JPH02264780A - α―アドレナリン作動性受容体拮杭剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はα−アドレナリン作動性受容体拮抗剤である新
規な置換２−アミノアルキル−３，４，５゜６−チトラ
ヒドロチエノＣ４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン化合物に関する。

発明の背景 自律神経系は、コリン作動性とアドレナリン作動性の神
経系に分けられる。アドレナリン作動性神経系の神経伝
達物質であるノルエピネフリンは、効果器官または神経
終末における受容体（アドレノセプター）との相互作用
によりその活性を発揮する。アドレノセプターには、ａ
およびβの２つの主たる塁がある。一連の作動剤および
拮抗剤に対する受容体の選択性に基づき、σアドレノセ
プターはａｌおよびａ、サブタイプに細分割される。

今日、多くの実験証拠は、σ、サブタイプが異質性アド
レノセプタ一種であるという見解を支持している。（一
般的な総説として、チメルマンスおよびヴアン・ツヴイ
ーテン（Ｔ　ｉｍ＋ｗｅｒｍａｎｓおよびＶａｎ　Ｚｗ
ｉａｔｅｎ）、ジャーナノいオブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ　、Ｍａｄ、Ｃｈａ＋ａ、）、　　２５　
、　１３８９（１９ｇ２）参照）。６−クロロ−９−（
３−メチル−２−ブテニルオキシ）−３−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
（Ｓ　Ｋ＆Ｆ１０４０７８）を用いる実験は、吉典的ア
ドレノセプターは異質的であり、それはＳＫ＆Ｆ１０４
０７８−鈍感とＳＫ＆Ｆ１０４０７８−敏感α、アドレ
ノセプターに分けることができることを示している。後
者は、種々、接合後（ｐｏｓＪｕｎｃｔｉｏｎａｌ）ａ
！アト゛レノセプターまたは、好ましくは、ａ３アドレ
ノセプターと称される；米国特許第４６８３２２９号、
１９８７年、７月２８日。

末梢血管トーンの主な調節剤の１つとして、αアドレノ
セプターは、長い間、高血圧のような疾患の治療におけ
る用途として、血管のトーンを変え、トーン変化におけ
る血管抵抗の変化が治療的有益性をもＩ；らず有効な薬
剤を開発する際の対象であった。現在、臨床的使用にお
いて、σアドレノセプターとの相互作用を介して作用す
る抗高血圧にヒ合物は、メチルドパ（ｍｅｔｈｙｌｄｏ
ｐａ）　、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）およびプ
ラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）を包含する。ａアドレノ
セプターとの相互作用を介する交感神経性のトーンを調
節する試みにより、ａｌまたはａ、アドレルセプターと
幾分選択的に相互に作用するいくつかの化合物が得られ
た。選択的作動剤は、優先的にα１受容体を活性化する
フェニレフリン（ｐｈｅｎｙ　１ｅｐｈｒ　１ｎｅ）お
よびメトキサミン（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｎｅ）　；およ
びクロニジン（ｃｌｏｎｉｃｌｉｎｓ）、ａ−メチル−
ノルエピネフリン（ａ　−ｍｅｔｈｙｌｎｏｒｅｐｔｎ
ａｐｈｒｉｎｅ）　、および優先的にα、アドレノセプ
ターを活性化するドラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌｉｎ
ｅ）を包含する。選択的α−アドレノセブター拮抗剤の
例は、α、アドレノセプターに対して高選択性を有する
プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）；およびα、−選択的
遮断剤であるヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）および
ラウポルスシン（「ａｕｖｏｌｓｃｉｎｅ）を包含する
。

米国特許第４４６９６３４号は、σ、アドレノセブター
親和性樹脂の調製用中間体として、かつ抗高血圧剤とし
て有用なアリルオキシ−およびアリルチオ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−夏Ｈ−３−ベンズアゼピンを記載
している。

米国特許第３８３３５９１号、第３９０４６４５号およ
び第３９０６０００号は、以下の基本構造を有する置換
化合物を開示しているよこれらの化合物は、血糖降下剤
としての有用性を有すると開示されている。

ＰＣＴ出願番号Ｗ０８７１００５２２は、連の４−アミ
ノテトラヒドロベンズ［ｃ、ｄｌインドールおよび一般
式： 〔式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ，−ＣＨ（ＮＲＲ）−ＣＨ２ま
たは−ＣＨｘ−ＣＨｘ−Ｎ　Ｒ−ＣＨ！を意味する］で
示されるテトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｃ。

ｄ］インドールを記載している。これらの化合物は、高
血圧の治療において、ドーパミン作動剤としての有用性
を有すると開示されている。

発明の要約 本発明は、種々の置換２−アミノアルキル−３゜４．５
．６−テトラヒドロチェノ［４，３，２−ｅｆ］［３］
ベンズアゼピン化合物がσ−アドレノセプター拮抗剤で
あるという知見にある。本発明の代表的な好ましい化合
物は： Ｎ−［（７−り０ｅｌ−３，４，５，６−チトラヒドａ
−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン
スルホンアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミン； Ｎ−（（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ａ　ｒ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−７エニルエテンス
ルホンアミド： Ｎ４（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｒ］［３］ベンズア
ゼピン−２−イル）メチル］−２−ベンゼンエタンスル
ホンアミド；および Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−ベンゼンスルホン
アミドを包含する。

さらなる態様において、本発明は、有効量の置換２−ア
ミノアルキル−３，４，５，８−テトラヒドロチェノ［
４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン化合物を患
者に内服投与することからなるヒトを包含する哺乳動物
におけるａアドレノセプターの拮抗方法を提供する。

本発明はまた、本発明の方法において有用な化合物と好
適な医薬担体とからなる医薬組成物を包含する。これら
の組成物は、α−アドレノセプター拮抗作用を発現する
ように用い、本発明の方法において有効量の有用な化合
物を含有することが好ましい。

発明の詳説 σ−アドレノセプター拮抗剤であるか、またはσ−アド
レノセズター拮抗剤を製造するのに有用な本発明の化合
物は、次式（１）： ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
、、炭素数１〜６のアルキル、Ｃｏ、Ｒ”、Ｃ０ＲＩ、
Ｃ０ＮＲ”Ｒ３、ＣＮ％Ｎｏ、、ＮＲ’Ｒ’、ＯＲ４、
Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、５（ＣＨり
。−、アリール、５ＣＦ３またはこれらの３個までの置
換基のいずれか可能な組合せ；Ｒは、各々、独立して水
素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアル
ケニル（ただし、二重結合はｌ−位以外にある）；Ｒ’
は、各々、独立して水素または炭素数１〜６のアルキル
；ＺはＲ１ＣＯＲ’、Ｃ０ＮＲ３Ｒ’、ＣＯ，Ｒ’また
は５ＯＩＲ’；ｍおよびｎは、各々、０〜２であるが、
ｍ＋ｎは２以下である。Ｒ２は、各々、独立して炭素数
１〜６のアルキルまＩ；は（ＣＨＷ）。−、アリール、
Ｒ３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル
または（ＣＨり。−、アリール；Ｒ４は、各々、独立し
て水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ鵞または５Ｏ
ｔＲ”；Ｒ“は水素、炭素数１〜６のアルキノ呟（ＣＵ
ｔ）。−、アリール、ＣＨ−ＣＨ−アリール、炭素数３
〜５のアルケニル、（ＣＨｚ）＋−５−ｏ−アリール、
（ＣＨ＊）ｔ−ｓ−３−７！Ｊ−ルまたは（ＣＨりｌ−
１−ＯＲ’　；　Ｒ’は水素、炭素数１〜６のアルキル
、（ＣＨＩ）。−、アリール、（ＣＨ＊）ｘ−ｓ−０−
アリール、（ＣＨｔ）ｚ−＊−３−アリールまたは（Ｃ
Ｈｇ）ｘ−ｓ−ＯＲ’　；　Ｒ’ハ炭素数１〜６のアル
キル、（ＣＨｔ）。−、アリール、ＣＨ−ＣＨ−アリー
ル、炭素数３〜５のアルケニル、（ＣＨｘ）＋−ｘ−〇
−アリール、（ＣＨｘ）＋−５−３−アリールまｔ；は
（ＣＨりｌ−３−ＯＲ’　；およびＲ８は炭素数１〜６
のアルキル、（ＣＨ，）。−、アリール、（ＣＨｚ）ｚ
−ｓ−０−アリール、（ＣＨり！−３−５−アリールま
たは（ＣＨｘ）＊−ｘ−ＯＲ’を意味する１で示される
化合物まｔ；はその医薬上許容される塩で表される。

本願明細書において用いる場合、炭素数１〜６のアルキ
ルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキルを意味し、炭素数３〜５のアルケニルは、３〜５
債の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意
味し、アリールは３個までのＸ基で置換されたフェニル
基を意味し、「その可能な組合せ」は化学合成により利
用でき、かつ安定しているフェニル基上の３個までの置
換基のいずれかの組合せを意味する。

本発明の好ましい式ＣＩ）の化合物は式（Ｉ　ａ）：〔
式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ　
３、炭素数１〜６のアルキル、ｃｏｔＲ”、ＣＯＲ”、
Ｃ０ＮＲ”Ｒ３、ＣＮ、Ｎｏ、、ＮＲ’Ｒ’、ＯＲ４、
Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、５（ＣＨり
。−、アリールまたはＳＣＦ、；Ｒは、各々、独立して
水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のア
ルケニル（ただし、二重結合はｌ−位以外にある”）；
、Ｒ’は、各々、独立して水素または炭素数１〜６のア
ルキル；ＺはＲ１ＣＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｃ０ｔＲ
’または５ＯＩＲ’；ｍおよびｎは、各々、０〜２であ
るが、ｍ＋ｎは２以下である。Ｒｚは、各々、独立して
炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨｌ）。−、アリー
ル、Ｒ３は、各々、独立して水素、炭素数ｌ〜６のアル
キルまたは（ＣＨり。−、アリール、Ｒ４は、各々、独
立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ”または
Ｓｏ、Ｒ”、Ｒ’は水素、炭素数１〜６のアルキル、（
ＣＨｚ）。−、アリール、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、炭素
数３〜５のアルケニル、（ＣＨｚ）＋−５−０−アリー
ル、（ＣＨｚ）＋−３−３−アリールまＩ；は（ＣＨｚ
）＋−３−ＯＲ’　；　Ｒ’は水素、炭素数１〜６のア
ルキル、（ＣＨり。−、アリール、（ＣＨｚ）ｔ−ｓ−
０−７！Ｊ−ル、（ＣＨ２）！−４−３−７　’Ｊ−ル
または（ＣＨ＊）ｘ−ｘ−ＯＲ’　；　Ｒ’は炭素数ｌ
〜６のアルキル、（ｃ　Ｈ、）。−、アリール、ＣＨ−
ＣＨ−アリール、炭素数３〜５のアルケニル、（ＣＨｚ
）＋−ｓ−〇−アリール、（ＣＨｚ）＋−１−Ｓ−アリ
ールまたは（ＣＨりｌ−３−ＯＲ’　；およびＲ″は炭
素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＊）ｏ−ｓ７リール、（
ＣＨ＊）ｚ−ｓ−０−アリール、（ＣＨｚ）＊−５−３
−アリールまたは（ＣＨｚ）ｚ−ｓ−ＯＲ’を意味する
】で示される化合物またはその医薬上許容される塩を包
含する。

式ＣＩ）の化合物は、反応式！ないし■にて示される合
成経路により製造される。反応式工ないし■において、
Ｘは式（Ｉ）の記載と同じである。

反応式！（つづき） 反応式■、方法Ａは、２−位の置換基がＣＨ，−Ｎ　Ｈ
ｘである式（Ｉ）の化合物の合成を示す。これらの化合
物はα−アドレノセプター拮抗剤であり、また他の式（
Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。

反応式■において、Ｘは式（１）の記載と同じであり、
アゼピン環の窒素に結合したＲ基はメチル基で示されて
いる。

反応式Ｉに従って、チオフェノールまたは置換チオフェ
ノールを、水のような好適な溶媒中、水酸化ナトリウム
のような塩基と反応させる。得られたナトリウムチオフ
ェノラートを、０℃〜７５℃、好ましくは約２５℃にて
、ハロアセトン、好ましくはクロロアセトンと一緒に加
熱し、（フェニルチオ）グロバノン（１）を得る。置換
ベンゾ［ｂｌチオフェンである式（２）の化合物は、式
（１）の化合物を、０℃〜１７５℃、好ましくは２５℃
〜１３０℃にて強酸、好ましくはポリリン１１（ＰＰＡ
）と反応させることにより製造する。

式（２）の化合物を、不活性溶媒、好ましくはエチルエ
ーテル中、好適な温度、好ましくは０℃にて強塩基、好
ましくはブチルリチウムと、ついで好適な温度、好まし
くは０°Ｃにてクロロギ酸アルキル、好ましくはクロロ
ギ酸エチルと反応させて式（３）の化合物を得る。

式（３）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは四塩
化炭素（ＣＣ１２，）中、好ましくは還流温度にて、ハ
ロゲン化剤、好ましくはＮ〜ジブロモクシンイミド（Ｎ
ＢＳ）および開始剤、好ましくは過酸化ジベンゾイルと
反応させ、式（４）の化合物を得る。式（５）の化合物
は、式（４）の化合物をアセトンのような有機溶媒に溶
かし、好適な塩基、好ましくは炭酸カリウム（ＫよＣＯ
，）およびＮ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノアセ
トアルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル）アセタール
、好ましくはメチルアミノアセトアルデヒドジメチルア
セタールを添加することにより製造する。

式（５）の化合物を、酸、好ましくはトリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させ、式（６）のエナミン化合物を
得る。式（６）の化合物を、テトラヒドロフランのよう
な不活性有機溶媒中、還流温度のような好適な温度にて
還元剤、好ましくはジポランを用いて処理するか、また
は好適な溶媒、好ましくはエタノール中、好適な触媒、
好ましくは酸化白金を用いて接触還元を行ない、式（７
）のベンズアゼピン化合物を得る。

その後、式（７）の化合物を、好適な溶媒、好ましくは
酢酸中、強酸、好ましくは濃塩酸を用いて式（８）の化
合物に加水分解する。塩化チオニルのような好適な試薬
と反応させることにより、これら式（８）の化合物を酸
塩化物に変えて式（９）の化合物を得る。式（９）の化
合物を、アンモニア気体で飽和させた濃水酸化アンモニ
ウム溶液のようなアミンと反応させて式（１０）のアミ
ド化合物を得る。式（ｌＯ）の化合物を、テトラヒドロ
フランのような不活性有機溶媒中、還元剤、好ましくは
ジボランと反応させ、式（ｌ　ｌ）のベンズアゼピン−
２−メチルアミン化合物を得る。

反応式１１方法Ｂは、２−位の置換基がＣＨ。

ＮＨｌである式（１）の化合物の別の合成方法を示す。

この合成経路によれば、製造された中間体は、２−位の
置換基がＣｏｌＣＨ３である式（１）の関連化合物であ
る。

式（２）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは四塩
化炭素（ＣＣＬ）中、好ましくは還流温度にて、ハロゲ
ン化剤、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ
）および開始剤、好ましくは過酸化ジベンゾイルと反応
させ、式（１２）の化合物を得る。

式（１２）の化合物をアセトンのような有機溶媒に溶か
し、好適な塩基、好ましくは炭酸カリウム（ＫＩＣｏｇ
）およびＮ−（炭素数ｌ〜６のアルキル）アミノアセト
アルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル）アセタール、
好ましくはメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセ
タールを加えることにより、式（１３）の化合物を製造
する。

式（１３）の化合物を、不活性溶媒、好ましくはエチル
エーテル中、好適な温度、好ましくは一３０℃にて強塩
基、好ましくはブチルリチウムと、ついで二酸化炭素と
反応させてカルボン酸を得、それをエチルエーテルのよ
うな不活性溶媒中、ジアゾメタンのようなエステル化剤
と反応させて式（１４）の化合物を得る。

式（１４）の化合物を、方法Ａに記載の方法に従って式
（１５）、式（１６）および式（ｌ　ｌ）の化合物に変
える。

反応式■は、２−ＣＨｚＮ　Ｈｄ＆カ、Ｒ，ＣＯＲ’。

Ｃ０ＮＲＲ’、ＣＯ，Ｒ”またはＳＯ，Ｒ’であるＺ基
により置換されている式（１）の化合物の合成を示す。

反応式■において、Ｘは式（Ｉ）の記載と同じであり、
アゼピン環の窒素に結合したＲ基はメチル基で示されて
いる。反応式■によれば、式（１７）、（１８）および
（１９）で例示されている型の化合物は式（ｌ　ｌ）の
化合物から得ることができる。

式（１７）の化合物は、式（ｌ　ｌ）の化合物を、不活
性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、トリエチルア
ミンのような塩基の存在下、スチリルスルホニルクロリ
ドのような適宜置換したスルホニルクロリドと反応させ
ることにより製造し、所望のスルホンアミド誘導体（１
７）を得る。

式（１８）の化合物は、テトラヒドロ７ランのような好
適な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、
好適なハロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸ベンジル
またはクロロギ酸エチルで処理することにより、式（ｌ
　ｌ）の化合物から製造する。

式（１９）の化合物は、式（ｌ　ｌ）の化合物を、テト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、酸塩化物、例えば、ヒドロシ
ンナモイルクロリドまたはプロピオニルクロリドと反応
させることにより製造する。

式（１７）、（１８）および（１９）の化合物をさらに
反応させ、２−　ＣＨｔ　Ｎ　Ｈ１基の窒素がさらに置
換された化合物を得る。式（２０）の化合物がこの一群
の化合物の一例である。これらの生成物は、式（１９）
の化合物を、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒
中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ヨウ化メ
チルまたはヨウ化アリルのような炭素数ｌ〜６のアルキ
ルのハロゲン化物または炭素数３〜５のアルケニルのハ
ロゲン化物でアルキル化した場合に形成される。

反応式■は、反応式■の式（１７）の化合物である式（
１）の置換２−（スルホンアミド）メチルの化合物の製
造についての別の経路を示す。反応式■において、Ｘは
式（Ｉ）の記載と同じであり、アゼピン環の窒素に結合
しｌ；Ｒ基はメチル基で示されている。

反応式ｍによれば、式（７）の化合物を、エチルエーテ
ルのような不活性溶媒中、好適な還元剤、好ましくは水
素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）および塩化アルミ
ニウムに添加して式（２１）の化合物を得る。式（２２
）の化合物は、塩化メチレンのような不活性溶媒中、塩
化チオニルのような好適なハロゲン化剤と反応させるこ
とによって式（２１）の化合物から製造する。式（２２
）の化合物におけるハライドは、ジメチルホルムアミド
のような好適な溶媒中、塩基、好ましくは水素化ナトリ
ウムの存在下、Ｎ、２−ジメチル−１−プロパンスルホ
ンアミド（米国特許第４４５４１３９号に記載の合成物
）のような適当に５１換されたスルホンアミドにより置
換され、式（２３）の化合物を得る。

反応式１〜■は、Ｒがメチルである式（１）の化合物の
製造概略を示す。Ｒがメチル以外である式（Ｉ）の化合
物は、窒素が所望によって置換されるように、反応式Ｉ
、方法Ａの式（５）の化合物まＩ；は反応式■、方法Ｂ
の式（１３）の化合物の製造に用いたＮ−（炭素数１〜
６のアルキル）アミノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜
４のアルキル）アセタールを選択することによって形成
される。まｔ；、Ｒがメチル以外である式（Ｉ）の化合
物は、Ｒがメチルである式（１）の化合物を、へロギ酸
アルキル、好ましくは、クロロギ酸トリクロロエチルと
、約５０℃〜１００℃にて反応させることにより製造し
、カルバミン酸トリハロアルキルを得る。テトラヒドロ
フランのような好適な有機溶媒に溶かしたこのカルバミ
ン酸エステルに、酸、好ましくは、酢酸および亜鉛粉末
のような還元剤を加え、Ｒが水素である生成物を得る。

つづいて、この生成物を、ハローＲ−化合物（Ｒ′は炭
素数２〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル
）と反応させ、Ｒが、各々、炭素数２〜６のアルキルま
たは炭素数３〜５のアルケニルである式（１）の化合物
を得る。

反応式Ｉにおいて出発物質として用いる置換チオフェノ
ールおよび炭素数１〜４のナルキルの２−ハログａパノ
ンは商業上入手可能であるか、または公知方法により入
手可能な物質から合成することができる。反応式Ｉ〜■
において用いる反応体もまた、入手可能であるか、また
は公知方法により入手可能な物質から合成することがで
きる。

式（りの遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される非
毒性の酸付加塩は、当業者によく知られた方法によＶ無
機または有機酸を用いて形成される。好適な酸の代表例
は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン
酸、パモ酸、スクシン酸、ビスメチレンサリチル酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン
厳、グリコール酸、ｐ−アミ７安息香酸、グルタミン酸
、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シク
ロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸である。

式（１）の化合物は、σ−アドレノセプター拮抗剤であ
るため、該化合物は、高血圧：肺動脈高血圧、うっ血性
心不全、心筋虚血、狭心症および末梢血管疾患を包含す
る血管抵抗の変化が望ましい心臓血管疾患を治療するの
に有用である。式（１）の化合物はまた、良性前立腺肥
大、糖尿病、緑内障、眼窩血圧、肥満症、結腸痙牽、感
応性腸症候群および便秘症を包含する胃腸運動障害、不
能症およびうつ病および老人癲呆のような中枢神経系疾
患を治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物
は、不適当な血小板凝集により生じる疾患を治療するに
おいて有用である。

零発廚のある種の化合物のζ−アドレノセプター活性を
、以下に示すｉｎ　ｖｉｔｒｏ系を用いて測定した。

ａ、アドレノセプター拮抗剤活性は、ウサギの大動脈を
用いて測定した。雄の二二一ジランド（Ｎｅｗ　Ｚｅａ
ｌａｎｄ）のホワイト・ウサギ（Ｗｈｉｔｅｒａｂｂｉ
ｔ）　（２〜４　ｋｇ）を頚部振盪により殺した。

胸部大動脈Ｊａｎ部を摘出し、冷却しｔ：（１０°Ｃ）
クレープスーヘンゼライト（Ｋ　ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｌ
ｅｉｔ）溶液の皿に置いた。組織を脂肪および連結組織
についてぬぐい去り、長さが約３ｆｆ１１のセグメント
に切断した。これらのセグメントを、０．２５ａｔｒｒ
のタングステンワイヤーで構成されたハンガーを介して
組織浴ｌＯ艷に吊り下げた。一方のハンガーを該俗の支
持体に固定し、他方を絹糸を介して応力−置換変換器に
取り付けた。

組織セグメントは、薬剤試験の２時間前に平衡状態とし
、その間、基底張力は２ｇｌ１１に維持した。

この平衡期間の間、組織を３０分間隔で洗浄した。

該クレープスーヘンゼライト溶液は、ニューロン摂取を
遮断するためコカイン（ｃｏｃａ　１ｎａＸ　６μＭ）
およびβ−アドレノセグターを遮断するためグロプラノ
ロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌＸ　ｌ　ｐ　Ｍ）を含
有した。組織を、通常、該平衡期間中にノルエピネフリ
ン（０，１μＭ）で−回攻撃し、生存能力をチェツクし
た。

ノルエピネフリンに対する累積濃度一応答曲線を、各大
動脈セグメントにて得た。ノルエピネフリンを洗い流し
た後、試験すべきσアドレノセプター拮抗剤を該俗に加
えた。該組織を３０〜６０分間拮抗剤と接触させた後、
拮抗剤の存在下、ノルエピネフリン濃度一応答曲線を繰
り返した。ついで、該組織を再度洗浄し、１０倍高濃度
の拮抗剤を加えた。平衡（３０〜６０分間）後、該拮抗
剤の存在下にて第３のノルエピネフリン濃度一応答曲線
を測定した。

拮抗剤についての受容体解離定数（Ｋ、）を、関連式： ％式％ 編、２８３〜３３５頁（スブリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒ）１９７２））を用いて測定しＩ；。各拮抗剤濃度に
て得られｔｓ　Ｋ　Ｉ値を平均して各実験での平均に、
を得た。

化金物のσ、アドレノセプター拮抗剤活性を、単離した
適冷モルモットの左心房を用いて測定した。簡単に、ベ
ントパルビタールー麻酔した雄のモルモットから心臓を
摘出した。左心房を分離し、外来組織なく切開し、適冷
チャンバー２−に封入した。該組織は３０パルス／分に
て整調され、交感神経をフィールド刺激により６分間隔
にて興奮させた。神経刺激に対する応答は、基底収縮と
神経刺激後のピーク収縮の間の収縮応力における差異と
して測定する。Ｂ−ＨＴ９２０（公知のσ１作動剤）に
関する濃度一応答曲線は、各連続刺激後、Ｂ−ＨＴ９２
０の濃度を増加して投与することにより作成される。つ
いで、組織を試験すべきσ−アドレノセプター拮抗剤と
共に３０分間過冷却し、拮抗剤の存在下にてＢ−ＨＴ９
２０濃度−効果曲線を繰り返した。データーは前記と同
様にに、′として記録する。さらに、この試験系の細部
は、ヒーブル・ジェイ・ビイおよびアール・シイ・ペン
ドレトン（Ｈｉｅｂｌｅ、Ｊ　、Ｐ、およびＲ、Ｇ　、
　Ｐ　ｅｎｄＬｅＬｏｎ）、アーカイブス・オブ・ファ
ーマコロジイ（Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　　３０９　：　２１７−２
２４　（１９７９）に示されている。

ａ、アドレノセプター拮抗剤受容体活性は、試験系とし
てイヌの伏在静脈（Ｄ　Ｓ　Ｖ）を用いて測定した。こ
の試験系は好適な調製例で示されており、シナプス後部
ａＡａ＞）アドレノセプターを特徴とする；サリバン・
エイ・ティーおよびシイ・エム・トリｘ−（Ｓｕｌｌｉ
ｖａｎ、Ａ、Ｔ、およびＧ、Ｍ。

Ｄ　ｒｅｖ）、アーカイブス・オブ・ファーマコロジイ
。

３１４：２４９〜５８（１９８０）、この試験系は、麻
酔しｔ；イヌから外側伏在静脈を摘出し、該静脈を長さ
が４ｍのセグメントに切断することにより調製する。セ
グメントを、単離したウサギ大動脈における記載のよう
に封入する。

本発明の化合物のａ、アドレノセプター拮抗剤活性を、
該試験化合物により誘発された特異作動剤の用量一応答
曲線におけるシフトを測定することにより決定する。α
２、α１作動剤、Ｂ−ＨＴ９２０を、第１表に列挙した
化合物を試験するのに用いた。

前記のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験系を用いて試験した代表的
な式（Ｉ）の化合物を第１表に列挙する。各試験化合物
は、１以上のσ−アドレノセプターサブタイプにて拮抗
活性を有することが見いだされた。

第　　　１　　　表 Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパンス
ルホンアミド； ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミン Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−フェニルエテンス
ルホンアミド； Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベ
ンズアゼピン−２−イルメチル］−２−ベンゼンエタン
スルホンアミド；および Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー
４−メチルチエノ　［４，３，２−ｅ　ｆｌ　　［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチル］−２−ベンゼンス
ルホンアミド 本発明のある種の化合物の抗高血圧活性を、自発的高血
圧ラットのモデルを用いて測定した。このｉｎ　ｖｉｖ
ｏ試験の細部は、ロエスラー・ジエイ・エムら（Ｒｏｅ
ｓｌｅｒ、　Ｊ　、Ｍ、、　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナ
ル働オブ・７アーマコロジイ・アンド・エクスペリメン
タル・セラビューティックス（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒ＋ａ
ａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、　　２３６　：　１−７　　（
１９８６）に示されている。

実施例７の化合物を、２０■／ｋｇでの経口投与後の自
発的高血圧ラットにて試験した場合、動脈血圧における
用量関連減少が観察される。

化合物を医薬担体と共にカプセル、錠剤まＩ；は注射調
製物のような都合のよい投与形に配合した場合、新規な
医薬組成物が得られる。標準的な固体または液体医薬担
体を用いることができる。固体担体は、澱粉、ラクトー
ス、硫酸カルシウムニ水和物、白土、シュークロース、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液
体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイライ
ンおよび水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、
単独で、またはワックスと共に、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルのようないずれ
の長期放出物質を包含してもよい。固体担体の量は広範
に変わるが、好ましくは、投与単位当たり、約２５ｍｇ
から約１ｇである。液体担体を用いる場合、該調製物は
シロップ、エリキシル、エマルジ日ソ、ソフトゼラチン
カプセル、滅菌注射液体まｔ；は水性もしくは非水性液
体懸濁液もしくは溶液の形態である。

医薬調製物は、錠剤形では、混合し、顆粒化し、要すれ
ば圧縮するか、まＩ；は混合し、充填し、適宜該成分を
溶かすことからなる製薬化学の通常の方法に従い製造し
、所望の経口または非経口生成物を得る。

医薬投与単位における本発明の化合物の投与量は、活性
化合物０．０１＝１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１
〜５０ａｇ／ｋｇの範囲から選択しｌ；効能を有する非
毒性量である。選択用量を、１日に１〜４回、治療を必
要とするヒト患者に、経口的、直腸的、局所的、吸入に
より、または注射１こより、または点滴により連続的に
投与する。しかしながら、患者にとっては経口投与が都
合がよいため、経口投与が好ましい。

実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 方法へ−−７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒド０
−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］
ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ ル）ｌ−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−プロパ
ノン クロロアセトン３２．３　ｇ　（０，３４７モル）を、
水４０〇−中、４−クロロチオフェノール５０ｇ（０゜
３４７モル）および水酸化ナトリウム１４ｇ（０，３４
７モル）の混合物に加え、該混合物を２５°Ｃにて１時
間撹拌した。該混合物をエチルエーテルで抽出し、有機
相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し
てｌ−［（４−クロロフェニル）チオトコ−プロパノン
６８ｇ（収率９８％）を得た。

１ｉ）５−クロクコ３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン １−［（４−クロ・ロフェニル）チオ］−２−プロパノ
ン５０ｇ（０，２５モル）をポリリン酸３００ｇに加え
、発熱を開始するように温度を徐々に１２０℃まで上げ
ながら該混合物を撹拌した。該混合物を１３０°Ｃにて
１時間撹拌し、水で希釈し、エチルエーテルで抽出し、
有機相を乾燥させて濃縮した。残液をメタノール２００
ｍ１ｌ中にて撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して５−クロ
ロ−３−メチルベンゾ［ｂｌチオ７ｚン１７．５ｇ　（
収率４ｏ％）を得ｔ；。沸点１２０℃（０，６ａｎ）。

１ｉｉ）５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂｌチオフェ
ン−２−カルボン酸エチル ヘキサン中のブチルリチウム（２，６Ｍ、２．３−）を
、アルゴン下、０°Ｃにて撹拌したエチルエーテル２０
ＩＩＩＩ２中、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン１．Ｏｇ（６ミリモル）の溶液に添加した。該
混合物を３０分間撹拌し、アルゴン圧下、エチルエーテ
ル２０＋＋ｄ中のクロロキ酸エチル０゜６３ｇ（６ミリ
モル）の撹拌溶液にゆっくりと移した。該混合物を０℃
にて３０分間、２５℃にて１．５時間撹拌した。該混合
物を水で処理し、有機相を乾燥させ、濃縮し、ヘキサン
でトリチュレーションして５−クロロ−３−メチルベン
ゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボン酸エチル１．Ｏｇ（
収Ｊ６７％）を得た。融点９２．５〜９４℃。

１ｖ）３−ブロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂｌチオ
フェン−２−カルボン酸エチル 四塩化炭素１５０ｍ１２中、５−クロロ−３−メチルベ
ンツ［ｂｌチオ７エンー２−カルボン酸エチル９゜Ｏｇ
（０，０３５モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド６．５
３　ｇ　（０，０３７モル）８よび過酸化ベンゾイル１
３０■の混合物を還流し、太陽灯で２時間照明した。得
られた懸濁液を冷却し、濾過し、−過ケーキをメタノー
ルでトリチュレーションし、メタノール不溶解性の３−
ブロモメチル−５−クロロベン／［ｂｌチオフェン−２
−カルボン酸エチル９゜９ｇ（収率８５％）を得ｌ；。

融点１４８〜１５０℃。

ｖ）５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌチオ
フェン−２−カルボン酸エチル 乾燥アセトン２００−中、３−ブロモメチル−５−クロ
ロペン／［ｂｌチオフェン−２−カルボン酸エチル１１
．０　ｇ　（０，０３３モル）、メチルアミノアセトア
ルデヒドジメチルアセタール４．７６ｇ（０，０４モル
）および炭酸カリウム１１．４ｇ（０，８モノりの混合
物を４８時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して５−クロ
ロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メ
チル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂ１チオフェン−２−
カルボン酸エチル１１．８ｇ（収率９６％）を得た。

ｖｉ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルチエ
ノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−
カルボン酸エチル ５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）
−Ｎ−メチル（アミノメチル）１ベンゾ（ｂｌチオ７エ
ンー２−カルボン酸エチル３−０ｇ　（８，１ミリモル
）を、アルゴン下、０℃にて撹拌したトリフルオロメタ
ンスルホン酸１０−に少しづつ添加した。混合物を２５
°Ｃにて４５分間撹拌し、水で希釈した。

混合物を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、エチル
エーテルで抽出し、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−カルボン酸エチルヲ得た。

ｖｉ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−カルボン酸エチル テトラヒドロ７ラン中のジボラン（ＩＭ、４０−）を、
０℃にて撹拌したテトラヒドロフラン３０ｍ１２中、７
−クロロ−３，４−ジヒドｏ−４−メチルチエノ［４，
３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン
酸エチル２．８ｇの溶液に加えた。該混合物を３時間還
流し、２５℃にて１６時間撹拌し、冷却し、メタノール
５０＠Ｑで処理し、１８時間還流して濃縮した。３！Ｉ
渣をエチルエーテル−ヘキサン（３：ｌ）でトリチュレ
ーシヨンし、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−カルボン酸エチル１．６ｇ（収率６
４％）を得た：融点１３８〜１４０℃。該遊離塩基を塩
化水素で処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルチ”／　［４，３，２−ｅ　ｆ　］
［］３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩
を得た：融点２４０℃。

方法Ｂ−−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−カルボン酸メチル １）３−ブロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂｌチオフ
ェン ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸エチルの代わりに５−クロロ−３−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェンを用い、実施例１１方法Ａ（ｉｖ
）の一般的操作に従って、３−ブロモメチル−５−クロ
ロベンゾ［ｂｌチオフェン２．７８ｇ（収率５７％）を
得た。融点１２６〜１２８°Ｃ０１ｉ）５−クロロ−３
−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）Ｎ−メチル（ア
ミノメチル）１ベンゾ［ｂ］チオフェン ３−ブロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸エチルの代わりに３−ブロモメｆルー
５−クロロベンゾ［ｂｌチオ７エンヲ用い、実施例１．
方法Ａ　（ｖ）の一般的操作に従って、５−クロロ−３
−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（
アミノメチル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン２゜１ｇ（収
率９５％）を得た。

１ｉｉ）５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシ
エチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌ
チオフェン−２−カルボン酸 テトラヒドロ７ラン中のブチルリチウム（２゜６Ｍ、０
．０４モル）を、アルゴン下、−３０℃にて、新たに蒸
留した撹拌テトラヒドロフラン１０〇−中の５−クロロ
−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチ
ル（アミノメチル）１ベンゾ［ｂ］チオフェンｌｏｇ（
０，０３３モル）の溶液にゆっくりと添加しｌ；。該混
合物を３０分間撹拌し、乾燥二酸化炭素で５分間処理し
、２５°Ｃまで加温した。該混合物をメタノールで処理
し、氷水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。水相を
ｐＨ７。

５に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して５−クロ
ロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メ
チル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−
カルボン酸６．０ｇ（収率５４％）を得た。

１ｖ）５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエ
チル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）１ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸メチル 塩化メチレン−テトラヒドロ７ラン中、５−クロロ−３
４Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（ア
ミノメチル）１ベンゾ［ｂ゛１１チオフエン−カルボン
酸５．Ｏｇ　（１４，５ミリモル）の懸濁液を０℃にて
撹拌し、エチルエーテル中の過剰のジアゾメタンと反応
させた。該混合物をＱ’Ｏにて２時間撹拌し、アルゴン
流で処理し、濃縮して５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２
−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］
ベベンゾｂｌチオフェン−２−カルボン酸メチル５．０
ｇ（収率９６％）を得た。

Ｖ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルチエノ
［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カ
ルボン酸メチル ５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）
−Ｎ−メチル（アミノメチル）１ベンゾ［ｂ１チオ７エ
ンー２−カルボン酸エチルの代わりに５−クロロ−３−
［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（ア
ミノメチル）１ベン／［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸メチルを用い、実施例１、方法Ａ（ｖｉ）の一般的操
作に従って、７−クロ・ロー３．４−ジヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸メチルを得た。

ｖｌ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−カルボン酸メチル 酸化白金０．３ｇを含有するエタノール３〇−中、７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルチエノ［４，３
，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸
メチルの溶液を、水素下（３０ｐｓｉ）にて２時間振盪
した。混合物を濾過し、濃縮し、エーテル性塩化水素で
処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］〔３１ベンズア
ゼピン−２−カルボン酸メチル・塩酸塩を得た。融点２
１５〜２１６℃。

実施例２ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ａ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタノール 新たに蒸留したテトラヒドロフラン中、０℃の水素化ア
ルミニウムリチウム１−９５ｇ（４９ミリモル）の機械
的に撹拌した混合物に、テトラヒドロ７ラン３０ｍ１２
中、実施例１１方法人にて製造した７−クロロ−３，４
，５，６−チトラヒドロー４−メチルチエノ［４，３，
２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン−２−カルボン
酸エチル５ｇ１５．５ミリモル）の溶液を５分間にわｔ
；って加えた。得られた白色懸濁液を１１．５時間撹拌
し、ついで０℃にて水２ｍ１２．１０％水酸化ナトリウ
ム溶液４ｍおよび水７゜８−を連続的に滴下しＩ；。混
合物を１０分間撹拌し、白色沈澱物を濾過した。濾液を
減圧下にて蒸発させ、黄色固体４．４ｇを得、それを冷
却メタノール１６−でトリチュレーションし、濾過して
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタノール２．４ｇ（収率５７％）を得た。融点
９８〜１００℃。

実施例３ ２−クロロメチル−７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン 塩化メチレン５〇−中、０℃の実施例２にて製造した７
−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４メチルチ
エｚ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−メタノール１．ｏｇ　（３，９ミリモル）の懸濁液に
、塩化チオニル５０−を５分間にわたって添加した。２
０分後、混合物を減圧下にて蒸発させ、２−クロロメチ
ル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチルチエノ［４，３，’２−ａ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン・塩酸塩１．２８ｇ（収率９９％）を得た。

実施例４ 塩化７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−カルボニル 氷酢酸２４〇−中の実施例１１方法Ａにて製造した７−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン２−
カルボン酸エチル１５ｇ（４６，４ミリモル）および６
Ｎ塩酸２４０−の混合物を５時間撹拌還流した。該混合
物を室温にて一夜撹拌した。白色固体が該反応混合物か
ら沈澱し、この沈澱物を濾過してカルボン酸・塩酸塩１
３．５ｇを得、それを塩化チオニル１００ｍ１２中にて
２．５時間還流した。

該反応溶液を濃縮し、塩化チオニルを除去し、残渣をト
ルエンと共沸混合し、塩化７−クロロ−３゜４．５．６
−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３゜２−ｅｆ
］［３］ベンズアゼピン−２−カルボニル１４ｇ（収率
９７％）を得た。融点２７０°Ｃ（分解）。

実施例５ ７−クロロ−３，，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼピン
−２−カルボキシアミド 無水アンモニア気体で飽和させた撹拌水酸化アンモニウ
ム溶液に、実施例４にて製造した塩化７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３
，２−ｅ　ｆｌ、［３］ベンズアゼピン−２−カルボニ
ルｌｏｇ（３２ミリモル）を１時間にわたって添加した
。該懸濁液を濾過し、７−クロロ−３゜４．５．６−テ
トラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３゜２−ｅｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド６ｇ（収率
６７％）を得た。融点２０３〜２０４℃。

実施例６ ツークロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミン テトラヒドロ７ラン１０ｍ１２中、実施例５にて製造し
た７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［、Ｈベンズアゼピ
ン−２−カルボキシアミド０−５ｇ　（１，８ミリモル
）の溶液に、ジボラン（テトラヒドロフラン中、１Ｍ）
の溶液５＋ｄ　（５ミリモル）を加えた。混合物を３時
間還流し、ついでメタノールｌｏｍ１１および希塩酸：
２ｔ１２で処理した。混合物を３０分間還流し、室温に
て一夜撹拌した。生成物が該混合物から沈澱し、濾過し
て７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミン塩酸塩０．３ｇ（収率６３％
）を得た。融点〉２９０℃。

実施例７ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｒ］ｒ３１ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−メチルブロバンス
ルホンアミド ジメチルホルムアミド１６−中、Ｎ、２−ジメチル−１
−プロパンスルホンアミド０．４９　ｇ　（３，２ミリ
モル、米国特許第４４５４１３９号）の磁石を用いて撹
拌した溶液に、鉱油中、水素化ナトリウムの５０％分散
液０．３５　ｇ　（７，３ミリモル）をゆっくりと添加
した。水素気体の発生が沈静化した後、実施例３にて製
造した２−クロロメチル−７−クロロ−３，４，５，６
−チトラヒドＣ７−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ
　ｆ］［３］ベンズアゼピン・塩酸塩０．７９　ｇ　（
２，４５ミリモル）を少しづつ加え、ざらにジメチルホ
ルムアミド３０−でリンスしｌ：。

得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、氷水３００ｍ
および飽和塩化ナトリウム５〇−中に注ぎ、ついで酢酸
エチルで抽出した０合した抽出物を水、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、ＷＩＬｒｍマグネシウム上にて乾燥
させた。蒸発後に得られた残渣ｌ。

Ｉｇを酢酸エチルに溶かし、活性炭で処理して濾過した
。濾液を容量４−まで濃縮し、冷却し、得られた結晶を
濾過してＮ−［（７−クロロ−３，４，５゜６−テトラ
ヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｒ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチル］−２−メチルプロ
パンスルホンアミド０．４８ｇ（収率４９％）を得た。

融点１０７〜１０８℃。

実施例８ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６〜テトラヒドロ−
４−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−７エニルエテンス
ルホンアミド ５°Ｃのテトラヒドロフラン２５−中、実施例６にて製
造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩０．５ｇ（１−５ミ
リモル）およびトリエチルアミン２．５艷の磁石で撹拌
した溶液に、テトラヒドロ７ラン２゜５ｄ中、スチリル
スルホニルクロリド０．３２４ｇ　（１−６ミリモル）
の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に
て２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの冷却溶液８ｍｌ
中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合した抽出物を水
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上にて乾燥させた。蒸発後に得られた残渣０．４ｇを酢
酸エチルに溶かし、冷却し、得られた固体を濾過してＮ
−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　’ｆ］［３］乏７ズ
アゼビンー２−イル）メチル］−２−フェニルエテンス
ルホンアミド０．１ｇ（収率１５％）を得た。

融点１５５〜１５７°Ｃ０ 実施例９ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４〜メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼビアー２−４ル）メチル］−２−ベンゼンエタンス
ルホンアミド ５℃のテトラヒドロフラン２５ｍ１ｍ中、実施例６にて
製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩０．５ｇ（１゜５
ミリモル）およびトリエチルアミン２．５−の磁石で撹
拌した溶液に、テトラヒドロ７ラン２゜５Ｗｔｌ中、２
−７エネチルスルホニルクロリド０．３２４ｔ（１，６
ミリモル）の溶液をゆっくりと添加しｊ；。得られた混
合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの冷
却溶液８−中に注ぎ、塩化メチレンで抽出しｔ；。合し
た抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
セグネシウム上にて乾燥させた。蒸発後に得られた残渣
を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付
し、Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）メチル１−２−ベンゼンエタ
ンスルホンアミド０．１５２ｇ（収率２３％）を得た。

融点１３５℃。

実施例１Ｏ Ｎ−（（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−２−ベンゼンスルホン
アミド５℃のテトラヒドロフラン２５ｍ１２中、実施例
６にて製造した７−りロロー３．４，５．６−チトラヒ
ドロー４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］
３］ベンズアゼピン−２−メタンアミン塩酸塩０．４ｇ
（１゜２ミリモル）およびトリエチルアミン２１２の磁
石で撹拌した溶液に、テトラヒドロ７ラン２．５ｄ中、
ベンゼンスルホニルクロリド０．２６５ｇ（１，５ミリ
モル）の溶液をゆっくりと添加した。

得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナト
リウムの冷却溶液８−中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た０合した抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた。蒸発後に得ら
れた残流をゆっくりと結晶化させ、ジエチルエーテルで
トリチュレーシ層ンしてＮ−［（７−りＣ１ｅｌ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３
，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチ
ル］−２−ベンゼンスルホンアミド０．２ｇ（収率４１
％）を得た。融点１８６℃。

実施例１Ｉ Ｎ−［（７−り００−３．４，５．６−チトラヒドｏ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル】ベンゼンプロパンアミド
０〜５℃のテトラヒドロ７ラン６−中、実施例６にて製
造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩（２，０ミリモル）
およびトリエチルアミン１．１ｍ１２　（７，９ミリモ
ル）の溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド０゜３７１
（１，９８ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下す
る０反応混合物を水浴にて３０分間撹拌し、水冷５％炭
酸水素ナトリウム溶液８０７！でクエンチする。該生成
物を酢酸エチル中に抽出する。該抽出物を蒸発させ、Ｎ
−［（７−クロロ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３゜２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−イル）メチル１ベンゼンプロパンアミドを得
る。

実施例１２ Ｎ−（（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル１−２−フェノキシアセト
アミド水浴中のテトラヒドロ７ラン２５−中、実施例６
にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩（１，７７ミ
リモル）およびトリエチルアミンｌ−の懸濁液に、フェ
ノキシアセチルクロリド０．２８ｍ　（２，０ミリモル
）を滴下する。水浴を取り外した後、該混合物を室温に
て一夜撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、該生成物
をエチルエーテルで抽出する。

抽出物をｒＬ酸マグネシウム上にて乾燥させ、蒸発させ
てＮ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼピン−２−イル）メチル］−２−フェノキシアセ
トアミドを得る。

実施例１３ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テト２ヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｒ］［３１ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステル 水浴中のテトラヒドロフラン６．０−中、実施例６にて
製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ−ｆ］［３１ベンズ
アゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩（２，０ミリモル
）およびトリエチルアミン１．１−の溶液に、テトラヒ
ドロ７ラン２−中、クロロギ酸ベンジル０．２９ｗｔ１
（１，９３ミリモル）の溶液を４分間にわたって滴下す
る０反応混合物を４０分間撹拌し、冷５％炭酸水素ナト
リウム溶液８０ｄでクエンチし、酢酸エチルで抽出する
。該抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上にて乾燥させ、蒸発させてＮ−［（７−クロ
ロ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ
（４，３゜２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル
）メチル】カルバミン酸フェニルメチルエステルを得る
。

実施例１４ Ｎ−［（７−りＣＦＣ７−３，４，５，６−チトラヒド
ｏ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）メチルＪカルバミン酸エチル
エステル５℃のテトラヒドロ７ラン１〇−中、実施例６
にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩（３，０ミリ
モル）およびトリエチルアミン１．７＋ｍ２の磁石で撹
拝した溶液に、クロロギ酸エチル０．３ａｌｌ　（３，
０ミリモル）をゆっくりと添加した。０．５時間後、該
混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液１０〇−でクエン
チし、酢酸エチル（２Ｘ５０ｄ）で抽出した０合した抽
出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上にて乾燥させ、蒸発させてＮ−［（７−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−イル）メチル１カルバミン酸エチルエステルを得る。

実施例１５ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルカルバミン
酸エチルエステル ジメチルホルムアミド６−中、実施例１４にて製造した
Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル１カルバミン酸エチルエス
テル（２，１ミリモル）の溶液を、０℃にて水素化ナト
リウム（油中に５０％分散、０．２ｇ。

４．２ミリモル）と反応させる。ついで、ジメチルホル
ムアミドｌｄ中、ヨードメタンＯ，１４ｇ（２，２ミリ
モル）の溶液を加える。得られた混合物を水浴中にて１
５分間撹拌し、冷５％炭酸水素ナトリウム溶液１ＯＯ−
でクエンチし、酢酸エチルおよびヘキサン（７５／１５
−ｖ／ｖ、２Ｘ５０ｄ）の溶液で抽出するゆ合した抽出
物を水（２Ｘ１５ｄ）および飽和塩化ナトリウム溶液（
ｌＸ１５ｔＱ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥
させ、蒸発させてＮ−［（７−クロロ−３，４゜５．６
−テトラヒドロ−４−メチルチエノ（４，３，２−ｅｒ
］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル１−Ｎ−メ
チルカルバミン酸エチルエステルを得る。

実施例１６ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３゜２−ｅｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−イル）メチル］プロパンアミド５℃のテト
ラヒドロフラン１２−中、実施例６にて製造した７−ク
ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエ
ノ［４，３，：ｌ”ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−メタンアミン・塩酸塩（３，２ミリモル）およびトリ
エチルアミン１．８ａｌｌ　（１２，４ミリモル）の磁
石で撹拌しｌ；溶液に、５℃のテトラヒドロ７ラン３−
中、プロピオニルクロリド０゜２９＋ｎ１２　（３，２
８ミリモル）の溶液をゆっくりと添加する。得られた混
合物を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの冷却溶液中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥
させる。

蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー
により精製してＮ−［（７−クロロ−３，４，５゜６−
テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル］プロパンア
ミドを得る。

実施例１７ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル】−Ｎ−メチルプロパンア
ミドアルゴン下、ジメチルホルムアミド８−中、実施例
１６にて製造したＮ−［（７−クロロ−３，４，５゜６
−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ
］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル１プロパン
アミド（１，４ミリモル）の撹拌溶液に、室温にて鉱油
中に分散させた水素化ナトリウム（０゜１ｇ５２−３ミ
リモル）を加えるー。１５分後、反応混合物を０℃に冷
却し、ヨードメタンの溶液０゜１ｄ（１，３ミリモル）
を５分間にわたって加える。混合物を炭酸水素ナトリウ
ムおよび飽和塩化ナトリウムの冷却溶液中に注ぐ。水相
を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥さ
せ、蒸発させてＮ−［（７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ
］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル］−Ｎ−メ
チルプロパンアミドを得る。

実施例１８ Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ａ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］ベンズアミド ５℃の塩化メチレン３−中、実施例６にて製造した７−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミン塩酸塩（１，０ミリモル）およびト
リエチルアミン０．４３ｄ　（３，１ミリモル）の磁石
で撹拌した溶液に、５℃の塩化メチレン２゜５１１１１
２中、ベンゾイルクロリド０．１５１７２（１，３ミリ
モル）の溶液をゆっくりと添加する。得られた混合物を
室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの冷却溶液
８−中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合した抽出物
を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上にて乾燥させる。蒸発後に得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製してＮ−［（７−ク
ロロ−３，４゜５．６〜テトラヒドロ−４−メチルチエ
ノ（４，３，２−６ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イ
ル）メチル］ベンズアミドを得る。

実施例１９ ７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローＮ、Ｎ。

４−トリメチルチェノ［４，３，２−ｓ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−カルボキシアミド ０℃の塩化メチレン３０ｍ１２中、実施例４にて製造し
た塩化７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−カルボニル（０，６２ミリモル）の混合物
に、ジメチルアミンを５分間吹き込む。得られた溶液を
１時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上にて乾燥させる。溶媒を除去し、７
−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローＮ、Ｎ、４
−）リメチルチェノ［４，３゜２−ｅｆ）［３］ベンズ
アゼピン−２−カルボキシアミドを得る。

実施例２０ ７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミン ４−クロロフェノールの代わりに４−メチルフェノール
を用い、実施例１、方法Ａの一般的操作に従って、７−
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−カルボン酸エチルを得る。

実施例４．５および６の一般的操作に従って、該７−メ
チルカルボン酸エチルを、酢酸中、塩酸で脱エステル化
し、塩化チオニルで酸塩化物に変え、アンモニア気体で
アミノ化し、ジボランで還元して７−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２
−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタンアミンを
得る。

実施例２１ Ｎ−［（７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］ベンゼングロバンアミド
７−りロロー３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わりに実施例２０にて製造した
７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンを用い、実施例１１の一般的操作に
従って、Ｎ−（（７−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）メチル〕ベンゼンプロパ
ンアミドを得る。

実施例２２ Ｎ−［（７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　Ｎ［３］ベンズア
ゼピン−２−イノリメチル〕カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わりに実施例２０にて製造した
７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンを用い、実施例１３の一般的操作に
従って、Ｎ−［（７−メチル−３，４，５，８−テトラ
ヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）メチル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステルを得る。

！ｌ！施例２３ Ｎ−［（７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベ
ンズアゼピン−２−イルメチル］−２−フェニルエテン
スルホンアミド ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わりに実施例２０にて製造しｔ
；７−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピ
ン−２−メタンアミンを用い、実施例８の一般的操作に
従って、Ｎ−［（７−メチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）メチル］−２−７エニル
エテンスルホンアミドを得る。

実施例２４ ９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２＝メタンアミン ４−クロロフェノールの代わりに２−クロロフェノール
を用い、実施例」、方法Ａの一般的操作に従って、９−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−カルボン酸エチルを得る。

実施例４．５および６の一般的操作に従って、９−クロ
ロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ
［４，３，２−ｅ　ｆ］［３１ベンズアゼピン−２−カ
ルボン酸エチルを脱エステル化し、酸塩化物に変え、ア
ミノ化し、還元して９−クロロ−３，４，５゜６−テト
ラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−メタンアミンを得る。

実施例２５ Ｎ−［（９−り（７１１７−３，４，５，６−チトラヒ
ドａ−４−メチルチｘ］Ｅ４．３．２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチル１ベンゼングロバン
アミド７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミンの代わりに実施例２４にて製
造しに９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼ
ピン−２−メタンアミンを用い、実施例１１の一般的操
作に従って、Ｎ−［（９−クロロ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］
［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル１ベンゼング
ロバンアミドを得る。

実施例２６ Ｎ−［（９〜クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエ／［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステル ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わりに実施例２４にて製造した
９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ａ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンを用い、実施例１３の一般的操作に
従って、Ｎ−［（９−り自ロー３．４．５．６−チトラ
ヒドロー４−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）メチルＪカルバミン酸フ
ェニルメチルエステル１６゜ 実施例２７ Ｎ−［（９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４ムメチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン〜２−イル）メチル１−２−７エニルエテンス
ルホンアミド ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
〜２−メタンアミンの代わりに実施例２４にて製造した
９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンを用い、実施例８の一般的操作に従
って、Ｎ−［（９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−、ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−イル）メチル］−２−７エニル
エテンスルホンアミドを得る。

実施例２８ ７．９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミン ４−クロロフェノールの代わりに２．４−ジクロロフェ
ノールを用い、実施例１１方法Ａの一般的操作に従って
、７，９−ジクロロ−３，４，５，６−チトラヒドｏ−
４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｒ　］［３］ベン
ズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得る。

実施例４．５および６の一般的操作に従って、７．９−
ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
チエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−
２−カルボン酸エチルを脱エステル化し、酸塩化物に変
え、アミノ化し、還元して７．９−ジクロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２
−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−メタンアミンを
得る。

実施例２９ Ｎ−［（７，９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチエ／［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチルＪベンゼンプロパン
アミド ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わり４ｍ９１！施９１２Ｂにて
製造した７、９−ジクａロー３．４１５．６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−メタンアミンを用い、実施例１１
の一般的操作に従って、Ｎ−［（７，９−ジクロロ−３
，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ（４，
３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチ
ル〕ベンゼンプロパンアミドを得る。

実施例３Ｏ Ｎ−［（７，９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチル１カルバミン酸フエ
ニルメチルエステル ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わりに実施例２８にて製造した
７、９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミンを用い、実施例！３の一般的
操作に従って、Ｎ−［（７，９−ジクロロ−３，４，５
゜６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−
ｅｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル１カル
バミン酸フエニルメチルエステルを得る。

実施例３１ Ｎ−［（７，９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチル］−２−フェニルエ
テンスルホンアミド ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−メタンアミンの代わりに実施例２８にて製造した
７、９−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−メタンアミンを用い、実施例８の一般的操
作に従って、Ｎ−［（７，９−ジクロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ
ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル１−２−
７エニルエテンスルホンアミドを得る。

実施例３２ ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン
−２−アセトニトリル ジメチルスルホキ９１１２ｍｌ中、実施例３にて製造し
た２−クロロメチル−７−クロロ−３，４，５゜６−テ
トラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［
３］ベンズアゼピン・塩酸塩（２，１６ミリモル）の水
冷溶液に、トリエチルアミン０．５−を加える。ついで
、シアン化ナトリウム（３，０ミリモル）を−度に加え
る。得られた混合物を５０℃Ｊこて２時間加熱し、氷水
７０−でクエンチし、酢酸エチルで抽出する０合した抽
出物を水、飽和環化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥させる。蒸発後に得られた残渣をシ
リカ上の７ラツシユクロマトグラフイーにより精製し、
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−戸チ
ルチェノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３）ベンズアゼピン
−２−アセトニトリルを得る。

実施例３３ ７−クロＣ７−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピ
ン−２−エタンアミン 水浴中の無水ジエチルエーテル２００ｎｉｌｌよびテト
ラヒドロ７ラン５０ａｌｌ中、水素化アルミニウムリチ
ウム（１フロミリモル）の懸濁液に、無水ジエチルエー
テル２００ｍ１２およびテトラヒドロ７ラン５０ｆｆ１
１２中、実施例３２にて製造した７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２
−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−アセトニトリル
（４４ミリモル）の溶液を滴下する。得られた懸濁液を
６時間撹拌還流し、ついで水７−１■θ％水酸化ナトリ
ウム溶液７−および水２１＋ｄを連続して加える。該混
合物をエーテル５００ｍ１２で希釈して濾過する。濾液
を蒸発させて７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｒ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−エタンアミンを得る。

実施例３４ Ｎ−［２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）エチル］ベンゼンエタンスル
ホンアミド ５℃のテトラヒドロフラン２５−中、実施例３３にて製
造した７−クロロ−３，４，５，５−テトラヒドロ−４
−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼピン−２−エタンアミン（１，５ミリモル）およびト
リエチルアミン２，５艷の溶液に、テトラヒドロフラン
２．５ｍ１Ｘ中、２−７エネチルスルホニルクロリド（
１，６ミリモル）の溶液をゆっくりと加える。得られた
混合物を室＠Ｉ；て２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム
の冷却溶液８−中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合
した抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上にて乾燥させる。蒸発後に得られた残
渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、Ｎ−［２−
（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピ
ン−２−イノリエチル］ベンゼンエタンスルホンアミド
を得る。

実施例３５ ７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローａ、４−
メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズ
アゼピン−２−アセトニトリ 一７８℃のテトラヒドロフラン２０７＋中、リチウムジ
イソプロピルアミド（２，６ミリモル）の溶液に、テト
ラヒドロフラン中、実施例３２にて製造した７−クロロ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［
４，３，２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼピン−２−アセト
ニトリルの溶液を滴下する。０゜５時間後、テトラヒド
ロフラン４ｍ１２中、ヨードメタン０，１８−の溶液を
加える。得られた混合物を室温に１．５時間加温し、氷
水でクエンチし、エチルエーテルで抽出する。合した抽
出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、
濾過し、濃縮して７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−α。４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］
［３）ベンズアゼピン−２−アセトニトリルを得る。

実施例３６ ツークロロ−３，４，５，６−チトラヒドローβ、４−
メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ピン−２−エタンアミン 水浴中の無水ジエチルエーテル２０Ｍ８よびテトラヒド
ロフラン５〇−中、水素化アルミニウムリチウム（１フ
ロミリモル）の懸濁液に、無水ジエチルエーテル２００
−およびテトラヒドロフラン５０１１ＩＩ２中、７−ク
ロロ−３，４，５，６−チトラヒドローσ２４−メチル
チエノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［］３］ベンズアゼピ
ン−２−アセトニトリル４４ミリモル）の溶液を滴下す
る。得られた懸濁液を６時間撹拌還流し、ついで水７Ｉ
ＩＩＩ２、ｌＯ％水酸化ナトリウム溶液７ｍ１２および
水２１−を連続して加える。該混合物なエーテル５００
＋ｎＱで希釈して濾過する。濾液を蒸発させて７−クロ
ロ−３，４，５，６−チトラヒドローβ、４−メチルチ
エノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２
−エタンアミンを得る。

実施例３７ Ｎ−［２−（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）プロピル１ベンゼンスルホン
アミド ５℃のテトラヒドロ７ラン２５ｍ１２中、実施例３６に
て製造しＩ；７−りクロー３．４．５．６−チトラヒド
ローβ、４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３
］ベンズアゼピン−２−エタンアミン（１，５ミリモル
）およびトリエチルアミン２．５ｍ１２の溶液に、テト
ラヒドロフラン２．５ｍ１２中、２−７エネチルスルホ
ニルクロリド（１，６ミリモル）の溶液をゆっくりと加
える。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水
素ナトリウムの冷却溶液８ｍ＋２中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出する。合した抽出物を水、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させる。蒸
発後に得られた残渣を７ラツシユクロマトグラフイーに
付し、Ｎ−［２−（７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［
３］ベンズアゼピン−２−イル）プロピル］ベンゼンス
ルホンアミドを得る。

実施例３８ ７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローＮ、Ｎ。

４−トリメチルチェノ［４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼピン−２−メタンアミン テトラヒドロ７ラン２０ｆｆ１１２中、実施例１９にて
製造した７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー
Ｎ、Ｎ、４−トリメチルチェノ［４，３，２−ｅ　ｆ　
］［］３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド９．
４ミリモル）の溶液に、ジポラン（１０ミリモル）を加
える。該混合物を３時間還流し、ついでメタノール１Ｏ
−８よび希塩酸ｌ〇−で処理する。混合物を３０分間還
流し、室温にて一夜撹拌する。固体をズ応混合物から濾
過し、７−クロロ−３，４，５゜６−チトラヒドローＮ
、Ｎ、４−トリメデルチェノ［４゜３．２−ｅ　ｆ］［
３１ベンズアゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩を得る
。

実施例３９ 本発明の化合物を投与するための経口投与形は、以下、
第２表に示された割合にて成分をスクリーニングし、混
合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより得
られる。

第２表 成分 ２−［（Ｎ−メチル−２−メチルプロ ピルスルホンアミド）メチル］−７− クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
エノ［４，３，２−ｅ　ｆ　］［３］ベンズアゼピン ステアリン酸マグネシウム 配合量 ５０■ ｍｇ ラクトース　　　　　　　　　　　７５ｇ実施例４０ シュークロース、硫酸カルシウム・二水和物村よび以下
の第３表に示されている式（Ｉ）の化合物を混合し、１
０％ゼラチン溶液と共に顆粒化する。

該湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉、タルク
村よびステアリン酸と混合し、スクリーンに付して錠剤
に圧縮する。

第３表 成分 ７−クロロ−３，４，５，６−テトラ ヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆＨ３］ベ
ンズアゼピン−２− メタンアミン ｖＬ酸カルシウム・二水和物 シェークロース 澱粉 タルク ステアリン酸 実施例４１ 配合量 １００■ １５０■ ０ｍ １０■ ５■ ３■ Ｎ−ＣＣ７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチエノ（４，３，２−ｅ　ｆ］［３］ベンズ
アゼピン−２−イル）メチル１−２−７エニルエテンス
ルホンアミド７５Ｗ＠を、標準食塩水２５ｍ１２中に分
数させて注射調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
   ＿３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯ
   Ｒ＾２、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾３、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＮＲ＾
   ４Ｒ＾１、ＯＲ＾４、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数
   １〜４）、Ｓ（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、ＳＣ
   Ｆ＿３またはこれらの３個までの置換基のいずれか可能
   な組合せ；Ｒは、各々、独立して水素、炭素数１〜６の
   アルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル（ただし、Ｒ
   が炭素数３〜５のアルケニルである場合、二重結合は１
   −位以外にある）；Ｒ＾１は、各々、独立して水素また
   は炭素数１〜６のアルキル；ＺはＲ、ＣＯＲ＾５、ＣＯ
   ＮＲ＾３Ｒ＾６、ＣＯ＿２Ｒ＾６またはＳＯ＿２Ｒ＾７
   ；ｍおよびｎは、各々、０〜２であるが、ｍ＋ｎは２以
   下である；Ｒ＾２は、各々、独立して炭素数１〜６のア
   ルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾
   ３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキルま
   たは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾４は、各
   々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ＾
   ２またはＳＯ＿２Ｒ＾２；Ｒ＾５は水素、炭素数１〜６
   のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、ＣＨ
   ＝ＣＨ−アリール、炭素数３〜５のアルケニル、（ＣＨ
   ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿１
   ＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿１＿−＿
   ３−ＯＲ＾１；Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６のアルキル
   、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、（ＣＨ＿２）＿
   ２＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３
   −Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−ＯＲ
   ＾１；Ｒ＾７は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）
   ＿０＿−＿６アリール、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、炭素数
   ３〜５のアルケニル、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ−
   アリール、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｓ−アリールま
   たは（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−ＯＲ＾１；およびＲ＾
   ８は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿
   ６アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｏ−アリール
   、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２＿−＿３−ＯＲ＾１を意味する］で示され
   る化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
   ＿３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯ
   Ｒ＾２、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾３、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＮＲ＾
   ４Ｒ＾１、ＯＲ＾４、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数
   １〜４）、Ｓ（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリールまたは
   ＳＣＦ＿３；Ｒは、各々、独立して水素、炭素数１〜６
   のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル（ただし、
   Ｒが炭素数３〜５のアルケニルである場合、二重結合は
   １−位以外にある）；Ｒ＾１は、各々、独立して水素ま
   たは炭素数１〜６のアルキル；ＺはＲ、ＣＯＲ＾５、Ｃ
   ＯＮＲ＾３Ｒ＾６、ＣＯ＿２Ｒ＾６またはＳＯ＿２Ｒ＾
   ７；ｍおよびｎは、各々、０〜２であるが、ｍ＋ｎは２
   以下である；Ｒ＾２は、各々、独立して炭素数１〜６の
   アルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ
   ＾３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル
   または（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾４は、
   各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ
   ＾２またはＳＯ＿２Ｒ＾２；Ｒ＾５は水素、炭素数１〜
   ６のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−アリール、炭素数３〜５のアルケニル、（Ｃ
   Ｈ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿
   １＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿１＿−
   ＿３−ＯＲ＾１；Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６のアルキ
   ル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、（ＣＨ＿２）
   ＿２＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿
   ３−Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｏ
   Ｒ＾１；Ｒ＾７は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２
   ）＿０＿−＿６アリール、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、炭素
   数３〜５のアルケニル、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ
   −アリール、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｓ−アリール
   または（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−ＯＲ＾１；およびＲ
   ＾８は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−
   ＿６アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｏ−アリー
   ル、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（
   ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−ＯＲ＾１を意味する］で示さ
   れる化合物またはその医薬上許容される塩である請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｘがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である請求項
   １または請求項２記載の化合物。 ４、ＲがＣＨ＿３である請求項１〜請求項３記載のいず
   れか１つの化合物。 ５、Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベン
   ズアゼピン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパン
   スルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である請
   求項１記載の化合物。 ６、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
   メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ
   ン−２−メタンアミン； Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）メチル］−２−フェニルエテンスル
   ホンアミド； Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）メチル］−２−ベンゼンエタンスル
   ホンアミド；または Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルチエノ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）メチル］−２−ベンゼンスルホンア
   ミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載
   の化合物。 ７、請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの化合物と
   医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成物
   。 ８、（ａ）式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ［式中、Ｘは請求項１の記載と同じ、Ｒ＾ａは炭素数１
   〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物を、アミド還元剤と反応させ、その後
   、（ｉ）ＺがＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾７は請求項１の記載
   と同じ）である化合物では、工程（ａ）からの式（ I
   ）の化合物を、塩基の存在下、Ｒ＾７ＳＯ＿２Ｃｌであ
   るスルホニルクロリドと反応させるか、または（ｉｉ）
   ＺがＣＯ＿２Ｒ＾８（Ｒ＾８は請求項１の記載と同じ）
   である化合物では、工程（ａ）からの式（ I ）の化合
   物を、塩基の存在下、Ｒ＾８ＣＯ＿２Ｃｌであるハロホ
   ルメートと反応させるか、または（ｉｉｉ）ＺがＣＯＲ
   ＾５（Ｒ＾５は請求項１の記載と同じ）である化合物で
   は、工程（ａ）からの式（ I ）の化合物を、塩基の存
   在下、Ｒ＾５ＣＯＣｌである酸塩化物と反応させて、お
   よび２−アミノアルキル基に結合したＲ基が水素以外の
   基である化合物では、前記製造の式（ I ）の化合物を
   、塩基の存在下、炭素数１〜６のアルキルのハロゲン化
   物または炭素数３〜５のアルケニルのハロゲン化物を用
   いてアルキル化するか、または （ｂ）式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） ［式中、Ｘは請求項１の記載と同じ、Ｒ＾ａは炭素数１
   〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物を、塩基の存在下、 ＨＮ（Ｒ）ＳＯ＿２Ｒ＾７であるスルホンアミドと反応
   させ、その後、前記製造の式（ I ）の化合物を、（ｉ
   ）ハロギ酸アルキルと反応させ、つづいて酸性条件下に
   て還元することにより、アゼピン窒素に結合したＲ基が
   水素である対応する化合物に変え、（ｉｉ）該ＮＨ化合
   物をハロ−炭素数３〜５のアルケニル試薬と反応させる
   ことにより、対応する炭素数３〜５のアルケニル化合物
   に変えて、（ｉｉｉ）医薬上許容される塩に変えること
   からなる請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその
   医薬上許容される塩の製造方法。 ９、α−アドレナリン作動性受容体拮抗作用が要因であ
   る疾患の治療用医薬の製造において、請求項１記載の式
   （ I ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用
   。