly Gly Gly 385 390 395 400

Ala Ile Leu Ala Gln Gln Thr Val Ala Ile Cys Gly Asn Lys Ser Gly 405 410 415 Ile Ser Phe Glu Gly Ser Lys Ser Ser Phe Gly Gly Ala Ile Ala Cys

420 425 430

Gly Asn Phe Ser Ser Glu Asn Asn Ser Ser Ala Leu Gly Ser Ile Asp

435 440 445

Ile Ser Asn Asn Leu Gly Asp Ile Ser Phe Leu Arg Thr Leu Cys Thr

450 455 460

Thr Ser Asp Leu Gly Gln Thr Asp Tyr Gln Gly Gly Gly Ala Leu Phe 465 470 475 480

Ala Glu Asn Ile Ser Leu Ser Glu Asn Ala Gly Ala Ile Thr Phe Lys

485 490 495

Asp Asn Ile Val Lys Thr Phe Ala Ser Asn Gly Lys Met Leu Gly Gly

500 505 510

Gly Ala Ile Leu Ala Ser Gly Asn Val Leu Ile Ser Lys Asn Ser Gly

515 520 525

Glu Ile Ser Phe Val Gly Asn Ala Arg Ala Pro Gln Ala Ile Pro Thr

530 535 540

Arg Ser Ser Asp Glu Leu Ser Phe Gly Ala Gln Leu Thr Gln Thr Thr 545 550 555 560

Ser Gly Cys Ser Gly Gly Gly Ala Leu Phe Gly Lys Glu Val Ala Ile

565 570 575

Val Gln Asn Ala Thr Val Val Phe Glu Gln Asn Arg Leu Gln Cys Gly

580 585 590

Glu Gln Glu Thr His Gly Gly Gly Gly Ala Val Tyr Gly Met Glu Ser

595 600 605

Ala Ser Ile Ile Gly Asn Ser Phe Val Arg Phe Gly Asn Asn Tyr Ala

610 615 620

Val Gly Asn Gln Ile Ser Gly Gly Ala Leu Leu Ser Lys Lys Val Arg 625 630 635 640

Leu Ala Glu Asn Thr Arg Val Asp Phe Ser Arg Asn Ile Ala Thr Phe

645 650 655

Cys Gly Gly Ala Val Gln Val Ser Asp Gly Ser Cys Glu Leu Ile Asn

660 665 670

Asn Gly Tyr Val Leu Phe Arg Asp Asn Arg Gly Gln Thr Phe Gly Gly

675 680 685

Ala Ile Ser Cys Leu Lys Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asp

690 695 700

Arg Val Glu Phe Arg Asp Asn Ile Val Thr Arg Pro Tyr Phe Glu Glu 705 710 715 720

Asn Glu Glu Lys Val Glu Thr Ala Asp Ile Asn Ser Asp Lys Gln Glu

725 730 735

Ala Glu Glu Arg Ser Leu Leu Glu Asn Ile Glu Gln Ser Phe Ile Thr

740 745 750

Ala Thr Asn Gln Thr Phe Phe Leu Glu Glu Glu Lys Leu Pro Ser Glu

755 760 765

Ala Phe Ile Ser Ala Glu Glu Leu Ser Lys Arg Arg Glu Cys Ala Gly

770 775 780

Gly Ala Ile Phe Ala Lys Arg Val Tyr Ile Thr Asp Asn Lys Glu Pro 785 790 795 800

Ile Leu Phe Ser His Asn Phe Ser Asp Val Tyr Gly Gly Ala Ile Phe

805 810 815

Thr Gly Ser Leu Gln Glu Thr Asp Lys Gln Asp Val Val Thr Pro Glu

820 825 830

Val Val Ile Ser Gly Asn Asp Gly Asp Val Ile Phe Ser Gly Asn Ala

835 840 845

Ala Lys His Asp Lys His Leu Pro Asp Thr Gly Gly Gly Ala Ile Cys

850 855 860

Thr Gln Asn Leu Thr Ile Ser Gln Asn Asn Gly Asn Val Leu Phe Leu 865 870 875 880

Asn Asn Phe Ala Cys Ser Gly Gly Ala Val Arg Ile Glu Asp His Gly

885 890 895

Glu Val Leu Leu Glu Ala Phe Gly Gly Asp Ile Ile Phe Asn Gly Asn

900 905 910

Ser Ser Phe Arg Ala Gln Gly Ser Asp Ala Ile Tyr Phe Ala Gly Lys 915 920 925

Asp Ser Arg Ile Lys Ala Leu Asn Ala Thr Glu Gly His Ala Ile Val

930 935 940

Phe Gln Asp Ala Leu Val Phe Glu Asn Ile Glu Glu Arg Lys Ser Ser 945 950 955 960

Gly Leu Leu Val Ile Asn Ser Gln Glu Asn Glu Gly Tyr Thr Gly Ser

965 970 975

Val Arg Phe Leu Gly Ser Glu Ser Lys Val Pro Gln Trp Ile His Val

980 985 990

Gln Gln Gly Gly Leu Glu Leu Leu His Gly Ala Ile Leu Cys Ser Tyr

995 1000 1005

Gly Val Lys Gln Asp Pro Arg Ala Lys Ile Val Leu Ser Ala Gly

1010 1015 1020

Ser Lys Leu Lys Ile Leu Asp Ser Glu Gln Glu Asn Asn Ala Glu

1025 1030 1035

Ile Gly Asp Leu Glu Asp Ser Val Asn Ser Glu Lys Thr Pro Ser

1040 1045 1050

Leu Trp Ile Gly Lys Asn Ala Gln Ala Lys Val Pro Leu Val Asp

1055 1060 1065

Ile His Thr Ile Ser Ile Asp Leu Ala Ser Phe Ser Ser Lys Ala

1070 1075 1080

Gln Glu Thr Pro Glu Glu Ala Pro Gln Val Ile Val Pro Lys Gly

1085 1090 1095

Ser Cys Val His Ser Gly Glu Leu Ser Leu Glu Leu Val Asn Thr

1100 1105 1110

Thr Gly Lys Gly Tyr Glu Asn His Ala Leu Leu Lys Asn Asp Thr

1115 1120 1125

Gln Val Ser Leu Met Ser Phe Lys Glu Glu Asn Asp Gly Ser Leu

1130 1135 1140

Glu Asp Leu Ser Lys Leu Ser Val Ser Asp Leu Arg Ile Lys Val

1145 1150 1155

Ser Thr Pro Asp Ile Val Glu Glu Thr Tyr Gly His Met Gly Asp

1160 1165 1170

Trp Ser Glu Ala Thr Ile Gln Asp Gly Ala Leu Val Ile Asn Trp

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His Pro Thr Gly Tyr Lys Leu Asp Pro Gln Lys Ala Gly Ser Leu

1190 1195 1200

Val Phe Asn Ala Leu Trp Glu Glu Glu Ala Val Leu Ser Thr Leu

1205 1210 1215

Lys Asn Ala Arg Ile Ala His Asn Leu Thr Ile Gln Arg Met Glu

1220 1225 1230

Phe Asp Tyr Ser Thr Asn Ala Trp Gly Leu Ala Phe Ser Ser Phe

1235 1240 1245

Arg Glu Leu Ser Ser Glu Lys Leu Val Ser Val Asp Gly Tyr Arg

1250 1255 1260

Gly Ser Tyr Ile Gly Ala Ser Ala Gly Ile Asp Thr Gln Leu Met

1265 1270 1275

Glu Asp Phe Val Leu Gly Ile Ser Thr Ala Ser Phe Phe Gly Lys

1280 1285 1290

Met His Ser Gln Asn Phe Asp Ala Glu Ile Ser Arg His Gly Phe

1295 1300 1305

Val Gly Ser Val Tyr Thr Gly Phe Leu Ala Gly Ala Trp Phe Phe

1310 1315 1320

Lys Gly Gln Tyr Ser Leu Gly Glu Thr His Asn Asp Met Thr Thr

1325 1330 1335

Arg Tyr Gly Val Leu Gly Glu Ser Asn Ala Thr Trp Lys Ser Arg

1340 1345 1350

Gly Val Leu Ala Asp Ala Leu Val Glu Tyr Arg Ser Leu Val Gly

1355 1360 1365

Pro Ala Arg Pro Lys Phe Tyr Ala Leu His Phe Asn Pro Tyr Val

1370 1375 1380

Glu Val Ser Tyr Ala Ser Ala Lys Phe Pro Ser Phe Val Glu Gln 1385 1390 1395 Gly Gly Glu Ala Arg Ala Phe Glu Glu Thr Ser Leu Thr Asn Ile

1400 1405 1410

Thr Val Pro Phe Gly Met Lys Phe Glu Leu Ser Phe Thr Lys Gly

1415 1420 1425

Gln Phe Ser Glu Thr Asn Ser Leu Gly Ile Gly Cys Ala Trp Glu

1430 1435 1440

Met Tyr Arg Lys Val Glu Gly Arg Ser Val Glu Leu Leu Glu Ala

1445 1450 1455

Gly Phe Asp Trp Glu Gly Ser Pro Ile Asp Leu Pro Lys Gln Glu

1460 1465 1470

Leu Arg Val Ala Leu Glu Asn Asn Thr Glu Trp Ser Ser Tyr Phe

1475 1480 1485

Ser Thr Ala Leu Gly Val Thr Ala Phe Cys Gly Gly Phe Ser Ser

1490 1495 1500

Met Asp Asn Lys Leu Gly Tyr Glu Ala Asn Ala Gly Met Arg Leu

1505 1510 1515 Ile Phe 1520

<210> 45 <211> 4614 <212> DNA

<213> Chlamydia psitacci <400> 45

atggtcgcaa aaaaggtatc aagatttcca aaatctacat tttcccattc cgtagtttta 60

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ggtgttttta gaaaagtaaa atctactgat acacaagagg ttcagaaaga aaataaagaa 240

gaaaatacgc ctgtagagac ttcttttata gagaatgctt cttcatgttc tgttgctatt 300

ttaggctcag aatgcggtca aagacagcat ttagtcaatg ccagtacttt gtttgagata 360

tcggattctt tatcatggaa gagtatagat ggcgagttgt ctaaaagctc caagaagtct 420

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gttgctcttg taggagtggg atctacatca ggactatctt tttctaattt aaagtcgctc 600

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gctataaatg gttgccatga cgtttctgca gtgtcttgta agaccgattt agatcttgca 780

tcttctgaag tcgtagattt ttccaaaggt ggaggtgctt ttaacgcgca taaggtgcat 840

ggtgaagcac ataaatccag attttttact ggagaaatca tctttacagc caattctggg 900

aatgttttgc tagatggtaa tcatgcagac aaggcgaacg gtggagttgt agcctgtgga 960

gcatttgttt gttctgtaaa tcgtggagat atccgctaca caagtaaccg cgctctatct 1020

ggaggcgctg tatctgcttt taagtctatt gattttgttg gaaacgtagg attgatagag 1080

tttgtagata accaggcttt aatttctcct gaaagttctt tatttttagg tggtggggcc 1140

ttagcttctg gagagagaat tagtttctta aacaatggag gcatccattg ttgcaaaaac 1200

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atgggtggtg gagctattca ctgtttatct gctcagcaac cttatacgag ttctgaagaa 1440

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tctaatgaga acctattgga atctcaagag acacatagtc atattggtgg tggtgctcta 1560

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gctggtcaat gtgaatccga cagtacctgt ataggtggtg gagcggtttt tgctaatgag 1680

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ggtttgaaaa ataataaaga acttgcattc actaataacc atgtctctgg tgagaatagt 2040

agcggtggtg ctgtcctatc taaagttgtc actattgctg ataatggaaa agtacaattt 2100 ttccgcaatt attcgaattt ccttggtggt gccgtttgtt ctctaggaga tgctctaaac 2160

attaaaaata atgaatcttc agtatctttt attggcaaca gaactgtgac tgctggtgga 2220

gcgcttgcta gtgctgcagg tgatgtttct atttctaaaa accttgggaa agtagaattt 2280

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gaaaataaag atcaggtgct tttctcaggg aattcttcag gatgtttcgg tggtgcgatt 2460

ttaacaggtt ctttaacccc agaagatcaa gagcgttttg cttctaaggt agtgaatgat 2520

aatactaaag tcgttattac agagaacatt ggagacgtag tattttcagg aaatagcact 2580

acggcttcaa aacatcctga gcataatttg ttcggtggtg gtgctatcta tacccaagac 2640

ttaattatca ataaaaatgc aggttctgta gctttttata ataactacgc tcctacaggt 2700

ggtgctgtcc gtattagtga aaagggaact gtgattttag aggctctagg aggagatatt 2760

gttttccaag gaaatagaaa ttctgaagat atctctaatg gattatattt tgccggaaaa 2820

gagtcgaaat tagttgaggt atctgcttct ggggaaaaaa cggttaattt ttcagatgcc 2880

attatctttg aagatttaac cttaagacaa ggcctagaag gtcgtgagga tattttaaat 2940

gatcctacat tagtattgaa ttctaaggct aaagatgatt ctgaagtttc tcattctgga 3000

aacattcgct ttgcctatgc gacatctaag attcctcaag tcgctgtatt agaatcagga 3060

actcttattt tatctgataa tgctgagttg tggttgtgtg gcttaaaaca agagaaaggt 3120

agtgagatct tgctctcagc aggaactgta ttacgtattt tcgatcctaa tgctaagcct 3180

gaagaaaagc ctgaaagtcc ttctgcaaga tcttactata gtgcttatga ttctgctaga 3240

aatcctgaag ãgaagacttt ggcagacatc agtgttattg gtgtagatct agcttctttt 3300

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acaatcggtt cgggatcttt agacttgaat cttgtggatt ctgcaggtgt tggttatgaa 3420

aaccatgcct tattaaataa agagactgat atcacattgc tttcatttag gagtgcctca 3480

gcagtctcgg atgttcctga tttagaccat gctttggaag agttacgtat taacgtttct 3540

gttcctaaaa ttacggacga cacttatggg catatgggaa aatggtcaga tcctcaggtt 3600

gttaacggta aattaacgat caactggaag cctaccagct ataagttaaa tcctgaaaaa 3660

ggaggctcta tcgtattgaa cactttatgg ggacaatgcg gagatttgcg cgccttaaaa 3720

caacagcatt tatctcataa tattactgca caaagaatgg aattagattt ctcaacaaac 3780

atttggggat ctggaatggg aacattctcc aattgtgcaa cgattgctgg agtggacggc 3840

tttactcatc gtgctggcgg ctatgcttta ggtttagata cacagttgat agaagatttc 3900

ttgataggag gaagctttgc gcagttcttt ggttacactg atagtcagtc attttcatca 3960

cgtagtgacc aaagtggtta cttaggtacg ggatatgtcg gtatctttgc gggttcttgg 4020

ttattcaagg ggatgtttat ctatagtgat attcaaaacg acttgaatac aacatatcct 4080

acaccaaaca ttggtagatc taaaggatcg tggaatagcc gcggtatctt agcagatgct 4140

catgtggatt atcgctatat tgtgaattca cgtaggttta tctcatcgat tgtttcggct 4200

gtggtacctt tcgtagaagc tgaatatgtt tacattgatc ttcctacatt tgcggaagta 4260

ggt.agt.gaag tgagaacatt tgctgaaggg catttacaaa atatagcgat tccttttggg 4320

attactttgg agcataacta ttctcgaggg cagcgttcag aagtgaatag cttaagtttc 4380

tcctatgctt tagatgtcta tcgtaaagca cctacagtgc ttatcaattt gcctgcagct 4440

tcttattctt gggagggggt aggttctgat ctttctagaa agtttatgaa agcacagttt 4500

agtaatgata cggagtggag ttcctacttc tctactttct tagggtttac ctatgaatgg 4560

agagaacaca cggtatctta tgatgtgaat ggaggtatac gtttgatatt ctag 4614

<210> 46 <211> 1537 <212> PRT

<213> Chlamydia psitacci <400> 46

Met Val Ala Lys Lys Val Ser Arg Phe Pro Lys Ser Thr Phe Ser His 15 10 15

Ser Val Val Leu Ala Ile Leu Val Ser Thr Gly Met Thr Ala Asn Asn

20 25 30

His Arg Leu Tyr Gly Tyr Glu Thr Val Ser Glu Ala Phe Leu Ser Asp

35 40 45

Ser Ser Leu Lys Thr Gln Leu Glu Thr Thr Ser Ala Gly Val Phe Arg

50 55 60

Lys Val Lys Ser Thr Asp Thr Gln Glu Val Gln Lys Glu Asn Lys Glu 65 70 75 80

Glu Asn Thr Pro Val Glu Thr Ser Phe Ile Glu Asn Ala Ser Ser Cys

85 90 95

Ser Val Ala Ile Leu Gly Ser Glu Cys Gly Gln Arg Gln His Leu Val 100 105 110

Asn Ala Ser Thr Leu Phe Glu Ile Ser Asp Ser Leu Ser Trp Lys Ser

115 120 125

Ile Asp Gly Glu Leu Ser Lys Ser Ser Lys Lys Ser Ala Thr Ala Glu

130 135 140

Asp Ala Glu Arg Lys Tyr Leu Val Asp Asp Ser Ser Gln Gly Leu Ala 145 150 155 160

Phe Cys Tyr Lys Asn Pro Ser Asp Cys Val Val Asp Glu Thr Thr Pro

165 170 175

Gly Phe Leu Gly Val Ala Leu Val Gly Val Gly Ser Thr Ser Gly Leu

180 185 190

Ser Phe Ser Asn Leu Lys Ser Leu Ser Ala Gly Ser Ala Val Tyr Ser

195 200 205

Asp Glu Asp Val Val Phe Glu His Leu Lys Glu Lys Leu Phe Phe Glu

210 215 220

Gly Cys Glu Ser Gln Ala Gly Gly Gly Ala Val Ser Gly Arg Ser Ile 225 230 235 240

Ala Ile Asn Gly Cys His Asp Val Ser Ala Val Ser Cys Lys Thr Asp

245 250 255

Leu Asp Leu Ala Ser Ser Glu Val Val Asp Phe Ser Lys Gly Gly Gly

260 265 270

Ala Phe Asn Ala His Lys Val His Gly Glu Ala His Lys Ser Arg Phe

275 280 285

Phe Thr Gly Glu Ile Ile Phe Thr Ala Asn Ser Gly Asn Val Leu Leu

290 295 300

Asp Gly Asn His Ala Asp Lys Ala Asn Gly Gly Val Val Ala Cys Gly 305 310 315 320

Ala Phe Val Cys Ser Val Asn Arg Gly Asp Ile Arg Tyr Thr Ser Asn

325 330 335

Arg Ala Leu Ser Gly Gly Ala Val Ser Ala Phe Lys Ser Ile Asp Phe

340 345 350

Val Gly Asn Val Gly Leu Ile Glu Phe Val Asp Asn Gln Ala Leu Ile

355 360 365

Ser Pro Glu Ser Ser Leu Phe Leu Gly Gly Gly Ala Leu Ala Ser Gly

370 375 380

Glu Arg Ile Ser Phe Leu Asn Asn Gly Gly Ile His Cys Cys Lys Asn 385 390 395 400

Thr Ser Lys Ser Ser Gly Gly Ala Leu Leu Ser Arg Asp Val Arg Ile

405 410 415

Val Glu Asn Ile Gly Asn Ser Leu Phe Lys Glu Asn Ser Ala Gln Val

420 425 430

Val Gly Gly Ala Ile Ser Ser Gln Asn Gln Val Glu Val Gly Gln Asn

435 440 445

Phe Gly Asn Ile Thr Phe Glu Gly Asn Thr Ser Lys Met Gly Gly Gly

450 455 460

Ala Ile His Cys Leu Ser Ala Gln Gln Pro Tyr Thr Ser Ser Glu Glu 465 470 475 480

Ala Leu Glu Gly Ser Gly Asp Ile Lys Ile Val Asp Asn Ser Gly Ala

485 490 495

Val Asn Phe Ala Ser Asn Glu Asn Leu Leu Glu Ser Gln Glu Thr His

500 505 510

Ser His Ile Gly Gly Gly Ala Leu Tyr Gly Ser Asn Val Leu Val Ser

515 520 525

Gly Asn Ile Gly Glu Val Thr Phe Ser Lys Asn Thr Ala Gly Gln Cys

530 535 540

Glu Ser Asp Ser Thr Cys Ile Gly Gly Gly Ala Val Phe Ala Asn Glu 545 550 555 560

Ala Val Arg Ile Val Asp Asn Ser Gly Ala Ile Thr Phe Ser Tyr Asn

565 570 575

Lys Gly Thr Ile Leu Pro Phe Pro Lys Val Ala Ala Ser Ser Glu Gly

580 585 590

Glu Ser Ala Pro Glu Ala Pro Lys Glu Ser Ser Pro Val Asp Leu Gly 595 600 605 Val Arg Gly Gly Gly Ala Ile Phe Ala Lys Arg Ile Glu Ile Ala Asp

610 615 620

Asn Ser Gly Val Leu Ser Phe Ser Asp Asn Phe Met Lys Ile Arg Asp 625 630 635 640

Asn Lys Ala Gln Lys Glu Asn Pro Leu Gly Gly Gly Ala Leu Phe Gly

645 650 655

Ile Asp Glu Val Gly Leu Lys Asn Asn Lys Glu Leu Ala Phe Thr Asn

660 665 670

Asn His Val Ser Gly Glu Asn Ser Ser Gly Gly Ala Val Leu Ser Lys

675 680 685

Val Val Thr Ile Ala Asp Asn Gly Lys Val Gln Phe Phe Arg Asn Tyr

690 695 700

Ser Asn Phe Leu Gly Gly Ala Val Cys Ser Leu Gly Asp Ala Leu Asn 705 710 715 720

Ile Lys Asn Asn Glu Ser Ser Val Ser Phe Ile Gly Asn Arg Thr Val

725 730 735

Thr Ala Gly Gly Ala Leu Ala Ser Ala Ala Gly Asp Val Ser Ile Ser

740 745 750

Lys Asn Leu Gly Lys Val Glu Phe Lys Asp Asn Leu Val Phe Gly Asp

755 760 765

Ser Arg Val Asp Asn Leu Glu Glu Gly Gln Leu Asn Thr Thr Gly His

770 775 780

His Ser Gly Gly Gly Ala Ile Phe Ala Lys Ala Ser Val Val Ile Arg 785 790 795 800

Glu Asn Lys Asp Gln Val Leu Phe Ser Gly Asn Ser Ser Gly Cys Phe

805 810 815

Gly Gly Ala Ile Leu Thr Gly Ser Leu Thr Pro Glu Asp Gln Glu Arg

820 825 830

Phe Ala Ser Lys Val Val Asn Asp Asn Thr Lys Val Val Ile Thr Glu

835 840 845

Asn Ile Gly Asp Val Val Phe Ser Gly Asn Ser Thr Thr Ala Ser Lys

850 855 860

His Pro Glu His Asn Leu Phe Gly Gly Gly Ala Ile Tyr Thr Gln Asp 865 870 875 880

Leu Ile Ile Asn Lys Asn Ala Gly Ser Val Ala Phe Tyr Asn Asn Tyr

885 890 895

Ala Pro Thr Gly Gly Ala Val Arg Ile Ser Glu Lys Gly Thr Val Ile

900 905 910

Leu Glu Ala Leu Gly Gly Asp Ile Val Phe Gln Gly Asn Arg Asn Ser

915 920 925

Glu Asp Ile Ser Asn Gly Leu Tyr Phe Ala Gly Lys Glu Ser Lys Leu

930 935 940

Val Glu Val Ser Ala Ser Gly Glu Lys Thr Val Asn Phe Ser Asp Ala 945 950 955 960

Ile Ile Phe Glu Asp Leu Thr Leu Arg Gln Gly Leu Glu Gly Arg Glu

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Asp Ile Leu Asn Asp Pro Thr Leu Val Leu Asn Ser Lys Ala Lys Asp

980 985 990

Asp Ser Glu Val Ser His Ser Gly Asn Ile Arg Phe Ala Tyr Ala Thr

995 1000 1005

Ser Lys Ile Pro Gln Val Ala Val Leu Glu Ser Gly Thr Leu Ile

1010 1015 1020

Leu Ser Asp Asn Ala Glu Leu Trp Leu Cys Gly Leu Lys Gln Glu

1025 1030 1035

Lys Gly Ser Glu Ile Leu Leu Ser Ala Gly Thr Val Leu Arg Ile

1040 1045 1050

Phe Asp Pro Asn Ala Lys Pro Glu Glu Lys Pro Glu Ser Pro Ser

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Ala Arg Ser Tyr Tyr Ser Ala Tyr Asp Ser Ala Arg Asn Pro Glu

1070 1075 1080

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1085 1090 1095

Ser Phe Val Ala Ser Glu Asp Glu Ala Ala Pro Leu Pro Pro Gln 1100 1105 1110 Ile Ile Val Pro Lys Gly Thr Thr Ile Gly Ser Gly Ser Leu Asp 1115 1120 1125 Leu Asn Leu Val Asp Ser Ala Gly Val Gly Tyr Glu Asn His Ala 1130 1135 1140 Leu Leu Asn Lys Glu Thr Asp Ile Thr Leu Leu Ser Phe Arg Ser 1145 1150 1155 Ala Ser Ala Val Ser Asp Val Pro Asp Leu Asp His Ala Leu Glu 1160 1165 1170 Glu Leu Arg Ile Asn Val Ser Val Pro Lys Ile Thr Asp Asp Thr 1175 1180 1185 Tyr Gly His Met Gly Lys Trp Ser Asp Pro Gln Val Val Asn Gly 1190 1195 1200 Lys Leu Thr Ile Asn Trp Lys Pro Thr Ser Tyr Lys Leu Asn Pro 1205 1210 1215 Glu Lys Gly Gly Ser Ile Val Leu Asn Thr Leu Trp Gly Gln Cys 1220 1225 1230 Gly Asp Leu Arg Ala Leu Lys Gln Gln His Leu Ser His Asn Ile 1235 1240 1245 Thr Ala Gln Arg Met Glu Leu Asp Phe Ser Thr Asn Ile Trp Gly 1250 1255 1260 Ser Gly Met Gly Thr Phe Ser Asn Cys Ala Thr Ile Ala Gly Val 1265 1270 1275 Asp Gly Phe Thr His Arg Ala Gly Gly Tyr Ala Leu Gly Leu Asp 1280 1285 1290 Thr Gln Leu Ile Glu Asp Phe Leu Ile Gly Gly Ser Phe Ala Gln 1295 1300 1305 Phe Phe Gly Tyr Thr Asp Ser Gln Ser Phe Ser Ser Arg Ser Asp 1310 1315 1320 Gln Ser Gly Tyr Leu Gly Thr Gly Tyr Val Gly Ile Phe Ala Gly 1325 1330 1335 Ser Trp Leu Phe Lys Gly Met Phe Ile Tyr Ser Asp Ile Gln Asn 1340 1345 1350 Asp Leu Asn Thr Thr Tyr Pro Thr Pro Asn Ile Gly Arg Ser Lys 1355 1360 1365 Gly Ser Trp Asn Ser Arg Gly Ile Leu Ala Asp Ala His Val Asp 1370 1375 1380 Tyr Arg Tyr Ile Val Asn Ser Arg Arg Phe Ile Ser Ser Ile Val 1385 1390 1395 Ser Ala Val Val Pro Phe Val Glu Ala Glu Tyr Val Tyr Ile Asp 1400 1405 1410 Leu Pro Thr Phe Ala Glu Val Gly Ser Glu Val Arg Thr Phe Ala 1415 1420 1425 Glu Gly His Leu Gln Asn Ile Ala Ile Pro Phe Gly Ile Thr Leu 1430 1435 1440 Glu His Asn Tyr Ser Arg Gly Gln Arg Ser Glu Val Asn Ser Leu 1445 1450 1455 Ser Phe Ser Tyr Ala Leu Asp Val Tyr Arg Lys Ala Pro Thr Val 1460 1465 1470 Leu Ile Asn Leu Pro Ala Ala Ser Tyr Ser Trp Glu Gly Val Gly 1475 1480 1485 Ser Asp Leu Ser Arg Lys Phe Met Lys Ala Gln Phe Ser Asn Asp 1490 1495 1500 Thr Glu Trp Ser Ser Tyr Phe Ser Thr Phe Leu Gly Phe Thr Tyr 1505 1510 1515 Glu Trp Arg Glu His Thr Val Ser Tyr Asp Val Asn Gly Gly Ile 1520 1525 1530 Arg Leu Ile Phe 1535

<210> 47 <211> 1185 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 47

atgaaaaaac tcttgaaatc ggtattagtg tttgccgctt tgagttctgc ttcctccttg 60

caagctctgc ctgtggggaa tcctgctgaa ccaagcctta tgatcgacgg aattctatgg 120

gaaggtttcg gcggagatcc ttgcgatcct tgcaccactt ggtgtgacgc tatcagcatg 180

cgtatgggtt actatggtga ctttgttttc gaccgtgttt tgcaaacaga tgtgaataaa 240

gaattccaaa tgggtgccaa gcctacaact gctacaggca atgctgcagc tccatccact 300

tgtacagcaa gagagaatcc tgcttacggc cgacatatgc aggatgctga gatgtttaca 360

aatgctgctt acatggcatt gaatatttgg gatcgttttg atgtattctg tacattagga 420

gccaccagtg gatatcttaa aggaaattca gcatctttca acttagttgg cttattcgga 480

gataatgaga accatgctac agtttcagat agtaagcttg taccaaatat gagcttagat 540

caatctgttg ttgagttgta tacagatact acttttgctt ggagtgctgg agctcgtgca 600

gctttgtggg aatgtggatg cgcgacttta ggcgcttctt tccaatacgc tcaatccaag 660

cctaaagtcg aagaattaaa cgttctctgt aacgcagctg agtttactat caataagcct 720

aaaggatatg tagggcaaga attccctctt gatcttaaag caggaacaga tggtgtgaca 780

ggaactaagg atgcctctat tgattaccat gaatggcaag caagtttagc tctctcttac 840

agactgaata tgttcactcc ctacattgga gttaaatggt ctcgagcaag ttttgatgca 900

gacacgattc gtattgctca gccgaagtca gctacaactg tctttgatgt taccactctg 960

aacccaacta ttgctggagc tggcgatgtg aaagctagcg cagagggtca gctcggagat 1020

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atcgatgaga gagctgctca cgtaaatgca caattccgct tctaa 1185

<210> 48 <211> 394 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 48

Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Val Leu Val Phe Ala Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Ala Ser Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser 20 25 30 Leu Met Ile Asp Gly Ile Leu Trp Glu Gly Phe Gly Gly Asp Pro Cys 35 40 45 Asp Pro Cys Thr Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Met Arg Met Gly Tyr 50 55 60 Tyr Gly Asp Phe Val Phe Asp Arg Val Leu Gln Thr Asp Val Asn Lys 65 70 75 80 Glu Phe Gln Met Gly Ala Lys Pro Thr Thr Ala Thr Gly Asn Ala Ala 85 90 95 Ala Pro Ser Thr Cys Thr Ala Arg Glu Asn Pro Ala Tyr Gly Arg His 100 105 110 Met Gln Asp Ala Glu Met Phe Thr Asn Ala Ala Tyr Met Ala Leu Asn 115 120 125 Ile Trp Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Thr Ser Gly 130 135 140 Tyr Leu Lys Gly Asn Ser Ala Ser Phe Asn Leu Val Gly Leu Phe Gly 145 150 155 160 Asp Asn Glu Asn His Ala Thr Val Ser Asp Ser Lys Leu Val Pro Asn 165 170 175 Met Ser Leu Asp Gln Ser Val Val Glu Leu Tyr Thr Asp Thr Thr Phe 180 185 190 Ala Trp Ser Ala Gly Ala Arg Ala Ala Leu Trp Glu Cys Gly Cys Ala 195 200 205 Thr Leu Gly Ala Ser Phe Gln Tyr Ala Gln Ser Lys Pro Lys Val Glu 210 215 220 Glu Leu Asn Val Leu Cys Asn Ala Ala Glu Phe Thr Ile Asn Lys Pro 225 230 235 240

Lys Gly Tyr Val Gly Gln Glu Phe Pro Leu Asp Leu Lys Ala Gly Thr

245 250 255

Asp Gly Val Thr Gly Thr Lys Asp Ala Ser Ile Asp Tyr His Glu Trp

260 265 270

Gln Ala Ser Leu Ala Leu Ser Tyr Arg Leu Asn Met Phe Thr Pro Tyr

275 280 285

Ile Gly Val Lys Trp Ser Arg Ala Ser Phe Asp Ala Asp Thr Ile Arg

290 295 300

Ile Ala Gln Pro Lys Ser Ala Thr Thr Val Phe Asp Val Thr Thr Leu 305 310 315 320

Asn Pro Thr Ile Ala Gly Ala Gly Asp Val Lys Ala Ser Ala Glu Gly

325 330 335

Gln Leu Gly Asp Thr Met Gln Ile Val Ser Leu Gln Leu Asn Lys Met

340 345 350

Lys Ser Arg Lys Ser Cys Gly Ile Ala Val Gly Thr Thr Ile Val Asp

355 360 365

Ala Asp Lys Tyr Ala Val Thr Val Glu Thr Arg Leu Ile Asp Glu Arg 370 375 380

Ala Ala His Val Asn Ala Gln Phe Arg Phe 385 390

<210> 49

<211> 1194

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 49

atgaaaaaac tcttgaaatc ggtattagta tttgccgctt tgagttctgc ttcctccttg 60

caagctctgc ctgtggggaa tcctgctgaa ccaagcctta tgatcgacgg aattctgtgg 120

gaaggtttcg gtggagatcc ttgcgatcct tgcaccactt ggtgtgacgc tatcagcatg 180

cgtatgggtt actatggtga ctttgttttc gaccgtgttt tgaaaacaga tgtgaataaa 240

gaatttcaga tgggagcggc gcctactacc agcgatgtag caggcttaca aaacgatcca 300

acaacaaatg ttgctcgtcc aaatcccgct tatggcaaac acatgcaaga tgctgaaatg 360

tttacgaacg ctgcttacat ggcattaaat atctgggatc gttttgatgt attttgtaca 420

ttgggagcaa ctaccggtta tttaaaagga aactccgctt ccttcaactt agttggatta 480

ttcggaacaa aaacacaagc ttctagcttt aatacagcga atctttttcc taacactgct 540

ttgaatcaag ctgtggttga gctttataca gacactacct ttgcttggag cgtaggtgct 600

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tctaaaccta aagtagaaga gttaaatgtt ctttgtaatg catccgaatt tactattaat 720

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gcgacaggga ctaaggatgc ctctattgac taccatgagt ggcaagcaag tttagccctt 840

tcttacagat taaatatgtt cactccttac attggagtta aatggtctag agtaagtttt 900

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actcgcttga tcgatgagag agcagctcac gtaaatgcac aattccgctt ctaa 1194

<210> 50

<211> 397

<212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 50

Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Val Leu Val Phe Ala Ala Leu Ser Ser 15 10 15

Ala Ser Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser

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Leu Met Ile Asp Gly Ile Leu Trp Glu Gly Phe Gly Gly Asp Pro Cys

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Asp Pro Cys Thr Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Met Arg Met Gly Tyr

50 55 60

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Lys His Met Gln Asp Ala Glu Met Phe Thr Asn Ala Ala Tyr Met Ala

115 120 125

Leu Asn Ile Trp Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Thr

130 135 140

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Phe Gly Thr Lys Thr Gln Ala Ser Ser Phe Asn Thr Ala Asn Leu Phe

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Thr Phe Ala Trp Ser Val Gly Ala Arg Ala Ala Leu Trp Glu Cys Gly

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Lys Pro Lys Gly Tyr Val Gly Ala Glu Phe Pro Leu Asp Ile Thr Ala

245 250 255

Gly Thr Glu Ala Ala Thr Gly Thr Lys Asp Ala Ser Ile Asp Tyr His

260 265 270

Glu Trp Gln Ala Ser Leu Ala Leu Ser Tyr Arg Leu Asn Met Phe Thr

275 280 285

Pro Tyr Ile Gly Val Lys Trp Ser Arg Val Ser Phe Asp Ala Asp Thr

290 295 300

Ile Arg Ile Ala Gln Pro Lys Leu Ala Glu Ala Ile Leu Asp Val Thr 305 310 315 320

Thr Leu Asn Pro Thr Ile Ala Gly Lys Gly Thr Val Val Ala Ser Gly

325 330 335

Ser Glu Asn Asp Leu Ala Asp Thr Met Gln Ile Val Ser Leu Gln Leu

340 345 350

Asn Lys Met Lys Ser Arg Lys Ser Cys Gly Ile Ala Val Gly Thr Thr

355 360 365

Ile Val Asp Ala Asp Lys Tyr Ala Val Thr Val Glu Thr Arg Leu Ile

370 375 380

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<210> 51

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<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 51

atgaaaaaac tcttgaaatc ggtattagta tttgccgctt tgagttctgc ttcctccttg 60

caagctctgc ctgtggggaa tcctgctgaa ccaagcctta tgatcgacgg aattctgtgg 120

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cgtgttggtt actacggaga ctttgttttc gaccgtgttt tgaaaactga tgtgaataaa 240 gaatttcaga tgggagcggc gcctactacc aacgatgcag cagacttaca aaacgatcca 300

aaaacaaatg ttgctcgtcc aaatcccgct tatggcaaac acatgcaaga tgctgaaatg 360

tttacgaacg ctgcttacat ggcattaaat atctgggatc gttttgatgt attttgtaca 420

ttgggagcaa ctaccggtta tttaaaagga aactccgctt ccttcaactt agttggatta 480

ttcggaacaa aaacaaaatc ttctgatttt aatacagcga agcttgttcc taacattgct 540

ttgaatcgag ctgtggttga gctttataca gacactacct ttgcttggag cgtaggtgct 600

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tctaaaccta aagtagaaga gttaaatgtt ctttgtaatg catccgaatt tactattaat 720

aagccgaaag gatatgttgg ggcggaattt ccacttgata ttaccgcagg aacagaagct 780

gcgacaggga ctaaggatgc ctctattgac taccatgagt ggcaagcaag tttagccctt 840

tcttacagac taaatatgtt cactccttac attggagtta aatggtctag agtaagtttt 900

gatgccgaca cgatccgtat cgctcagcct aaattggctg aagcaatctt ggatgtcact 960

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actcgcttga tcgatgagag agcagctcac gtaaatgcac aattccgctt ctaa 1194

<210> 52 <211> 397 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 52 Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Val Leu Val Phe Ala Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Ala Ser Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser 20 25 30 Leu Met Ile Asp Gly Ile Leu Trp Glu Gly Phe Gly Gly Asp Pro Cys 35 40 45 Asp Pro Cys Ala Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Met Arg Val Gly Tyr 50 55 60 Tyr Gly Asp Phe Val Phe Asp Arg Val Leu Lys Thr Asp Val Asn Lys 65 70 75 80 Glu Phe Gln Met Gly Ala Ala Pro Thr Thr Asn Asp Ala Ala Asp Leu 85 90 95 Gln Asn Asp Pro Lys Thr Asn Val Ala Arg Pro Asn Pro Ala Tyr Gly 100 105 110 Lys His Met Gln Asp Ala Glu Met Phe Thr Asn Ala Ala Tyr Met Ala 115 120 125 Leu Asn Ile Trp Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Thr 130 135 140 Thr Gly Tyr Leu Lys Gly Asn Ser Ala Ser Phe Asn Leu Val Gly Leu 145 150 155 160 Phe Gly Thr Lys Thr Lys Ser Ser Asp Phe Asn Thr Ala Lys Leu Val 165 170 175 Pro Asn Ile Ala Leu Asn Arg Ala Val Val Glu Leu Tyr Thr Asp Thr 180 185 190 Thr Phe Ala Trp Ser Val Gly Ala Arg Ala Ala Leu Trp Glu Cys Gly 195 200 205 Cys Ala Thr Leu Gly Ala Ser Phe Gln Tyr Ala Gln Ser Lys Pro Lys 210 215 220 Val Glu Glu Leu Asn Val Leu Cys Asn Ala Ser Glu Phe Thr Ile Asn 225 230 235 240 Lys Pro Lys Gly Tyr Val Gly Ala Glu Phe Pro Leu Asp Ile Thr Ala 245 250 255 Gly Thr Glu Ala Ala Thr Gly Thr Lys Asp Ala Ser Ile Asp Tyr His 260 265 270 Glu Trp Gln Ala Ser Leu Ala Leu Ser Tyr Arg Leu Asn Met Phe Thr 275 280 285 Pro Tyr Ile Gly Val Lys Trp Ser Arg Val Ser Phe Asp Ala Asp Thr 290 295 300

Ile Arg Ile Ala Gln Pro Lys Leu Ala Glu Ala Ile Leu Asp Val Thr 305 310 315 320

Thr Leu Asn Pro Thr Ile Ala Gly Lys Gly Thr Val Val Ala Ser Gly

325 330 335

Ser Asp Asn Asp Leu Ala Asp Thr Met Gln Ile Val Ser Leu Gln Leu

340 345 350

Asn Lys Met Lys Ser Arg Lys Ser Cys Gly Ile Ala Val Gly Thr Thr

355 360 365

Ile Val Asp Ala Asp Lys Tyr Ala Val Thr Val Glu Thr Arg Leu Ile

370 375 380

Asp Glu Arg Ala Ala His Val Asn Ala Gln Phe Arg Phe 385 390 395

<210> 53

<211> 1182

<212> DNA

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<400> 53

atgaaaaaac tcttgaaatc ggtattagta tttgccgctt tgagttctgc ttcctccttg 60

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gataatgaaa atcaaagcac ggtcaaaacg aattctgtac caaatatgag cttagatcaa 540

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ttgtgggagt gcggatgtgc gactttaggg gcttctttcc aatacgctca atctaaacct 660

aaagtcgaag aattaaacgt tctctgtaac gcagctgagt ttactatcaa taagcctaaa 720

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ttgaatatgt tcactcccta cattggagtt aaatggtctc gagcaagttt tgatgccgat 900

acgattcgta tagcccagcc aaaatcagct acagctatct ttgatactac cacgcttaac 960

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atgcaaatcg tctccttgca attgaacaag atgaaatcta gaaaatcttg cggtattgca 1080

gtaggaaçga ctattgtaga tgcagacaaa tacgcagtta cagttgagac tcgcttgatc 1140

gatgagagag ctgctcacgt aaatgcacaa ttccgcttct aa 1182

<210> 54 <211> 393 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 54

Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Val Leu Val Phe Ala Ala Leu Ser Ser 1 5 10 15 Ala Ser Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser 20 25 30 Leu Met Ile Asp Gly Ile Leu Trp Glu Gly Phe Gly Gly Asp Pro Cys 35 40 45 Asp Pro Cys Thr Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Met Arg Met Gly Tyr 50 55 60 Tyr Gly Asp Phe Val Phe Asp Arg Val Leu Lys Thr Asp Val Asn Lys 65 70 75 80 Glu Phe Gln Met Gly Asp Lys Pro Thr Ser Thr Thr Gly Asn Ala Thr 85 90 95 Ala Pro Thr Thr Leu Thr Ala Arg Glu Asn Pro Ala Tyr Gly Arg His 100 105 110

Met Gln Asp Ala Glu Met Phe Thr Asn Ala Ala Cys Met Ala Leu Asn

115 120 125

Ile Trp Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Ser Ser Gly

130 135 140

Tyr Leu Lys Gly Asn Ser Ala Ser Phe Asn Leu Val Gly Leu Phe Gly 145 150 155 160

Asp Asn Glu Asn Gln Ser Thr Val Lys Thr Asn Ser Val Pro Asn Met

165 170 175

Ser Leu Asp Gln Ser Val Val Glu Leu Tyr Thr Asp Thr Ala Phe Ser

180 185 190

Trp Ser Val Gly Ala Arg Ala Ala Leu Trp Glu Cys Gly Cys Ala Thr

195 200 205

Leu Gly Ala Ser Phe Gln Tyr Ala Gln Ser Lys Pro Lys Val Glu Glu

210 215 220

Leu Asn Val Leu Cys Asn Ala Ala Glu Phe Thr Ile Asn Lys Pro Lys 225 230 235 240

Gly Tyr Val Gly Gln Glu Phe Pro Leu Ala Leu Ile Ala Gly Thr Asp

245 250 255

Ala Ala Thr Gly Thr Lys Asp Ala Ser Ile Asp Tyr His Glu Trp Gln

260 265 270

Ala Ser Leu Ala Leu Ser Tyr Arg Leu Asn Met Phe Thr Pro Tyr Ile

275 280 285

Gly Val Lys Trp Ser Arg Ala Ser Phe Asp Ala Asp Thr Ile Arg Ile

290 295 300

Ala Gln Pro Lys Ser Ala Thr Ala Ile Phe Asp Thr Thr Thr Leu Asn 305 310 315 320

Pro Thr Ile Ala Gly Ala Gly Asp Val Lys Ala Ser Ala Glu Gly Gln

325 330 335

Leu Gly Asp Thr Met Gln Ile Val Ser Leu Gln Leu Asn Lys Met Lys

340 345 350

Ser Arg Lys Ser Cys Gly Ile Ala Val Gly Thr Thr Ile Val Asp Ala

355 360 365

Asp Lys Tyr Ala Val Thr Val Glu Thr Arg Leu Ile Asp Glu Arg Ala

370 375 380

Ala His Val Asn Ala Gln Phe Arg Phe 385 390

<210> 55

<211> 1179

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 55

atgaaaaaac tcttgaaatc ggtattagta tttgccgctt tgagttctgc ttcctccttg 60

caagctctgc ctgtggggaa tcctgctgaa ccaagcctta tgatcgacgg aattctgtgg 120

gaaggtttcg gcggagatcc ttgcgatcct tgcgccactt ggtgtgacgc tatcagcatg 180

cgtgttggtt actacggaga ctttgttttc gaccgtgttt tgaaaactga tgtgaataaa 240

gaatttcaga tgggtgccaa gcctacaact gatacaggca atagtgcagc tccatccact 300

cttacagcaa gagagaatcc tgcttacggc cgacatatgc aggatgctga gatgtttaca 360

aatgccgctt gcatggcatt gaatatttgg gatcgttttg atgtattctg tacattagga 420

gccaccagtg gatatcttaa aggaaactct gcttctttca atttagttgg attgtttgga 480

gataatgaaa atcaaaaaac ggtcaaagcg gagtctgtac caaatatgag ctttgatcaa 540

tctgttgttg agttgtatac agatactact tttgcgtgga gcgtcggcgc tcgcgcagct 600

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aaagtagaag aattaaacgt tctctgcaat gcagcagagt ttactattaa taaacctaaa 720

gggtatgtag gtaaggagtt tcctcttgat cttacagcag gaacagatgc tgcgacagga 780

actaaggatg cctctattga ttaccatgaa tggcaagcaa gtttagctct ctcttacaga 840

ctgaatatgt tcactcccta cattggagtt aaatggtctc gagcaagctt tgatgccgat 900

acgattcgta tagcccagcc aaaatcagct acagctattt ttgatactac cacgcttaac 960

ccaactattg ctggagctgg cgatgtgaaa actggcgcag agggtcagct cggagacaca 1020 atgcaaatcg tttccttgca attgaacaag atgaaatcta gaaaatcttg cggtattgca 1080 gtaggaacaa ctattgtgga tgcagacaaa tacgcagtta cagttgagac tcgcttgatc 1140 gatgagagag cagctcacgt aaatgcacaa ttccgcttc 1179

<210> 56 <211> 393 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 56

Met Lys Lys Leu Leu Lys Ser Val Leu Val Phe Ala Ala Leu Ser Ser 15 10 15

Ala Ser Ser Leu Gln Ala Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser

20 25 30

Leu Met Ile Asp Gly Ile Leu Trp Glu Gly Phe Gly Gly Asp Pro Cys

35 40 45

Asp Pro Cys Ala Thr Trp Cys Asp Ala Ile Ser Met Arg Val Gly Tyr

50 55 60

Tyr Gly Asp Phe Val Phe Asp Arg Val Leu Lys Thr Asp Val Asn LyS 65 70 75 80

Glu Phe Gln Met Gly Ala Lys Pro Thr Thr Asp Thr Gly Asn Ser Ala

85 90 95

Ala Pro Ser Thr Leu Thr Ala Arg Glu Asn Pro Ala Tyr Gly Arg His

100 105 110

Met Gln Asp Ala Glu Met Phe Thr Asn Ala Ala Cys Met Ala Leu Asn

115 120 125

Ile Trp Asp Arg Phe Asp Val Phe Cys Thr Leu Gly Ala Thr Ser Gly

130 135 140

Tyr Leu Lys Gly Asn Ser Ala Ser Phe Asn Leu Val Gly Leu Phe Gly 145 150 155 160

Asp Asn Glu Asn Gln Lys Thr Val Lys Ala Glu Ser Val Pro Asn Met

165 170 175

Ser Phe Asp Gln Ser Val Val Glu Leu Tyr Thr Asp Thr Thr Phe Ala

180 185 190

Trp Ser Val Gly Ala Arg Ala Ala Leu Trp Glu Cys Gly Cys Ala Thr

195 200 205

Leu Gly Ala Ser Phe Gln Tyr Ala Gln Ser Lys Pro Lys Val Glu Glu

210 215 220

Leu Asn Val Leu Cys Asn Ala Ala Glu Phe Thr Ile Asn Lys Pro Lys 225 230 235 240

Gly Tyr Val Gly Lys Glu Phe Pro Leu Asp Leu Thr Ala Gly Thr Asp

245 250 255

Ala Ala Thr Gly Thr Lys Asp Ala Ser Ile Asp Tyr His Glu Trp Gln

260 265 270

Ala Ser Leu Ala Leu Ser Tyr Arg Leu Asn Met Phe Thr Pro Tyr Ile

275 280 285

Gly Val Lys Trp Ser Arg Ala Ser Phe Asp Ala Asp Thr Ile Arg Ile

290 295 300

Ala Gln Pro Lys Ser Ala Thr Ala Ile Phe Asp Thr Thr Thr Leu Asn 305 310 315 320

Pro Thr Ile Ala Gly Ala Gly Asp Val Lys Thr Gly Ala Glu Gly Gln

325 330 335

Leu Gly Asp Thr Met Gln Ile Val Ser Leu Gln Leu Asn Lys Met Lys

340 345 350

Ser Arg Lys Ser Cys Gly Ile Ala Val Gly Thr Thr Ile Val Asp Ala

355 360 365

Asp Lys Tyr Ala Val Thr Val Glu Thr Arg Leu Ile Asp Glu Arg Ala

370 375 380

Ala His Val Asn Ala Gln Phe Arg Phe 385 390

<210> 57 <211> 1944

<212> DNA

<213> Chlamydla trachomatis

<400> 57

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tctcttcgtg atgccatctt gaataaaaat tctagtccaa cagactctct ctctcaatta 240

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aaatcgaatt ttgatacggc gaaaagtgga ttagagaacg ctacgacact tgctgaatac 360

gagacgaaaa tggctgattt aatggcagct ctccaagata tggagcgttt ggctaaacag 420

aaggctgaag ttacaagaat taaagaagct cttcaagaga aacaagaggt tattgataag 480

ctcaatcagt tagttaaact tgaaaaacag aatcagactt taaaggaaac tttaacaacc 540

acagactctg cagatcagat tccagcgatt aatagtcagt tagagatcaa caaaaattct 600

gcagatcaaa ttatcaaaga tctggaagga caaaacataa gttatgaagc tgttctcact 660

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cagtctattg tggatgctgg ggatcaaagc caggctgcag ttcttcaagc acagcaaaat 780

aatagcccag ataatatcgc agccacgaag aaattaattg atgctgctga aacgaaggta 840

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<210> 58 <211> 647 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 58

Met Glu Ser Gly Pro Glu Ser Val Ser Ser Asn Gln Ser Ser Met Asn 15 10 15

Pro Ile Ile Asn Gly Gln Ile Ala Ser Asn Ser Glu Thr Lys Glu Ser

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Thr Lys Glu Ser Glu Ala Ser Pro Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser

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Trp Ser Phe Leu Ser Ser Ala Lys His Ala Leu Ile Ser Leu Arg Asp

50 55 60

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Glu Ala Ser Thr Ser Thr Ser Thr Val Thr Arg Val Ala Ala Arg Asp

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Tyr Asn Glu Ala Lys Ser Asn Phe Asp Thr Ala Lys Ser Gly Leu Glu 100 105 110 Asn Ala Thr Thr Leu Ala Glu Tyr Glu Thr Lys Met Ala Asp Leu Met

115 120 125

Ala Ala Leu Gln Asp Met Glu Arg Leu Ala Lys Gln Lys Ala Glu Val

130 135 140

Thr Arg Ile Lys Glu Ala Leu Gln Glu Lys Gln Glu Val Ile Asp Lys 145 150 155 160

Leu Asn Gln Leu Val Lys Leu Glu Lys Gln Asn Gln Thr Leu Lys Glu

165 170 175

Thr Leu Thr Thr Thr Asp Ser Ala Asp Gln Ile Pro Ala Ile Asn Ser

180 185 190

Gln Leu Glu Ile Asn Lys Asn Ser Ala Asp Gln Ile Ile Lys Asp Leu

195 200 205

Glu Gly Gln Asn Ile Ser Tyr Glu Ala Val Leu Thr Asn Ala Gly Glu

210 215 220

Val Ile Lys Ala Ser Ser Glu Ala Gly Ile Lys Leu Gly Gln Ala Leu 225 230 235 240

Gln Ser Ile Val Asp Ala Gly Asp Gln Ser Gln Ala Ala Val Leu Gln

245 250 255

Ala Gln Gln Asn Asn Ser Pro Asp Asn Ile Ala Ala Thr Lys Lys Leu

260 265 270

Ile Asp Ala Ala Glu Thr Lys Val Asn Glu Leu Lys Gln Glu His Thr

275 280 285

Gly Leu Thr Asp Ser Pro Leu Val Lys Lys Ala Glu Glu Gln Ile Ser

290 295 300

Gln Ala Gln Lys Asp Ile Gln Glu Ile Lys Pro Ser Gly Ser Asp Ile 305 310 315 320

Pro Ile Val Gly Pro Ser Gly Ser Ala Ala Ser Ala Gly Ser Ala Val

325 330 335

Gly Ala Leu Lys Ser Ser Asn Asn Ser Gly Arg Ile Ser Leu Leu Leu

340 345 350

Asp Asp Val Asp Asn Glu Met Ala Ala Ile Ala Met Gln Gly Phe Arg

355 360 365

Ser Met Ile Glu Gln Phe Asn Val Asn Asn Pro Ala Thr Ala Lys Glu

370 375 380

Leu Gln Ala Met Glu Ala Gln Leu Thr Ala Met Ser Asp Gln Leu Val 385 390 395 400

Gly Ala Asp Gly Glu Leu Pro Ala Glu Ile Gln Ala Ile Lys Asp Ala

405 410 415

Leu Ala Gln Ala Leu Lys Gln Pro Ser Thr Asp Gly Leu Ala Thr Ala

420 425 430

Met Gly Gln Val Ala Phe Ala Ala Ala Lys Val Gly Gly Gly Ser Ala

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Asn Ser Ala Asp Ser Leu Gln Lys Phe Ala Ala Gln Leu Glu Arg Glu

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<210> 59

<211> 1911

<212> DNA

<213> Chlamydia psitacci

<400> 59

atggttaatc actttaggta attgcaggca ttgagctctg gggaaaacga gcgctgcaga gctgtgaaac tggaaaacgg attcttacag attatgggag cagttgaagg acctcaggaa aaaaacagta gcttccaaac ccagattctc ctcaatgtga agtgtgggga ttgactgatg gataacttcc gtaaccgact gaaatacaac aatgctttag gcaaatcaag tctaaatctt gtgtactcac ttaacgcaga cgttttgcaa ggtgtattgc atcaaacaga cagctttcta ggatcgaaaa cagcaggtat

ctgtcggccc tgcaggcgag agtccgggtc ctcggaaaag ctcctcaaac gtgcgactac agatggagca ctcttgaggc agaaccagaa ctgccggaca aagctggggt ctcaggttac ccgcggctgt aaactattgc cgat.act.caa aacctagtgg cttctcaaaa ttgataatga atgatcaaaa tatcaacgca aaaccataca gagctataac gtggatcagc acgcggattc gtagtagtgc cagtttctag gaactatagc aaacattgct agctcacttc acgactctac gacttgccga tagtgaacgt

tatagatgaa cgcagcaaat atcgcagcct tttagcaagt ttttgatgaa ttatgatcag attagctact gcagaagagt gcttcttgag agtagaaacc tagctatcct tgaattagca ggggcaagca aaatgcacaa agctgctttg tggtagtgat tcgcggtgct aaccgcagcg ctctgatttt gatcaatcct agatgccctt aacagcagct tgtaaagcag cttatctgca atctaaccgt aacagaaact tgctaatagt aggtgtatta tgaggttacg gaagaagttc agcaaaagaa agcatctctg

tcaaaaaaca cgtagctcag tctgtggaaa cttttcgata gctaagacgc ttcaagaccg actgatgcag acgctggata gcaataaaga aataaaacaa gtgatagatg gatgctatat caggcaaata aaagtcatag aaagaacaac gtgcctatcg accttagggg atcattatgc acagcgcctt gcagatgcgg caagggactg tcaatttcta ctttacaaaa gggtatgggg gaggttttag cggcctcgtg aatactcttg caaaataatc aaagctccgc attgctcaac gctgcgtttg ttctcgggat

ttgctcctgc agacttatct 60 aagctcaatc gataaccgga 120 ctgtaggacg attgagcttt 180 agatttcctc gttcttttca 240 aagcagagag tgcgaaaact 300 ctttacagca gctgcaagat 360 aaaaagctac agttgctaca 420 cacttaacca gttgggtgct 480 cgacctcgtc tatggatcag 540 ctgctgagga gttaattaaa 600 accttgagaa gcaaattaca 660 cggaagctta tgctgcgggg 720 acagccccgc aaatatagaa 780 aagacgctct taaacttgct 840 aacaggcagc aaaagatatc 900 gtggtcctgg agctcctggt 960 aagttcgcgt atcgatgtta 1020 aaggtttcag aaatatgatc 1080 tagaagagat tatgaatcaa 1140 aagctacagc acaactacaa 1200 ccggtcaaga cggcatgatc 1260 caggagctcc tatcgcttct 1320 caggatctac tgctgcgagt 1380 catatcaatc tttaaatgat 1440 atcgtacatc gactccagca 1500 ataatgataa cgcagctcag 1560 gggatgttta tgcatccgta 1620 cccaagcgaa tgaagaagaa 1680 agtcaggtta tcctcatgta 1740 tcgagaatga atttgttcag 1800 agaaacagcc tttgttcatc 1860 acctacagta a 1911

<210> 60

<211> 636

<212> PRT

<213> Chlamydia psitacci

<400> 60

Met Val Asn Pro Val Gly Pro Ile Asp Glu Ser Lys Asn Ile Ala Pro 15 10 15

Ala Asp Leu Ser Thr Leu Gly Met Gln Ala Ser Ala Ala Asn Arg Ser

20 25 30

Ser Glu Ala Gln Ser Ile Thr Gly Ile Ala Gly Lys Ser Gly Ser Ser

35 40 45

Gln Pro Ser Val Glu Thr Val Gly Arg Leu Ser Phe Leu Ser Ser Ala 50 55 60 Arg Lys Ser Leu Ala Ser Leu Phe Asp Lys Ile Ser Ser Phe Phe Ser 65 70 75 80 Gly Lys Thr Thr Pro Gln Thr Phe Asp Glu Ala Lys Thr Gln Ala Glu 85 90 95 Ser Ala Lys Thr Ala Leu Gln Ser Ala Thr Thr Tyr Asp Gln Phe Lys 100 105 110 Thr Ala Leu Gln Gln Leu Gln Asp Ala Val Lys Gln Met Glu Gln Leu 115 120 125 Ala Thr Thr Asp Ala Glu Lys Ala Thr Val Ala Thr Trp Lys Thr Ala 130 135 140 Leu Glu Ala Gln Lys Ser Thr Leu Asp Thr Leu Asn Gln Leu Gly Ala 145 150 155 160 Ile Leu Thr Glu Asn Gln Lys Leu Leu Glu Ala Ile Lys Thr Thr Ser 165 170 175 Ser Met Asp Gln Ile Met Gly Ala Ala Gly Gln Val Glu Thr Asn Lys 180 185 190 Thr Thr Ala Glu Glu Leu Ile Lys Gln Leu Lys Glu Ala Gly Val Ser 195 200 205 Tyr Pro Val Ile Asp Asp Leu Glu Lys Gln Ile Thr Thr Ser Gly Thr 210 215 220 Gln Val Thr Glu Leu Ala Asp Ala Ile Ser Glu Ala Tyr Ala Ala Gly 225 230 235 240 Lys Asn Ser Thr Ala Ala Val Gly Gln Ala Gln Ala Asn Asn Ser Pro 245 250 255 Ala Asn Ile Glu Ala Ser Lys Gln Thr Ile Ala Asn Ala Gln Lys Val 260 265 270 Ile Glu Asp Ala Leu Lys Leu Ala Pro Asp Ser Pro Ile Leu Lys Ala 275 280 285 Ala Leu Lys Glu Gln Gln Gln Ala Ala Lys Asp Ile Leu Asn Val Lys 290 295 300 Pro Ser Gly Gly Ser Asp Val Pro Ile Gly Gly Pro Gly Ala Pro Gly 305 310 315 320 Ser Val Gly Thr Ser Gln Asn Arg Gly Ala Thr Leu Gly Glu Val Arg 325 330 335 Val Ser Met Leu Leu Thr Asp Val Asp Asn Glu Thr Ala Ala Ile Ile 340 345 350 Met Gln Gly Phe Arg Asn Met Ile Asp Asn Phe His Asp Gln Asn Ser 355 360 365 Asp Phe Thr Ala Pro Leu Glu Glu Ile Met Asn Gln Val Thr Asp Leu 370 375 380 Ser Thr Gln Ile Asn Pro Ala Asp Ala Glu Ala Thr Ala Gln Leu Gln 385 390 395 400 Glu Ile Gln Gln Thr Ile Gln Asp Ala Leu Gln Gly Thr Ala Gly Gln 405 410 415 Asp Gly Met Ile Asn Ala Leu Gly Ala Ile Thr Thr Ala Ala Ser Ile 420 425 430 Ser Thr Gly Ala Pro Ile Ala Ser Ala Asn Gln Gly Gly Ser Ala Val 435 440 445 Lys Gln Leu Tyr Lys Thr Gly Ser Thr Ala Ala Ser Ser Lys Ser Tyr 450 455 460 Ala Asp Ser Leu Ser Ala Gly Tyr Gly Ala Tyr Gln Ser Leu Asn Asp 465 470 475 480 Val Tyr Ser Arg Ser Ser Ala Ser Asn Arg Glu Val Leu Asp Arg Thr 485 490 495 Ser Thr Pro Ala Leu Thr Gln Thr Val Ser Arg Thr Glu Thr Arg Pro 500 505 510 Arg Asp Asn Asp Asn Ala Ala Gln Arg Phe Ala Arg Thr Ile Ala Ala 515 520 525 Asn Ser Asn Thr Leu Gly Asp Val Tyr Ala Ser Val Gly Val Leu Gln 530 535 540 Thr Leu Leu Gly Val Leu Gln Asn Asn Pro Gln Ala Asn Glu Glu Glu Ile Lys Gln Lys Leu Thr Ser Glu Val Thr Lys Ala Pro Gln Ser Gly

565 570 575

Tyr Pro His Val Gln Leu Ser Asn Asp Ser Thr Lys Lys Phe Ile Ala

580 585 590

Gln Leu Glu Asn Glu Phe Val Gln Gly Ser Lys Arg Leu Ala Glu Ala

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Val Asn Val Ala Ser Leu Phe Ser Gly Tyr Leu Gln 625 630 635

<210> 61

<211> 1956

<212> DNA

<213> Chlamydia pneumoniae

<400> 61

atggttaatc ctattggtcc aggtcctata gacgaaacag aacgcacacc tcccgcagat 60

ctttctgctc aaggattgga ggcgagtgca gcaaataaga gtgcggaagc tcaaagaata 120

gcaggtgcgg aagctaagcc taaagaatct aagaccgatt ctgtagagcg atggagcatc 180

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aacagctcgt cttctactag cagatctgca gacgtggact caacgacagc gaccgcacct 300

acgcctcctc cacccacgtt tgatgattat aagactcaag cgcaaacagc ttacgatact 360

atctttacct caacatcact agctgacata caggctgctt tggtgagcct ccaggatgct 420

gtcactaata taaaggatac agcggctact gatgaggaaa ccgcaatcgc tgcggagtgg 480

gaaactaaga atgccgatgc agttaaagtt ggcgcgcaaa ttacagaatt agcgaaatat 540

gcttcggata accaagcgat tcttgactct ttaggtaaac tgacttcctt cgacctctta 600

caggctgctc ttctccaatc tgtagcaaac aataacaaag cagctgagct tcttaaagag 660

atgcaagata acccagtagt cccagggaaa acgcctgcaa ttgctcaatc tttagttgat 720

cagacagatg ctacagcgac acagatagag aaagatggaa atgcgattag ggatgcatat 780

tttgcaggac agaacgctag tggagctgta gaaaatgcta aatctaataa cagtataagc 840

aacatagatt cagctaaagc agcaatcgct actgctaaga cacaaatagc tgaagctcag 900

aaaaagttcc ccgactctoc aattcttcaa gaagcggaac aaatggtaat acaggctgag 960

aaagatctta aaaatatcaa acctgcagat ggttctgatg ttccaaatcc aggaactaca 1020

gttggaggct ccaagcaaca aggaagtagt attggtagta ttcgtgtttc catgctgtta 1080

gatgatgctg aaaatgagac cgcttccatt ttgatgtctg ggtttcgtca gatgattcac 1140

atgttcaata cggaaaatcc tgattctcaa gctgcccaac aggagctcgc agcacaagct 1200

agagcagcga aagccgctgg agatgacagt gctgctgcag cgctggcaga tgctcagaaa 1260

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cagatatcag caggttatga tgcttacaaa tccatcaatg atgcctatgg tagggcacga 1500

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atttctggca atagcagaac tcttggagat gtctatagtc aagtttcggc actacaatct 1680

gtaatgcaga tcatccagtc gaatcctcaa gcgaataatg aggagatcag acaaaagctt 1740

acatcggcag tgacaaagcc tccacagttt ggctatcctt atgtgcaact ttctaatgac 1800

tctacacaga agttcatagc taaattagaa agtttgtttg ctgaaggatc taggacagca 1860

gctgaaataa aagcactttc ctttgaaacg aactccttgt ttattcagca ggtgctggtc 1920

aatatcggct ctctatattc tggttatctc caataa 1956

<210> 62 <211> 651 <212> PRT

<213> Chlamydia pneumoniae

<400> 62 Met Val Asn Pro Ile Gly Pro Gly Pro Ile Asp Glu Thr Glu Arg Thr 1 5 10 15

Pro Pro Ala Asp Leu Ser Ala Gln Gly Leu Glu Ala Ser Ala Ala Asn

20 25 30

Lys Ser Ala Glu Ala Gln Arg Ile Ala Gly Ala Glu Ala Lys Pro Lys

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Glu Ser Lys Thr Asp Ser Val Glu Arg Trp Ser Ile Leu Arg Ser Ala

50 55 60

Val Asn Ala Leu Met Ser Leu Ala Asp Lys Leu Gly Ile Ala Ser Ser 65 70 75 80

Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Arg Ser Ala Asp Val Asp Ser Thr Thr

85 90 95

Ala Thr Ala Pro Thr Pro Pro Pro Pro Thr Phe Asp Asp Tyr Lys Thr

100 105 110

Gln Ala Gln Thr Ala Tyr Asp Thr Ile Phe Thr Ser Thr Ser Leu Ala

115 120 125

Asp Ile Gln Ala Ala Leu Val Ser Leu Gln Asp Ala Val Thr Asn Ile

130 135 140

Lys Asp Thr Ala Ala Thr Asp Glu Glu Thr Ala Ile Ala Ala Glu Trp 145 150 155 160

Glu Thr Lys Asn Ala Asp Ala Val Lys Val Gly Ala Gln Ile Thr Glu

165 170 175

Leu Ala Lys Tyr Ala Ser Asp Asn Gln Ala Ile Leu Asp Ser Leu Gly

180 185 190

Lys Leu Thr Ser Phe Asp Leu Leu Gln Ala Ala Leu Leu Gln Ser Val

195 200 205

Ala Asn Asn Asn Lys Ala Ala Glu Leu Leu Lys Glu Met Gln Asp Asn

210 215 220

Pro Val Val Pro Gly Lys Thr Pro Ala Ile Ala Gln Ser Leu Val Asp 225 230 235 240

Gln Thr Asp Ala Thr Ala Thr Gln Ile Glu Lys Asp Gly Asn Ala Ile

245 250 255

Arg Asp Ala Tyr Phe Ala Gly Gln Asn Ala Ser Gly Ala Val Glu Asn

260 265 270

Ala Lys Ser Asn Asn Ser Ile Ser Asn Ile Asp Ser Ala Lys Ala Ala

275 280 285

Ile Ala Thr Ala Lys Thr Gln Ile Ala Glu Ala Gln Lys Lys Phe Pro

290 295 300

Asp Ser Pro Ile Leu Gln Glu Ala Glu Gln Met Val Ile Gln Ala Glu 305 310 315 320

Lys Asp Leu Lys Asn Ile Lys Pro Ala Asp Gly Ser Asp Val Pro Asn

325 330 335

Pro Gly Thr Thr Val Gly Gly Ser Lys Gln Gln Gly Ser Ser Ile Gly

340 345 350

Ser Ile Arg Val Ser Met Leu Leu Asp Asp Ala Glu Asn Glu Thr Ala

355 360 365

Ser Ile Leu Met Ser Gly Phe Arg Gln Met Ile His Met Phe Asn Thr

370 375 380

Glu Asn Pro Asp Ser Gln Ala Ala Gln Gln Glu Leu Ala Ala Gln Ala 385 390 395 400

Arg Ala Ala Lys Ala Ala Gly Asp Asp Ser Ala Ala Ala Ala Leu Ala

405 410 415

Asp Ala Gln Lys Ala Leu Glu Ala Ala Leu Gly Lys Ala Gly Gln Gln

420 425 430

Gln Gly Ile Leu Asn Ala Leu Gly Gln Ile Ala Ser Ala Ala Val Val

435 440 445

Ser Ala Gly Val Pro Pro Ala Ala Ala Ser Ser Ile Gly Ser Ser Val

450 455 460

Lys Gln Leu Tyr Lys Thr Ser Lys Ser Thr Gly Ser Asp Tyr Lys Thr 465 470 475 480

Gln Ile Ser Ala Gly Tyr Asp Ala Tyr Lys Ser Ile Asn Asp Ala Tyr 485 490 495 Gly Arg Ala Arg Asn Asp Ala Thr Arg Asp Val Ile Asn Asn Val Ser

500 505 510

Thr Pro Ala Leu Thr Arg Ser Val Pro Arg Ala Arg Thr Glu Ala Arg

515 520 525

Gly Pro Glu Lys Thr Asp Gln Ala Leu Ala Arg Val Ile Ser Gly Asn

530 535 540

Ser Arg Thr Leu Gly Asp Val Tyr Ser Gln Val Ser Ala Leu Gln Ser 545 550 555 560

Val Met Gln Ile Ile Gln Ser Asn Pro Gln Ala Asn Asn Glu Glu Ile

565 570 575

Arg Gln Lys Leu Thr Ser Ala Val Thr Lys Pro Pro Gln Phe Gly Tyr

580 585 590

Pro Tyr Val Gln Leu Ser Asn Asp Ser Thr Gln Lys Phe Ile Ala Lys

595 600 605

Leu Glu Ser Leu Phe Ala Glu Gly Ser Arg Thr Ala Ala Glu Ile Lys

610 615 620

Ala Leu Ser Phe Glu Thr Asn Ser Leu Phe Ile Gln Gln Val Leu Val 625 630 635 640

Asn Ile Gly Ser Leu Tyr Ser Gly Tyr Leu Gln 645 650

<210> 63

<211> 261

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

60 120 180 240 261

<400> 63

atgagtcaaa ataagaactc tgctttcatg gccatcgttg gtgcaggacc tatgcctcgc attaagaaga at.ggcctt.ca agatcctaca ttggctaaag tttttggaac tgaaaaacct tctcaacaca tcattaaata a

cagcctgtga acgtatccgc tgatttagct acagagatca ttaagaaaat gtgggattac aacaaacgta atatcaatcc cgatgataaa atcgatatgt tccaaatgac aaaaatggtt

<210> 64 <211> 86 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 64

Met Ser Gln Asn Lys Asn Ser Ala Phe Met Gln Pro Val Asn Val Ser 1 5 10 15

Ala Asp Leu Ala Ala Ile Val Gly Ala Gly Pro Met Pro Arg Thr Glu

20 25 30

Ile Ile Lys Lys Met Trp Asp Tyr Ile Lys Lys Asn Gly Leu Gln Asp

35 40 45

Pro Thr Asn Lys Arg Asn Ile Asn Pro Asp Asp Lys Leu Ala Lys Val

50 55 60

Phe Gly Thr Glu Lys Pro Ile Asp Met Phe Gln Met Thr Lys Met Val 65 70 75 80

Ser Gln His Ile Ile Lys 85

<210> 65

<211> 261

<212> DNA

<213> Chlamydia muridarum

<400> 65

atgagtcaaa ataagaactc tgctttcatg cagcctgtga acgtatcttc tgatttagct 60

gccattgttg gtacagggcc tatgcctcgc acagaaatca ttaagaaaat ttgggattat 120

attaagcaga ataaacttca agatcctact aacaaacgca acatcaatcc tgatgataaa 180

ttagccaagg tttttggttc caaagaccct gtagatatgt tccaaatgac aaaaatagtc 240 tctaaacaca ttgttaaata a 261

<210> 66 <211> 86 <212> PRT

<213> Chlamydia muridarum <400> 66

Met Ser Gln Asn Lys Asn Ser Ala Phe Met Gln Pro Val Asn Val Ser 15 10 15

Ser Asp Leu Ala Ala Ile Val Gly Thr Gly Pro Met Pro Arg Thr Glu

20 25 30

Ile Ile Lys Lys Ile Trp Asp Tyr Ile Lys Gln Asn Lys Leu Gln Asp

35 40 45

Pro Thr Asn Lys Arg Asn Ile Asn Pro Asp Asp Lys Leu Ala Lys Val

50 55 60

Phe Gly Ser Lys Asp Pro Val Asp Met Phe Gln Met Thr Lys Ile Val 65 70 75 80

Ser Lys His Ile Val Lys 85

<210> 67 <211> 264 <212> DNA

<213> Chlamydia psitacci <400> 67

atgagtcaaa aaaacaaaaa ctctgctttt atgaaccccg tcaatattac ccccgattta 60

gcagctatcg ttggcgaggg accaatgccc cgcactgaaa ttgtcaaaaa agtatgggag 120 cacattaaaa aaaataacct tcaagaccct aagaataaaa gaaatatcct tcccgatgac 180 gccctagcta aagtctttgg ttctaaaaat ccaatcgata tgtttcaaat gacgaaagcc 240 ctttccgctc atatcgtaaa ataa 264

<210> 68 <211> 87 <212> PRT

<213> Chlamydia psitacci <400> 68

Met Ser Gln Lys Asn Lys Asn Ser Ala Phe Met Asn Pro Val Asn Ile 15 10 15

Thr Pro Asp Leu Ala Ala Ile Val Gly Glu Gly Pro Met Pro Arg Thr

20 25 30

Glu Ile Val Lys Lys Val Trp Glu His Ile Lys Lys Asn Asn Leu Gln

35 40 45

Asp Pro Lys Asn Lys Arg Asn Ile Leu Pro Asp Asp Ala Leu Ala Lys

50 55 60

Val Phe Gly Ser Lys Asn Pro Ile Asp Met Phe Gln Met Thr Lys Ala 65 70 75 80

Leu Ser Ala His Ile Val Lys 85

<210> 69 <211> 264 <212> DNA

<213> Chlamydia pneumoniae <400> 69

atgagtcaaa aaaataaaaa ctctgctttt atgcatcccg tgaatatttc cacagattta 60 gcagttatag ttggcaaggg acctatgccc agaaccgaaa ttgtaaagaa agtttgggaa 120

tacattaaaa aacacaactg tcaggatcaa aaaaataaac gtaatatcct tcccgatgcg 180

aatcttgcca aagtctttgg ctctagtgat cctatcgaca tgttccaaat gaccaaagcc 240

ctttccaaac atattgtaaa ataa 264

<210> 70 <211> 87 <212> PRT

<213> Chlamydia pneumoniae <400> 70

Met. Ser Gln Lys Asn Lys Asn Ser Ala Phe Met: His Pro Val Asn Ile 15 10 15

Ser Thr Asp Leu Ala Val Ile Val Gly Lys Gly Pro Met Pro Arg Thr

20 25 30

Glu Ile Val Lys Lys Val Trp Glu Tyr Ile Lys Lys His Asn Cys Gln

35 40 45

Asp Gln Lys Asn Lys Arg Asn Ile Leu Pro Asp Ala Asn Leu Ala Lys

50 55 60

Val Phe Gly Ser Ser Asp Pro Ile Asp Met Phe Gln Met Thr Lys Ala 65 70 75 80

Leu Ser Lys His Ile Val Lys 85

<210> 71

<211> 1266

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 71

atgactgcat caggaggagc tggagggcta gcacaagctg ctgcagctac tcaagatgca gaggcaagta tgctcaaagg atgtgaggat aaaaaaaaag gagagaagtt tgaatcatta gcagaaaaga aatccgagag cacagaggaa acagaagatc tttccgaagt ctccggagaa gatgattctt ctcctgacga aattctcgat ataaaggatc tagctcttga ttatctaatt tccactctca ttcaggcaaa gcatcaactg ggacgcaatg ttctgttagc ttcagaaacc tcgcttcgct ccttatattt ccaagtaacc caaatgcttg cttcttactt gccatcagag ggcatggtag cagatttaaa atcggagggc tatatgacgg aactaagcaa tctccaagcc aatattggga acttggaaaa tagcttaaag acgacaggaa atttaactaa aaccttctta tccaaagctc aaaaggcatt aaatgaactg gttttaaact tattcttccg cgctcttaat gaaaaaaaac agcagctggc atcggttatc aatgaggatt atcctaaacc aggtgacttc catgctccag tacctcaatc tgagattcca ccctaa

ggcagcaccc aaacagtaga cgttgcgcga 60

caagaggtta tcggctctca ggaagcttct 120

ctcataaatc ctgcagctgc aacccgaatc 180

gaagctcgtc gcaaaccaac agcggataaa 240

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gattttcgag gattgaaaaa ttcgttcgat 360

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tttgcttcca gagcaaatac atctccttca 600

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1266

<210> 72

<211> 421

<212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 72

Met Thr Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ser Thr Gln Thr Val 15 10 15 Asp Val Ala Arg Ala Gln Ala Ala Ala Ala Thr Gln Asp Ala Gln Glu

20 25 30

Val Ile Gly Ser Gln Glu Ala Ser Glu Ala Ser Met Leu Lys Gly Cys

35 40 45

Glu Asp Leu Ile Asn Pro Ala Ala Ala Thr Arg Ile Lys Lys Lys Gly

50 55 60

Glu Lys Phe Glu Ser Leu Glu Ala Arg Arg Lys Pro Thr Ala Asp Lys 65 70 75 80

Ala Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Glu Glu Lys Gly Asp Thr Pro Leu

85 90 95

Glu Asp Arg Phe Thr Glu Asp Leu Ser Glu Val Ser Gly Glu Asp Phe

100 105 110

Arg Gly Leu Lys Asn Ser Phe Asp Asp Asp Ser Ser Pro Asp Glu Ile

115 120 125

Leu Asp Ala Leu Thr Ser Lys Phe Ser Asp Pro Thr Ile Lys Asp Leu

130 135 140

Ala Leu Asp Tyr Leu Ile Gln Thr Ala Pro Ser Asp Gly Lys Leu Lys 145 150 155 160

Ser Thr Leu Ile Gln Ala Lys His Gln Leu Met Ser Gln Asn Pro Gln

165 170 175

Ala Ile Val Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala Ser Glu Thr Phe Ala

180 185 190

Ser Arg Ala Asn Thr Ser Pro Ser Ser Leu Arg Ser Leu Tyr Phe Gln

195 200 205

Val Thr Ser Ser Pro Ser Asn Cys Ala Asn Leu His Gln Met Leu Ala

210 215 220

Ser Tyr Leu Pro Ser Glu Lys Thr Ala Val Met Glu Phe Leu Val Asn 225 230 235 240

Gly Met Val Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Pro Ser Ile Pro Pro Ala

245 250 255

Lys Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn Leu Gln Ala Leu His

260 265 270

Ser Val Asn Ser Phe Phe Asp Arg Asn Ile Gly Asn Leu Glu Asn Ser

275 280 285

Leu Lys His Glu Gly His Ala Pro Ile Pro Ser Leu Thr Thr Gly Asn

290 295 300

Leu Thr Lys Thr Phe Leu Gln Leu Val Glu Asp Lys Phe Pro Ser Ser 305 310 315 320

Ser Lys Ala Gln Lys Ala Leu Asn Glu Leu Val Gly Pro Asp Thr Gly

325 330 335

Pro Gln Thr Glu Val Leu Asn Leu Phe Phe Arg Ala Leu Asn Gly Cys

340 345 350

Ser Pro Arg Ile Phe Ser Gly Ala Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Ser

355 360 365

Val Ile Thr Asn Thr Leu Asp Ala Ile Asn Ala Asp Asn Glu Asp Tyr

370 375 380

Pro Lys Pro Gly Asp Phe Pro Arg Ser Ser Phe Ser Ser Thr Pro Pro 385 390 395 400

His Ala Pro Val Pro Gln Ser Glu Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ser Thr

405 410 415

Gln Pro Pro Ser Pro 420

<210> 73 <211> 1257 <212> DNA

<213> Chlamydia muridarum <400> 73

atgactgcat ccggaggagc tggagggtta ggcggaaccc aaacagtaaa cgtagcacaa 60

gcgcaagctg cagcagctac tcaggatgca caagaaatca taggctctca ggaagcttct 120 gaagccagtt tgattaaagg aagtgaggat cttgctaatc ctgctgcagc gactagaatc 180 aaaaagaaag aagacaaatt tcagtcatta gaagctcgtc gaaaaacaac tagtaaatcc 240 gaaaaaaaat cagaaagtac agaagagaaa gaaaatcttt cggatgtttc tggagaagat gattcctctc ctgaagagat tcttgagaag aaagatcttg ctctagactt tctgattcaa tctcttattc aggcaaaaca gacgcttttt cgcaacgttc ttttagcatc agaagccttt ttacgcgcat tgtataccca agtaacctca atgctatcct cttattctcc tacagaaaaa atggtgtctg atctcaaatc aggagggcct atgacggagc tcagcaatct acaagccctc acaaaaggac tagaagacaa tttaaaagcc cccagtaatc ttgctcaaac ttttttaaag aaagctcaaa aattgttgga tggccttgtt ttaaatctct tttaccgagc gctcaatggt aaaaaacagc agctagcaac agtaattact gaagattatc ctaaacctag cgatttcccc gctccagtgt ctctatctga tattccatca

tcagactctt ctcttgaaga gcgcttcaca 300

tttcgagggt taaaggattc tctgagtgaa 360

ctgtcaggca aattttcgga ccccacaatt 420

tcgagtcctc ctgatgggaa attaagagcc 480

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<210> 74 <211> 418 <212> PRT

<213> Chlamydia muridarum <400> 74

Met Thr Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Gly Thr Gln Thr Val 15 10 15

Asn Val Ala Gln Ala Gln Ala Ala Ala Ala Thr Gln Asp Ala Gln Glu

20 25 30

Ile Ile Gly Ser Gln Glu Ala Ser Glu Ala Ser Leu Ile Lys Gly Ser

35 40 45

Glu Asp Leu Ala Asn Pro Ala Ala Ala Thr Arg Ile Lys Lys Lys Glu

50 55 60

Asp Lys Phe Gln Ser Leu Glu Ala Arg Arg Lys Thr Thr Ser Lys Ser 65 70 75 80

Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Glu Glu Lys Ser Asp Ser Ser Leu Glu

85 90 95

Glu Arg Phe Thr Glu Asn Leu Ser Asp Val Ser Gly Glu Asp Phe Arg

100 105 110

Gly Leu Lys Asp Ser Leu Ser Glu Asp Ser Ser Pro Glu Glu Ile Leu

115 120 125

Glu Lys Leu Ser Gly Lys Phe Ser Asp Pro Thr Ile Lys Asp Leu Ala

130 135 140

Leu Asp Phe Leu Ile Gln Ser Ser Pro Pro Asp Gly Lys Leu Arg Ala 145 150 155 160

Ser Leu Ile Gln Ala Lys Gln Thr Leu Phe Gln Gln Asn Pro Gln Ala

165 170 175

Val Lys Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala Ser Glu Ala Phe Ala Ser

180 185 190

Lys Ala Asn Thr Ser Pro Ala Ser Leu Arg Ala Leu Tyr Thr Gln Val

195 200 205

Thr Ser Ser Pro Ala Asn Cys Ala Ser Leu Ser Gln Met Leu Ser Ser

210 215 220

Tyr Ser Pro Thr Glu Lys Ala Ala Val Ile Asp Phe Leu Thr Asn Gly 225 230 235 240

Met Val Ser Asp Leu Lys Ser Gly Gly Pro Ser Ile Pro Ala Pro Gln

245 250 255

Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn Leu Gln Ala Leu Asn Ser

260 265 270

Val Asp Ser Phe Phe Asp Lys Asn Thr Lys Gly Leu Glu Asp Asn Leu

275 280 285

Lys Ala Glu Gly His Thr Leu Pro Pro Ser Leu Thr Pro Ser Asn Leu 290 295 300 Ala Gln Thr Phe Leu Lys Leu Val Glu Asp Lys Phe Pro Ser Ser Gln 305 310 315 320

Lys Ala Gln Lys Leu Leu Asp Gly Leu Val Gly Ser Asp Val Thr Pro

325 330 335

Gln Thr Glu Val Leu Asn Leu Phe Tyr Arg Ala Leu Asn Gly Cys Ser

340 345 350

Pro Arg Ile Phe Gly Asn Ala Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Thr Val

355 360 365

Ile Thr Asn Thr Leu Asp Thr Val Asn Ala Asp Asn Glu Asp Tyr Pro

370 375 380

Lys Pro Ser Asp Phe Pro Lys Pro Ser Phe His Gly Thr Pro Pro His 385 390 395 400

Ala Pro Val Ser Leu Ser Asp Ile Pro Ser Ala Thr Thr Asn Ser Ala 405 410 415

Asp Gln

<210> 75 <211> 1194 <212> DNA

<213> Chlamydia psitacci <400> 75

atggctgcat ctggaggagc tggtggctta ggcggttcac aagctgttga cgttgcgcaa 60

gtgcaagctg cagctgcgaa agctgatgcc caagaagtta tcgctagcca agagcaatcc 120

gacatcagta tgattaagga ttctcaggat ttatcaaatc ctcaggctgc gacacgtaca 180

aagaaaaaag aagaaaaatt ccaaactcta gaatctagaa ggaaaggcgc gactcaagca 240

gagaaaaagt ctgaaagcac gggagataaa tccgacgcgg atcttgcgga taagtataca 300

gaaaataatg ctgaaatctc aggtcaagat ttacgcagta tccgagattc tttgcatgat 360

ggttcttccg aagaagatgt tttagatctt gtaaaatcta agttctctga tcctgcgctt 420

caaagtgttg ccctagatta ttt.agt.ccag acaacaccag cttctaaagg agctttaaaa 480

gacaccttaa tcagggcaca acaaaaccac atgcaacaaa atcgacaagc tgttgttggt 540

ggtaaaaata ttctatttgc ctctcaagag tatgcatctt tattaaatac ctctgctcca 600

ggattacgtg ctctttatct tgaggtaacg tctgatttcc attcttgtga gcaattacta 660

acatctctcc agtcacgtta tagttacgaa gaaatgggca ctgtttcctc tttcatactt 720

aaggggatgg ctgctgattt aaaatctgaa ggatcttcaa ttccagctcc gaaactacag 780

gtgatgatga cagaaactcg taaccttcaa gctgtgctta ctggttatca tttctttgag 840

acaaagctac caacacttac cgcatcttta aaagccgatg gggtaacagt tccggatctt 900

aaatttgata aagtagccga tactttcttt aagttaatca atgataaatt ccctacggct 960

tcaaaaatgg agcgcggtgt ccgtgacctt attggcgacg atacagaagc tgttacaggg 1020

atgctcaacc tcttctttgt tgctttaagg gggacatccc caagattatt tgcttcagca 1080

gaaaagcgtc agcaattagg cacaatgatg gctaatgctt tagatgctgt gaatattaac 1140

aacgaagatt acccaaaatc tacagacttc cccaaacctt atccctggtc ttaa 1194

<210> 76 <211> 397 <212> PRT

<213> Chlamydia psitacci <400> 76

Met Ala Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Gly Ser Gln Ala Val 15 10 15

Asp Val Ala Gln Val Gln Ala Ala Ala Ala Lys Ala Asp Ala Gln Glu

20 25 30

Val Ile Ala Ser Gln Glu Gln Ser Asp Ile Ser Met Ile Lys Asp Ser

35 40 45

Gln Asp Leu Ser Asn Pro Gln Ala Ala Thr Arg Thr Lys Lys Lys Glu

50 55 60

Glu Lys Phe Gln Thr Leu Glu Ser Arg Arg Lys Gly Ala Thr Gln Ala 65 70 75 80

Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Gly Asp Lys Ser Asp Ala Asp Leu Ala

85 90 95

Asp Lys Tyr Thr Glu Asn Asn Ala Glu Ile Ser Gly Gln Asp Leu Arg 100 105 110

Ser Ile Arg Asp Ser Leu His Asp Gly Ser Ser Glu Glu Asp Val Leu 115 120 125 Asp Leu Val Lys Ser Lys Phe Ser Asp Pro Ala Leu Gln Ser Val Ala 130 135 140 Leu Asp Tyr Leu Val Gln Thr Thr Pro Ala Ser Lys Gly Ala Leu Lys 145 150 155 160 Asp Thr Leu Ile Arg Ala Gln Gln Asn His Met Gln Gln Asn Arg Gln 165 170 175 Ala Val Val Gly Gly Lys Asn Ile Leu Phe Ala Ser Gln Glu Tyr Ala 180 185 190 Ser Leu Leu Asn Thr Ser Ala Pro Gly Leu Arg Ala Leu Tyr Leu Glu 195 200 205 Val Thr Ser Asp Phe His Ser Cys Glu Gln Leu Leu Thr Ser Leu Gln 210 215 220 Ser Arg Tyr Ser Tyr Glu Glu Met Gly Thr Val Ser Ser Phe Ile Leu 225 230 235 240 Lys Gly Met Ala Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Ser Ser Ile Pro Ala 245 250 255 Pro Lys Leu Gln Val Met Met Thr Glu Thr Arg Asn Leu Gln Ala Val 260 265 270 Leu Thr Gly Tyr His Phe Phe Glu Thr Lys Leu Pro Thr Leu Thr Ala 275 280 285 Ser Leu Lys Ala Asp Gly Val Thr Val Pro Asp Leu Lys Phe Asp Lys 290 295 300 Val Ala Asp Thr Phe Phe Lys Leu Ile Asn Asp Lys Phe Pro Thr Ala 305 310 315 320 Ser Lys Met Glu Arg Gly Val Arg Asp Leu Ile Gly Asp Asp Thr Glu 325 330 335 Ala Val Thr Gly Met Leu Asn Leu Phe Phe Val Ala Leu Arg Gly Thr 340 345 350 Ser Pro Arg Leu Phe Ala Ser Ala Glu Lys Arg Gln Gln Leu Gly Thr 355 360 365 Met Met Ala Asn Ala Leu Asp Ala Val Asn Ile Asn Asn Glu Asp Tyr 370 375 380 Pro Lys Ser Thr Asp Phe Pro Lys Pro Tyr Pro Trp Ser 385 390 395

<210> 77 <211> 1200 <212> DNA

<213> ChlcUiiydia pneumoniae <400> 77

atggcagcat caggaggcac aggtggttta ggaggcactc agggtgtcaa ccttgcagct 60

gtagaagctg cagctgcaaa agcagatgca gcagaagttg tagccagcca agaaggttct 120

gagatgaaca tgattcaaca atctcaggac ctgacaaatc ccgcagcagc aacacgcacg 180

aaaaaaaagg aagagaagtt tcaaactcta gaatctcgga aaaaaggaga agctggaaag 240

gctgagaaaa aatctgaatc tacagaagag aagcctgaca cagatcttgc tgataagtat 300

gcttctggga attctgaaat ctctggtcaa gaacttcgcg gcctgcgtga tgcaatagga 360

gacgatgctt ctccagaaga cattcttgct cttgtacaag agaaaattaa agacccagct 420

ctgcaatcca cagctttgga ctacctggtt caaacgactc caccctccca aggtaaatta 480

aaagaagcgc ttatccaagc aaggaatact catacggagc aattcggacg aactgctatt 540

ggtgcgaaaa acatcttatt tgcctctcaa gaatatgcag accaactgaa tgtttctcct 600

tcagggcttc gctctttgta cttagaagtg actggagaca cacatacctg tgatcagcta 660

ctttctatgc ttcaagaccg ctatacctac caagatatgg ctattgtcag ctcctttcta 720

atgaaaggaa tggcaacaga attaaaaagg cagggtccct acgtacccag tgcgcaacta 780

caagttctca tgacagaaac tcgtaacctg caagcagttc ttacctcgta cgattacttt 840

gaaagtcgcg ttcctatttt actcgatagc ttaaaagctg agggaatcca aactccttct 900

gatctaaact ttgtgaaggt agctgagtcc taccataaaa tcattaacga taagttccca 960

acagcatcta aagtagaacg agaagtccgc aatctcatag gagacgatgt tgattctgtg 1020

accggtgtct tgaacttatt cttttctgct ttacgtcaaa cgtcgtcacg ccttttctct 1080

tcagcagaca aacgtcagca attaggagct atgattgcta atgctttaga tgctgtaaat 1140 ataaacaatg aagattatcc caaagcatca gacttcccta aaccctatcc ttggtcatga 1200

<210> 78 <211> 399 <212> PRT

<213> Chlamydia pneumoniae <400> 78

Met Ala Ala Ser Gly Gly Thr Gly Gly Leu Gly Gly Thr Gln Gly Val 15 10 15

Asn Leu Ala Ala Val Glu Ala Ala Ala Ala Lys Ala Asp Ala Ala Glu

20 25 30

Val Val Ala Ser Gln Glu Gly Ser Glu Met Asn Met Ile Gln Gln Ser

35 40 45

Gln Asp Leu Thr Asn Pro Ala Ala Ala Thr Arg Thr Lys Lys Lys Glu

50 55 60

Glu Lys Phe Gln Thr Leu Glu Ser Arg Lys Lys Gly Glu Ala Gly Lys 65 70 75 80

Ala Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Glu Glu Lys Pro Asp Thr Asp Leu

85 90 95

Ala Asp Lys Tyr Ala Ser Gly Asn Ser Glu Ile Ser Gly Gln Glu Leu

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Val Lys Val Ala Glu Ser Tyr His Lys Ile Ile Asn Asp Lys Phe Pro 305 310 315 320

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ttacactctg taaatagctt ttttgataga 840

catgaaggac atgcccctat tccatcctta 900

caattagtag aagataaatt cccttcctct 960

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1266

<400> 86 Met Thr Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ser Thr Gln Thr Val 15 10 15

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ccttccattc ctcctgcaaa attgcaagta 780

ttacactctg taaatagctt ttttgataga 840

catgaaggac atgcccctat tccatcctta 900

caattagtag aagataaatt cccttcctct 960

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Leu Asp Ala Leu Thr Ser Lys Phe Ser Asp Pro Thr Ile Lys Asp Leu

130 135 140

Ala Leu Asp Tyr Leu Ile Gln Thr Ala Pro Ser Asp Gly Lys Leu Lys 145 150 155 160

Ser Thr Leu Ile Gln Ala Lys His Gln Leu Met Ser Gln Asn Pro Gln

165 170 175

Ala Ile Val Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala Ser Glu Thr Phe Ala

180 185 190

Ser Arg Ala Asn Thr Ser Pro Ser Ser Leu Arg Ser Leu Tyr Phe Gln

195 200 205

Val Thr Ser Ser Pro Ser Asn Cys Ala Asn Leu His Gln Met Leu Ala

210 215 220

Ser Tyr Leu Pro Ser Glu Lys Thr Ala Val Met Glu Phe Leu Val Asn

225 230 235 240

Gly Met Val Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Pro Ser Ile Pro Pro Ala 245 250 255 Lys Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn Leu Gln Ala Leu His

260 265 270

Ser Val Asn Ser Phe Phe Asp Arg Asn Ile Gly Asn Leu Glu Asn Ser

275 280 285

Leu Lys His Glu Gly His Ala Pro Ile Pro Ser Leu Thr Thr Gly Asn

290 295 300

Leu Thr Lys Thr Phe Leu Gln Leu Val Glu Asp Lys Phe Pro Ser Ser 305 310 315 320

Ser Lys Ala Gln Lys Ala Leu Asn Glu Leu Val Gly Pro Asp Thr Gly

325 330 335

Pro Gln Thr Glu Val Leu Asn Leu Phe Phe Arg Ala Leu Asn Gly Cys

340 345 350

Ser Pro Arg Ile Phe Ser Gly Ala Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Ser

355 360 365

Val Ile Thr Asn Thr Leu Asp Ala Ile Asn Ala Asp Asn Glu Asp Tyr

370 375 380

Pro Lys Pro Gly Asp Phe Pro Arg Ser Ser Phe Ser Ser Thr Pro Pro 385 390 395 400

His Ala Pro Val Pro Gln Ser Glu Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ser Thr

405 410 415

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<213> Chlamydia trachomatis <400> 89

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aaaaaaaaaa aagagaagtt tgaatcatta gaagctcgtc gcaaaccaac agcggataaa 240

gcagaaaaga aatccgagag cacagaggaa aaaggcgata ctcctcttga agatcgtttc 300

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ccctaa 1266

<210> 90 <211> 421 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 90

20 25 30

Val Ile Gly Ser Gln Glu Ala Ser Glu Ala Ser Met Leu Lys Glu Cys

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Ala Asp Leu Ile Asn Pro Ala Ala Ala Thr Arg Ile Lys Lys Lys Lys

50 55 60

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85 90 95

Glu Asp Arg Phe Thr Glu Asp Leu Ser Glu Val Ser Gly Glu Asp Phe

100 105 110

Arg Gly Leu Lys Asn Ser Phe Asp Asp Asp Ser Ser Ser Asp Glu Ile

115 120 125

Leu Asp Ala Leu Thr Ser Lys Phe Ser Asp Pro Thr Ile Lys Asp Leu

130 135 140

Ala Leu Asp Tyr Leu Ile Gln Ile Ala Pro Ser Asp Gly Lys Leu Lys 145 150 155 160

Ser Thr Leu Ile Gln Ala Lys His Gln Leu Met Ser Gln Asn Pro Gln

165 170 175

Ala Ile Val Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala Ser Glu Thr Phe Ala

180 185 190

Ser Arg Ala Asn Thr Ser Pro Ser Ser Leu Arg Ser Leu Tyr Leu Gln

195 200 205

Val Thr Ser Ser Pro Ser Asn Cys Ala Asn Leu His Gln Met Leu Ala

210 215 220

Ser Tyr Ser Pro Ser Glu Lys Thr Ala Val Met Glu Phe Leu Val Asn 225 230 235 240

Gly Met Val Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Pro Ser Ile Pro Pro Ala

245 250 255

Lys Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn Leu Gln Ala Leu His

260 265 270

Ser Val Asp Ser Phe Phe Asp Arg Asn Ile Gly Asn Leu Glu Asn Ser

275 280 285

Leu Lys His Glu Gly His Ala Pro Ile Pro Ser Leu Thr Thr Gly Asn

290 295 300

Leu Thr Lys Thr Phe Leu Gln Leu Val Glu Asp Lys Phe Pro Ser Ser 305 310 315 320

Ser Lys Ala Gln Lys Ala Leu Asn Glu Leu Val Gly Pro Asp Thr Gly

325 330 335

Pro Gln Thr Glu Val Leu Asn Leu Phe Phe Arg Ala Leu Asn Gly Cys

340 345 350

Ser Pro Arg Ile Phe Ser Gly Ala Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Ser

355 360 365

Val Ile Thr Asn Thr Leu Asp Ala Ile Asn Ala Asp Asn Glu Asp Tyr

370 375 380

Pro Lys Pro Gly Asp Phe Pro Arg Ser Ser Phe Ser Ser Thr Pro Pro 385 390 395 400

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<212> DNA

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Met Thr Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly 15 10

Asp Val Ala Arg Ala Gln Ala Ala Ala Ala Thr

20 25

Val Ile Gly Ser Gln Glu Ala Ser Glu Ala Ser

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50 55

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Ala Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Glu Glu Lys

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115 120

Leu Asp Ala Leu Thr Ser Lys Phe Ser Asp Pro

130 135

Ala Leu Asp Tyr Leu Ile Gln Thr Ala Pro Ser 145 150 155

Ser Thr Leu Ile Gln Ala Lys His Gln Leu Met

165 170

Ala Ile Val Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala

180 185

Ser Arg Ala Asn Thr Ser Pro Ser Ser Leu Arg

195 200

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210 215

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Gly Met Val Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Pro

245 250

Lys Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn

260 265

Ser Val Asn Ser Phe Phe Asp Arg Asn Ile Gly

Ser Thr Gln Gln Met

Ile

60

Pro

Gly

Ser

Thr 140 Asp

Ser

His 220 Glu

Ser

Leu

Asn

Asp Ala

30 Leu Lys 45

Lys Lys

Thr Ala

Asp Thr

Gly Glu 110 Pro Asp 125

Ile Lys

Gly Lys

Gln Asn

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Gln Met

Phe Leu

Ile Pro

Gln Ala 270 Leu Glu

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Gln Glu

Gly Cys

Lys Gly

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Asp Phe

Glu Ile

Asp Leu

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Phe Ala

Phe Gln

Leu Ala

Val Asn 240 Pro Ala 255

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Leu Lys His Glu Gly His Ala Pro

290 295

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285

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330 335

Phe Phe Arg Ala Leu Asn Gly Cys 345 350

Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Ser 365

Val Ile Thr Asn Thr Leu Asp Ala Ile Asn Ala Asp Asn Glu Asp Tyr

370 375 380

Pro Lys Pro Gly Asp Phe Pro Arg Ser Ser Phe Ser Ser Thr Pro Pro 385 390 395 400

His Ala Pro Val Pro Gln Ser Glu Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ser Thr

405 410 415

Gln Pro Pro Ser Pro 420

<210> 93

<211> 1266

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 93

atgactgcat caggaggagc tggagggcta gcacaagctg ctgcagctac tcaagatgca gaggcaagta tgctcaaaga atgtgaggat aaaaaaaaag aagagaagtt tgaatcatta gcagaaaaga aatccgagag cacagaggaa acagaagatc tttccgaagt ctctggagaa gatgattctt cttctgacga aattctcgat ataaaggatc tagctcttga ttatctaatt tccgctctca ttcaggcaaa gcatcaactg ggacgcaatg ttctgttagc ttcagaaacc tcgcttcgct ccttatattt ccaagtaacc caaatgcttg cttcttactc gccatcagag ggcatggtag cagatttaaa atcggagggc tatatgacgg aactaagcaa tctccaagcc aatattggga acttggaaaa tagcttaaag acgacaggaa atttaactaa aaccttctta tccaaagctc aaaaggcatt aaatgaactg gttttaaact tattcttccg cgctcttaat gaaaaaaaac agcagctggc atcggttatc aatgaggatt atcctaaacc aggtgacttc catgctccag tacctcaatc tgagattcca ccctaa

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ttacactctg tagatagctt ttttgataga 840

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1266

<210> 94

<211> 421

<212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 94

Met Thr Ala Ser Gly Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ser Thr Gln Thr Val 15 10 15

Asp Val Ala Arg Ala Gln Ala Ala Ala Ala Thr Gln Asp Ala Gln Glu 20 25 30

Val Ile Gly Ser Gln Glu Ala Ser Glu Ala Ser Met Leu Lys Glu Cys

35 40 45

Glu Asp Leu Ile Asn Pro Ala Ala Ala Thr Arg Ile Lys Lys Lys Glu

50 55 60

Glu Lys Phe Glu Ser Leu Glu Ala Arg Arg Lys Pro Thr Ala Asp Lys 65 70 75 80

Ala Glu Lys Lys Ser Glu Ser Thr Glu Glu Lys Gly Asp Thr Pro Leu

85 90 95

Glu Asp Arg Phe Thr Glu Asp Leu Ser Glu Val Ser Gly Glu Asp Phe

100 105 110

Arg Gly Leu Lys Asn S62T Phe Asp Asp Asp Sgx Sgit Ser Asp GiLu IXe

115 120 125

Leu Asp Ala Leu Thr Ser Lys Phe Ser Asp Pro Thr Ile Lys Asp Leu

130 135 140

Ala Leu Asp Tyr Leu Ile Gln Ile Ala Pro Ser Asp Gly Lys Leu Lys 145 150 155 160

Ser Ala Leu Ile Gln Ala Lys His Gln Leu Met Ser Gln Asn Pro Gln

165 170 175

Ala Ile Val Gly Gly Arg Asn Val Leu Leu Ala Ser Glu Thr Phe Ala

180 185 190

Ser Arg Ala Asn Thr Ser Pro Ser Ser Leu Arg Ser Leu Tyr Phe Gln

195 200 205

Val Thr Ser Ser Pro Ser Asn Cys Ala Asn Leu His Gln Met Leu Ala

210 215 220

Ser Tyr Ser Pro Ser Glu Lys Thr Ala Val Met Glu Phe Leu Val Asn 225 230 235 240

Gly Met Val Ala Asp Leu Lys Ser Glu Gly Pro Ser Ile Pro Pro Ala

245 250 255

Lys Leu Gln Val Tyr Met Thr Glu Leu Ser Asn Leu Gln Ala Leu His

260 265 270

Ser Val Asp Ser Phe Phe Asp Arg Asn Ile Gly Asn Leu Glu Asn Ser

275 280 285

Leu Lys His Glu Gly His Ala Pro Ile Pro Ser Leu Thr Thr Gly Asn

290 295 300

Leu Thr Lys Thr Phe Leu Gln Leu Val Glu Asp Lys Phe Pro Ser Ser 305 310 315 320

Ser Lys Ala Gln Lys Ala Leu Asn Glu Leu Val Gly Pro Asp Thr Gly

325 330 335

Pro Gln Thr Glu Val Leu Asn Leu Phe Phe Arg Ala Leu Asn Gly Cys

340 345 350

Ser Pro Arg Ile Phe Ser Gly Ala Glu Lys Lys Gln Gln Leu Ala Ser

355 360 365

Val Ile Thr Asn Thr Leu Asp Ala Ile Asn Ala Asp Asn Glu Asp Tyr

370 375 380

Pro Lys Pro Gly Asp Phe Pro Arg Ser Ser Phe Ser Ser Thr Pro Pro 385 390 395 400

His Ala Pro Val Pro Gln Ser Glu Ile Pro Thr Ser Pro Thr Ser Thr

405 410 415

Gln Pro Pro Ser Pro 420

<210> 95

<211> 1749

<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 95

atggtacaag gagaaagctt ggtttgcaag aatgctcttc aagatttgag ttttttagag 60

catttattac aggttaaata tgctcctaaa acatggaaag agcaatactt aggatgggat 120 cttgttcaaa gctccgtttc tgcacagcag aagcttcgta cacaagaaaa tccatcaaca 180 agtttttgcc agcaggtcct tgctgatttt atcggaggat taaatgactt tcacgctgga 240

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cttgctctgg gagacaacat ggaaggatat actgtggatc tacaggttgc cgagtattta 1260

aaaagctttg gacgtcaagt attgaattgt tggagtaaag gggatattga gttatcaacg 1320

cctattcctc tttttggttt tgagaagatt catccacatc ctcgagttca atactctaaa 1380

ccgatttgtg ttttgatcaa tgagcaagac ttttcttgtg ctgacttctt ccctgtagtt 1440

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gtctttaatg tgcagttccc aaatagaact ggaataaaaa cttgttcttt aacaggatca 1560

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agtttttag 1749

<210> 96 <211> 582 <212> PRT

<213> Chlamydia trachomatis <400> 96

Met Val Gln Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu Gln Asp Leu 1 5 10 15

Ser Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Lys Thr Trp

20 25 30

Lys Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser Val Ser Ala

35 40 45

Gln Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser Phe Cys Gln

50 55 60

Gln Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe His Ala Gly 65 70 75 80

Val Thr Phe Phe Ala Ile Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr Thr Val Gln

85 90 95

Lys Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Ile Met Thr Phe Ser

100 105 110

Ser Glu Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp Gly Ala Pro

115 120 125

Val Gln Asp Val Leu Ala Thr Leu Tyr Gly Ser Asn His Lys Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser Arg Met Ala 145 150 155 160

Ser Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Thr Thr Leu Lys Ile Arg

165 170 175

Arg Pro Phe Gly Thr Thr Arg Glu Val Arg Val Lys Trp Arg Tyr Val

180 185 190

Pro Glu Gly Val Gly Asp Leu Ala Thr Ile Ala Pro Ser Ile Arg Ala

195 200 205

Pro Gln Leu Gln Lys Ser Met Arg Ser Phe Phe Leu Lys Lys Asp Asp 210 215 220

Ala Phe His Arg Ser Ser Ser Leu Phe Tyr Ser Pro Met Val Pro His 225 230 235 240

Phe Trp Ala Glu Leu Arg Asn His Tyr Ala Thr Ser Gly Leu Lys Ser

245 250 255

Gly Tyr Asn Ile Gly Ser Thr Asp Gly Phe Leu Pro Val Ile Gly Pro

260 265 270

Val Ile Trp Glu Ser Glu Gly Leu Phe Arg Ala Tyr Ile Ser Ser Val

275 280 285

Thr Asp Gly Asp Gly Lys Ser His Lys Val Gly Phe Leu Arg Ile Pro

290 295 300

Thr Tyr Ser Trp Gln Asp Met Glu Asp Phe Asp Pro Ser Gly Pro Pro 305 310 315 320

Pro Trp Glu Glu Phe Ala Lys Ile Ile Gln Val Phe Ser Ser Asn Thr

325 330 335

Glu Ala Leu Ile Ile Asp Gln Thr Asn Asn Pro Gly Gly Ser Val Leu

340 345 350

Tyr Leu Tyr Ala Leu Leu Ser Met Leu Thr Asp Arg Pro Leu Glu Leu

355 360 365

Pro Lys His Arg Met Ile Leu Thr Gln Asp Glu Val Val Asp Ala Leu

370 375 380

Asp Trp Leu Thr Leu Leu Glu Asn Val Asp Thr Asn Val Glu Ser Arg 385 390 395 400

Leu Ala Leu Gly Asp Asn Met Glu Gly Tyr Thr Val Asp Leu Gln Val

405 410 415

Ala Glu Tyr Leu Lys Ser Phe Gly Arg Gln Val Leu Asn Cys Trp Ser

420 425 430

Lys Gly Asp Ile Glu Leu Ser Thr Pro Ile Pro Leu Phe Gly Phe Glu

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450 455 460

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Leu Lys Asp Asn Asp Arg Ala Leu Ile Val Gly Thr Arg Thr Ala Gly

485 490 495

Ala Gly Gly Phe Val Phe Asn Val Gln Phe Pro Asn Arg Thr Gly Ile

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Lys Lys Leu Val Cys Gln Leu Ile Asn Asn Asp Gly Thr Ile Ile Leu

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<210> 97 <211> 1749 <212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis <400> 97

atggtacaag gagaaagctt ggtttgcaag aatgctcttc aagatttgag ttttttagag 60

catttattac aggttaaata tgctcctaaa acatggaaag agcaatactt aggatgggat 120

cttgttcaaa gctccgtttc tgcacagcag aagcttcgta cacaagaaaa tccatcaaca 180

agtttttgcc agcaggtcct tgctgatttt atcggaggat taaatgactt tcacgctgga 240

gtaactttct ttgcgataga aagtgcttac cttccttata ccgtacaaaa aagtagtgac 300

ggccgtttct actttgtaga tatcatgact ttttcttcag agatccgtgt tggagatgag 360

ttgctagagg tggatggggc gcctgtccaa gatgtactcg ctactctata tggaagcaat 420 cacaaaggga ctgcagctga agagtcggct gctttaagaa cactattttc tcgcatggcc 480

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1749

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gggagtaccg atgggtttct ccctgtcatt gggcctgtta tatgggagtc ggagggtctt 840 ttccgcgctt atatttcttc ggtgactgat ggggatggta agagccataa agtaggattt 900

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ttgacagacc gtcctttaga acttcctaaa catagaatga ttctgactca ggatgaagtg 1140 gttgatgctt tagattggtt aaccctgttg gaaaacgtag acacaaacgt ggagtctcgc 1200

cttgctctgg gagacaacat ggaaggatat actgtggatc tacaggttgc cgagtattta 1260

aaaagctttg gacgtcaagt attgaattgt tggagtaaag gggatatcga gttatcaacg 1320

cctattcctc tttttggttt tgagaagatt catccacatc ctcgagttca atactctaaa 1380

ccgatttgtg ttttgatcaa tgagcaagac ttttcttgtg ctgacttctt ccctgtagtt 1440

ttgaaagaca atgatcgagc tcttattgtt ggtactcgaa cagctggagc tggaggattt 1500

gtctttaatg tgcagttccc aaatagaact ggaataaaaa cttgttcttt aacaggatca 1560

ttagctgtta gagagcatgg tgccttcatt gagaacatcg gagtcgaacc gcatatcgat 1620

ctgcctttta cagcgaatga tattcgctat aaaggctatt ccgagtatct tgataaggtc 1680

aaaaaattgg tttgtcagct gatcaataac gacggtacca ttattcttgc ggaagatggt 1740

agtttttag 1749

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<210> 105

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<212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis

<400> 105

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<213> Chlamydia trachomatis <400> 106

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<213> Chlamydia trachomatis <400> 107

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<210> 109 <211> 1749 <212> DNA

<213> Chlamydia trachomatis <400> 109

atggtacgag gagaaagctt ggtttgcaag aatgctcttc catttattac aggttaaata tgctcctaaa acatggaaag cttgttcaaa gctccgtttc tgcacagcag aagcttcgta agtttttgcc agcaggtcct tgctgatttt atcggaggat gtaactttct ttgcgataga aagtgcttac cttccttata ggccgtttct actttgtaga tatcatgact ttttcttcag ttgctagagg tggatggggc gcctgtccaa gatgtgctcg cacaaaggga ctgcagctga agagtcggct gctttaagaa tctttagggc acaaagtacc ttctgggcgc actactttaa actacgagag aagttcgtgt gaaatggcgt tatgttcctg accatagctc cttctatcag ggctccacag ttacagaaat aagaaagatg atgcgtttca tcggtctagt tcgctattct ttttgggcag agcttcgcaa tcattatgca acgagtggtt gggagtaccg atgggtttct ccctgtcatt gggcctgtta ttccgcgctt atatttcttc ggtgactgat ggggatggta ctaagaattc ctacatatag ttggcaggac atggaagatt ccttgggaag aatttgctaa gattattcaa gtattttctt atcgaccaaa cgaacaaccc aggtggtagt gtcctttatc ttgacagacc gtcctttaga acttcctaaa catagaatga gttgatgctt tagattggtt aaccctgttg gaaaacgtag cttgctctgg gagacaacat ggaaggatat actgtggatc aaaagctttg gacgtcaagt attgaattgt tggagtaaag cctattcctc tttttggttt tgagaagatt catccacatc ccgatttgtg ttttgatcaa tgagcaagac ttttcttgtg ttgaaagaca atgatcgagc tcttattgtt ggtactcgaa gtctttaatg tgcagttccc aaatagaact ggaataaaaa ttagctgtta gagagcatgg tgccttcatt gagaacatcg ctgcctttta cagcgaatga tattcgctat aaaggctatt aaaaaattgg tttgtcagct gatcaataac gacggtacca agtttttag <210> 110 <211> 582 <212> PRT

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<213> Chlamydia trachomatis <400> 111

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cgtttccaaa gaggtttagg acgagtagct gacaaagtaa gacgagctgt tcagcgtgcg 300

tggagttcag tctctataag aagatcgtct gcaacaagag ccacagaatc cagatcaagt 360

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Ser Asn Phe Ser Asp Val Val Leu Ser Arg Glu Ile Gln Thr Gly Leu

275 280 285

Arg Ala Arg Ala Thr Leu Glu Glu Ser Met Pro Met Leu Glu Asn Leu

290 295 300

Glu Glu Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg Thr 305 310 315 320

Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met Gly

325 330 335

Gly Asp Glu Thr Gln Gly Pro Ser Arg Ala Gln Gln Ala Phe Gln Ser

340 345 350

Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe Gly

355 360 365

Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Val Ala

370 375 380

Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser Thr 385 390 395 400

His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser Leu

405 410 415

Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Gln Gly

420 425 430

Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Trp Val Asp Asp Trp Arg Arg Gly

435 440 445

Val Pro Ser Ile Glu Gly Glu Gly Ser Asp Ser Ile Tyr Glu Ile Met

450 455 460

Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asn Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg Ser 465 470 475 480

Phe Ala Val Gln Gln Gly His Tyr Gln Asp Pro Arg Ala Ser Asp Tyr

485 490 495

Asp Leu Pro Arg Ala Ser Asp Tyr Asp Leu Pro Arg Ser Pro Tyr Pró

500 505 510

Thr Pro Pro Leu Pro Ser Arg Tyr Gln Leu Gln Asn Met Asp Val Glu

515 520 525

Ala Gly Phe Arg Glu Ala Val Tyr Ala Ser Phe Val Ala Gly Met Tyr

530 535 540

Asn Tyr Val Val Thr Gln Pro Gln Glu Arg Ile Pro Asn Ser Gln Gln 545 550 555 560

Val Glu Gly Ile Leu Arg Asp Met Leu Thr Asn Gly Ser Gln Thr Phe

565 570 575

Ser Asn Leu Met Gln Arg Trp Asp Arg Glu Val Asp Arg Glu 580 585 590

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação de duas ou mais proteínas de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas ou um polinucleotídeo ou polinucleotídeo codificando os mesmos, com as duas ou mais proteínas ou fragmentos imunogênicos das mesmas selecionados de Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct- -622, Ct-089, domínio passageiro de PmpG (PmpGpd) e domínio passageiro de PmpD (PmpGpd).

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma proteína de Chlamydia Ct-089 ou um fragmento imunogênico da mesma e uma proteína de Chlamydia Ct-858 ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica a mesma.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 2, 3, 4, 5 ou 6 proteínas de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos codificando os mesmos.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que também compreende uma proteína de Chlamydia Ct-875 ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica os mesmos.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que também compreende uma proteína de Chlamydia PmpDpd ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica os mesmos.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que também compreende uma proteína de Chlamydia Swib ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica os mesmos.

7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que também compreende uma proteína de Chlamydia Momp ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica os mesmos.

8. Composição de acordo com a reivindicação 4 ou 7, caracterizada pelo fato de que também compreende uma proteína de Chlamydia Ct-622 ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica os mesmos.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que também compreende uma proteína de Chlamydia PmpGpd ou um fragmento imunogênico da mesma ou polinucleotídeo que codifica os mesmos.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que também compreende um carreador farmaceuticamente aceitável.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que também compreende um adjuvante.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o adjuvante é um estimulante preferencial de uma resposta de Thl.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o adjuvante compreende 3D-MPL, QS21 ou uma combinação de 3D-MPL e QS21.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o adjuvante também compreende uma emulsão de óleo em água.

15. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o adjuvante também compreende lipossomas.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que duas ou mais proteínas ou fragmentos imunogênicos são ligados para formar uma proteína de fusão, ou o polinucleotídeo ou polinucleotídeos que codificam a proteína ou fragmentos imunogênicos codificam uma fusão de duas ou mais das proteínas ou fragmentos imunogênicos.

17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma das seguintes combinações de polipeptídeos de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos que codificam os mesmos: -1. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib -1'. PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib -2. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089, Swib -3. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-089 -4. Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089 -5. Ct-858, Ct-875, Ct-089 -5'. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089 -6. Momp, PmpD5 Ct-858, PmpGpd, Ct-089 la. Todos os cinco de: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd e Ct-089 -1'a. Três dentre: PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib -2a. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089 e Swib -3a. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 e Ct-089 -4a. Três dentre: Ct-858, Ct-875, Ct-622 e Ct-089 -5a. Dois dentre: Ct-858, Ct-875 e Ct-089 -5'a. Três dentre: PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089 -6a. Quatro dentre: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd e Ct-089 contanto que em todas as composições Ia a 6a, as proteínas Ct-089 e Ct-858 ou derivados imunogênicos ou polinucleotídeos que codificam os mesmos estejam presentes.

18. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende a seguinte combinação de polipeptídeos de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos dos mesmos ou polinucleotídeos que codificam os mesmos: la". Cinco dentre: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd e Ct-089 contanto que as proteínas Ct-089 e Ct-858 ou derivados imunogênicos ou polinucleotídeos que codificam os mesmos estejam presentes.

19. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma das seguintes combinações de polipeptídeos de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos que codificam os mesmos: lb. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089 Ib'. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089 2b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875, Swib, Ct-089 3b. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-875, Ct- 089 4b. Ct-858, Ct-875 5b. Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-089 5b'. Momp, Ct-858, Ct-875 6b. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-875, Ct-089 lc. Cinco dentre: Swib Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd e Ct-875 Ic'. Três dentre: PmpDpd, Ct-858, Ct-0875, Swib 2c. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875 e Swib -3c. Cinco dentre: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 e Ct-875 -4c. Três dentre: Ct-858, Ct-875, Ct-622 e Ct-089 -5c'. Três dentre: PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089 -6c. Quatro dentre: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd e Ct-875 contanto que em todas as composições Ib a 6c, as proteínas Ct-875 e Ct-858 ou derivados imunogênicos ou polinucleotídeos que codificam os mesmos estejam presentes.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, domínio passageiro de PmpG (PmpGpd) e domínio passageiro de PmpD (PmpDpd) ou derivados imunogênicos ou polinucleotídeos dos mesmos, quando presentes na composição, sejam: i. Ct-089 - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 16 (Ct-089 de serovar E) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; ii. Ct-858 - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 6 (Ct-858 de serovar E) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; iii. Ct-875 - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 8 (Ct-858 de serovar E) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; iv. domínio passageiro de PmpD - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 14 (PmpD de serovar LII) ou um fragmento imunogênico da mesma, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; ν. Swib - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 2 (Swib de serovar LII) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; vi. Momp - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 4 (Momp de serovar F) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; vii. Ct-622 - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 10 (Ct-089 de serovar E) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo; viii. domínio passageiro de PmpG - um polipeptídeo tendo pelo menos 95% de homologia com o polipeptídeo da SEQ ID NO: 12 (PmpG de serovar LII) ou um fragmento imunogênico do mesmo, ou um polinucleotídeo codificando o mesmo.

21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que todas as proteína de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas ou um polinucleotídeo ou polinucleotídeos que codificam os mesmos na composição são Chlamydia trachomatis.

22. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento.

23. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a infecção por Chlamydia é infecção por Chlamydia trachomatis.

25. Método para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção por Chlamydia é infecção por Chlamydia trachomatis.

27. Composição, uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que PmpDpd ou PmpGpd está presente como parte de PmpD ou PmpG de comprimento total ou um fragmento do mesmo.

28. Uso de uma ou mais proteínas de Chlamydia, de fragmentos imunogênicos das mesmas ou de polinucleotídeos codificando os mesmos, selecionados da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875, e que são derivados de um primeiro serovar de Chlamydia trachomatis, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma vacina para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia por um segundo serovar de Chlamydia trachomatis.

29. Método para o tratamento ou prevenção de infecção por Chlamydia por um segundo serovar de Chlamydia trachomatis, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma vacina que compreende uma ou mais proteínas de Chlamydia, fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos codificando os mesmos, selecionados da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875, e que são derivados de um primeiro serovar de Chlamydia trachomatis.

30. Uso de um método de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende uma proteína, um fragmento imunogênico da mesma ou um polinucleotídeo codificando os mesmos, selecionado da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875.

31. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende duas proteínas, fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos codificando os mesmos, selecionados da lista que consiste de Ct-089, Ct-858 e Ct-875.

32. Uso ou método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende Ct-089 e Ct-858, fragmentos imunogênicos da mesma ou polinucleotídeos que codificam os mesmos.

33. Uso ou método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende Ct-089 e Ct-875, fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos que codificam os mesmos.

34. Uso ou método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende Ct-858 e Ct-875, fragmentos imunogênicos da mesma ou polinucleotídeos que codificam os mesmos.

35. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 34, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende Ct-089, Ct-858 e Ct-875, fragmentos imunogênicos da mesma ou polinucleotídeos que codificam os mesmos.

36. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 35, caracterizado pelo fato de que o serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado da lista que consiste de serovares A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, Η, I, Ia, J, Ja, K, LI, L2 e L3 de Chlamydia trachomatis.

37. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 36, caracterizado pelo fato de que o serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares oculares de Chlamydia trachomatis.

38. Uso ou método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis. é selecionado de serovares oculares de Chlamydia trachomatis A, B, Ba e C.

39. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 36, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado dos serovares oculogenitais de Chlamydia trachomatis.

40. Uso ou método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares oculogenitais de Chlamydia trachomatis D, Da, E, F, G, Η, 1, Ia, J, Ja e K.

41. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 36, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares de LGL de Chlamydia trachomatis.

42. Uso ou método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de serovares de LGV de Chlamydia trachomatis LI, L2 e L3.

43. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 42, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de tal forma que seja um serovar de Chlamydia trachomatis tendo um alto nível de identidade de seqüências com a maioria dos outros serovares de Chlamydia trachomatis.

44. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 42, caracterizado pelo fato de que o primeiro serovar de Chlamydia trachomatis é selecionado de tal forma que seja um serovar de Chlamydia trachomatis tendo um alto nível de identidade de seqüências com a maioria dos serovares de Chlamydia trachomatis comuns.

45. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 44, caracterizado pelo fato de que os primeiro e segundo serovares de Chlamydia trachomatis são serovares de Chlamydia trachomatis que são associados com o mesmo estado de doença.

46. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 44, caracterizado pelo fato de que os primeiro e segundo serovares de Chlamydia trachomatis são serovares de Chlamydia trachomatis que são associados com diferentes estados de doença.

47. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 46, caracterizado pelo fato de que a vacina compreende um ou mais antígenos adicionais.

48. Uso ou método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que os um ou mais antígenos adicionais são antígenos de Chlamydia trachomatis.

49. Uso ou método de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que os um ou mais antígenos adicionais são selecionados da lista que consiste de Momp, Ct-622, PmpGpd e PmpDpd.

50. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 49, caracterizado pelo fato de que a vacina também compreende um adjuvante.

51. Uso ou método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o adjuvante é um estimulante preferencial de uma resposta de Thl.

52. Uso ou método de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o adjuvante compreende 3D-MPL, QS21 ou uma combinação de 3D-MPL e QS21.

53. Uso ou método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o adjuvante também compreende uma emulsão de óleo em água.

54. Uso ou método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o adjuvante também compreende lipossomas.

55. Método para a determinação prévia de infecção por Chlamydia em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) obter uma amostra do indivíduo; (ii) contatar a dita amostra com uma combinação de duas ou mais proteínas de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas ou um polinucleotídeo ou polinucleotídeos que codificam os mesmos, com as ditas duas ou mais proteínas de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos das mesmas selecionados de Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, domínio passageiro de PmpG (PmpGpd) e domínio passageiro de PmpD (PmpDpd); (iii) quantificar a resposta da amostra.

56. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a combinação de proteínas de Chlamydia ou de fragmentos imunogênicos das mesmas ou de polinucleotídeo ou polinucleotídeos que codificam os mesmos compreende uma proteína, um fragmento imunogênico da mesma ou um polinucleotídeo que codifica os mesmos, selecionado da lista que compreende Ct-089, Ct-858 e Ct-875.

57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a combinação de proteínas de Chlamydia ou de fragmentos imunogênicos das mesmas ou de polinucleotídeo ou polinucleotídeos que codificam os mesmos compreende duas proteínas, um fragmento imunogênico da mesma ou um polinucleotídeo que codifica os mesmos, selecionado da lista que compreende Ct-089, Ct-858 e Ct-875.

58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a vacina contém duas proteínas de Chlamydia, fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos que codificam os mesmos, que são Ct-089 e Ct-858.

59. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a vacina contém duas proteínas de Chlamydia, fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos que codificam os mesmos, que são Ct-875 e Ct-858.

60. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a vacina contém duas proteínas de Chlamydia, fragmentos imunogênicos das mesmas ou polinucleotídeos que codificam os mesmos, que são Ct-089 e Ct-875.

61. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que uma combinação de proteínas de Chlamydia ou fragmentos imunogênicos destes ou um polinucleotídeo ou polinucleotídeos que codificam os mesmos compreende Ct-089, Ct-858 e Ct-875.

62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 61, caracterizado pelo fato de que a amostra é sangue integral.

63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 61, caracterizado pelo fato de que a amostra é de células purificadas.

64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 63, caracterizado pelo fato de que a resposta é quantificada pelo monitoramento de proliferação de linfócitos.

65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 63, caracterizado pelo fato de que a resposta é quantificada pelo monitoramento da produção de citoquinas.

66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 63, caracterizado pelo fato de que a resposta é quantificada pelo monitoramento da produção de anticorpos específicos.

67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 66, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é soronegativo.

68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações a 66, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é soropositivo.