BRPI0609603A2 - cicloexano-1,4-diaminas substituìdas com piperazinila - Google Patents

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BRPI0609603A2
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Shengjian Li
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Virginia L Pulito
Jingchun Liu
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Johnson & Johnson
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos Fórmula (1) de cicloexano-1 ,4-diaminas substituidas com piperazina e a formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, como moduladores de adrenorreceptores ala/ald para o tratamento de hipertrofia prostática benigna e sintomas do trato urinário inferior. A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas que compreendem esses novos compostos, a novos processos para preparar esses novos compostos e a novos usos como medicamento, bem como a métodos de tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CICLOEXA-NO-1,4-DIAMINAS SUBSTITUÍDAS COM PIPERAZINILA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS CORRELATOS
Este presente pedido reivindica benefício de Pedido de PatenteProvisório U.S. N°. de Série 60/665952, depositado em 29 de março de2005, o qual é incorporado aqui como referência em sua totalidade e paratodos os fins.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos, mais particu-larmente novas cicloexano-1,4-diaminas substituídas com piperazina comomoduladores seletivos de adreno-receptores a-ia/a-id para o tratamento dehipertrofia prostática benigna e/ou sintomas do trato urinário inferior. A pre-sente invenção também refere-se a composições farmacêuticas que com-preendem esses novos compostos, a novos processos para preparar essesnovos compostos, ao uso desses compostos como moduladores de adreno-receptores aia/aid para e a novos usos como medicamento, bem como amétodos de tratamento.
ESTADO DA TÉCNICA RELACIONADA
Os receptores adrenérgicos (ARs), por meio dos quais norepine-frina e epinefrina exercem suas atividades biológicas, são alvos para muitosfármacos terapeuticamente importantes. Os ocrARs desempenham um papeldominante no controle de contração do músculo liso e são importantes nocontrole de pressão sangüínea, congestão nasal, função da próstata e ou-tros processos (Harrison e outros, Trenós Pharmacol Sei; 1991; 62-67). Osoci-ARs foram originalmente classificados segundo perfil farmacológico emdois subtipos, a-ia e ocib (Morrow e Creese, Mol. Pharmacol; 1986; 29: 231-330; Minneman e outros, Mol. Pharmacol; 1988; 33:509-514). Três genesque codificam diferentes subtipos de arAR (a-ia, ctib e a-id) foram clonadosem várias espécies, incluindo humanas (Schwínn e outros, J.Biol Chem;1990; 265: 8183-8189; Ramarao e outros, J Biol Chem; 1992; 267:21936-21945; Bruno e outros, Biochem Biophys Res Commun; 1991; 179: 1485-1490). Esses três cti-ARs clonados são diferenciados melhor uns dos outroscom base nas afinidades de ligação relativas de uma série de compostosantagonistas. Há concordância geral de que os otia- e a1b-ARs correspondemaos ocia- e aib-ARs farmacologicamente definidos, enquanto o papel funcio-nal do oc-id-AR é menos claro, embora pareça mediar contração de certosvasos sangüíneos (Goetz e outros, Eur J Pharmacol; 1991; 272:R5-R6).
Como outros ARs, os otrARs são membros da superfamília de receptoresacoplados a proteína G, e na maioria das células a resposta funcional primáriaa ativação de todos os subtipos oi-AR é um aumento em Ca2+ intracelular.
Hiperplasia prostática benigna (BPH) é um alargamento não-maligno da próstata e é a causa de sintomas do trato urinário inferior (LUTS)em um grande segmento da população masculina idosa. Sintomas tais comoesforço, hesitação, gotejamento, fluxo débil e esvaziamento incompleto sãoclassificados como |Sintomas miccionais ou obstrutivos. Sintomas obstrutivossão principalmente devido a pressão na uretra proveniente da massa físicada glândula prostática alargada (o componente estático) e do aumento detono do músculo liso do estroma da próstata e do colo vesical (o componen-te dinâmico) (Caine, J Urol; 1986; 136: 1-4). Sintomas irritativos ou de arma-zenamento associados a BPH são freqüência, urgência, nictúria, disúria esensação de queirríação. Os pacientes sentem que esses sintomas são maisperturbadores do que os sintomas obstrutivos. À medida que o fluxo de urinaé reduzido, devido à obstrução da saída da bexiga, a parede em torno dabase da bexiga espessa-se e torna-se hiperativa.
Estudos funcionais estabeleceram que o tono do músculo lisoprostático é mantido astravés de arARs e que esses receptores mediam ocomponente dinâmico de obstrução. Antagonistas de arAR têm sido usadoscom êxito para tratar os sintomas obstrutivos associados a BPH (Jardin eoutros, Scientific Communications Int, 1998; PP. 559-632). Adicionalmente, osubtipo oia-AR compreende a maioria dos arARs músculo liso prostáticohumano e tem-se mostrado que ele media contração nesse tecido. Original-mente introduzido como agente anti-hipertensivo, antagonistas de ocrAR têmse tornado crescentemente importantes no controle de BPH. Antagonistasde oti-AR reduzem o tono de músculo liso na próstata e no trato urinário infe-rior, relaxando desse modo a saída da bexiga e aumentando o fluxo urinário.A principal desvantagem de bloqueadores não-seletivos de oci é seu perfil deefeito adverso, particularmente vasodilatação que conduz a tontura, hipoten-são postural, astenia e ocasionalmente síncope. Por essa razão, seria dese-jável bloquear oci-ARs no trato urinário inferior sem antagonizar os oci-ARsresponsáveis pela manutenção de tono vascular.
Vários fatores podem estar envolvidos em sintomas urináriosinferiores. Estimulação adrenérgica da bexiga resulta em relaxação devido ap-ARs, que dominam em relação a oci-ARs que mediam contração. Contra-ção da bexiga é principalmente mediada por receptores muscarínicos. Al-guns estudos indicam que a contribuição de oci-ARs aumenta em bexigashiperativas devido à obstrução da saída da bexiga ou outras condições (Per-Iberg e outros, Urology, 1982; 20:524-527); Restorick e Mundy, Br J Urol;1989; 63: 32-35). Entretanto, um outro estudo não encontra nenhuma altera-ção na função do receptor ccrAR entre bexiga normal e bexiga hipertróficadevido a obstrução da saída (Smith e Chapple, Neurolog Urodyn; 1994; 12:414-415). Permanece obscuro o fato de que arAR seja dominante na bexi-ga humana. Um estudo relatou uma predominância de mRNA do subtipo aiano domo, base e trígono da bexiga (Walden e outros, J Urol; 1997; 157: 414-415). Um outro relato verificou que o subtipo cc-id está presente como 66%dos oci-ARs em ambos os níveis de mRNA e proteína, enquanto o subtipoa-ia está presente como 34% do total, sem nenhuma evidência do subtipo aib(Malloy e outros, J Urol; 1998; 160: 937-943). Fármacos que antagonizamseletivamente apenas o subtipo ocia-AR parecem apresentar pequeno efeitonos sintomas irritativos de BPH. Ro-70004, um composto seletivo do subtipodia, foi relatado ser descontinuado em estudos clínicos quando se verificouter eficácia pobre no tratamento desses sintomas (Blue e outros, Abstract 5mInternational Consultation on BPH (Resumo da 5ê Consulta InternacionalSobre BPH) (25-28 de Junho) 2000). aid-ARs poderão estar envolvidos namediação dos sintomas irritativos; contudo, a localização desses ocid-ARs édesconhecida (Piascik e Perez, J Pharmacol Exp Ther, 2001; 298: 403-410).
Estudos têm demonstrado efeitos inibidores do Sistema NervosoCentral (CNS) de antagonistas de oi no fluxo simpático e somático para abexiga em gatos (Danuser e Thor, J Urol; 1995; 153: 1308-1312; Ramage eWyllie, Eur J Pharmacol; 1995; 294: 645-650). Doxazosina administrada deforma intrapial causou uma diminuição na pressão de micção tanto em ratosnormais quanto em ratos com hipertrofia na bexiga secundária a obstruçãoda saída (Ishizuka e outros, Br J Pharmacol; 1996; 117:962-966). Esses efei-tos poderão ser devido a uma redução na atividade do nervo parassimpáticona medula espinhal e gânglios. Outros estudos usaram ratos espontanea-mente hipertensos, ique apresentam bexigas superativas, para demonstrarque antagonismo a oi-AR somente proporcionado intrapialmente causouretorno a micção normal (Persson e outros, Am J Physiol; 1998; 275:R1366-1373, Steers e outros, 1999; Exp Physiol; 84:137-147.). Antagonistas admi-nistrados intra-arterialmente próximo da bexiga, ou ablação de nervos nora-drenérgicos periféricos, não apresentaram efeito na superatividade da bexi-ga nesses animais, indicando que arARs na medula espinhal controlam aatividade da bexiga. ctrARs espinhais poderão ser alvos importantes paratratamento farmacológico de sintomas de BPH em seres humanos também.mRNAs de todos os três subtipos de ai-AR são encontrados através de todaa medula espinhal humana, contudo mRNA do subtipo cem está presente sobduas vezes o nível dos outros subtipos, particularmente nos neurônios moto-res sacroventrais e caminhos parassimpáticos autônomos. (Stafford-Smith eoutros, Mol Brain Res; 1998; 63:234-261). Poderá haver vantagens clínicasem relação ao bloqueio farmacológico dos aid-ARs no CNS ao reduzir sin-tomas de BPH.
Antagonismo de ccid-ARs no CNS e bexiga poderá ser uma ativi-dade importante na redução dos sintomas irritativos ou de enchimento deBPH e melhora nas condições dos sintomas dos pacientes. Tamsulosina(Flomax®, Yamanuchi e Boehringer Ingelheim) é um antagonista de arAR,que é cerca de 15 vezes seletivos aos subtipos ctia e ocid sobre o subtipo oib.
Experimentos clínicos amplos com pacientes de BPH com tamsulosina mos-traram melhora em sintomas tanto obstrutivos quanto irritativos, no entantoefeitos colaterais cardiovasculares e de disfunção erétil foram observados(Abrams e outros. Br J Urol; 1995; 76:325-336; Chapple e outros, Eur Urol;1996; 29:155-167; Lepor, Urology, 1998; 51:892-900). Pacientes tratadoscom antagonistas não-seletivos de cti também apresentam melhora tanto emsintomas obstrutivos quanto em sintomas irritativos, embora o risco de efei-tos colaterais vasculares seja maior. Geralmente, o subtipo Oia predominaem artérias sob os níveis de mRNA e proteína, enquanto todos os três subti-pos são encontrados em veias. O leito de vasos particulares é importantepelo fato de que o subtipo ocia é o subtipo encontrado principalmente nasartérias esplâncnicas e coronárias, enquanto o subtipo ctid é o subtipo pre-dominante encontrado na aorta. Tem-se verificado que os subtipos oi-AR navasculatura alteram-se com a idade. Contração da artéria mamaria é media-da por ambos os subtipos ctia e aib. O número de receptores cc-i na artériamamaria dobra com a idade; contudo, o subtipo ctib aumenta em maior graudo que o subtipo otia (Raudner e outros, Circulation; 1999; 100:2336-2343).
O subtipo a-ib poderá desempenhar um papel maior no tono vascular em pa-cientes idosos. Isso sugere que um antagonista seletivo de otia e am poderáapresentar menos efeitos na vasculatura em pacientes de BPH idosos, resul-tando em menores efeitos colaterais cardiovasculares do que aqueles quesão observados com antagonistas não-seletivos de ai, mas proporcionaralívio tanto de sintomas obstrutivos quanto de sintomas irritativos.
Seria esperado que um antagonista urosseletivo e moderado emrelação a efeitos colaterais cardiovasculares de DrAR proporcionasse alíviosintomático de BPH comparável a agentes não-seletivos correntemente co-mercializados tais como terazosina/Hyír/n®, doxazosina/Carc/ivra®, alfuzosi-na/XatraP/UroxatraP e tamsulosina fracamente seletiva/F/omax®//-/arna/§> ,sem os indesejáveis efeitos colaterais de hipotensão postural, tontura e sín-cope. Disfunção ejaculatória, ou ejaculação retrógrada, é um efeito colateralobservado em 10 a 35% de pacientes usando tamsulosina (Lepor, Urology,1998; 51:901-906; Andersson e Wyllie, Brit J Urol Int, 2003; 92:876-877).
Essa atividade tem sido atribuída a antagonismo com tamsulosina ao recep-tor 5-HT1a. Isso freqüentemente conduz a descontinuação de tratamento.Adicionalmente, os antagonistas não-seletivos de DrAR e tamsulosina sãocontra-indicados para uso em conjunto com inibidores de PDE. Há prova-velmente alta co-morbidez entre LUTS e pacientes com disfunção erétil. Pa-cientes que são tratados de LUTS com os correntes bloqueadores de DrARverificarão que são excluídos de uso de inibidores de PDE. Um antagonistade Di-AR com um perfil de ligação com subtipo de receptor, que é seletivoaos subtipos Dia e Dm, mas antagonismo relativamente pequeno do subtipo□ib, poderá eficazmente tratar tanto sintomas obstrutivos quanto sintomasirritativos de BPH. Tal composto provavelmente apresenta um baixo perfil deefeitos colaterais cardiovasculares e permite usa em conjunto com inibidoresde PDE. Também baixa atividade de ligação no receptor 5-HTia provavel-mente reduzirá a incidência de efeitos colaterais ejaculatórios.
LUTS também se desenvolve em mulheres de uma certa idade.Como em homens, LUTS em mulheres incluem sintomas de enchimento taiscomo urgência, incontinência e nictúria, e sintomas miccionais tais como flu-xo débil, hesitação, esvaziamento incompleto da bexiga e esforço abdomi-nal. A presença dessa condição tanto em homens quanto em mulheres su-gere que pelo menos parte da etiologia poderá ser similar nos dois sexos.
Conseqüentemente, há uma necessidade de proporcionar anta-gonistas duplos seletivos de moduladores de adreno-receptores aia/ciid, nou-tras palavras compostos que interagem com ambos os adreno-receptoresceia ou/e ocid, mas que não interagem (ou pelo menos interagem substanci-almente menos) com o adreno-receptor oib- Acredita-se que os compostosdesta invenção sejam fármacos mais eficazes principalmente para pacientesde BPH/LUTS, e, aq mesmo tempo, esses compostos devem mostrar menosefeitos colaterais indesejáveis do que os produtos farmacêuticos existentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto de cicloexano-1,4-diamina substituída com piperazina de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, no qual
Ri é selecionado do grupo que consiste em
(1) arila,
(2) aril-C-i-ealquila,
(3) C3.8cicloalquila,
(4) C3-8Cicloalquil-Ci-8alquila,
(5) heteroarila,
(6) heteroaril-Ci-8alquila,
(7) heterociclila e
(8) heterociclil-Ci-salquila,
em que cada arila, C3-8Cicloalquila, heteroarila e heterociclila é não-
substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes indepen-
dentemente selecionados do grupo que consiste em
(0 Ci-8alquila,
(ü) C^ealcóxi,
(iii) Cvsalcóxi-Ci-ealquila,
(iv) halo-C-i-salquila,
(v) halo-C-i-salcóxi,
(vi) hidróxi-Ci-8alquila,
(vii) Ci.8alcóxi-carbonila,
(viii) SO2 substituído por um substituinte selecionado do grupo que
consiste em Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,
(ix) amino não-substituído ou mono ou dissubstituído por d-salquila,
(x) ciano,
(xi) halogênio,
(xii) hidróxi,
(xiii) nitro,
(xiv) amino-Ci-8alquila não-substituída ou mono ou dissubstituída no
amino por C-i-salquila,
(xv) aril-Ci.8alquila,
(xvi) aril-Ci-ealcóxi,
(xvii) heteroaril-C-i-salquila,(xviii) heterociclil-Ci-8alquila;
(xix) C(0) substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e hete-rociclila,
(xx) S(O) substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em Ci-8aiquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(xxi) C(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes seleciona-dos do grupo que consiste em hidrogênio, C-i.8alquila, C3-8cicloalquila, arila,heteroarila e heterociclila,
(xxii) S02N substituído no nitrogênio por dois substituintes seleciona-dos do grupo que consiste em hidrogênio, C-i-8alquila, C3.8cicloalquila, arila,heteroarila e heterociclila,
(xxiii) NHS02| substituído no enxofre por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e he-terociclila,
(xxiv) NHC(O) substituído na carbonila por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio, C-|.8alquila, C3.8cicloalquila, arila, hete-roarila e heterociclila,
(xxv) NHSO2N substituído no nitrogênio por dois substituintes selecio-nados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, ari-la, heteroarila e heterociclila,
(xxvi) NHC(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes sele-cionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,
(xxvii) C3.8cicloalquila,
(xxviii) arila,
(xxix) heteroarila e
(xxx) heterociclila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio eC1-8alquila;
R3 é zero, um, dois, três ou quatro substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em(I) Ci.8alquila,
(2) Ci-8alcóxi,
(3) Ci-8alcóxi-Ci.8alquila,
(4) halo-Ci-8alquila,
(5) halo-Ci-8alcóxi,
(6) hidróxi-Ci-8alquila,
(7) Ci.8alcóxi-carbonila,
(8) S02 substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,
(9) amina não-substituída ou mono ou dissubstituída por Ci.8alquila,
(10) ciano,
(II) halogênio,
(12) hidróxi,
(13) nitro,
(14) amino-Ci-8alquila não-substituída ou mono ou dissubstituída naamina por Ci-8alquila,
(15) arila,
(16) aril-Ci-8alquila,
(17) aril-Ci.8alcóxi,
(18) C3-8cicloalquila,
(19) C3.8cicloalquil-Ci.8alquila,
(20) C3-8cicloalquil-Ci.8alcóxi,
(21) heteroarila,
(22) heteroaril-Ci-8alquila,
(23) heterociclila,
(24) heterociclil-Ci.8alquila,
(25) C(O) substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e hete-rociclila,
(26) S(O) substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em C-i.8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,
(27) S02 substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(28) C(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes seleciona-dos do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila,heteroarila e heterociclila,
(29) S02N substituído no nitrogênio por dois substituintes seleciona-dos do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-8Cicloalquila, arila,heteroarila e heterociclila,
(30) NHS02 substituído no enxofre por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em Ci-ealquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e he-terociclila,
(31) NHC(O)! substituído na carbonila por um substituinte selecionadodo grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, hete-roarila e heterociclila,
(32) NHS02N substituído no nitrogênio por dois substituintes selecio- nados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, ari-la, heteroarila e heterociclila,
(33) NHC(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes sele-cionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila e
(34) C3.8cicloalcóxi;
em que cada arila, C3.8cicloalquila, heteroarila e heterociclila é não-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em
(i) Ci-8alqujla,
(ii) Cvealcóxi,
(iii) C^ealcóxi-Ci-ealquila,
(iv) halo-Ci.8alqüila,
(v) halo-Ci.8alcóxi,
(vi) hidróxi-Ci-8alquila,
(vii) d-ealcóxi-carbonila,
(viii) Ci-8alquil-sulfonila,
(ix) amino não-substituído ou mono ou dissubstituído por Ci.8alquila,(x) ciano,
(xi) halogênio,
(xii) hidróxi,
(xiii) nitro e
(xiv) amino-Ci-salquila não-substituída ou mono ou dissubstituída noamino por Ci-8alquila; e
R4 e R5 são cada um selecionado de hidrogênio ou são cada um,dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, amina, C-i-salquil-amina, ciano, halo-gênio, oxo e nitro.
Exemplos da presente invenção incluem composições farmacêu-ticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de qual-quer dos compostos de Fórmula (I) descritos no presente pedido e um veícu-lo farmacêutico aceitável.
Um exemplo da invenção é uma composição farmacêutica pro-duzida mediante combinação de qualquer dos compostos de Fórmula (I)descritos no presente pedido e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Uma outra ilustração da invenção é um processo para produziruma composição farmacêutica, processo este que compreende combinarqualquer dos compostos descritos no presente pedido e um veículo farma-ceuticamente aceitável.
Trata-se de um aspecto da presente invenção proporcionar mo-duladores de adreno-receptores aia/aid, mais especificamente inibidoresdestes, mais interessantemente antagonistas dos mesmos. Os compostosda presente invenção são preferencialmente moduladores duplos seletivosde adreno-receptores aia/a1ci, mais especificamente inibidores destes, maisinteressantemente antagonistas dos mesmos.
Em um outro aspecto, a invenção é dirigida a métodos para pre-venir contrações da próstata, bexiga e outros órgãos do trato urinário inferior,sem afetar substancialmente a pressão sangüínea, mediante administraçãode um composto de Fórmula (I) descrito no presente pedido, ou uma formafarmacêutica que compreende esse composto, a um mamífero (incluindoseres humanos) que sofre de contrações da bexiga e outros órgãos do tratourinário inferior, em uma quantidade eficaz para o uso particular.
Uni objetivo adicional da presente invenção é um método de tra-tamento de um paciente que sofre de Hiperplasia Prostática Benigna (BPH),método este que compreende administrar uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula (I) descrito no presente pedido, ou uma forma farma-cêutica que compreende esse composto, a um paciente que sofre de BPH.
Um objetivo adicional da presente invenção é um método para otratamento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS), o qual inclui, massem se limitar aos mesmos, sintomas de enchimento, urgência, incontinên-cia e nictúria, bem como problemas miccionais tais como fluxo débil, hesita-ção, intermitência, esvaziamento incompleto da bexiga e esforço abdominal,método este que compreende administrar uma quantidade eficaz de umcomposto de Fórmula (I) descrito no presente pedido, ou uma forma farma-cêutica que compreende esse composto, a um paciente com necessidade detal tratamento.
Um objetivo adicional da presente invenção é o uso dessescompostos como medicamento.
Ainda üm outro objetivo da presente invenção é o uso de umcomposto da presente invenção para a produção de um medicamento paratratar BPH e/ou LUTS.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é um método paratratamento de BPH e/ou LUTS, método este que compreende administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in-venção em combinação com uma quantidade eficaz de um agente 5a-reductase, tal como, por exemplo, finasterida ou durasterida.
Ainda um outro objetivo da presente invenção é um método paratratamento de BPH e/ou LUTS, método este que compreende administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in-venção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor de NK-1.
Trata-se ainda de um outro objetivo da presente invenção pro-porcionar métodos para tratamento de BPH e/ou LUTS, métodos este quecompreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção em combinação com uma quantidade tera-peuticamente eficaz de antiantiandrógenos, antagonistas de receptores deandrógenos, moduladores seletivos de receptores de andrógenos, um inibi-dor de PDE, fármacos para incontinência urinaria (por exemplo, antimuscarí-nicos) ou moduladores de receptores 5HT.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Deve-se entender que todos os compostos descritos e listadosaqui significam incluir todos os hidratos, solvatos, polimorfos e sais farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos. Deve-se também entender que amenos que indicado de outra maneira compostos de Fórmula (I) significamcompreender as formas estereoquimicamente isoméricas desses compostos.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que Rié arila não-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em
(i) Ci.8alquila,
(ii) Ci-8alcóxi,
(iii) halo-Ci-8alcóxi e
(iv) halogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que Rié arila não-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.8alcóxi ehalogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que R2é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que R3é zero, um, dois, três ou quatro substituintes independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em
(1) Ci.8alquila,
(2) Ci:8alcóxi,
(3) halo-Ci-8alcóxi e
(4) C3-8Cicloalquil-Ci.8alcóxi.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que R3é zero, um, dois, três ou quatro substituintes independentemente seleciona-dos do grupo que consiste em Ci-8alcóxi e C3-8cicloalquil-Ci.8alcóxi.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que R4e R5 são cada um hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) selecionado de um composto de Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Ri e R3 sãó dependentemente selecionados de:
Comp. R1 R3
1 3,4-(OCH3)2-fenila 3-OCH2-ciclopropila
3 3,4-(ÓCH3)2- fenila 3-OCH(CH3)2
5 5-CI-2-OCH3- fenila 3-OCH(CH3)2
7 5-CI-2-F- fenila 3-OCH(CH3)2
9 5-CI-2-OCH3- fenila 3-OCH2- ciclopropila
11 5-CI-2-F- fenila 3-OCH2- ciclopropila
e formas farmaceuticamente aceitáveis do composto.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que
Rt é selecionado de 3,4-(OCH3)2-fenila, 5-CI-2-OCH3-fenila e5-CI-2-F-fenila; e
R3 é selecionado de 3-OCH2-ciclopropila e 3-OCH(CH3)2.Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (I) selecionado de um composto de Fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ri e R3 são dependentemente selecionados de:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
e formas farmaceuticamente aceitáveis do composto.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-mula (Ib) e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em que
Rt é selecionado de 3,4-(OCH3)2-fenila, 5-CI-2-OCH3-fenila e5-CI-2-F-fenila; e
R3 é selecionado de 3-OCH2-ciclopropila e 3-OCH(CH3)2.
Um outro exemplo da presente invenção inclui um composto se-lecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
e formas farmaceuticamente aceitáveis do composto.
Formas de Compostos
O termo "forma" significa, em referência a compostos da presen-te invenção, que esta poderá existir como, sem limitação, uma forma de sal,de estereoisomero, de tautomero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato,hidrato, éster, pró-fármaco ou metabólito. A presente invenção abrange to-das essas formas de compostos e misturas das mesmas.
O termo "forma isolada" significa, em referência a compostos dapresente invenção, que esta poderá existir em um estado essencialmentepuro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmica, umisômero geométrico (tal como um estereoisômero), uma mistura de isômerosgeométricos e similares. A presente invenção abrange todas essas formasde compostos e misturas das mesmas.
Certos compostos de Fórmula (I) poderão existir em várias for-mas estereoisoméricas ou tautoméricas e misturas destas. A invenção a-brange todos esses compostos, incluindo compostos ativos na forma de e-nantiômeros essencialmente puros, misturas racêmicas e tautômeros.
Os compostos da presente invenção poderão estar presentes naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os"sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se a formas de sais não-tóxicos ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição de ácidos que poderão, por exemplo,ser formados misturando uma solução do composto de acordo com a inven-ção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tais comoácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succíni-co, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbô-nico ou ácido fosfórico.
Adicionalmente, quando os compostos da presente invençãotransportam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos desses compostos poderão incluir sais de metais alcalinos, por exemplosais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo saisde cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados,por exemplo sais de amônio quaternário. Assim, sais farmaceuticamente a-ceitáveis representativos incluem o seguinte: acetato, benzenossulfonato,benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, cálcio, cansila-to (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato,edetato, fumarato, gliconato, glutamato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato,iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, ole-ato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succi-nato, tartrato, tosilato.A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas des-tes. O termo "isômero" refere-se a compostos que apresentam a mesmacomposição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ouquímicas. Tais substâncias apresentam o mesmo número e espécie de áto-mos, mas diferem na estrutura. A diferença estrutural poderá se dar na cons-tituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luzpolarizada (estereoisômeros).
O termo "isômero óptico" significa isômeros de constituição idên-tica que diferem apenas no arranjo espacial de seus grupos. Isômeros ópti-cos giram o plano de luz polarizada em diferentes direções. O termo "ativi-dade óptica" significa o grau em que um isômero óptico gira o plano de luzpolarizada.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" significa uma misturaequimolar de duas espécies enantioméricas, em que cada uma das espéciesisoladas gira o plano de luz polarizada na direção oposta tal que a misturaseja desprovida de atividade óptica.
O termo "enantiômero" significa um isômero que apresenta umaimagem especular não passível de superposição. O termo "diastereoisôme-ro" significa estereoisômeros que não são enantiômeros.
O termo "quiral" significa uma molécula que, em uma dadaconfiguração, não pode ser superposta à sua imagem especular. Isso estáem contraste com moléculas aquirais que podem ser superpostas às suasimagens especulares.
As duas versões distintas das imagens especulares da moléculaquiral são também conhecidas como levo (orientado para a esquerda), abre-viado L, ou dextro (orientado para a direita), abreviado D, dependendo deque maneira elas giram a luz polarizada. Os símbolos "R" e "S" representama configuração de grupos em torno de um átomo(s) de carbono(s) estereo-gênico(s).
Uma forma isolada de uma mistura quiral ou aquiral significa a-quelas formas que são substancialmente livres de uma molécula com ima-gem especular. Tais formas substancialmente puras incluem aquelas emque uma imagem especular está presente em uma faixa menor que 25% namistura, menor que 10%, menor que 5%, menor que 2% ou menor que 1%.
Um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida iso-lada de uma forma racêmica de uma mistura aquiral inclui um enantiomerodextrogiro, em que a mistura é substancialmente livre do isômero levogiro.Neste contexto, substancialmente livre significa que o isômero levogiro pode-rá, em uma faixa, compreender menos de 25% da mistura, menos de 10%,menos de 5%, menos de 2% ou menos de 1% da mistura de acordo com afórmula:
{massa de levogiro)% de levogiro =--------------------------------------------x 100 (massa de dextrogiro) + (massa de levogiro)
Similarmente, um exemplo de uma forma enantiomericamenteenriquecida isolada de uma forma racêmica de uma mistura aquiral inclui umenantiomero levogiro, em que a mistura é substancialmente livre do isômerodextrogiro. Neste contexto, substancialmente livre significa que o isômerodextrogiro poderá, em uma faixa, compreender menos de 25% da mistura,menos de 10%, menos de 5%, menos de 2% ou menos de 1% da mistura deacordo com a fórmula:
(massa de dextrogiro)% de dextrogiro =----------------------------------------------x 100 (massa de dextrogiro) + (massa de levogiro)
"Isômero geométrico" significa isômeros que diferem na orienta-ção de átomos substituintes em relação a uma ligação dupla carbono-carbono, a um anel cicloalquila ou a um sistema bicíclico em pontes. Átomossubstituintes (diferente de hidrogênio) em cada lado de uma ligação duplacarbono-carbono poderão estar em uma configuração E ou Z. Na configura-ção "E", os substituintes estão em lados opostos em relação à ligação duplacarbono-carbono. Na configuração "Z", os substituintes são orientados domesmo lado em relação à ligação dupla carbono-carbono.
Átomos substituintes (diferentes de hidrogênio) ligados em umsistema de anel poderão estar em uma configuração eis ou trans. Na confi-guração "eis", os substituintes estão do mesmo lado em relação ao plano doanel; na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostos emrelação ao plano do anel. Compostos que apresentam uma mistura de espé-cies "eis" e "trans" são designados "cis/trans".
Os descritores isoméricos ("R", "S", "E" e "Z") indicam configura-ções atômicas relativas a uma molécula central e pretende-se que sejamusados conforme definido na literatura.
Adicionalmente, compostos da presente invenção poderão apre-sentar pelo menos uma forma cristalina, polimorfa ou amorfa. A pluralidadedessas formas está incluída no escopo da invenção. Adicionalmente, algunsdos compostos poderão formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou sol-ventes orgânicos comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etano-lato e similares). Pretende-se que a pluralidade desses solvatos também se-ja encerrada no escopo desta invenção.
Nomenclatura Química e Definições
Linhas de ligação traçadas em um sistema de anel a partir deuma variável substituinte indicam que o substituinte poderá ligar-se a qual-quer dos átomos substituíveis no anel.
Como usado nesta invenção, pretende-se que os termos seguin-tes tenham os significados seguintes (definições adicionais são proporciona-das onde necessário através de todo o Relatório Descritivo). As definiçõesaqui poderão especificar que um termo químico tenha uma fórmula indicada.
Não se pretende que a fórmula particular proporcionada limite o escopo dainvenção, mas é proporcionada como uma ilustração do termo. Pretende-seque o escopo da definição de per si do termo inclua a pluralidade de varia-ções que se espera ser incluídas por aquele versado no estado da técnica.
O termo "Ci-e alquila", quer usado isoladamente, quer como par-te de um grupo substituinte, significa um radical hidrocarboneto alquila decadeia normal ou ramificada ou grupo de ligação alquildiila que compreen-dem de 1 a 8 átomos de carbono, em que o radical é derivado pela remoçãode um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono e o grupo de li-gação alquildiila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio decada um de dois átomos de carbono na cadeia, tais como, por exemplo, me-tila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, butila terciária, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 1-heptila, 2-heptila, 3-heptila, 1-octila, 2-octila, 3-octila e similares. Exemplos incluem grupos Ci.8alquila,C-i-6alquila e C1.4alquila. Radicais ou grupos de ligação de alquila poderãoligar-se a uma molécula central via um átomo de carbono terminal ou via umátomo de carbono na cadeia. Similarmente, variáveis substituintes poderãoligar-se a um grupo de ligação alquila quando permitido por valências dispo-níveis.
O termo "C2-8alquenila", quer usado isoladamente, quer comoparte de um grupo substituinte, significa um radical hidrocarboneto alquila oualquildiila de cadeia normal ou ramificada que apresenta pelo menos umaligação dupla carbono-carbono, em que a ligação dupla é derivada pela re-moção de um átomo de hidrogênio de cada um de dois átomos de carbonoadjacentes do radical alquila. Os átomos poderão ser orientados na ligaçãodupla na conformação eis (E) ou trans (S). Grupos alquenila típicos compre-endem de 2 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila, prope-nila, alila (2-propenila), butenila, pentenila, hexenila e similares. Exemplosincluem grupos C2-4alquenila.
O termo "C2-8alquinila", quer usado isoladamente, quer comoparte de um grupo substituinte, significa um radical hidrocarboneto alquila oualquildiila de cadeia normal ou ramificada que apresenta pelo menos umaligação tripla carbono-carbono, em que a ligação tripla é derivada pela remo-ção de dois átomos de hidrogênio de cada um de dois átomos de carbonoadjacentes do radical alquila. Grupos alquinila típicos compreendem de 2 a 8átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, propinila, butinila, penti-nila, hexinila e similares. Exemplos incluem grupos C2^alquinila.
O termo "Ci-8alcóxi", quer usado isoladamente, quer como partede um grupo substituinte, refere-se a um radical alquila ou alquildiila ligadopor meio de um átomo de ligação oxigênio, como na fórmula: -O-C^ealquila.
Grupos alcóxi típicos compreendem de 1 a 8 átomos de carbono, tais coo-mo, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, heptóxi, oc-tóxi e similares. Um radical alcóxi poderá ligar-se a uma molécula central eadicionalmente ser substituído onde indicado. Exemplos incluem gruposCi.8alcóxi'ou CWalcóxi.
O termo "C3-i2Cicloalquila", quer usado isoladamente, quer comoparte de um grupo substituinte, refere-se a um radical sistema de anel hidro-carboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturadoderivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo decarbono no anel.
O termo "C3-i2Cicloalquila" também inclui um radical de sistemade anel C3-8Cicloalquila, C3.iocicloalquila, C5-6Cicloalquila, Cs-scicloalquila,C5.12cicloalquila, Cg^3cicloalquila ou C3-i2Cicloalquila benzofundido, tais co-mo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila,ciclooctila, 1 H-indenila, indanila, 9H-fluorenila, tetraidro-naftalenila, acenafte-nila, adamantanilá e similares. Exemplos incluem C3-8Cicloalquila,
C5-8Cicloalquuila, C3-i0cicloalquila e similares. Radicais C3-i2cicloalquila pode-rão ligar-se a uma molécula central e ser adicionalmente substituídos emqualquer átomo quando permitido por valências disponíveis.
O termo "heterociclila", quer usado isoladamente, quer comoparte de um grupo substituinte, refere-se a um radical anel monocíclico oupolicíclico saturado ou parcialmente insaturado derivado pela remoção deum átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono ou nitrogênio noanel. Radicais heterociclila típicos incluem 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila,pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-diidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, tetra-zolidinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila,piperazinila, azetidinila, azepanila, hexaidro-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepanila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila, tetraidro-piranila, tetraidro-piridazinila, 1,3-benzodioxolila (também referido como benzo[1,3]dioxolila),2,3-diidro-1,4-benzodioxinila (também referido como 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila) e similares. Radicais heterociclila poderão ligar-se a umamolécula central e ser adicionalmente substituídos em qualquer átomoquando permitido por valências disponíveis.O termo "hetero" usado como prefixo para um sistema de anelrefere-se à substituição de pelo menos um átomo de carbono no anel comum ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O.Exemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 membros no anel são um áto-mo de nitrogênio; ou 0, 1, 2 ou 3 membros no anel são átomos de nitrogênioe 1 membro é um átomo de oxigênio ou enxofre. Quando permitido por va-lências disponíveis, até dois membros em anéis adjacentes poderão ser he-teroátomos; em que um heteroátomo é nitrogênio e o outro é um heteroáto-mo selecionado de N, S ou O.
O termo "arila", quer usado isoladamente, quer como parte deum grupo substituinte, refere-se a um radical anel hidrocarboneto aromaticomonocíclico ou policíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogêniode um único átomo de carbono do sistema de anel. Radicais heterociclilatípicos incluem fenila, naftalenila, azulenila, antracenila e similares. Radicaisarila poderão ligar-se a uma molécula central e ser adicionalmente substituí-dos em qualquer átomo quando permitido por valências disponíveis.
O termo "aromatico" refere-se a um sistema de anel hidrocarbo-neto cicloalquílico que apresenta um sistema insaturado de elétrons tt con-jugados.
O termo "heteroarila", quer usado isoladamente, quer como partede um grupo substituinte, refere-se a um radical anel hidrocarboneto hetero-aromático monocíclico ou policíclico derivado pela remoção de um átomo dehidrogênio de um único átomo de carbono do sistema de anel. Radicais he-teroarila típicos incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila,pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, azaindolila, isoindolila,benzo[b]furila, benzo[fc>]tienila, indazolila, azaindazolila, benzimidazolila,benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazoli-la, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, qui-nazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila e similares. Radicais hete-roarila poderão ligar-se a uma molécula central e ser adicionalmente substi-tuídos em qualquer átomo quando permitido por valências disponíveis.O termo "Ci-8alcóxi-Ci.8alquila" significa um radical de fórmula:-Ci.8alquil-0-Ci-8alquila.
O termo "Ci-8alcóxi-carbonila" significa um radical de fórmula:-C(0)-0-C1.8alquila.
O termo "d-salquil-amino" significa um radical de fórmula:-NH-d-salquila ou -N(Ci-8alquil)2.
O termo "Ci-8alquil-sulfonila" significa um radical de fórmula:-S02-Ci-8alquila.
O termoi"amina" significa um radical de fórmula: -NH2.
O termo "amino-Ci-8alquila" significa um radical de fórmula:-d-salquil-Nhfe. ;
O termo "aril-Ci-8alcóxi" significa um radical de fórmula:-0-Ci-8alquil-arila. y.
O termo "aril-Ci-8alquila" significa um radical de fórmula:-Ci-8alquil-arila.
O termo "C3.8cicloalquil-Ci-8alcóxi" significa um radical de fórmu-la: -0-Ci.8alquil-C3-8cicloalquila.
O termo "C3-8cicloalquil-Ci-8alquila" significa um radical de fórmu-la: -Ci-8alquil-C3.8cicloalquila.
O termo "heterociclil-C-i-8alquila" significa um radical de fórmula:-Ci-8alquil-heterociclila.
O termo "heteroaril-Ci.8alquila" significa um radical de fórmula:-Ci.8alquil-heteroarila.
O termq "halogênio" ou "halo" significa o grupo flúor, cloro, bro-mo ou iodo.
O termo "halo-Ci-8alcóxi" significa um radical de fórmula:-0-Ci-8alquil-(halo)n, em que um ou mais átomos de halogênio poderão sersubstituídos em Ci-8alquila quando permitido por valencias disponíveis (emque n representa essa quantidade de valencias disponíveis com base nonúmero de átomos de carbono na cadeia), e inclui monofluormetila, difluor-metila, trifluormetila, trifluoretila e similares.
O termo "halo-Ci-8alquila" significa um radical de fórmula:-Ci-8alquil-(halo)n, em que um ou mais átomos de halogênio poderão sersubstituídos em Ci-8alquila quando permitido por valencias disponíveis (emque n representa essa quantidade de valencias disponíveis com base nonúmero de átomos de carbono na cadeia), e inclui monofluormetila, difluor-metila, trifluormetila, trifluoretila e similares.
O termo "hidróxi-d-salquila" significa um radical de fórmula:-d-aalquil-hidróxi, em que C-|.8alquila é substituída em um ou mais átomosdisponíveis na cadeia de carbonos por um ou mais radicais hidróxi quandopermitido por valencias disponíveis.
O termo "substituído(a) ou substituídos(as)" refere-se a uma mo-lécula central em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídospor uma ou mais porções de radicais funcionais. O número que é permitidopor valencias disponíveis limita a quantidade de substituintes. A substituiçãonão se limita à molécula central, mas poderá também ocorrer em um radicalsubstituinte, por meio do que esse radical substituinte torna-se um grupo deligação.
O termo "independentemente selecionado(s)" refere-se a um oumais substituintes selecionados de um grupo de variáveis substituintes, emque os substituintes selecionados poderão ser os mesmos ou diferentes.
O termo "dependentemente selecionado(s)" refere-se a um oumais substituintes especificados em uma combinação indicada de variáveisestruturais.
Uso Terapêutico
A capacidade de compostos da presente invenção ligam-se es-pecificamente ao receptor aia, bem como ao receptor aid, torna-os úteis parao tratamento de BPH. A especificidade de ligação de compostos que mos-tram afinidade pelo receptores ocia e oQd é comparada contra as afinidades deligação com outros tipos de receptores alfa.
Um aspecto da presente invenção inclui um composto de Fórmu-Ia (I) que apresenta uma CI5o (concentração de inibição de 50%) contra aatividade de um ou de outro ou de ambos os adreno-receptores aia e/ou aidem uma faixa de cerca de 25 |j.M ou menos, de cerca de 10 M.M ou menos,de cerca de 1 (J.M ou menos, de cerca de 0,5 (iM ou menos, de cerca de 0,25uM ou menos ou de cerca de 0,1 |iM ou menos.
Uni outro aspecto da presente invenção inclui antagonistas du-plos seletivos de adreno-receptores aia /ocid para tratar, melhorar ou preveniruma pluralidade de distúrbios ou doenças mediados por adreno-receptoresotia e/ou 0C|d.
A utilidade de um composto da presente invenção ou composi-ção do mesmo como antagonista duplo seletivo de adreno-receptores cqa /oc^pode ser determinada de acordo com os métodos descritos nesta invenção.
O escopo desse uso inclui o tratamento de hipertrofia prostática benignae/ou sintomas do trato urinário inferior.
Um aspecto do uso de um composto de Fórmula (I) inclui uso deum presente composto como marcador, em que o composto é marcado comum ligante tal comoum radioligante (selecionado de deutério, trítio e similares).
A presente invenção refere-se adicionalmente a um método paratratar, melhorar ou prevenir um distúrbio ou doença mediados por adreno-receptores aia e/ou otid em um indivíduo com necessidade desse tratamento,melhora ou prevenção, método este que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um compostode Fórmula (I) ou uma forma ou composição desse composto.
Um aspecto do método da presente invenção inclui adicional-mente tratar Hiperplasia Prostática Benigna em um indivíduo com necessi-dade desse tratamento, método este que compreende administrar ao indiví-duo com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma ou composição dessecomposto.
Um aspecto do método da presente invenção inclui adicional-mente tratar Sintomas do Trato Urinário Inferior em um indivíduo com neces-sidade desse tratamento, método este que compreende administrar ao indi-víduo com necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma ou composição dessecomposto.Um outro aspecto do método da presente invenção inclui adicio-nalmente administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode Fórmula (I) ou composição desse composto na forma de um medicamen-to. Conseqüentemente, a invenção abrange o uso do composto de Fórmula(I) como medicamento.
Conseqüentemente, a presente invenção inclui o uso de umcomposto de Fórmula (I) para a produção de um medicamento para tratarqualquer das doenças, distúrbios ou condições mencionadas em qualquerdos métodos precedentes.
O termo "distúrbio ou doença mediados por adreno-receptoresaia e/ou aid" significa distúrbios ou doenças tais como, mas sem se limitar àsmesmas, contrações da próstata, bexiga e outros órgãos do trato urinárioinferior com ou sem um efeito na pressão sangüínea. O escopo desse usoinclui o tratamento de BPH e/ou LUTS.
O termo "LUTS" significa distúrbios ou doenças tais como, massem se limitar aos mesmos, sintomas de enchimento, urgência, incontinên-cia e nictúria, bem como problemas miccionais tais como fluxo débil, hesita-ção, intermitência, esvaziamento incompleto da bexiga e esforço abdominal.
A presente invenção inclui desse modo um método para tratar,melhorar ou prevenir um distúrbio ou doença mediados por adreno-receptores cxja e/ou aid em um paciente com necessidade desse tratamento,método este que compreende administrar ao paciente uma quantidade efi-caz de um composto de Fórmula (I) ou composição farmacêutica dessecomposto.
A presente invenção inclui desse modo um método para tratar,melhorar ou prevenir BPH e/ou LUTS em um paciente com necessidadedesse tratamento, método este que compreende administrar aq pacienteuma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou composição far-macêutica desse composto.
O termo "paciente" ou "indivíduo" significa um animal, preferen-cialmente mamífero, mais preferencialmente ser humano, que tem sido umpaciente ou o objeto de tratamento, prevenção, observação ou experimento.O termo "administrar ou administração" deve ser interpretadoliberalmente de acordo com os métodos da presente invenção. Tais métodosincluem administrar terapêutica ou profilaticamente uma quantidade eficazde uma composição ou medicamento da presente invenção em diferentestempos durante o curso de uma terapia ou concorrentemente em forma decombinação. Administração profilatica pode ocorrer antes da manifestaçãode sintomas característicos de um distúrbio ou doença mediados por adreno-receptores ccia e/ou ocid serem tratados, melhorados, prevenidos ou então re-tardados em sua progressão. Os métodos da presente invenção devem adi-cionalmente ser entendidos como abrangendo todos os regimes de trata-mento terapêutico òu profilático usados por aqueles versados no estado datécnica.
O termo "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade decomposto ativo ou agente farmacêutico que origina a resposta biológica oumedicinal em um sistema tecidual, animal ou ser humano, que está sendobuscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, o que in-clui tratar, melhorar ou prevenir os sintomas de uma síndrome, distúrbio oudoença que estão tratados.
A quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) exemplifica-do em um método da presente invenção situa-se em uma faixa de cerca de0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso no tra-tamento, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou condição me-diados por quinase.,
Em um exemplo do método para tratar, melhorar ou prevenir umdistúrbio ou doença mediados por otia-AR e ocid-AR descritos aqui, o métodoinclui tratar um paciente que sofre de BPH e/ou LUTS, método este quecompreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um produtode combinação que compreende um composto de Fórmula (I) ou composi-ção farmacêutica desse composto em combinação com um agente terapêu-tico para BPH e/ou LUTS.
O agente terapêutico para BPH e/ou LUTS inclui um agente ini-bidor de testosterona 5oreductase humana ou agente inibidor de 5-oc reduc-tase isoenzima 2 (tal como finasterida ou durasterida e similares ou misturasdestas), um inibidor de NK-1, um agonista de receptores de antiandrógenos,um antagonista de receptores de andrógenos, um modulador seletivo de recep-tores de andrógenos, um inibidor de PDE, um fármaco para incontinência urina-ria (por exemplo, antimuscarínicos) ou um modulador de receptores de 5HT.
Com relação ao método para administrar um produto de combi-nação, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidade do compostode Fórmula (I) ou composição farmacêutica desse composto em combinaçãocom aquela quantidade do agente terapêutico que foram ajustadas para tra-tar, melhorar ou prevenir os sintomas de uma síndrome, distúrbio ou doençaque estão sendo tratados. Uma quantidade eficaz de um composto de Fór-mula (I) situa-se em uma faixa de cerca de 0,0002 mg/kg a cerca de 2.000mg/kg de peso corporal por dia.
Como aqueles versados no estado da técnica entenderão, asdosagens do composto de Fórmula (I) ou composição farmacêutica dessecomposto e o agente terapêutico poderão ser independentemente otimiza-das e combinadas para obter um resultado sinérgico em que a patologia éreduzida mais do que o seria se um ou outro agente fossem usados isola-damente. De acordo com o método da presente invenção, os componentesindividuais da combinação podem ser administrados separadamente em di-ferentes tempos durante o curso de terapia ou concorrentemente em formasde combinação divididas ou únicas. A presente invenção deve, portanto, serentendida como abrangendo todos os regimes de tratamento simultâneo oualternado e o termo "administrar ou administração" deve ser interpretadoconseqüentemente.
Quando a presente invenção refere-se à administração de umacombinação de um composto de Fórmula (I) e um outro agente para o trata-mento de BPH, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quanti-dade profilaticamente eficaz" significarão aquela quantidade da combinaçãode agentes tomados juntamente de modo que o efeito combinado origine aresposta biológica ou medicinal desejada.Compostos representativos da presente invenção exibem altaseletividade aos receptores adrenérgicos aia e aid. Além disso, compostosrepresentativos da presente invenção mostram baixa a muito baixa afinidadeao receptor a1d. Como conseqüência disso, acredita-se que os compostos dapresente invenção baixem a pressão intra-uretral sem os efeitos colateraisindesejados.
Esses compostos podem ser administrados em dosagens efica-zes para antagonizar os receptores dia e chd onde tal tratamento é necessá-rio, como em BHP. i
Composições Farmacêuticas
A presente invenção também tem o objetivo de proporcionarformulações farmacêuticas tópicas, orais, sistêmicas e parenterais adequa-das para uso nos novos métodos de tratamento da presente invenção. Ascomposições contendo compostos desta invenção como o ingrediente ativopara uso no antagonismo específico de receptores adrenérgicos ot)a huma-nos podem ser administradas em uma ampla variedade de formas de dosa-gem terapêutica em veículos convencionais para administração sistêmica.
A presente invenção também proporciona composições farma-cêuticas que compreendem um ou mais compostos desta invenção em as-sociação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente,essas composições são em formas de dosagem unitária tais como compri-midos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões estéreisparenterais, aerossol ou sprays líquidos dosados, gotas, ampolas, dispositi-vos ou supositórios auto-injetores; para administrações oral, parenteral, in-tranasal, sublingual ou retal, ou para administração por meio de inalação ouinsuflação.
Em composições sólidas tais como comprimidos, o ingredienteativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, in-gredientes convencionais na produção de comprimidos tais como amido demilho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de mag-nésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por e-xemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida quecontém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto. Quando se referindo aessas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que oingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição de modoque a composição poderá ser prontamente subdividida em formas de dosa-gem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.Essa composição de pré-formulação sólida é em seguida subdividida emformas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cercade 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser re-vestidos ou de outra maneira compostos para proporcionar uma forma dedosagem que apresenta a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, ocomprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem inter-na e um componente de dosagem externa, o último sendo na forma de umenvelope sobre o primeiro. Uma camada entérica pode separar os dois com-ponentes. Essa camada entérica serve para resistir desintegração no estô-mago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ouseja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usadapara tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo vá-rios ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com esses materi-ais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presenteinvenção poderão ser incorporadas para administração oralmente ou atravésde injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatiza-dos, suspensões aquosas ou oleaginosas, e emulsões aromatizadas comóleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de sésamo,óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêu-ticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para sus-pensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto,acácia, alginato, dextrano, carboximetil celulose sódica, metilcelulose, polivi-nil-pirrolidona ou gelatina.
Conforme usado neste relatório, o termo "composição" pretendeabranger um produto que compreende os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, diretaou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quanti-dades especificadas.
Uma quantidade eficaz mas não-tóxica do composto desejadopode ser empregada como um agente antagonístico aia/aid. Vantajosamen-te, os compostos da presente invenção poderão ser administrados em umadose diária única, ou a dosagem diária total poderá ser administrada em do-ses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, os compos-tos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasalvia uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de vias trans-dérmicas, usando aquelas formas de adesivos transdérmicos bem conheci-das daqueles versados no estado da técnica. Para ser administrada na for-ma de um sistema de transferência transdérmica, a administração de dosa-gem, naturalmente, será contínua em vez de intermitente em todo o regimede dosagem.
O regime de dosagem utilizando os compostos da presente in-venção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindotipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidadeda condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepáticado paciente; e o composto particular empregado. Um médico ou veterináriodo estado da técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantida-de eficaz do fármaco exigida para evitar, contra-atacar ou interromper o pro-gresso da condição. Precisão ótima na obtenção da concentração de fárma-co na faixa que produz eficácia sem toxicidade exige um regime baseado nacinética da disponibilidade do fármaco para sítios-alvo. Isso envolve umaconsideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco.
Compostos de Fórmula (I) poderão ser administrados em quais-quer das composições precedentes e de acordo com regimes de dosagensestabelecidos no estado da técnica sempre que inibição do Dia-AR ou□1a-AR humano é exigida. Essa inibição inclui inibição do Dia-AR ou Dia-ARhumano, inibição seletiva do Dia-AR ou Oia-AR humano, inibição dupla do□ ia-AR e Dia-AR humano ou seletiva, inibição dupla do Dia-AR e Oia-AR( humano. Os compostos de Fórmula (I) poderão ser usados separados, emdosagens apropriadas definidas por teste rotineiro a fim de obter antagonis-mo ótimo do a-ia-AR ou ctid-AR humano enquanto minimizando qualquer to-xicidade potencial.
A dosagem diária dos produtos poderá ser variada sobre umaampla faixa de cerca de 0,001 a cerca de 3.000 mg por adulto humano pordia. Para administração oral, as composições são preferencialmente propor-cionadas na forma de comprimidos contendo 0, 01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5;5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0 e miligramas do ingrediente ativo para o ajustesintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Um medicamentotipicamente contém de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingredienteativo, preferencialmente, de cerca de 0,001 mg a cerca de 3.000 mg de in-grediente ativo.
Uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) é umfaixa de nível de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 20 mg/kg dopeso corporal por dia. Preferencialmente, a faixa é de cerca de 0,001 a 10mg/kg do peso corporal por dia. Mais preferencialmente, a faixa é de cercade 0,001 mg/kg a 7 mg/kg do peso corporal por dia. Os compostos poderãoser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Os compostos da presente invenção poderão ser usados sepa-rados em dosagens apropriadas definidas por teste rotineiro a fim de obterantagonismo ótimo do receptor adrenérgico humano ccia/a ^ enquanto mini-mizando qualquer toxicidade potencial. Além disso, co-administração ou ad-ministração seqüencial de outros agentes que aliviam os efeitos de BPH édesejável.
Quando compostos de Fórmula (I) são administrados em umproduto de combinação, o composto de Fórmula (I) ou composição farma-cêutica do composto e o agente terapêutico poderá ser co-administrado ouseqüencialmente administrado por meio do que os efeitos de BPH e/ouLUTS são tratados, melhorados ou evitados.
Desse modo, em uma modalidade, o método da presente inven-ção inclui administração de compostos desta invenção e um inibidor de tes-tosterona 5-a reductase humana, incluindo inibidores de 5-a reductase iso-enzima 2.
As dosagens do receptor adrenérgico Oia e inibidores de testos-terona 5-a reductase são ajustadas quando combinadas para obter efeitosdesejados. Como aqueles versados no estado da técnica entenderão, dosa-gens do inibidor 5-a reductase e do antagonista de receptor aia adrenérgicopoderão ser independentemente otimizadas e combinadas para obter umresultado sinérgico em que a patologia é reduzida mais do que ela seria secada agente fosse usado separado. De acordo com o método da presenteinvenção, os componentes individuais da combinação podem ser adminis-trados separadamente em diferentes tempos durante o curso de terapia ouconcorrentemente em formas de combinação dividida ou única. A presenteinvenção deve, portanto, ser entendida como abrangendo todos esses regi-mes de tratamento simultâneo ou alternante e o termo "administrar" deve serinterpretado, conseqüentemente.
A quantidade eficaz do agente terapêutico selecionado de umagente inibidor de testosterona 5a-reductase humano ou agente inibidor de5-a reductase isoenzima 2 (tal como finasterida ou durasterida e similares oumisturas dos mesmos), um inibidor de NK-1, um agonista de receptor anti-andrógeno, um antagonista de receptor andrógeno, um modulador de recep-tor andrógeno seletivo, um inibidor de PDE, fármacos para incontinência uri-naria (por exemplo, antimuscarínicos) ou um modulador de receptor de 5HTé uma faixa de nívej de dosagem de cerca de 0,0002 mg/kg a cerca de 20mg/kg de peso corporal por dia. Preferencialmente, a faixa é de cerca de0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais preferencialmente, a faixa éde cerca de 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por dia.
Para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, compostosdesta invenção que exibem antagonismo de receptor adrenérgico aia podemser combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorde 5a-reductase isoenzima 2, tal como finasterida.
Desse modo, em uma modalidade da presente invenção, é pro-porcionado um método de tratamento de BPH que compreende administrar aum indivíduo com necessidade de tratamento quaisquer dos compostos dapresente invenção em combinação com finasterida eficaz para tratar BPH.
A dosagem de finasterida administrada ao indivíduo é de cercade 0,01 mg por indivíduo por dia a cerca de 50 mg por indivíduo por dia emcombinação com um antagonista ctia- Preferencialmente, a dosagem de fi-nasterida na combinação é de cerca de 0,2 mg por indivíduo por dia, a cercade 10 mg por indivíduo por dia, mais preferencialmente, de cerca de 1 a cer-ca de 7 mg por indivíduo ao dia, mais preferencialmente, cerca de 5 mg porindivíduo por dia.
Em outras modalidades da presente invenção, é proporcionadoum método de tratamento de BPH que compreende administrar a um indiví-duo com necessidade de tratamento quaisquer dos compostos da presenteinvenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz deum agente antiantiandrogênico, antagonistas de receptor andrógeno, modu-ladores de receptor andrógeno seletivo, fármacos para incontinência urinaria(por exemplo, antimuscarínicos) ou moduladores de receptor 5HT.
Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma forma destepara uso nos métodos terapêuticos e composições farmacêuticas, remédiosou medicamentos descritos neste relatório incluem um composto seleciona-do de:
5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(3-isopropóxi-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-cicloexil}-2-metóxi-benzenossulfonamida,
5-cloro-2-flúor-A/-c/s-{4-[4-(3-isopropóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-benzenossulfonamida,
5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-2-metóxi-benzenossulfonamida, e
5-cloro-A/-c/'s-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-2-flúor-benzenossulfonamida.
Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos queseguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos à guisade ilustração; à invenção não deve ser elaborada como sendo limitada pelasreações e condições químicas expressas. Os métodos de preparação dosvários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos estão perfei-tamente dentro da capacidade daquele versado no estado da técnica. Ne-nhuma tentativa tem sido feita para otimizar os rendimentos obtidos emquaisquer das reações de exemplo. Aquele versado no estado da técnicasaberia como aumentar esses rendimentos por meio de variações rotineirasem tempos, temperaturas, solventes e/ou reagentes de reação.
Durante qualquer um dos processos de preparação dos compos-tos da presente invenção, poderá ser necessário e/ou desejável protegergrupos sensíveis ^u reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas.
Isso poderá ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, taiscomo aqueles descritos in Protective Groups in Organic Chemistry (Gruposde Proteção na Química Orgânica), ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press,1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(Grupos de Proteção na Síntese Orgânica), 3a- Edição, John Wiley & Sons,1999. Os grupos de proteção poderão ser removidos em um estágio conve-niente subseqüente usando métodos conhecidos no estado da técnica.
Vias Sintéticas
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção originam de misturas de estereoisômeros, esses isômerospoderão ser separados através de técnicas convencionais tal como croma-tografia preparativa. Os compostos poderão ser preparados na forma racê-mica, ou enantiômeros individuais poderão ser preparados através de sínte-se enantioespecífica ou através de resolução. Os compostos poderão, porexemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros de componente através detécnicas padrões, tal como a formação de pares diastereoméricos por meiode formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristaliza-ção fracionária e regeneração da base livre. Os compostos poderão sertambém resolvidos através de formação de ésteres diastereoméricos ou a-midas, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral.
Alternativamente, os compostos poderão ser resolvidos usando uma colunaquiral de HPLC.
Os termos usados na descrição da invenção são comumenteusados e conhecidos daqueles versados no estado da técnica. Alguns rea-gentes são referidos como uma fórmula química. Outros reagentes são refe-ridos como abreviações conhecidas daqueles versados no estado da técni-ca. Quando usadas neste relatório, as seguintes abreviações apresentam ossignificados indicados:
Cpd Composto
DCM Diclorometano
EtOAc Acetato de etila
Et20 Éter dietílico
LCMS Cromatografia Líquida Espectrometria de Massa
Min/h(s)/d(s) Minuto/hora(s)/dia(s)
MS Espectro de Massa em m/z (M+H+)
m/z massa/carga
Ret. tempo de retenção
RT/rt/r.t. temperatura ambiente
TEA Trietilamina
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia de Camada Fina
Compostos específicos que são representativos da invençãopoderão ser preparados conforme os seguintes exemplos oferecidos à guisade ilustração e não à guisa de limitação. Nenhuma tentativa foi feita paraotimizar os rendimentos obtidos em qualquer uma das reações. Aquele ver-sado no estado da técnica saberia como aumentar esses rendimentos atra-vés de variações rotineiras em tempos, temperaturas, solventes e/ou rea-gentes de reação. Compostos adicionais poderão ser produzidos de acordocom os métodos sintéticos da presente invenção por aquele versado no es-tado da técnica, diferindo apenas em materiais de partida possíveis, reagen-tes e condições usadas nos presentes métodos.
Esquema A
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma piridinila substituída com R3 Composto A1 (onde X repre-senta um átomo de halogênio ou outro grupo de saída adequado) é dissolvi-da em um solvente (tal como DMF, THF seco ou DCM e similares), em se-guida um ácido piperazina-1-carboxílico éster terc-butílico substituído comR4 Composto A2 e K2C03 são adicionados. A mistura é agitada e aquecida a80°C por 2 horas. O solvente é removido e o resíduo resultante é absorvidoem um solvente (tâl como Et2Ü e similares), em seguida lavado (tal comocom H20 e similares) e secado (tal como com Na2S04 e similares). O sol-vente é evaporado1 da solução seca para proporcionar um éster terc-butílicodo ácido 4-piridin-2-il-piperazina-1-carboxílico substituído Composto A3.
Um ou mais dos substituintes R3 do material de partida de Com-posto A1 poderá ser responsável por substituição adicional usando váriosreagente(s) e condições de reação, permitindo desse modo a preparação deoutros compostos que são representativos da invenção tanto conforme mos-trados neste relatório quanto adicionalmente por aquele versado no estadoda técnica.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Composto A3 é dissolvido em um solvente (tal como DCM secoe similares) e agitado com um ácido (tal como TFA e similares) sob tempera-tura ambiente por 2,5 horas. O solvente é evaporado para proporcionar umresíduo que é absorvido em um solvente (tal como DCM e similares) e trata-do com uma base (tal como NaOH 1N e similares) a cerca de pH 10. A ca-mada orgânica é secada (tal como com K2CO3 e similares). O solvente éevaporado da solução seca para proporcionar uma 1 -piridin-2-il-piperazinasubstituída, Composto A4 que é usada diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.<formula>formula see original document page 39</formula>
Composto A4, um éster terc-butílico de ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmico substituído com R2 e R5 Composto A5, um agente de redução (talcomo NaBH(OAc)3 e similares), com ou sem uma quantidade catalítica deum ácido (tal como HOAc e similares) e um solvente seco (tal como DCManidro e similares) são misturados juntamente sob temperatura ambientepara formar uma pasta fluida. A mistura é agitada sob uma atmosfera de ni-trogênio até Composto A5 não mais ser detectado (usando TLC e/ouLCMS). A mistura é diluída com um solvente (tal como DCM, AcOEt e simila-res), seqüencialmente lavada (com água, NaHC03 ou NH4CI (saturado) esimilares) e secada (tal como sobre Na2S04). O solvente é evaporado dasolução seca para produzir um produto bruto que é purificado via cromato-grafia instantânea (em uma coluna de sílica-gel, usando AcOEt ou uma mis-tura de AcOEt/hexano como eluente) para proporcionar um éster terc-butílicodo ácido [4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-cicloexil]-carbâmico substituídoComposto A6 como uma mistura (representado por linhas de ligação em on-das) de isômeros cise trans.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Composto A6 é dissolvido em um solvente (tal como DCM e si-milares) sob t. a., em seguida agitado em um ácido (tal como TFA e simila-res) e uma quantidade catalítica de H20 é adicionada. A mistura é agitadapor 2 horas, em seguida o solvente é removido e o resíduo resultante é ab-sorvido em um solvente (tal como DCM e similares) e tratada com uma base(tal como NaOH 1N, KOH 1N e similares) a cerca de pH 10. A camada orgâ-nica é secada (tal como com K2C03, Na2S04 e similares). O solvente é eva-porado da solução seca para proporcionar uma 4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-cicloexilamina substituída Composto A7 como um produto bruto que é u-sado na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Composto A7 e um cloreto de sulfonila substituído com Ri Com-posto A8 são dissolvidos em um solvente (tal como DCM e similares). Umabase moderada tal como K2CO3 é adicionada e a solução é agitada em t.a.até Composto A7 não mais ser detectado (usando TLC e/ou LCMS). A mis-tura é filtrada para proporcionar uma solução de uma 4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-cicloexil-amino-sulfonila substituída Composto A9 como umamistura de isômeros eis e trans.
Os substituintes para o Composto A6, Composto A7 ou Com-posto A9 poderão ser adicionalmente substituídos antes ou após desprote-ção usando vários materiais, reagente(s) e condições de reação, permitindodesse modo à preparação de outros compostos que são representativos dainvenção por aquele versado no estado da técnica.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os isômeros de Composto A9, isto é, Composto A10 e Compos-to A11 são relativamente polares, e poderão ser separados via técnicascromatográficas tais como TLC preparativa (usando uma mistura de eluentetal como 5% de MeÒH/DCM e similares). Um isômero eis tal como Compos-to A10 é menos polar e um isômero trans tal como Composto A11 é maispolar.
Exemplo 1
/V-c/s-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida (Composto 1)
A/-írans-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida (Composto 2)<formula>formula see original document page 42</formula>
2-bromo-piridin-3-ol Composto 1a (6,4 g, 36,8 mmols) foi dissol-vido em DMF (100 mL), em seguida composta de bromometil-ciclopropano1b (5,0 g, 37 mmols) e K2C03 (7,5 g, 54,3 mmols) foram adicionados. A mis-tura foi agitada e aquecida a 80°C por 2 horas. Excesso de DMF foi removi-do em um evaporador rotativo. O resíduo marrom foi misturado com Et2Ü(150 mL), em seguida lavado com H20 e secado sobre NaaSCv O solventefoi evaporado a partir da solução seca para proporcionar 2-bromo-3-ciclopropilmetóxi-piridina Composto 1c (7,04 g, rendimento de 84%).
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 1c (2,3 g, 10 mmols) e éster terc-butílico do ácido pi-perazino-1-carboxílico Composto 1d (2,8 g, 15 mmols), CuCN (0,5 g) eK2CO3 (1,38 g, 10 mmols) foram misturados e aquecidos a 110°C em umtubo selado por 48 horas. A mistura marrom foi esfriada a temperatura ambi-ente, em seguida dissolvida em AcOEt e lavada com H20. A camada orgâni-ca foi secada sobre Na2S04. O solvente foi evaporado da solução seca paraproporcionar um produto bruto como um óleo marrom que foi purificado viacromatografia de coluna instantânea (sílica-gel, 25%-50% de AcOEt/Hexano)para proporcionar éster terc-butílico do ácido 4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazino-1-carboxílico Composto 1e (0,70 g, rendimento de 21%) comoum óleo amarelado a quase incolor.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Composto 1e (0,38 g) foi dissolvido em DCM e agitado com TFA(0,5 mL) a temperatura ambiente por 2,5 horas. Os voláteis foram removidosem um evaporador rotativo para proporcionar um resíduo que foi misturadocom DCM e tratado com NaOH 1N a cerca de pH 10. A camada orgânica foisecada sobre K2C03. O solvente foi evaporado da solução seca para pro-porcionar 1-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazina Composto 1f (0,176 g)como um óleo amarelado que foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação adicional.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto 1f (0,176 g, 0,76 mmol), éster terc-butílico do ácido(4-oxo-cicloexil)-carbâmico, Composto 1g, (0,25 g, 1,2 mmol), NaBH(OAc)3(0,48 g, 2,27 mmols), HOAc (0,1 mL) e DCM anidro (10 ml_) foram mistura-dos juntamente e agitados sob atmosfera de nitrogênio por 18 horas. A pastafluida branca tornou-se uma solução amarelada e o Composto 1f não maisfoi detectado por TLC (100% de AcOEt). A mistura reacional foi diluída comDCM (80 mL), em seguida seqüencialmente lavada com H20 e NH4CI (sat.)e secada sobre Na2S04. O solvente foi evaporado da solução seca via eva-porador rotativo para proporcionar um produto bruto que foi purificado viacromatografia de coluna instantânea (100% de AcOEt, sílica-gel) para pro-porcionar éster terc-butílico do ácido {4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-carbâmico, Composto 1h, (0,185 g, rendimento de57%) como um óleo branco viscoso. CL-EM (2,429 min.) m/z 431,3 (M+H+).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Composto 1 h foi dissolvido em DCM e agitado com TFA e umaquantidade catalítica de H20 sob temperatura ambiente por 2 horas. Os vo-láteis foram removidos em um evaporador rotativo para proporcionar um re-síduo que foi misturado com DCM e tratado com NaOH 1N a cerca de pH10. A camada orgânica foi secada sobre K2C03. O solvente foi evaporado dasolução seca para proporcionar 4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-cicloexilamina, Composto 1i, (0,084 g) como um óleo amare-lado que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Composto 1i (0,015 g, 0,045 mmol) e cloreto de 3,4-dimetóxi-benzenossulfonila, Composto 1 j, (0,015 g, 0,063 mmol) foram dissolvidos emDCM (3 ml_). K2C03 (10 mg) foi adicionado à solução amarelada. A soluçãoamarelada túrbida resultante foi agitada sob temperatura ambiente e monito-rada através de TLC (5% de MeOH/DCM) e CL-EM até Composto 1i nãomais ser detectado. A mistura foi filtrada e usou-se TLC preparativa (5% deMeOH/DCM) para proporcionar N-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida Composto 1k(0,015 g) como um óleo amarelado. CL-EM (2,378 min.) m/z 531,2 (100,M+H+). RMN de 1H (CDCI3, TMS) □ 0,20-0,40 (m, 2 H), 0,50-0,70 (m, 2 H),0,70-2,00 (m, 8 H), 2,00-2,55 (m, 2 H), 2,55-2,80 (m, 4 H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,75 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3,82 (s) & 3,88 (s, 6 H), 4,48-4,70 (m, 1 H), 6,60-6,80 (m, 1 H), 6,80-7,05 (m, 2 H), 7,10-7,38 (m, 2 H), 7,38-7,60 (m, 1 H),7,70-7,90 (m, 1 H).
<formula>formula see original document page 44</formula>
O isômero eis Composto 1 e o isômero trans Composto 2 foramisolados da mistura.
Seguindo o procedimento de Exemplo 1 substituindo os materi-ais de partida, reagentes e solventes apropriados, os seguintes compostosforam preparados:
Comp.__Nome_m/z Ret.
3 /v-c/s-{4-[4-(3-isopropóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]- 519 2,309cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida
4 A/-írans-{4-[4-(3-isopropóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]- 519 2,309cicloexil}-3,4-dimetóxi-benzenossulfonamida<table>table see original document page 45</column></row><table>
Exemplos Biológicos
Ensaio de Ligação de Receptor Adrenérgico 1
Preparação de Membranas de Células COS
As membranas foram preparadas de células COS-7 (célulastransformadas SV40 de rim de macaco verde africano) que foram transfec-tadas com um dos três subtipos Ch-AR (número de acesso Genbankóo sub-tipo rJia: AF013261; número de acesso Genbankdo subtipo Dib: NM000679;número de acesso' Genbank do subtipo Dm: NM000678) usando o seguintemétodo: células COS de dez placas de 100 mm de cultura de tecido foramraspadas em um volume de 5 ml_ de TE (uma mistura de 50 mM de Tris-HCI,5mM de EDTA, pH 7,4). A suspensão de células foi rompida com um Brink-man Polytron (em um ajuste de 8) por 10 segundos. As células rompidas{disrupted) foram centrifugadas em 1.000 x g por 10 minutos a 4°C. Sobre-nadantes foram centrifugados em 34.500 x g por 20 minutos a 4°C. Os péle-tes de membranas foram suspensos em um volume de 2 ml_ de TNE (umamistura de 50 mM de Tris-HCI, 5mM de EDTA e 150 mM de NaCI a pH 7,4).
Uma alíquota da suspensão de membrana foi armazenada a -70°C até uso.A concentração protéica foi determinada usando o kit de ensaio protéico Bi-oRad"DC seguindo solubilização de membrana com Triton X-100.
Ensaio de Ligação Radioligante
Foram feitas determinações triplicadas de ligação radioligante napresença de concentrações crescentes de composto de teste. Os reagentesforam adicionados a cavidades de placa de polipropileno de 96 cavidades.Cada cavidade de ensaio continha 140 |j,L de TNE, 25 \iL de 125l-2-(p-4-hidroxifenil)etilaminometiltetralona (125I-HEAT) (atividade específica2200Ci/mmol, Dupont-New England Nuclear, 50 pM final), 10 |iL de compos-to de teste dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) (1 pM a 10 \iM emincremento de meio-log, final), e 25 |iL de suspensão de membrana de sub-tipo Oi-AR apropriado em TNE (0,5 ng/|iL dos subtipos aia e a-ib e 13 ng/jiLdo subtipo ocid). A placa foi incubada a temperatura ambiente por 1 hora. Oconteúdo das cavidades foi filtrado por meio de um filtro de vidro (tipo C)(GF/C) placa de membrana Unifilter (Packard Instruments) usando o coletorde células Packard Filtermate. As placas de filtro foram secadas em um for-no a vácuo por 30 minutos a 40°C. 25 p.L de fluido de cintilação líquida Mi-croscint 20 (Packard Instuments) foram adicionados a cada cavidade. O teorradioativo foi analisado no cintilógrafo de microplaca TopCount (Packard Ins-truments).
Análise de Dados
Os valores Kj (em nM) mostrados na Tabela 1 foram determina-dos usando software GraphPad Prism.
Tabela 1
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Modelos In Vivo
A capacidade de um composto de teste relaxar tecido prostáticode músculo liso in vivo poderá ser avaliada usando a pressão prostática in-tra-uretral (IUP) e pressão sangüínea (MAP) no modelo canino anestesiado.Alternativamente, a capacidade de um composto de teste relaxar tecidoprostático de músculo liso in vivo poderá ser avaliada calculando a pressãoprostática intra-uretral (IUP) e pressão sangüínea (MAP) no modelo caninoconsciente.
Deve-se entender que a descrição precedente ensina os princí-pios da presente invenção, com exemplos desta, a qual têm enfatizado cer-tos aspectos. Entender-se-á também que a prática da invenção abrange to-das as variações, adaptações e modificações usuais na medida que se en-quadram no escopo das reivindicações seguintes e seus equivalentes. Con-tudo, numerosos outros equivalentes não especificamente elaborados em,ou discutidos, poderão todavia estar dentro do espírito e escopo da presenteinvenção e reivindicações, e pretendidos ser incluídos.
Em todo este pedido, várias publicações são citadas. A descri-ção de todas as publicações ou patentes citadas neste relatório são total-mente incorporadas aqui como referência na medida que mostram o estadoda técnica quando da presente invenção e/ou para proporcionar descrição ecapacitação da presente invenção. Publicações referem a quaisquer publi-cações científicas ou de patentes, ou qualquer outra informação disponívelem quaisquer meios de formato, incluindo todos os formatos eletrônicos ouimpressos registrados.

Claims (33)

1. Composto de Fórmula (I)<formula>formula see original document page 48</formula>ou uma forma farmaceuticamente aceitável desse composto, no qualR1 é selecionado do grupo que consiste em(1) arila,(2) aril-Ci-8alquila,(3) C3-8Cicloalquila,(4) C3-8Cicloalquil-Ci-8alquila,(5) heteroarila,(6) heteroaril-Ci-8alquila,(7) heterociclila e(8) heterociclil-Ci.8alquila,em que cada arila, C3-8Cicloalquila, heteroarila e heterociclila é não-substi-tuída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em(i) Ci-8alquila,(ii) Ci-8alcóxi,(iii) Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,(iv) halo-Ci-ealquila,(v) halo-Ci.8alcóxi,(vi) hidróxi-Ci-salquila,(vii) d-salcóxi-carbonila,(viii) S02 substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(ix) amina não-substituída ou mono ou dissubstituída por Ci-8alquila,(x) ciano,(xi) halogênio,(xii) hidróxi,(xiii) nitro,(xiv) amino-Ci-8alquila não-substituída ou mono ou dissubstituídana amina por Ci,.8alquila,(xv) aril-Ci-aalquila,(xvi) aril-Ci-8alcóxi,(xvii) heteroaril-Ci-8alquila,(xviii) heterociclil-Cvsalquila;(xix) C(O) substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila eheterociclila, (xx) S(O) substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em C-i^alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(xxi) C(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes sele-cionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(xxii) SO2N substituído no nitrogênio por dois substituintes sele-cionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3-8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(xxiii) NHSO2 substituído no enxofre por um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em Ci-8alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarilae heterociclila,(xxiv) NHC(O) substituído na carbonila por um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(xxv) NHS02N substituído no nitrogênio por dois substituintesselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloal-quila, arila, heteroarila e heterociclila,(xxvi) NHC(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintesselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.ecicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(xxvii) C3.8cicloalquila,(xxviii) arila,(xxix) heteroarila e(xxx) heterociclila;R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-8al-quila;R3 é zero, um, dois, três ou quatro substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em(1) d-salquila,(2) 0,-83100X1,(3) Ci-8alcóxi-Ci.8alquila,(4) halo-C^salquila,(5) halo-Ci-8alcóxi,(6) hidróxi-Ci.8alquila,(7) Ci-8alcóxi-carbonila,(8) SO2 substituído por um substituinte selecionado do grupo queconsiste em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(9) amina não-substituída ou mono ou dissubstituída por Ci-8al-quila,(10) ciano,(11) halogênio,(12) hidróxi,(13) nitro,(14) amino-C-i-8alquila não-substituída ou mono ou dissubstituídano amina por Ci-8alquila,(15) arila,(16) aril-Ci-8alquila,(17) aril-d-salcóxi,(18) C3-8cicloalquila,(19) C3.8cicloalquil-Ci-8alquila,(20) C3.8cicloalquil-Ci-8alcóxi,(21) heteroarila,(22) heteroaril-Ci-8alquila,(23) heterociclila,(24) heterociclil-C-i-ealquila,(25) C(O) substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila eheterociclila,(26) S(O) substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(27) SO2 substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila,(28) C(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes sele-cionados do grupo jque consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(29) S02N substituído no nitrogênio por dois substituintes sele-cionados do grupo' que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(30) NHSO2 substituído no enxofre por um substituinte selecio-nado do grupo que consiste em Ci-8alquila, C3.8cicloalquila, arila, heteroarilae heterociclila,(31) NHC(O) substituído na carbonila por um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3-8Cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(32) NHSO2N substituído no nitrogênio por dois substituintes se-lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila,(33) NHC(0)N substituído no nitrogênio por dois substituintes se-lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-8alquila, C3.8cicloalquila,arila, heteroarila e heterociclila e(34) C3.8cicloalcóxi;em que cada arila, C3-8cicloalquila, heteroarila e heterociclila é não-substi-tuída ou substituída por um ou dois substituintes independentemente sele-cionados do grupo que consiste em(i) Ci.8alquila,(ii) Ci.8alcóxi,(iii) Ci-8alcóxi-Ci-8alquila,(iv) halo-Ci-8alquila,(v) halo-Ci.8alcóxi,(vi) hidróxi-d^alquila,(vii) Ci.8alcóxi-carbonila,(viii) Ci-8alquil-sulfonila,(ix) amina não-substituído ou mono ou dissubstituído por Ci-8alquila,(x) ciano,(xi) halogênio,(xii) hidróxi,(xiii) nitro e(xiv) amino-Ci-8alquila não-substituída ou mono ou dissubstituídana amina por Ci.8alquila; eR4 e R5 são cada um selecionado de hidrogênio ou são cada umou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consis-te em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, amina, Ci-8alquil-amina, ciano, halogênio, oxo enitro.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é arilanão-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em(i) Ci.8alquila,(ii) Ci.8alcóxi,(iii) hálo-Ci-8alcóxi e(iv) halogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é arilanão-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-8alcóxi e halo-gênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é hi-drogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é ze-ro, um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em(1) Ci.8alquila,(2) d-galcóxi,(3) halo-Ci-8alcóxi e(4) C3.8cicloalquil-Ci-8alcóxi.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 R3 é zero, um,dois, três ou quatro isubstituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em Ci-8alcóxi e C3-8Cicloalquil-Ci-8alcóxi.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 e R5são cada um hidrogênio.
8. Composto de Fórmula (I), o qual é um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 53</formula>e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em queR1 é selecionado do grupo que consiste em 3,4-(OCH3)2-fenila, -5-CI-2-OCH3-fenila e 5-CI-2-F-fenila; eR3 é selecionado do grupo que consiste em 3-OCH2-ciclopropilae 3-OCH(CH3)2.
9. Composto de Fórmula (I), o qual é um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 53</formula>e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto, em queRi é selecionado do grupo que consiste em 3,4-(OCH3)2-fenila,- 5-CI-2-OCH3-fenila e 5-CI-2-F-fenila; eR3 é selecionado do grupo que consiste em 3-OCH2-ciclopropilae 3-OCH(CH3)2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o qual é sele-cionado do grupo que consiste em:e formas farmaceuticamente aceitáveis desse composto.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, o qual é sele-cionado do grupo que consiste em:- 5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(3-isopropóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-2-metóxi-benzenossulfonamida,- 5-c|oro-2-flúor-A/-c/s-{4-[4-(3-isopropóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-berizenossulfonamida,- 5-cloro-/V-c/s-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-2-metóxi-benzenossulfonamida e- 5-cloro-A/-c/s-{4-[4-(3-ciclopropilmetóxi-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-cicloexil}-2-flúor-benzenossulfonamida.
12. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11,o qual é um modulador de adrenorreceptores aia/ocid.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, o qual é uma forma pró-fármaco.
14. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, o qual é uma forma isolada desse composto.
15. Modulador de adrenorreceptores aia/aid, caracterizado pelofato de que é um composto como definido na reivindicação 1.
16. Antagonista de adrenorreceptores aia/aidl caracterizado pelofato de que é um composto como definido na reivindicação 1.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, em que é umaforma metabólito do mesmo.
18. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que é rotulado com um ligante para uso como marcador e cujo ligan-te é um radioligante selecionado de deutério ou trítio.
19. Composição farmacêutica, a qual compreende uma quanti-dade terapeuticame,nte eficaz de um composto como definido na reivindica-ção 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Processo para preparação de uma composição farmacêuticacomo definido na reivindicação 19, processo este que compreende a etapade misturar intimamente um composto como definido na reivindicação 1 comum veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17 como antagonista de adrenorreceptores ccia/aid, uso esteque compreende contatar um ou ambos os adrenorreceptores a-ia ou otidcom o composto.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, em que compreendeadicionalmente usar o composto em uma composição farmacêutica, remédioou medicamento para o tratamento de uma doença mediada por adrenorre-ceptores ocia/aid.
23. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 14, para a produção de um medicamento para tratar umadoença mediada por adrenorreceptores aia/aid.
24. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicaçoes 1 a 14, como medicamento para tratar uma doença mediada poradrenorreceptores ctia/otid.
25. Método para tratar uma doença mediada por adrenorrecepto-res a1a/aid, método este que compreende administrar a um paciente comnecessidade desse tratamento uma quantidade eficaz de um composto co-mo definido na reivindicação 1.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que a quanti-dade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 situa-se emuma faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporalpor dia.
27. Método de tratamento de LUTS, compreendendo administrara um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz deum composto como definido na reivindicação 1.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que a quanti-dade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 situa-se emuma faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporalpor dia.
29. Método de tratamento de BPH, o qual compreende adminis-trar a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade efi-caz de um composto como definido na reivindicação 1.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, em que a quanti-dade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 situa-se emuma faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg de peso corporalpor dia.
31. Processo para preparação de composto como definido nareivindicação í, processo este que compreende as etapas dea) reagir um composto intermediário de fórmula A1 com um com-posto intermediário de fórmula A2, formando assim um composto intermediá-rio de fórmula A3:<formula>formula see original document page 57</formula>em que X é selecionado de halogênio ou outro grupo de saída adequado;b) transformar um composto intermediário de fórmula A3 em umcomposto intermediário de fórmula A4:<formula>formula see original document page 57</formula>c) reagir um composto intermediário de fórmula A4 com um com-posto intermediário de fórmula A5, formando assim um composto intermediá-rio de fórmula A6:<formula>formula see original document page 57</formula>d) transformar um composto intermediário de fórmula A6 em umcomposto intermediário de fórmula A7:<formula>formula see original document page 57</formula>e) reagir um composto intermediário de fórmula A7 com um com-posto intermediário de fórmula A8, formando assim um composto intermediá-rio de fórmula A9, que é misturas de isomeros eis e trans de compostos deFórmula (I):<formula>formula see original document page 58</formula>
32. Processo, de acordo com a reivindicação 31, o qual compre-ende adicionalmente a etapa de separar os isômeros eis de fórmula A10 eos isômeros trans de fórmula A11:<formula>formula see original document page 58</formula>
33. Processo, de acordo com a reivindicação 31 ou reivindicação 32, o qual compreende adicionalmente a etapa de converter os compostosde Fórmula (I) em formas de sais farmaceuticamente aceitáveis mediantereação com um ácido ou base apropriados.
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