BRPI0609622A2 - processo aperfeiçoado para a produção de rabeprazol sódico - Google Patents
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Abstract
Processo Aperfeiçoado para a Produção de Rabeprazol Sódico. Sendo um processo para a produção de rabeprazol sódico com diâmetro de partícula médio entre 10 e 55 <109>m, o referido processo compreendendo adição de rabeprazol a hidróxido de sódio aquoso; adição de álcool etílico à solução; destilação dos solventes da solução assim obtida até obter uma massa espessa; adição de um solvente orgânico ao resíduo para obter uma solução límpida; adição desta solução límpida a um anti-solvente com agitação e isolamento do produto.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ProcessoAperfeiçoado para a Produção de Rabeprazol Sódico"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um processoaperfeiçoado para a produção de rabeprazol sódico.
Fundamentos da Invenção
Rabeprazol sódico (I) (CAS N° 117976-90-6) équimicamente conhecido como (±) sódio-2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazol.
Rabeprazol sódico pertence à classe de inibidores de H+- K+ - ATPase. Seu intenso efeito de supressão dasecreção de ácidos gástricos, e duração de açãoapropriada torna-o extremamente útil como agenteantiúlcera.
O rabeprazol sódico encontra-se comercialmentedisponível em uma composição farmacêutica sob o nomecomercial ACIPHEX® comercializado por Eisai e estáprotegido pela patente US 5045552 (pedido de prioridadeJP N° JP19870021989 19870202; JP1987007778419870331;JP19860270536 19861113).A patente US 5045552 apresenta a preparação derabeprazol sódico por procedimentos tradicionaisconhecidos, tais como dissolução do produto em umamistura de quantidades estequiométricas de hidróxido desódio aquoso e etanol, e em seguida remoção azeotrópicada água, secagem subsequente do resíduo à baixa pressãoe em seguida cristalização do resíduo com um solventemenos polar tal como éter dietílico, éter ter-butilmetílico.Este procedimento de preparação de sal sódico apresentanumerosas desvantagens tal como o fato ser necessárioum grande volume de solventes para a remoçãoazeotrópica da água. O processo também envolveevaporação completa dos solventes e agitação do resíduocom solventes de baixa polaridade como éter dietílico,éter ter-butil metílico. Durante esta operação o resíduofica muito espesso e duro e adere às paredes do reator eàs pás do agitador, criando assim dificuldades naagitação. A agitação lenta e interrompida leva àformação de grumos, o que produz um produto maisgrosso (i.e., com um tamanho de partícula maior quecerca de 100 p,m) com aprisionamento de muito solvente,requerendo um tempo de secagem mais longo. Isto nãosó aumenta os custos com vapor mas também aumenta otempo de ciclo da batelada por causa da maior ocupaçãona unidade da operação de secagem, dessa formatornando o processo economicamente pouco viável.O documento WO 03/101452 apresenta um método para apreparação de rabeprazol sódico que compreendedissolver o rabeprazol base em hidróxido de sódioaquoso e em seguida submetê-lo à liofilização. Oprocesso apresenta duas grandes desvantagens, a saber,1) emprego da operação de liofilização, que tende aaumentar os custos de produção; 2) a liofilizaçãoenvolve grande gasto de capital.
Seria evidente pela literatura citada acima que oisolamento de rabeprazol sódico apresenta váriasdesvantagens. Portanto, é necessário desenvolver umprocesso econômica e tecnologicamente superior, que
(a) efetuasse a preparação de sal sódico com volumecomparavelmente menor de solvente;
(b) fosse fácil de operar em escalas comerciais;
(c) obtivesse um tamanho de partícula ótima com uso mínimo de solvente dessa forma reduzindo o tempo desecagem;
(d) não empregasse artigos que gerassem gastos decapital substanciais como um liofilizador.Os inventores descobriram um processo para oisolamento de rabeprazol sódico pelo uso crítico desolventes, que satisfaz os critérios acima.
Objetivos da Invenção
Por conseguinte, constitui um objetivo da presenteinvenção fornecer um processo industrial aperfeiçoadopara a preparação de rabeprazol sódico amorfo comdiâmetro de partícula médio abaixo de 50 jim para obtermaior biodisponibilidade.
Constitui um outro objetivo da presente invençãofornecer um processo para o isolamento de rabeprazolsódico amorfo, que utiliza um volume comparativamentemais baixo de solvente.
Constitui um outro objetivo da presente invençãofornecer um processo para o isolamento de rabeprazolsódico em forma amorfa, que é fácil de operar em escalacomercial.
Constitui um outro objetivo da presente invençãofornecer um processo industrial aperfeiçoado para apreparação de rabeprazol sódico amorfo com maioreficiência de uso do material, i.e., rendimentos maioresque aqueles relatados na literatura.
Constitui um outro objetivo da presente invençãofornecer um processo industrial aperfeiçoado para apreparação de rabeprazol sódico amorfo com purezafarmaceuticamente aceitável.
Sumário da Invenção
Por conseguinte, na presente invenção fornecemos umprocesso para a produção de rabeprazol sódico amorfocom um diâmetro de partícula médio entre 10 e 55 |um, oreferido processo compreendendo
a) adição de rabeprazol a um hidróxido de sódio aquoso;b) adição de álcool etílico à solução obtida na etapa 'a';
c) destilação dos solventes da solução obtida na etapa'b' até que seja obtida uma massa espessa;
d) adição de um solvente orgânico selecionado de C3 aC8 éster alifático de cadeia reta ou ramificada,
hidrocarboneto alifático clorado, éteres cíclicos emisturas dos mesmos ao resíduo para obter uma soluçãolímpida;
e) adição desta solução límpida a um anti-solvente comagitação e
f) isolamento do produto.
Descrição Detalhada da Invenção
A solução de rabeprazol em hidróxido de sódio é tratadacom carvão vegetal ativo e em seguida filtrada. Álcool etílico é adicionado a esta solução e destilado. Adestilação contínua até ser obtida uma massa espessa queé então dissolvida em solvente orgânico.
O solvente orgânico usado é selecionado de etil acetato,diclorometano, clorofórmio, butil acetato, etanol, álcoolisopropílico, metanol, tetrahidrofurano e misturas dosmesmos. O solvente é usado em uma quantidade de 2 a 5ml por grama de rabeprazol.
O anti-solvente usado é selecionado de vários solventesorgânicos nos quais o rabeprazol sódico é pouco solúvel.O referido anti-solvente inclui éter diisopropílico, éterdietílico, éter metil ter-butílico e misturas dos mesmos.O anti-solvente é usado em uma quantidade de 10 a 15ml por grama de rabeprazol.
Finalmente o rabeprazol sódico amorfo é isolado por filtração. Filtração inclui o uso de todos os filtrosconvencionais tais como filtro a vácuo, filtro de pressãoou centrifugação.
O isolamento do sólido amorfo muitas das vezes leva àaglomeração e resulta em uma massa espessa que adere fortemente ao vaso de reação, agitador etc. se não forusado solvente com polaridade apropriada para oisolamento. A massa formada desta maneira desintegra-se em grumos e dá lugar a partículas maiores com muitosolvente aprisionado. Partículas maiores têm áreasuperficial menor, requerendo assim tempo prolongadopara secagem. O rabeprazol sódico amorfo formado destamaneira tem tamanho de partícula menor (diâmetro departícula médio de 10 a 55 \im) e é portanto capaz desecar mais rápido e não requer o uso de liofilizador. Orendimento do produto obtido pelo presente processo éde 80 a 90% calculado "w.r.t" rabeprazol e tem um nívelde pureza não inferior a 99%. Foi verificado que oproduto assim obtido é estável abaixo de 75% deumidade relativa a uma temperatura de 40°C. O produtotem biodisponibilidade maior que o produto comtamanho de partícula maior que 100 jam.A presente invenção está ilustrada em maiores detalhescom referência aos exemplos a seguir, que não devem serinterpretados como limitativos do escopo da invenção.
Exemplo 1
Isolamento de rabeprazol sódico usando etil acetatocomo solvente
Rabeprazol (50 g) foi dissolvido em uma solução dehidróxido de sódio (5,39 g) em água desmineralizada(162,5 ml). A solução foi extraída com diclorometano(100 ml) duas vezes. A camada aquosa foi então tratadacom carvão vegetal ativo neutro (1 g) por 30 minutos auma temperatura de 28 a 35°C. O carvão foi removidopor filtração e o resíduo foi lavado com águadesmineralizada (12,5 ml). Álcool etílico (50 ml) foiadicionado ao filtrado límpido. A solução foiconcentrada até formar uma massa espessa a vácuo a 40 -45°C. A massa espessa foi dissolvida em álcool etílico(100 ml) e foi novamente concentrada até formar umamassa espessa a vácuo a 40 - 45°C. O resíduo foi entãodissolvido em etil acetato (100 ml) e a solução foiconcentrada até formar uma massa oleosa espessa avácuo. O resíduo assim obtido foi dissolvido em etilacetato (100 ml) e a solução foi adicionada lentamentedurante um período de 20 a 30 minutos a éterdiisopropílico (500 ml). A suspensão assim obtida foiagitada por 60 minutos a uma temperatura de 28 a 35°C.O sólido foi filtrado e lavado com éter diisopropílico.Em seguida o sólido foi secado a 45 - 50° para obterrabeprazol sódico como um sólido amorfo branco (adifração de raios X de pó do produto não apresenta picosacentuados, mostra apenas a linha basal), com diâmetrode partícula médio variando entre 10 e 50 jum.Rendimento: 45 g (85 %), Ensaio: 99,5 % (por HPLC).
Espectros IR (KBr, cm"1): 3382, 2927, 1583, 1462, 1384,1298, 1269, 1190, 1157, 1093, 1018, 745. Espectros HNMR [200 M Hz, CD30D] ô (ppm): 8,23 - 8,25 (1H, d,ArH); 7,57 - 7,62 (2H, m, ArH); 7,0 - 7,09 (2H, m,ArH); 6,87 - 6,90 (1H, d, ArH); 4,57 - 4,63 (2H, d,0=S-CH2-Ar); 4,0 - 4,1 (2H, t, -0-CH2-CH2-); 3,49 -3,55 (2H, t, -CH2-0-CH3); 3,31 (3H, s, -OCH3); 2,1(3H, s, Ar-CH3);
1.96 - 2.0 (2H, t, -CH2-CH2-CH2-).
Exemplo 2
Isolamento de rabeprazol sódico usando diclorometanocomo solvente
Rabeprazol (50 g) foi dissolvido em uma solução dehidróxido de sódio (5,4 g) em água desmineralizada (150ml). A solução foi extraída com diclorometano (100 ml)duas vezes. A camada aquosa foi então tratada comcarvão vegetal ativo neutro (1 g) por 30 minutos a umatemperatura de 28 a 35°C. O carvão foi removido porfiltração e o resíduo foi lavado com águadesmineralizada (12,5 ml). Álcool etílico (50 ml) foiadicionado ao filtrado límpido. A solução foiconcentrada até formar uma massa espessa a vácuo a 40 -45°C. A massa espessa foi dissolvida em álcool etílico(100 ml) e foi novamente concentrada até formar umamassa espessa a vácuo a 40 - 45°C. O resíduo foi entãodissolvido em diclorometano (150 ml) e a solução foifiltrada através de um chumaço de filtro de 0,5 mícron.A solução límpida obtida desta forma foi adicionadalentamente durante um período de 20 a 30 minutos a éterdiisopropílico (500 ml). A suspensão assim obtida foiagitada por 30 minutos a uma temperatura de 28 a 35°. Osólido foi filtrado e lavado com éter diisopropílico. Emseguida o sólido foi secado a 45 - 50° para darrabeprazol sódico como um sólido amorfo branco (comoevidente a partir da difração de raios X de pó doproduto), com diâmetro de partícula médio variandoentre 15 e 55 u,m.
Rendimento: 44 g (83 %), Ensaio: 99,5 % (por HPLC)
Exemplo 3
A preparação do sal sódico de rabeprazol é realizadapelo procedimento descrito no exemplo da patente US5045552 e o tamanho de partícula e o tempo de secagempara o produto acabado foram comparados com aquelesdo produto obtido nos exemplos 1 e 2 (Tabela 1).
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*Tamanho de partícula medido em um MALVERN®mastersizer 2000 (Dispersante usado: parafina líquidaleve)
É evidente pelos dados mostrados na Tabela 1 que oprocesso dos exemplos 1 e 2, que utiliza a combinaçãonecessária de solventes e anti-solventes definidos écapaz de evitar a formação de grumos e por conseguinteleva à formação de partículas menores o que torna a operação de secagem fácil e menos demorada. Alémdisso o processo da presente invenção usa menosquantidade de solventes e ainda assim consegue oresultado desejado.
Claims (6)
1. "Processo Aperfeiçoado para a Produção de RabeprazolSódico" caracterizado por ser um processo para a produção derabeprazol sódico amorfo com diâmetro de partícula médio entre-10 e 55 um, o referido processo compreendendo:a) adição de rabeprazol a um hidróxido de sódio aquoso;b) adição de álcool etílico à solução obtida na etapa 'a';c) destilação dos solventes da solução obtida na etapa *b'até que seja obtida uma massa espessa;d) adição de um solvente orgânico selecionado de C3 aC8 éster alifático de cadeia reta ou ramificada,hidrocarboneto alifático clorado, éteres cíclicos emisturas dos mesmos ao resíduo para obter uma soluçãolímpida;e) adição desta solução límpida a um anti-solvente comagitação ef) isolamento do produto.
2. "Processo Aperfeiçoado para a Produção de RabeprazolSódico", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoonde a solução aquosa de rabeprazol sódico é tratada comcarvão vegetal.
3. "Processo Aperfeiçoado para a Produção de RabeprazolSódico", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoonde o solvente orgânico usado é selecionado de etilacetato, diclorometano, clorofórmio, butil acetato,tetrahidrofurano e misturas dos mesmos.
4. "Processo Aperfeiçoado para a Produção de RabeprazolSódico", de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoonde o anti-solvente usado é selecionado do grupo de C4a CIO éteres alifáticos de cadeia reta ou ramificada emisturas dos mesmos.
5. "Processo Aperfeiçoado para a Produção de RabeprazolSódico", de acordo com a reivindicação 5, caracterizadoonde o anti-solvente usado é selecionado de éterdiisopropílico, éter dietílico, éter metil ter-butílico emisturas dos mesmos.
6. "Processo Aperfeiçoado para a Produção de RabeprazolSódico", acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado onde o isolamento do produto érealizado por filtração.
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